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Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten Noratropiniumsalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Noratropiniumsalzen der Formel
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In dieser Formel bedeuten R einem Alkylrest oder Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, R, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, P, Wasserstoff oder einen Acylrest, vorzugsweise den Acetyl- oder Benzoylrest und
X (-) das Anion einer ein-oder mehrwertigen Säure, die physiologisch verträgliche Salze bildet.
Die Verbindungen werden erfindungsgemäss durch Behandeln von N-substituierten Noratropinen der Formel
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in der R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, mit Alkylierungsmitteln der allgemeinen Formel
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deutet, hergestellt. Der Rest Rs = Acyl kann auch nachträglich in Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R = Wasserstoff eingeführt werden, indem man diese mit Hilfe von üblichen Acylierungs-
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mitteln wie Acylhalogeniden oder-anhydriden acyliert.
Die Quaternisierung kann in einem organischen inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Toluol, Chloroform oder Aceton durchgeführt werden, sie gelingt aber auch ohne LösungsmitteL Der geeignete Temperaturbereich liegt zwischen 00C und der Siedetemperatur des entsprechenden Reaktionsgemisches.
Von den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind einige bereits von K. Nador und Mitarbeitern in J. med. Pharm. Chem. 3 [1961]/S. 183 und Arzneimittelf. 12 [1962]/S. 968 beschrieben worden. Die noch nicht beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel II können ebenfalls nach der Methode von Nador, nämlich durch Reaktion von durch Robinson - Schöpf - Kondensation darstellbarem Noratropin mit Verbindungen der allgemeinen Formel R1-Y' (IV) in der R, und Y die obengenannten Bedeutungen haben, und gegebenenfalls anschliessende Acylierung mit üblichen Acylierungsmitteln, gewonnen werden.
Die Verbindungen der Formel II (insbesondere das N-Isopropyl-noratropin) besitzen wertvolle therapeutische, speziell zentral-anticholinergische Eigen-
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Verbindungen der Formel II mit IL = Wasserstoff, gewonnen werden.
Die optisch aktiven Substanzen der allgemeinen Formel I können entweder durch Alkylierung von optisch aktivem Ausgangsmaterial der Formel II oder durch Recematspaltung mit Hilfe von üblichen Hilfssäuren wie. Dibenzoyl- oder DitoluyI-D-Weinsäure bzw. D-3-Bromcampher-8-sulfonsäure gewonnen werden.
Istbeabsichtigt, die durch direkte Alkylierung erhaltenen Quartärsalze in Salze mit andern Anionen umzuwandeln, so kann dies durch doppelte Umsetzung geschehen, indem man z. B. die Halogenide der Formel I mit einem entsprechenden Silbersalz umsetzt. Geeignete Salze sind z. B. Formiate, Acetate, Citrate, Maleinate, Methansulfonate, 8-Ghlortheophyllinate.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind mit den aus Atropin durch Alkylierung entstehenden Substanzen (wie sie beispielsweise aus der deutschen Patentschrift Nr. 1010069 undaus Arzneimittelforschung 7 [1957]/S. 217 bekannt sind) isomer, was durch die bekannte Pseudoasymmetrie des ko- ordinativ vierwertigen Stickstoffatoms bedingt ist. Die Konstitution der Quartärsalze der Formel I wird aus bekannten Arbeiten der Literatur (s. J. Am. Chem. Soc. 75 [1953]/S. 3204 ; J. Chem. Soc. [1956]/ S. 1411 und Chem. Ber. 88 [1955]/S. 1078) sowie der daraus abgeleiteten Additionsregel von G. Fodor gefolgert.
Die Salze der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere besitzen sie eine stark hemmende Wirkung auf die Magensaftsekretion bei gleichzeitig geringer spasmolytischer Wirkung. Im Gegensatz dazu ist bei den isomeren Verbindungen der deutschen Patentschrift Nr. 1010069 die spasmolytische Wirkung besonders ausgeprägt. Weiterhin sind bei den erfindungsgemässen Verbindungen die atropinartigen Nebenwirkungen, z. B. die Mydriasis stark verringert. Besonders wertvoll sind dabei solche Verbindungen, bei denen 1\ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R, die Methylgruppe bedeuten, insbesondere das N-Isopropylnoratropinium-brommethylat.
Die neuen Verbindungen können allein oder mit mehreren, gewünschtenfalls auch in Kombination mit andern pharmazeutischen Wirkstoffen derselben Wirkungsrichtung wie Arylamino-Imidazolinen oder anderer Wirkungsrichtung (z. B. ähnlich strukturierten spasmolytisch wirksamen Verbindungen oder Tranquilizern vom Benzodiazepin-, Phenothiazin-oder Carbamattyp) zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Dragées oder Kapseln, Lösungen, Säfte oder Pulver ; hiebei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten Hilfs-, Träger-, Spreng- und Schmiermittel bzw. Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts Verwendung finden. Die Herstellung solcher Anwendungsformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden. Als Einzeldosis für die orale Anwendung kommt dabei eine Wirkstoffmenge von 10 bis 350 mg in Betracht.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken : Beispiel l : N-Äthyl-noratropinium-brom-methylat
3,03 g (0,01 Mol) N-Äthyl-noratropin in 30 cm3 Acetonitril gelöst, werden mit 1, 9 g (0,02 Mol) Methylbromid in 10 cm Acetonitril gelöst, zusammengegeben und in einem verschlossenen Rundkolben 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt. Aus der Mutterlauge können weitere Substanzmengen gewonnen werden.
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Ausbeute = 3, 19 g = 80, d. Th.
F. = 193 bis 195 C, weisse Kristalle aus Acetonitril Papyrogramm bis 20001 rein
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<tb>
<tb> ber. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 57, <SEP> 285 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,085 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,516 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 20, <SEP> 063 <SEP>
<tb> gef. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 57, <SEP> 19 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 08 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,42 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 19, <SEP> 98. <SEP>
<tb>
Beispiel2 :N-Äthyl-noratropinium-brom-äthylat
3,03 g (0,01 Mol) N-Äthyl-noratropin in 30 crave Acetonitril gelöst, werden mit 2, 18 g (0,02 Mol) Äthylbromid zusammengegeben und 3 Tage auf dem Wasserbad am Rückfluss gekocht Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute = 2,7 g = 65, 50/0 d, Th.
F. = 202 bis 203 C, weisse Kristalle aus Isopropanol
Papyrogramm bis 2000y rein
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<tb>
<tb> ber. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 58, <SEP> 249 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 333 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 397 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 19, <SEP> 38 <SEP>
<tb> gef. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 58,07 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 41 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 32 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 19, <SEP> 26.
<tb>
Beispiel3 :N-Äthyl-noratropinium-brom-propylat
3,03 g (0,01 Mol) N-Äthyl-noratropin in 30 cm3 Acetonitril gelöst, werden mit 2, 46 g (0, 02 Mol) Propylbromid zusammengegeben und am Steigrohr 14 Tage bei 600C stehengelassen, Acetonitril und Propylbromid werden auf dem Wasserbad im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert.
Ausbeute = 1, 01 g = 23, o d. Th.
F. = 194 bis 1960C, gelbliche Kristalle aus Acetonitril
Papyrogramm bis 2000y rein
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<tb>
<tb> ber. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 59, <SEP> 153 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 565 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 285 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 74
<tb> gef. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 59,38 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,66 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 11 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 18,73.
<tb>
Beispiel4 :N-Äthyl-noratropinium-brom-butylat
3,03 g (0, 01 Mol) N-Äthyl-noratropin in 30 cm3 Acetonitril gelöst, werden mit 2, 74 g (0,02 Mol) Butylbromid zusammengegeben und am Steigrohr 14 Tage bei 600C stehengelassen. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.
Ausbeute = 2, 2 g = 50% d. Th.
F. = 178 bis 180 C, weisse Kristalle aus Isopropanol, Papyrogramm bis 2000y rein
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<tb>
<tb> ber. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 59, <SEP> 993 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,782 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,181 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 18,145
<tb> gef. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 59, <SEP> 80 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 81 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 35 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 16. <SEP>
<tb>
Beispiel5 :N-propyl-noratropinium-brom-methylat
3, 17 g (0,01 Mol) N-Propyl-noratropin in 30 ems Acetonitril gelöst, werden mit 1, 9 g (0,02 Mol) Methylbromid in 10 cm3 Acetonitril gelöst, zusammengegeben, und in einem verschlossenen Rundkolben 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.
Ausbeute = 2, 37 g = 57, 51o d. Th.
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<tb>
<tb> ber. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 58, <SEP> 24 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 33 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 40 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 19, <SEP> 38 <SEP>
<tb> gef. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 58, <SEP> 16 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 23 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 45 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 19, <SEP> 62.
<tb>
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erfolgt in der üblichen Weise.
Ausbeute = l, 79 g = 42% d. Th.
F. = 238 bis 2400C, weisse Kristalle aus Alkohol
Papyrogramm bis 2000y rein
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<tb>
<tb> ber. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 59, <SEP> 284 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 346 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 296 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 786 <SEP>
<tb> gef. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 59, <SEP> 47 <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 92 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 26 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 19, <SEP> 10, <SEP>
<tb>
Beispiel7 :N-propyl-noratropinium-brom-propylat 3, 17 g (0,01 Mol) N-Propyl-noratropin in 30 cm3 Acetonitril gelöst, werden mit 2,46 g (0,02 Mol) Propylbromid zusammengegeben und am Steigrohr 14 Tage bei 600C stehengelassen. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.
Ausbeute = 1, 93 g = 43, 8go d. Th.
F. = 249 bis 250OC, weisse Kristalle aus Alkohol
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<tb>
<tb> ber. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 60,134 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,572 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 18,186
<tb> gef. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 60, <SEP> 73 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,81 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 88.
<tb>
Beispiel8 :N-Propyl-noratropinium-brom-butylat 3, 17g (0, 01 Mol) N-Propyl-noratropin in 30 cm3 Acetonitril gelöst, werden mit 2,74 g (0, 02 Mol) Butylbromid zusammengegeben und am Steigrohr 14 Tage bei 600C stehengelassen. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.
Ausbeute = 1, 99 g = 43, 80/0 d. Th.
F. = 165 bis 166 C, weisse Kristalle aus Acetonitril/Essigester
Papyrogramm bis 2000y rein
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<tb>
<tb> ber. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 60, <SEP> 91 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 78 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,09 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 17,624
<tb> gef. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 60,91 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,97 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,24 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 17,57.
<tb>
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und verschliesst sofort die Druckflasche. Das Reaktionsgemisch wird 4 Tage bei 600C gehalten. Bereits nach 1 h beginnt die Kristallbildung. Die Kristalle werden bei 600C abgesaugt, mit 600 cm3 600C warmem Toluol nachgewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 100 C getrocknet.
Rohausbeute : 263, 7 g = 95, 8% d. Th.
F. = 224 bis 2250C (Zers.)
Papyrogramm bei 1000y geringe Verunreinigung.
Das Rohprodukt wird mit 2, 5 1 Chloroform 30 min am Rückfluss aufgekocht, warm abgesaugt, mit 200 cms Chloroform nachgewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 1000C getrocknet.
Ausbeute = 249 g = 90,6% d. Th.
F. = 226 bis 2280C (Zers.)
Papyrogramm bis 2000 y rein.
Anschliessend wird aus 1, 2 1 n-Propanol umkristallisiert, mit 200 cms n-Propanol nachgewaschen und bei 1000C im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Ausbeute = 237 g = 86,15No d. Th.
F. = 230 bis 2320C (Zers.)
Papyrogramm bis 2000y rein.
Aus der Mutterlauge werden durch Einengen auf 100 cm3 nochmals 6,0 g gewonnen,
F. 230 bis 231, 50C (Zers.)
Papyrogramm bis 2000y rein
Gesamtausbeute : 243 g = 88, 31o d. Th.
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<tb>
<tb> ber. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 58,25 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,333 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,397 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 19, <SEP> 38
<tb> gef. <SEP> % <SEP> C <SEP> =58, <SEP> 33 <SEP> H <SEP> ='7, <SEP> 29 <SEP> N <SEP> =3, <SEP> 39 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 19, <SEP> 45.
<tb>
Beispiel 10 : N-Cyclopropyl-noratropinium-brom-methylat 3, 15g (0, 01 Mol) N-Cyclopropyl-noratropin in 30 cms Acetonitril gelöst, werden mit l, 9 g (0,02 Mol) Methylbromid in 10 cur* Acetonitril gelöst, zusammengegeben und in einem verschlossenen Rundkolben 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.
Ausbeute = 2, 52 g = 61, 5% d. Th.
F. = 121 bis 123 C, weisse Kristalle aus Isopropanol
Papyrogramm bis 2000y rein
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<tb>
<tb> ber. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 58, <SEP> 536 <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,878 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,414 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 19, <SEP> 475 <SEP>
<tb> gef. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 58, <SEP> 18 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 30 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 22 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 19, <SEP> 36. <SEP>
<tb>
Beispiel11 :N-Cyclopropyl-noratropinium-brom-äthylat 3, 15g (0, 01 Mol) N-Cyclopropyl-noratropin in 30 cm3 Acetonitril gelöst, werden mit 2, 18g (0,02 Mol) Äthylbromid zusammengegeben und 3 Tage auf dem Wasserbad am Rückfluss gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.
Ausbeute = 2, 42 g = 57% d. Th.
F. = 202 bis 203 C, weisse Kristalle aus Alkohol
Papyrogramm bis 2000y rein
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<tb>
<tb> ber. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 59,433 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,126 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 301 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 831 <SEP>
<tb> gef. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 58,84 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 58 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 21 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 66. <SEP>
<tb>
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Beispiel12 :N-Cyclopropyl-noratropinium-brom-propylat
3, 15 g (0, 01 Mol) N-Cyclopropyl-noratropin in 30 cm3 Acetonitril gelöst, werden mit 2,46 g (0,02 Mol) Propylbromid zusammengegeben und am Steigrohr 14 Tage bei 60 C stehengelassen. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.
Ausbeute : 1, 85 g = 42,3% d. Th.
F. = 256 C, weisse Kristalle aus Methanol
Papyrogramm bis 1000r rein
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<tb>
<tb> ber. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 60,269 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,358 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 195 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 18,228
<tb> gef. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 59, <SEP> 82 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 79 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,25 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 18,66.
<tb>
Beispiel13 :N-Cyclopropyl-noratropinium-brom-butylat
3, 15 g (0,01 Mol) N-Cyclopropyl-noratropin in 30 cma Acetonitril gelöst, werden mit 2,74 g (0,02 Mol) Butylbromid zusammengegeben und am Steigrohr 14 Tage bei 600C stehengelassen. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.
Ausbeute = 2,79 g = 61, 6% d. TH.
F. = 161 bis 163 C, weisse Kristalle aus Aceton
Papyrogramm bis 1000y rein
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<tb>
<tb> ber. <SEP> Ufo <SEP> C <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 05 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 58 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,096 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 66
<tb> gef. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 60, <SEP> 51 <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 09 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 04 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 47. <SEP>
<tb>
Beispiel14 :N-Allyl-noratropinium-brom-methylat
3, 15 g (0,01 Mol) N-Allyl-noratropin in 30 cms Acetonitril gelöst, werden mit 1, 9 g (0,02 Mol) Methylbromid in 10 cm3 Acetonitril gelöst, zusammengegeben und in einem verschlossenen Rundkolben 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.
Ausbeute = 2, 52 g = 61, 51o d. Th.
F. = 181 bis 1820C. weisse Kristalle aus Acetonitril
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<tb>
<tb> ber. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 58, <SEP> 54 <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,878 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,414 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 19,475
<tb> gef. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 58, <SEP> 68 <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 57 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 61 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 19, <SEP> 36. <SEP>
<tb>
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rein3, 15 g (0, 01 Mol) N-Allyl-noratropin in 30 cm3 Acetonitril gelöst, werden mit 2, 18 g (0,02 Mol) Äthylbromid zusammengegeben und 3 Tage auf dem Wasserbad am Rückfluss gekocht Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.
Ausbeute = 1, 26 g = 29, 70/0 d. Th.
F. = 221 bis 222 C, weisse Kristalle aus Acetonitril
Papyrogramm bis 2000y rein
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<tb>
<tb> ber. <SEP> So <SEP> C <SEP> = <SEP> 5H. <SEP> 433 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 125 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 301 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 831 <SEP>
<tb> gef. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 59, <SEP> 57 <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 96 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 27 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 76. <SEP>
<tb>
Beispiel 16 : N-Allyl-noratropinium-brom-propylat
3, 15 g (0,01 Mol) N-Allyl-noratropin in 30 cm3 Acetonitril gelöst, werden mit 2,46 g (0,02 Mol) Propylbromid zusammengegeben und am Steigrohr 14 Tage bei 600C stehengelassen. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.
Ausbeute = 2, 36 g = 540/0 d. Th.
F. = 262 bis 2630C, gräuliche Kristalle aus Alkohol
Papyrogramm bis 2000 y rein
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<tb>
<tb> ber. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 60,269 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,358 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 195 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 18,229
<tb> gef. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 60, <SEP> 23 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 73 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 12 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 08, <SEP>
<tb>
Beispiel 17 : N-Allyl-noratropinium-brom-butylat
3, 15 g (0, 01 Mol0 N-Allyl-noratropin in 30cm3 Acetonitril gelöst, werden mit 2, 74 g (0, 02 Mol) Butylbromid zusammengegeben und am Steigrohr 14 Tage bei 600C stehengelassen. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.
Ausbeute = 2,23 g = 49,3% d. Th.
F. = 162 bis 165 C, gräuliche Kristalle aus Acetonitril
Papyrogramm bis 2000y rein
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<tb>
<tb> ber. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 61,058 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 575 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 095 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 663 <SEP>
<tb> gef. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 09 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 69 <SEP> N <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 94 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 74.
<tb>
Beispiel 18 : N-Butyl-noratropinium-brom-methylat 3,31 g (0,01 Mol) N-Butyl-noratropin in 30 cm3 Acetonitril gelöst, werden mit 1,9 g (0,02 Mol)
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Methylbromid in 10 cm3 Acetonitril gelöst, zusammengegeben und in einem verschlossenen Rundkolben 3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.
Ausbeute = 2, 32 g = 54, 40/0 d. Th.
F. = 163 bis 1650C, gelbliche Kristalle aus Isopropanol
Papyrogramm bis 2000y rein
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<tb>
<tb> ber, <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 59,151 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,565 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 285 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 742 <SEP>
<tb> gef. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 59,03 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,62 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 32 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 93.. <SEP>
<tb>
EMI6.2
3, 31 g (0, 01 Mol) N-Butyl-noratropin in 30 cm3 Acetonitril gelöst, werden 2, 18 g (0, 02 Mol) Äthylbromid zusammengegeben und 3 Tage auf dem Wasserbad am Rückfluss gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.
Ausbeute = 2,82 g = 64% d. Th.
F. = 249 bis 252 C, weisse Kristalle aus Methanol
Papyrogramm bis 2000y rein
EMI6.3
<tb>
<tb> ber. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 59, <SEP> 991 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 782 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,181 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 18,145
<tb> gef. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 59, <SEP> 77 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 80 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,05 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 31. <SEP>
<tb>
EMI6.4
3,31 g (0,01 Mol) N-Butyl-noratropin in 30 cms Acetonitril gelöst, werden mit 2,46 g (0,02 Mol) Propylbromid zusammengegeben und am Steigrohr 14 Tage bei 600C stehengelassen. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.
Ausbeute = 2, 94 g = 64, 81o d. Th.
F. = 260 C, weisse Kristalle aus Methanol
EMI6.5
<tb>
<tb> ber. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 60,784 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 985 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 082 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 585 <SEP>
<tb> gef. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 60, <SEP> 51 <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 02 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 22 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 53.
<tb>
EMI6.6
bis 1000yButylbromid zusammengegeben und am Steigrohr 14 Tage bei 600C stehengelassen. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.
Ausbeute = 2, 94 g = 62, 8% d. Th.
F. = 199 bis 200 , weisse Kristalle aus Acetonitril
EMI6.7
<tb>
<tb> ber. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 61,527 <SEP> H <SEP> = <SEP> 8, <SEP> 176 <SEP> N <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 99 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 056
<tb> gef. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 37 <SEP> H <SEP> = <SEP> 8,16 <SEP> N=3, <SEP> 03 <SEP> Br= <SEP> 17, <SEP> 16.
<tb>
Papyrogramm 500 y rein.
Beispiel22 :N-Cyclohexyl-noratropinium-brom-methylat 3,57 g (0,01 Mol) N-Cyclohexyl-noratropin in 30 cm3 Acetonitril gelöst, werden mit 1, 9 g
EMI6.8
Ausbeute = 1, 78 g = 39,4% d. Tb.
F. = 218 bis 220 C, weisse Kristalle aus Acetonitril Papyrogramm bis 2000y rein
EMI6.9
<tb>
<tb> ber. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 61, <SEP> 055 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,575 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 096 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 17,663
<tb> gef. <SEP> % <SEP> C <SEP> = <SEP> 60, <SEP> 97 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 37 <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,21 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 17,68.
<tb>
EMI6.10
Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.
Ausbeute = 1,79 g = 38, 40/0 d. Tb.
F. = 190 bis 194 C, weisse Kristalle aus Acetonitril
Papyrogramm bis 2000y rein
EMI6.11
<tb>
<tb> ber. <SEP> % <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 01 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 13 <SEP>
<tb> gef. <SEP> % <SEP> N <SEP> = <SEP> 3,07 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 50. <SEP>
<tb>
EMI6.12
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
Ausbeute = 3,79 g = 790/0 d, Th.
F. = 188 bis 190 C, weisse Kristalle aus Acetonitril Papyrogramm bis 2000y rein.
EMI7.2
<tb>
<tb> ber. <SEP> % <SEP> N <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 915 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 16,632
<tb> gef. <SEP> % <SEP> N <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 09 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 96. <SEP>
<tb>
Beispiel25 :N-Cyclooctyl-noratropinium-brom-äthylat
3, 85 g (0, 01 Mol) N-Cyclooctyl-noratropin in 30 cm8 Acetonitril gelöst, werden mit 2, 18 g (0, 02 Mol) Äthylbromid zusammengegeben und 3 Tage auf dem Wasserbad am Rückfluss gekocht Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.
Ausbeute = 1, 9 g = 38,4% d. Th.
F. = 213 bis 214oC, weisse Kristalle aus Acetonitril
Papyrogramm bis 2000y rein.
Beispiel26 :N-Cyclooctyl-noratropinium-brom-propylat
3,85 g N-Cyclooctyl-noratropin in 30 cm3 Acetonitril gelöst, werden mit 2,46 g (0, 02 Mol) Propylbromid zusammengegeben und am Steigrohr 14 Tage bei 600C stehengelassen. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.
Ausbeute = 1, 68 g = 33, 21o d. Th.
F. = 218 bis 220 C, weisse Kristalle aus Alkohol
Papyrogramm bis 2000y rein
EMI7.3
<tb>
<tb> ber. <SEP> Ufo <SEP> N <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 75 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 15, <SEP> 72
<tb> gef. <SEP> % <SEP> N <SEP> = <SEP> 2,80 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 15, <SEP> 14. <SEP>
<tb>
Beispiel27 :N-Cyclooctyl-noratropinium-brom-butylat 3, 85g N-Cyclooctyl-noratropin in 30cm3 Acetonitril gelöst, werden mit 2,74 g (0, 02 Mol) Butylbromid zusammengegeben und am Steigrohr 14 Tage bei 600C gehalten. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.
Ausbeute = 1, 05 g = 20cho d. Th.
F. = 209 bis 211 C, weisse Kristalle aus Acetonitril
Papyrogramm bis 2000y rein.
Beispiel28 :N-Butyl-nortropin-tropasäureester-brom-äthylat
Zu 4,5 g (0, 0136 Mol) N-Butyl-nortropin-tropasäureester werden 1, 64 g (0, 015 Mol) Äthylbromid gegeben und in einem verschlossenen Rundkolben 48 h bei 600C stehen gelassen. Die auskristallisierte Masse wird aus Methanol umkristallisiert. Aus der Mutterlauge können weitere Substanzmengen gewonnen werden.
Ausbeute: 1, 6 g (26, 6'lo d. Th.)
Fp. 249 bis 2500C (aus Methanol)
Papyrogramm : bis 2000y rein.
Beispiel29 :N-Butyl-nortropin-tropasäureester-brompropylat
Zu 4, 5 g (0, 0136 Mol) N-Butyl-nortropin-tropasäureester werden 1, 85 g (0,015 Mol) Propylbromid
EMI7.4
Ausbeute : 0,4 g, Fp. 263 bis 2640C Papyrogramm bis 2000y rein.
EMI7.5
verschlossenen Rundkolben 24 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt. Aus der Mutterlauge können weitere Substanzmengen gewonnen werden.
Ausbeute : 34, 2" d. Th.
Fp. 212 bis 2140C (Zers.), weisse Kristalle aus Acetonitril
Papyrogramm bis 2000y rein.
EMI7.6
<Desc/Clms Page number 8>
: 0-Acetyl-N-isopropyl-nortropin-tropasäureester-brom-methylatAusbeute von 62% d. Th. erhalten. Die Umsetzung mit Methylbromid analog Beispiel 5 ergibtO-Acetyl- -N-isopropyl-nortropin-tropasäureester-brom-methylat.
F. 208 bis 2100C (Zers.) in einer Ausbeute von 50,2% d. Th.
Beispiel32 :O-Benzoyl-N-isopropyl-nortropin-tropasäureester-brom-methylat
Aus N-Isopropyl-nortropin-tropasäureester-hydrochlorid wird durch 0-Benzoylierung das O-Benzo- yl-N-isopropyl-nortropin-tropasäureester-hydrochlorid, F. 178 bis 179 C, in einer Ausbeute von 6 o d. Th. erhalten. Die Umsetzung mit Methylbromid analog Beispiel 5 ergibt 0-Benzoyl-N-isopropyl-
EMI8.1
d. Th.PATENTANSPRÜCHE :
1.
Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktivenN-substituierten Noratropiniumsalzen der Formel
EMI8.2
worin Rl einen Alkyl-oder Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und X (-) ein Äquivalent des Anions einer ein-oder mehrwertigen Säure, die physiolo- gischverträglicheSalze bildet, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein racemisches oder optisch aktives N-substituiertes Noratropin der Formel
EMI8.3
worin R. und R die obige Bedeutung besitzen,
mit Alkylierungsmitteln der Formel
EMI8.4
worin R die obige Bedeutung besitzt und Y einen leicht als Anion abspaltbaren Rest bedeutet, behandelt und dass man gewünschtenfalls die erhaltene quaternäre Verbindung in eine Verbindung mit einem andern Anion, beispielsweise durch doppelte Umsetzung, überführt.