DE3141819C2 - - Google Patents

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DE3141819C2
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Tadao Takatsuki Osaka Jp Tanouchi
Masanori Ibaraki Osaka Jp Kawamura
Masaki Takatsuki Osaka Jp Hayashi
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Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft neue Imidazolderivate und pharmazeutische Mittel, welche diese Derivate enthalten.
Es sind Verbindungen mit einer inhibierenden Wirkung auf die Biosynthese von Thromboxan A₂ (im folgenden abgekürzt als TXA₂) bekannt, wie (1) Natrium-p-benzyl-4-[1-oxo-2-(4- chlorobenzyl)3-phenylpropyl]-phenylphosphonat, (2) 2-Isopropyl-3-nicotinylindol, (3) 9,11-Epoxymethanoprostanonsäure, und (4) Imidazol. Hierzu wird auf eine Literaturstelle in Annual Review of Biochemistry 47, 1002-1004 (1978) verwiesen.
Im weiteren wurde kürzlich festgestellt, daß Imidazolderivate mit verschiedenen Substituenten in der 1-Stellung desselben, einen starken inhibierenden Effekt auf die Biosynthese von TXA₂ ausüben. Hierzu wird auf GB-PS 20 16 452 A, 20 24 807 A, 20 25 946 A und 20 31 408 A der Anmelderin hingewiesen.
Aus der DE-OS 29 17 456 sind Imidazolderivate, die eine hemmende Wirkung auf Thromboxansynthetase aufweisen, bekannt, z. B. 1-(7-Carboxy-2-heptinyl)-imidazolhydrochlorid und 1-(7-Carboxy-7-methyloctyl)-imidazolhydrochlorid. Diese Verbindungen weisen eine 50%ige Hemmung von Thromboxansynthetase bei einer molaren Konzentration von 3,0 × 10-8 auf.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Imidazolderivate zur Verfügung zu stellen, welche eine weitere verbesserte Aktivität bei der Inhibierung der Biosynthese von TXA₂ aufweisen.
Diese Aufgabe wird durch die Imidazolderivate gemäß dem Patentanspruch 1 gelöst.
Die neuen Imidazolderivate eignen sich insbesondere zur Behandlung von Krankheiten, die durch TXA₂ verursacht werden, wie z. B. Entzündungen, zerebrale Apoplexie, myokardiale Infarktbildung, akuter Herztod, Kardiostenose und Thrombus.
Beispiele für gerade und verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), wie sie durch R¹ in der allgemeinen Formel (I) wiedergegeben werden, sind Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl sowie deren Isomere. Bevorzugt stellt R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe dar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden durch Umsetzung eines Metallsalzes von Imidazol, z. B. eines Silbersalzes oder eines Alkalimetallsalzes, wie eines Natriumsalzes, mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel (II):
worin X ein Halogenatom darstellt und R¹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat, hergestellt.
Als Lösungsmittel kann in der vorstehenden Reaktion jedes beliebige Lösungsmittel verwendet werden, welches die Reaktion nicht beeinflußt, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril oder ein niedriges Alkanol.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis 150°C, im allgemeinen bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Lösungsmittel des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, d. h. die Verbindung der Formel IA
können durch Hydrolysieren von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹ eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellt, unter alkalischen Bedingungen hergestellt werden.
Die Hydrolyse kann in einer wäßrigen Lösung eines Hydroxids oder Carbonats eines Alkalimetalles, wie Natrium oder Kalium, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines wassermischbaren Lösungsmittels, z. B. eines Ethers, wie Tetrahydrofuran oder eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Ethanol, durchgeführt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nach konventionellen Methoden gereinigt, z. B. durch Destillation unter normalen oder reduziertem Druck, mittels Hochgeschwindigkeits-Flüssigchromatographie, Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie an Silikagel oder durch Umkristallisation.
Die Metallsalze von Imidazol können durch Umsetzung eines Imidazols mit einem Alkalimethallhydrid, wie Natriumhydrid, einem Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethoxid, einem Alkalimetallcarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, einem Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder einem Silberoxid in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Diese Metallsalze können als isolierte Verbindungen oder als Lösung der Salze verwendet werden.
Halogenverbindungen der allgemeinen Formel (II) können entsprechend dem nachstehend aufgeführten Reaktionsschema hergestellt werden:
Reaktionsschema
worin THP eine Tetrahydropyran-2-yl-gruppe darstellt, und X und R¹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) unter Verwendung eines Lithium übertragenden Agens, wie z. B. Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid, hergestellt werden, wobei eine Lithiumverbindung erhalten wird und daraufhin die erhaltene Verbindung mit 1,3-Dihalopropan der allgemeinen Formel (III) umgesetzt wird.
Die vorstehende Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Hexan oder Hexamethylphosphamid (HMPA) oder in einem Gemisch derselben bei einer niedrigen Temperatur von -78°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) können durch Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) hergestellt werden. Die Hydrolyse kann unter Verwendung von Bortrichlorid erfolgen, so daß Nebenprodukte durch Reaktion an der Halogenkomponente der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) nicht entstehen können.
2,2-Dimethyl-8-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-octinsäure kann aus 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propin und Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) hergestellt werden, und zwar nach Methoden, wie sie vorstehend für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und (III) angegeben werden.
Die auf diese Weise erhaltene Octinsäure kann z. B. unter Verwendung von Diazoalkan verestert und dann mit einem Halogenierungsmittel, wie Halogenphosphor, halogeniert werden, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel (II) erhalten werden.
Säureadditionssalze von Imidazolderivaten der allgemeinen Formel (I) können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) und einer geeigneten Säure, z. B. einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Isethionsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel.
Neutrale Salze können aus den Säuren der allgemeinen Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Säure der allgemeinen Formel (I) und einer geeigneten Base, z. B. eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids oder -carbonats oder eines organischen Amins, in einem geeigneten Lösungsmittel.
Vorzugsweise stellen Säureadditionssalze und neutrale Salze nicht-toxische Salze dar. Mit der Bezeichnung "nicht-toxische Salze", wie sie in der Beschreibung verwendet wird, sind Salze von Anionen oder Kationen gemeint, welche verhältnismäßig unschädlich auf den tierischen bzw. menschlichen Organismus wirken, wenn sie in therapeutischen Dosen angewandt werden, so daß die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nicht durch Nebeneffekte aufgrund dieser Anionen oder Kationen nachteilig beeinflußt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete Säureadditionssalze von Imidazolderivaten sind z. B. die Salze anorganischer Säuren, wie z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, oder die Salze organischer Säuren, wie z. B. Acetat, Lactat, Tartrat, Benzoat, Citrat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat oder Isethionat. Geeignete neutrale Salze umfassen die Alkalisalze, wie z. B. die Natrium- oder Kaliumsalze, die Erdalkalisalze, wie z. B. die Kalzium- oder Magnesiumsalze und die Ammoniumsalze sowie pharmazeutisch annehmbare (d. h. nicht- toxische) Aminsalze. Geeignete Amine zur Bildung derartiger Salze mit Carbonsäuren sind gut bekannt und umfassen z. B. Amine, die theoretisch abgeleitet sind durch Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffatome von Ammoniak durch Gruppen, die gleich oder verschieden sein können für den Fall, daß mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt ist, und welche z. B. ausgewählt werden aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) und Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en). Geeignete nicht-toxische Aminsalze sind z. B. Tetraalkylammoniumsalze, wie Tetramethylammoniumsalze, und die anderen organischen Aminsalze, wie Methylaminsalze, Dimethylaminsalze, Cyclopentylaminsalze, Benzylaminsalze, Phenetylaminsalze, Piperidinsalze, Monoethanolaminsalze, Diethanolaminsalze, Lysinsalze und Argininsalze.
Die Imidazolderivate der allgemeinen Formel (I) und die nicht-toxischen Salze derselben weisen einen inhibierenden Effekt auf die Biosynthese von TXA₂ auf und sind deshalb geeignet zur Kontrolle der Biosynthese von TXA₂ in Säugetieren, einschließlich den Menschen, wenn dies erwünscht ist.
Zum Beispiel zeigte in Standardlaboruntersuchungen 1-(7- Carboxy-7-methyl-2-octinyl)imidazol-hydrochlorid eine 50%ige Inhibierung von Thromboxansynthetase aus Kaninchen-Plättchenmikrosomen bei molaren Konzentrationen von 9 × 10-9.
Die Kontrolle der Biosynthese von TXA₂ ist geeignet zur Verhinderung und Behandlung von Entzündungen, zerebraler Apoplexie, myokardialer Infarktbildung, akutem Herztod, Kardiostenose und Thrombus in Säugetieren, einschließlich den Menschen, und insbesondere beim Menschen. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen gemäß der Erfindung im allgemeinen systematisch verabreicht, z. B. auf orale, rektale oder parenterale Weise.
Die Dosen richten sich nach dem Alter, den Symptomen und dem gewünschten therapeutischen Effekt, der Verabreichungsweise, der Behandlungsdauer und dgl. Die Dosen liegen im allgemeinen und bevorzugt bei ca. 10 mg bis 1 g für die orale Verabreichung, und bei 0,01 mg bis 10 mg für die intravenöse Injektion, oder bei 1 µg bis 100 µg/h für die kontinuierliche intravenöse Infusion, insbesondere wenn diese bei einer Notfallbehandlung erforderlich wird.
Es wurde festgestellt, daß der LD₅₀-Wert über 5000 mg/kg bei der oralen Verabreichung an Ratten beträgt. Unter Berücksichtigung der Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen können diese Verbindungen als für Pharmazeutika gut geeignet angesehen werden.
Feste Zubereitungen für die orale Verabreichung umfassen komprimierte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granalien. In derartigen Feststoffzubereitungen werden ein oder mehrere aktive Verbindungen mit mindestens einem inerten Streckmittel, wie Kalziumcarbonat, Kartoffelstärke, Algininsäure oder Lactose, abgemischt. Die Zubereitungen bzw. Mittel können auch, und dies ist die übliche Praxis, außer den inerten Streckmitteln zusätzliche Substanzen umfassen, z. B. schmierende Mittel, wie Magnesiumstearat. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche inerte, auf diesem Gebiet allgemein verwendete Streckmittel bzw. Verdünner enthalten, wie z. B. Wasser oder flüssiges Paraffin. Außer den inerten Streckmitteln können solche Zubereitungen auch Adjuvantien umfassen, wie benetzende oder suspendierende Agentien, Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, parfümierende und präservierende Agentien. Die Zubereitungen gemäß der Erfindung für die orale Verabreichung umfassen auch Kapseln absorbierbarer Materialien, welche eine oder mehrere aktive Substanzen mit oder ohne Zugabe von Streckmitteln oder Exzipienten enthalten.
Feste Zubereitungen für die intrarektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die in an sich bekannter Weise formuliert werden, und eine oder mehrere der aktiven Verbindungen enthalten.
Zubereitungen gemäß der Erfindung für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele von nicht- wäßrigen Lösungsmitteln oder suspendierenden Medien sind:
Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Diese Zubereitungen können auch Adjuvantien umfassen, wie präservierende, benetzende, emulgierende und dispergierende Agentien. Sie können auch sterilisiert werden, z. B. durch Filtration durch eine die Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Inkorporierung von sterilisierenden Agentien in die Mittel bzw. Zubereitungen oder durch Bestrahlung. Sie können auch in Form von sterilen festen Zubereitungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder in einem anderen sterilen injizierbaren Medium und mittelbar vor der Verwendung aufgelöst werden können.
Die folgenden Vergleichsbeispiele und Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindung gemäß der Erfindung, ohne deren Umfang einzuschränken. In den Vergleichsbeispielen und Beispielen bedeuten jeweils DC, IR, NMR, MS: Dünnschichtchromatographie, Infrarotabsorptionssepktrum, kernmagnetisches Resonazspektrum und Massenspektrum. Dort, wo Lösungsmittelverhältnisse bei chromatographischen Trennungen spezifiziert sind, beziehen sich die Verhältnisse auf das Volumen. Bei der Dünnschichtchromatographie geben die Lösungsmittel in Klammern das zur Entwicklung verwendete Lösungsmittel an. Wenn nicht anders angegeben, wurden die Infrarotspektren mittels der Flüssigfilmmethode aufgenommen; die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden in Deuterochloroform (CDCl₃)-Lösungen aufgenommen.
Vergleichsbeispiel 1 Ethyl-2,2-dimethyl-5-bromopentanoat
Zu 5,05 g Diisopropylamin in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 35,6 ml n-Butyllithium (1,4 M Lösung in Hexan) bei -70°C zugegeben; das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 15 min lang gerührt; daraufhin wurden tropfenweise 6,1 g Ethylisobutylat in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch 30 min lang gerührt. Zu der Lösung wurden tropfenweise 15,2 ml 1,3-Dibrompropan bei -70°C zugegeben und das Gemisch 5 min lang gerührt; dann wurden 13,5 g Hexamethylphosphamid zugegeben und man ließ die Temperatur des Gemisches langsam von -70°C auf Raumtemperatur unter Rühren innerhalb 1 h ansteigen. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und zu dem Rückstand wurden 50 ml einer 1 N Salzsäurelösung zugegeben und das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 1 N Salzsäurelösung, einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Methylenchlorid und Cyclohexan (2 : 1) als Eluierungsmittel verwendet wurde. Es wurden 10,1 g Titelverbindungen mit der folgenden physikalischen Charakteristik erhalten:
DC (Benzol): Rf = 0,50.
Vergleichsbeispiel 2 2,2-Dimethyl-5-bromopentansäure
Zu 7,1 g des Esters (herstellt im Vergleichsbeispiel 1) in 70 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden tropfenweise 71 ml einer 20%igen Bortrichloridlösung in Methylenchlorid bei -25°C zugegeben und das Gemisch bei 0°C 1 h lang und bei Raumtemperatur 5 h lang gerührt, dann in Eiswasser gegossen, worauf das Gemisch mit Chloroform extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Ethylacetat und Cyclohexan (2 : 1) als Eluierungsmittel verwendet wurde. Es wurden 4,9 g der Titelverbindung mit der folgenden physikalischen Charakteristik erhalten:
DC (Benzol : Ethylacetat = 2 : 1) : Rf = 0,50.
Vergleichsbeispiel 3 2,2-Dimethyl-8-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-octinsäure
Zu 8,15 g 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propin in 120 ml wasserfreiem Tetrafuran wurden 20,3 ml Hexamethylphosphamid gegeben; dem Gemisch wurden tropfenweise 41,3 ml n-Butyllithium (1,4 M Lösung in Hexan) bei -70°C zugegeben und bei der gleichen Temperatur 30 min lang gerührt. Dann wurden 4,85 g Pentansäure (hergestellt im Vergleichsbeispiel 2) in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben; das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt und dann auf 0°C abgekühlt und daraufhin eine wäßrige gesättigte Ammoniumchloridlösung zum Stoppen der Reaktion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zu 100 ml einer 1 N Salzsäurelösung zugegeben und das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesium getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Methylenchlorid und Cyclohexan (7 : 3) als Eluierungsmittel verwendet wurde. Es wurden 1,69 g Titelverbindungen mit der folgenden physikalischen Charakteristik erhalten:
DC (Benzol : Ethylacetat = 2 : 1) : Rf = 0,50.
Vergleichsbeispiel 4 1-Bromo-7-methoxycarbonyl-7-methyl-2-octin
Zu 300 mg Octinsäure (hergestellt im Vergleichsbeispiel 3) in 3,4 ml Diethylether wurde eine Diazomethanlösung in Diethylether bei 0°C gegeben und das Gemisch 30 min lang gerührt und daraufhin unter reduziertem Druck konzentriert. Zu einer Lösung aus 300 mg des in 1 ml Diethylether aufgelösten Rückstandes wurden 42 µl Phosphortrichlorid bei 20°C zugegeben, das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt, und daraufhin wurden 30 ml Diethylether zugegeben, das Gemisch nacheinander mit Wasser und einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Chloroform und Cyclohexan (2 : 1) als Eluierungsmittel verwendet wurde. Es wurden 115 mg der Titelverbindung mit der folgenden physikalischen Charakteristik erhalten:
DC (Methylenchlorid) : Rf = 0,85.
Beispiel 1 1-(7-Methoxycarbonyl-7-methyl-2-octinyl)imidazol
Zu 290 mg des Bromides (hergestellt im Vergleichsbeispiel 4) in 3,4 ml Toluol wurden 392 mg Imidazolsilbersalz (hergestellt wie im Beispiel 3 der US-PS 42 56 757 oder in Beispiel 3 der GB-PS 20 24 807 A der Anmelderin beschrieben) gegeben und das Gemisch 1 h lang unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Chloroform und Methanol (100 : 3) als Eluierungsmittel verwendet wurde. Es wurden 169 mg der Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Charakteristiken erhalten:
DC (Chloroform : Methanol = 9 : 1) : Rf = 0,40;
IR: ν = 1738, 1510, 1480, 1400, 1283, 1240,1207, 1140 cm-1;
NMR: δ = 7,50 (1H, S), 6,95 (2H, S), 4,62 (2H, t), 3,56 (3H,S), 2,45-2,00 (2H, m), 1,87-1,33 (4H, m) 1,18 (6H, S);
MS (%) : m/e = 249 (M⁺ + 1,18), 248 (M⁺,90), 199 (40), 148 (25), 133 (40), 121 (25), 120 (25), 119 (33), 102 (38), 93 (22), 86 (45), 84 (75), 79 (40), 69 (100).
Beispiel 2 1-(7-Carboxy-7-methyl-2-octinyl)imidazol-hydrochlorid
Zu 169 mg Esterverbindung (hergestellt in Beispiel 1) wurden 1,3 ml einer 2 N Natriumhydroxidlösung und 2 ml Methanol zugegeben und das Gemisch 20 h lang unter Rückfluß gehalten; daraufhin wurde dieses konzentriert; der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen und mit einer 2 N Salzsäurelösung auf pH 2 eingestellt; dann wurde die Lösung unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Zum Auflösen des Rückstands wurde Ethanol zugegeben und das nichtlösliche Material abfiltriert. Zu dem Filtrat wurde Diethylether zugegeben, um Kristalle auszufällen. Es wurden 129 mg der Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Charakteristiken erhalten:
Schmelzpunkt: 111-114°C;
IR (KBr Tablette): ν = 3420, 3140, 3020, 1726, 1562, 1171, 1133, 1072, 768, 628 cm-1;
NMR (D₂O-Lösung): δ = 8,88 (1H, b-s), 7,65 (1H, b-s), 7,55 (1H, b-s), 5,10 (2H, t), 2,33 (2H, m) 1,61 (4H, m), 1,18 (6H, s);
MS (%) : m/e = 234 (M⁺, 1,7), 189 (7), 175 (6), 133 (10), 119 (13), 107 (11), 93 (12), 85 (20), 81 (13).
Beispiel 3
10 g 1-(7-Carboxy-7-methyl-2-octinyl)imidazol-hydrochlorid, 200 mg Cellulosecalciumgluconat (Disintegrator), 100 mg Magnesiumstearat (Schmiermittel) und 9,7 g Kristallcellulose wurden miteinander vermischt. Dieses Gemisch wurde von konventionelle Weise zu Tabletten geformt, wovon jede 100 mg des aktiven Bestandteils enthielt.

Claims (2)

1. Imidazolderivate der allgemeinen Formel (I) worin R¹ Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze derselben.
2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch ein Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 in üblichen pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln.
DE19813141819 1980-10-22 1981-10-21 Imidazolderivate und mittel, welche diese enthalten Granted DE3141819A1 (de)

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