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Verfahren zur Herstellung von Deserpidinsäuremethylester Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Deserpidinsäuremethylester der Formel
Diese Verbindung ist ein Zwischenprodukt zur Herstellung des Alkaloids Deserpidin,
das bisher nur durch Extrahieren von Rauwolfiapflanzen erhalten wurde.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Deserpidinsäuremethylester
setzt man den linksdrehenden Methylester des Iß-Carboxymethyl - 2ß
- methoxycarbonyl - 3a - methoxy-4fl - acetoxy
- 6ß - formylcyclohexans 1, der nach dem in der deutschen Auslegeschrift
1096 363 beschriebenen Verfahren erhalten worden ist, mit Tryptamin in einem
inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, um, wodurch man den Methylester der
18ß - Acetoxy - 17a - methoxy - 16ß - methoxycarbonyl
- 2,3;3,4 - diseco - 4,21 - dehydro - 20a
- yohimbansäure-(3) der Formel 11 erhält. Bei der anschließenden Reduktion
der Schiffschen Base II mit einem Alkaliborhydrid unter Ringschluß und nach dem
Verseifen des Reaktionsprodukts mit wäßriger Natronlauge oder Kalilauge erhält man
das rechtsdrehende 18fl-Oxy-17a-methoxy-16ß-carboxy-2,3-seco-3-oxo-20a-yohimban
der Formel III, wobei die Verseifung zum Teil schon bei der Reduktion mit dem Natrium-
oder Kaliumborhydrid eintritt. Die Verbindung III wird dann mit Essigsäureanhydrid
in Gegenwart eines Alkaliacetats in das linksdrehende Lacton des 18ß-Oxy-]7a-methoxy-16ß
- carboxy - 2,3 - seco - 3 - oxo - 20a - yohimbans
der Formel IV übergeführt. Dieses wird dann durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid
oder Thionylchlorid in der Siedehitze unter Ringschluß und durch anschließende Behandlung
des Reaktionsproduktes mit Ammoniak in das rechtsdrehende Lacton des 18ß -
Oxy - 17a - methoxy - 16ß - carboxy - 20a,3(I4)-yohimbens
der Formel V umgewandelt, das mit Zink und einer niederen Fettsäure reduziert wird,
wodurch man das rechtsdrehende Lacton des 18fl - Oxy - 17a
- methoxy - 16fl - earboxy - 3ß,20ayohimbans der Formel
VI erhält, das mit einer gewissen Menge des entsprechenden, in den üblichen Lösungsmitteln
stärker löslichen 3a-Isomeren der Formel VI a verunreinigt ist. Durch Umkristallisieren
wird die 3ß-Verbindung der Formel VI in reinem Zustand erhalten. Durch Methanolyse
der Verbindung VI in Gegenwart von Natrium- oder Kaliummethylat wird der Methylester
des 18ß-Oxy-17a - methoxy - 16fl - carboxy - 3fl,20a
- yohimbans der Formel VII (Deserpidinsäuremethylester) gebildet, der mit
der von S c h 1 i t t 1 e r und Mitarbeitern in Journal of
the American Chemical Society, 77 (1955), S. 4335, beschriebenen Verbindung
übereinstimmt, die aus natürlichem Deserpidin erhalten wurde.
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Aus Journal of the American Chemical Society, 78
(1956),
S. 2023 bis 2025, insbesondere S. 2024, ist es bereits bekannt,
den Methylester des Iß-Carboxymethyl
- 2fl - methoxycarbonyl
- 3a - methoxy-4ß - acetoxy - 6ß - formyleyclohexans
mit 6 - Methoxytryptamin in Benzol zu kondensieren. Nach diesem bekannten
Verfahren von W o o d w a r d
wird jedoch mit einer racemischen Verbindung
gearbeitet, während bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eine optisch aktive Substanz
benutzt wird. Es steht keineswegs von vornherein fest, ob man ein Verfahren direkt
und ohne Abänderung von einer racemischen Reihe auf die entsprechende optisch aktive
Reihe übertragen kann, ohne daß im Verlauf der Synthese Racemisierungen auftreten.
- Das erfindungsgemäße Verfahren hat daher den Vorteil, daß man von der Hälfte
der bei dem Verfahren von W o o d w a r d verwendeten Menge Tryptamin
ausgehen kann. Außerdem wird von W o o d w a r d
gesagt, daß Iß-Carboxymethyl-2,13-methoxycarbonyl-3a
- methoxy - 4fl - acetoxy - 6ß - formylcyclohexan und
der Methylester dieser Verbindung instabil sind, während sich die erfindungsgemäß
benutzten entsprechenden optisch aktiven Substanzen als vollkommen stabil erwiesen
haben.
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Bei der anschließenden Behandlung des Methylesters der 18fl-Acetoxy-17a-methoxy-16ß-methoxycarbonyl
- 2,3;3,4 - diseco - 4,21 - dehydro - 20a
- yohimbansäure-(3) mit Natriumborhydrid tritt Entacetylierung ein. Das erfindungsgemäße
Verfahren vermeidet eine erneute Acetylierung, indem die Estergruppen vollständig
verseift werden und das entsprechende Lacton (IV) gebildet wird, bevor mittels Phosphoroxychlorid
in 2,3-Stellung cyclisiert wird.
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Durch die nach der Reduktion und Verseifung der Schiffschen Base (II)
vorgenommene Lactonbildung werden gegenüber dem Verfahren von Woodward, bei welchem
die 16-Carboxygruppe erneut methyliert und die 18-Hydroxygruppe erneut acetyliert
wird, also zwei Reaktionsstufen eingespart. Die Ersparung dieser beiden Verfahrensstufen
durch die bei dem beanspruchten Verfahren vorgenommene vorhergehende Lactonisierung
ist aus dem Aufsatz von W o o d w a r d nicht zu entnehmen und muß
als durchaus unerwartet bezeichnet werden.
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Anschließend wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren das Lacton mit
Phosphoroxychlorid cyclisiert und anschließend die gebildete Verbindung mit Ammoniak
behandelt. Der Vorteil dieses Verfahrens besteht in der Bildung einer 3,14-Dehydroverbindung
der Formel
welche kristallisiert und leicht zu reinigen ist. Demgegenüber kann die von W o
o d w a r d erhaltene cyclisierte Verbindung der folgenden Formel
nur in Form des Komplexsalzes isoliert werden. dessen Anionen aus den Zersetzungsprodukten
von Phosphoroxychlorid bestehen.
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Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin,
daß anschließend das Lacton (V) stereospezifisch mit Zink und Essigsäure reduziert
und so direkt das Lacton des 18ß-Oxy- 1 7a-methoxy-16fl-carboxy-3fl,20(i-yohimbans
mit der interessanten Ausbeute von 4011i0 erhalten wird.
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Aus der Literaturstelle »Journal of the American Chemical Society«,
Bd. 77, 1955, S. 4339, Absatz 2, ist es bekannt, das Lacton der Deserpidinsäure
durch Cyclisierung von Deserpidinsäure zu bilden, während es nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren aus einem Lactonlactam erhalten wird.
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Bei dem Verfahren von W o o d w a r d wird die obenerwähnte
quaternäre Base zu 11, 17a-Dimethoxy-16fl - methoxycarbonyl
- 18fl - acetoxy - 3(x,20a - yohimban, d. h.
zu einer Isoverbindung reduziert. Diese Substanz wird in die optischen Antipoden
aufgespalten, und nach der Verseifung und Laktonisierung wird das Isoreserpinsäureiacton
gewonnen, das mittels Pivalinsäure zu Reserpinsäurelacton isomerisiert wird. Durch
die stereospezifische Reduktion des Lactons (V) bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
wird also eine Stufe, nämlich die Isomerisierung mit Pivalinsäure nach W o o
d w a r d ,
eingespart.
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Das Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Die angegebenen
Schmelzpunkte sind die auf dem Maquenne-Block bestimmten augenbll'#,klichen Schmelzpunkte.
B e i s p i e 1
1. Roher linksdrehender Methylester des Iß-Carboxymethyl-2fl-methoxycarbonyl-3a-methoxy-4#-acetoxy-6ß-formylcyclohexans
der Formel 1
Das als Ausgangsstoff verwendete linksdrehende 1 ß
- Carboxymethyl - 2ß - rnethoxycarbonyl - 3a - methoxy
- 4fl - acetoxy - 6fl - formylcyclohexan wird nach der
im Beispiel 4 der deutschen Auslegeschrift 1 096 363 beschriebenen Arbeitsweise
hergestellt. 17,8 g dieser Verbindung werden in 148 ccm wasserfreiem Äther
gelöst und auf O'C abgekühlt. Dann fügt man zu der Mischung unter Rühren und Aufrechterhalten
einer Temperatur von etwa O'C eine Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid, bis
ein schwacher Überschuß an Diazomethan vorhanden ist. Man läßt die Mischung noch
etwa 10 Minuten bei der Reaktionstemperatur stehen und destilliert dann die
Lösungsmittel im Vakuum ab. Der rohe Methylester 1 kann unmittelbar zur Kondensation
mit Tryptamin verwendet werden.
2. Methylester der 18ß-Acetoxy-17a-methoxy-16ß-methoxycarbonyl-2,3;3,4-diseco-4,21-dehydro-20a-yohimbansäure-(3)
der Formel II durch Kondensation des Esters der Formel 1 mit Tryptamin
10 g handelsübliches Tryptaminhydrochlorid werden in der Wärme in
60 ccm Wasser gelöst. Nach Zugabe von Ammoniak bis zu dem pH-Wert
9
extrahiert man die Lösung mit Methylenchlorid, trocknet über Magnesiumsulfat,
filtriert und dampft zur Trockne ein. Der aus freiem Tryptamin bestehende Rückstand
wird in siedendem Benzol aufgenommen und durch Zugabe von Petroläther kristallisiert.
Nach dem Stehenlassen und Absaugen des Niederschlags erhält man 7,4 g freies
Tryptamin (F. 115'C), das man in 75 ccm Tetrahydrofuran löst. Diese
Lösung wird mit einer Lösung des unter 1
erhaltenen Methylesters der Formel
1 in 37 ccm Tetrahydrofuran vermischt und das Gemisch nach Istündigem
Stehen bei Raumtemperatur im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der aus dem rohen
Ester der Formel II bestehende harzartige Rückstand wird unmittelbar für die nächste
Stufe ver-#vendet.
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3. Rechtsdrehendes 18fl-Oxy-17a-methoxy-16fl-carboxy-2,3-seco-3-oxo-20a-yohimban
der Formel III durch Reduktion des Esters der Formel II unter Ringschluß und anschließende
Verseifung Der gesamte nach der Arbeitsweise 2 erhaltene Ester der Formel
11 wird in 148 ccm wasserfreiern Methanol gelöst. Dann fügt man zu der Lösung
3,7 g Kaliumborhydrid, läßt die Mischung
10 Minuten bei
20'C stehen, erhitzt sie
5 Minuten zum Sieden unter Rückfluß, versetzt
sie mit
3,7 ccm Essigsäure, gießt sie in ein Gemisch aus
110 ccm Wasser
-und
59 ccm
10 n-Natronlauge und erhitzt sie schließlich zur vollständigen
Verseifung
15 Minuten zum Sieden unter Rückfluß. Nach dem Ansäuern mit konzentrierter
Salzsäure bis zu einem PH-Wert von
1 läßt man die Lösung abkühlen, wobei
die Verbindung der Formel Ill auskristallisiert. Am anderen Tag saugt man die Kristalle
ab und erhält 16,25 g (entsprechend einer Ausbeute von 91 %) der Verbindung der
Formel
111 vom Schmelzpunkt 155'C ([a]211
- +27' [c = 0,5% in Äthahol]),
die D für die folgende Reaktionsstufe ausreichend rein ist. Für die Analyse wird
die Verbindung der Formel
111
aus Aceton umkristallisiert. Das Drehvermögen
ändert sich nicht, [a]20
= +27', der Schmelzpunkt
D
erhöht sich
jedoch auf
160 bis 165'C. Die Verbindung der Formel III ist in Aceton und
Alkohol wenig und in Alkalien löslich. Die Verbindung ist hygroskopisch.
| C21112605N2; Molekulargewicht = 386,43. |
| Berechnet ... C 56,27, H 6,78, 0 20,7, N 7,25#,o; |
| ,gefunden ... C65,1, H6,8, 021,1.N7,00,1'o. |
Diese Verbindung wurde bisher noch nicht beschrieben.
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4. Lacton des 18ß-Oxy-17a-methoxy-16fl-carboxy-2,3-seco-3-oxo-20a-yohimbans
der Formel IV durch Lactonisierung der Verbindung 111
a) 16,15 g der
nach der Arbeitsweise 3 erhaltenen Verbindung der Formel 111 (i7.
155'C) werden mit 160 ccm Essigsäure, 160 ccm Essigsäureanhydrid und
8 g Lithiumacetat vermischt. Nach dem Lösen und 2stündigem Erwärmen auf
80'C gibt man zu der Lösung 160 ccm Wasser und läßt sie
1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Dann gießt man das Reaktionsgemisch auf
Eis, neutralisiert zunächst mit Ammoniak und bringt dann durch Zugabe von Natronlauge
auf den pH-Wert 9. Die alkalische Lösung wird mit Chloroform extrahiert.
Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Essigsäureäthylester
verrieben, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 12,1 g, entsprechend einer
Ausbeute von 79%, der kristallinen Verbindung der Formel IV, F. 178'C; [al'Dv =
-81' (c = 0,5% in Äthanol). Die Verbindung ist in Essigsäureäthylester wenig und
in Chloroform löslich.
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b) 16 g der Verbindung III werden mit
80 ccm Dichloräthan,
16 ccm Essigsäureanhydrid und
0,8 g
wasserfreiem Natriumacetat vermischt.
Man erhitzt unter Rühren und Stickstoff ungefähr
3 Stunden unter Rückfluß
zum Sieden. Dann kühlt man auf
20'C ab, fügt dann zuerst
80 ccm Wasser
und dann 24
g Natriumbicarbonat zu. Man rührt
1 Stunde, dekantiert
und extrahiert dreimal mit
8 ccm Dichloräthan. Die organischen Phasen werden
mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert,
wäscht das Filter mit Dichloräthan und destilliert das Filtrat im Vakuum zur Trockne.
Der Rückstand wird mit Essigester behandelt, abgesaugt und getrocknet. Man erhält
12
g der kristallisierten Verbindung IV, die mit der nach der Stufe a) erhaltenen
identisch ist.
| C2,H2404N2; Molekulargewicht = 368. |
| Berechnet ... C 68,46, H 6,7, 0 17,32, N 7,8%, |
| gefunden ... C 68,4, H 6,7, 0 17,6 N 7,6%. |
Diese Verbindung wurde bisher noch nicht beschrieben.
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5. Lacton des 18ß-Oxy-17a-methoxy-16fl-carboxy-20a,3(I4)-yohimbens
der Formel V durch Ringschluß der Verbindung der Formel IV 3 g der nach Stufe
4, a) oder b) erhaltenen Verbindung der Formel IV (F. 178'C; [a]'D
= -81') werden in 60 ccm Phosphoroxychlorid aufgeschlämmt und 2 Stunden
zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. In der Siedehitze tritt rasch Lösung ein. Danach
destilliert man das Phosphoroxychlorid im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in
50 ccm Methanol auf, kühlt die Lösung auf Eis und versetzt bis zu dem PH-Wert
9 mit Ammoniak, wobei man die Kühlung des Kolbens aufrechterhält. Man saugt
die Kristalle ab, wäscht den Filterrückstand mit Wasser und dann mit Methanol und
trocknet ihn. Man erhält 2,3 g, entsprechend einer Ausbeute von 80%, der Verbindung
der Formel V, die für die Reduktion zu der Verbindung der Formel VI genügend rein
ist. Die Verbindung der Formel V ist in Aceton wenig und in Methanof sehr wenig
löslich.
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Die Verbindung der Formel V wird aus Aceton umkristallisiert; F. 300'C;
[al'# = +22' (c = 0,5% ,in Dimethylformamid).
| C2]H2903N2, Molekulargewicht = 350,40. |
| Berechnet ... C 71,98, H 6,33, 0 13,7, N 8,0%; |
| gefunden ... C 72,0, H 6,3, 0 13,9, N 7,70/(). |
Diese Verbindung wurde bisher noch nicht beschrieben.
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6. Lacton des 18ß-Oxy-17a-methoxy-16ß-carboxy-3ß,20a-yohimbans
(V1) durch Reduktion der Verbindung der Formel V Ein Gemisch aus
76 ccm Essigsäure
mit einem Wassergehalt von 5% und 7,2 g Zinkpulver wird unter Rühren zum Sieden
unter Rückfluß erhitzt und in der Siedehitze innerhalb von
10 Minuten mit
1,9 g des rohen, nach der Arbeitsweise
5 hergestellten ungesättigten
Lactons der Formel V versetzt. Man erwärmt die Mischung noch
5 Minuten unter
Rückfluß zum Sieden, kühlt sie ab, gießt sie auf
300 g Eis und macht sie
mit Ammoniak alkalisch (pH-Wert
9). Die Lösung wird mehrere Male mit einem
Gemisch aus 4 Teilen Methylenchlorid und
1 Teil Äthanol extrahiert, der organische
Extrakt wird dann gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum
zur Trockene eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Essigsäureäthylester,
Absaugen und Trocknen erhält man etwa
700 mg des Lactons der Formel VI, F.
315'C. Durch weiteres Umkristallisieren steigt der Schmelzpunkt auf
330'C; [a]mD
= 4- 12' (in Chloroform).
| C21112403N2; Molekulargewicht = 352. |
| Berechnet ... C 71,57, H 6,86, 0 13,62, N 7,95%; |
| gefunden ... C 71,6, H 6,8, 0 13,6, N 7,70/0. |
Diese Verbindung stimmt mit dem Deserpidinsäurelacton, das von
S c h
1 i t t
1 e r und Mitarbeitern (vgl. Journal of the American Chemical
Society, Bd.
77 [1957], S. 4335) aus natürlichem Deserpidin erhalten wurde,
überein.
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Die Mutterlaugen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wird mit Methylenchlorid an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert.
Mit Methylenchlorid werden weitere Anteile des Lactons der Formel VI aus dem Aluminiumoxyd
ausgewaschen, wodurch die Ausbeute an reinem Deserpidinsäurelacton auf etwa 40%
steigt.
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Durch weiteres Auswaschen des Aluminiumoxyds mit 0,5% Methanol enthaltendem
Methylenchlorid erhält man das Lacton der Formel VI a, das 3a-Isomere, das nach
dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester und anschließend aus wäßrigem Aceton
zwei Schmelzpunkte, nämlich bei
155 und bei 247'C hat, [a]20 135 ± 6' (c
= 0,5% in Chloroform). Die Verbindung wird nach dem Trocknen bei 100'C im Vakuum
hygroskopisch.
| C21H2403N2; Molekulargewicht - 352,4. |
| Berechnet ... C 71,57, H 6,86, 0 13,62, N 7,95%; |
| gefunden ... C 71,00, H 6,9, 0 14,6,
N 8,00/9. |
Diese Verbindung wurde bisher noch nicht beschrieben.
7. 16ß-Methoxycarbonyl-]7a-methoxy-18ß-oxy-3ß,20a-yohimban
der Formel VII (Deserpidinsäuremethylester) durch Methanolyse des Lactons der Formel
VI Eine Aufschlämmung von
570 mg des Lactons der Formel VI (F.
315'C) in 22 ccm wasserfreiem Methanol wird mit
3,3 ccm methanolischer
Natriummethylatiösung
(1 mg Natrium
je Kubikzentimeter Methanol) versetzt
und die Mischung 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach 15minutigern
Sieden ist alles gelöst. Nach beendeter Methanolyse engt man die Lösung im Vakuum
stark ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid, wäscht die Lösung mit Wasser,
trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert, behandelt mit Aktivkohle und dampft
zur Trockne ein.
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Der erhaltene Deserpidinsäuremethylester der Formel VII ist zur Veresterung
zum Deserpidin nach der von S c h 1 i t t 1 e r und Mitarbeitern
(vgl. Journal of the American Chemical Society, Bd. 77 [1955], S. 4335) beschriebenen
Arbeitsweise genügend rein.