AT226378B

AT226378B - Verfahren zur Herstellung von Isodeserpidsäure-lacton und Isoreserpsäure-lacton

Info

Publication number: AT226378B
Application number: AT254058A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1957-04-12
Filing date: 1958-04-09
Publication date: 1963-03-11

Description

Verfahren zur Herstellung von Isodeserpidsäure-lacton und Isoreserpsäure-lacton Es wurde gefunden, dass man zu Isodeserpidsäure-lacton bzw. Isoreserpsäure-lacton der Formel :
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in welcher R für ein Wasserstoffatom bzw. für eine Methoxygruppe steht, gelangen kann, indem man ein Bromketon der Formel :
EMI1.2
durch hydrogenolytische Spaltung des Lactonringes und der Ätherbrücke in Gegenwart von Acetanhydrid unter HBr-Abspaltung in einer einzigen Stufe in eine bicyclische, ungesättigte Ketosäure der Formel :

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überführt, die entstandene Ketosäure (III), gegebenenfalls nach Trennung in die einheitlichen optischen Antipoden durch Oxydation an der C-C-Doppelbindung in die entsprechende Aldehyd-dicarbonsäure und diese mittels einesDiazoalkans in denDialkylester ilberführt, denselben mit Tryptamin bzw. 6-Methoxytryptamin kondensiert und die entstandene Schiff'sche Base durch Reduktion und Verseifung in ein tetra- cyclisches Lactam der Formel :
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in welcher R ein Wasserstoffatom bzw. eine Methoxygruppe bedeutet, überführt, das Lactam (IV) lactonisiert und das gebildete Lacton-lactam der Formel :
EMI2.3
worin R obige Bedeutung besitzt, im saurem Medium durch Einwirkung wasserabspaltender Mittel cyclisiert und das erhaltene 3-Dehydrolacton der Formel :

EMI3.1
worin R obige Bedeutung besitzt durch Reduktion in das Isodeserpidsäure-lacton bzw. Isoreserpsäure-lacton der Formel (I) überführt.

Reserpin, ein Hauptalkaloid der Rauwolfia-Arten, ist 1952 erstmals isoliert und 1955 strukturell und stereochemisch aufgeklärt worden. Die Konstitutionsformel :
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worin R Methoxyl und R'3, 4, 5-Trimethoxybenzoyl bedeutet, wurde bald von R. B. Woodward et al.

(J. Am. Chem. Soc. 78 [1956], S. 2023 und 2657) durch eine stereospezifische Totalsynthese bestätigt.

Die Nebenalkaloide Deserpidin (Formel VII : R = H, R'= 3, 4, 5-Trimethoxy-benzoyl) und Rescinnamin (Formel VII : R = OCH, R'= 3, 4, 5-Trimethoxy-cinnamoyl) sind 1955 bzw. 1954 isoliert und strukturell aufgeklärt worden. Deserpidin unterscheidet sich von Reserpin lediglich durch das Fehlen der
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zentren (C-Atome 3, 15, 16, 17, 18 und 20) die gleiche Konfiguration. Deserpidin und Rescinnamin haben ebenfalls in die Therapie Eingang gefunden, da ihre pharmakodynamischen Eigenschaften denjenigen des Reserpins entsprechen.

Reserpin, Deserpidin und Rescinnamin zeichnen sich durch zentrale blutdrucksenkende und ausgeprägte sedative Eigenschaften aus. Sie haben daher in der inneren Medizin, Neurologie und Psychiatrie eine grosse Bedeutung erlangt, wie aus der blossen Anführung ihrer Indikationen hervorgeht, welche Hypertonie und verschiedene Herzleiden, Psychosen verschiedenster Genese, Angst-und Spannungszustände sowie neurotische Erkrankungen umfassen; ferner werden sie auch gegen Schlaflosigkeit an Stelle von Barbitursäurederivaten und zur Narkose-Vorbereitung bei chirurgischen Eingriffen benutzt. Auf Grund dieses breiten Indikationsbereiches finden diese drei Alkaloide seit ihrer Entdeckung in stets grösseren Mengen Verwendung.

Zur Gewinnung des Reserpins, des Deserpidins und des Rescinnamins war man bisher auf den Bezug der Droge und die Extraktion und Trennung des Alkaloidgemisches angewiesen. Die besten und meist verwendetenRauwolfia-Drogen, R. vomitoria Afzel., R. serpentina Benth., R. canescens L. und R. heterophylla Roem. et Schult., liefern aber auch im günstigsten Falle nur zirka 0, 13% Reserpin, 0, 015 ) Deserpidin

und 0, oslo Rescinnamin.

Bei der Gewinnung der heute so wichtigen Alkaloide aus der Droge besteht stets eine gewisse Unsicherheit, da einerseits die vom Ausland einzuführenden Drogen auf dem Markt nicht immer in beliebiger Menge erhältlich sind und anderseits der Alkaloidgehalt und die Zusammensetzung des Gemisches je nach Herkunft, Ernte und Vorbereitungsart der Droge schwanken.

Es war daher wünschenswert, um jederzeit über beliebige Mengen Reserpin, Deserpidin und Rescinnamin verfügen zu können, eine in technischem Massstab durchführbare und wirtschaftliche Synthese auszuarbeiten. Da, ausgehend von Isoreserpsäure-Iacton bzw. Isodeserpidsäure-lacton die Umlagerung in die
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Methylierung der Carboxylgruppe wie auch die Veresterung der Hydroxylgruppe in 18-Stellung bereits bekannt waren (L. Dorfman et al., Helv. Chim. Acta 37 [1954j, S. 59), war es lediglich notwendig, eine technisch durchführbare Totalsynthese des Isoreserpsäure-lactons bzw. des Isodeserpidsäure-lactons zu finden.

Es wurde nun ein Verfahren gefunden, das in seinen Grundzügen zwar mit der Synthese von Woodward parallel läuft, sich aber durch die systematische Umgehung von unnötigen Zwischenstufen, durch die auf einer viel früheren Stufe vorgenommene Trennung der optischen Antipoden, durch die darauf beruhende Einsparung von Reagenzien, vor allem der Tryptamin-Komponenten, sowie durch die bereits auf der Lactam-Stufe durchgeführte Lactonisierung und durch die bei jeder Reaktionsstufe bedeutend verbesserten Ausbeuten so rationell und wirtschaftlich gestaltet, dass es die Totalsynthese des Deserpidsäure-lactons und des Reserpsäure-lactons (Formel I : R = H bzw. OCH) in technischem Massstab mit einer befriedigenden Gesamtausbeute ermöglicht. Als Ausgangsprodukt wird dazu ein Bromketon der obigen Formel (II) benutzt.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise folgendermassen ausgeführt :
1 Teil Bromketon der Formel (II) wird zu der 25fachen MengeAcetanhydrid gegeben und die entstandene Suspension bei leicht erhöhter Temperatur während einiger Minuten mit 1 Teil Zinkstaub gerührt, wobei das Bromketon in Lösung geht und als Reaktionsprodukt die bicyclische, ungesättigte Acetoxy-Ketosäure der Formel (III) in einer Ausbeute von 70 bis 80o der Theorie erhalten wird.

Diese bisher unbekannte Acetoxy-säure (III) zeichnet sich gegenüber der entsprechenden, schon bekannten freien Oxysäure durch stark verminderte Wasserlöslichkeit aus, so dass sie leicht durch gewöhnliches Ausschütteln mit Methylenchlorid oder Chloroform isoliert werden kann. Zur weiteren Umsetzung derKetosäure muss die in ss-Stellung zur Carboxylgruppe stehende Hydroxylgruppe zunächst in geschützter Form vorliegen, was bei der acetylierten Verbindung (III) schon der Fall ist ; somit fällt eine zusätzliche Reaktionsstufe weg. Da sich die Acetoxy-säure (III) ohne weiteres zur entsprechenden Aldehyd-dicarbonsäure oxydieren lässt, fällt die Veresterung mit Diazomethan auf dieser Stufe ebenfalls weg.

Die Acetoxy-säure (III) enthält bereits fünf von den sechs in Reserpin, Deserpidin und Rescinnamin vorkommenden Asymmetriezentren und kann leicht und quantitativ über das Strychninsalz in die optischen Antipoden zerlegt werden. Durch die vorzugsweise auf dieser frühen Stufe durchgeführte Spaltung in die optischen Antipoden können wertvolle Reagenzien, wie Osmiumtetraoxyd, Tryptamin bzw. 6-Methoxy-tryptamin, Natriumborhydrid u. a. zur Hälfte eingespart werden, wodurch die Synthese wesentlich an Wirtschaftlichkeit gewinnt.

Durch Oxydation der Acetoxy-säure (III) mit Perjodsäure oder Natriumperjodat in Anwesenheit von nur katalytischen. Mengen Osmiumtetraoxyd entsteht über das entsprechende Diol eineÄldehyd-dicarbon- säure, die direkt mit Diazomethan indenDimethylester übergeführt und mitTryptamin bzw. 6-Methoxy- - tryptamin kondensiert wird. Durch Reduktion der gebildeten Schiff'sehen Base mit Natriumborhydrid und Verseifung des Reaktionsproduktes mit methanolischer Natronlauge erhält man in wohlkristallisierter Form das tetracyclische Lactam der Formel (IV) (R = H bzw. OCH3). Oxydation der Acetoxy-säure (III), Kondensation mit Tryptamin bzw. 6-Methoxy-tryptamin, Reduktion, Ringschluss und Verseifung zum Lactam (IV) erfolgen mit einer Gesamtausbeute von 65 bis 7, Wo der Theorie.

Wird nun das Lactam (IV) mit Acetanhydrid und Natriumacetat erhitzt, tritt Lactonisierung unter
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Das Lacton-lactam (V) wird mit Phosphoroxychlorid und anschliessender Ammoniakbehandlung zum 3-Dehydro-deserpidsäure-bzw. 3-Dehydro-reserpsäure-lacton der Formel (VI) (R = H bzw. OCH) cyclisiert, welches leicht in kristalliner Form isoliert und gereinigt werden kann. Dies war nicht vorauszusehen, denn in der Literatur werden allgemein 3-Dehydro-Verbindungen von Reserpsäure- oder YohimbinDerivaten als unstabile und nur in Form ihrer Salze isolierbare Verbindungen beschrieben.

Die bisher unbekannten 3-Dehydro-lactone (\'I) werden nach an sich bekannten Methoden, wie z. B. mit Natriumborhydrid oder katalytisch erregtem Wasserstoff zum gewünschten Isodeserpidsäure- bzw. Isoreserpsäure-lacton der Formel (I) (R = H bzw. OCH) reduziert. Der Ringschluss der Lactame (V) und die nachfolgende Reduktion zu den Lactonen (I) erfolgen mit einer Gesamtausbeute von 80 bis 90%.

Das verfahrensgemäss erhaltene Isodeserpidsäure-lacton (Formel I : R = H) bzw. Isoreserpsäure-lacton (Formel I : R = OCH) lässt sich leicht nach an sich bekannten Methoden in Deserpidin bzw. Reserpin oder Rescinnamin überführen ; die beiden Iso-lactone der Formel (I) stellen demnach wertvolle Zwischenpro- dukte für eine Totalsynthese des Deserpidins, des Reserpins und Rescinnamins in technischem Massstabe dar.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.

Beispiel l : Isodeserpidsäure-lacton
I) 1, 2, 3,4, 7, 8, 9, 10-0ktahydro-2-methoxy-3-acetoxy-7-oxo-l-naphthoesäure (FormelllI).

200 g Dekahydro-2-methoxy-3, 5-oxido-6-brom-7-oxo-8-oxy-l-naphthoesäure-lacton (Formel II) werden in 5000 cm3 Essigsäureanhydrid aufgeschlämmt und bei einer Temperatur von 400 unter starkem Rühren mit 200 g Zinkstaub versetzt, wobei das Reaktionsgefäss sofort nach Zugabe des Zinkstaubes von aussen mit Eiswasser gekühlt wird. Trotz dieser Kühlung steigt die Temperatur der Lösung innerhalb von 2 1/2 min von 400 auf 590, um hierauf rasch wieder abzufallen.

Nach einer Reaktionsdauer von insgesamt 5 min wird vom Zinkstaub abfiltriert, das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei 70 - 800 eingedampft, der Rückstand in 250 cm3 Aceton und 400 cm3 Wasser gelöst, die Lösung zur Verseifung der gebildeten gemischten Anhydride mehrere Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und hierauf mit 2000 cm3 Wasser verdünnt und dreimal mit Chloroform ausgezogen. Die über Natriumsulfat getrocknete Lösung hinterlässt beim Eindampfen einen teilweise kristallisierten Rückstand, der aus Aceton/Äther 128 g 1,2, 3,4, 7,8, 9, 10-Oktahydro-2-methoxy-3-acetoxy-7-oxo-l-naphthoesäure (Formel III) vom Schmelzpunkt 210 - 2150 ergibt, entsprechend einer Ausbeute von zirka 721o der Theorie.

II) Oxydation der racemischen Acetoxy-säure (III), Kondensation mit Tryptamin, Reduktion,
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Lösung mit 9 mg festem Osmium-tetroxyd und hierauf mit 3,6 g kristallisiertem Natriumperjodat in 30 cm3 Wasser versetzt. Nach 14stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung dreimal mit Essigester extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat mit ätherischer Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung behandelt. Die Lösung wird im Vakuum bei einer Badtemperatur von zirka 350 zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 10 cm3 Benzol aufgenommen und mit einer Lösung von 0, 575 g Tryptamin in 15 cm3 Benzol behandelt. Man lässt 4 min bei Zimmertemperatur stehen, verdampft im Vakuum bei einer Badtemperatur von 300 zur Trockne und löst den Rückstand in 15 cm3 Methanol.

Die Lösung wird mit 345 mg Natriumborhydrid versetzt, 6 min bei Raumtemperatur und 4 min auf dem Wasserbad stehen gelassen, worauf der klaren Lösung 15 Tropfen Eisessig zugefügt werden. Man engt im Vakuum ein und verteilt zwischen In-Salzsäure und Essigester. Die Essigesterlösung wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, und die wässerigen Extrakte noch zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Auszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Man löst den amorphen Rückstand (1,2 g) in einem Gemisch von 15 cm3 Methanol und 9 cm3 In-Natronlauge, kocht die Lösung während 45 min am Rückfluss, säuert mit Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion an und entfernt die Hauptmenge des Methanols im Vakuum, worauf das Oxy-säure-lactam der Formel (IV), in welcher R = H, vom Smp 243 - 2470 auskristallisiert. Ausbeute 860 mg oder 74pro der Theorie.

Vorzugsweise wird aber die Spaltung in die optischen Antipoden vor der Oxydation vorgenommen.

IIa) Spaltung in die optischen Antipoden.

62 g racemische Acetoxy-säure (III) und 73 g Strychnin werden in 2 1 Methanol gelöst, die klare Lösung wird auf die Hälfte eingeengt, worauf beim Erkalten 50 g Strychninsalz der (-)-Acetoxy-säure (III) in Prismen vom Smp 240 - 2410, [a ] D = -1220 (c = 0, 2 in Äthanol) auskristallisieren. Durch Konzentration der Mutterlauge werden noch 11, 5 g Salz derselben Reinheit gewonnen, so dass die Ausbeute 61, 5 g, d. h. 910/0 der Theorie, beträgt. In der Mutterlauge verbleibt das Strychninsalz der (+)-Acetoxy- - säure (1II).

Zur Gewinnung der freien (-)-Acetoxy-säure (III) werden die erhaltenen 61, 5 g Strychninsalz in 200 cm3 Wasser aufgeschlämmt und unter Eiskühlung mit 80 cm3 2n-Ammoniak versetzt. Man rührt während 5 min bei 00, filtriert vom ausgeschiedenen Strychnin ab, versetzt das Filtrat mit Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion und extrahiert mehrmals mit Essigester. Der Essigester-Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, worauf die
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Aus der Mutterlauge des Strychninsalzes der (-)-Acetoxy-säure (III) (Formel III) wird beim Eindampfen das Strychninsalz der (+)-Acetoxy-säure (III) als farbloses Harz erhalten. Man löst es in 200 cm3 Wasser, versetzt die Lösung unter Eiskühlung mit 80 cm3 2n-Ammoniaklösung, filtriert vom ausgeschiedenen Strychnin ab und isoliert die (+)-Acetoxy-säure (III) wie oben beschrieben. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 27, 9 g Platten vom Smp 222 - 224 , [&alpha;]D = +217 (c = 0,2 in Äthanol).

IIb) Oxydation der (-)-Acetoxy-säure (III), Kondensation mit Tryptamin, Reduktion,
Ringschluss und Verseifung zu (IV).

0, 845 g (-)-Acetoxy-säure (III) werden wie unter II) angegeben oxydiert, mit Tryptamin kondensiert, die entstandene Schiff'sche Base reduziert und die Methylestergruppe verseift. Man erhält 0,744 g (-)-Oxy-säure-lactam der Formel (IV), in welcher R = H, in Prismen vom Smp 139-140 , F < x] D = +S (c = 0,2 in Pyridin).

IIc) Oxydation der (+)-Acetoxy-säure (III), Kondensation mit Tryptamin, Reduktion,
Ringschluss und Verseifung zu (IV).

845 mg (+)-Acetoxy-säure (ni) werden wie unter II) angegeben oxydiert, mitTryptamin kondensiert, die entstandene Schiff'sche Base reduziert und die Methylestergruppe verseift. Man erhält 785 mg oder 68% der Theorie (+)-Oxy-säure-lactam der Formel (IV), in welcher R = H, in Prismen vom Smp 139 bis 1410, [K] =-50 (c = 0,3 in Pyridin). in) Isodeserpidsäure-lacton (Formel I : R = H). a) Lacton-lactam : 0,644 g (-)-Oxy-säure-lactam (Formel IV : R = H) (hergestellt wie unter IIb) an- gegeben) und 0, 1 g wasserfreies Natriumacetat werden in einer Lösung von 1,3 cm3 Acetanhydrid in 30 cm Benzol 15 h am Rückfluss zum Sieden erhitzt, wobei die Substanz innerhalb 1 h in Lösung geht.

Nach dem Abkühlen wird im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand zwischen Natriumhydrogencarbonatlösung und Chloroform verteilt. Aus dem amorphen Rückstand der Chloroformlösung (0,65 g) kristallisiert das Lacton-lactam (Formel V : R = H) in Prismen vom Smp 177 - 178 (aus Essigester).
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b) Dehydro-deserpidsäure-lacton: 0,25 g des unter a) beschriebenen Lacton-lactams der Formel (V) erhitzt man in einer Lösung von 8 cm3 frisch destilliertem Phosphoroxychlorid während 2 h in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss.

Die gelbe Lösung verdampft man im Vakuum zur Trockne, löst den Rückstand in Methylenchlorid, schüttelt die Lösung mit verdünnter Ammoniaklösung aus, trocknet über Na-
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deserpidsäure-lactonwässeriger Essigsäure und schüttelt mit 0,35 g vorhydriertem Platinkatalysator in einer Wasserstoffatmosphäre, wobei innerhalb 41/2 h nahezu die für 1 Mol Wasserstoff berechnete Menge aufgenommen worden ist. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator filtriert, das Filtrat im Vakuum stark eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit verdünntem Ammoniak ausgeschüt-
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[ < Beispiel2:Isoreserpsäure-lacton.

I) Zunächst wird, wie im Beispiel I unter I) beschrieben, die 1,2,3,4,7,8,9,10-Oktahydro-2-methoxy-3-acetoxy-7-oxo-1-naphthoesäure (Formel III) hergestellt und nach dem in Beispiel 1 unter IIa) angegebenen Verfahren in die optischen Antipoden zerlegt.

II) Oxydation der (-)-Acetoxy-säure (III), Kondensation mit 6-Methoxy-tryptamin, Reduktion,
Ringschluss und Verseifung zum Lactam (IV) (R = OCH).

1, 69 g (-)-1,2,3,4,7,8,9,10-Oktahydro-2-methoxy-3-acetoxy-7-oxo-1-naphthoesäure vom Smp 223-2250 (Formel Ill) werden in 18 cm3 Dioxan gelöst, die Lösung mit 18 g festem Osmiumtetroxyd und

hierauf mit 7, 53 g kristallisiertem Natriumperjodat in 60 cm3 Wasser versetzt. Nach 14stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung dreimal mit Essigester extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat mit ätherischer Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung behandelt. Die Lösung wird im Vakuum bei einer Badtemperatur von zirka 350 zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 20 cm3 Benzol aufgenommen und mit einer Lösung von 1, 14 g 6-Methoxy-tryptamin in 30 cm3 Benzol behandelt.

Man lässt 4 min bei Zimmertemperatur stehen, verdampft im Vakuum bei einer Badtemperatur von 30 zur Trockne und löst den Rückstand in 30 cm3 Methanol. Die Lösung wird mit 690 mg Natriumborhydrid versetzt, 6 min bei Raumtemperatur und 4 min auf dem Wasserbad stehen gelassen, worauf der klaren Lösung 30 Tropfen Eisessig zugefügt werden. Man engt im Vakuum ein und verteilt zwischen In-Salzsäure und Essigester. Die Essigesterlösung wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und die wässerigen Extrakte noch zweimal im Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Auszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Man löst den amorphen Rückstand in einem Gemisch von 30 cm3 Methanol und 18 cm3 ln-Natronlauge, erhitzt die Lösung während 45 min zum Sieden am Rückfluss, säuert mit Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion an und entfernt die Hauptmenge des Methanols im Vakuum, worauf 1, 5 g (-)-Oxy-säure-lactam
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Lacton-lactam als amorphen Rückstand, der nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte. Ausbeute 1,35 g. b) 3-Dehydro-reserpsäure-lacton : (Formel VI : R = OCH3): 1,05 g des unter a) beschriebenen Lacton- - lactams werden wie im Beispiel 1 beschrieben, mit Phosphoroxychlorid behandelt und aufgearbeitet.
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Pyridin).

Ausbeute 0, 7 g oder 701o der Theorie. c) Isoreserpsäure-lacton : 0,2 g 3-Dehydro-reserpsäure-lacton werden wie im Beispiel 1 beschrieben, mit Platinkatalysator in 50% figer wässeriger Essigsäure hydriert und aufgearbeitet. Man erhält das Isoreserpsäure-lacton der Formel (I), in welcher R = OCH, aus Methanol in Nadeln vom Smp 224 - 225 ,
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Claims

]PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Isodeserpidsäure-lacton und Isoreserpsäure-lacton der Formel : EMI7.4 in welcher R für ein Wasserstoffatom bzw. für eine Methoxygruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Bromketon der Formel : <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 durch hydrogenolytische Spaltung des Lactonringes und der Ätherbrücke in Gegenwart von Acetanhydrid unter HBr-Abspaltung in einer einzigen Stufe in eine bicyclische, ungesättigte Ketonsäure der Formel :

EMI8.2 überführt, die entstandene Ketosäure (III), gegebenenfalls nach Trennung in die einheitlichen optischen Antipoden, durch Oxydation an der C-C-Doppelbindung in die entsprechende Aldehyd-dicarbonsäure und diese mittels einesDiazoalkans in denDialkylester überführt, denselben mit Tryptamin bzw. 6-Methoxytryptamin kondensiert und die entstandene Schiff'sche Base durch Reduktion und Verseifung in ein tetracyclisches Lactam der Formel : EMI8.3 in welcher R ein Wasserstoffatom bzw. eine Methoxygruppe bedeutet, überführt, das Lactam (IV) lactonisiert und das gebildete Lacton-lactam der Formel : <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 worin R obige Bedeutung besitzt, in saurem Medium durch Einwirkung wasserabspaltender Mittel cyclisiert und das erhaltene 3-Dehydrolacton der Formel :

EMI9.2 worin RpbigeBedeutung besitzt, durchReduktion indasisodeserpidsäure-lacton bzw. Isoreserpsäure-lacton der Formel (I) überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man auf das Bromketon der Formel : EMI9.3 Zinkstaub in Gegenwart von Acetanhydrid einwirken lässt, wobei sich die Ketosäure der Formel : <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 EMI10.2 EMI10.3 EMI10.4 jodat in Gegenwart katalytischer Mengen von Osmiumtetroxyd einwirken lässt, die entstandene Aldehyd- - dicarbonsäure mit Diazomethan verestert, den Aldehyd-dicarbonsäure-dimethylester mit Tryptamin kondensiert, die entstandene Schiff sehe Base, mit Natriumborhydrid, reduziert und das Reaktionsprodukt verseift, wobei das tetracyclische Lactam der Formel : EMI10.5 in welcher R Wasserstoff bedeutet, entsteht. <Desc/Clms Page number 11>

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man auf die Ketosäure der Formel : EMI11.1 gegebenenfalls nach Trennung in die einheitlichen optischen Antipoden, perjodsäure oder Natriumperjodat in Gegenwart katalytischer Mengen von Osmiumtetroxyd einwirken lässt, die entstandene Aldehyd- - dicarbonsäure mit Diazomethan verestert, den Aldehyd-dicarbonsäure-dimethylester mit 6-Methoxy- - tryptamin kondensiert, die entstandene Schiff sehe Base, vorzugsweise mit Natriumborhydrid, reduziert und das Reaktionsprodukt verseift, wobei das tetracyclische Lactam der Formel : EMI11.2 in welcher R eine Methoxygruppe bedeutet, entsteht.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Lactam der Formel : EMI11.3 in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, durch Behandlung mit Acetanhydrid und Natriumacetat in das Lacton-lactam der Formel : <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 worin R obige Bedeutung besitzt, überführt, letzteres der Einwirkung von Phosphoroxychlorid und dann von einer Ammoniaklösung unterwirft und das erhaltene 3-Dehydro-lacton der Formel : EMI12.2 worin R obige Bedeutung besitzt, durch katalytische Hydrierung oder Einwirkung von Natriumborhydrid, reduziert.