AT311350B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,6,-Tetrahydro-4-pyridylmethyl-carbonsäureestern, deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen - Google Patents

Description

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   bonsäureestern   der allgemeinen Formel 
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 worin R, Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die durch ein Chloratom, eine Cyanooder eine Hydroxylgruppe oder einen Phenylrest substituiert sein kann, oder eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, und R einen der Reste 
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 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und   Rg   eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, wobei, falls beide Gruppen   Rot und Rs Phenylreste   bedeuten, diese in o-Stellung direkt oder über eine Sauerstoffbrücke miteinander verbunden sein können, bedeuten sowie von deren   Säure additions- und   Quartärsalzenund gegebenenfalls ihren optisch aktiven Antipoden. 



   Die neuen Verbindunge lassen sich erfindungsgemäss nach folgendem Verfahren darstellen :
Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin R und   R   die oben angeführten Bedeutungen besitzen, mittels Natriumborhydrid. 



   Die so dargestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in   üblicher Weise   in ihre Säureadditions-oder Quartärsalze übergeführt werden. Zur Salzbildung kommen vorzugsweise solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure usw. Die   Darstellung der Quartärsalze   erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung der   allgemeinenFormel (I)   mit zurQuaternierung geeigneten Verbindungen, beispielsweise mit Alkylhalogeniden, Schwefelsäureestern oder Methansulfonsäureestern. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können als Racemate vorliegen. Eine Spaltung in die optisch 
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 den optisch aktiven Ausgangsverbindung nach dem oben genannten Verfahren darstellen. 



   Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Verbindungen sind zum Teil neu und können nach an sich bekannten Verfahren dargestellt werden, z. B. durch Umsetzung von Pyridyn-4-carbinol mit einem Carbonsäureester der allgemeinen Formel 

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 worin RI einen niederen Alkylrest bedeutet und der Rest R die oben genannte Bedeutung hat, und anschliessende Quaternierung mit einem Alkylbromid der Formel   RBr.   



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sind wertvolle Arzneimittel mit insbesondere anti-   cholinergischer Wirkung. Verglichen   mit dem klassischen Spasmolytikum Atropin ist deren Wirkung um ein Vielfaches verstärkt, während unerwünschte Nebenwirkungen, wie Mydriasis, Tachycardie und Speichelsekretionshemmung, auf einen geringen Bruchteil reduziert sind. Derartige Nebenwirkungen werden erst bei Versuchen mit einem Vielfachen der therapeutischen Dosis erkennbar. 



   Von den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen die tert. Amine der Formel (I), insbesondere solche, bei denen die Gruppe Ri einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, ein ausgezeichnetes therapeutisches Verhältnis von erwünschter Hauptwirkung zu unerwünschten Nebenwirkungen. Quaternierung dieser Verbindungen mit einer niederen Alkylgruppe, insbesondere einer Methylgruppe, steigert die therapeutische Wirkung nochmals beträchtlich, während die unerwünschten Nebenwirkungen praktisch nicht verstärkt werden. 



  Besonders günstige Eigenschaften besitzen die   Benzilsäure-bzw. ct-Phenylcycloalkanessigsäureester   der allgemeinen Formel (I). 



   Als Dosis werden 0,5 bis 50 mg, vorzugsweise 1 bis 20 mg vorgeschlagen. 
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 spielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. 



   Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. 



   Entsprechend   könnenDragees   durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise   inDrageeüberzügen     verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack,   Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker, hergestellt werden.. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die   Drageehülle   zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffen verwendet werden können. 



   Säfte der erfindungsgemäss   erhältlichen Wirkstoffe   bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich nochein Süssungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxyd, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. 



   Die einen oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit   inertenTrä gern, wie   Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. 



   Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglycol bzw. dessen Derivaten, herstellen. 
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 :thansulfonat :   390,3 g (1 Mol) a-Phenyl-cyclopentylessigsäure-4-pyridylmethylester-brommethylat wurden in 21 Äthanol gelöst und unter Rühren und gelegentlicher Kühlung (etwa 20 C) wurden innerhalb 1 h 57 g (1, 5 Mol) Natrium-   borhydrid portionsweise zugegeben. Es wurde ohne Kühlung noch 3 h nachgerührt und über Nacht stehengelassen. 



   Nach dem Abfiltrieren des Unlöslichen wurde das Äthanol abgezogen und der Rückstand zwischen Toluol und Wasser verteilt. Die wässerige Phase wurde zweimal mit Toluol und die vereinigten Toluolphasen noch einmal mit Wasser extrahiert. Zur Reinigung wurde die Rohbase nun mehrmals mit   PH-3-Puffer   ausgeschüttelt, die organische Phase über   NaSO   getrocknet und eingeengt. 



     Ausbeute : 85   (266 g)
Die Rohbase wurde in 2 1 Essigester gelöst, über Kohle filtriert und unter Rühren und Kühlung wurden 80 g Methansulfonsäure, gelöst in 500 ml Essigester, zugetropft (PH 2 bis 3). Nach dem Absaugen und Trocknen erhielt man 274 g   (800/0   d. Th). Fp. 128 bis   130 C   (aus Aceton). 



   In analoger Weise können nach dem erfindungsgemässen Verfahren auch die folgenden tertiären Amine erhalten werden : 

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   a--Phenyl-ss-methyl-buttersäure-4- (1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridyl-methyl) ester-hydrochlorid,    Fp. 182 bis   1850C ;   
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Fp. 127 bis 1290C ;
1-Phenyl-cyclopentancarbonsäure-4'- (1'-methyl-1',2',3',6'-tetrahydropyridyl-methyl)ester-hydrochlorid,
Fp. 154 bis   1550C   (Acetonitril/Äther) ; 
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 Fp. 174 bis 1750C ; Benzilsäure-4- (1-isopropyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-methyl)ester-hydrochlorid, Fp. 155 bis 157 C (Acetonitril/Äther) ; Benzilsäure-4- (l-hexyl-1, 2,3,6-tetrahydropyridyl-methyl)ester-hydrochlorid, Fp. 146 bis 148 C (Aceton) ;

   Benzilsäure-4- (1-allyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-methyl)ester-hydrochlorid, Fp. 132 bis 134 C (Aceton/Äther); 
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Fp. 162 bis 1640C ;   &alpha;-Phenyl-cyclopentanessigsäure-4-[(1-ss-hydroxyäthyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-methyl]ester-   hydrochlorid,
Fp. 124 bis   124, 5 C ;   
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   (1-isobutyl-1, 2, 3, 6- tetrahydropyridyl-methyl) ester- hydrochlorid,K-Phenyl-cyclopentanessigsäure-4-[ -1- (21-cyanoäthyl)-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridyl-methyl) ester- hydro-    chlorid. 



   Fp. 154 bis 156 C (Aceton/Äther) ; 
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 (l-benzyl-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridyl-methyl) ester-hydrochlorid,rid,
Fp. 145 bis 146 C. 

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    Beispiel 2; &alpha;-Phenyl-cyclopentanessigsäure-4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-methyl)ester-me-   thobromid   15,   7   g (0,05 Mol) &alpha;-Phenyl-cyclopentanessigsäure-4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-methyl)   ester werden bei Raumtemperatur mit 7, 13 g (0,075 Mol) Methylbromid in 50 ml Acetonitril umgesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 4 h werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und bis zum konstanten Schmelzpunkt aus Acetonitril umkristallisiert. 



   Ausbeute : 15, 3 g (75% d. Th.) ; Fp. 185 bis 187 C. 



   Analog Beispiel 2 wurden erhalten : 
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3 : < x-Cyclopentyl-phenylglycolsäure-4- (1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridyl- methyl) ester-- methyl) ester mit Methylbromid
Fp. 200 bis   2030C   (Acetonitril) 
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    4 : Benzilsäure-4- (1-äthyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridyl-methyl) ester-methobromidBeispiel   6 : 1-Phenyl-cyclopentancarbonsäure-4'-(1'-methyl-1',2',3',6-tetrahydropyridyl-methyl)   ester-methobromid durch Umsetzungyon l-Phenyl-cyclopentancarbonsäure-41- (l'-methyl-l', 2', 3', 6-tetra-    hydropyridyl-methyl) ester mit Methylbromid
Fp. 184 bis 1860C (Acetonitril) 
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 bromid
Fp. 177 bis   1790C   (Acetonitril/Äther) 
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 thylbromid
Fp. 216 bis   2180C   (Acetonitril)
Beispiel 9:

   Benzilsäure-4-(1-isopropyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-methyl)ester-methobromid durch Umsetzung von Benzilsäure-4-(1-isopropyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-methyl)-ester mit Methylbromid
Fp. 146 bis   1480C     (Acetonitril/Essigester)   
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 eis p iel 10 : cx-Phenyl-cyclohexanessigsäure-4- (1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridyl-methyl) ester-- methobromid
16, 37 g (0, 05 Mol)   &alpha;-Phenyl-cyclohexanessigsäure-4-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-methyl)ester   werden bei Raumtemperatur mit 7, 13 g (0, 075 Mol) Methylbromid in 250   ml Aceton   zur Reaktion gebracht. 



  Nach einer Reaktionszeit von 3 h werden die anfallenden Kristalle abgesaugt und aus Äthanol/Äther unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert,   Ausbeute : 16, 8   g   (79, 6 d. Th.) ; Fp.   200 bis 202 C. 



   In analoger Weise wurden die folgenden quattären Verbindungen erhalten : 
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    (1-methyl-1, 2, 3, 6- tetrahydropyridyl-methyl) ester- methobromid,Beispiel 11 : (+)-bzw. (-)- < x-Phenyl-cyclopentanessigsäure-4- (l, 2, 3, 6-tetrahydropyridyl-methyl) ester    - hydrochlorid
76 g (0, 25 Mol) racem.   &alpha;-Phenyl-cyclopentanessigsäure-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl-methyl)ester und   38, 2 g (0, 25 Mol)   L (+)-Weinsäure   werden in 400 ml Alkohol heiss gelöst.

   Die beim Abkühlen ausfallenden Kristalle kristallisiert man zunächst 2 mal aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol   (l : l)   und anschliessend bis zu konstantem Schmelzpunkt und Drehwert aus reinem Methanol um. 
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Aus den Mutterlaugen erhält man über die Base mit D(-)-Weinsäure das Tartrat der linksdrehenden Base, das bis zu konstantem Schmelzpunkt und Drehwert aus Methanol umkristallisiert wird. 
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Die aus den beiden Tartraten mit konz. Ammoniak freigesetzten, enantiomeren Basen werden in üblicher Weise in die Hydrochloride überführt. 



   Man erhält : 

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 (l,1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2,3, 6-Tetrahydropyridy-4-methyl-carbonsäureestern der allgemeinen Formel 
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 drigen Ring bildet,   Rs.   R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kchlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und   Rg   eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, wobei, falls beide Gruppen R4 und Rs Phenylreste bedeuten, diese in o-Stellung direkt oder über eine Sauerstoffbrücke miteinander verbunden sein können, bedeuten sowie von deren Säureadditionssalzen 
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 man einen Ester der allgemeinen Formel 
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 worin R und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, mittels Natriumborhydrid in einem inerten Lösungsmittel reduziert,

   und dass man gegebenenfalls die so dargestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre optisch aktiven Formen aufspaltet und in ihre Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumverbindungen überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man optisch aktive Ausgangsverbindungen einsetzt.