DE3141819C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue Imidazolderivate und pharmazeutische
Mittel, welche diese Derivate enthalten.
Es sind Verbindungen mit einer inhibierenden Wirkung auf die
Biosynthese von Thromboxan A₂ (im folgenden abgekürzt als
TXA₂) bekannt, wie (1) Natrium-p-benzyl-4-[1-oxo-2-(4-
chlorobenzyl)3-phenylpropyl]-phenylphosphonat,
(2) 2-Isopropyl-3-nicotinylindol, (3) 9,11-Epoxymethanoprostanonsäure,
und (4) Imidazol. Hierzu wird
auf eine Literaturstelle in Annual Review of Biochemistry 47,
1002-1004 (1978) verwiesen.
Im weiteren wurde kürzlich festgestellt, daß Imidazolderivate
mit verschiedenen Substituenten in der 1-Stellung desselben,
einen starken inhibierenden Effekt auf die Biosynthese
von TXA₂ ausüben. Hierzu wird auf GB-PS 20 16 452 A,
20 24 807 A, 20 25 946 A und 20 31 408 A der Anmelderin
hingewiesen.
Aus der DE-OS 29 17 456 sind Imidazolderivate, die eine
hemmende Wirkung auf Thromboxansynthetase aufweisen, bekannt,
z. B. 1-(7-Carboxy-2-heptinyl)-imidazolhydrochlorid
und 1-(7-Carboxy-7-methyloctyl)-imidazolhydrochlorid. Diese
Verbindungen weisen eine 50%ige Hemmung von Thromboxansynthetase
bei einer molaren Konzentration von 3,0 × 10-8
auf.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Imidazolderivate zur Verfügung
zu stellen, welche eine weitere verbesserte Aktivität
bei der Inhibierung der Biosynthese von TXA₂ aufweisen.
Diese Aufgabe wird durch die Imidazolderivate gemäß dem
Patentanspruch 1 gelöst.
Die neuen Imidazolderivate eignen sich insbesondere zur
Behandlung von Krankheiten, die durch TXA₂ verursacht werden,
wie z. B. Entzündungen, zerebrale Apoplexie, myokardiale
Infarktbildung, akuter Herztod, Kardiostenose und
Thrombus.
Beispiele für gerade und verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis
4 Kohlenstoffatom(en), wie sie durch R¹ in der allgemeinen
Formel (I) wiedergegeben werden, sind Methyl, Ethyl,
Propyl und Butyl sowie deren Isomere. Bevorzugt stellt R¹
ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe
dar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
werden durch Umsetzung eines Metallsalzes
von Imidazol, z. B. eines Silbersalzes oder eines
Alkalimetallsalzes, wie eines Natriumsalzes, mit einer Halogenverbindung
der allgemeinen Formel (II):
worin X ein Halogenatom darstellt und R¹ die vorstehend angegebenen
Bedeutungen hat, hergestellt.
Als Lösungsmittel kann in der vorstehenden Reaktion jedes
beliebige Lösungsmittel verwendet werden, welches die Reaktion
nicht beeinflußt, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol,
N,N-Dimethylformamid, Acetonitril oder ein niedriges Alkanol.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis 150°C,
im allgemeinen bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur
der Lösungsmittel des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom
darstellt, d. h. die Verbindung der Formel IA
können durch Hydrolysieren von Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), worin R¹ eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellt, unter alkalischen Bedingungen hergestellt
werden.
Die Hydrolyse kann in einer wäßrigen Lösung eines Hydroxids
oder Carbonats eines Alkalimetalles, wie Natrium oder Kalium,
in Gegenwart oder in Abwesenheit eines wassermischbaren Lösungsmittels,
z. B. eines Ethers, wie Tetrahydrofuran oder
eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Ethanol, durchgeführt
werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden
nach konventionellen Methoden gereinigt, z. B. durch Destillation
unter normalen oder reduziertem Druck, mittels
Hochgeschwindigkeits-Flüssigchromatographie, Dünnschichtchromatographie
oder Säulenchromatographie an Silikagel oder durch
Umkristallisation.
Die Metallsalze von Imidazol können durch Umsetzung eines
Imidazols mit einem Alkalimethallhydrid, wie Natriumhydrid,
einem Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethoxid, einem Alkalimetallcarbonat,
wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, einem
Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder
einem Silberoxid in einem inerten Lösungsmittel hergestellt
werden. Diese Metallsalze können als isolierte Verbindungen
oder als Lösung der Salze verwendet werden.
Halogenverbindungen der allgemeinen Formel (II) können entsprechend
dem nachstehend aufgeführten Reaktionsschema hergestellt
werden:
worin THP eine Tetrahydropyran-2-yl-gruppe darstellt, und
X und R¹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) unter Verwendung eines Lithium übertragenden Agens, wie z. B. Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid, hergestellt werden, wobei eine Lithiumverbindung erhalten wird und daraufhin die erhaltene Verbindung mit 1,3-Dihalopropan der allgemeinen Formel (III) umgesetzt wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) unter Verwendung eines Lithium übertragenden Agens, wie z. B. Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid, hergestellt werden, wobei eine Lithiumverbindung erhalten wird und daraufhin die erhaltene Verbindung mit 1,3-Dihalopropan der allgemeinen Formel (III) umgesetzt wird.
Die vorstehende Reaktion kann in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Hexan oder
Hexamethylphosphamid (HMPA) oder in einem Gemisch derselben
bei einer niedrigen Temperatur von -78°C bis Raumtemperatur
durchgeführt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
können durch Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen
Formel (V) hergestellt werden. Die Hydrolyse kann unter Verwendung
von Bortrichlorid erfolgen, so daß Nebenprodukte
durch Reaktion an der Halogenkomponente der Verbindungen
der allgemeinen Formel (V) nicht entstehen können.
2,2-Dimethyl-8-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-octinsäure
kann aus 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propin und Verbindungen
der allgemeinen Formel (VI) hergestellt werden,
und zwar nach Methoden, wie sie vorstehend für die Herstellung
der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) aus Verbindungen
der allgemeinen Formel (IV) und (III) angegeben
werden.
Die auf diese Weise erhaltene Octinsäure kann z. B. unter
Verwendung von Diazoalkan verestert und dann mit einem Halogenierungsmittel,
wie Halogenphosphor, halogeniert werden,
wobei Verbindungen der allgemeinen Formel (II) erhalten
werden.
Säureadditionssalze von Imidazolderivaten der allgemeinen
Formel (I) können aus Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden,
z. B. durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Verbindung
der allgemeinen Formel (I) und einer geeigneten Säure,
z. B. einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure
oder Salpetersäure, oder einer organischen Säure, wie
Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Zitronensäure,
Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
Toluolsulfonsäure oder Isethionsäure, in einem geeigneten
Lösungsmittel.
Neutrale Salze können aus den Säuren der allgemeinen Formel
(I), worin R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, nach an sich
bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung
stöchiometrischer Mengen einer Säure der allgemeinen Formel
(I) und einer geeigneten Base, z. B. eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids
oder -carbonats oder eines organischen Amins,
in einem geeigneten Lösungsmittel.
Vorzugsweise stellen Säureadditionssalze und neutrale Salze
nicht-toxische Salze dar. Mit der Bezeichnung "nicht-toxische
Salze", wie sie in der Beschreibung verwendet wird,
sind Salze von Anionen oder Kationen gemeint, welche verhältnismäßig
unschädlich auf den tierischen bzw. menschlichen
Organismus wirken, wenn sie in therapeutischen Dosen
angewandt werden, so daß die vorteilhaften pharmakologischen
Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
nicht durch Nebeneffekte aufgrund dieser Anionen oder Kationen
nachteilig beeinflußt werden. Vorzugsweise sind die Salze
wasserlöslich. Geeignete Säureadditionssalze von Imidazolderivaten
sind z. B. die Salze anorganischer Säuren, wie
z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Phosphat,
Nitrat, oder die Salze organischer Säuren, wie z. B.
Acetat, Lactat, Tartrat, Benzoat, Citrat, Methansulfonat,
Ethansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat oder Isethionat.
Geeignete neutrale Salze umfassen die Alkalisalze,
wie z. B. die Natrium- oder Kaliumsalze, die Erdalkalisalze,
wie z. B. die Kalzium- oder Magnesiumsalze und die
Ammoniumsalze sowie pharmazeutisch annehmbare (d. h. nicht-
toxische) Aminsalze. Geeignete Amine zur Bildung derartiger
Salze mit Carbonsäuren sind gut bekannt und umfassen
z. B. Amine, die theoretisch abgeleitet sind durch Ersatz
eines oder mehrerer Wasserstoffatome von Ammoniak durch
Gruppen, die gleich oder verschieden sein können für den
Fall, daß mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt ist, und welche
z. B. ausgewählt werden aus Alkylgruppen mit 1 bis 6
Kohlenstoffatom(en) und Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 3
Kohlenstoffatom(en). Geeignete nicht-toxische Aminsalze
sind z. B. Tetraalkylammoniumsalze, wie Tetramethylammoniumsalze,
und die anderen organischen Aminsalze, wie Methylaminsalze,
Dimethylaminsalze, Cyclopentylaminsalze, Benzylaminsalze,
Phenetylaminsalze, Piperidinsalze, Monoethanolaminsalze,
Diethanolaminsalze, Lysinsalze und Argininsalze.
Die Imidazolderivate der allgemeinen Formel (I) und die
nicht-toxischen Salze derselben weisen einen inhibierenden
Effekt auf die Biosynthese von TXA₂ auf und sind deshalb
geeignet zur Kontrolle der Biosynthese von TXA₂ in Säugetieren,
einschließlich den Menschen, wenn dies erwünscht ist.
Zum Beispiel zeigte in Standardlaboruntersuchungen 1-(7-
Carboxy-7-methyl-2-octinyl)imidazol-hydrochlorid eine 50%ige
Inhibierung von Thromboxansynthetase aus Kaninchen-Plättchenmikrosomen
bei molaren Konzentrationen von 9 × 10-9.
Die Kontrolle der Biosynthese von TXA₂ ist geeignet zur Verhinderung
und Behandlung von Entzündungen, zerebraler Apoplexie,
myokardialer Infarktbildung, akutem Herztod, Kardiostenose
und Thrombus in Säugetieren, einschließlich den Menschen,
und insbesondere beim Menschen. Zu diesem Zweck werden
die Verbindungen gemäß der Erfindung im allgemeinen systematisch
verabreicht, z. B. auf orale, rektale oder parenterale
Weise.
Die Dosen richten sich nach dem Alter, den Symptomen und dem
gewünschten therapeutischen Effekt, der Verabreichungsweise,
der Behandlungsdauer und dgl. Die Dosen liegen im allgemeinen
und bevorzugt bei ca. 10 mg bis 1 g für die orale Verabreichung,
und bei 0,01 mg bis 10 mg für die intravenöse Injektion,
oder bei 1 µg bis 100 µg/h für die kontinuierliche
intravenöse Infusion, insbesondere wenn diese bei einer Notfallbehandlung
erforderlich wird.
Es wurde festgestellt, daß der LD₅₀-Wert über 5000 mg/kg
bei der oralen Verabreichung an Ratten beträgt. Unter Berücksichtigung
der Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen
können diese Verbindungen als für Pharmazeutika gut
geeignet angesehen werden.
Feste Zubereitungen für die orale Verabreichung umfassen
komprimierte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und
Granalien. In derartigen Feststoffzubereitungen werden ein
oder mehrere aktive Verbindungen mit mindestens einem inerten
Streckmittel, wie Kalziumcarbonat, Kartoffelstärke, Algininsäure
oder Lactose, abgemischt. Die Zubereitungen bzw. Mittel
können auch, und dies ist die übliche Praxis, außer den
inerten Streckmitteln zusätzliche Substanzen umfassen, z.
B. schmierende Mittel, wie Magnesiumstearat. Flüssige Zubereitungen
für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch
annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe
und Elixiere, welche inerte, auf diesem Gebiet allgemein verwendete
Streckmittel bzw. Verdünner enthalten, wie z. B. Wasser
oder flüssiges Paraffin. Außer den inerten Streckmitteln
können solche Zubereitungen auch Adjuvantien umfassen,
wie benetzende oder suspendierende Agentien, Süßungsmittel,
Geschmacksstoffe, parfümierende und präservierende Agentien.
Die Zubereitungen gemäß der Erfindung für die orale Verabreichung
umfassen auch Kapseln absorbierbarer Materialien,
welche eine oder mehrere aktive Substanzen mit oder ohne
Zugabe von Streckmitteln oder Exzipienten enthalten.
Feste Zubereitungen für die intrarektale Verabreichung umfassen
Suppositorien, die in an sich bekannter Weise formuliert
werden, und eine oder mehrere der aktiven
Verbindungen enthalten.
Zubereitungen gemäß der Erfindung für die parenterale Verabreichung
umfassen sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele von nicht-
wäßrigen Lösungsmitteln oder suspendierenden Medien sind:
Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Diese Zubereitungen können auch Adjuvantien umfassen, wie präservierende, benetzende, emulgierende und dispergierende Agentien. Sie können auch sterilisiert werden, z. B. durch Filtration durch eine die Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Inkorporierung von sterilisierenden Agentien in die Mittel bzw. Zubereitungen oder durch Bestrahlung. Sie können auch in Form von sterilen festen Zubereitungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder in einem anderen sterilen injizierbaren Medium und mittelbar vor der Verwendung aufgelöst werden können.
Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Diese Zubereitungen können auch Adjuvantien umfassen, wie präservierende, benetzende, emulgierende und dispergierende Agentien. Sie können auch sterilisiert werden, z. B. durch Filtration durch eine die Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Inkorporierung von sterilisierenden Agentien in die Mittel bzw. Zubereitungen oder durch Bestrahlung. Sie können auch in Form von sterilen festen Zubereitungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder in einem anderen sterilen injizierbaren Medium und mittelbar vor der Verwendung aufgelöst werden können.
Die folgenden Vergleichsbeispiele und Beispiele erläutern
die Herstellung der Verbindung gemäß der Erfindung, ohne
deren Umfang einzuschränken. In den Vergleichsbeispielen
und Beispielen bedeuten jeweils DC, IR, NMR, MS:
Dünnschichtchromatographie, Infrarotabsorptionssepktrum,
kernmagnetisches Resonazspektrum und Massenspektrum.
Dort, wo Lösungsmittelverhältnisse bei chromatographischen
Trennungen spezifiziert sind, beziehen sich die Verhältnisse
auf das Volumen. Bei der Dünnschichtchromatographie geben
die Lösungsmittel in Klammern das zur Entwicklung verwendete
Lösungsmittel an. Wenn nicht anders angegeben, wurden
die Infrarotspektren mittels der Flüssigfilmmethode aufgenommen;
die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden in Deuterochloroform
(CDCl₃)-Lösungen aufgenommen.
Zu 5,05 g Diisopropylamin in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
wurden tropfenweise 35,6 ml n-Butyllithium (1,4 M Lösung
in Hexan) bei -70°C zugegeben; das Gemisch wurde bei
der gleichen Temperatur 15 min lang gerührt; daraufhin wurden
tropfenweise 6,1 g Ethylisobutylat in 30 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch 30 min lang gerührt.
Zu der Lösung wurden tropfenweise 15,2 ml 1,3-Dibrompropan
bei -70°C zugegeben und das Gemisch 5 min lang gerührt;
dann wurden 13,5 g Hexamethylphosphamid zugegeben und man
ließ die Temperatur des Gemisches langsam von -70°C auf Raumtemperatur
unter Rühren innerhalb 1 h ansteigen. Die Reaktionslösung
wurde konzentriert und zu dem Rückstand wurden
50 ml einer 1 N Salzsäurelösung zugegeben und das Gemisch mit
Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 1 N Salzsäurelösung,
einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung
und einer gesättigten Natriumchloridlösung
gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und dann unter reduziertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel
gereinigt, wobei ein Gemisch aus Methylenchlorid und
Cyclohexan (2 : 1) als Eluierungsmittel verwendet wurde.
Es wurden 10,1 g Titelverbindungen mit der folgenden
physikalischen Charakteristik erhalten:
DC (Benzol): Rf = 0,50.
Zu 7,1 g des Esters (herstellt im Vergleichsbeispiel 1)
in 70 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden tropfenweise
71 ml einer 20%igen Bortrichloridlösung in Methylenchlorid
bei -25°C zugegeben und das Gemisch bei 0°C 1 h lang und
bei Raumtemperatur 5 h lang gerührt, dann in Eiswasser gegossen,
worauf das Gemisch mit Chloroform extrahiert wurde.
Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der
Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel
gereinigt, wobei ein Gemisch aus Ethylacetat und Cyclohexan
(2 : 1) als Eluierungsmittel verwendet wurde. Es wurden 4,9 g
der Titelverbindung mit der folgenden physikalischen Charakteristik
erhalten:
DC (Benzol : Ethylacetat = 2 : 1) : Rf = 0,50.
Zu 8,15 g 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propin in 120 ml wasserfreiem
Tetrafuran wurden 20,3 ml Hexamethylphosphamid
gegeben; dem Gemisch wurden tropfenweise 41,3 ml n-Butyllithium
(1,4 M Lösung in Hexan) bei -70°C zugegeben und bei
der gleichen Temperatur 30 min lang gerührt. Dann wurden
4,85 g Pentansäure (hergestellt im Vergleichsbeispiel 2)
in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben; das Gemisch
wurde bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt und dann
auf 0°C abgekühlt und daraufhin eine wäßrige gesättigte Ammoniumchloridlösung
zum Stoppen der Reaktion zugegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wurde zu 100 ml einer 1 N Salzsäurelösung zugegeben
und das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Der
Extrakt wurde mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung
gewaschen, über wasserfreiem Magnesium getrocknet
und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt,
wobei ein Gemisch aus Methylenchlorid und Cyclohexan
(7 : 3) als Eluierungsmittel verwendet wurde. Es wurden 1,69 g
Titelverbindungen mit der folgenden physikalischen Charakteristik
erhalten:
DC (Benzol : Ethylacetat = 2 : 1) : Rf = 0,50.
Zu 300 mg Octinsäure (hergestellt im Vergleichsbeispiel 3)
in 3,4 ml Diethylether wurde eine Diazomethanlösung in Diethylether
bei 0°C gegeben und das Gemisch 30 min lang gerührt
und daraufhin unter reduziertem Druck konzentriert.
Zu einer Lösung aus 300 mg des in 1 ml Diethylether aufgelösten
Rückstandes wurden 42 µl Phosphortrichlorid bei
20°C zugegeben, das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h lang
gerührt, und daraufhin wurden 30 ml Diethylether zugegeben,
das Gemisch nacheinander mit Wasser und einer wäßrigen gesättigten
Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
an Silikagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Chloroform
und Cyclohexan (2 : 1) als Eluierungsmittel verwendet wurde.
Es wurden 115 mg der Titelverbindung mit der folgenden physikalischen
Charakteristik erhalten:
DC (Methylenchlorid) : Rf = 0,85.
Zu 290 mg des Bromides (hergestellt im Vergleichsbeispiel 4)
in 3,4 ml Toluol wurden 392 mg Imidazolsilbersalz (hergestellt
wie im Beispiel 3 der US-PS 42 56 757 oder in Beispiel
3 der GB-PS 20 24 807 A der Anmelderin beschrieben)
gegeben und das Gemisch 1 h lang unter Rückfluß gehalten.
Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat unter
reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch
Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei ein
Gemisch aus Chloroform und Methanol (100 : 3) als Eluierungsmittel
verwendet wurde. Es wurden 169 mg der Titelverbindung
mit den folgenden physikalischen Charakteristiken erhalten:
DC (Chloroform : Methanol = 9 : 1) : Rf = 0,40;
IR: ν = 1738, 1510, 1480, 1400, 1283, 1240,1207, 1140 cm-1;
NMR: δ = 7,50 (1H, S), 6,95 (2H, S), 4,62 (2H, t), 3,56 (3H,S), 2,45-2,00 (2H, m), 1,87-1,33 (4H, m) 1,18 (6H, S);
MS (%) : m/e = 249 (M⁺ + 1,18), 248 (M⁺,90), 199 (40), 148 (25), 133 (40), 121 (25), 120 (25), 119 (33), 102 (38), 93 (22), 86 (45), 84 (75), 79 (40), 69 (100).
NMR: δ = 7,50 (1H, S), 6,95 (2H, S), 4,62 (2H, t), 3,56 (3H,S), 2,45-2,00 (2H, m), 1,87-1,33 (4H, m) 1,18 (6H, S);
MS (%) : m/e = 249 (M⁺ + 1,18), 248 (M⁺,90), 199 (40), 148 (25), 133 (40), 121 (25), 120 (25), 119 (33), 102 (38), 93 (22), 86 (45), 84 (75), 79 (40), 69 (100).
Zu 169 mg Esterverbindung (hergestellt in Beispiel 1)
wurden 1,3 ml einer 2 N Natriumhydroxidlösung und 2 ml Methanol
zugegeben und das Gemisch 20 h lang unter Rückfluß gehalten;
daraufhin wurde dieses konzentriert; der Rückstand
wurde mit Diethylether gewaschen und mit einer 2 N Salzsäurelösung
auf pH 2 eingestellt; dann wurde die Lösung
unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Zum Auflösen
des Rückstands wurde Ethanol zugegeben und das nichtlösliche
Material abfiltriert. Zu dem Filtrat wurde Diethylether
zugegeben, um Kristalle auszufällen. Es wurden 129 mg
der Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Charakteristiken
erhalten:
Schmelzpunkt: 111-114°C;
IR (KBr Tablette): ν = 3420, 3140, 3020, 1726, 1562, 1171, 1133, 1072, 768, 628 cm-1;
NMR (D₂O-Lösung): δ = 8,88 (1H, b-s), 7,65 (1H, b-s), 7,55 (1H, b-s), 5,10 (2H, t), 2,33 (2H, m) 1,61 (4H, m), 1,18 (6H, s);
MS (%) : m/e = 234 (M⁺, 1,7), 189 (7), 175 (6), 133 (10), 119 (13), 107 (11), 93 (12), 85 (20), 81 (13).
IR (KBr Tablette): ν = 3420, 3140, 3020, 1726, 1562, 1171, 1133, 1072, 768, 628 cm-1;
NMR (D₂O-Lösung): δ = 8,88 (1H, b-s), 7,65 (1H, b-s), 7,55 (1H, b-s), 5,10 (2H, t), 2,33 (2H, m) 1,61 (4H, m), 1,18 (6H, s);
MS (%) : m/e = 234 (M⁺, 1,7), 189 (7), 175 (6), 133 (10), 119 (13), 107 (11), 93 (12), 85 (20), 81 (13).
10 g 1-(7-Carboxy-7-methyl-2-octinyl)imidazol-hydrochlorid,
200 mg Cellulosecalciumgluconat (Disintegrator), 100 mg Magnesiumstearat
(Schmiermittel) und 9,7 g Kristallcellulose wurden
miteinander vermischt. Dieses Gemisch wurde von konventionelle
Weise zu Tabletten geformt, wovon jede 100 mg des aktiven
Bestandteils enthielt.
Claims (2)
1. Imidazolderivate der allgemeinen Formel (I)
worin R¹ Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
sowie pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze
derselben.
2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch
ein Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
gemäß Anspruch 1 in üblichen pharmazeutischen Trägern
oder Verdünnungsmitteln.
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP55146837A JPS5770872A (en) | 1980-10-22 | 1980-10-22 | Imidazole derivative and biosynthetic inhibitor against thromboxana a2 containg the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3141819A1 DE3141819A1 (de) | 1982-06-24 |
DE3141819C2 true DE3141819C2 (de) | 1989-08-10 |
Family
ID=15416642
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19813141819 Granted DE3141819A1 (de) | 1980-10-22 | 1981-10-21 | Imidazolderivate und mittel, welche diese enthalten |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4374845A (de) |
JP (1) | JPS5770872A (de) |
DE (1) | DE3141819A1 (de) |
GB (1) | GB2086384B (de) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3242222A1 (de) * | 1982-11-15 | 1984-05-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Hydroxyalkinyl-azolyl-derivate |
ES2016553B3 (es) * | 1985-10-17 | 1990-11-16 | Nitto Chemical Industry Co Ltd | Un metodo para producir alfa,alfa-dimetil-delta-valerolactona. |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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IT1162310B (it) * | 1978-05-02 | 1987-03-25 | Ono Pharmaceutical Co | Derivati di imidazolo e procedimento per produrli |
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- 1980-10-22 JP JP55146837A patent/JPS5770872A/ja active Granted
-
1981
- 1981-10-20 GB GB8131542A patent/GB2086384B/en not_active Expired
- 1981-10-21 DE DE19813141819 patent/DE3141819A1/de active Granted
- 1981-10-22 US US06/313,847 patent/US4374845A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB2086384A (en) | 1982-05-12 |
GB2086384B (en) | 1984-07-18 |
JPS622587B2 (de) | 1987-01-20 |
JPS5770872A (en) | 1982-05-01 |
DE3141819A1 (de) | 1982-06-24 |
US4374845A (en) | 1983-02-22 |
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Legal Events
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---|---|---|---|
D2 | Grant after examination | ||
8380 | Miscellaneous part iii |
Free format text: IM PATENTANSPRUCH 1 IST DIE FORMEL "R(PFEIL HOCH)2(PFEIL HOCH)" ZU AENDERN IN "R(PFEIL HOCH)1(PFEILHOCH)" |
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