DE3141819A1 - Imidazolderivate und mittel, welche diese enthalten - Google Patents

Imidazolderivate und mittel, welche diese enthalten

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DE3141819A1 DE19813141819 DE3141819A DE3141819A1 DE 3141819 A1 DE3141819 A1 DE 3141819A1 DE 19813141819 DE19813141819 DE 19813141819 DE 3141819 A DE3141819 A DE 3141819A DE 3141819 A1 DE3141819 A1 DE 3141819A1
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Description

HOFFMANN · EITLE & PARTNER
PAT E N TAN WÄLT K
"3 H 18-1 9
DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) . DIPL.-ING. W. EITLE - DR. RER. NAT. K.HOFFMANN · DlPl.-ING. W. LEHN
OIPL.-ING. K. FDCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 · O-8000 MO NCH EN 81 . TELEFON (089) 911087 · TELEX 05-29ί19 (PATHE)
- 3 - 35 707 m/Sm
(1) Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka / Japan
(2) Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.,
Matsumoto-shi, Nagano / Japan
Imidazolderivate und Mittel, welche diese enthalten
Die Erfindung betrifft neue Imidazolderivate und pharmazeutische Mittel, welche diese Derivate enthalten.
Es sind Verbindungen mit einer inhibierenden Wirkung auf die Biosynthese von Tromboxan A2 ( im folgenden abgekürzt als TXA2) bekannt, wie (1) Natrium-p-benzyl-4-ti-oxo-2-(4-chlorobenzyl)3-phenylpropyl]-phenyIphosphonat (N-0164), (2) 2-Isopropyl-3-nicotinylindol, (L-8027) , (3) 9,11-Epoxymethanoprostanonsäure, und (4) Imidazol etc. Hierzu wird auf eine Literaturstelle in Annual Review of Biochemistry 47, 1002-1004 (1978) verwiesen.
Im weiteren wurde kürzlich festgestellt, dass Imidazolderivate mit verschiedenen Substituenten in der 1-Stellung desselben, einen starken inhibierenden Effekt auf die Biosynthese
3U1819
von TXA- ausüben. Hierzu wird auf GB-PS 2 016 452A, 2 024 807A, 2 025 946A und:"2 031 408A der Anmelderin hingewiesen.
5
Von der Anmelderin wurden nun umfangreiche Versuchsreihen durchgeführt, um neue Imidazolderivate aufzufinden, die eine starke inhibierende Wirkung auf die Biosynthese von TXA- ausüben. Auf diese Weise wurden die Imidazolderivate der vorliegenden Erfindung aufgefunden, welche die vorstehende Aufgabe zu lösen vermögen.
Die Erfindung betrifft neue Imidazolderivate der allgemeinen Formel:
15
CHs
N^N-CH2-C=C-(CHa)3-C-COOR1 ' (I)
CH3
worin R Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellt sowie pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze derselben, die eine spezifische inhibierende Wirkung auf die Biosynthese von Thromboxan A_ ausüben. Diese neu aufgefundenen Imidazolderivate eignen sich daher insbesondere zur Behandlung von Krankheiten, die durch TXA? verursacht werden, wie z. B. Entzündungen, zerebrale Apoplexie, myokardia-Ie Infarktbildung, akuterHerztod, Kardiostenose und Thrombus etc·
Beispiele für gerade und verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), wie sie durch R in der allgemeinen Formel (I) wiedergegeben werden, sind Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl sowie deren Isomere. Bevorzugt stellt R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe dar.
Gemäß der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
CH9
H N-CHa—C=C- (CHa)3- C—COOR* (iA)
CH3
worin R eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellt, durch Umsetzung eines Metallsalzes von Imidazol, z. B. eines Silbersalzes oder eines Alkalimetallsalzes, wie eines Natriumsalzes, mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel:
X—CHa—C=C—(CHa)3—C—C00Ra (II)
- ■· ■■·-· CH3
worin X ein Halogenatom darstellt und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat, hergestellt.
Als Lösungsmittel kann in der vorstehenden Reaktion jedes beliebige Lösungsmittel verwendet werden, welches die Reaktion nicht beeinflußt, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril oder ein niedriges Alkanol etc. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis 15O0C, im allgemeinen bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Lösungsmittel des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R ein Wasserstoff atom darstellt, d. h. die Verbindung der Formel
CH3
N Ν—CH2-C=C-(CHa)3—C—C0OH \
, - .. „ . CH3
können durch Hydrolysieren von Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) unter alkalischen Bedingungen hergestellt werden.
Die Hydrolyse kann in einer wäßrigen Lösung eines Hydroxids oder Carbonats eines Alkalimetalles, wie Natrium oder Kalium, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines wassermischbaren Lösungsmittels, z. B. eines Ethers, wie Tetrahydrofuran oder eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Ethanol, durchgeführt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nach konventionellen Methoden gereinigt, z. B. durch Destillation unter normalem oder reduziertem Druck, mittels Hochgeschwindigkeits-Flüssigchromatographie, Dünnschicht-Chromatographie oder Säulenchromatographie an Silikagel oder Umkristallisation etc.
Die Metallsalze von Imidazol können durch Umsetzung eines Imidazols mit einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, einem Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethoxid, einem Alkalimetallcarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, einem Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder einem Silberoxid in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Diese Metallsalze können als isolierte Verbindungen oder als Lösung der Salze verwendet werden.
Halogenverbindungen der allgemeinen Formel (II) können entsprechend dem nachstehend aufgeführten Reaktionsschema hergestellt werden:
35
: 3 1 A 1 8 1
Reaktionsschema
JH-COOR2 CH
(IV) I
X-(CHa)3-X ^- X-(CHa)3-C-COOR2
<m> -' CH,
CH3 >^r CH3
j THP-O-CH3-C=CH |
X-(CHa)3-C-COOH ==^. THP—0—CH2-CsC-(CHa) 3—C—COOH
CVTi ' '
^ L) CH, ^- CH,
CH,
X-CH2-C=C-(CHa)3-C-COOR2
CH, (II)
worin THP eine Tetrahydropyran-2-yl-gruppe darstellt, und >0
2
X und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) unter Verwendung eines Lithium übertragenden Agens, wie z. B. Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid, hergestellt werden, wobei eine Lithiumverbindung erhalten wird und daraufhin die erhaltene Verbindung mit 1,3-Dihalopropan der allgemeinen Formel (III) umgesetzt wird.
Die vorstehende Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Hexan oder Hexamethylphosphamid (HMPA) oder in einem Gemisch derselben bei einer niedrigen Temperatur von -780C bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) können durch Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) hergestellt werden. Die Hydrolyse kann unter Verwendung von Bortrichlorid erfolgen, so daß Nebenprodukte durch Reaktion an der Halogenkomponente der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) nicht entstehen können.
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— ο —
2,2-Dimethyl-8-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-octynonsäure kann aus 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propyn und Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) hergestellt werden, und zwar nach Methoden, wie sie vorstehend für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und (III) angegeben werden.
Die auf diese Weise erhaltene Octmonsäure kann z. B. unter Verwendung von Diazoalkan verestert und dann mit einem HaIogenierungsmittel, wie Halogenphosphor, halogeniert werden, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel (II) erhalten werden.
Säureadditionssalze von Imidazolderivaten der allgemeinen Formel (I) können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) und einer geeigneten Säure, z. B. einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Zitronensäure/ Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Isethionsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel.
Neutrale Salze können aus den Säuren der allgemeinen Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom darstellt, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Säure der allgemeinen Formel (I) und einer geeigneten Base, z. B. eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids oder -carbonate oder eines organischen Amins, in einem geeigneten Lösungsmittel.
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Vorzugsweise stellen Säureadditionssalze und neutrale Salze nicht-toxische Salze dar. Mit der Bezeichnung "nicht-toxische Salze", wie sie in der Beschreibung verwendet wird, sind Salze von Anionen oder Kationen gemeint, welche verhältnismäßig unschädlich auf den tierischen bzw. menschlichen Organismus wirken, wenn sie in therapeutischen Dosen angewandt werden, so daß die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nicht durch Nebeneffekte aufgrund dieser Anionen oder Kationen nachteilig . beeinflußt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete Säureadditionssalze von Imidazolderivaten sind z. B. die Salze anorganischer Säuren, wie Z4 B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, oder die Salze organischer Säuren, wie z. B. Acetat, Lactat, Tartrat, Benzoat, Citrat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat oder Isethionat. Geeignete neutrale Salze umfassen die Alkalisalze, wie z. B. die Natrium- oder Kaliumsalze, die Erdalkalisalze, wie z. B. die Kalzium- oder Magnesiumsalze und die Ammoniumsalze sowie pharmazeutisch annehmbare (d. h. nichttoxische) Aminsalze. Geeignete Amine zur Bildung derartiger Salze mit Carbonsäuren sind gut bekannt und umfassen z. B. Amine, die theoretisch abgeleitet sind durch Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffatome von Ammoniak durch Gruppen, die gleich oder verschieden sein können für den Fall, daß mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt ist, und welche z. B. ausgewählt werden aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) und Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en). Geeignete nicht-toxische Aminsalze sind z. B. Tetraalkylammoniumsalze, wie Tetramethylammoniumsalze, und die anderen organischen Aminsalze, wie Methylaminsalze, Dimethylaminsalze, Cyclopentylaminsalze, Benzylaminsalze, Phenety-laminsalze, Piperidinsalze , Monoethanolaminsalze, Diethanolaminsalze, Lysinsalze und Argininsalze.
3U1819 - ίο -
Die Imidazolderivate der allgemeinen Formel (I) und die nicht-toxischen Salze derselben weisen einen inhibierenden Effekt auf die Biosynthese von TXA auf und sind deshalb geeignet zur Kontrolle der Biosynthese von TXA2 in Säugetieren, einschließlich den Menschen, wenn dies erwünscht ist.
Zum Beispiel zeigte in Standardlaboruntersuchungen 1*-(7-Carboxy-7-methyl-2-octynyl)imidazol-hydrochlorid eine 50 %ige Inhibierung von Thromboxansynthetase aus Kaninchen-Plättchen-
—Q mikrosomen bei molaren Konzentrationen von 9x10
Die Kontrolle der Biosynthese von TXA2 ist geeignet zur Verhinderung und Behandlung von Entzündungen, zerebraler Apoplexie, myokardialer Infarktbildung, akutem Herztod, Kardiostenose und Thrombus in Säugetieren, einschließlich den Menschen, und insbesondere beim Menschen. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen gemäß der Erfindung im allgemeinen systematisch verabreicht, z. B. auf orale, rektale oder parenterale Weise.
Die Dosen richten sich nach dem Alter, den Symptomen und dem gewünschten therapeutischen Effekt, der Verabreichungsweise, der Behandlungsdauer und dgl. Die Dosen liegen im allgemeinen und bevorzugt bei ca. 10 mg bis 1 g für die orale Verabreichung, und bei 0,01 mg bis 10 mg für die intravenöse Injektion, oder bei 1 μg bis 100 ug/h für die kontinuierliche intravenöse Infusion, insbesondere wenn diese bei einer Notfallbehandlung erforderlich wird.
Es wurde festgestellt, daß der LDj. -Wert über 5000 mg/kg bei der oralen Verabreichung an Ratten beträgt. Unter Berücksichtigung der Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen können diese Verbindungen als für Pharmazeutika gut geeignet angesehen werden.
Feste Zubereitungen für die orale Verabreichung umfassen komprimierte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granalien. In derartigen FeststoffZubereitungen werden ein
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oder mehrere aktive Verbindungen mit mindestens einem inerten Streckmittel, wie Kalziumcarbonat, Kartoffelstärke, Algininsäure oder Lactose, abgemischt. Die Zubereitungen bzw. Mittel können auch, und dies ist die übliche Praxis, außer den inerten Streckmitteln zusätzliche Substanzen umfassen, z. B. schmierende Mittel, wie Magnesiumstearat. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche inerte, auf diesem Gebiet allgemein verwendete Streckmittel bzw. Verdünner enthalten, wie z. B. Wasser oder flüssiges Paraffin. Außer den inerten Streckmitteln können solche Zubereitungen auch Adjuvantien umfassen, wie benetzende oder suspendierende Agentien, Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, parfümierende und präservierende Agentien. Die Zubereitungen gemäß der Erfindung für die orale Verabreichung umfassen auch Kapseln absorbierbarer Materialien, welche eine oder mehrere aktive Substanzen mit oder ohne Zugabe von Streckmitteln oder Exzipienten enthalten.
Feste Zubereitungen für die intrarektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die in an sich bekannter Weise formuliert werden, und eine oder mehrere der aktiven Verbindungen enthalten,
Zubereitungen gemäß der Erfindung für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele von nichtwäßrigen Lösungsmitteln oder suspendierenden Medien sind:
Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Diese Zubereitungen können auch Adjuvantien umfassen, wie präservierende, benetzende, emulgierende und dispergierende Agentien. Sie können auch sterilisiert werden, z. B. durch Filtration durch ein die Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Inkorporierung von sterilisierenden Agentien in die Mittel bzw. Zubereitungen oder durch Bestrahlung. Sie können auch in Form von sterilen festen Zubereitungen hergestellt
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werden, die in sterilem Wasser oder in einem anderen sterilen injizierbaren Medium urrlmittelbar vor der Verwendung aufgelöst werden können.
5
Die folgenden Vergleichsbeispiele und Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung, ohne deren Umfang einzuschränken. In den Vergleichsbeispielen und Beispielen bedeuten jeweils TLC, IR, NMR, MS:
Dünnschichtchromatographie, Infrarotabsorptionsspektrum, kernmagnetisches Resonanzspektrum und Massenspektrum. Dort wo Lösungsmittelverhältnisse bei chromatographischen Trennungen spezifiziert sind, beziehen sich die Verhältnisse auf das Volumen: bei der Dünnschichtchromatographie geben die Lösungsmittel in Klammern das zur Entwicklung verwendete Lösungsmittel an. Wenn nicht anders angegeben, wurden die Infrarotspektren mittels der Flüssigfilmmethode aufgenommen; die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden in Deuterochloroform (CDCl3)-Lösungen aufgenommen.
Vergleichsbeispiel 1
Ethyl-2,2-dimethyl-5-bromopentanoat
Zu 5,05 g Diisopropylamin in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 35,6 ml n-Butyllithium (1,4 M Lösung in Hexan) bei -7O0C zugegeben; das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 15 min lang gerührt; daraufhin wurden tropfenweise 6,1 g Ethylisobutylat in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch 30 min lang gerührt. Zu der Lösung wurden tropfenweise 15,2 ml 1,3-Dibrompropan bei -700C zugegeben und das Gemisch 5 min lang gerührt; dann wurden 13,5 g Hexamethylphosphamid zugegeben und man ließ die Temperatur des Gemisches langsam von -700C auf Raumtemperatur unter Rühren innerhalb 1 h ansteigen. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und zu dem Rückstand wurden 50 ml einer 1N Salzsäurelösung zugegeben und das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 1N Salz-
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säurelösung, einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Methylenchlorid und Cyclohexan (2:1) als Eluierungsmittel verwendet wurde.. Es wurden 10,1 g der Titelverbindungen mit der folgenden physikalischen Charakteristik erhalten: TLC (Benzol): Rf = 0,50.
Vergleichsbeispiel 2
2,2-Dimethyl-5-bromopehtanonsäure
Zu 7,1 g des Esters (hergestellt im Vergleichsbeispiel 1) in 70 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden tropfenweise 71 ml einer 20 %igen Bortrichloridlösüng in Methylenchlorid bei -250C zugegeben und das Gemisch bei 0°C 1 h lang und bei Raumtemperatur 5 h lang gerührt, dann in Eiswasser gegossen, worauf das Gemisch mit Chloroform extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Ethylacetat und Cyclohexan (2:1) als Eluierungsmittel verwendet wurde. Es wurden 4,9 g der Titelverbindungen mit der folgenden physikalischen Charakteristik erhalten:
TLC (Benzol : Ethylacetat = 2:1): Rf =0,50..
Vergleichsbeispiel 3
2,2-Dimethyl-8-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-octynonsäure
Zu 8,15 g 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propyn in 120 ml was-
serfreiem Tetrahydrofuran wurden 20,3 ml Hexamethylphosphamid gegeben; dem Gemisch wurden tropfenweise 41,3 ml n-Butyllithium (1,4 M Lösung in Hexan) bei -700C zugegeben und bei der gleichen Temperatur 30 min lang gerührt. Dann wurden 4,85 g Pentanonsäure (hergestellt im Vergleichsbeispiel· 2) in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben; das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt und dann auf 00C abgekühlt und daraufhin eine wäßrige gesättigte Ammoniumchloridlösung zum Stoppen der Reaktion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zu 100 ml einer 1N Salzsäurelösung zugegeben und das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge-
, trocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Methylenchlorid und Cyclohexan (7:3) als Eluierungsmittel verwendet wurde. Es wurden 1,69 g der Titelverbindung mit der folgenden physikalischen Charakteristik erhalten:
TLC (Benzol:Ethylacetat = 2:1) : Rf = 0,50.
Vergleichsbeispiel 4
1-Bromo-7-methoxycarbonyl-7-methyl-2-octyn
Zu 300 mg Octynonsäure (hergestellt im Vergleichsbeispiel 3) in 3,4 ml Diethylether wurde eine Diazomethanlösung in Diethylether bei 00C gegeben und das Gemisch 30 min lang gerührt und daraufhin unter reduziertem Druck konzentriert. Zu einer Lösung aus 300 mg des in 1 ml Diethylether aufgelösten Rückstandes wurden 42 μΐ Phosphortrichlorid bei 200C zugegeben, das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt, und daraufhin wurden 30 ml Diethylether zugegeben, das Gemisch nacheinander mit Wasser und einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck kon-
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zentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Chloroform und Cyclohexan (2:1) als Eluierungsmittel verwendet wurde. Es wurden 115 mg der Titelverbindung mit der folgenden physikalischen Charakteristik erhalten: TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,85.
Beispiel 1
1-(V-Methoxycarbonyl-T-methyl-^-octynyl)imidazol
Zu 290 mg des Bromides (hergestellt im Vergleichsbeispiel 4) in 3,4 ml Toluol wurden 392 mg Imidazblsilbersalz (hergestellt wie im Beispiel 3 der US-PS 4 256 757 oder in Beispiel 3 der GB-PS 2 024 807A der Anmelderin beschrieben) gegeben und das Gemisch 1 h lang unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Chloroform und Methanol (100:3) als Eluierungsmittel verwendet wurde. Es wurden 169 mg der Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Charakteristiken erhalten: TLC (Chloroform:Methanol = 9:1): Rf = 0,40;
IR : ν - 1738, 1510, 1480, 1400, 1283, 1240, 1207, 1140 ca"1;
NMR : S - 7,50 (IH, S), 6,95 (2H, S), 4,62 (2H, t), 3,56 (3H, S), 2,45 - 2,00 (2H, m) , 1,87 - 1,33 (4H, m), 1,18 (6H1.S);
MS (Z) : m/e = 249 (M++l, 18), 248 (M+, 90), 199 (40), 148 (25), 133 (40), 121 (25), 120 (25), 119 (33), 102 (38), 93 (22), 86 (45), 84 (75), 79 (40), 69 (100).
3 U 1 8 1 9
' - 16 -
Beispiel 2
1-(7-Carboxy-7-methyl-2-octynyl)imidazol-hydrochlorid "■■ ■
Zu 169 mg der Esterverbindung (hergestellt in Beispiel 1) wurden 1,3 ml einer 2N Natriumhydroxidlösung und 2 ml Methanol zugegeben und das Gemisch 20 h lang unter Rückfluß gehalten; daraufhin wurde dieses konzentriert/ der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen und mit einer 2N SaIzsäurelösung auf pH 2 eingestellt; dann wurde die Lösung unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Zum Auflösen des Rückstands wurde Ethanol zugegeben und das nichtlösliche Material abfiltriert. Zu dem Filtrat wurde Diethyl- ether zugegeben-um Kristalle auszufällen. Es wurden 129 mg der Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Charakteristiken erhalten:
Schmelzpunkt: 111 - 114°C;
IR (KBr Tablette)):ν = 3420, 3140, 3020, 1726, 1562, 1171, 1133,'
1072, 768, 628 cm"1;
NMR (D3O-Lösung) : δ - 8,88 (IH, b-s), 7,65 (IH, b-s),
7,55 (IH, b-s), 5,10 (2H, t), 2,33 (2H, m) 1,61 (4H, m), 1,18 (6H, s);
MS (Z) : m/e = 234 (M+, 1,7), 189 (7), 175 (6), 133 (10), 119 (13), 107 (11), 93 (12), 85 (20), 81 (13).
Beispiel 3
10 g 1-(7-Carboxy-7-methyl-2-octynyl)imidazol-hydrochlorid, 200 mg Cellulosecalciumgluconat (Disintegrator), 100 mg Magnesiumstearat (Schmiermittel) und 9,7 g Kristallcellulose wurden miteinander vermischt. Dieses Gemisch wurde auf konventionelle Weise zu Tabletten geformt, wovon jede 100 mg des aktiven Bestandteils enthielt.

Claims (8)

  1. HOFFMANN · EITLE & PARTNER
    PATENTANWÄLTE
    ■3T4 1819
    DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) · Dl PL.-I NG. W. EITLE · DR. RE R. NAT. K.HOFFMAN N · DI PL.-1N G. W. LEHN
    DIPL.-ING. K.FOCHSIE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 . D-8000 M D NCH E N 81 . TELEFON (089) 911087 . TELEX 05-29619 (PATHE)
    35 707 m/sm
    (1) Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka / Japan
    (2) Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Matsumoto-shi, Nagano / Japan
    Imidazolderivate und Mittel, welche diese enthalten
    Patentansprüche 1. Imidazolderivate der allgemeinen Formel
    CH3
    NN- CH2-C=C- (CH2 J3-C-COOR1 . (I)
    CH3
    worin R Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze derselben.
  2. 2. Derivate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass R Wasserstoff, eine Methy gruppe oder eine Ethy!gruppe darstellt.
    - 3U1819
  3. 3. Derivate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass R Wasserstoff darstellt.
  4. 4. Derivat gemäss Anspruch 1, dadurch g e k e η η -
    zeichnet, dass es 1-(7-Methoxycarbonyl-?- methyl-2-octy.nyl) imidazol darstellt.
  5. 5. Derivat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass es 1- n-Carboxy-V-methyl- 2-oct£nyl)imidazol oder dessen Hydrochlorid darstellt.
  6. 6. Pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Salze von Imidazolderivaten gemäss Anspruch 1.
  7. 7. Pharmazeutische Mittel, dadurch gekennzeichnet , dass sie als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1 umfassen, worin die verschiedenen Symbole denen im Anspruch 1 definierten entsprechen, oder pharmazeutisch annehmbare nicht-toxische Salze derselben, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Beschichtung.
  8. 8. Verwendung von Imidazolderivaten gemäss Anspruch 1 oder pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salzen derselben, bei der Behandlung von Entzündungen, zerebraler Apoplexie, myokardialer Infarktbildung, akutem Herztod, Kardiostenose und Thrombus.
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8380 Miscellaneous part iii

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