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Es ist bekannt, dass Arylaminoimidazoline, insbesondere das 2, 6-Dichlorphenylamino-2-imid- azolin (Clonidin), eine ausgeprägte hypotensive Wirkung besitzen, die mit einer sedativen Wirkung gepaart ist. Daneben besitzen einige dieser Verbindungen auch eine mehr oder weniger ausgeprägte analgetische Wirkung, die aber wegen des gleichzeitigen Vorliegens der hypotensiven und zentraldämpfenden Wirkung als nicht auswertbar galt. Hiezu sei auf die Arbeit von R. D. E. Sewell und P. S. J. Spencer, Progress in Medicinal Chemistry, 14, [1977 L Seite 254, verwiesen. Dort ist auch beschrieben, dass bestimmte Derivate des Phenylaminoimidazolins, z.
B. das am Anilin-N durch eine Allylgruppe substituierte Clonidin, ein günstigeres Verhältnis von analgetischer zu hypotensiver Wirkung zeigen als Clonidin selbst, doch sind auch hier die andern pharmakologischen Wirkungen noch zu stark ausgeprägt. Eine hypotensive Wirkung ist auch für Benzoylderivate von Arylaminoimidazolinen, speziell für die Verbindung 1-Benzoyl-2- (2', 6'-dichlorphenylamino) -2-imidazolin, in der AT-PS Nr. 330769 beschrieben worden, wobei bei dieser Verbindung die dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem und damit die sedative Wirkung wesentlich weniger ausgeprägt ist.
Überraschenderweise konnte gefunden werden, dass Aryliminoimidazolidinderivate der allgemeinen Formel
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in der RI und Runabhängig voneinander Halogenatome oder eine Methylgruppe und R, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten und n und m je eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellen, mit der Massgabe, dass die Summe n + m eine Zahl von 2 bis einschliesslich 5 ist, und die Säureadditionssalze dieser Verbindungen, eine ausgeprägte analgetische Wirkung besitzen, während eine Wirkung auf den Blutdruck, sei es eine diesen senkende oder steigernde bzw. eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem praktisch nicht in Erscheinung tritt.
Dies ist umso überraschender, als sich ja die Verbindungen der Formel (I), vor allem jene, in denen n + m die Zahl 3 bedeutet, so dass sie Cyclohexenoylderivate sind, von den Benzoylderivaten gemäss AT-PS Nr. 330769 nur durch den Sättigungsgrad des sechsgliedrigen Ringes des Acylrestes unterscheiden, bei welchen Benzoylderivaten die blutdrucksenkende Wirkung besonders ausgeprägt ist, die zentraldämpfende Wirkung sehr gering ist und das Verhältnis analgetischer zu hypotensiver Wirkung stark zu Gunsten der hypotensiven verschoben ist.
So zeigt z. B. die Prüfung der Analgesie der Verbindungen der Formel (I) am PhenylchinonWrithing-Test an Mäusen, bei dem die Wirkstoffe oral in vier geometrisch ansteigenden Dosen verabreicht wurden, im Vergleich zu dem bekannten, nicht narkotisch wirkenden Analgetikum Pentazocin eine um rund zwei Zehnerpotenzen stärkere Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie aus der nachfolgenden Tabelle 1 ersichtlich. Die Verbindung gemäss AT-PS Nr. 330769,1-Benzoyl- - 2- (2', 6'-dichlorphenylamino)-2-imidazolin, zeigt in diesem Test zwar ebenfalls eine ausgeprägte analgetische Wirkung, kann aber wegen der starken, den Blutdruck senkenden Wirkung, die der Tabelle 2 zu entnehmen ist, als Analgetikum nicht eingesetzt werden.
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Tabelle 1 ED50 in mg/kg Maus am Phenylchinontest, berechnet nach Thompson und Weil,
Biometrics 8, [1952], 51-54,249-263.
Verabreichung des Phenylchinons 60 min nach Applikation der Wirkstoffe.
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<tb>
<tb>
Formel <SEP> (I) <SEP> Subst. <SEP> ED <SEP>
<tb> Nr.
<tb>
Rt <SEP> R2 <SEP> n <SEP> m <SEP> Rs
<tb> Cl <SEP> 6'-Cl <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 58 <SEP> (0, <SEP> 40-0, <SEP> 85) <SEP>
<tb> Cl <SEP> 3'-Cl <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 15 <SEP> (0, <SEP> 83-1, <SEP> 58) <SEP>
<tb> Cl <SEP> 6'-CH3 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 43 <SEP> (0, <SEP> 78- <SEP> 2, <SEP> 53) <SEP>
<tb> Cl <SEP> 4'-CH3 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 4 <SEP> 7,07 <SEP> (3,88-12,87)
<tb> Cl <SEP> 6'-Cl <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 69 <SEP> (0, <SEP> 39- <SEP> 1, <SEP> 23) <SEP>
<tb> Cl <SEP> 6'-Cl <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 6 <SEP> 3,62 <SEP> (1,95- <SEP> 6,74)
<tb> Pentazocin <SEP> Vgl. <SEP> 1 <SEP> 168, <SEP> 18 <SEP> (68, <SEP> 99-410, <SEP> 90) <SEP>
<tb> 1-Benzoylverb.
<tb> entspr. <SEP> AT-PS <SEP> Nr.
<SEP> 330769 <SEP> 0, <SEP> 92 <SEP> (0, <SEP> 66- <SEP> 1, <SEP> 27) <SEP>
<tb>
Tabelle 2 Beeinflussung des arteriellen Blutdruckes an narkotisierten Ratten
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Prozentuelle <SEP> Zunahme <SEP> (+) <SEP> oder
<tb> Nr. <SEP> Abnahme <SEP> (-) <SEP> des <SEP> Blutdruckes <SEP> zum
<tb> Ausgangswert <SEP> nach <SEP> i. <SEP> v. <SEP> Gabe <SEP> in
<tb> 30 <SEP> min-Abständen
<tb> Dosis <SEP> Dosis <SEP> Dosis
<tb> 10 <SEP> ng/kg <SEP> 30 <SEP> g/kg <SEP> 100 <SEP> g/kg
<tb> 1 <SEP> + <SEP> 8 <SEP> +14 <SEP> + <SEP> 6 <SEP>
<tb> 2 <SEP> +13 <SEP> +28 <SEP> +30
<tb> 3 <SEP> + <SEP> 1 <SEP> + <SEP> 7 <SEP> + <SEP> 5 <SEP>
<tb> 4 <SEP> +32 <SEP> +49 <SEP> +53
<tb> 5 <SEP> +21 <SEP> +10 <SEP> + <SEP> 2
<tb> 6 <SEP> -.. <SEP> + <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> -13 <SEP>
<tb> 1-Benzoylverb.
<tb> gemäss <SEP> AT-PS <SEP> Nr.
<SEP> 330769 <SEP> -24 <SEP> -57 <SEP> -41
<tb>
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Die Verbindungen der Formel (I) können daher vorteilhaft zur Behandlung von Schmerzzuständen aller Art eingesetzt werden, wobei sie entweder als Basen oder aber auch in Form der Säureadditionssalze oral, enteral oder parenteral verabreicht werden können. Sie können natürlich mit andern Wirkstoffen, wie z. B. Spasmolytika, Tranquilizer usw., kombiniert werden.
Gute Wirkungen zeigen Verbindungen der Formel (1) mit 2 Cl-Atomen im Phenylkern.
Besonders bevorzugt sind unter den Verbindungen der Formel (I) vor allem solche, die neben der 2- in der 6-Stellung des Anilinrestes substituiert sind, wobei wieder die 2, 6-Dichlorverbindun- gen und die 2-Chlor-6-methylverbindungen bevorzugt sind. Unter den Acylresten sind besonders die Cyclohex-3-enoylreste zu nennen, aber auch Verbindungen der Formel (I), die Cyclopent-3-enoylund Cyclohept-4-enoylreste tragen, zeigen günstige Wirkungen.
Verbindungen mit sehr starker analgetischer Wirkung und nur sehr geringen, für die praktische Anwendung vernachlässigbaren Wirkungen auf Blutdruck und auf das zentrale Nervensystem sind beispielsweise l- (Cyclohex-3"-en-1"-oyl)-2- (2', 6'-dichlorphenylimino)-imidazolidin,
1- (Cyclohex-3"-en-1"-oyl) -2- ( 2'-chlor-6'-methylphenylimino) -imidazolidin,
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Aryliminoimidazolidinderivate der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, dass 2-Aryliminoimidazolidine der allgemeinen Formel
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fünfgliedrigen Ringes mit mindestens zwei Stickstoffatomen, der gegebenenfalls mit einem Benzolkern kondensiert ist,
einen Rest der Formel
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in der R i und R z wie oben definiert sind, oder einen Säurerest der Formel
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in der R , n und m wie oben definiert sind, darstellt, bei normaler oder erhöhter Temperatur umgesetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) als freie Basen oder als Säureadditionssalze isoliert werden.
Die erfindungsgemässe Umsetzung wird vorzugsweise in organischem Medium ausgeführt, wobei sowohl polare als auch apolare Lösungsmittel Verwendung finden können. Als solche Lösungsmittel können beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther und Dioxan, Ester, wie Äthylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, Ketone, wie z. B. Aceton, Methyläthylketon, sowie aprotische, polare Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, dienen.
Die Verbindungen der Formel (III) können sowohl aktive Amide oder auch Anhydride sein.
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bedeuten. Sind in dieser Formel (IV) und in der zu acylierenden Verbindung der Formel (11) die Substituenten RI und Ru des Benzolkerns gleich, so ist es nicht nötig, die Verbindung der Formel (II) in äquimolaren Mengen oder einem nur geringen Unterschuss zur eingesetzten Verbindung der Formel (111) einzusetzen. Man kann hier vielmehr mit einem wesentlichen Unterschuss an Verbindung der Formel (11), zweckmässig unter einem halben Mol, vorzugsweise sogar nur mit einem zehntel
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(III) in Freiheit gesetzt wird. Diese Variante des erfindungsgemässen Verfahrens wird bevorzugt durch Kochen der Ausgangsmaterialien in einem aprotischen, inerten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol oder Xylol, durchgeführt.
Ist die Verbindung der Formel (11I) ein Säureanhydrid, so kann nicht nur in organischem Medium, sondern auch in wässerigem, schwach alkalischem Medium gearbeitet werden. Besonders vorteilhaft ist hier die Umsetzung bei Raumtemperatur. Wird in wasserfreiem Medium, z. B. in wasserfreiem Tetrahydrofuran, gearbeitet, hat sich der Zusatz eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Amins, wie Triäthylamin, als günstig erwiesen.
Die Aufarbeitung gestaltet sich bei allen Varianten zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) sehr einfach. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Eindampfrückstand kann einfach durch Umkristallisieren gereinigt werden. In einigen Fällen empfiehlt es sich, den Trockenrückstand zunächst mit Wasser zu digerieren, worauf Kristallisation eintritt.
Wird die Umsetzung mit Verbindungen der Formel (11I) vorgenommen, in denen X den Rest eines heteroaromatischen, fünfgliedrigen Ringes mit mindestens zwei N-Atomen, der mit Benzol kondensiert sein kann, darstellt, also mit einem Azolid vorgenommen, so ist es nicht in allen Fällen nötig, dieses Azolid der Formel (III) in einem getrennten Arbeitsgang herzustellen. Azolide der Formel (I 1 I) können auch in situ aus dem entsprechenden Azol und einem Säurechlorid der Formel
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erzeugt und direkt weiterverwendet werden. So ist es z.
B. möglich, Säurechloride der Formel (VI) in Tetrahydrofuran mit Imidazol umzusetzen und nach beendeter Reaktion und Abfiltrieren des Azolhydrochlorids in die Reaktionslösung eine Lösung der Verbindung der Formel (11) einzutragen.
Eine in situ-Darstellung eines Azolids der Formel (II) gelingt auch durch Umsetzung der Säure der Formel
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mit N, N'-Carbonyldiimidazol.
Aktive Amide, in denen X die Gruppe der Formel (IV) darstellt, können durch Umsetzung
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additionssalze als solche isoliert werden. Geeignet sind hiebei vor allem Salze starker Mineralsäuren, wie Hydrohalogenide, Sulfate, Cyclohexylsulfamate usw.
Die Verbindungen der Formel (I) sowie deren Säureadditionssalze können oral, enteral oder auch parenteral angewandt werden. Sie können auch mit andern Wirkstoffen, wie andere Analgetika, Spasmolytika, Tranquilizer usw., kombiniert verabreicht werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Emulsionen oder Pulver ; hiebei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel bzw. Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsfomen erfolgt auf herkömmliche Weise nach bekannten Methoden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 : 1, 55 g (22 mMol) Imidazol werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und dazu unter Rühren eine Lösung von 1, 57 g (11 mMol) Cyclohex-3-en-1-carbonsäurechlorid in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Vom ausgefallenen Imidazolhydrochlorid wird abfiltriert und dieses mit 5 ml absolutem Tetrahydrofuran gewaschen. Zu dem das entsprechende Carbonsäureimidazolid enthaltenden Filtrat wird eine Lösung von 2, 30 g (10 mMol) 2- (2', 6'-Dichlorphenylimino)-imidazolidin in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran gefügt, und 20 h bei Raumtemperatur belassen. Dann wird im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand mit zirka 50 ml Wasser verrieben, wobei Kristallisation eintritt.
Es wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 3, 10 g (91, 7% der Theorie) 1- (Cyclohex-3"-en-1"-oyl) -2- (2', 6'-dichlorphenylimino) -imidazolidin, Fp. = 159 bis 162OC, erhält.
5 g des so erhaltenen 1- (Cyclohex-3"-en-1"-oyl) -2- (2', 6'-dichlorphenylimino) -imidazolidin werden in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und mit etwa 4 ml zirka 20%iger ätherischer Salzsäure versetzt. Aus der zunächst klaren Lösung scheiden sich nach etwa 10 min Kristalle ab.
Es wird noch 1 h bei 0 C gehalten, 50 ml Äther zugesetzt, filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält so 5, 10 g (92, 1% der Theorie) 1- (Cyclohex-3"-en-1"-oyl) -2- (2', 6'-dichlorphenyl- imino)-imidazolidin-hydrochlorid, Fp. t = 180 bis 187OC, Fp. 2 = 253 bis 2580C unter Zersetzung.
Beispiel 2 : 2, 62 g (22 mMol) Benztriazol werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst.
Dazu werden unter Rühren eine Lösung von 1, 57 g (11 mMol) Cyclohex-3-en-1-carbonsäurechlorid in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend 3 h unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und vom ausgefallenen Benztriazolhydrochlorid filtriert, das noch mit 15 ml absolutem Tetrahydrofuran gewaschen wird. Zu den vereinigten
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Filtraten, welche das entsprechende Carbonsäurebenztriazolid enthalten, wird eine Lösung von 2, 30 g (10 mMol) 2- (2', 6'-Dichlorphenylimino)-imidazolidin in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran gefügt und 25 h bei Raumtemperatur belassen. Dann wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit zirka 70 ml Wasser digeriert, wobei Kristallisation eintritt.
Es wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 1, 84 g (54, 4% der Theorie) l- (Cyclohex- -3"-en-1"-oyl)-2- (2', 6'-dichlorphenylimino)-imidazolidin, Fp. = 159 bis 162OC, erhält.
Beispiel 3 : 1, 52 g (22 mMol) 1, 2, 4-Triazol, 1, 58 g (11 mMol) Cyclohex-3-en-1-carbonsäure- chlorid und 2, 30 g (10 mMol) 2- (2', 6'-Dichlorphenylimino)-imidazolidin werden, wie in Beispiel 2 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 2, 60 g (76, 9% der Theorie) l- (Cyclohex-
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Dann wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit etwa 100 ml Wasser digeriert, wobei Kristallisation eintritt. Es wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 2, 52 g (74, 5% der Theorie) 1- (Cyclohex-3"-en-1"-oyl) -2- (2', 6'-dichlor- phenylimino)-imidazolidin, Fp. = 159 bis 162OC, erhält.
Beispiel 5 : 1, 15 g (5 mMol) 2- (2', 6'-Dichlorphenylimino)-imidazolidin werden in 30 ml absolutem Dimethylformamid gelöst, 0, 97 g (5, 5 mMol) 1- (Cyclohex-3'-en-1'-oyl) -imidazol werden zugesetzt und 2, 5 h bei 40 C gerührt. Dann wird im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand mit 50 ml Wasser verrieben, wobei Kristallisation eintritt. Es wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 1, 51 g (89, 2% der Theorie) 1- (Cyclohex-3"-en-1 "- -oyl)-2- (2', 6'-dichlorphenylimino)-imidazolidin, Fp. = 159 bis 162OC, erhält.
Beispiel 6 : 1, 15 g (5 mMol) 2- (2', 6'-Dichlorphenylimino) -imidazolidin und 0, 97 g (5,5 Mol) 1- (Cyclohex-3'-en-1'-oyl) -imidazol werden in 30 ml absolutem Methylenchlorid gelöst und 2, 5 h rückflussgekocht. Es wird, wie in Beispiel 5 beschrieben, aufgearbeitet und umkristallisiert, wobei man 1, 545 g (91, 4% der Theorie) 1- (Cyclohex-3"-en-1"-oyl) -2- (2', 6'-dichlorphenylimino) -imidazoli- din, Fp. = 159 bis 162OC, erhält.
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temperatur belassen. Es wird, wie in Beispiel 5 beschrieben, aufgearbeitet und umkristallisiert, wobei man 1, 568 g (92, 7% der Theorie) 1- (Cyclohex-3"-en-1"-oyl)-2- (2', 6'-dichlorphenylimino)-imid- azolidin, Fp. = 159 bis 162OC, erhält.
Beispiel 8 : 34, 65 g (0, 275 Mol) Cyclohex-3-en-1-carbonsäure werden in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, 44, 55g (0, 275 Mol) N, N'-Carbonyldiimidazol zugefügt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zur klaren Lösung, welche das entsprechende Carbonsäureimidazolid enthält, werden dann 57, 5 g (0, 25 Mol) 2- (2', 6'-Dichlorphenylimino) -imidazolidin gefügt, und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Im Vakuum wird das Solvens entfernt und der ölige Rückstand mit zirka 400 ml Wasser digeriert, wobei Kristallisation eintritt. Es wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 81, 0 g (95, 5% der Theorie) l- (Cyclo- hex-3"-en-1"-oyl)-2-(2',6'-dichlorphenylimino)-imidazolidin, Fp. = 159 bis 162OC, erhält.
Beispiel 9 : 1, 69 g (5 mMol) 2- [N-(Cyclohex-3"-en-1"-oyl)-N-(2',6'-dichlorphenyl)-amino]-2- - imidazolin und 115 mg (0, 5 mMol) 2- (2', 6'-Dichlorphenylimino)-imidazolidin werden in 50 ml absolutem Toluol 144 h am Rückfluss erhitzt. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 1, 306 g (77, 2% der Theorie) 1- (Cyclohex- -3"-en-1"-oyl)-2-(2',6'-dichlorphenylimino)-imidazolidin, Fp. = 159 bis 162OC, erhält.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt : 0, 54 g (2 mMol) Tetra-n-butylammoniumchlorid werden in 30 ml Wasser gelöst, 40 ml 1 n Natronlauge zugesetzt und mit einer Lösung von 9, 20 g (40 mMol) 2- (2', 6'-Dichlorphenylimino)-imidazolidin in 40 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird auf 0 C gekühlt und unter heftigem Rühren eine Lösung von 5, 73 g (40 mMol) Cyclohex-3-en-l-carbonsäurechlorid in 30 ml Methylenchlorid zugetropft und nach beendetem Zutropfen noch 4 h bei 0 C gerührt. Dabei fällt ein Kristallisat aus, das abfiltriert, mit Methylenchlorid/Wasser gewaschen und getrocknet wird. Man erhält so 7, 75 g erstes Kristallisat.
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Vom Filtrat werden die Phasen getrennt, die wässerige Phase noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridphasen vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 5, 70 g zweites Kristallisat, das, mit dem ersten vereinigt, aus Isopropanol umkristallisiert wird. Man erhält 10, 80 g (80, 0% der Theorie) 2-[ [N- (Cyclohex-3"-en-
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tur belassen. Es wird, wie in Beispiel 5 beschrieben, aufgearbeitet und das Rohprodukt aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 1, 511 g (91, 7% der Theorie) 1- (Cyclohex-3"-en-1 "-oyl) -2- ( 2', 3'-
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gekocht.
Wie in Beispiel 5 beschrieben, wird aufgearbeitet und umkristallisiert, wobei man 1, 557 g (92, 1% der Theorie) 1-(Cyclohex-3"-en-1"-oyl)-2-(2',3'-dichloprhenylimino)-imidazolidin, Fp. = 147 bis 149 C, erhält.
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temperatur belassen. Dann wird, wie in Beispiel 5 beschrieben, aufgearbeitet und umkristallisiert, wobei man 1, 55 g (91, 7% der Theorie) 1-(Cyclohex-3"-en-1"-oyl)-2-(2',3'-dichloprhenylimino)-imidazolidin, Fp. = 147 bis 149 C, erhält.
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es bildet sich das entsprechende Carbonsäureimidazolid. Dann wird eine Lösung von 2, 10 g (10 mMol) 2-(2'-Chlor-6'-methylphenylimino)-imidazolidin in 30 ml absolutem Benzol zugesetzt und 45 min unter Rückfluss gekocht. Das Benzol wird im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand mit Wasser digeriert, wobei Kristallisation eintritt.
Es wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 2, 62 g (82, 44% der Theorie) 1- (Cyclohex-3"-en-1"-oyl) - - 2- (2'-chlor-6'-methylphenylimino)-imidazolidin, Fp. = 112 bis 114 C, erhält.
Beispiel 14 : 1, 39 g (11 mMol) Cyclohex-3-en-1-carbonsäure werden in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, 1, 79 g (11 mMol) N, N'-Carbonyldiimidazol zugefügt und 30 min bei Raumtemperatur belassen ; es bildet sich das entsprechende Carbonsäureimidazolid. Dann wird eine Lösung von 2, 10 g (10 mMol) 2-(2'-Methyl-3'-chlorphenylimino)-imidazolidin in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid zugefügt und 3, 5 h am Rückfluss gekocht. Das Methylenchlorid wird im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand mit Wasser digeriert, wobei Kristallisation eintritt. Es wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 2, 30 g (72, 37% der Theorie) 1-(Cyclohex-3"-en-1"-oyl)-2-(2',3'-dichloprhenylimino)-imidazolidin, Fp. = 112 bis 115 C, erhält.
Beispiel 15 : 1, 54 g (11 mMol) 4-Methyl-cyclohex-3-en-l-carbonsäure werden in 35 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, 1, 78 g (11 mMol) N, N'-Carbonyldiimidazol zugegeben und 1 h bei Raumtemperatur belassen ; es bildet sich das entsprechende Carbonsäureimidazolid. Dazu wird eine Lösung von 2, 30 g 2- (2', 6'-Dichlorphenylimino)-imidazolidin in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran gefügt und 18 h bei Raumtemperatur belassen. Dann wird eingedampft und der ölige Rückstand mit 50 ml Wasser digeriert, wobei Kristallisation eintritt. Es wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 2, 80 g (79, 55% der Theorie) 1- (4"-Methyl-cyclohex-
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von 45 min zugetropft.
Es wird noch weitere 6 h gerührt, die Phasen getrennt, die organische Phase noch zweimal mit je etwa 20 ml 3%iger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 3, 06 g (90, 5% der Theorie) 1- (Cyclohex-3"-en-1"-oyl) -2- (2', 6'-
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- dichlorphenyllmino)-imidazolidin, Fp. = 159 bis 162OC, erhält.
Beispiel 17 : 2, 30 g (10 mMol) 2-(2',6'-Dichlorphenylimino)-imidazolidin werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, 1, 01 g (10 mMol) wasserfreies Triäthylamin zugefügt und dazu unter Rühren bei Raumtemperatur langsam eine Lösung von 2, 34 g (10 mMol) Cyclohex-3-en- -1-carbonsäureanhydrid (Kp 0, 13 mbar = 126 bis 127 C) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Die klare Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in etwa 50 ml Methylenchlorid aufgenommen, zweimal mit je 20 ml 3%iger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der kristalline Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 3, 12 g (92, 3% der Theorie) 1-(Cyclohex-3"-en-1"-oyl)-2-(2',6'-dichloprhenylimino)-imidazolidin, Fp. = 159 bis 162OC, erhält.
In analoger Weise zu den Beispielen 1 bis 17 werden erhalten :
1- (Cyclohex-3"-en-1"-oyl)-2-(2'-chlor-4'-methylphenylimino)-imidazolidin,
Fp. = 124 bis 126OC ;
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Fp. = 170 bis 172 C ;
1- (Cyclooct-4"-en-1"-oyl)-2-(2',6'-dichloprhenylimino)-imidazolidin,
Fp. = 136 bis 138 C.
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