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zur HerstellungVerbindungen
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oder veresterten Hydroxylgruppen substituierten Acylrest der aromatischen Reihe bedeuten, gelangen kann, indem man ein Bromketon der Formel II :
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in welcher ! L obige Bedeutung besitzt, der Einwirkung von Zinkstaub in Gegenwart von Acetanhydrid unterwirft, auf die entstandene bicyclische ungesättigte Ketosäure der Formel III :
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katalytischer Mengen von Osmiumtetroxyd einwirken lässt, die gebildete Aldehyddicarbonsäure verestert, den Diester mit einem substituierten Tryptamin der Formel IV :
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Base mit komplexen Hydriden der Alkalimetalle, vorzugsweise Natriumborhydrid, reduziert und verseift, wobei ein tetracyclisches Lactam der Formel V entsteht,
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in welcher die Substituenten R, R und R, obige Bedeutung besitzen, das Lactam V mit Alkaliacetat/ Acetanhydrid lactonisiert, das gebildete Lacton-lactam der Formel VI :
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mit Phosphoroxychlorid cyclisiert und dann mit Ammoniaklösung behandelt, das erhaltene 3-Dehydro- - lacton der Formel VII :
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mit komplexen Hydriden der Alkalimetalle, vorzugsweise Natriumborhydrid, oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff reduziert, wobei ein substituiertes Isodeserpidsäure-lacton der Formel VIII entsteht :
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das Lacton VIII durch Behandeln mit einer organischen Carbonsäure in das entsprechende substituierte Deserpidsäurelacton der Formel IX umlagert :
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das Lacton IX durch Methanolyse in einen substituierten Deserpidsäuremethylester überführt und den gebildeten Hydroxyester durch Veresterung mit einem reaktionsfähigen Derivat einer gegebenenfalls mit ver- ätherten oder veresterten Hydroxylgruppen substituierten Carbonsäure der aromatischen Reihe in die gewünschten reserpinähnlichen Verbindungen der Formel I überführt.
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Reserpin, Deserpidin und Rescinnamin haben in den letzten Jahren eine grosse therapeutische Bedeutung erlangt, da sie auf Grund ihrer blutdrucksenkenden und psychisch beruhigenden Eigenschaften eine
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erfolgreiche Behandlung von Hypertonie und psychischen Störungen erlauben. Immerhin weisen diese Al- kaloide nicht selten Nebenwirkungen auf, die zum Teil unangenehm sind und manchmal zur Unterbre- chung der Behandlung zwingen können. Am häufigsten treten psychische Depression, Müdigkeit, Magen- hyperacidität, Diarrhöe, Dyspnoe oder Asthma, Oedeme (antidiuretische Wirkung), manchmal peptische
Geschwüre, Parkinsonismus, Grand mal-Anfälleauf (H. A. Schroederu. H. M. Perry, J. Amer. Med. Assoc.
159 [1955], S. 839) ; Editorial, Brit. Med. J. II [1955], S. 1738).
Es war daher wünschenswert, über ähnlich wirkende Verbindungen verfügen zu können, welche bei
Beibehaltung der therapeutisch wertvollen Eigenschaften die Nebenwirkungen der natürlichen Alkaloide nicht oder nur in vermindertem Ausmass zeigen.
Anderseits war es schon bekannt (brit. Patentschrift Nr. 744, 290), Reserpin durch alkalische Verseifung in Reserpsäure zu überführen, in dieser die Carboxylgruppe in 16-Stellung, z. B. mit einem Alkohol und
Salzsäure oder mit einem Diazoalkan. zu verestern und in den erhaltenen Reserpsäurealkylestern die freie Hydroxylgruppe in 18-Stellung durch Umsetzung mit Säurehalogeniden oder-anhydriden organischer Car- bon-oder Sulfonsäurenzu acylieren. Dieses Verfahren eignet sich jedoch lediglich zur Einführung anderer Substituenten in 16- und 18-Stellung andere, eventuell vorteilhafte Substitutionsmöglichkeiten an der Reserpsäuremolekel erschliesst es nicht und ist zudem von dem verfügbaren Vorrat an natürlichen Reserpin abhängig.
Es war ferner auch bereits bekannt (R. B. Woodward et al. J. Am. Chem. Soc. 78 [1956], S. 2023 u.
2657), dass man Reserpin durch Totalsynthese herstellen kann. Wie bei jedem Naturstoff stellte die Totalsynthese auch für Reserpin das Endziel der Konstitutionsaufklärung dar ; sie hatte unter anderem den Zweck, die den sechs Asymmetriezentren (C-Atome 3,15, 16,17, 18und20) zugeschriebeneKonfigurationein- deutig zu beweisen. Die von Woodward beschriebene Synthese führte allerdings nur zu dem schon bekannten Reserpin und liess sich in technischem Massstabe nur schwierig und wenig wirtschaftlich durchführen.
Es ist nun gelungen, ein Verfahren auszuarbeiten, das sich gegenüber dem oben erwähnten durch die systematische Umgehung'von unnötigen Zwischenstufen, durch die auf einer viel früheren Stufe vorgenommene Trennung der optischen Antipoden, durch die darauf beruhende Einsparung von Reagenzien, vor allem der Tryptamin-Komponente, durch die bereits auf der Lactamstufe vorgenommene Lactonisierung, und durch die bei jeder Reaktionsstufe bedeutend verbesserten Ausbeuten wesentlich auszeichnet.
Durch das vorliegende Verfahren gelangt man zu Verbindungen der vorstehenden Formel I, welche sich von den bisher bekannten Alkaloiden der Rauwolfia-Arten und von allen bekanntenreserpinähnlichen Verbindungen durch eine überlegene Wirkungsweise auszeichnen. Bei geringer Toxizität wirken sie ausgesprochen sedativ und blutdrucksenkend, wobei einige Derivate die Wirkung von Reserpin selbst wesentlich übertreffen. Sie weisen ferner eine besonders lange Wirkungsdauer auf : So hält beispielsweise die Wirkung von (-), (d)-6-Methyl-reserpin zweimal länger als diejenige des Reserpins an. Dabei beträgt die wirksame Dosis jedoch nur einen Bruchteil derjenigen, welche bei den Rauwolfia-Alkaloiden zur Erzie- lung der gleichen pharmakodynamischen Wirkungen erforderlich ist.
Für die therapeutische Verwendung der neuen Derivate ist noch von besonderer Wichtigkeit, dass sie praktisch keine unerwünschten Nebenwirkungen besitzen.
Die verfahrensgemäss totalsynthetisch hergestellten neuen Verbindungen der Formel I unterscheiden sich von allen bisher bekannten Rauwolfia - Alkaloiden in chemischer Hinsicht durch die Anwesenheit eines Alkyl-Substituenten in Stellung 6 des Yohimban-Gerüstes. Eine ähnliche Substituion an dieser Stelle ist in der Chemie der Carbolin-Alkaloide bisher nie gefunden worden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise folgendermassen ausgeführt ;
1 Teil Bromketon der Formel II (hergestellt nach J. Am. Chem. Soc. 78 [1956], S. 2023) wird inder 25fachen Menge Acetanhydrid suspendiert und bei leicht erhöhter Temperatur während einiger Minuten mit 1 Teil Zinkstaub gerührt, wobei das Bromketon in Lösung geht und als Reaktionsprodukt die bicyclische, ungesättigte Acetoxy-Ketosäure der Formel III erhalten wird. Die Acetoxysäuren III enthalten bereits fünf von den sechs in Reserpin, Deserpidin und Rescinnamin vorkommenden Asymmetriezentren und können leicht und quantitativ über das Salz mit einer geeigneten asymmetrischen Base, z. B. Strychnin in die optischen Antipoden zerlegt werden.
Durch Oxydation der Acetoxysäuren III mit Perjodsäure oder Natriumperjodat in Anwesenheit vonnur katalytischen Mengen Osmiumtetroxyd entstehen über die Diole die entsprechenden Aldehyddicarbonsäuren, die direkt mit Diazomethan in die Dimethylester übergeführt und mit der Tryptamin-Komponente IV kondensiert werden. Durch Reduktion der gebildeten Schiff sehen Basen mit Natriumborhydrid und Verseifung des Reduktionsproduktes mit methanolischer Natronlauge erhält man die tetracyclischen Lactame
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der Formel V.
Werden nun die Lactame V mit Acetanhydrid und Natriumacetat erhitzt, tritt Lactonisierung unter Bildung der Lactonlactame der Formel VI ein. Die Lactonlactame VI werden mit Phosphoroxychlorid zu substituierten 3-Dehydro-deserpidsäurelactonen VII cyclisiert, welche leicht meist in kristalliner Form isoliert und gereinigt werden können. Die bisher unbekannten 3-Dehydro-lactone VII werden nach an sich
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Iso-deserpidsäure-lactonen der Formel VIII reduziert.
Werden die substituierten Iso-deserpidsäure-lactone VIII z.B.in Xylol gelöst und mit Pivalinsäure gekocht, so tritt Umlagerung zu substituierten Deserpidsäure-lactonen IX ein, welche durch Methanolyse, z. B. durch Erhitzen am Rückfluss mit Natriummethylat und Methanol, die entsprechenden substituierten Deserpidsäuremethylester liefern. Bei der Acylierung mit einer geeigneten Carbonsäure, z. B. durchBe- handlung mit dem Säurechlorid in Pyridin, erhält man die gewünschten substituierten reserpinähnlichen Verbindungen der Formel I.
Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht die Totalsynthese in technischem Massstab von 6-alkylsubstituierten reserpinähnlichen Verbindungen. Die verfahrensgemäss hergestellten, bisher unbekannten Verbindungen sollen als freie Basen oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren in die Therapie eingeführt werden.
In den folgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind korrigiert.
Beispiei1 :6-Methyl-reserpm.
I. 1, 2,3, 4, 7, 8, 9, 10-Octahydro-2-methoxy-3-acetoxy-7-oxo-1-naphthoesäure.
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a) Spaltung in die optischen Antipoden :
62 g racemische Acetoxy-säure (Formel III:R=CH) und 73 g Strychnin werden in 2 1 Methanol gelöst, die klare Lösung wird auf die Hälfte eingeengt, worauf beim Erkalten 50 g Strychninsalz der (-)-Acetoxy-säure in Prismen vom Smp 240 - 2410, [alT) = -1220 (c = 0, 2 in Äthanol), auskristallisieren. Durch Konzentration der Mutterlauge werden noch 11, 5 g Salz derselben Reinheit gewonnen. In der Mutterlauge verbleibt das Strychninsalz der (+)-Acetoxy-säure.
Zur Gewinnung der freien (-)-Acetoxy-säure werden die erhaltenen 61, 5 g Strychninsalz in 200 cms Wasser aufgeschlämmt und unter Eiskühlung mit 80 cm 2n-Ammoniak versetzt. Man rührt während 5 min bei 00, filtriert vom ausgeschiedenen Strychnin ab, versetzt das Filtrat mit Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion und extrahiert mehrmals mit Essigester.
Der Essigester-Extrakt wird über Natriumsulfat getrock-
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in Äthanol). ) Die Bezeichnung" (d, l)" bezieht sich auf racemisches 6-Methoxy-ss-methyl-tryptamin.
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b) Oxydation der (-)-Acetoxy-säure, Kondensation mit (d, 1)-6-Methoxy-ss-methyl-tryptamin, Reduktion, Ringschluss und Verseifung zu V :
8,45 g (-)-l, 2, 3, 4,7, 8,9, 10-Octahydro-2-methoxy-3-acetoxy-7-oxo-1-naphthoesäure (Formel III : R, = Cl\) werden in 90 cm Dioxan gelöst, die Lösung mit 90 mg Osmiumtetroxyd und hierauf mit 34,2 g HJO, 2H. O in 150 en Wasser und 150 cm8 In-Natronlauge versetzt.
Nach 15stündigem Stehen bei Zim- mertemperatur wird die Lösung dreimal mit Essigester extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat mit ätherischer Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung behandelt.
Die Lösung wird im Vakuum bei einer Badtemperatur von zirka 350 zur Trockne eingedampft, der Ruck-
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Manteilt zwischen In-Salzsäure und Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser und gesät - tigter Kochsalzlösung gewaschen, und die wässerigen Extrakte noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man löst den amorphen Rückstand in einem Gemisch von 100 cm Methanol und 100 cm In-Natronlauge, erhitzt die Lösung während 90 min zum Sieden am Rückfluss, säuert mit Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion an und entfernt die Hauptmenge des Methanols im Vakuum.
Die wässerige Lösung wird nun dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die Methylenchlorid-Auszüge über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft, wobei (-),(d,l)-Oxy-säure-lactam der Formel V (R = OCH, R und Rs = CH.) als amorpher Rückstand erhalten wird.
III. (-), (d, 1)-6-Methyl-isoreserpsäure-lacton. a) Lacton-lactam :
10 g rohes (-), (d, l) -Oxy-säure-laetam und 4,0 g wasserfreies Natriumacetat werden in einer Lösung von 400 cm3 abs. Benzol und 45 en Acetanhydrid 15 h am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand zwischen Natriumhydrogencarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Methylenchlorids verbleibt
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RPhosphoroxychlorid während 2 h in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss. Die dunkle Lösung verdampft man im Vakuum zur Trockne, löst den Rückstand in Methylenchlorid, schüttelt mit verdünntem Ammoniak aus, trocknet über Natriumsulfat und verdampft zur Trockne, wobei ein krist. Rückstand verbleibt.
Smp 236-2390. Nadeln aus Methanol, [ ] D = +46 (c = 0,2 Pyridin). c) (-),(d,l)-6-Methyl-isoreserpsäure-lacton:
7, 3 g des unter III. b) beschriebenen rohen (-), (d, 3l)-3-Dehydro-6-methyl-reserpsäure-lactons werden in einer Mischung von 80 cm Methanol und 80 cm Methylenchlorid gelöst und das Gemisch portio- nenweise mit total 7 g Natriumborhydrid versetzt bei Zimmertemperatur Nach beendigter Reaktion versetzt man mit wenig Eisessig und verdampft hierauf die Lösung zur Trockne. Den verbleibenden Rückstand verteilt man zwischen verdünnter Ammoniaklösung und Methylenchlorid. Nach dem Trocknen und Ver- dampfen des Lösungsmittel erhält man (-),(d,l)-6-Methyl-isoreserpsäure-lacton (Formel VIII :'R=OCH, R1 und R = CH) als amorphen Rückstand.
IV. (-), (d)- und (-),(l)-6-Methyl-reserpinl). a) Umlagerung :
7, 0 g rohes (-), (d, 1)-6-Methyl-reserpsäure-lacton werden in 80 cm3 einer Lösung von Xylol/Pivalin-
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Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein krist. Rückstand. Durch Chromatographie an Aluminiumoxyd kann eine saubere Auftrennung in die beiden Diastereoisomeren (-), (d)-6-Methyl-reserpsäure-lacton und (-),(l)-6-Methyl-reserpsäure-lacton erreicht werden. Das eine Isomere schmilzt bei 258-268 und besitzt die spez. Drehung [a] D = -100 (c = 0,2 in Pyridin) ; das andere Isomere schmilzt bei 256-258 und besitzt die spez.
Drehung [cx] D = +81 (c = 0, 2 in Pyridin). b) Methanolyse und Veresterung :
Je 0,21 g der beiden unter IV a.) beschriebenen Isomeren (-)-6-Methyl-reserpsäure-lacton werden 1) Die Bezeichnungen "(d)" und"(1)" beziehen sich auf die Konfiguration am C-Atom 6.
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unter Wasserausschluss 1 1/2 h in einer verdünnten Natriummethylatlösnng (hergestellt durch Auflösen von
33 mg Natrium in 11 cm abs. Methanol) am Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird die klare Lösung mit verdünnter Salzsäure genau neutralisiert und im Vakuum zur Trockne verdampft. Man verteilt darauf den Rückstand zwischen Methylenchlorid und verdünnter Ammoniaklösung.
Nach dem Trocknen und Abdampfen des Methylenchlorids löst man den Rückstand in 2,5 cm Pyridin, fügt 280 mg Trimethoxyben- zoylchlorid dazu und lässt 2 h bei Zimmertemperatur stehen. Hierauf versetzt man die Lösung mit 1 cm Wasser, lässt 1/2 h bei Zimmertemperatur stehen, spült mit Methylenchlorid in einen Scheidetrichter, schüttelt nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünntem Ammoniak und Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat und verdampft zur Trockne. Die beiden isomeren 6-Methyl-reserpine (Formel l: R2=OCH3, R, und R CH, R 3, 4,5-Trimethoxybenzoyl) kristallisieren aus Alkohol. Das eine schmilzt bei 203 bis 205 ( a]D = -1460 ; c = 0,2 in Pyridin), das andere bei 209-211 ( [ < ]D =-174 ; c = 0,2 in Pyridin).
Beispiel2 :(-),(d)-6-Methyl-reserpsäure-methylester-(O-carbäthoxy-syringoat).
Zunächst wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren das (-), (d)-6-Methyl-reserpsäure - - lacton hergestellt und durch Methanolyse in den entsprechenden (-), (d)-6-Methyl-reserpsäure-methylester übergeführt.
0,3 g (-), (d)-6-Methyl-reserpsäure-methylester werden in 3 cm3 Pyridin gelöst, die Lösung mit 0,45 g O-Carbäthoxy-syringoylchlorid versetzt und 3 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Hierauf versetzt man die Lösung mit 1 cm Wasser, lässt 1/2 h bei Zimmertemperatur stehen, spült mit Methylenchlorid in einen Scheidetrichter, schüttelt nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünntem Ammoniak und Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat und verdampft zur Trockne.
Das (-), (d)-6-Methyl-reserpsäure- -methylester-(O-carbäthoxy-syringoat) ist amorph, dagegen kristallisiert dessen saures Oxalat aus Alkohol
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1 ct ID =-101015stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung dreimal mit Essigester extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat mit ätherischer Diazomethanlösung bis zur bleibenden Gelbfärbung behandelt. Die Lösung wird im Vakuum bei einer Badtemperatur von zirka 35 zur
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der Rückstandmertemperatur stehen, worauf die Lösung mit etwas Eisessig versetzt wird. Man engt im Vakuum ein und verteilt zwischen In-Salzsäure und Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser und ge- sättigter Kochsalzlösung gewaschen, und die wässerigen Extrakte noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Methylenchloridauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man löst den amorphen Rückstand in einem Gemisch von 70 cm Methanol und 70 cm In-Natronlauge, erhitzt die Lösung während 90 min zum Sieden am Rückfluss, säuert mit Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion an und entfernt die Hauptmenge des Methanols im Vakuum. Die wässerige Lösung wird nun dreimalmitMethylenchlorid ausgeschüttelt, die Methylenchloridauszüge über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft, wobei (-),(d,1)-Oxy-säure-lactam der Formel V : (R2 = OCHg, R und Rg = Chug) als amorpher Rückstand erhalten wird.
III. (-), (d, 1)-6-Methyl-11-äthoxy-isodeserpidsäure-lacton. a) Lacton-lactam :
7,8 gdes unter II) beschriebenen rohen (-), (d, r 1) -Oxy-säure-lactams und 4,0 g wasserfreies Natriumacetat werden in einer Lösung von 200 cm abs. Benzol und 40 cm Acetanhydrid 15 h am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Natriumhydrogencarbonatlösung und Methylenchlorid ausgeschüttelt und die wässerige Phase
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Rphoroxychlorid während 2 h in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss.
Die dunkle Lösung verdampft man im Vakuum zur Trockne, löst den Rückstand in Methylenchlorid, schüttelt mit verdünntem Ammoniak aus, trocknet über Natriumsulfat und verdampft zur Trockne, wobei ein amorpher Rückstand verbleibt.
Aus diesem Gemisch der beiden Diastereomeren kristallisiert das (-), (1)-3-Dehydro-6-methyl-11-äthoxy- -deserpidsäure-lacton in feinen Prismen vom Smp 254-255 , während die (-), (d)-Verbindung als amor- pher Schaum zurückbleibt und nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte. c) (-), (d)- und (-),(1)-6-Methyl-11-äthoxy-isodeserpidsäure-lacton.
3,7 g des unter III. b) beschriebenen, amorphen (-), (d)-3-Dehydro-6-methyl-11-äthoxy-deserpid- säure-lactons werden in einer Mischung von 40 cm Methanol und 40 cm Methylenchlorid gelöst und das
Gemisch bei Zimmertemperatur portionenweise mit total 3 g Natriumborhydrid versetzt. Nach beendigter
Reaktion versetzt man mit wenig Eisessig und verdampft hierauf die Lösung zur Trockne. Den verbleibenden Rückstand verteilt man zwischen verdünnter Ammoniaklösung und Methylenchlorid. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man (-),(d)-6-Methyl-11-äthoxy-isodeserpidsäure-lacton als amorphen Rückstand.
0, 74 g des unter III. b) beschriebenen reinen (-), (1)-3-Dehydro-6-methyl-11-äthoxy-deserpidsäure- - lactons werden in einer Mischung von 10 cm Methanol und 10 cm Methylenchlorid gelöst und das Gemisch bei Zimmertemperatur portionenweise mit total 0, 6 g Natriumborhydrid versetzt. Nach beendigter Reaktion versetzt man mit wenig Eisessig und verdampft hierauf die Lösung zur Trockne. Den verbleibenden Rückstand verteilt man zwischen verdünnter Ammoniaklösung und Methylenchlorid. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das (-), (1)-6-Methyl-11-äthoxy-isodeserpidsäure- - lacton (Formel VIII: R2=OC2H5, R und R = CHL) durch Kristallisation aus Essigester in Prismen vom Smp 230-232 ,[et]D = -138 (c = 0, 2 in Pyridin).
IV. (-), (d)-und (-),(1)-6-Methyl-11-äthoxy-deserpidin. a) Umlagerung :
3, 7 g des unter III. c) beschriebenen amorphen (-), (d)-6-Methyl-11-äthoxy-isodeserpidsäure-lactons werden in 40 cm einer Lösung von Xylol/Pivalinsäure(8: 2) am Rückfluss 15 h erhitzt. Dann wird die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und verdünnter Ammoniaklösung verteilt. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein amorpher Rückstand. Aus Methanol kristallisiert das (-), (d)-6-Methyl-11-äthoxy-deserpidsäure-lacton in farblosen Prismen vom Smp 247-2480, [ < x] p = 780 (c = 0, 2 in Pyridin).
0, 55 g des unter III. c) beschriebenen reinen (-), (1)-6-Methyl-11-äthoxy-isodeserpidsäure-lactons werden in 5 cmeiner Lösung von Xylol/Pivalinsäure (8 : 2) am Rückfluss 15 h erhitzt. Dann wird die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und verdünnter Ammoniaklösung verteilt. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein Rückstand,
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klare Lösung mit verdünnter Salzsäure genau neutralisiert und im Vakuum zur Trockne verdampft.
Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Methylenchlorid und verdünnter Ammoniaklösung ausgeschüttelt und die wässerige Phase verworfen. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Methylenchlorids löst man den Rückstand in 3 eins Pyridin, fügt 320 mg Trimethoxybenzoylchlorid zu und lässt 2 h bei Zimmertemperatur stehen. Hieraufversetzt man die Lösung mit wenig Wasser, lässt 1/2 h bei Zimmertemperatur stehen, spült mit Methylenchlorid in einen Scheidetrichter, schüttelt nacheinander mit verdünnter Salzsäure,
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(d) -6-Methyl-ll-äthoxy-deserpidinwerden ; [α]#=-86,5 (c = 0, 2 in Pyridin).
Das (-), (1)-6-Methyl-11-äthoxy-deserpidin kristallisiertaus 1) Die Bezeichnungen" (d)" und" (l)" beziehen sich auf rechts-bzw. linksdrehendes 6-Äthoxy-ss-methyl- - tryptamin.
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Nach 15stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung dreimal mit Essigester extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat mit ätherischer Diazomethanlösung bis zur blei- benden Gelbfärbung behandelt. Die Lösung wird im Vakuum bei einer Badtemperatur von zirka 35 zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 50 cm'abs. Benzol aufgenommen und mit einer Lösung von 4, 3 g (d)-6-Meth- oxy-ss-isopropyl-tryptamin in wenig Benzol versetzt.Man lässt 40 mm bei Zimmertemperatur stehen, ver- setzt mit 50 cm abs. Methanol und 3,8 g Natriumborhydrid, lässt 15 min bei Zimmertemperatur stehen, worauf der Lösung 2 cm Eisessig zugefügt werden. Man engt im Vakuum ein und verteilt zwischen in-Salzsäure und Methylenchlorid.
Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser und gesättigter Kochsalz- lösung gewaschen, und die wässerigen Extrakte noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man löst den amorphen Rückstand in einem Gemisch von 70 cm Methanol und 70 cm In-Natronlauge, erhitzt die Lösung während 90 min zum Sieden am Rückfluss, säuert mit Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion an und entfernt die Hauptmenge des Methanols im Vakuum.
Die wässerige Lösung wird nun dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die Methylenehloridauszüge über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft, wobei das (-), (d)-Oxy-säure-lactam der Formel V: (R2=
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a) Lacton-lactam.
6,6 gdesrohen unter II beschriebenen (-),(d)-Oxy-säure-lactams und 3 g wasserfreies Natriumacetat werden in einer Lösung, von 200 cmabs. Benzol und 40 cm3 Acetanhydrid 15 h am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Natriumhydrogencarbonatlösung und Methylenchlorid ausgeschüttelt und die wässerige Phase
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phoroxychlorid während 2 h in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss. Die dunkle Lösung verdampft man im Vakuum zur Trockne, löst den Rückstand in Methylenchlorid auf, schüttelt mit verdünntem Ammoniak aus, trocknet über Natriumsulfat und verdampft zur Trockne. Aus Methanol kristallisiert (-), (d)-3-Dehydro-
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c) (-),(d)-6-lsopropyl-isoreserpsäure-lacton.
3, 0 g des unter III. b) beschriebenen (-), (d)-3-Dehydro-6-isopropyl-isoreserpsäure-lactons werden in einer Mischung von 50 cm Methanol und 50 cmMethylenchlorid gelöst und das Gemisch portionenweise mit total 3 g Natriumborhydrid bei Zimmertemperatur versetzt. Nach beendigter Reaktion versetzt man mit wenig Eisessig und verdampft hierauf die Lösung zur Trockne. Den verbleibenden Rückstand verteilt man zwischen verdünnter Ammoniaklösung und Methylenchlorid. Nach dem Trocknen und Verdampfen
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IV. (-),(d)-6-Isopropyl-reserpin. a) Umlagerung :
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35 cm3 einer Lösung von Xylol/Pivalinsäure (8 : 2) 15 h am Rückfluss erhitzt. Dann wird die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Methylenchlorid und verdünnter Ammoniaklösung ausgeschüttelt und die wässerige Phase verworfen.
Nachdem Trocknen und-Abdamp-
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b) (-),(d)-6-Isopropyl-reserpin.
0, 3 g des unter IV. a) beschriebenen (-), (d)-6-Isopropyl-reserpsäure-lactons werden unter Wasserausschluss l 1/2 h in einer verdünnten Natriummemylatlösung (hergestellt durch Auflösen von 50 mg Natrium in 15 cms abs. Methanol) am Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird die klare Lösung mit verdünnter Salzsäure genau neutralisiert und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Methylenchlorid und verdünnter Ammoniaklösung ausgeschüttelt und die wässerige Phase ver- worfen. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Methylenchlorids löst man den Rückstand in 4 cm3 Pyridin, fügt 380 mg Trimethoxybenzoylchlorid zu und lässt 2 h bei Zimmertemperatur stehen.
Hierauf versetzt man die Lösung mit wenig Wasser, lässt 1/2 h bei Zimmertemperatur stehen, spült mit Methylenchlorid in einen Scheidetrichter, schüttelt nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünntem Ammoniak und Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat und verdampft zur Trockne. Das (-),(d)-6-Isopropyl-reserpin kristallisiert als d-campher-sulfonsaures Salz aus Methanol in farblosen Prismen vom Smp 285-288 , [a]D = -810 (c = 0, 2 in Pyridin).
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Tryptamine der Formel IV können nach einem bekannten Verfahren zur Tryptamin-Synthese hergestellt werden. Im vorliegenden Fall z. B. sind die Methoden über eine Mannich-Base und nach Fischer verwendet worden.
1. 6-Methoxy-0-methyl-tryptamin. a) Über Mannich-Base :
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R. Snyder3-(1'-Cyano-äthyl)-6-methoxy=indol (Sdp 170-175 /0, 001 mm Hg) übergeführt, das katalytisch zum
6-Methoxy-ss-methyl-tryptamin hydriert wird ; saures Tartrat : Smp 184 - 1860. b) Nach Fischer :
Gemäss der Vorschrift von E. Späthund E. Lederer (Ber. dtsch. chem. Ges. 63 [1930]. S. 120) wird ss-Brom-butyraldehyd-diäthylacetal mit Natriumcyanid in Äthylenglykol in ss-Cyano-butyraldehyd-di- äthylacetal (Sdp 118 - 122 /45 mm Hg) übergefübrt und dieses katalytisch zum ss-Methyl-y-amino- -butyraldehyd-diäthylacetal (Sdp 106-109 /20 mm Hg) hydriert.
Letzteres wird mit 3-Methoxy-phenylhydrazin in Gegenwart von Zinkchlorid in 6-Methoxy-ss-methyl-tryptamin übergeführt ; saures Tartrat : Smp 184-186 .
2.6-Äthoxy-ss-methyl-tryptamin.
In analoger Weise wie bei l. b) entsteht aus 3-Äthoxy-phenylhydrazin und ss-Methyl-y-amino- - butyraldehyd-diäthylacetal (Sdp 106-109 /20 mm Hg) 60Äthoxy-ss-methyl-tryptamin; saures Tartrat mitD-Weinsäure :Smp183-186 .
3.6-Methoxy-ss-isopropyl-tryptamin.
Die Kondensation wie bei 1. a) von 6-Methoxy-indol mit Isobutyraldehyd und Isopropyl2 ; min führt zum 3-(1'-Isoptopylamino-2'-methyl-propyl)-6-methoxy-indol (Smp 78-80 ). Dieses wird quartärisiert, z. B. durch Behandlung mit Methyljodid, die quartäre Verbindung mit Natriumcyanid in 3- (1'-Cyano- -2'-methyl-propyl)-6-methoxy-indol (gelbliches Öl ; Keller-Farbreaktion intensiv blaugriin) übergeführt und letzteres katalytisch zum 6-Methoxy-ss-isopropyltryptamin hydriert ; Smp 93 - 95.
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