DE1795532C3 - Verfahren zur Herstellung von Dihydro D lysergamin derivaten Ausscheidung aus 1470217 - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Dihydro D lysergamin derivaten Ausscheidung aus 1470217

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DE1795532C3
DE1795532C3 DE19621795532 DE1795532A DE1795532C3 DE 1795532 C3 DE1795532 C3 DE 1795532C3 DE 19621795532 DE19621795532 DE 19621795532 DE 1795532 A DE1795532 A DE 1795532A DE 1795532 C3 DE1795532 C3 DE 1795532C3
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine

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Description

.N-CH3
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R1 einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Chlormethyl-, 2-Carboxyäthyl-, Phenyl- oder Pyridyl-(3)-gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Amin der allgemeinen Formel
mit dem Chlorid oder Anhydrid einer Carbonsäure' der allgemeinen Formel
R1-COOH
(Hl)
CH2-NH2
mit dem Chlorid oder Anhydrid einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
R1-COOH
umsetzt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dihydro-D-lysergamin-derivaten der allgemeinen Formel
CH2-NH-CO-R1
N-CH3
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R1 einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohumsetzt.
Die Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens sind farblos oder gelb gefärbte Kristallpulver. Sie sind in den üblichen organischen Lösungsmitteln und Säuren löslich; sie weisen eine hohe wehenanregende (II) antienteraminische, adrenolytische, hypotensive, be·
ruhigende Aktivität und eine bei weitem niedrigere Toxizität (bis zu lOmal niedriger) im Vergleich zu den bisher bekannten Produkten auf. Beim Menschen können sie auf oralem, intramuskulärem, subkutanem und intravenösem Wege in der inneren Medizin (Migräne, Kopfschmerz, nervöse Tachykardie, Magenatome, Hyperthyreose, Basedowsche Krankheit, Trigenminusneuralgie, periphere Durchblutungsstörungen), in der Geburtshilfe und in der Gynäkologie (gynäkologische Blutung, Puerperium, Auskratzung (III) 40 der Gebärmutter, Fehlgeburt, Schwangerschaftstoxikose) angewandt werden. Sie haben sich auch als Beruhigungsmittel auf das Zentralnervensystem bewährt. Beim Menschen variieren die täglichen Dosen von 0,1 bis 5 mg an aktiver Verbindung, je nach den Fällen.
Die üblich angewandten therapeutischen Zubereitungen enthalten eine oder mehrere Verfahrensprodukte mit einer gewissen Menge eines festen oder flüssigen Bindemittels.
In der folgenden Tabelle sind die pharmakologischen Daten einschließlich der Toxizität einer Reihe von Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bekannten Vergleichssubstanzen angegeben.
Die wehenanregende Aktivität wurde nach der
Methode mittels der Kaninchengebärmutter »in
situ« festgestellt, die von RothIiη (Schweiz.
Med. Wochenschrift 1938, S. 971) beschrieben
(I) wurde. In der Tabelle sind die Werte im Verhält-
nis zu demjenigen des Ergometrins angeführt, der gleich 100 gesetzt wurde. (°) Diese Verbindungen zeigen eine sehr verlängerte Wirkung im Verhältnis zu derjenigen des Ergometrins. Die Antiserotonin-Aktivität »in vitro« wurde nach der Methode von V. Erspamer (Arch. Exp. Path. Pharmak. 1940, 196, S. 343) festgestellt, die auf der Hemmwirkung des Serotonins auf die Rattengebärmutter beruht. In der Tabelle sind
die Werte im Verhältnis zu demjenigen des Lysergsäurediäthylamids angeführt, der gleich 100 gesetzt wurde.
Die adrenolytische Aktivität »in vitro« wurde an Meerschweinchensamenbläschen festgestellt In der Tabelle sind die Werte im Verhältnis zu demjenigen des Ergoamintartrats angeführt, der gleich 1 gesetzt wurde.
Verbindung Weiien-
aiuegcnde
Aktivität 		Astiserotonin
Aktivität 		Adrenolytische
Aktivität 		Toxiatät LD50
mg/kg Lv.
N-Acetyl-dihydro-D-lysergamin 100 <10 1,4 40
N-Propionyl-dihydro-D-lysergamin 200 10 2,3 15
N-Isobutyryl-dihydro-D-lysergainin 300 3 3,5 7,5
N-ChJoracetyl-l-methyl-dihydro-D-lysegamin 100 6 14 30
N-Benzoyl-dihydro-D-lysergamin 40 0,3 7 15
N-Succinyl-dihydro-D-lysergamin 40 0,3 <0,7 15
N-Methylcarboxy-l-methyl-D-dihydro-lysergamin ... 100(°) 300 100 15
N-Äthylcarboxy-dihydro-D-lysergamin 100 30 140 17
N-Propylcarboxy-l-methyl-dihydro-D-lysergamin 200O 300 70 18
N-Butylcarboxy-l-methyl-dihydro-D-lysergamin 100(°) 300 70 20
N-Isobutylcarboxy-l-methyl-dihydro-D-lysergamin .. 100(°) 300 70 20
N-Propionyl-1-methyl-dihydro-D-lysergamin <10 80 70 10
N-Isobutyryl-1-methyl-dihydro-D-lysergamin <10 100 70 7,5
N-Nikotinyl-1-methyl-dihydro-D-lysergamin <10 70 140 6
N-Äthylcarboxy-l-methyl-dihydro-D-lysergamin 250 300 116 4
N-Isopropylcarboxy-l-methyl-dihydro-D-lysergamin 10 300 70 7-8
N-Butylcarboxy-dihydro-D-lysergamin 50 30 140 15
Lvsergsäurediäthylamid 0,7
Ergoamintartrat 3,6
Ergometrin 3,5
40
45
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
N-Acetyl-dihydro-D-lysergamin
0,800 g Dihydro-D-lysergamin werden in 5 ml Pyridin auf - 100C abgekühlt und mit 0,3 ml Acetylchlorid behandelt. Nachdem die Mischung 10 Minuten bei dieser Temperatur und danach 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen wurde, wird sie nun mit Chloroform verdünnt, und es wird Methanol und 5%ige wässerige Natriumcarbonatlösung bis zur vollständigen Auflösung hinzugefügt.
Man trennt die Chloroformschicht und extrahiert die Mutterlauge noch zweimal mit Chloroform.
Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Destillation des Lösungsmittels und dem Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther erhält man 0,700 g N-Acetyl-dihydro-D-lysergamin; F. 150 bis 152°C. .
Beispiel 2
N- Propionyl-dihydro- D-lysergamin
Eine Lösung von 0,300 g Dihydro-D-lysergamin in 2 ml Pyridin wird mit 0,3 ml Propionsaureanhydrid versetzt, und die Reaktionsmasse wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen; man erhält 0,280 g N-Propionyl-dihydro-D-lysergamin; F. 193 bis 1950C.
55
60 Beispiel 3
N-Isobutyryl-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0,300 g Dihydro-D-lysergamin in 2 ml Pyridin mit 0,3 ml Isobutyrylchlorid und nachfolgendes Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther 0,250 g N-Isobutyryl-dihydro-D-lysergamin; F. 225 bis 2280C.
Beispiel 4
N-Succinyl-dihydro-D-lysergamin
0,300 g Dihydro-D-lysergamin in 2 ml Pyridin werden mit 0,300 g Bernsteinsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zufügen von Chloroform und Wasser wird die übriggebliebene Suspension abfiltriert. Diese Suspension wird in verdünnter wäßriger Ammoniaklösung aufgelöst, und die Lösung wird mit Kohle entfärbt und im Vakuum konzentriert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 0,320 g N-Succinyl-dihydro-D-lysergamin; F. 255 bis 258° C. Das Produkt kristallisiert mit einem Molekül Kristall wasser.
Beispiel 5
N-Ber>7.oyl-dih>dro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0,270 g Dihydro-D-lysergamin in 2 ml Pyridin mit 0,130 ml Benzoylchlorid und nach-
fc, I/
folgendes Umkristallisieren aus Aceton 0,180 gN-Benzoyl-dihydrcKD-lysergamin; F. 196 bis 198° C.
Beispiel 6
N-Äthylcarboxy-dihydro-D-lyserganiin
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0,500 g Dihydro-D-lysergamin in 3 ml Pyridin mit 0,500 ml Äthylchlorcarbonat und nachfolgendes Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther 0,450 g N-Äthylcarboxy-dihydro-D-lysergamin; F. 188 bis 1900C.
bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf Chloroform und 5%ige wäßrige Natriumbikarbonatlösung bis zur vollständigen Auflösung zugesetzt werden. Man trennt die Chloroformschicht ab und extrahiert die wäßrige Schicht noch 2mal mit Chloroform. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton-Petroläther erhält
ίο man 0,300 gN-Acetyl-l-methyl-dihydro-D-lysergamin, das bei 203 bis 205° C schmilzt.
Beispiel 7
N-Trimethyl-acetyl-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0,500 g Dmydro-D-lysergamin in 3 ml Pyridin mit 0,400 ml Trimethyl-acetylchlorid und nachfolgendes Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther 0,500 g N-Trimethyl-acetyl-dihydro-D-lysergamin; F. 190 bis 192°C.
Beispiel 8
N-Isopropylcarboxy-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0,500 g Dihydro-D-lysergamin in 3 ml Pyridin mit 0,400 g Isopropylchlorcarbonat und nachfolgendes Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther 0,450 g N-Isopropylcarboxy-dihydro-D-lysergamin; F. 110 bis 112°C.
Beispiel 9
N-Propylcarboxy-dihydro-D-lysergamin
35
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0,500 g Dihydro-D-lysergamin in 3 ml Pyridin mit 0,400 g Propylchlorcarbonat und nachfolgendes Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther 0,500 g N-Propylcarboxy-dihydro-D-lysergamin; F. 178 bis 1800C.
45
Beispiel 10
N-Butylcarboxy-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0,500 g Dihydro-D-lysergamin in 3 ml Pyridin mit 400 g Butylchlorcarbonat und nachfolgendes Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther 0,510 g N- Butylcarboxy - dihydro - ο - lysergamin; F. 128 bis 1300C.
Beispiel 11
N-Isobutylcarboxy-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0,500 g Dihydro D-lysergamin in 3 ml Pyridin mit 400 g Isobutylchlorcarbonat und nachfolgendes Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther 0,480 g N-Isobutylcarboxy-dihydro-D-lyscigamin; F. 138 bis 1400C.
Beispiel 12
N-Acetyl-1-methyl-dihydro-D-lysergamin
0,300 g l-MethyUdihydro-D-lysergamin werden in 2 ml Pyridin auf -100C abgekühlt und mit 2 ml Acetylchlorid versetzt. Die Mischung wird 10 Minuten bei dieser Temperatur und danach 10 Minuten Beispiel 13
N-Propionyl-1-methyl-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung \on 0,500 g 1-Methyl-dihydro-D-lysergamin in 3 ml Pyridin mit 0,5 ml Propionsäureanhydrid und nachfolgendes Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther 0,400 g N-Propionyl-1-methyl-dihydro-D-lysergamin, das bei 185 bis 187° C schmilzt
Beispiel 14
N-Isobutyryl-l-methyl-dihydro-D-lysergamin
Iu ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0,500 g 1-Methyl-dihydro-D-lysergamin in 3 ml Pyridin mit 0,5 ml Isobutyrylchlorid und nachfolgendes Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther 0,400 g N-Isobutyryl-1-methyl-dihydro-D-lysergamin; F. 140 bis 142°C.
Beispiel 15
N-Äthylcarboxy-1 -methyl-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0,500 g 1-Methyl-dihydro-D-lysergamin in 3 ml Pyridin mit 0,4 ml Äthylchlorcsrbonat und nachfolgendes Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther 0,450 g N-Äthylcarboxy-1 -methyldihydro-D-lysergamin; F. 150 bis 152° C.
Beispiel 16
N-Benzoyl-1-methyl-dihydro-D-lysergamin
Aus 0,500 g 1-Methyl-dihydro-D-lysergamin und 0,4 ml Benzoylchlorid in 3 ml Pyridin und durch übliches Umkristallisieren erhält man 0,5 g N-Benzoyl-1 -methyl-dihydro-D-lysergamin; F. 220 bis 222° C
Beispiel 17
N-Isobutylcarboxy-1-methyl-dihydro- D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0,500 g 1-Methyl-dihydro-D-lysergamin in 3 ml Pyridin mit 0,500 g Isobutylchlorcarbonat und nachfolgendes Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther 0,420 g N-Isobutylcarboxy-1-methyl-dihydro-D-lysergamin; F. 138 bis 140°C.
Beispiel 18
N-Isopropylcarboxy-1-methyl-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0,500 g 1-Methyl-dihydro-D-lysergamin in 3 ml Pyridin mit 0,450 g Isopropylchlorcarbonat und nachfolgendes Umkristallisieren
aus Aceton-Petroläther 0,450 g N-Isopropylcarboxy-1-methyl-dihydro-D-lysergamin; F. 193 bis 195°C.
Beispiel 19
N-Butylcarboxy-l-methyl-dihydro-D-lysergamin
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0,500 g 1-Methyl-dihydro-D-lysergamin in 3 ml Pyridin mit 0,500 g Butylchlorcarbonat und nachfolgendes Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther 0,480 g N-Butylcarboxy-1-methyldihydro-D-lysergamin; F. 125 bis 1270C.
B e i s ρ i e 1 20
N- Propy lcarboxy-1 -methyl-dihydro-D-lysergamin !
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 0,500 g 1-Methyl-dihydro-D-lysergamin in 3 ml Pyridin mit 0,450 g Propylchlorcarbonat und nachfolgendes Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther 0,450 g N-Propylcarboxy-1-methyl-dihydro-D-lysergamin; F. 128 bis 1300C.
Beispiel 21
N-Chloracetyl- 1-methyl-dihydro-D-lysergamin
Zu einer Lösung von 1 g 1-Methyl-dihydro-D-lysergamin in 20 ml Tetrahydrofuran werden 1,42 g Natriumacetat und unter gleichzeitiger Abkühlung 0,320 ml Chloracetylchlorid zugesetzt. Dann wird die Mischung mit Chloroform und 1 %igem Natriumhydroxyd versetzt. Die Chloroformlösung wird dann mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton-Petraläther erhalt man 0,900 g Produkt; F. 263 bis 265°C.
Beispiel 22
N-Nikotinyl-dihydro-D-lysergamin
Aus 0,500 g Dihydro-D-lysergamin in 3 ml Pyridin und 0,500 g salzsaurem Nikotinylchlorid erhält man 0,450 g Produkt; F. 188 bis 1900C (aus Aceton).
Beispiel 23
N-Nikotinyl-1-methyl-dihydro-D-lysergamin
Aus 0,500 g 1-Methyl-dihydro-D-lysergamin in 3 ml Pyridin und 0,500 g salzsaurem Nikotinylchlorid erhält man 0,400 g Produkt; F. 178 bis 18O0C (aus Aceton-Petroläther).
In derselben Weise kann das N-Methylcarboxy-1-methyl-dihydro-D-lysergamin, F. 80 bis 82° C, erhalten werden.
309 644/223

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Dihydro-D-lysergamin--derivaten der allgemeinen Formel lenstoffatomen oder eine Chlormethyl-, 2-Carboxyäthyl-, Phenyl- oder Pvridyl-(3)-gruppe bedeutet
    Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Amin der allgemeinen Formel
    CH2-NH-CO-R1
    N-CH,
    (I) ίο
    CH,-NH,
DE19621795532 1961-05-29 1962-05-23 Verfahren zur Herstellung von Dihydro D lysergamin derivaten Ausscheidung aus 1470217 Expired DE1795532C3 (de)

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IT85562A IT1051702B (it) 1962-01-18 1962-01-18 Perfezionamenti relativi a derivati della 6 metil e della 1.6 dimetil ergolina 1
IT1570063A IT1051709B (it) 1963-07-26 1963-07-26 Perfezionamenti relativi a derivati della 1.6 dimetil ergolina

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