DE1770061A1 - Neue substituierte 3-Amino-4-bromsydnomimine - Google Patents

Neue substituierte 3-Amino-4-bromsydnomimine

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DE1770061A1
DE1770061A1 DE19681770061 DE1770061A DE1770061A1 DE 1770061 A1 DE1770061 A1 DE 1770061A1 DE 19681770061 DE19681770061 DE 19681770061 DE 1770061 A DE1770061 A DE 1770061A DE 1770061 A1 DE1770061 A1 DE 1770061A1
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Description

Dr. F. Zumsfein - Dr. E. Assmann
Dr. R. Kccnigsberger Dipl. Fir/s. P. Mo z'oajer
Mönchen 2, Biäohausstra'je 4/III
CH. BOEHRINGER SOHN, Ingeiheim/Rhein
Neue substituierte 3-Amino-4-brom-sydnonlinlne
Die Erfindung betrifft neue substituierte 3-Amino-4-lDiJioinsydnonimine der allgemeinen Formel
N C - Br
I +
JNXt7 · IiA
- 2 109838/1762
In dieser formel bedeuten:
R-, und Rp» die gleich oder verschieden sein können, Alkyl- oder Aralkylgruppen, wobei die Aralkylgruppe durch Methyl oder Halogen substituiert sein kann, einen über eine Alkylenkette an das Stickstoffatom der 3-Aminogruppe gebundenen heterocyclischen Ring oder zusammen mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem, das gegebenenfalls weitere Hetero· atome enthalten und gegebenenfalls durch Methyü^ubstituiert sein kann,
R, Wasserstoff oder die Gruppe COR., R^ eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe oder einen gegebenenfalls substituierten,ein Stickstoff- oder ein Sauerstoffatom enthaltenden heterocyclischen Ring und
zur Salzbildung
X den Rest einer/geeigneten Säure,
Die neuen Verbindungen können hergestellt werden durch Be handlung einer Verbindung der allgemeinen Formel
H1 R2
\ /
V Ii
N CH
- GOR4
worin R^, R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, * mit üblichen Bromierungsmitteln, beispielsweise elementarem *bzw. eines Säureadditionssalzes dieser Verbindung,
- 3 109838/1762
Brom, N-BromsucßLnimiä und verwandten Verbindungen. Bromierung gelingt in den üblichen Lösungsmitteln, wie Hethylenchlorid, Chloroform, Teiföchlorkohlenstoff, Äther oder Wasser, in Gegenwart schwach basischer Salze wie Natriumbicarbonat oder Natriumacetat, die in lösung oder in Suspension vorliegen. Die Bromierung erfolgt mit dem Ausgangsmaterial in Suspension oder Lösung. Die Umsetzung kann bei mäßig/erhöhter Temperatur, bei Zimmertemperatur oder auch unter Kühlung stattfinden. |
Die so erhaltenen 3-Amino-4-broin-sydnonimine können sodann gewünschtenfalls1 in an sich bekannter Weise mtt geeigneten verdünnten wäßrigen' Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, entacyliert werden.
Wegen der Instabilität der freien Sydnonimine werden die Endprodukte bevorzugt in Form ihrer physiologisch unbedenklichen Salze isoliert. Zur Salzbildung geeignete Säuren Bind ' beispielsweise anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Fhosphorsäuren oder Perchlorsäure; ferner organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zl&troneneäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
Nach dem oben näher erläuterten Verfahren können z. B. die
r 4 -
109838/1762
• folgenden Endprodukte in *'orm ihrer Salze mit den oben erwähnten Säurenerhalten werden:
4-Brom-3-dimethylamino-sydnonimin,4-Brom~3-diine.thylamino-N -nicotinoyl-eydnonimin, 4-Brom-3-dimethylamino-N -5-nitrofuroyl-sydnonimin, N -Acetyl-^-methyl-benzyl-amino^-broin-sydnonimin, N -Acetyl-4-broIn-3-Inethyl-α-methylbenzyl-aπlinosydnonimin, N -Acetyl^-brom-^-p-chlorbenzyl-propyl-aminosydnonimin, N -Acetyl^-brom^-hexamethylen-imino-sydnonimin, N -Acetyl-^-brom^-piperidino-sydnonimin, 4-Brom-3-piperidinosydnonimin, N -Acβtyl-4-brom-3-N-Inethyl-piperazino-Bydnonim^n, 4-Brom-N -cyclohexylcarbonyl-3-morpholino-sydnonimin, 4-Brom-3-morpholino~sydnonimin, N -Acetyl-4-brom-3-(lf2,3,4-tetrahydroisochinolino)-sydnonimin.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise erhalten werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel
V2
V CH2
NO CN
mit übli'ohen Ringsohlußmitteln und anschließender Acylierung.
Die neuen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Wirkungen; sie senken beispielsweise den Blutdruck in kleinen
- 5 -109838/1762
Dosen über einen ungewöhnlich langen Zeitraum. Verglichen mit der aus der Literatur bekannten strukturähnlichen Verbindung 3-Benzyl-sydnonimin (vgl. britische Patentschrift 962 293), setet die Wirkung der neuen Verbindungen weniger abrupt ein und ist von längerer Dauer. Auch fehlt die beim 3-Benzyl-sydnonimin beobachtete,in vielen Fällen unerwünschte, stimulierende Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Hervorzuheben ist ferner, daß bei den neuen Verbindungen nur ca. 1/10 bis 1/5 der Dosis benötigt wird, die zur Erzielung . g des gleichen blutdrucksenkenden Effektes mit 3-Benzyl-sydnonimin erforderlich ist.
Für die Anwendung in der Therapie werden geeignete Säureadditionssalze der neuen Verbindungen'mit übliohen pharmazeutischen Füll- oder Trägerstoffen, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Dickungs- oder Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln bzw. Lösungsvermitlern oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes gemischt, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten. Als pharmazeutische Zubereitungsformen ' kommen z. B. Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in Frage, wobei außer den neuen Wirkstoffen noch Konservierungs- oder Stabilisierungsmittel, Emulgatoren, Puffersubstanzen und auch weitere Therapeutika, beispielsweise Saluretika, zugefügt werden können. Die pharmazeutischen Zubereitungen sollen im allgemeinen 1 - 200 mg, vorzugsweise 5-50 mg/Dosis enthalten.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
109838/1762 . fi _
Beispiel 1
4-Bromo-3-dimethylamino-sydnonimin-hydrobromid 55 g N -Acetyl-J-dimethylamino-sydnonimin-hydrochlorid werden in Gegenwart von 120 g Natriumbicarbonat in einer Mischung aus 100 ml Chloroform und 1500 ml Äther suspendiert und im Verlauf von 2 Stunden unter Rückfluß und Rühren 20ml Brom zugetropft. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das verbleibende Harz wird aus Äthanol-Petroläther kristallisiert und umkristallisiert. FP.: 1590C (Zers.)
Ausbeute: 48 g (67 $ d. Th.)
Beispiel 2
N -Aoetyl^-Brom^-piperidino-sydnonimin-hydrobromid 3OgN -Aoetyl-3-piperidino-eydnonimin-hydroohlorid werden in Gegenwart von 48 g Natriumaoetat in 1000 ml Äther suspendiert. Zu dieser Suspension werden 48 g Brom in 75 ml Chloroform unter Rückfluß und Rühren innerhalb von 2 Stunden zugetropft. Die Mischung wird 6 Stunden unter Rüokfluß gehalten und bei Raumtemperatur über Nacht stehen-gelassen. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rüokstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt, die Chloroformextrake vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rüokstand wird in Aceton gelöst und unter Eiskühlung mit Bromwasserstoff versetzt. Bei Zugabe von
109838/1762
6
Äther scheidet sich N -Acetyl-^-Brom^-piperidino-sydnonimin-hydrobromid ab, das aus Äthanol/Äther umkristallisiert
Pp.: 980C (Zers.)
Ausbeute: 27,5 g (61 % d. Th.)
Beispiel 5
4-Brom-3--piperidino-Bydnonimin-hydrobromid 22 g N -Acetyl^-brom^-piperidino-sydnonimin-hydrobromid werden in 400ml In Salzsäure gelöst und drei Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die saure Lösung wird mit Äther extrahiert, die wäßrige Phase mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrooknet und das lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rüoketand wird in Isopropanol gelöst und unter Eiskühlung Bromwasserstoff eingeleitet. Die nach Zugabe von Äther abgeschiedenen Kristalle werden aus Isopropanol/Äther umkristallisiert.
Pp.: UO0C (Zers.)
Ausbeute: 13 g (67 # d. Th.)
Beispiel 4
N -Acetyl-4-brom-3-( 1,2.3.4-tetrahydrolsochlnollno)-aydnoniminhvdrobromid
a) N -Acetyl-3-(l»2,3,4-tetrahydroisochinolino)-8ydnoniinin-
109838/1762
' hydrochloric!
25,3 g 3-(l,2,3,4-tetrahydroisochinolino)-sydnoniminhydrochliorid werden portionsweise zu einer Mischung von 200 ml Pyridin und 200 ml Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur zugegeben und das Gemisch über Nacht gerührt. Danach werden Pyridin und Essigsäureanhydrid im Vakuum abgezogen. Der Rückstand kristallisiert bei Zugabe von Äther. Die Kristalle werden aus Aceton/Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 29,5 g (87 % d. Th.)
b) N^-Aoetyl-4-brom-3-(l,2,3,4-tetrahydroisochinolino)-sydnonimin-hydrobromid
29,5 g der Aoetylverbindung werden in 800 ml Äther in Gegenwart von 32 g Natriumacetat suspendiert und innerhalb von 2 Stunden unter Rückfluß und Rühren 32 g Brom in 50 ml Chloroform zugetropft. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Danach wird dae Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rüokstand zwischen verdünntem Natriumacetat und Chloroform verteilt. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trookne eingeengt. Der Rüokstand wird in Aceton gelöst und unter Eiskühlung Bromwasserstoff eingeleitet. Die bei Zugabe von Äther sich abscheidenden Kristalle werden aus Aceton/Äther umkristallisiert.
Pp.: 1240C (Zers.)
Ausbeute: 12,5 g (34 $> d. Th.)
109838/1762 "9 "
Beispiel 5
4-Brom-N -cyolohexylcarbonyl^-morpholino-sydnoniminhydroChlorid
47,5 g N -OyGlohexylcarbonyl-3-morpholino-sydnoniminhydrochlorid werden in Gegenwart von 32 g Natriumacetät in 600 ml Äther suspendiert. Unter Rückfluß und Rühren werden innerhalb von zwei Stunden 45 g Brom in 75 ml Chloroform zugetropft. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluß
gekocht und 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Chloroformauszüge werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengte Das verbleibende Harz wird in Methanol gelöst und unter Eiskühlung Chlorwasserstoff eingeleitet» Nach Zugabe von Äther scheiden sich Kristalle ab, die aus Methanol/Äther umkristallisiert werden.
Pp.: 1500C (Zers.) (
Ausbeute: 44g (74 # d. Th.)
Beispiel 6
4-BroIfl-3-morpholino-sydnonimin-hydrobromid 26 g 4—Brom-N -cyclohexylcarbonyl-S-morpholino-sydnoniminhydrochlorid werden in 400 ml In Salzsäure gelöst und bei Raumtemperatur 3 Tage stehengelassen. Die saure Lösung wird
- 10 -109838/1762
mit Äther extrahiert, die wäßrige Phase mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge engt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und unter Eiskühlung Bromwasserstoff eingeleitet. Nach Zugabe von Äther scheiden sich Kristalle ab, die aus Methanol/Äther umkristallisiert werden«
Fp.: 1700C (Zers.) Ausbeute: 7,6 g (35 % d. Th.)
Beispiel 7
4-Bromo-3-dlmethylamino-N -nlcotinoylsydnonimin-hydrobromid 15,5 g 3-Dimethylamino-N -nicotinoyleydnonimin-dihydrochlorid werden in Gegenwart von 24 g Natriumacetat in 700 ml Äther suspendiert. Unter Rückfluß und Rühren werden innerhalb von 2 Stunden 24 g Brom in 50 ml Chloroform zugetropft. Die Misohung wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rüokstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Chloroformextrakte werden ver einigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur !Trockne eingeengt. Der Rüokstand wird in Methanol gelöst und unter Eiskühlung Bromwasserstoff eingeleitet. Die nach Zugabe von Äther abgeschiedenen Kristalle werden aus Methanol/Äther umkristallisiert.
Pp.: 1710C (Zere.)
Ausbeute: 12,2 g (61 £ d. Th.)
109838/1762 - 11 -
Beispiel 8
N -Acetyl-4-"brom-3-(methyl-a-methylT3enzyl)-ainino--8ydnoniminhydrobromi dhydrat
a)N -Acetyl-3-(methyl~a-methylbenzyl)-aminosydnoniniinhydrochlorid
27 g 3-(Methyl-a-methylbenzyl)-amino-sydnonimin-hydrochlorid werden portionsweise einer Mischung von 270 ml Essigsäureanhydrid und 270 ml Pyridin bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach ^ Pyridin und Essigsäureanhydrid im Vakuum entfernt.
b) N -Acetyl^-brom^-Cmethyl-a-methylbenzyl^amino-sydnoniminhydrobromidhydrat
Die Aoβty1verbindung (37 g) wird in Gegenwart von 48 g Natriumacetat in 100 ml Äther gelöst und unter Rückfluß und Rühren innerhalbτ?οη 2 Stunden 48 g Brom in 75 ml Chloroform zugetropft. Die Mischung wird 6 Stunden unter Rüokfluß gekocht und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Danaoh wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rück- ( stand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Chloroformauszüge werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Methanol gelöst und unter Eiskühlung Bromwasserstoff eingeleitet. Die nach Zugabe von Äther abgeschiedenen Kristalle werden aus Aceton/Äther umkristallisiert. Pp.: 104 - 1050C (Zers.)
Ausbeute: 12 g (26 # d. Th.)
- 12 109838/1762
Beispiel A - Dragees
a) 4-Brom-3-diinethylamino-sydnonimin- 10 mg
hydrobromid
Milchzucker 80 mg
Maisstärke 110 mg
seko Oalciumphosphat 40 mg
lösliche Stärke 3 mg
Magnesiumstearat 3 mg
kolloidale Kieselsäure 4 mg
250 mg
Id) 4-Brom-3"piperidino-sydnonimin-
hydrobromid 30 mg
Milchzucker 55 mg
Maisstärke 75 mg
seko Caloiumphosphat 30 mg
lösliche Stärke 3 mg
Magnesiumstearat 3 mg
kolloidale Kieselsäure 4 mg
200 mg
Beispiel B - Tabletten
N -Acetyl-4~brom-3-( 1 »2,3,4-tetrahydroisoohinolino)-sydnonimin-hydrobromid 20 mg
Milchzucker 60 mg
Maisstärke 35 mg
lösliche Stärke 4 mg
Magnesiumstearat 1 mg
120 mg 109838/1762
Beispiel C - Tropfen (20,0 mg in 1 ml =20 Tropfen)
4-Brom-N ~cycloh.exylcar'bonyl-3-morpholino-
sydnonimin-hydroohlorid 2,00 g
p-BenzAäuremethylester 0,07 g
p-Benzoesäureäthylester 0,03 g
Äthanol 96 $ig 2 ml
entmineralisiertes Wasser ad 100 ml
Beispiel D - Ampullen
4-Brom-3-dimethylamino-sydnonimin~
hydrobromid 10,0 mg
Natriumchlorid 18,0 mg
dest. Wasser ad 2 ml
Beispiel E - Kapseln
Der Kapselinhalt hat folgende Zusammensetzung:
4-Brom-3-piperidino-sydnonimin-hydro"bromid -25 mg Maisstärke 175 mg
200 mg
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- 14 -

Claims (7)

Patentanspruch he
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
Rl ,R2
N C-Br
I ti
N C . ^O ^ "^NR,.HX
worin R1 und R2t die gleich oder verschieden sein können, Alyl.- oder Aralkylgruppen, wobei die Aralkylgruppe durch Methyl oder Halogen substituiert sein kann, einen über eine Alkylenkette an das Stickstoffatom der 3-Aminogruppe gebundenen heterooyolisohen Ring oder zusammen mit dem Stickstoffatom ein heterooyolisches Ringsystem, das gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten und gegebenenfalls durch Methyl substituiert sein kann, R, Wasserstoff oder die Gruppe COR,,
R. eine Alkyl- oder Cyoloalkylgruppe oder ein« gegebenenfalls substituierten, ein Stickstoff-oder ein Sauerstoffatom enthaltenden heterooyolisohen Rest und
zur Salzbildung X den Rest einer/geeigneten Säure bedeuten.
2. 4-Brom-3-dimethylamino-sydnonimin und dessen Säureadditionssalze
109838/1762
- 15 -
3. 4-Brom-3-piperidino-sydnonimin und dessen Säureadditionssalze
4. N -Aoetyl^-brom^-Cl^^^-tetrahydroisochinolinoJ-sydt! nonimin und dessen Säureadditionssalze.
5. 4-Brom-N -Cyclohexylcarbonyl^-morpholino-sydnonimin und dessen Säureadditonssalze
6. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 3-Amino-4-brom-sydnonimine der allgemeinen Formel
h h
N G-Br
+ I
. HX
worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Alkyl- oder Aralkylgruppen, wobei die Aralkylgruppe durch Methyl oder Halogen substituiert sein kann, einen über eine Alkylenkette an das Stickstoffatom der 3-Aminogruppe gebundenen heterocyclischen Ring oder zusammen mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem, das gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten und gegebenenfalls durch Methyl substituiert sein kann,
R, Wasserstoff oder die Gruppe COR.»
R. eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe oder einen gegebenenfalls substituierten, ein Stickstoff-oder ein Sauerstoff-
109838/1762 -ie-
atom enthaltenden heterocyclischen Ring und X den Rest einer geeigneten Säure bedeuten, dadurch ge kennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
N II
N- CH
ι +
W C
^- o ^ ^k- co;.
worin. R-, , R2 und R. die oben angeführte Bedeutung besitzen, bzw. ein Säureadditionssalz dieser Verbindung, mit üblichen Bromierungsmitteln behandelt und die so erhaltene, in 4-Steilung bromierte Verbindung gewünschtenfalle in üblicher Weise am Stickstoffatom 6 entacyliert und die so ei'-riltene Ve?'bindun£ mit einer Säure HX umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Bromierungsmittel elementares Brom verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Bromierungsmittel N-Bromeuccinlwlä
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