DE2238941A1

DE2238941A1 - Verfahren zur herstellung von bestimmten indolbenzazepinderivaten

Info

Publication number: DE2238941A1
Application number: DE2238941A
Authority: DE
Inventors: Joel Gilbert Berger; Sonia Ruth Teller
Original assignee: ENDO LAB
Current assignee: ENDO LAB
Priority date: 1972-04-19
Filing date: 1972-08-08
Publication date: 1973-10-31
Also published as: US3829431A; ZA725492B; FR2180628A1; CA993871A; BE787403A; AU4544972A; GB1405791A; IL40101A0; JPS4918898A; FR2180628B1

Description

Verfahren zur Herstellung von bestimmten Indolbenzazepinderivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4,8,9-Hexahydropyrido/4-',3'ί 2,27indo\/Λ ,7-ab7/l7-benzazepinderivaten, von denen viele als Tranquillantlen und/oder Analgetika für Warmblüter oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von Tranquillantien und/oder Analgetika wertvoll sind.

Eines der möglichen Verfahren zur Herstellung dieser und verwandter Verbindungen wird in der USA-Patentschrift 3 4-57 271 beschrieben. Bei diesem Verfahren findet die nachstehende Folge von Reaktionen statt:

Reaktionsschema 1

HNO,

(2)

[H]

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CX'

Hierin ist R^. ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen.

Bei diesem Verfahren wird das Iminodibenzyl (1) durch Einführung der N=O-Gruppe in N-Nitrosoiminodibenzyl (2) umgewandelt, das mit einem Alkalimetallhydrid der Gruppe III zum entsprechenden N-Aminoiminodibenzyl (3) umgewandelt wird. Das letztere wird mit einem N-substi~ tuierten ^-Piperidon behandelt, wobei das entsprechende Hydrazon (4) erhalten wird, das in Gegenwart einer starken Säure zur gewünschten Verbindung (5) cyclisiert wird.

Linnell und Mitarbeiter (J.Chem.Soc. 12£, 2451 (1924)) berichteten über die Herstellung von 1,2,3^4-Tetrahydro-9-phenylcarbazol durch Umsetzung von Nitrosodiphenylamin mit Zinkstaub und Eisessig in Gegenwart von Cyclohexanon sowie über die Indolisierung von 5-Nitroso-5H-dibenz-/b,e7Z^ ,^/i7diazepin-'11--on. Bei einer V/iederholung der Arbeit von Linnell und Mitarbeitern durch die Anmelderin, jedoch unter Verwendung von N-Methyl-4-piperidon an Stelle von Cyclohexanon, wurde eine quantitative Spaltung der N-NO-Bindung beobachtet und die Auegangsverbindung 5H-Dibenz/b,e7/^,^/f7diazepin-11-on gewonnen.

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Wenn die Synthese von 1 ^^,^,S^-HexahydropyridoZi¹,3*: 2,57indolZi,7-ah7/1_7benzazepinderivaten vereinfacht werden könnte, wurden erhebliche Einsparungen an Apparaturen, Materialien und Arbeitskraft erzielt werden.

Gemäß der Erfindung wurde nun gefunden, daß 1,2,3,4,8,9-Hexanydropyrido/4',3':1,g/indol/i ,^-abZ/lZbenzazepine der nachstehenden Formel (6) in einer Reaktion, bei der von einem entsprechenden N-Nitrosoiminodibenzyl ausgegangen wird, leicht erhalten werden können. Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sind .zwar mit den in der USA-Patentschrift 3 457 271 und dort durch die vorstehende Formel (5) dargestellten Verbindungen verwandt und mit einigen von ihnen identisch, jedoch liegen der Nomenklatur und der Art der Darstellung im vorliegenden Fall die IUPAC-Regeln von 1957 zugrunde, wie die folgende Formel (6) zeigt:

(6)

Hierin bilden die Ringe E und D den Benzazepinteil des Moleküls und die Ringe B und G den Indolteil, während der Ring A den Pyridoteil bildet.

3098 A A/ 1 1 1 4

In der vorstehenden Formel ist

R ein Wasserstoffatom,

ein Ο,·-Ο,, 2"~Kohlenwasser stoff rest, eine Gruppe der Formel ^c _n^ ganze Zahl von 5 bis 6 ist, eine Gruppe der Formel

^{in der n e}*-^ne positive

a-C-R' oder

" ο

eine Gruppe der Formel a-C-OR , worin Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R' ein G^-Gy.^-Kohlenwasserstoff rest oder eine Gruppe der Formel C_mU/p i"\Z worin m eine positive ganze Zahl von 2 bis 5 ist, und R⁰ ein C/j-C^-Alkylrest, ein Benzylrest oder Tetrahydropyranylrest ist, und

X¹, Y und Y¹

einzeln für Wasser stoff atome, Fluoratome, Chloi^atome, Bromatome, Trifluormethylreste, einen C^-CL-Alkylrest oder einen C/i-C.-Alkoxylrest stehen mit der Maßgabe, daß einer der Reste X und X¹ und einer der Reste Y und Y¹ Wasserstoffatome sein müssen.

Das Verfahren gemäß der Erfindung ist eine zweistufige Reaktion, die durch das folgende Reaktionsschema (2) dargestellt werden kann:

Reaktionsschema 2

Zn, CH3COOH

(13)

(6)

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Die erste Stufe, die Umsetzung von N-Nitrosoiminodibenzyl mit einem substituierten 4-Piperidon₉ wird bei einer Temperatur von 15 bis 35°C und die zweite Stufe, die säurekatalysierte Cyclisierung, bei einer Temperatur von 50 bis 80⁰O durchgeführt.

Bei der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das N-Fitrosoiminodibenzyl mit einem geeigneten N-substituierten 4—-Piperidon und mit einem Überschuß von · metallischen Zink in einem gegen Reduktion beständigen Lösungsmittel, z.B. Äthanol, zusammengeführt. Das metallische Zink ist vorzugsweise in einer Menge zwischen 2 und 5 g-Atom Zink pro Hol N-Nitrosoiminodibenzyl vorhanden. Das Zink kann in größeren Mengen als 5 g-Atom/Mol verwendet werden, jedoch verbessert eine Erhöhung der Zinkmengen die Ausbeuten nicht, kann vielmehr zuweilen zu einer schwxerigeren Abtrennung und/oder zu Problemen bezüglich der Zinkbeseitiguhg führen. Das beim Verfahren gemäß der Erfindung verwendete Zink wird vorzugsweise in Pulverform eingesetzt, jedoch können, auch größere Zinkaggregate, z.B. Granulat, Stücke oder Draht, verwendet werden. Zinkpulver ist jedoch am zweckmäßigsten, weil es eine große reaktionsfähige Oberfläche hat und unter den Bedingungen des Verfahrens gemäß der Erfindung leicht reagiert. .

Eisessig wird dann dem gut gerührten Gemisch des N-Nitrosoiminodibenzyls mit Zink und dem Piperidon im Reaktionslösungsmittel zugesetzt. Die Menge des Eisessigs beträgt vorzugsweise etwa 2 Mol/g-Atom Zink im Reaktionsgemische Der Eisessig kann in einer geringeren Menge als 2 Mol/ g-Atom Zink verwendet werden, solange die Stöchiometrie der Reaktion mit dem N-Nitrosoiminodibenzyl gewahrt bleibt, Große Eisessigmengen sind nicht notwendig, können jedoch vom Reaktionsmedium toleriert werden. Im allgemeinen wird diese Reaktion in Abwesenheit von Wasser durchgeführt, geringe Wassermengen können jedoch vorhanden sein

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und beeinträchtigen die Reaktion nicht nachteilig. Als reduktionsbeständige Lösungsmittel außer Äthylalkohol eignen sich beispielsweise andere Alkanole, z.B. Methanol, Isopropylalkohol und tert.-Butylalkohol, Äthylenglykol, Monomethyl- und Monoäthyläther von Äthylenglykol, Äther, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, Dimethyl- und Diäthyläther von Mono- und Diäthylenglykol, Benzol, Toluol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe. Dem gerührten Reaktionsgemisch wird der Eisessig normalerweise portionsweise zugesetzt, um eine Überhitzung des Reaktionsgemisches zu vermeiden. Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 15 bis 35 C durchgeführt werden, jedoch wird sie am unteren Ende dieses Bereichs zu langsam für die Praxis, während am oberen Ende eine merkliche Rückbildung des IT-Ni trosoiminodibenzyls zum entsprechenden Iminodibenzyl stattfindet. Bevorzugt für diese Reaktion wird ein Temperaturbereich von 20 bis 25⁰G. Nachdem die gesamte Essigsäure zugesetzt worden ist, wird das Reaktionsgemisch eine weitere Zeit von einigen Stunden bei etwa 20 bis 25 C gerührt. Im allgemeinen beträgt diese Rührzeit etwa 4 bis 8 Stunden.

In dieser ersten Stufe wird das Hydrazon (7) gebildet, das durch eine starke Säure cyclisiert wird. Es ist notwendig, die Lösung vom Feststoff vor der Cyclisierungsstufe abzutrennen, v/eil die Gefahr einer heftigen Reaktion zwischen der Säure und dem unveränderten Zink besteht. Diese Abtrennung kann durch Filtration, Dekantieren, Zentrifugieren oder nach beliebigen anderen geeigneten Verfahren erfolgen. Die meisten starken Säuren, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, verschiedene Monoester von Schwefelsäure, Trifluoressigßäure, Trichloressigsäure, Salpetersäure und Sulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, sind für die Cyclisierungsstufe geeignet.

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Di'e Cyclisierungsstufe wird bei etwa 50 bis 80⁰C für eine Zeit von einigen Minuten bis zu 1 Stunde oder mehr durchgeführt. Höhere Temperaturen als etwa 80°C sind wegen der Gefahr eines übermäßig starken Abbaues der Reaktionskomponenten oder Produkte unerwünscht, während unterhalb von 50⁰G die Cyclisierungsgeschwindigkeit verhältnismäßig gering und daher zuweilen für die Praxis ungeeignet ist.

Bas gewünschte Produkt der Formel (6) wird in beliebiger geeigneter Weise isoliert. Bevorzugt wird eine Aufarbeitung, bei der die anorganischen Salze abfiltriert werden und das Filtrat mit Wasser verdünnt oder eingedampft und dann mit Äther oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, z.B. Benzol, Äthylacetat, Dichlormethan oder Chloroform, extrahiert wird. Durch diese Behandlung v/erden die nicht basischen Verunreinigungen entfernt. Die extrahierte wässrige Lösung wird beispielsweise mit wässrigem Natriumhydroxyd basisch gemacht, wobei das Reaktionsprodukt aus dieser Lösung auskristallisiert. V/eitere Variationen dieses Verfahrens ergeben sich ohne weiteres für den lachmann und liegen natürlich im Rahmen der Erfindung<,

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte N-Nitrosoiminodibensyl (IUPAC-Nomenklatur: (10,11-Dihydro~5~nitroso~5H-dibenz-/bjf/azepin), worin X=X'=Y=Y'=H ist, ist eine alte Verbindung, die erstmals von Thiele und Mitarbeitern (Ann. $05* 100 (1899)) beschrieben wurde, die die Verbindung in der Kälte durch. Zusatz von Natriumnitrit und Essigsäure zu einer Itherlösung von Iminodibenzyl (10,11-Dihydro-5H~ dibenz/b,f7azepin nach der IUPAC-Nomenklatur) herstellten. Andere als Ausgangsmaterialien geeignete N-Hitrosoiminodibenzyle werden in ähnlicher Weise durch Umsetzung von Natriumnitrit in der Kälte mit einem geeigneten Iminodibenzyl in einer Lösung von Essigsäure oder wässriger Essigsäure oder in einer Lösung von Dimethylformamid oder wässrigem Dimethylformamid und anschließenden tropfenweisen

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Zusatz von verdünnter Salzsäure hergestellt. Die Herstellung der erforderlichen Iminodibenzyle, die in der 2- oder 3-Stellung und/oder in der 7- oder 8-Stellung mit einem Halogenatom, einem niederen Alkylrest, einem fluorierten niederen Alkylrest oder einem niederen Alkoxyrest substituiert sind, wurde ausführlich in der Literatur beschrieben. Beispielsweise werden 2-Fluor-, 2-Äthyl-, 2,8-Dibrom-, 2,8-Dimethyl-, 3-Chlor- und 3,7-Dichlor-, 3-(Trifluormethyl)- und 3,7-Bis(trifluormethyl)-, 3-Methoxy- und 3»7-Dimethoxy-, 3_i7-Diisopropyl-₁ 3i7-Diäthoxy-, 3-Chlor-7-(trifluormethyl)- und 3,7-Dichlor-5H-dibenz-/b,f7azepin oder -10,11-Dihydro— 5H-dibenz/b,fyazepine in einer oder mehreren der folgenden Veröffentlichungen beschrieben: britische Patentschriften 777 546 (1957), 792 615 (1958) und 854 553 (1960), USA-Patentschriften 2 965 639 (1960), 3 016 373 (1962) und 3 074 931 (1963), Chem.Ber. c£, 1257 (I960), Helv.Chim.Acta 44, 753 (1961) und J.Med.Chem. 12, 913 (1969). Die 5-H-DibenzZb,f7azepine können durch katalytische Hydrierung über 5%ise^r Palladiumkohle oder Raney-Nickel in alkoholischer Lösung in die gewünschten 10,11-Dihydroderivate umgewandelt werden.

Es wurde gefunden, daß die vorstehend dargestellte Reaktionsfolge nicht nur mit N-substituierten 4- Piperidonen, sondern auch mit 4-Piperidon selbst durchgeführt werden kann, wobei die Verbindung der Formel (6), in der R ein Wasserstoffatom ist, erhalten wird. Diese Base wird nachstehend als Base (8) oder Verbindung (8) bezeichnet. Der gewünschte Rest R kann dann nach verschiedenen Verfahren einschließlich der im folgenden Reaktionsschema (3) als Beispiele dargestellten drei Verfahren in dieses Molekül eingeführt werden:

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A. Acylierung mit anschließender Reduktion der Gruppe

Il

R¹-C-,

B. reduzierende Aminierung von Carbony!verbindungen

0 R'-C-R" und

C. Alkylierung mit einem Alkylhalogenid R'-GH-R".

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Reaktionsschema

O 1 R'-C-P

(θ)

(6, R m H)

R'-C-R", NaBH₃CN/CH₃OH B

Reduktion

(H) R"

(6,R= OH-R¹)

(10) (6, R =» CH₂R¹)

R'-CH-R" I

(8) 30984W 1 1 1 A

Diese Reaktionen können beispielsweise in der nachstehend beschriebenen Weise durchgeführt werden:

A. Die Behandlung der unsubstituierten Base (8) mit einem geeigneten Acylierungsmittel, z.B. einem Säurehalogenid (P=Br oder Cl), einem Ester(P ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen),

It

einem Anhydrid(P=O-C-R'), z.B., Essigsäureanhydrid, ■ Propionsäureanhydrid oder Cyclopropancarbonsäureanhydrid,

oder einem gemischten Anhydrid (P=O-C-R'" oder 0-C-OR"·, worin R¹" ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein 3enzylrest ist), z.B. dem Anhydrid von Ameisensäure mit Essigsäure, oder dem Anhydrid von Cyclobutanearbonsäure mit Äthylcarbonat, führt zum Amid (9)» das zum gewünschten Endprodukt (10), in dem der Rest CHpR' dem Rest R in der JPormel (6) entspricht, reduziert wird.

Diese Reduktion wird in einer Weise, die dem organischen Chemiker im allgemeinen wohlbekannt ist, unter Verwendung von Reduktionsmitteln wie Lithiumaluminiumhydrid oder Boran in einem Äther als Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Äthylenglykoldimethyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther, durchgeführt. Anstatt vorgebildetes*Boran zu verv/enden, kann das Boran aus einem Gemisch von Natriumborhydrid und einer Lewis-Säure, z'.B. Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid, gebildet v/erden, oder Lithiumaluminiumhydrid kann an Stelle von Natriumborhydrid mit der Lewis-Säure in einem Lösungsmittel wie Äther oder Tetrahydrofuran verwendet werden. An Stelle von ITatriumborhydrid können auch Ealiumborhydrid und Lithiumchlorid in Diäthylenglykoldimethyläther verwendet werden. Bei der bevorzugten Arbeitsweise erfolgt die Reduktion des Amids (9) mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (siehe Gaylord: Reduction with Complex Metal Hydrides, New York, Interscience Publishers,

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1956, S.544-592) oder durch Verwendung des Produkts der Handelsbezeiclinung "Vitride", einer 70%igen Benzollösung von Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrld /NaAlH₂(OGH₂CH₂OCH₇)£ in Benzol oder Toluol nach der Methode von Cerny und Mitarbeitern (Coll.Czech.Chem. Commun. J54, 1035 (1969) - siehe Eastman Organic Chemical Bulletin, Vol. 42, Nr. 3, 1970). Die Reduktion schließt die Stufe der Zersetzung der als Zwischenprodukt gebildeten Additionsverbindung mit verdünnter Base ein.

B. Bei diesem Verfahren kann der gewünschte Rest R an das Stickstoffatom in der 3-Stellung der unsubstituierten Base (8) in einer Stufe gebunden werden. Die Bindung kann gebildet werden entweder über ein primäres oder ein sekundäres Kohlenstoffatom durch Kondensation eines Aldehyds (R"=H) oder eines Ketons (R¹VH) mit dem Amin (8) in Gegenwart eines selektiven Reduktionsmittels unter Bildung von (10) oder (11), worin die Gruppe CHpR' oder die Gruppe CFIR' R" dem Rest R in

der Formel (6) entspricht. Als selektives Reduktionsmittel dient Natriumcyanhydridborat (NaBH.CN), das, wie von Borch und Mitarbeitern (J.Am.Chein.Soc. 22, 2897 (1971)) gezeigt wurde, Carbony!verbindungen nur bei einem niedrigeren PiT-Wert reduziert, als er für ihre Kondensation mit Aminen und die anschließende Reduktion der erhaltenen Imminiumverbindungen erforderlich ist. Durch Durchführung der Rea-ktion in Methanol bei einem p^-Wert über 4 werden somit die Kondensation des Carbonyireagenz mit dem Anin (8) und die Reduktion der hierbei als Zwischenprodukt gebildeten Imminiumverbindung begünstigt, und die einstufige Umwandlung des Amins (8) entweder zu (10) oder (11) findet statt, ohne daß das Carbonyireagenz selbst reduziert wird. Durch Zugabe des Linde-Molekularsiebs Typ 3A wird diese Umwandlung durch Absorption des durch die Kondensation des Carbonylreagenz mit dem Amin gebildeten Wassers katalysiert.

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C. Die Alkylierung des Amins (8) durch das Keagenz R'-CH-R", worin Q ein Halogenatom (Q = Cl, Br oder I),.

Q R"

der Rest eines organischen Sulfats (Q=R'-CH-O-SO₂-O) oder der Rest eines Alkyl- oder Arylsulfonats, z.B. das Mesylat (Q = CH₃-SO₂-O) oder ein Tosylat (Q=p-CH^-CgH^S0₂-0) ist, in einem polaren Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäuretriamid, einem niederen Keton wie Aceton oder Methyläthylketon oder in einem niederen Alkohol wie Methanol oder Äthanol in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalicarbonats oder -bicarbonate oder eines tertiären Amins, z.B. Pyridin oder Triäthylamin, in einer dem organischen Chemiker wohlbekannten Weise führt zürn gewünschten Produkt (6). Wie bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren B ist in Abhängigkeit davon, ob R"=H oder R¹VH ist, der Substituent in 3~ßtellung über ein primäres oder ein sekundäres Kohlenstoffatom gebunden.

Bei einer anderen Modifikation der bevorzugten Ausführungsform wird nach dem Reaktionsschema (2) unter Verwendung von N-Nitrosoiminodibenzyl und einem Ester von 4—Oxo-1-piperidincarbonsäure (13» R=COOR ) gearbeitet. Besonders bevorzugt v/ird der im Handel erhältliche Äthylester. Das erhaltene Produkt (6, R=COOR⁰) wird durch Hydrolyse oder Reduktion zur Base (8) decarboxyliert, die dann nach einem der oben beschriebenen Verfahren (Reaktionsschema 3) in ein anderes Endprodukt umgewandelt werden kann.

Die Bedingungen für die Umwandlung-von (6) (R=COOR⁰) in (6) (R=H) hängen von der Art des Alkohols ab, mit dem die eingesetzte 4-Oxo-1-piperidinearbonsäure verestert wird. Wenn R⁰ ein niederer Alkylrest, z.B. ein Methyl-. rest oder lithylrest ist, werden basische Bedingungen, z.B. Erhitzen mit einer Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxyd in einem wässrigen niederen Alkohol, wässrigem

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Dimethylsulfoxyd oder wässrigem alkoholischem Dimethylsulfoxyd, angewendet. Wenn R⁰ eine tert.-Butyl- oder eine 2-Tetrahydropyrany!komponente ist, wird wässrige Salzsäure oder wässrige alkoholische Salzsäure als Reagenz zur Hydrolyse bevorzugt, während die katalytische Hydrierung über einem Edelmetallkatalysator, z.B. Palladiumkohle, in einem wässrigen alkoholischen oder essigsauren Medium das Verfahren der Wahl für die Umwandlung (6) (R°=COOR) in (6) (R=H) ist, wenn R⁰ ein Benzylrest ist.

Bei einer weiteren Modifikation der bevorzugten Ausführungsform wird N-Nitrosoiminodibenzyl mit einem N-Acyl-

derivat von 4-Piperidon
0

ti

(15» R=C-R') nach dem Reaktionsscheina (2) kondensiert, wobei direkt die Verbindung (9) erhalten wird. Diese Verfahrensweise ist wiederum besonders vorteilhaft, wenn

handelsübliches i-Acetyl-4-piperidon 0

Il

(13» R=C-CH,) als Ausgangßmaterial verwendet wird. Das Amid (9), 3-Acyl-1,2,3,4,8,9-hexahydropyrido^l··,3¹:2,2 indol/ϊ,7-ab7/l/benzazepin, kann, falls gewünscht, auf die vorstehend unter (A) beschriebene Weise zu (10) reduziert oder unter basischen Bedingungen zur Verbindung (8) hydrolysiert werden, die ihrerseits gegebenenfalls nach einem der oben beschriebenen Verfahren (Reaktionsscheiaa 3) in andere Endprodukte umgewandelt werden kann.

Die Erfindung wird durch die folgenden repräsentativen Bei spiele gewisser bevorzugter Ausführungsformen beschrieben. Die Abkürzung "DlHC" bezeichnet die Analyse dixreh Dünnschicht Chromatographie, bei der Glasplatten verwendet werden, die mit einer 0,25 mm dicken Schicht von Kieselgel, das den fluoreszierenden Indikator F-25^ (Hersteller E.Merck AG, Darmstadt) enthält, verwendet worden. Diesel* Abküraunt; folgen in Klammern die Lösungsmittel und Volumen anteile, in denen sie als Entwickler verwendet werden.

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Beispiel 1

1,2,3,4,8,9-Hexahydropyrido/4',3':2,^7indol/T,7-ab7/l/-benzazepin (Formel 8,X = X' =» Ύ = Y' = H)

Methode 1

Einem Gemisch von 4,5 g N-Nitrosoiminodibenzyl (10,11-Dihydro-5-nitroso-5H-dibenzZb,f_7azepin, 6,0 g 4~Piperidonhydrochlorid und 6,5 g Zinkstaub in 30 ml absolutem üthanol werden 12 ml Eisessig unter ständigem Rühren zugetropft. Gelegentliche Kühlung in einem Eisbad ist erforderlich, um die Temperatur während der Reaktion bei 20 bis 25°C zu halten. Nach 4- Stunden wird das unveränderte Zink abfiltriert und mit einem Minimum von absolutem Äthanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und unter Rühren mit 8 ml konzentrierter Schwefelsäure in 50 ml absolutem üthanol versetzt. Das Gemisch wird, während es erwärmt wird, etwa 10 Minuten weiter gerührt, bis der Rückfluß des Alkohols beginnt. Es v/ird dann wieder gekühlt. Die anorganischen unlöslichen Stoffe v/erden abfiltriert« Zum Filtrat werden etwa 500 ml Wasser gegeben, wobei sich eine voluminöse weiße Fällung bildet. Das gesamte Gemisch wird mit Äther extrahiert, und die als Rückstand verbleibende wässrige Phase wird aufgewärmt, wobei die Fällung in einen körnigen Feststoff umgewandelt wird, der dann abfiltriert und erneut in etwa 600 ml.wässriger Essigsäure gelöst v/ird. Eine gewisse Erwärmung ist erforderlich, um das gesamte Material vollständig zu lösen. Durch Behandlung dieser Lösung mit wässrigem 3N-Ammoniak wird die oben genannte Verbindung (I) als gelbbrauner körniger Feststoff vom Schmelzpunkt 134-bis 137⁰C erhalten.

Zu einer Lösung von 2,7 g der Verbindung (I) in I50 ml Aceton wird eine Lösung von 960 mg Kethansulfonsäure in 20 ml Aceton gegeben. Die erhaltene Lösung v/ird mit etwa 25 ml n-Pentan verdünnt und bei -2O⁰O stehengelassen. Der sich bildende Feststoff wird aus einem Aceton-Isopro-

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panol-Geiaisch (4:1) unikristallisiert, wobei weißliches 1,2,3,4,8,9-HexahydropyridoZ4', 3' : 2,27indol/1,7-ab/ZV-benzazepinmesylat (II) erhalten wird, das nach 20stündiger Trocknung bei 138⁰C und 0,05 ism Hg bei 194,5 bis 197⁰C schmilzt. Diesses Salz ist in Wasser zu mehr als 10 Gew. —% löslich.

Methode 2

Ein Gemisch von 24,6 g N-Aminoiminodibenzyl (5-Amino-1O,11-dihydro-5H-dibenz/b,f_7azepin) und 14,8 g 4-Piperidonhydrochlorid in 250 ml Äthanol wird 15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und gekühlt. Eine Lösung von 20 g konzentrierter Schwefelsäure in 250 ml Äthanol wird zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird weitere 40 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Die sich bildende Lösung wird gekühlt, mit Ammoniak basisch gestellt und mit 1 1 Wasser verdünnt. Die sich abscheidende rohe halbfeste Base wird in Äther aufgenommen, und die wässrige Mutterlauge wird mit zusätzlichen Ätherportionen extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden auf 500 ml eingeengt und unter Stickstoff unter kräftigem Rühren mit 50 ^ml 5N-Salzsäure behandelt. Die erhaltene Fällung v/ird abfiltriert, mit Äther und 1N-SaIζsäure gewaschen und unter Vakuum bei 100⁰C getrocknet, wobei 1,2,3,4,8,9-Hexahydropyrido-Z4^l ,3' :2,27indol/1,7-ab7ZVbenzazepinhydrochlorid (III) vom Schmelzpunkt 309 C als Salz, das in Wasser sehr schwer löslich ist, erhalten wird. Durch Auflösen der Verbindung (III) in wässriger Essigsäure, Basischmachen mit Ammoniak, Abfiltrieren des rohen Produkts und Umkristallisation aus Benzol wird wieder die freie Base in Form eines Solvatß gebildet, das gemäß DSC (8?£ Diäthylamin in Benzol) mit der nach der Methode I erhaltenen freien Base identisch ist.

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Beispiel 2 .

3-Acetyl-1,2,3,4,8,9-hexahydropyrido^',3':2,*7indo1-/Ϊ,7-ab/Zl7benzazepin (Formel 9, R' =CH_?, X=X · =X=Y' =H) '

Einem Gemisch von 9,0 g N-Nitrosoiminodibenzyl, 12,4 g 1-Acetyl-4~piperidon und 13,0 g Zinkstaub in 75 ml absolutem Äthanol werden 24 ml Eisessig unter ständigem Rühren zugetropft, während gelegentlich gekühlt wird, um die Reaktionstemperatur bei 20 bis 25°C zu halten. Nach 6 Stunden wird das unveränderte Zink abfiltriert und die Mutterlauge nahezu zur Trockene eingedampft. Nach Extraktion des Rückstandes mit Benzol wird der Extrakt mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt. Der gelblichbraune Rückstand wird in 50 ml Äthanol gelöst, mit einer,Lösung von 8 ml konzentrie rter Schwefelsäure in 50 ml Äthanol behandelt·· und etwa 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird in kaltes Wasser gegossen, wobei sich eine gummiartige Masse abscheidet, von der die wässrige Schicht dekantiert werden kann. Nach Auflösung dieser Masse in Äthylacetat wird die Lösung mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wird ein gelblichweißer Feststoff erhalten, dessen Kristallisation aus Aceton die gewünschte Verbindung (IV) als weißen Feststoff vom Schmelzpunkt 193 bis 196⁰C ergibt.

1 g der Verbindung (IV) wird in einer Lösung von 2,5 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Methanol und 5 ml Wasser JO Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die Losung wird in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit gesättigtem Natriumchlorid neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand verbleibende gelbe Öl wird erneut in Äther gelöst. Der Lösung wird 5N-Salzsäure unter kräftigem Rühren zugesetzt. Das sich abscheidende Salz wird abfi?.~ triert und getrocknet, wobei ein Feststoff vom Schmelz-

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Λ Ο

punkt 297 bis 30O⁰C erhalten wird, der gemäß. DSC (8% Diäthylamin/3enzol) mit der Verbindung (III) identisch ist.

Beispiel 3

1,2,3,4,8,9-HexahydropyridoZV ,3' :2,5/'indol^,7-ab benzazepin-3-carbonsäureäthylester (Formel 9» R'

Methode I

Nach dem für die Herstellung der Verbindung (IV) beschriebenen Verfahren, Jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des 4—Oxo-i-piperidincarbonsäureäthylesters an Stelle von 1-Acetyl-4-piperidon wird ein rohes Produkt erhalten, das durch Chromatographie an einer neutralen Aluminiumoxydsäule, die mit Benzol eluiert wird, gereinigt wird. Birch Umkristallisation aus Äther-Petroläther (Siedepunkt 30 bis 60 C) wird die gewünschte Verbindung (V) vom Schmelzpunkt 120 bis 125⁰C erhalten.

Ein Genisch von 10 g dieses Esters (V) und 16 g ITatriumhydroxyd in einer Lösung von 320 ml Äthanol und 20 ml Wasser in 260 ml Dimethylsulfoxyd wird 3 Stunden auf 100⁰C erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Nach Aufteilung zwischen Wasser und Äther werden die vereinigten iitherextrakte getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit ^-Salzsäure behandelt, wobei ein Feststoff gebildet wird, der abfiltriert und mit Äther gewasciien wird, wobei ein bei 307 C schmelzendes Produkt erhalten wird, das gemäß DSC (Chloroform-Isopropanol-Diäthylarain - 7^:3:0,2) mit der Verbindung (III) identisch

Methode II

Durch Umsetzung der Verbindung (I) (Formel 8, X=X'=Y=Y'=H) mit Ä'thylcblorformiat in Dichlorinothan, das eine äquivalente Menge Triethylamin enthüll, wird ein Produkt (Forinel 9» R'=OCpH_r. ΧΟ:'=Υ=Υ·=ΙΙ) erhalten, das gemäß PSC (8# Diäth.vlamin/Bciizol) mit der Verbindung (V) identisch ist.

3 0 9 8 U 4 / 1 1 1 h

Beispiel 4

3-1sobutyl-1,2,3,4,8, 9-hexahydropyridoZ_4',3':2,27indol-/1",7-ab7/l7benzaaepin-hydrοchlorid (Salz der Formel 6, l, X=X* =Y=Y' =H).

Zu einer Lösung von 5»5 B der Verbindung (I) in I50 Dichlormethan, das 25 ml Triethylamin enthält, wird tropfenweise eine Lösung von 4,2 ml Isobutyrylchlorid in etwa 25 ml Dichlormethan unter ständigem Rühren gegeben. Durch Erhitzen am Rückflußkühler wird die zunächst gebildete weiße Fällung wieder gelöst. Das Erhitzen am Rückflußkühler wird 2 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wird dann gekühlt, mit V/asser und gesättigtem ITatriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zu einer dunklen gummiartigen Masse eingedampft, die in Hexan aufgenommen, gekocht und entfärbt wird. Nach Einengung der klaren Lösung auf 100 ml und Kühlung scheidet sich eine gummiartige Kasse ab, die vollständig erstarrt, wenn sie stehengelassen wird. Nach 1 7/oche wird 3-1sobutyryl~1,2,3,4,8,9~hexahydropyrido^4',3':2,37indol-Z⁷U7~&b73J^enzazepin (VI) (Formel 9, R'=Isopropyl, X=X'=Y=Y'=H)) vom Schmelzpunkt 122 bis 124⁰C isoliert.

Eine Lösung von 3»3 g der Verbindung (VI) in 50 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu einer Suspension von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden unter ständigem Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Es wird dann gekühlt und mit 1N-Natriumhydroxyd hydrolysiert. Die Aluminiumsalze werden abfiltriert. Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck eingedampft, der erhaltene Rückstand in Äther gelöst und der Äther nach der Trocknung unter Vakuum entfernt. Das als Rückstand verbleibende Öl wird in einem 1:1~Gemisch von Äthylacetat und Benzol gelöst und an einer 14 χ 2,2 cm-Säule von neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität I chromatography ert. Die erste Fraktion von I50 ml Eluat, die, wie die DünnschichtChromatographie ergibt, nur eine einzige Substanz enthält, wird zur Trockene eingedampft,, Das als

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Rückstand verbleibende farblose Cl wird in Äther gelöst, wobei ein festes, etwa gummiartiges Salz durch. Zusatz von ätherischer Salzsäure im Überschuß ausgefällt wird. Durch Verreiben des Salzes mit Aceton wird die gewünschte Verbindung (VII) (Formel 10; fi' * Isopropyl; X=X'=Y=Y'«H) als feiner weißer Feststoff vom Schmelzpunkt 237 bis 240⁰C erhalten.

Beispiel 5

1,2,5,4,8,9-Hexahydro-3-methylpyridoZ4',3':2,2/indol-/i^-aby'/l/'b en ζ azepinhydrochlorid (Salz der Formel 6, R = CH,, X»X^f=Y-Y'=H)

Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise, Jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge 1-I»Iethyl-4-piperidon an Stelle von i-Acetyl-4-piperidon wird die gewünschte Verbindung (VIII) als weißlicher Feststoff vom Schmelzpunkt 259°C erhalten.

Beispiel 6

3-Äthyl-1,2,3,4,8,9-hexahydropyrido^',3^{r J 2}»27indol-/1,7-ab7/i7benζazepinhydrochlorid (Salz der Formel 6, R - C₂H₅, Χ=Χ'=Υ=Υ·=Η)

Nach einem Verfahren ähnlich der Heduktion von (VI) zu (VII) wird die 3-Acetylverbindung (IV) mit Lithiumaluminiur.-hydrid in Tetrahydrofuran zur gewünschten Verbindung (IX) vom Schmelzpunkt 27O⁰C reduziert. Diese Verbindung ist gemäß DSC (Chloroform-Isopropanol-Piäthylamin - 7^3:0,2) mit der authentischen Verbindung identisch.

Beispiel 7

3-(Cyclopropylnethyl)-1,2,3,4,8,9~hexahydropyridoZ4',3*5 2^7±ηά.ο1/Λ ^-ab/Zl/benzazepin (Formel 6,R= Cyclopropylmethyl, X=X'=Y=Y'=H) .

Methode I

Eine Lösung von 10,4 g Cyclopropancarbonylchlorid in 50 ml Di chlorine than wird schnell zu einer Lösung von 12,5 S

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4-Piperidonäthylenaoetal (1
und 20 s Triäthylamin in 200 ml Dichlormethan gegeben, wodurch Rückfluß der Lösung einsetzt. Die Lösung wird über Nacht unter Rühren weiter am RückfluBkühler erhitzt Und dann gekühlt. Das ausgefällte Triäthylammoniumchlorid wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird auf ungefähr das halbe Volumen eingeengt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreien Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand verbleibende Öl erstarrt schnell und ergibt durch Kristallisation aus 300 ml Hexan 8-(Gyclopröpylcarbonyl)-1 ^-

vom Schmelzpunkt 72 bis 74⁰C als weiße Nadeln. Durch Reduktion von 14-,O g dieser Verbindung in .60 ml frisch chromatographiertem, peroxydfreiem Äther durch tropfenweisen Zusatz zu einer Suspension von 2,5 S Lithiumaluminiumhydrid in ähnlich behandeltem Äther und anschließendes 3stündiges Erhitzen am Rückflußkühler wird 8-(Cyclopropylmethyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro/4,|?7decan als farbloses Öl erhalten. Durch Hydrolyse dieses Äthylenacetals durch Erhitzen am.Rückfluß in 2N-SaIzsäure und. anschließendes Basischstellen mit 50#igem Natriumhydroxyd, Extraktion in Äther, Trocknen des Extraktes und Abdampfen des Lösungsmittels wird ein rohes Produkt erhalten, das bei 111 bis 122°C/16 mm Hg siedet, wobei 1-(Cyclopropy!methyl)-4-piperidon (X) (13, R = Cyclopropyl) erhalten v/ird, das It. G-as-Flüssigkeitschromatographie eine Reinheit von 95 bis 99# hat.

Zu einer Suspension von 3»8 S N-Nitrosoiminodibenzyl und 5 S Zinkstaub in JO ml absolutem Alkohol werden 5j7 g dieses Piperidons (X) gegeben, worauf 10,2 ml Eisessig tropfenweise unter Rühren zugesetzt werden, wobei die Temperatur durch gelegentliches Kühlen bei· 20 bis 25°C gehalten v/ird. Nach 8 Stunden wird das unveränderte Zink abfiltriert und die Mutterlause fast zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol extrahiert, der

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mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Äthanol gelöst, mit einer Lösung von 8 ml konzentrierter Schwefelsäure in 50 ml Äthanol behandelt und etwa 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird in kaltes Wasser gegossen, mit konzentriertem Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Durch Eindampfen des Ätherextraktes wird 3-<Öyclopropylmethyl)-1,2,3,4,8,9-hexahydropyrido-/4',3¹:2,57indol/i ,7-ab7Z17benzazepin erhalten, das aus einem Gemisch von Aceton und Wasser im Volumenverhältnis von 6:1 oder aus n-Heptan umkristallisiert wird, wobei die gewünschte reine Verbindung (XI) vom Schmelzpunkt 94 bis 96⁰G erhalten wird.

Bei Zugabe einer Lösung von 10,5 g Methansulfonsäure in 20 ml Aceton zu einer Lösung von 36 g der Verbindung (XI) in 200 ml Aceton findet eine exotherme Reaktion statt, bei der sich das Salz abscheidet, während das Reaktionsgemisch noch heiß ist. Weitere Umkristallisation dieses Salzes aus Hexan-Isopropanol (1:1) ergibt ^-(Cyclopropyl-

/ϊ/benzazepinmethansulfonat (XII) vom Schmelzpunkt 220 bis 221⁰C als kristallinen weißen Feststoff, der zu mehr als 50 Gew.-% in Wasser löslich ist.

Methode II

Zu einer Lösung von 16,4 g der Verbindung (I) in 500 ml Dichlormethan v/erden 7»3 g Cyclopropanearbonylchlorid gegeben, worauf 10 ml Triäthylamin zugetropft werden. Eine leicht exotherme Reaktion findet statt, nach der das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt wird Das Gemisch wird dann mit HI-Salzsäure und V/asser gewaschen und über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet. Durch Eindampfen zur Trockene wird rohes XCyclopropylcarbonyl)-1,2,3,4,8,9-bexahydrop;yrido/¥' ,3' :2, /Λ , 7-ab7/l/bcnzc.zepin (Formel 9« R'=Cyclopropyl,

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X«=X' =Υ=Ϊ' =H) als glasiges Produkt erhalten. Durch Umfcristallisation aus Äthanol wird die reine Verbindung (XIII) vom Schmelzpunkt 154 bis 156°G erhalten.

Eine Lösung von 8,6 g der Verbindung (XIII) in 120 ml Tetrahydrofuran v/ird tropfenweise zu einer Suspension von 2,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 180 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch zuerst 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und abschließend in üblicher Weise zersetzt. Die anorganischen Salze werden abfiltriert. Das Filtrat wird über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in einem 1:1-Gemisch von Äthylacetat und Benzol gelöst und an einer 14 χ 2,2 cm-Säule von basischem Aluminiumoxyd der Aktivität I chromatographiert. Das Eluat wird zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand verbleibende öl wird in absolutem Alkohol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure gesättigt und erneut zur Trockene eingedampft..Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aceton wird 3-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4,8,9-hexahydropyridoZ4' ,3' :2,27indol/1,7-^aab7Z^7t>enzazepinhydrochlorid (XIV) vom Schmelzpunkt 267°C erhalten.

Beispiele 8 bis 13

Auf die in Beispiel 7» L'ethode II, beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung jeweils einer äquimolaren Menge von Cyclobutancarbonylchlorid, Cyclopentancarbonylchlorid, Cyclohexancarbonylchlorid, exo-7-Norcarancarbonylchlorid, 1-Adamantancarbonylchlorid und 2-0yclohexen-1-carbonylchlorid an Stelle von Cyclopropancarbonylchlorid wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

(XV) 3-(Cyolobutylmethyl)-1,2,3,4,8,9-hexahydropyrido- ßr^x ,3':2,27indolZT,7~ab7Zl7benzazepinhydrochlorid, Sobinelzpunkt 256 bis 258°C nach Umkristallisation aus Aceton

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(XVI) 3-(Cyclopentylmethyl)-1,2,3,4,8,9-hexab^dropyrido-/4^l ,3*:2,27indolZi,7-ab7/l7benzazepinhydrochlorid» Schmelzpunkt 227 bis 229⁰C nach Verreiben mit Aceton.

(XVII) 3-(Cyclohexylmethyl)-1,2,3,4,8,9-hexahydropyrido-&'»3': 2,27indol/1,7-ab7/17benzazepinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 227⁰C nach Verreiben mit Aceton, Trocknen in einem Vakuum-Wärmeschrank unter Bildung eines glasartigen PestStoffs, Mahlen des Feststoffs und erneuter Trocknung und Pulverisierung.

(XVIII) 3-(exo-7-Norcarylmethyl)-1,2,3,4,8,9-hexahydropyrido/4"·,3':2, J/indol^,7-ab7/17benzazepinhydrochlorid als Monoacetonat vom Schmelzpunkt 189 bis 192⁰C (Zers.) nach Umkristallisation aus Aceton.

(XIX) 3-(1-Adamantylmethyl) -1,2,3,4,8,9-hexahydropyrido-

^x »3':2, J/indol/^i,7-ab7/17benzazepinhydrochlorid

vom Schmelzpunkt 278°C nach Umkristallisation aus Äthanol.

(XX) 3-/T2-Cyclohexen-1-yl)methyl7-1,2,3,4,8,9-hexah3^rdropyrido/4', 3 ·: 2,27indol/T, 7-ab7/i7benzazepinhydrοchlorid vom Schmelzpunkt 198 bis 200°C nach Umkristallisation aus Aceton.

Beispiel 14

1,2,3,4,8,9-Hexahydro-3-/T trans-2-methylcyclopropyl)-methyl7pyrido/5',3':2,27indol/^,7-ab7/17benzazepinhydrochlorid (Salz der Formel 6, E=trans-2-Methylcyclopropyl-

methyl, Χ=Σ'=Υ=Υ'=Η) ,

Auf die in Beispiel 7, Methode II, beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge eines Gemisches von eis- und trans-2~Methylcyclopropancarbonylchlorid an Stelle von Cyclopropancarbonylchlorid wird

3098AA/ 1 1 1 A

ein gelbes gummiartiges Produkt erhalten, das aus einem Semisch von Amiden besteht (Formel 9» R¹ = eis~2-Methylcyclopropyl und trans-2-Methylcyclopropyl). Ohne Abtrennung oder Reinigung wird dieses Gemisch mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran reduziert. Die in Benzol gelöste freie Base wird an einer Säule von neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität I (21 χ 2,4- cm) chromatographiert. Durch Eindampfen des Eluats wird ein blaßgelbes öl erhalten, das in Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt wird. Das erhaltene Salz wird getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung (XXI), die einen Schmelzpunkt von etwa 25O⁰C (Zers.) hat, erhalten wird. Die Analyse durch DünnschichtChromatographie (8/ό Diäthylamin/Benzol) ergibt, daß dieses Produkt als einzelner Flecken wandert. Das cis-Isomere der Vorstufe wird während der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid offensichtlich wieder zum Ausgangsraaterial (I) gespalten.

Beispiel 15

1,2,3,4-,8,9-Hexahydro-3-ZT'1-methylcyclopropyl)methyl7-pyrido/4¹,3''2,27indol/1",7-ab7/i7benzazepinhydroChlorid (Salz der Formel 6; E - (1~Methylcyclopropyl)methyl;

X=X'=sY=Y'=H)

Ausgehend von I-Methylcyclopropancarbonylchlorid wird auf die in Beispiel 7> Methode II, beschriebene Weise 1,2,3, 4·, 8,9-Hexahydro-3-ZTi -metliylcyclopropyl) carbonyl7-pyrido/3-', 3' : 2,27indol/1,7-ab7Zi.7ber.zazepin (Formel 9; H¹= 1~I.;ethylcyclopropyl; Χ=Χ·=Υ=Υ'=Η) als dunkles Öl erhalten, das allmählich erstarrt (XXII). Ohne .weitere Reinigung wird eine Lösung von 5»6 g dieses Feststoffs in 50 ml Benzol zu einer Lösung von 7 sil "Vitride" (70%ige Lösung von Natriunibis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid, NaAlH₂(OCH₂OH₂OOH^)₂. in Benzol) in 50 ml Benzol gegeben. Nachdem die.anfängliche exotherme Reaktion abgeklungen ist, wird das Gemisch 75 Minuten unter Stickstoff am Rückflußkühler erhitzt. Es wird dann gekühlt und mit Wasser

309844/ 1 1 Ί 4

zersetzt. Die anorganische Fällung wird abfiltriert und die Benzollösung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Sie wird dann durch eine Säule von basischem' Aluminiumoxyd der Aktivität I filtriert. Durch Eindampfen des Eluats wird ein blaßgelbes öl erhalten, das in Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt wird, wobei die gewünschte Verbindung (XXIII) erhalten wird, die nach dem Trocknen bei 100⁰C und 0,3 mm Hg bei 172 bis 177°C schmilzt.

Beispiel 16 5,12-Dichlor-1 ^^,^,e^-hexahydro-J-methylpyrido-

A¹,3':2,27indol/1,7-ab7/i7benzazepin (Formel 6; R » CH₅;

X-X'«01, X'=Y=H

Eine Lösung von 3i33 g Natriumnitrat in 10 nl Wasser wird mit einer solchen Geschwindigkeit zu einer Lösung von 6,2 g 3,7-üichlor-10,11-dihydro-5H-dibenzZb,f7azepin in 70 ml Essigsäure gegeben, daß die Reaktionstemperatur unter 18⁰C bleibt. Nach erfolgtem Zusatz v/erden 50 ml Wasser zugesetzt, worauf das Gemisch einige Stunden stehen-

- gelassen wird. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, wobei 3»7-Dichlor-10,11-dihydro-5-nitroso-!3H-dibenzZb,f7-azepin (XXIY),(12, X-Y¹«01, X'«Y«H) vom Schmelzpunkt 128 bis 131⁰C erhalten wird.

Auf die in Beispiel 5i Methode II, beschriebene Weise wird die oben genannte gewünschte Verbindung erhalten, die nach Kristallisation aus Äthanol bei 153 bis 156⁰C schmilzt. Durch weitere Umkristallisation aus Isopropanol wird 5,12-Dichlor-i ,2,3,4,8,9-hexahydro-3-methylpy.rido~ ß-^x »3¹ :2,2/indolZi,7-a"b7Zl7benzazepin (XXV) vom Schmelzpunkt 155,5 bis 157⁰C erhalten.

3 0 9 8 A Λ / 1 1 U

Beispiel 17

1,2,3_i4,8,9-Hexahydro~3,5>12-trimethylpyridoZ4^l,3' :2,37-indol/^,7"Bb7£^J\)enzazepinhydroChlorid (Salz der Formel 6, R « CH^, Χ=Υ·=ΟΗ,, X'=Y=H)

Zu einer Lösung von lOjii
^Bjf/azepin in 80 ml Dimethylformamid, das 2,5 g Natriumnitrit enthält, in einem Eiswasserbad werden tropfenweise unter Rühren 35 ml 2N-Salzsäure in einer solchen Geschwindigkeit gegeben, das die Reaktionstemperatur zwischen 0° und 5°C bleibt. Das Gemisch wird v/eitere 30 Minuten gerührt und dann mit 100 ml Wasser verdünnt. Das gebildete Produkt wird abfiltriert, wobei 10,11-Dihydro-3,7-dimethyl-5-nitroso-5H-dibenz/5,f/azepin (XXVI) (12, X=Y'=CH₃, X'=Y=H) vom Schmelzpunkt 123 bis 125°C erhalten wird.

Bei Verwendung dieser Nitrosoverbindung bei dem in Beispiel 5> Methode II, beschriebenen Verfahren wird die gewünschte Verbindung (XXVII) vom Schmelzpunkt 265 bis 268°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 18 ·

3-(1-Cyclopropyläthyl)-1,2,3,4,8,9-hexahydropyrido-Z4¹,3' :2, ^7 ±naolS\7-Bä7/^7h enzazepinhydro Chlorid (Formel 11, R¹ = Cyclopropyl, R" = OH₃, X=X'=Y=Y'=H)

Methode I

Zu einer Lösung von 5?5 6 der Verbindung (I), 3»4- g Cyclopropylmethylketon (Schema 35 Weg B; R'=Cyclopropyl; R" = CH₃) und 0,4 g Methansulfonsäure in 50 ml Methanol, das 5 S öes Molekularsiebs "Linde 3-A-" enthält, werden 1,24 g WaBH₃CN gegeben. Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dieser Zeit wird es filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Schwefelsäure auf pjj 1 angesäuert, um das überschüssige Reagenz zu zersetzen, mit wässrigem Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit etwa 75 nil Wasser verdünnt. Die erhaltene basi-

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sehe Lo;sung wird nit Chloroform extrahiert, das dann abgedampft wird, wobei ein schweres dunkles öl als Rückstand verbleibt. Dieses Öl wird in 25 ml Benzol aufgenommen und dann/einer Säule von neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität I (20 χ 2,2 cm) chromatographiert. Die Säule v/ird zuerst mit 25Ο ml Benzol, dann mit 250 ml Benzol-Äthylacetat (9:1) und abschließend mit 250 ml Benzol-Äthylacetat (8:2) eluiert. Da gemäß DSC (Q% Diethylamin/ Benzol) die letzte Fraktion mit unveränderter Verbindung (I) verunreinigt ist, werden nur die beiden ersten Fraktionen aufgearbeitet. Jede Lösung wird eingedampft. Die als Rückstand verbleibenden vereinigten gelben öle werden in Äther gelöst. Eine ätherische Salzsäurelösung wird zur Lösung gegeben. Die gebildete Fällung wird durch Auflösen in Aceton und Zusatz von Äther zur Lösung bis zum Trübungspunkt umkristallisiert. Das Gemisch wird stehengelassen, wobei die gewünschte Verbindung (XXVIII) als kristallines weißes Salz vom Schmelzpunkt 259 bis 260⁰C ausgefällt wird.

Methode II

Ein Gemisch von 5»5 S der Verbindung (I), 2,3 g (1-Chloräthyl)cyclopropan (.Schema 3, Weg C; R¹ » Cyclopropyl; R" = CIL,; Q = Cl) und 3,0 g Natriumbicarbonat in 100 ml Dimethylformamid wird über Nacht unter ständigem Rühren bei 7O⁰C gehalten, worauf das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert wird. Wie bei der vox'stehend beschriebenen Methode I wird der Extrakt getrocknet, der Äther abgedampft und der Rückstand in Benzol gelöst und chromatographiert. Das Eluat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in absolutem Alkohol gelöst, mit alkoholischer Salzsäure behandelt und zur Trockene eingedampft. Der glasartige Rückstand wird mit Aceton verrieben, wobei weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 253 bis 255°C erhalten werden, die gemäß DSC (8# Diethylamin/ Benaol) mit der Verbindung (XXVIII) identisch sind.

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Beispiel 19
1,2,3,4-,8,9~Hexahydro-3-( tetrahydrof urf uryl)pyrido-

^X ,3" -2,27IrLdOlZ⁷T,7~ab7Zi7benzazepinhydrochlorid (Salz der Formel 6; R= Tetrahydrofurfuryl; X-X'=Ύ=Ύ'=H) Auf die in Beispiel 18, Methode II, beschriebene V/eise, jedoch unter Verwendung von 3,6 g 2-(Brommethyl)tetrahydrofuran (Formel G, R¹ = Tetrahydrofuryl; R"=H; Q=Br) an Stelle von (l~Ghloräthyl)cyclopropan und Erhitzen "bis zu leichtem Rückfluß für 105 Minuten wird ein Öliges Produkt erhalten, das mit Äthanol-iither verrieben wird, wobei ein kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 213 bis 217°G erhalten wird. Durch Umkristaliisation aus Äthanol-Äther und anschließendes Trocknen für 5 Stunden bei 10O⁰C wird die gewünschte Verbindung (XXIX) vom Schmelzpunkt 215 bis 218°G erhalten. "

Beispiel 20

3-Cyclopropyl-1 ^^^,S^-hexahydropyridoZ^' ,3* :2,2.7indol-/1,7-ab_7/i7benzazepinhydrochlorid (Salz der Formel 6;

R « Cyclopropyl; X=X'=Y=Y'=H)

Methode I

Ein Gemisch von 28,5 S Cyclopropylamin und 100 g Athylacrylat wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Aus dem Reaktionsgemisch wird Diäthyl-3,3'-(cyclopropylimino)-dipropionat vom Siedepunkt 122 bis 124⁰C abdestilliert. Eine Lösung von 21,3 g dieses Diesters in 30 ml Benzol wird einer gekühlten Suspension von 6,0 g Natriunhydrid in einem Geniisch von I50 ml Benzol und 5 ml Ethanol zugetropft* Bald beginnt eine exotherme Reaktion, die zunächst gelegentliche Kühlung erfordert. Nach dem Abklingen der Wärmeentwicklung wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Räumteiuperatur stehengelassen. Am nächsten Morgen wird es 1 Stunde auf dem Danrpfbad erhitzt, gekühlt und mit 20 g Essigsäure und 13,5 S Wasser zersetzt. Der Feststoff wird abfiltrier-c und die Benzollösung mit. wässrigem Bicarbonat gewaschen, über wasserfreien Natriumsulfpt getrocknet und

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zur Trockene eingedampft. Durch Kühlung des öligen Produkts im Kühlschrank für 3 Tage und Verreiben mit Hexan wird kristallines Äthyl-i-cyclopropyl-A—oxo^-piperidincarboxylat erhalten. 17>8 g dieses Esters v/erden in 90 ml 6N-Salzsäure 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand mit heißem Isopropylalkohol verrieben, wobei i-Cyclopropyl-i-piperidonhydrochlorid (ICDi) vom Schmelzpunkt 209 bis 21O⁰C erhalten wird.

Ein Gemisch von 2,5 g II-Aminoiminodibenzylhydrochlorid und 2,1 g des in der oben beschriebenen V/eise erhaltenen Piperidons (XXX) in 25 ml Äthanol wird 15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und dann gekühlt. Eine Lösung von 2 g konzentrierter Schwefelsäure in 25 ml Äthanol wird zugesetzt. Eine exotherme Reaktion findet statt, nach der das Reaktionsgemisch weitere 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und in Wasser gegossen wird. Die erhaltene trübe Suspension wird mit wässrigem Ammoniak basisch gemacht. Der erhaltene Feststoff wird in Äther aufgenommen. Nach weiterer Extraktion mit Äther werden die vereinigton Extrakte getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in Äthanol gelöst lind mit äthanolischer Salzsäure behandelt. Das Lösungsmittel wird erneut eingedampft und das als Rückstand verbleibende Salz aus Äthylacetat-Äther kristallisiert und aus Aceton-Äther umkri- " stallisiert, wobei die gewünschte Verbindung (XXXI) vom Schmelzpunkt 218 bis 220⁰G erhalten wird.

Kethode II

Durch Umsetzung von N-Nitrosoiminodibenzyl mit der Verbindung (XXX) nach der in 3eispiei 2 beschriebenen V/ei es wird 3-Cyclopropyl-i ,2,5,4,8,9-hexahydropyr:ido/Ä' , 3' : 2, 27-indol/^,7~aby/i7benzozepinhydrochlorid vorn Schmelzpunkt 205°C erhalten. Gemäß Dünnschichtchromatographie (drei Systeme: 8/i> Diäthylanin/iienzol; Chloroform-!sopropylalkohol-Diäthylainin - 7:5:0,?.', B en ζ ol-A thy Iac et at - 2:1)

3098U/ 1114

ist diese Verbindung mit der Verbindung (X]CZI) identisch.

Beispiel 21

3-AlIyI-I- ,2,3,4,8,9-hexahydropyridoZ^ ', 3': 2, 27indo 1-Z⁷1,7-ab7Zi7¹3enzazepin (Formel 65 R = Allyl; X=X'«=Y=Y^I=H)

Ein G-emisch von 3»3 S der Verbindung (I), 1,45 6 frisch destilliertem 3-3rompropen und 1,7 g Natriumbicarbonat wird bei Raumtemperatur 24 Stunden in 50 ml Dirnethylformamid gerührt. IT ach dieser Zeit wird das Gemisch in V/asser gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und die erhaltene Lösung an einer Säule von neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Der durch Eindampfen des Eluats erhaltene ölige Rückstand wird aus Isopropylalkohol uiiikristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung (XXXII) vom Schmelzpunkt 112 bis 113°C erhalten wird.

Beispiele 22 bis 25

Auf die in Beispiel 21 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge 3~Chlor-2-meth3^rlpropen, trans-1-Chlor~2-buten, 1-Chlor-3~methyl~2-buten bzw. 3-3roinpropin an Stelle von 3-Broiapropen werden die folgenden Produkte erhalten:

(XXXIII) 1,2,3,4,8,9,-Hexahydro-3-(2-methylallyl)pyrido- ß- ·,3·:2,27indolZT,7-ab/Zi7benzazepinhydrochlorid, Schmelzpunkt 235 "bis 237⁰C nach Umkristaliisation aus Isopropanol-Äther;

(XXXIV) 3~(trans-2-Butenyl)-1,2,3,4,8,9-hexahydrQpyridoßr',3':2,37indol/1,7-aU7/i7benzazepinhydrochlorid, Sclimelzpunkt 140 bis 143⁰Cj

(5LXXV) 1,2,3,4,8,9-Hexahydro-3-(3-methyl-2-butenyl)-pyrido/4¹ ,3' :2,3/indol,^ ,Ί-BbJCU^enzazepinhydrochlorid, Schmelzpunkt 143 bis 146°0, und

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• - 32 -

(XXXVI) 1,2,3,4,8,9-Hexahydro-3-(2-propinyl)pyrido~ A'13'^!2»27indol/1,7-ab7/^:17benazepinhydrochlorid, Schmelzpunkt 145 bis 148⁰C nach Verreiben des rohen Produkts mit Äthanol-Äther und anschließendes Trocknen im Vakuum bei 100⁰O für 5 Stunden.

Beispiel 26

3-Benzyl-1,2,3,4,8,9-hexahydropyridoZ4',3' :2,27indol~ /1,7-ab7/l7benzazepinhydrochlorid (Salz der Formel 6}

R * Benzyl; Χ**Χ'=*Υ=Υ'«Η)

Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge 1-Benzyl-4-piperidon an Stelle von i-Acetyl-4-piperidon wird ein rohes Produkt erhalten, das in Äthanol gelöst wird. Diese Lösung wird mit äthanolischer Salzsäure gesättigt und das Lösungsmittel abgedampft. Durch Verreiben des Rückstandes mit Äthylacetat wird die gewünschte Verbindung (XX)[VII) als weißlicher Feststoff vom Schmelzpunkt 200°0 erhalten.

Beispiel 27

3-(2-Butinyl)-1_i2,3,4,8,9-hexahydropyridoZ4^l,3':2,27-indol/^ , 7-abJ7/Vbenzazepiiihydrochlorid (Salz der Formel

6; R = 2-Butinyl; X=X'=Y=Y'=H) ^

Ein Gemisch von 42,9 6 4-Piperidonäthylenacetal (1,4-Dioxa-8-azaspiro/4,57decan) (Stach et al., L!onatsh.93i 1090 (1962)), 37,5a1,3-Dichlor-2-buten und 45 g wässerfreiem Kaliumcarbonat wird 18 Stunden unter ständigem Rühren in 300 ml Methyläthylketon am Rückflußkühler erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, wobei ein orangefarbenes öl erhalten wird, das in 4^0 ml Äther aufgenommen wird. Die Ätlierschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbleibende hellorangefarbene öl wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei 8-(3-Chlor-2-butenyl-1,4-dioxa-8-azaspiro/4,^7-decan (XXXVIII) als klare farblose Flüssigkeit vom

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Siedepunkt 94- bis 96°C/0,25 mm Hg erhalten wird. Ein Gemisch von 16,3 g der Verbindung (XXXVIII) und 18 g pulverförmigem Kaliumhydroxyd in 50 ml Diäthylenglykol wird 2 Stunden/auf dem Dampfbad erhitzt. Anschließend wird weitere 75 Minuten in einem Ölbad unter Stickstoff bei 165 bis 170°C gerührt. Das Gemisch wird gekühlt, mit 50 ml V/asser behandelt und Jmal mit je 75 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden 2mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Destillation des als Rückstand verbleibenden Öls unter vermindertem Druck und anschließende Destillation unter den gleichen Bedingungen wird 8-(2-Butinyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro/4-,57decan (χχχΐχ) als farbloses öl vom Siedepunkt 89' bis 95°C/O,1O mm Hg erhalten. 7»3 g dieses acetylenisehen Acetals (XXXIX) in· 50 ml 4-N-Salzsäure werden 3 Stunden am Rückflußkühler

., . „ kpnzentriertem erhitzt, anschließend mit/wässrigem Ammoniak basisch gen acht und 3mal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte v/erden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird als Hydrolysenprodukt 1-(2-Butinyl)-4~ piperidon (XL) als gelbes öl vom Siedepunkt 67,5-69°C/ 0,20 mm Hg erhalten.

Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise,* jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge 1-(2-Butinyl)-4~ piperidon (XL) an Stelle von 1-Acetyl-4—piperidon wird eine gummiartige Masse erhalten, die in diesem Fall mit Chloroform an Stelle von Ä'thylacetat extrahiert wird* Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und an einer Säule von neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität I (20 χ 2.5 cm) chromatographiert«. Das mit Benzol erhaltene Eluat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in wasserfreiem Äther gelöst und mit ätherischer Salz» 309844/1 114

~ 22389A1

säure behandelt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Nach Stehenlassen über Nacht bei -2O°C wird die gewünschte Verbindung (XLI) als mikrokristalliner weißer Feststoff erhalten, der 4 Stunden bei 100°C/0_f5 mm Hg getrocknet wird, bei etwa 170°G zu Sintern beginnt und dann bei 173 bis 175°C (Zers.) schmilzt.

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Claims

Patentansprüche

in der

R ein Wasserstoffatom,

ein C.-Cxp-Kohlenwasserstoffrest,

eine Gruppe der Formel C H(

i ί

^)¹Zs in der η eine positive ganze Zahl von 3 bis 6 ist,

-. 0

' H ,
eine Gruppe der Formel -C-R oder

eine Gruppe der Formel -C-OR⁰ ist, worin Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R' ein'C,-C..-Kohlenwasserstoffrest oder eine Gruppe der Formel C Η/ρ .\Z, m eine positive ganze Zahl von 2 bis 5 und R⁰ ein C. -C^-Alkylrest, ein Benzylrest oder eine Tetrahydropyranylgruppe ist, und

X, X^!, Y und Y' einzeln für Wasserstoffatome, Fluoratome, Chloratome, Bromatome, Trifluormethylreste, C.-C^-Alkylreste oder C.-C^-Alkoxyreste stehen mit der Maßgabe, daß einer der Reste X und X' und einer der Reste Y und Y¹ Wasserstoffatome sein müssen,

dadurch gekennzeichnet, daß man ·

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a) Nitrosoiminodibenzyle der Forme]

Y Y¹

N-O

in der X, X'Yund Y¹ die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem 4-Piperidon der Formel

in der.R die oben genannte Bedeutung hat, und mit metallischem Zink in Gegenwart von Eisessig und eines gesen Reduktion beständigen Lösungsmittels bei 3 5 bis 35 C umsetzt,

b) das Reaktionsgemisch einige weitere Stunden unter guten Rühren bei 20° bis 25^CC hält.

c) die Flüssigkeit vom Feststoff abtrennt,

d) die Flüssigkeit bei 50 bis 8o°C mit einer starken Säure zusammenführt und

e) das gewünschte Produkt aus der Lösung isoliert.

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe a) bei einer Temperatur von 20 bis 25°C durchgeführt wird.

3) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung der dort genannten Formel, in der R, X, X¹, Y und Y¹ Wasserstoff atome sind.

H) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung der dort genannten Formel, in der R ein Acetyl rest ist und X, X', Y und Y¹ Wasserstoffatome sind.

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5) Verfahren nach Anspruch ] zur Herste] ]u'ng der Verbindung der dort genannten Forme], in der R ein Methy]rest und X, X^f,

Y und Y' Wasserstoffatome sind.

6) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herste]]ung der Verbindung der dort genannten Formel, in der R ein Isobutylrest ist und X, X¹, Y und Y¹ Wasserstoffatome sind.

7) Verfahren nach Anspruch ] zur Herstellung der Verbindung der dort genannten Forme], in der R ein Ä'thoxycarbonylrest ist und X, X', Y und Y' Wasserstoffatome sind.

8) Verfahren nach Anspruch ] zur Herstellung der Verbindung der dort genannten Formel, in der R ein Cyclopropy]methyl rest ist und X, X', Y und Y¹ Wasserstoffatome sind.

9) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung der dort genannten Formel, in der R ein Methylrest, X¹ und

Y Wasserstoffatome und X und Y¹ Methylreste sind.

10) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung der dort genannten Formel, in der R ein exo-7-Norcarylmethylrest ist und X, X¹, Y und Y¹ Wasserstoffatome sind.

11) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung der dort genannten Formel, in der R ein (1-Methyl eye 1 opropy] )· methyl rest ist und X, X¹, Y und Y' Wasserstoffatome sind.

12) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung der dort genannten Formel, in der R ein ]-Cyclopropy]äthy]-rest ist und X, X', Y und Y' Wasserstoffatome sind.

IJ) Verfahren nach Anspruch ] zur Herste] ]ung der Verbindung der dort genannten Forme], in der R ein Al Iy] rest ist und X, X¹, Y und Y' Wasserstoffatome- sind.

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Ih) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung der dort genannten Formel, in der R ein 2-PropinyJrest is,t und

X, Χ',Υ iind Y' Wasserstoffatome sind.

15) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung der dort genannten Formel, in der R ein Benzyl rest ist und X,

X^I, Y und Y¹ Wasserstoffatome sind.

16) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung der dort genannten Formel, in der R ein Methylrest ist, X' und Sf Wasserstoff atome und X und Y¹ Chloratome sind.

Nach Anspruch 1 hergestelltes Zwischenprodukt der Formel

in der R ein Acetyl rest oder fithoxycarbonylrest ist.

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

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in der

R ein V/asserstoffatom, ein Cj-C^-Kohlenwasserstoffrest,

eine Gruppe der Formel ^c _n ^H(2_n_i)^Z' ^{in der n eine} positive ganze Zahl von 3 bis 6 ist,

eine Gruppe der Formel -C-R'oder

eine Gruppe der Formel -C-OR° ist, worin Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R' ein C.-C^-Kohlenwasserstoffrest oder eine Gruppe der Formel ^c _m ^H(2m-l)^Z' ^m positive ganze Zahl von 2 bis 5 und R° ein C^-C^-Alkylrest, ein Benzylrest oder eine Tetrahydropyranylgruppe ist, und

X, X¹ , Y und Y¹ einzeln für V/asserstoffatome, Fluoratome, Chloratome, Bromatome, Trifluormethylreste, C^-C^-Alkyl reste oder C.-Cj,-Alkoxyreste stehen mit der Maßgabe, daß einer der Reste X und X¹ und einer der Reste Y und Y' Viasserstoff atome sein müssen,

dadurch gekennzeichnet, daß man a) N-Nitrosoiminodibenzy]e der Forme]

. N=O

in der X, X¹, Y und Y' die oben genannten Bedeutungen haben, mit 4-Piperidon und mit meta.] .1 äschern Zink in Gegenwart von Eisessig und eines bei ]5 bis 35⁰C gegen Reduktion beständigen Lösungsmitte]s zusammenführt,

b) das Reaktionsgemisch unter gutem Rohren einige weitere Stunden bei einer Temperatur von 20 bis 25°C hä]t,

3) die Flüssigkeit vom Feststoff abtrennt,

d) die Flüssigkeit mit einer starken Säure bei einer Temperatur von 50 bis 8O⁰C behände]t und

e) aus der Lösung ],2,3,4,8,9-Hexahydropyrido/5',3':2,3_7-

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.4ο- 22389A1

indo]/T,7-ab_7Zl/'''^benzazepin der Forme]

in der X, X¹, Y und Y¹ die oben genannten Bedeutungen haben, isoliert,

f) das Produkt der Stufe e) mit einem geeigneten Säurehalogenid, Säureanhydrid oder Ester acyliert und gegebenenfalls

g) die Carbonyl gruppe im Produkt der Stufe f) zur Methylengruppe reduziert.

39) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

in der

R ein Wasserstoffatom,

ein C.-C.p-Kohlenwasserstoffrest,

eine Gruppe der Formel C H(_? -)Z, in der η eine

positive ganze Zahl von 3 bis 6 ist,

O
eine Gruppe der Formel -C-R'oder

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eine Gruppe der Formel -C-OR⁰ ist, worin Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R' ein C.-C^-Kohlenwasserstoff rest oder eine Gruppe der Formel C H^^^Z, m eine positive ganze Zahl von 2 bis 5 und R'° ein C^-C^-Alkylrest, ein Benzylrest oder eine Tetrahydropyranylgruppe ist, und

X, X¹ , Y und Ύ¹ einzeln für Wasserstoff atone, Fluoratorr.e, Chloratome, Bromatome, Trifluormethylreste, C^-C^-Alkylreste oder C.-C^-Alkoxyreste stehen mit der Maßgabe, daß einer der Reste X und X¹ und einer der Reste Y und Y' Wasserstoffatome sein müssen,

dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Forme]

in der X, X¹, Y und Y' die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem geeigneten Säurechlorid, Säureanhydrid oder Ester zum entsprechenden N-Acy]derivat umsetzt und gegebenenfalls den Carbonyl rest zum Methylenrest reduziert.

20) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

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in der

R ein Wasserstoffatom,

ein C.-C.p-Kohlenwasserstoffrest,
eine Gruppe der Formel CHf₂ ^)Z, in der η eine positive ganze Zahl von 3 bis 6 ist,

eine Gruppe der Formel -C-R¹oder

eine Gruppe der Formel -C-OR° ist, worin Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R^! ein C.-C..*-Kohlenwasserstoff rest oder eine Gruppe der Formel C H/_o ^Z₁ m eine positive ganze Zahl von 2 bis 5 und R° ein C^-C^-Alky]-rest, ein Benzylrest oder eine Tetrahydropyranylf.ruppe ist, und

X, X', Y und Y' einzeln für Wasserstoffatome, Fluoratome, Chloratome, Bromatome, Trifluormethylreste, C.-Ch-Alkylreste oder C.-C^-Alkoxyreste stehen mit der Maßgabe, daß einer der Reste X und X' und einer der Reste Y und Y¹ Wasserstoffatome sein müssen,

dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Forme]

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γ·

in der X, X', Y und Y' die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem geeigneten A3ky3halogenid, A3ky3su]fat, A3ky3su3-fonat oder Ary3su3fonat a3ky3iert.

²^ Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

in der

R ein Wasserstoffetom,

ein C.-C.g-Kohlenv/asserstoffrest,

eine Gruppe der Formel C_nH(₂ i)Z, in der η eine

positive ganze Zahl von 3 bis 6 ist,

eine Gruppe der Formel -C-R'oder

3098U/11U

22389ΛΊ

eine Gruppe der Formel -C-OR⁰ ist, worin Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R¹ ein C₁-C..-Kohlenwasserstoffrest oder eine Gruppe der Formel C H/_o . vZ, m eine

m (2m-l)

positive ganze Zahl von 2 bis 5 und R ein C₁-C^ rest, ein Benzylrest oder eine Tetrahydropyranylfjaippe ist, und

X, X¹, Y und Y¹ einzeln für Wasserstoffatome, Fluoratome, Chloratome, Bromatome, Trifluormethylreste, C.-Ch-Alkylreste oder C.-C^-Alkoxyreste stehen mit der Maßgabe, daß einer der Reste X und X' und einer der Reste Y und Y¹ V/asserstoffatome sein müssen,

dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

in der X, X', Y und Y' die oben genannten Bedeutungen haben, einer Kondensation mit einem geeigneten AJdehyd oder Keton in Gegenwart von Natriumcyanhydridborat bei einem pH-Wert oberhalb von 4 unterwirft.

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