DE2917456A1

DE2917456A1 - Imidazolderivate und ihre ungiftigen salze, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzung

Info

Publication number: DE2917456A1
Application number: DE19792917456
Authority: DE
Inventors: Masaki Hayashi; Yoichi Iguchi; Ikuo Kajiwara; Masanori Kawamura; Tadao Tanouchi
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd; Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd; Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-05-02
Filing date: 1979-04-30
Publication date: 1980-01-10
Also published as: IT1162310B; CH640516A5; FR2424912B1; IT7948874A0; DE2917456C2; FR2424912A1; GB2024807B; GB2024807A

Description

Imidazoläerivate und ihre ungiftigen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft neue Imidazoläerivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Bisher ist von Verbindungen mit einem Imidazolgrundgerüst bekannt, daß Imidazol und 1-Methylimidazol eine hemmende Wirkung auf Thromboxansynthetase aufweisen /Prostaglandins, 13(4), 611 (1977)/. Weil jedoch ihre hemmende Wirkung auf Thromboxansyntheta se schwach ist, sind diese Verbindungen als praktisch wirksame Medikamente kaum anwendbar.

Andererseits wurde N-(6-Methoxycarbonylhexyl)-imidazol bereits von P. Matthias et al. hergestellt und in Monatsch Chem., 108 (5), 1059(1977) beschrieben. Obwohl diese Verbindung dazu neigt, eine stärkere hemmende Wirkung auf Thromobxansynthetase im Vergleich zu Imidazol oder 1-Methylimidazol auszuüben, ist die hemmende Wirkung während einor meüizlniachon Dohandlung nicht vollkommen zufriedenstellend.

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Imidazolderivat.e mit einer viel stärkeren und spezifischeren hemmenden Wirkung auf Thromboxansynthetase zu entwickeln. Als ein Ergebnis der ausgedehnten Forschung und Versuchsarbeit wurde folgendes festgestellt: Indem man die Doppel- oder Dreifachbindung oder einen oder zwei Alkylreste in das 1-(omega-Carboxy- oder Alkoxycarbonylalkyl)-imidazol einführt, verbessert man die pharmakologischen Eigenschaften des Imidazols oder 1-Methylimidazols.

Die Erfindung betrifft also neue Imidazolderivate der nachstehenden allgemeinen Formel:

N N-(CHa)_n-A-(CHa)_n-COOR¹ I

-1

worin R ein Wa ss er stoff atom oder einen geradkettigen oder verzweigten C^g-Alkylrest bedeutet, A einen C=C-Rest (worin das Symbol = eine Doppelbindung mit trans-Substituenten (E-Substituenten) oder cis-Substituenten (C-Substituenten) oder eine

ρ ι 3 Dreifachbindung bedeutet) oder einen R -C-R -Rest bedeutet (wo-

rin R ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Cj^-Alkylrest und R einen geradkettigen oder verzweigten C. _1n-Alkylrest bedeuten), und m und n, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeuten,

und ihre ungiftigen Säureadditionssalze und, wenn R in der genannten Formel ein Wasserstoffatom bedeutet, ihre ungiftigen Salze

Beispiele für den geradkettigen oder verzweigten C, ^""■ rest, der durch R dargestellt wird, sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Fonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und ihre Isomeren. Vorzugsweise bedeutet R ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten C. ,-Alkylrest, insbesondere ein Wasserstoffatom oder einen Methyl-, Äthyl- oder sek-Butylrest.

Boinpielo IUr $on ^ornrtko.. kigen oder verzweigten O^.-Alkylrost, der ilurc:}i l<^?· d;.i vr.on l;o I.I I, ^J rd , α-JmI der Methyl-, Äthyl-, Propyl-,

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Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl- und der t-Butylrest.

2
Vorzugsweise ist E ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest.

Beispiele für den geradkettigen oder verzweigten C₁ .„-Alkylrest, der durch R⁵ dargestellt wird, sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- und Decylrest und ihre Isomeren. Vorzugsweise ist Ir ein Methyl- oder Butylrest.

Beispiele für den geradkettigen oder verzweigten Cj.Q rest, der durch -(CHg)_1n- und -(CHg)_n- dargestellt wird, sind der Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen-, Hexamethylen-, Heptamethylen-, Octamethylen-, Nonamethylen- und Decamethylenrest. Vorzugsweise ist die Summe von m + η Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 10, insbesondere Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung stellt man die Imidazolderivate der allgemeinen Formel I her, worin die verschiedenen Symbole die gleichen Bedeutungen wie oben haben, indem man eine Verbindung mit der nachstehenden allgemeinen Formel:

X-(CH₂)_m-A-(CH₂)_n-C0OE¹ II

worin X ein Halogenatom bedeutet, d.h. ein Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom, und die anderen Symbole die gleichen Bedeutungen wie oben haben,

mit einem Imidazolsilbersalz oder einem Imidazolalkalimetallsalz, z.B. einem Natrium- oder Kaliumsalz, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Acetonitril, Ν,Ν-Dimethylformamid oder einem niedrigen Alkanol, wie Äthanol oder Butanol, bei einer Temperatur von 0 bis 150 ⁰C umsetzt, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Temperatur des THickflußkochons der Reaktionsmischung.

Gegebenenfalls kann man di ^Produkte I auf übliche Weise reinigen, z.B. durch "Destillation V i normalem oder vermindertem Druck, durch Dünnschicht-, Säulen- oder Hochgeschwindigkeits-Flüssig-

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■Ν. A«. .

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keitsohromatographie (high-speed liquid chromatography) an Silikagel oder durch Umkristallisieren, und man erhält die re.inen Imidazolderivate.

Die Säureform der Imidazolderivate der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und die anderen Symbole die gleichen Bedeutungen wie oben haben, kann man herstellen, indem man die entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I, worin R ein anderer Rest ist als das Wasserstoffatom, in an sich bekannter Weise verseift., beispielsweise durch Umsetzung mit einer wässerigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids oder -carbonate, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, oder eines Erdalkalimetallhydroxides oder -carbonates, z.B. von Calcium- oder Bariumhydroxid oder -carbonat, in Abwesenheit oder in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels,beispielsweise eines Äthers, z.B. Dioxan oder THF, oder eines niedrigen Alkanols, z.B. Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur von -10 bis 78 ⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur; oder durch Umsetzung mit einer wasserfreien Lösung eines Alkalimetallhydroxids oder -carbonats, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, in einem niedrigen Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur von -10 bis 78 ⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Die Imidazolmetallsalze kann man aus Imidazol durch Umsetzung mit einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Natrium- oder Kaiiumhydroxid, einem Alkalimetallalkoxid, z.B. Natriummethoxid, einem Alkalimetallcarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, einem Alkalimetallhydrid, z.B. Natrium- oder Kaliumhydrid, oder Silberoxid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, THP, Acetonitril, Ν,Ν-Dimethylformamid, einem niedrigen Alkanol, wie Äthanol oder Butanol, einem Kronenäther (crown ether) oder Wasser bei einer Temperatur von 0 bis 100 ⁰C herstellen, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 90 ⁰G.

Diese Metallsalze kann man als isolierte Verbindungen oder als Lösung der Salze verwendon.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, die man als Ausgangs"

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■ ■ '■ ■ .-A. - OQPY Έ

-Jf-.

j NAQMGit.rv. ■;, , .

HCSC-(CHa)_n-COOR¹ III

R*-0-(CH₂)_q-X

Schema A -> X-C=C-(CHa)_n-COOR¹ ' HA

HB

HC

HO- (CHa) _q-C=CH VII JX-(CHa)_n-CH₂-O-THP VIII HO- (CH₂ ) _q-C~C- (CH₂ ) ^CH₁-O-THP

IX

X-(CH₂)O-C=C-(CHa)_n-ClIa-O-THP

X-(CH₂Vc=C-(CHa)_n-COOR¹ HD

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NSACHC..._r._ ;;»

45. '- 2317456

Schema B

HO-(CHa)_1n-CH₃-COOR¹

XIII -> THP-O-

XIV

R^s HE

THP-O- (CHa)_1n-C-CH₂OH

7 \ R» R³ XVI

THP-O-(CHa)-C-CH₂CN

CCH R² R³ XVIII

THP-O-(CHa)_1n-C-CH₂-COOR¹

XIX

THP-O-(CHa)_r-MgX

XX

THP-O-(CHa)_m-C-C00R¹

R^a R⁹

XV

THP-0-(CH₂)_m-C-CH₂Y

R^a R³ XVII

THP-O-(CHa)_m-C-(CH₂)a-COOR¹

XXI

X- (CH₂)_ra-C-(CH₂) R^ R³

XXIl

HF

^H-COOR¹

R* X-(CHa)-X

XXIII

IV

K* \⁹ HG

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/76

stoffe verwendet, sind an sich bekannte Verbindungen, oder man kann sie leicht auf an sich bekannte Weise herstellen (d.h. die Verbindungen oder Methoden wurden bisher verwendet oder in der chemischen Literatur beschrieben). Beispielsweise kann man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin A den CsC-Rest, worin das Symbol = eine Dreifachbindung bedeutet, oder den R-C-

3 '

R -Rest bedeutet, und die anderen Symbole die gleichen Bedeutungen wie oben haben, durch eine Reihe von Reaktionen herstellen, die vorstehend schematisch in Schema A und Schema B dargestellsind, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Tetrahydropyran-2-yl-Rest bedeutet, THP den Tetrahydropyran-2-yl-Rest bedeutet, ρ eine ganze Zahl von 3 bis 10 bedeutet, q eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet, r eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedeutet, Y ein Halogenatom bedeutet und die anderen Symbole die gleichen Bedeutungen wie oben haben.

Gemäß Schema A kann man die Umwandlung der Verbindungen der all· gemeinen Formel III in jene der allgemeinen Formel II A mit der Methode durchführen, die in J. Amer. Chem. Soc, 85, 1648 (1963 beschrieben ist.

Verbindungen der allgemeinen Formel II B kann man aus Verbindun gen der allgemeinen Formel III herstellen, indem man sie mit einem Lithium einführenden Mittel (lithioating agent), z.B. Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamiä, in einem inerten orga nischen Lösungsmittel, z.B. THF, bei einer Temperatur unterhalb von Raumtemperatur umsetzt, und danach die erhaltene Lithiumver bindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt und Verbindungen der allgemeinen Formel II B erhält.

Verbindungen der allgemeinen Formel V kann man aus der Lithiumverbindung von Verbindungen der allgemeinen Formel III herstell i-indem man sie mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. THF oder Hexamolhylphoijpnorouij.a, boi mlUiig nieüeror TomporiHur, vorzugsweise unterhalb von Raumtemperat.ir umsetzt.

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BAD ORIGINAL

Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin Ir ein Wasserstoffatom bedeutet, kann man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel V, worin E^4- einen Tetrahydropyran-2-yl-Rest bedeutet, durch milde Hydrolyse unter sauren Bedingungen mit (1) einer wässerigen Lösung einer organischen Säure, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder einer wässerigen lösung einer anorganischen Säure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, das mit Wasser mischbar ist, z.B. einem niedrigen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, vorzugsweise Methanol, oder einem Äther, wie 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan oder THF, vorzugsweise THF, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 75 ⁰C, vorzugsweise unterhalb von 45 ⁰C,

oder mit (2) einer wässerigen Lösung einer organischen Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur von 10 bis 45 ⁰C, oder

mit (3) einer wässerigen Lösung des p-Toluolsulfonsäure/Pyridin-Komplexes in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur von 10 bis 60 ⁰O herstellen.

Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, kann man ferner auf die Methode herstellen, die in J. Chem. Soc, 5889 (1963) beschrieben ist.

Verbindungen der allgemeinen Formel II C kann man aus Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Methoden herstellen, die an sich für die Umwandlung eines HydroxyIrestes in ein. Halogenatom bekannt sind (gegebenenfalls über einen Arylsulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxyrest), beispielsweise durch Methoden, die in Compendium of Organic Synthetic Methods, Band 1 (1971), Band 2 (1974) und Band 3 (1977), Abschnitt 138, Wiley-Interscience (TJSA) beschriebon oinil (nachstehend ala HoKUgnefhmo A bezeichnet).

Verbindungen dor· allgemeinen Formol X. kann man aus Verbindungen der allgomolnon ΚοπηοΊ Vl ι über Vorbindunfton der allgemeinen Formel IX durch Methoden Herstellen, die bisher für die TJmwand-

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lung von Verbindungen der allgemeinen formel III in jene der allgemeinen Formel II C erwähnt sind.

Verbindungen der allgemeinen Formel II 1), worin TT ein Wasserstoffatom bedeutet, kann man durch Hydrolyse des Tetrahydropyran-2-yl-Restes von Verbindungen der allgemeinen Formel X zu einem Hydroxylrest durch Methoden herstellen, die bisher für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R einen Tetrahydropyran-2-yl-Rest bedeutet, in jene der allgemeinen Formel V erwähnt sind, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, worauf die Oxydation der erhaltenen Hydroxyverbindungen mit dem Jones-Reagenz oder durch Methoden folgt, die in Abschnitt der Bezugnahme A beschrieben sind. Gegebenenfalls kann man die derart erhaltenen Produkte auf an sich bekannte Weise verestern, beispielsweise durch Behandlung mit einem C, ^«-Eiazoalkan i^Q einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Äthylacetat, Methylenchlorid, Aceton oder einer Mischung von zwei oder mehreren davon bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis —10 ⁰C, vorzugsweise bei 0 ⁰C, und man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel II D, worin R einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom bedeutet.

Bezüglich Schema B kann man die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII in jene der allgemeinen Formel XIV durchführen, indem man sie mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten organischen lösungsmittel, z.B. Methylenchiοrid, in Gegenwart eines Säure-Katalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Trifluorboranätherat oder Phosphoroxychlorid, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 0 ⁰G umsetzt, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Verbindungen der allgemeinen Formel XV, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, kann man aus Verbindungen der allgemeinen Formel XIV mit Methoden herstellen, die bisher für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel III in ihre Lithium verbindungen erwähnt sind, worauf die Umsetzung der erhaltenen Lithiumverbindung mit eir r Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel .foT^t:

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R³-z χχΐν

worin Z ein Halogenatom bedeutet und R* die gleiche Bedeutung wie oben hat,

und man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel XV, worin

R ein Wasserstoffatom bedeutet.

Verbindungen, der allgemeinen Formel XV, worin R² einen geradkettigen oder verzweigten C, ,-Alkylrest bedeutet, kann man aus Verbindungen der allgemeinen Formel XV, worin R ein Wasserstoffatom beäeutet, auf Methoden herstellen, die bisher für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XV erwähnt sind,

worin R ein Wasserstoffatom beäeutet, wobei man jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV durch eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel ersetzt:

R⁵-Z XXV

"worin R-⁵ einen geradkettigen oder verzweigten C, .-Alkylrest beäeutet und Z die gleiche Bedeutung wie oben hat.

Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XV in jene der allgemeinen Formel II E kann man mit Methoden durchführen, die bisher für die Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R einen Tetrahydropyran-2-yl-Rest bedeutet, in jene der allgemeinen Formel II C erwähnt wurden.

Verbindungen der allgemeinen Formel XVI kann man aus Verbindungen der allgemeinen Formel XV durch Methoden herstellen, die in den Abschnitten 32 und 38 der Bezugnahme A beschrieben oind, und man kann sie in Verbindungen der allgemeinen Formel XVII durch Methoden umwandeln, die bisher für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, in jene der allgemeinen Formel HC erwähnt wur-11 on.

Verbindungen der allgeme-i nen Formel XIX kann man aus Verbindungen der allgemeinen ϊοφι. ι. XVII über Vorbindungen der allgeiiiolnnn Ι·'ητ·πιοΊ XVTTT tlurcl. Methoden horn toi len, die in den AbfjoimiUon 1^CK), ?\\ und 1 IM der JteKupnahme Λ lieuohrlelion ulnd.

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Verbindungen der allgemeinen Formel XIX, worin m eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedeutet, lcann man ferner aus Verbindungen der allgemeinen Formel XX durch eine Grignard-Reaktion mit einer Verbindung der nachstehenden nilgemeinen Formel:

worin die verschiedenen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben,

in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther oder THF, in Gegenwart von Kupfer-I-chlorid bei einer Temperatur im Bereich, von Raumtemperatur bis 0 ⁰C herstellen.

Verbindungen der allgemeinen Formel XXI kann man aus Verbindungen der allgemeinen Formel XVII durch Methoden herstellen, die in den Abschnitten 25 und 115 der Bezugnahme A beschrieben sind.

Verbindungen der allgemeinen Formel XXII kann man aus Verbindungen der allgemeinen Formeln XIX oder XXI durch Methoden herstellen, die bisher für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XV in jene der allgemeinen Formeln XIX oder XXI erwähnt sind.

Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXII in jene der allgemeinen Formel II F kann man durch Methoden durchführen, die bisher für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin IT" einen Tetrahydropyran-2-yl-Rest bedeutet, in jene der allgemeinen Formel II C erwähnt sind.

Verbindungen der allgemeinen Formel II E, worin m eine ganze Zahl von 3 bis 10 bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel II G, kann man ferner aus Verbindungen der allgemeinen Formel ΧΧΙΠdurch Methoden herstellen, die bisher für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel III in ihre Lithiumverbindungen erwähnt sind,worauf die Umsetzung der erhaltenen Lithiumverbindungen mit Verbindungen der allgomolnoti Formol IV foliot, und man erV-ilt Verbindungen der allgemeinen For-

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A4

mel II G.

Die Verbindungen, die man als Ausgangsstoffe in Schema A und Schema B verwendet, sind an sich bekannte Verbindungen, oder man kann sie leicht auf an sich bekannte Weise herstellen.

Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin A den C=.O-Kest bedeutet, worin das Symbol a eine trans- oder cis-Doppelbindung (E- oder Z-Doppelbindung) bedeutet, und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben, kann man leicht aus Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin A den CsC-Rest bedeutet, worin das Symbol = die Dreifachbindung bedeutet, d.h. aus Verbindungen der allgemeinen Formeln II A, II B, II C oder II D durch Methoden herstellen, die in Abschnitt 196 der Bezugnahme A beschrieben sind.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann man die Imidazolderivate der allgemeinen Formel I₁ worin A den C=C-Rest bedeutet, worin das Symbol = die Doppelbindung bedeutet, und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben, d.h. die Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel:

N N-(CH_a)_m-CH=CH- (CH₂)_n-COOR^x IA

worin die Doppelbindung trans-Substituenten (E-Sübstituenten) oder cis-Substituenten (Z-Substituenten) trägt und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben, aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A den CjsC-Rest bedeutet, worin das Symbol «die Dreifachbindung bedeutet, und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben, d.h. aus Verbindungen der allgemeinen Formel:

N N-(CH₂)J_n-C=C-(CH₂)J₁-COOR¹ . IB

Vr=J=/

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I nap; ,..,,i.. .-.m. τι

^:- -^; ::^: 2317456

3,2

worin die verschiedenen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben,

durch Methoden herstellen, die in Abschnitt 196 der Bezugnahme A beschrieben sind.

Gemäß einer dritten Ausführungsform der Erfindung kann man die Imidazolderivate der allgemeinen Formel I, worin m eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedeutet, A den C=C-ReSt bedeutet, wobei das Symbol = eine trans- oder cis-Doppelbindung (E- oder Z-Doppelbindung) bedeutet und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben, d.h. Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel:

. .. .)_s-CH = CH-(CH₂)_n-C00R¹ IC \ : , /

worin s eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedeutet, und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben, durch die Wittig-Reaktion mit einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel:

N N-(CH₂)_S-CHO XXVII

worin s die gleiche Bedeutung wie oben hat, mit einer Phosphoranverbindung der nachstehenden allgemeinen Formel herstellen:

(R⁶)₅P=CH(CH₂)_n-COOR¹ XXVIII

worin R einen Phenylrest bedeutet, der unsubstituiert oder durch einen niederen C, ,-Alkylrest substituiert ist; vorzugsweise einen unsubstituierten Phenylrest oder einen niedrigen C, _C-Alkylrest bedeutet, insbesondere einen Butyl- oder Cyclo-

I—D -ι

hexylrest bedeutet, und η und R die gleiche Bedeutung wie oben haben.

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> ^: 2S17456

Verbindungen der allgemeinen Formel I 0, worin η Null bedeutet, die Doppelbindung trans-substituiert (Ε-substituiert) ist und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben, kann man ferner aus Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII durch die Wittig-Reaktion mit den Natriumderivaten eines Dialkylphosphonates mit der nachstehenden allgemeinen Formel herstellen:

XXIX

worin R¹ einen niederen Cj^-Alkylrest bedeutet, vorzugsweise einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, und R die gleiche Bedeutung wie oben hat,

die man durch Umsetzung eines Dialkylphosphonates der allgemeinen Formel XXIX mit Natriumhydrid erhalten hat.

Die Wittig-Reaktion führt man in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Äther, wie Diäthyläther, THF, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Hexan, einem Dialkylsulfoxid, wie Dimethylsulfoxid, einem Dialkylformamid, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur von -78 ⁰C bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durch.

Die Phosphoranverbindungen der allgemeinen Formel XXVIII und die Dialkylphosphonate der allgemeinen Formel XXIX kann man auf an sich bekannte Weise herstellen.

Die Formylverbindungen der allgemeinen Formel XXVII kann man aus Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel:

N N-(CH₂) -COOR⁹ XXX

W ·

worin R⁸ einen niederen C^-Alkylreet oder ein Wasserstoff a torn bedeutet, und s die gleiche Bedeutung wie oben hat,

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^ 2317456

IM

durch Methoden herstellen, die in den Abschnitten 47. und 53 der Bezugnahme A beschrieben sind, oder man kann sie aus einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel:

N N-(CH₃)_s-CH₂0H XXXI

worin s die gleiche Bedeutung wie oben hat, durch Methoden herstellen, die in Abschnitt 48 der Bezugnahme A beschrieben sind.

Verbindungen der allgemeinen Formeln XXX und XXXI kann man durct die Methoden herstellen, die in den nachstehenden Patentanmeldungen beschrieben sind: JA-Patentanmeldungen Nr. 53-17238, 53-18053, 53-19054 und 53-18340.

Gemäß einer vierten Ausführungsform der Erfindung kann man die

2 ' 3 Imidazolderivate der allgemeinen Formel I, worin A den R -C-R-Rest bedeutet, m eine ganze Zahl von 3 bis 10 bedeutet, η Null bedeutet und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben, d.h. Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel:

N N-(CH₂)P-C-COOR¹ ID

worin die verschiedenen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben,

durch Umsetzung einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel:

-(CHj)p-X XXXIl

N N

worin ρ und X die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit einer Lithiumverbindung von Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel:

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>CH-COOR' XXXIII

R^

worin die verschiedenen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben,

durch Methoden herstellen, die bisher für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel III in jene der allgemeinen Formel II B erwähnt wurden.

Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII kann man durch Umsetzung eines Imidazolmetallsalzes mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV durch Methoden herstellen, die bisher für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel II in jene der allgemeinen Formel I erwähnt wurden.

Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII kann man auf an sich bekannte Weise herstellen.

Gemäß einer weiteren, fünften Ausführungsform der Erfindung kann man die Imidazolderivate der allgemeinen Formel I, worin A den R -C-R -Rest bedeutet, η eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedeutet und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben, d.h.die Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel:

N N-(CIl, )_m-C-(CH=Jt-COOR¹ It

R* R³

worin t eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedtutet und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben, durch katalytisch^ Reduktion einer Verbindung mit der nachstehenden allgemeinen Formel herstellen? U

N N-(CHa)_nI-C-(CHj)₁₁-CHeCH-B-COOR¹ XXXTV ^{2 3}

worin u Null oder eine ganze Zahl von 1 bit 8 bedeutet, B •ine Einfachbindüng oder ein«n nnft«nttt-fel0*tt oder^geeättigten

909882/0628 ORIGfNAL.INSPECTED

»'s!AC-I-

geradkettigen C|_₈-Alkylenrest bedeutet, wobei Jedoch die Koh-1enstoffanzahl des Restes -(CH₂)_U~CH=CH-B- eine ganze Zahl von 2 bis 10 ist, die Doppelbindung eine trans-Bindung (E-Bindung) oder eine cis-Bindung (Z-Bindung) bedeutet (oder eine Mischung von eis- und trans-Verbindungen vorliegen kann), und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben.

Zweckmäßigerweise kann man die katalytische Reduktion durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladiumschwarz oder Platindioxid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen C₁ .-Alkenol, wie Methanol oder Äthanol, bei Laboratoriumstemperatur bei normalem oder erhöhtem Druck durchführen, z.B. bei einem Wasserstoffdruck von Atmosphärendruck

bis 15 kg/cm .

Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIV kann man durch die Wittig-Reaktion einer Verbindung mit der nachstehenden allgemeinen Formel:

NN-(CK₂) -C-(CH₂) -CHO XXXV

η / \ υ

R^a R^s

worin die verschiedenen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben,

mit einer Phosphoranverbindung der nachstehenden allgemeinen Formel:

(R⁶)₃P=CH-B-C00R¹ XXXVI

worin die verschiedenen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben,

oder mit einem Natriumderivat von Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX, oder mit einem Lithium- oder Hatriumderivat von Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel:

(R⁷O)₀P-CH₀-CH=CH-COOR¹ XXIX A

«-II C-

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worin die Doppeltindung eine trans- oder cis-Bindung (E- oder Z-Bindung) ist, und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben,

(die man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIX A mit ITatriumhydrid oder Iithiumdiisopropylamid hergestellt hat) durch Methoden herstellen, die bisher für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII in jene der allgemeinen Formel I G erwähnt wurden.

Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV kann man aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet, durch Methoden herstellen, die bisher für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXX in jene der allgemeinen Formel XXVII erwähnt wurden.

Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV, worin m Null bedeutet und η 1 bedeutet, kann man ferner durch Umsetzung einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel:

C=OH-CHO XXXVII

worin R und R die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit Imidazol in einem inerten organischen lösungsmittel, z.B.

Acetonitril, bei Raumtemperatur herstellen»

Verbindungen der allgemeinen Formel XXXf, ttförih R tin Wasserstoffatom bedeutet, m 1 und η Null bedeuten, kann man ferner durch Umsetzung einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel: -

CH₉=G-CHO

worin Ii die gleiche Bedeutung wie oben hat, nilL lmirt.M'/,οΙ in einem inoiton orftaninohen Lösungsmittel , z.B.

/VnnLon i I.T-il , Ik; i h'numt.omp. rntur hirrntoilen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, kann man gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise in Salze umwandeln. Vorzugsweise sind die Salze ungiftige Salze. Mit dem Ausdruck "ungiftige Salze" werden in diesem Zusammenhang Salze bezeichnet, deren Kationen (oder im Falle der nachstehend beschriebenen Säureadditionssalze deren Anionen) für den tierischen Organismus relativ unschädlich sind, wenn mar sie in therapeutischer Dosierung anwendet, so daß die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht durch Nebenwirkungen beeinträchtigt werden, die jenen Kationen (bzw. Anionen) zuzuschreiben sind. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete ungiftige Salze sind die Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze die Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium- oder Magnesiumoalze und Ammoniumsalze und pharmazeutisch unbedenkliche (d.h. ungiftige) Aminsalze. Amine, die zur Bildung derartiger Salze mit Carbonsäuren geeignet sind, sind bekannt und sind beispielsweise Amine, die man theoretisch durch Ersetzen eines oder mehrerer Wasserstoffatome von Ammoniak durch Gruppen ableiten kann, die gleich oder verschieden sein können, wenn man mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt, und die man beispielsweise aus der aus O^g-Alkylresten und Cg^-Hydroxyalkylresten gebildeten Gruppe auswählen kann. Geeignete ungiftige Aminsalze sind z.B. Tetraalkylammoniurasalze, wie Tetramethylammoniumsalze, und andere Salze organischer Amine, wie Methylaminsalze, Dimethylaminsalze, Cyclopentylaminsalze, Benzylaminsalze, Phenäthylaminsalze, Piperidinsalze, Monoäthanolaminsalze, Diathanolaminsalze, Ly3insalze und Argininsalze.

Salze kann man aus den Säuren der allgemeinen Formel I, worin

R ein Wasserstoffatom bedeutet, auf an sich bekannte Weise herstellen, beispielsweise durch Umsetzung von stöchiometrischen Mengen einer Säure der allgemeinen Formel I und der geeigneten Base, z.B. mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid odor -carbonyl, Ammoniunüiydroxiil, Ainnioniuk odor eiuotn organischen Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel. Die Salze kann man durch Lyophilisieren :.as der Lösung isolieren oder, wenn Bio im Hoaktionumed J um au ■ ce Johoncl unloulloh trJml, durch Filtrieren isolieren, gegebe..enfallo nach !Entfernen eine3 Teils den Lönnrißfimi l.tol r>.

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Die Imidazolderivate der allgemeinen Formel I kann man gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise in Säureadditionssalze umwandeln, die vorzugsweise ungiftig in dem Sinne sind, wie oben definiert wurde.

Die Säureadditionssalze kann man aus Verbindungen der allgemeinen Formel I auf an sich bekannte Weise herstellen, beispielsweise durch.Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Verbindung der allgemeinen Formel I und der geeigneten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Die Säureadditionssalze kann man durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Mischung von zwei oder mehreren Lösungsmitteln reinigen. Geeignete ungiftige Säureadditionssalze sind die Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Isäthiot säure oder Bernsteinsäure.

Die Imidazolderivate der allgemeinen Formel I gemäß der Erfindung zeigen eine hemmende Wirkung auf Thromboxansynthetase aus Kaninchen-Plättchenmikrosomen bzw. Kaninchen-Thrombozytenmikrosomen. Die Imidazolderivate gemäß der Erfindung hemmen also die Umwandlung von Prostaglandin-EU in Thromboxan-Bp über Thromboxar A₂» welches ein instabiles Zwischenprodukt ist, und das bekanntlich eine irreversible Plattchenaggregation bzw. Thrombozytenaggregation induziert und bekanntlich glatte Muskeln und insbesondere Blutgefäßmuskeln kontrahiert (Nature, 261 (6), 17 (1976^ Diese Ergebnisse zeigen, daß die Imidazolderivate gemäß der Erfindung die Biosynthese von Thromboxan-Ap hemmen und demgemäß zur Behandlung von Krankheiten geeignet sind, die durch Thromboxan-Ap verursacht werden, wie z.B. Entzündung, erhöhtem. Blutdruck, Thrombus, Gehirnschlag und Asthma.

Die hemmende Wirkung der Imidazolderivate gemäß der Erfindung kann man durch Bestimmun'. des Thromboxans-B2 bestätigen, das durch Throuiboxanoyntheta..e aus Prostaglandin-!^ über Throraboxan-Ap erzeugt wird. lerner kann man die hemmende Wirkung

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der Imid.'izoldcrivate gemäß der Erfindung durch Bestimmung der hemmenden Wirkung auf die Plattchenaggregation bzw. Thrombozytenaggregation bestätigen, die durch Arachidonsäure verursacht wird (Arachidonsäure wird in Prostaglandin-H₂ durch Cyclooxygenase umgewandelt, und Prostaglandin-Hp wird in Thromboxan-B_? über Thromboxan-Ap umgewandelt, das bekanntlich die Plättchenaggregation bzw. Thrombozytenaggregation induziert, wie oben beschrieben).. !Ferner kann man die hemmende Wirkung der Imidazolderivate gemäß der Erfindung durch Bestimmung der hemmenden Wirkung gegen plötzliche Todesfälle (sudden deaths) bestätigen, die durch Arachidonsäure verursacht werden.

Beispielsweise erzeugen bei Standard-Laborversuchen trans-1-(7-Äthoxycarbonyl-6-heptenyl)-imidazol, trans-1-(7-Carboxy-6-heptinyl)-imidazolhydrochloriä, 1-(7-Carboxy-6-heptinyl)-imidazolhydrochlorid, 1-(7-Carboxy-2-heptinyl)-imidazolhydrochlorid, cis-1-(7-Carboxy-2-heptenyl)-imidazolhydrochlorid, cis-1-(7-Carboxy-6-heptenyl)-imidazolhydrochlorid, 1-/(7RS)-7-Athoxycarbonyloctyl/-imidazol, 1-(7-Äthoxycarbonyl~7-niethyloctyl)~ imidazol, 1-/(7RS)-7-Carboxyoctyl/-imidazolhydrochlorid, 1-(7-Carboxy-7-methyloctyl)-imidazolhydrochlorid, 1-/(6RS)-7-Carboxy-6-methylheptyl/-imidazolhydrochlorid, 1-/(4RS)~4-Äthoxycarbonyloctyl/-imidazol, 1-(7~Carboxy-1,1-dimethylheptyl)-imidazolhydrochlorid und 1-(7~Carboxy-5,5-diniethylheptyl)-iaiiäazolhydrochlorid eine 50 $-ige Hemmung von Thromboxansynthetase aus Kaninchen-Thrombozytenmikrosomen bzw. Kaninchen-Plättchenmikrosomen bei einer molaren Konzentration von 2,8 χ 10" , 7,0 χ 10~⁸, 4,2 χ 10 ~⁸, 3,0 χ 10~⁸, 5,6 χ 10~"⁸, 1,6 χ 10~⁸, 2,0 χ 10"⁷, 1,0 χ 10~⁶, 3,0 χ 10~⁸, 3,0 χ 10~⁸, 4,8 χ 10~⁸, 1,3 x 10~⁷ 9,0 χ 1O~⁸ bzw. 7,1 x 10 ; und cu erzeugen 1-(7-0arboxy-6-heptinyl)-imidazolhydrochlorid, 1-(7-Carboxy-2-heptinyl)-imidazolhydrochlorid, 1-/(7RS)-7-Äthoxycarbonyloctyl/-imidazol, 1-(7-Äthoxycarbonyl-7-methyloctyl)-imidazol, 1-/(7RS)-7-Carboxyoctyl/-imidazolhydrochlorid, 1-(7-Carboxy-7-methyloctyl)-imiäa- •λοΊ hydrociri ο r i d , 1 -/(G]W\ )-7-('arboxy-6-mo l;fiyl >iop t;yl /-j mJ dnzolhydrochlorid und 1-(7-Carboxy-1,1-dimethylheptyl)-imidazolhydrochlorid eine 50 %-ige Ilem..-'ung der durch Arachidonsäure induziertet) BluLplüLLclienaRgrega I, : on Jn p] ät l;clionroi cliom b/.w. hhrombozytenreichem Plasma von Rat.en bei einer Konzentration von 4,0 pg/ ml, 2,1 χ 10~¹ jug/ml, 5,2 χ 10~² |ug/ml, 4,4 x 10~¹ jug/ral, 1,7 X

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10~¹ pg/ml, 9,1 x 10~² pg/ml, 5,3 x 10~¹ pg/ml bzw. 1,8 χ 10~¹ pg/ml im Vergleich zu Vergleichsproben; und erzeugen 1-(7-Carboxy-2-hept nyl)-imidazolhydrochlorid, 1-/(7RS)-7-Carboxyoctyl/-itnidazolliydrochlorid und 1~(7~Carboxy-7-methyloetyl)-imidazolhydrochlorid eine hemmende Wirkung gegen durch Arachidonsäure induzierte plötzliche Todesfälle von Ratten bei oraler Verabreichung in einer Dosierung von jeweils 100 mg/kg tierischem Körpergew icht.

Bei Versuchen auf akute Toxizität betrugen die LDt-Q-Werte von 1-/(7RS)-7-Carboxyoctyl/-imidazolhydrochlorid und von 1-(7-Carboxy-7-methyloctyl)-imidazolhydrochlorid, die man an männlichen Mäusen vom ICR-Stamm (7 Y/ochen alt) durch intravenöse Verabreichung bestimmte, 540 mg/kg bzw. 330 mg/kg.

Die Imidazolderivate gemäß der Erfindung sind jene, bei welchen eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung oder ein oder

2 zwei Alkylreste in 1-(Carboxymethyl)-imidazol (wenn A den R -C-R -Rest in Formel I bedeutet), 1-(2-Carboxyäthyl)-imidazol, 1-(3-Carboxypropyl)-imidazol, 1-(4-Carboxybutyl)-imidazol, 1— (5-Carboxypentyl)-imidazol, 1-(6-Carboxyhexyl)-imidazol, 1-(7-Carboxyheptyl)-imidazol, 1-(8-Carboxyoctyl)-imidazol, 1-(9-Carboxynonyl)-imidazol, 1-(10-Carboxydecyl)-imidazol, 1-(11-Carboxyunäecyl)-imidazol, 1-(i2-Carboxydodecyl)-imidazol, 1 —(13— Carboxytridecyl)-imidazol, 1-(14-Carboxytetradecyl)-imidazol, 1-(15-Carboxypentadecyl)-imidazol, 1-(16-Carboxyhexadecyl)-imidazol, 1-(17-Carboxyheptadecyl)-imidazol, 1-(18-Carboxyoctadecyl)-imidazol, 1-(19-Carboxynonadecyl)-imidazol, 1-(20-Carboxyeicosanyl)-imidazol, 1-(21-Carboxyheneicosanyl)-imidazol, 1-(22-Carboxydocosanyl)-imidazol (wenn A den CsC-Rest in Formel I bedeutet) eingeführt wurden, und Ester, ungiftige Salze und ungiftige Säureadditionssalze davon.

Bevorzugte Imidazolderivate gemäß der Erfindung sind die folgenden Ester:

t'ran3-1-(7~Mhoxycarbonyl^N-()-iK)pfconyl·)-imidazo}., 1-(7-Mothoxycnrbonyi-f.-hi;pl;i nyl)-lmJi'i-ικοΊ , 1-(7-Mol,hoxycnrbonyl-?-hept;i nyl)-imifln'/.o'l , CiH-I-(Y-MOtViO. •fcarbonyl-?.-}ieptenyl)-iraidazol, cis-1-(7-Methoxycarbonyl-6-hepi >5nyl)-imiäazol, 1-/(7RS)-7-Äthoxycarbonyloctyl/-imidazol, 1- (7-Äthoxycarbonyl-7-methyloctyl)-imi-

/ Ubib \j\Jri

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da zol, 1-/(f)Hi'J)-7-iJek-i!ut;oxy(:ar^>bonyl-ß-mel;hylhcptyl/-imiäazol, 1-/(4-RS)-4-Äthoxy car bonylootyl/-imida zol, 1 ~/(HiS)-6-Methoxynnr bonyi -1-methylhexy3 /-imirln'/.ol , 1-/(2Τ?Γ>)-6-Μα thoxy carbonyl-2-methylhexyl/-imidazol, I-(3-Äthoxycarbony1-1,1-dimethyl-

propyl)-imidazol, 1-(7-Äthoxycarbonyl-1,1-dimethylheptyl)-imidazol, 1-(7-Methoxycarbonyl-5,5-dimethylheptyl)-imidazol, 1-(1-Äthoxycarbonyl-1-methyläthyl)-imidazol, 1-(5-Äthoxycarbonyl-5-methylhexyl)-imidazol und ihre ungiftigen Säureadditionssalze, und die nachstehenden Säuren:

trans-1-(7-Carboxy-6-heptenyl)-imidazol, 1-(7-Carboxy-6-heptinyl)«imidazol,1-(7-Carboxy-2-hept inyl)-imida zol, c is-1-(7-Carboxy-2-heptenyl)-imidazol, cis-1-(7-Carboxy-6-heptenyl)-imidazol, 1-/(7RS)-7-Carboxyoctyl/-imidazol, 1-(7-Carboxy-7-methyloctyl)-imidazol, 1-/(6RS)-7-Carboxy-6-methylheptyl/-imidazol, 1-/(4RS)-4-Carboxyoctyl/-imidazol, 1-/(1RS)-6-Carboxy-1-methylhexyl/-imidazol, 1-/(2RS)-6-Carboxy-2-methylhexyl/-imidazol, 1-(3-Carboxy-1,1-dimethylpropyl)-imidazol, 1-(7-Carboxy-1,1-dimethylheptyl)-imidazol, 1-(7-Carboxy-5,5-dimethylheptyl)-imidazol und ihre ungiftigen Salze und ungiftigen Säureadditionssalze.

Die Erfindung betrifft also Imidazolderivate mit der nachstehenden allgemeinen Formel:

ITN— (CHJ -A-(CIIJ —COOR¹ I

W ^{2 m 2 n}

worin R ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten C^_-12-AIlCyIrest bedeutet, Δ einen C=C-ReSt (worin das Symbol - eine trans- oder cis-Doppelbindung (E- oder ζ-Bindung)

ρ I 3 oder eine Dreifachbindung bedeutet) oder einen R -C-R -Rest

2 '

bedeutet (worin R ein Wasserstoffatom oder einen geradketti—

■7.

gen oder verzweigten C.,, -Alley Ir es t und R einen geradkettigen oder verzweigten C^^Q-Alhylrea I bed ou Lon), und m und n, die gleich oder verschieden nein können, jeweils Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeuten,

und ungil'U.ge oäureaddi \ ^onuaul/.e davon und, wenn Ιί ο in Wo3-seratoffatom bedeutet, u.igiftige Salze davon; diese Verbindungen nind neue Vorbindun,· on. Diese Verbindungen haben eine

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■'-.- COPY . BAD ORiGSMAt

starke hemmende Wirkung auf Thromboxansynthetase aus Kaninchen-Thrombozytenmikrosomen bzw. Kaninchen-Plättchenmikrosomen und sind als therapeutische Wirkstoffe gegen Entzündung, erhöhten Blutdruck, Thrombus, Gehirnschlag und Asthma verwendbar.

Nachstehend wird die Erfindung durch Ausgangsbeispiele und Beispiele zur Herstellung der neuen Imidazolderivate gemäß der Erfindung näher erläutert. In den Ausgangsbeispielen und Beispielen bedeuten die Ausdrücke "TLC", "IR", "NMR" und "MS": Dünnschichtchromatographie, IR-Absorptionsspektrum, Spektrum der kernmagnetischen Resonanz bzw. Massenspektrum. Wo Lösungsmittelverhältnisse angegeben sind, z.B. bei chromatographischen Trennungen, sind die Verhältnisse auf Volumen bezogen. Die Lösungsmittel in Klammern nennen die Entwicklungsmittel, die man bei der DünnschichtChromatographie verwendete. Wenn nicht anders angegeben, wurden die IR-Spektren mit der Flüssigkeitsfilm-Methode aufgenommen, und die Spektren der kernmagnetischen Resonanz wurden in einer Deuterochloroformlösung (CDCl,) aufgenommen .

Ausgang sbeispiel 1: 1-(5-Formylpentyl)-imidazol

Unter einer Stickstoffatmosphäre gab man 8,8 ml einer Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in ^oluol (25 # Gewicht/Volumen) tropfenweise zu einer Lösung von 2,50 g 1(-5-Äthoxycarbonylpentyl)-imidazol in 120 ml Toluol bei -70 ⁰C und rührte die Mischung bei der gleichen Temperatur 30 min lang. Zu der Reaktionsmischung gab man 1.ml Methanol bei -70 ⁰C und 1 ml Wasser bei 0 ⁰C und rührte die Mischung danach bei 30 ⁰C 1 h lang. Die Reaktionsmischung filtrierte man, trocknete das Filtrat über Magnesiumsulfat und engte es unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie an Silikagel, wobei man eine Mischung von Chloroform und Methanol (25:1) als Eluierungsmittel verwendete, und man erhielt 1,15 g 1-(5-Formylpentyl)-imidazol mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften:

TLC (Chloroform:Methanol = 9:1): Rf = 0,40; IR: ny = 3120, 2950, 2870, 2735, 1730, 1505, 1455, 1235, 1110, 1080 cm"¹;

NMR: delta = 9,45 (1 H, t), 7,30 ( 1 H, m), 6,90 ( 1 H, m), 6,77 (1 H-, ml, 3,86 (2 H^ _qtj _fe 2 ^O _r {2^ H, t), 2,05 bis 1,00 (8 H, COPY ·

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J 1

MS (#): m/e = 165 (M-1, 25), 138 (31), 111 (75), 82 (100), 81 (50), 69 (45), 55 (50), 54 (45).

Ausgang.sbeispiel 2: 8-Brom-6-octinsäuremethylester

Zu einer Lösung von 2,1 g 8-Brom-6-octin-1-ol (die Herstellung ist nachstehend beschrieben) in 20 ml Aceton gab man tropfenweise 7,7 ml eines Jones-Reagenzes (das man durch Auflösen von 6,5 g Chromtrioxid in 5,75 ml konzentrierter Schwefelsäure hergestellt hatte, die man mit Wasser auf ein Volumen von 25 ml verdünnte hatte) bei 2 bis 5 ⁰C in einem Zeitraum von 40 min. Dazu gab man 3 ml Isopropanol. Die Reaktionsmischung verdünnte man mit Diäthyläther, wusch sie mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid, trocknete über Magnesiumsulfat, engte unter vermindertem Druck ein und erhielt rohe S-Brom-6-octinsäure. Das derart erhaltene Rohprodukt löste man in 20 ml Diäthyläther und gab Diazomethanätherat unter Kühlen in einem Eisbad zu, bis die Lösung blaßgelb gefärbt war. Die Rekationsmischung engte man unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie an SiIikagel, wobei man eine Mischung von Benzol und Äthylacetat (50:1) als Eluierungsmittel verwendete, und man erhielt 1,583 g S-Brom-ö-octinsäuremethylester mit den" nachstehenden physikalischen Eigenschaften:

TLC (Benzol:Äthylacetat = 50:1): Rf = 0,43; IR: ny = 3020, 2960, 2875, 2245, 1740, 1435, 1220, 1080 cm"¹; UMR: delta = 3,88 (2 H, t), 3,63 (3 H, s), 2,6 bis 2,0 (4 H, m), 2,0 bis 1,1 (4 H, m);

MS (#): m/e = 235 (1), 233 (1), 203 (5,5), 201 (5,5), 174 (3,5), 172 (3,5), 153 (100), 121 (30,5), 93 (91,5), 79 (79,5), 77 (42,5)

8-Brom-6-octin-1-ol, das man als Ausgangsstoff bei dem genannten Arbeitsgang verwendete, stellte man aus 5-Brompentan-1-ol (beschrieben in Tetrahedron 27, 5979 (1971)) auf folgende Weise her:

(1) 5-Brom-1-(tetrahydropyran-2-yloxy)-pentan:

Zu 36 g 5-Brompentan-1-ol gab man 24,72 ml 2,3-Dihydropyran und 3 Tropfen Phosphoroxychlorid unter Kühlen in einem Eisbad, und

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man rührte die Mischung über Nacht bei Baumtemperatur. Die Reaktionsmischung verdünnte man mit Diathyläther, wusch mit 5 fo-igem wässerigem Kaliumhydroxid, Wasser und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie an Silikagel, wobei man eine Mischung von Äthylacetat und Hexan (1:19) als Eluierungsmittel verwendete, und man erhielt 49,5 g 5-Brom-1-(tetrahydropyran-2-yloxy)-pentan mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften: TLC (Benzol: Äthylacetat = 4:1): Rf = 0,79; IR: ny = 2960, 2900, 1460, 1450, 1365, 1145, 1130, 1040, 1030, 980, 820, 780 cm"¹;

FMR: delta = 4,5 ( 1 H, m), 4,1 bis 3,1 (6 H, m), 2,5 bis 1,1 ' (12 H, m);
MS (#): m/e = 250 (5), 151 (9,5), 149 (10), 85 (100), 69 (37).

(2) 8-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-octin-1-ol:

Unter einer Stickstoffatmosphäre gab man eine Lösung von 5,6 g Propargylalkohol in 30 ml Diathyläther tropfenweise zu einer Mischung von 5,06 g Lithiumamid und 200 ml flüssigem Ammoniak bei -80 ⁰C und rührte die Mischung bei -29 ⁰C 2 h lang. Zu der Lösung gab man tropfenweise eine Lösung von 22,5 g der Pentanverbindung (die man wie genannt hergestellt hatte) in 20 ml Diathyläther bei -29 ⁰C, und man rührte die Mischung bei der gleichen Temperatur 5,5 h lang. Zu der Reaktionsmischung gab man 2,7g Ammoniumchlorid und ließ danach die Mischung über Nacht unter Rühren stehen. Dazu gab man Wasser und Diathyläther und extrahierte die wässerige Schicht mit Diathyläther. Die Ätherschicht und den Extrakt vereinigte man, wusch mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie an Silikagel, wobei man eine Mischung von Äthylacetat und Hexan (1:4) als Eluierungsmittel verwendete, und man erhielt 4,2 g 8-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-octin-1-ol mit den nachstehenden physikalinchen JOißonacba Cton:

Qnosfl4ν η

TLO (Benzol:Äthylacetat » 4:1): Rf = 0,32; IR: ny = 3440, 2950, 2310, 2240, 1145, 1130, 1085, 1030 cm"¹; NMR: delta = 4,5 (1 H, m), 4,2 (2 H, m), 4,0 bis 3,1 (4 H, m), 2,4 bis 2,0 (3 H, m), 2,0 bis 1,3 (12 H, m); MS (*): m/e = 195 (12,4), 125 (8), 101 (66,8), 85 (100), 55 (48,7).

(3) 8-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-1-methansulfonyloxy-2-octin:

Unter einer Stickstoffatmosphäre gab man eine Lösung von 4,2 g der Octin-1-ol-Verbindung (die man wie genannt hergestellt hatte in 10 ml Diäthyläther tropfenweise zu 12,8 ml einer Lösung von Butyllithium in Hexan (1,45 Mol/l) bei 0 ⁰O und rührte die Mischung bei 0 ⁰C 30 min lang. Zu der Lösung gab man tropfenweis eine Lösung von 1,58 ml Methansulfonylchlorid in 7 ml Diäthyläther und rührte danach bei 0 ⁰C 3 h lang. Die Mischung schüttete man in kaltes Wasser, extrahierte mit Diäthyläther, wusch den Extrakt mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie an Silikagel, wobei man eine Mischung von Äthylacetat und Hexan (3:7) als Eluierungsmittel verwendete, und man erhielt 4,1 g 8-(Tetrahydropyran-2-yloxy)~1-methansulfonyloxy-2~ octin mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften: TLC (Benzol:Äthylacetat = 4:1): Rf = 0,51;

IR: ny = 2960, 2880, 2250, 1370, 1205, 1180, 1145, 1125, 1085, 1040, 1030, 980, 945, 815 cm"*¹;

NMR: delta = 4,8 ( 2 H, t), 4,5 (1 H, m), 4,1 bis 3,2 (4 H, m), 3,1 (3 H, s), 2,5 bis 2,1 (2 H, m), 2,1 bis 1,1 (12 H, m); MS (#): m/e = 125 (8), 124 (7,2), 107 (27,2), 85 (100), 79 (34,8).

(4) 8-$etrahydropyran~2-yloxy)-1-brom-2-octin:

Zu einer Lösung von 4,1 g der Methansulfonyloxyverbindung (die man wie genannt hergestellt hatte) in 50 ml Acetongab man 1,17 ( Lithiumbromid und erwärmte die Mischung unter Rückflußkochen 1 h lang. Die Reaktionsmischung engte man unter vermindertem Druck ein, löste den Rückstand in Diäthyläther, wusch mit Wasee und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem

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Ί&Ηί&νέ

Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie an Silikagel, wobei man eine Mischung von Äthylacetat und Hexan (3:17) als Eluierungsmittel verwendete, und man erhielt 3,42 g 8-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-1-brom-2-octin mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften: OJTjC (Äthylacetat:TTexan = 3:17): Rf = 0,45;

IR: ny = 2960, 2830, 2250, 1360, 1215, 1205, 1135, 1125, 1080, 1035, 1025, -910, 870, 815 cm"¹;

NMR: delta = 4,5 (1 H, m), 3,88 (2 H, t), 4,0 bis 3,1 (4 H, m), 2,5 bis 2,0 (2 H, m), 2,0 bis 1,0 (12· H, m); MS (°/o): m/e = 209 (17,8), 107 (32,9), 101 (52,9), 85 (100), 79 (39,1).

(5) 8-Brom-6-octin-1-ol:

Zu einer lösung von 3,42 g der Bromverbindung (die man wie genannt' hergestellt hatte).in 34 ml Methanol gab man 68 mg p-Toluolsulfonsäure und rührte die Mischung bei 30 bis 40 ⁰C 2 h lang. Die Heaktionsmischung engte man unter vermindertem Druck ein, löste den Rückstand in Diäthyläther, wusch mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat, mit Wasser und mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie an Silikagel, wobei man eine Mischung von Äthylacetat und Hexan (3:17) als Eluierungsmittel verwendete, und man erhielt 2,1 g e-Brom-ö-octin-i-ol mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften:

TLC (BenzolrÄthylacetat = 4:1): Rf = 0,38; IR: ny = 3350, 2950, 2875, 2250,1220, 1050 cm"¹; NMR: delta = 3,88 (2 H, t), 3,6 (2 H, t), 2,5 bis 2,0 (2 H, m), 2,0 bis 1 ,0 (7 H, ta);

MS (#): m/e = 125 (32,5), 107 (34,5), 91 (60), 83 (42,5), 79 (100), 65 (65,8), 55 (76,5).

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Ausf;anr;sbeispiel 3: 8~Jod-2-octin3äuremethylester

Zu einer lösung von 4,05 g 8-Brom-2-octinsäurenieth.ylester (den man wie genannt hergestellt hatte) in 24 ml Aceton gab man 3,9 ( Natriumiodid, erwärmte die Mischung unter Rückflußkochen 1 h lang und engte unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand löste man in Wasser, extrahierte ihn mit Diäthyläther, wusch den Extrakt mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid, trocknete über Natriumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein, und man erhielt 4,80 g 8-Jod-2-octinsauremethylester mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften:

TLC (Pentan:Diäthyläther = 3:1): Rf = 0,42; IR: ny = 2240, 1713, H32, 1257, 1078, 756 cm"¹; NMR: delta = 3,75 (3 H, s), 3,28 (2 H, t), 2,35 (2 H, m), 2,0 bis 1,3 (6 H, m);

MS (%): m/e = 230 (M⁺, 4,7), 249 (16), 248 (12), 153 (27), 121 (24), 93 (100).

8~Brom-2-octinsäuremethylesler, den man als Ausgangsstoff im genannten Arbeitsgang verwendete, stellte man aus Propiolsäure und 1,5-Dibrompentan auf folgende Weise her:

(1) 8-Brom-2-octinsäuremethylester:

Zu einer Lösung von 1,5 ml Diisopropylamin in 75 ml Tetrahydrofuran gab man tropfenweise 135 ml einer Lösung von Butyllithium in Hexan (1,5 Mol/l), 75 ml Hexamethylphosphoramid (HMPA) und 6,15 ml Propiolsäure nacheinander bei -50 ⁰G zu und ließ die Mischung auf -10 ⁰C in einem Zeitraum von 2 h erwärmen. Dazu gab man tropfenweise 27,2 ml 1,5-Dibrompentan bei -25 bis -30⁰C ließ die Lösung auf Raumtemperatur in einem Zeitraum von 2 h erwärmen und rührte 1 h lang. Die Reaktionsmischung schüttete man in ¹^OO ml TCl ηwnaser, extrahierte mit Methylenchlorid, wusch den Extrakt mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid, trockneU< über Natriumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. "i;n Rückstand löste man in Diäthyläther und gab danach Diazometh ·..lätherat zu, bis die Lösung blaßgelb

909882/0626

GOPY

gefärbt war. Nach Einengen unter vermindertem Druck reinigte man den Rückstand durch Säulenchromatographie an Silikagel, wobei man Chloroform als Eluierungsmittel verwendete, und man erhielt 4,05 g 8-Brom-2-octinsäuremethylester mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften: TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,57;
IRs ny = 2230, 1711, H30, 1260, 1076, 752 cm"¹; NMR: delta = 3,78 (3 H, s), 3,43 (2 H, t), 2,38 (2 H, m); MS (#): m/e = 203 (48), 201 (46), 121 (57), 111 (43), 93 (100), 55 (72).

Ausgangsbeispiel 4: cis-8-Jod-2-octensäuremethylester

Mit der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 4 (nachstehend beschrieben) jedoch unter Verwendung von 1,23 g Octinsäuremethylester (hergestellt wie in Ausgangsbeispiel 3) erhielt man 0,88 g cis-8-Jod-2-octensäuremethylester mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften:
TLC (Pentan:Diäthyläther = 3:1): Rf = 0,54; IR: ny = 1724, 1645 cm"¹;

NMR: delta = 6,23 (1 H, dt), 5,78 (1 H, d), 3,71 (3 H, t), 3,20 (2 H, t), 2,67 (2 H, m);

MS (96): m/e = 282 (M⁺, 16), 251 (13), 155 (100), 123 (41), 113 (55), 95 (89).

Ausgang3beispiel 5: (2RS)-8-Brom-2-methyloctan-

säureäthylester

Auf die gleiche Weise wie in . Ausgangs be ispiel 3 (1) jedoch unter Verwendung von 6,4 ml 1,6-Dibromhexan und 4,0 ml Propionsäureäthylester erhielt man 3,02 g (2RS)-8-Brom-2-methyloctansäureäthylester mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften:

TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,49;
IRs ny = 1735, 1461, 1258, 1180 cm"¹;

NMR: delta = 4,14 (2 H, q), 3,40 (2 H, t), 2,40 (1 H, m), 1,86 (2 H, m), 1,29 (3 H, d), 1,18 (3 H, t):

MS (96): m/e = 266 (M⁺, 4), 264 (M⁺, 4), 221 (8), 219 (7), 115 (22), 102 (100), 74 (53), 69 (38).

909882/062S °°^ργ

Ausgangebeispiel 6: 8-Brom-2,2-dimethyloctansäure-

äthylester

Auf die gleiche Weise wie Ln Ausgangsbeispiel 3 (1) jedoch unter Verwendung von 1,6-Dibromhexan und Isobuttersäureäthylester erhielt man 8-Brom-2,2-dimethyloctansäureäthylester mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften in 63 %-iger Ausbeute:

TIC (Methylenchiorid): Rf = 0,52;

IR: ny = 1733, 1472, 1262, 1175, 1153, 1030 cm""¹; NMR: delta = 4,13 (2 H, q), 3,41 (2 H, t), 1,84 (1 H, m), 1,24 (3 H, t), 1,16 (6 H, s);

MS (#): m/e = 280 (M⁺, 1,8), 278 (M⁺, 1,9), 2O7 (18), 205 (19), 116 (100), 88 (27), 83 (25), 69 (50).

Ausgang sbeispiel 7: (2RS)-5-Brom-2-butylpentansäure-

äVfchylester

Auf gleiche Weise wie in Ausgangs be ispiel 3 (1) jedoch unter Verwendung von 1,3-Dibrompropan und Hexansäureäthylester erhielt man (2RS)-5-Brom-2-butylpentansäureäthylester mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften in 83 %-iger Ausbeute: TLC (Pentan:Diäthyläther = 3:1): Rf = 0,54; IR: ny = 1732, 1464, 1377, 1253, 1175, 1034 cm"¹; NMR: delta = 4,16 (2 H, q), 3,41 (2 H, t), 2,34 (2 H, m), 1,27 (3 H, t), 0,90 (3 H, m);

MS (#): m/e = 267 (M⁺, 8), 265 (M⁺, 9), 210 (50), 209 (50), 185 (55), 111 (26), 101 (100), 73 (31), 69 (69).

Ausgangs be ispiel 8: 8-Brom-3 -methyloctansäure-sek-

Butylester

Eine Mischung von 337 mg 3-Methyl-8-(p-toluolsulfonyloxy)-octansäure-sek-butylester (die Herstellung ist nachstehend beschrieben), 5 ml Aceton und 156 mg Lithiumbromid rührte man bei 70 ⁰C 1,5 h lang. Nach Abdampfen unter vermindertem Druck löste man d« Rückstand in Äthylacetat, wusch mit Wasser und einer gesättigter wässerigen lösung von Natriumchlorid, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand

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H1

reinigte man durch Säulenchromatographie an Silikagel, wobei man eine Mischung von Methylenchlorid und Cyclohexan (1:1) als Eluierungsmittel verwendete, und man erhielt 204 mg 8~Brom-3-methyloctansäure-sek-butylester mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften:

TLC (Benzol : Äthylacetat = 8:1): Rf = 0,80; IR: ny = 2980, 2950, 2870, 1730, H60, 1430, 1380, 1250, 1190, 1175, 1130, 1115, 1095 cm"¹;

NMR: delta = 5,10 bis 4,30 (1 H, m), 3,56 (1 H, s), 3,30 ( 2 H, t); -

MS (#): m/e = 295 (M+1, 4,5), 293 (M+1, 4,5), 239 (31), 237 (32), 221 (53), 219 (55), 213 (11), 179 (13), 178 (13), 177 (13), (12), 171 (23), 157 (50), 139 (23), 117 (H), 116 (50), 111 (23), 101 (25), 97 (39), 87 (33), 75 (19), 74 (100), 73 (23), 69 (53), 61 (17), 60 (55), 59 (12), 57 (67), 56 (86), 55 (62), 43 (30), 42 (17), 41 (67).

3-Methyl-8-(p-toluolsulfonyloxy)-octansäure-sek-butylester, den man als Ausgangsstoff im genannten Arbeitsgang verwendete, stellte man aus 5-Brom-1-(tetrahydropyran-2-yloxy)-pentan und Crotonsäure-sek-butylester folgendermaßen her:

(1) 3-Methyl-8-(tetrahyäropyran-2-yloxy)-octansäure-sek-bütylester:

Unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmte man eine Mischung von 250 mg Magnesium, 2,8 g 5-Brom-1-(tetrahydropyran-2-yloxy)-pentan, 200 jul Äthylbromid, einer Spurenmenge Jod und 4 ml Tetrahydrofuran unter Rückflußkoohen 1 h lang. Dazu gab man 516 mg Orotonsäure-sek-butylester und 14 mg Kupfer-I-chlorid bei O⁰C in einem Zeitraum von 30 min, rührte die Mischung bei O⁰C 15 min lang und danach bei Raumtemperatur 1 h lang. Die Reaktionsmischung schüttete .man in eine gesättigte wässerige Lösung von Ammoniumchlorid, extrahierte mit Äthylacetat, wusch den Extrakt mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie an Silikagel, wobei man eine Mischung von Methylenchlorid und Äthylacetat (20:1) als Eluierungsmittel verwendete, und

* 0 9 8 0 ti 0 6 2 β ^0R!i3iNÄL

2317456 ¥2.

man erhielt 529 mg 3-Methyl-8-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octansäure-sek-butylester mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften:

TLC (Chloroform): Rf = 0,15;

IR: ny = 2950, 2870, 1735, 1460, 1380, 1355, 1260, 1200, 1120, 1080, 1030 cm"¹;

NMR: delta = 5,15 bis 4,20 (2 H, m), 4,20 bis 2,90 (4 H, m).

(2) 3-Methyl-8-(p-toluolsulfonyloxy)-octansäure-sek-butylester:

Zu einer Lösung von 529 mg der Tetrahydropyran-2-yloxy-Verbindung (die man wie genannt hergestellt hatte) in 0,8 ml Tetrahydrofuran gab man 8 ml 65 ^-ige wässerige Essigsäure, rührte die Mischung bei 80 bis 85 ⁰C 30 min lang und neutralisierte mit Natriumbicarbonat. Nach Abdampfen unter vermindertem Druck löste man den Rückstand in Äthylacetat, filtrierte, trocknete das FiItrat über Magnesiumsulfat, engte unter vermindertem Druck ein und erhielt öligen 8-Hydroxy-3-methyloctansäure-sek-butylester.

Eine Mischung aus dem derart erhaltenen öligen Ester, 1 ml Pyridin und 485 mg p-Toluolsulfonylchlorid rührte man bei Raumtemperatur 16 h lang. Die Reaktionsmischung schüttete man in Eiswasser, extrahierte mit Äthylacetat, wusch den Extrakt mit verdünnter Schwefelsäure, einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter' vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie an Silikagel, wobei man eine Mischung von Methylenchlor id und Äthylacetat (20:1) als Eluierungsmittel verwendete, und man erhielt 647 mg 3-Methyl-8-(p-toluolsulfonyloxy)-' octansäure-sek-butylester mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften:

TLC (Benzol:Äthylacetat = 2:1): Rf = 0,83; IR: ny = 2980, 2950, 2860, 1730, 1600, 1460, 1360, 1190, 1180, 1095 cm"¹;

NMR: delta = 7,40 (4 H, m), 4,71 (1 H, m), 3,98 (2 H, t), 2,36 (3 H, b);

MS (#): m/e = 384 (M⁺, 13), 342*(12), 312 (21), 311 (64), 310 (85), 296 (13)_:,_; 173 (33), 157 (21), 155 (26), 139 (54), 111 (44), COPY ^; *'■ 909882/0626

97 (100), 96 (56), 91 (54), 69 (54).

/\iir.!';;u!:';nlieiapiel 9: t:rnns-1-(3-Äthox.ycarbonyl-1 ,Ια imethyl-2-propenyl)-imiäazol

Eine Mischung von 0,75 g 1-(i-Formyl-1-methyläthyl)-imidazol (die Herstellung ist nachstehend beschrieben), 1,80 g Äthoxycarbonylmethylidentriphenylphosphoran und 9 oil Chloroform rührte man über Nacht bei Raumtemperatur. Fach Abdampfen unter vermindertem Druck reinigte man den Rückstand durch Säulenchromatographie an Silikagel, wobei man eine Mischung von Chloroform und Äthanol (49:1) als Eluierungsmittel verwendete, und man erhielt 0,79 g trans-1-(3-Äthoxycarbonyl-1,1-dimethyl-2-propenyl)-imidazol mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften: TLC (Chloroform:Methanol = 10:1): Rf = 0,40; IR: ny = 1720, 1657, 1314, 1186, 1036, 664 cm"¹; BMR: delta = 7,59 (1 H, m), 7,08 (1 H, m ), 7,02 (1 H, dt), 6,92 (1 H, m), 5,6 (1 H, d), 4,18 (2 H, gj , 1,92 (6 H, s), 1,28 (3 H,

MS (fo): m/e = 208 (M⁺, 50), 141 (54), 135 (100), 113 (64), 95 (60), 67 (46).

1-(1-Formyl-1-methyläthyl)-imiäazol_r das man als Ausgangsstoff bei dem genannten Arbeitsgang verwendete, stellte man aus 1-(1-Äthoxycarbonyl-1-methyläthyl)-imidazol (das man wie in Beispiel 2 (5) hergestellt hatte) folgendermaßen her:

(1) 1-(1-Formyl-1~methyläthyl)-imidazol:

Auf gleiche Weise wie in Ausgangsbeispiel 1 jedoch unter Verwendung von 1~(1-Äthoxycarbonyl-i-Äet^yläthy;5;)*imiäazol erhielt man 1-(1-Formyl-1-methyläthyl)-imidizi>l mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften in 77 $-iger Ausbeute: Tl,i: ((JIiI orolOnnrMuUinnol ■■= 10:1'): iff = öf^Z; * MS (%): m/e = 138 (M⁺, 30), 109 (100), 82 (52).

©AD ORlGiM

copy 909882/062S

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Ausgangsbeispiel 10: 1-/(4-trans,6-trans)-7-Äthoxy-

carbonyl-1,1-dimethyl-4,6-heptad ienyl/-imidazol

Unter einer Stickstoffatomosphäre gab man 2,0 g Diäthyl-trans-3-äthoxycarbonyl-2-propenylphosphonat tropfenweise zu 25 ml einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran (0,32 Mol/l) bei -78 ⁰C zu und rührte die Mischung bei -70 ⁰C 30 min lang. Dazu gab man eine Lösung von 1,0g 1-(3-Formyl-1,1-dimethylpropyl)-imidazol (die Herstellung ist nachstehend beschrieben) in 2 ml Tetrahydrofuran bei -70 ⁰C und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 30 min lang. Dazu gab man 0,91 ml Essigsäure. Nach Abdampfen unter vermindertem Druck löste man den Rückstand in Chloroform, wusch mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und mit Wasser, trocknete über Natriumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie an Silikagel, wobei man eine Mischung aus Chloroform und Äthanol (99:1) als Eluierungsmittel verwendete, und man erhielt 0,85 g 1-/(4-trans, 6-trans)-7-Äthoxycarbonyl-1,1-dimethyl-4,6-heptadienyl/-imidazol mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften: TLC (ChloroformrMethanol = 10:1): Rf = 0,45; IR: ny = 3400, 3110, 1710, 1640 1617, 1486, 1252, 1144, 1008, 666 ei" ;

NMR: delta = 7,6 (1 H, m), 7,09 (1 H, m), 7,03 (1 H, m), 7,4 bis 7,0 (1 H, m), 6,3 bis 5,9 (2 H, m), 5,79 (1 H, d), 4,20 (2 H, q), 1,9 (4 H, m), 1,57 (6 H, s), 1,27 (3 H, t); MS (96): m/e = 262 (M⁺, 34), 261 (26), 233 (33), 217 (22), 189 (48), 149 (100), 119 (22), 69 (39), 67 (27).

1-(3-Formy1-1,1-dimethylpropyl)-imidazol, das man als Ausgangsstoff im genannten Arbeitsgang verwendete, stellte man aus 1-(3-Äthoxycarbonyl-1,1-dimethylpropyl)-imidazol (das man wie in Beispiel 5 hergestellt hatte) auf folgende Weise her:

(1) 1-(3-Formyl-1,1-dimethylpropyl)-imidazol:

Auf gleiche Weise wie in Ausgang Bbeispiel 1 jedoch unter Verwendung von 1-(3-Äthoxycarbonyl-1,1-dimethylpropyl)-imidazol

90988 2/0626

erhielt man 1-(3-Formyl-1 ,'i-äimethylpropyl)-imidazol mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften in 76 #-iger Ausbeute TLC (Chloroform:Äthanol =5:1): Rf =0,41; IR: ny = 3130, 1723, 1490, 1379, 1241, 1087, 1009, 667 onT¹; NMR: delta = 9,5 (1 H, bs), 7,5 (1 H, m), 7,0 (2 H, m), 2,2 (4 H, m), 1,6 (6 H, S);

MS (%): m/e = 166 (M⁺, 55), 138 (39), 81 (91), 69 (100), 68 (50).

Ausgangsbeispiel 11: 1-(4-Chlorbutyl)-imidazol

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 jedoch unter "Verwendung von 1,4-Dichlorbutan erhielt man 1-(4-Chlorbutyl)-imidazol mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften in 40 ^-iger Ausbeute:

TIC (Chloroform:Methanol = 9:1): Rf = 0,30; IR: ny = 3400, 3110, 2950, 1675, 1510, 1450, 1235, 1110, 1080 cm" ;

NMR: delta = 7,2 (1 H, s), 7,0 bis 6,6 (2 H, d), 4,2 bis 3,7 (2 H, t), 3,7 bis 3,2 (2 H, t), 2,3 bis 1,3 (4 H, m); MS W): m/e = 158 (M⁺, 50), 123 (100), 96 (18,7), 82 (21,8), 81 (75), 69 (62,5), 68 (34), 55 (56), 54 (40,6).

Ausgangsbeispiel 12: trans-1-(7-Methoxycarbonyl)-

5,5-dimethyl~6-heptenyl)-imidazol

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 jedoch unter Verwendung von 1-(5-IOrmyl-5-niethylhexyl)-imidazol und Diäthylmethoxycarbonylmethylphosphonat erhielt man trans-1-(7-Methoxycarbony1-5,5-dimethyl-6-heptenyl)~imidazol mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften" in 66 #-iger Aüibeüte: TLC (Chloroform:Methanol = 9:1): Rf = 0,52.

1-(5-IOrmyl-5-methylhexyl)-imidezol, das man als Ausgangsstoff im genannten Arbeitsgang verwendete, stellte man aus 1-(5-Äthoxycarbonyl-5-methylhexyl)-imidazol (das man wie in Beispiel 6 hergestellt hatte) auf folgende Weise her:

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tw■ ■- , .... f-.o

(1) 1-(5-IOrinyl-5-methylhexyl)-lmida2ol:

Auf gleiche Weise wie in Ausgang-sbelspiel 1 jedoch unter Verwendung von 1-(5-Ä'thoxycarbonyl4-5-methylhe3yl)-imidazol erhielt man 1-(5-Formyl-5--niethylhexyl)-imidazol mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften in 40 %-iger Ausbeute: TLC (Chloroform:Methanol = 9:1): Rf = 0,25; IR: ny = 3700 bis 3200, 2950, 1730, 1510, 1240 cm""¹; NMR: delta = 9,2 (1 H, s), 7,5 (1 H, s), 7,1 bis 6,7 (2 H, d), 4,2 bis 3,7 (2 H, t);

MS (#): m/e = 194 (M, 20), 166 (76), 139 (42), 123 (38), 110 (18), 96 (30), 82 (100), 81 (50), 69 (70).

Ausgangsbeispiel 13: 1-/(1RS,3-trans,5-trans)-6~

Methoxycarbonyl-1-methyl-3,5-hexadienyl/~imidazol

Eine Mischung von 0,68 g Imidazol, 0,82 ml Grotonaldehyd und 8 ml Acetonitril rührte man über Nacht bei Raumtemperatur. Dazu gab man 20 ml Acetonitril und 3,6 g trans-3-Methoxycarbonyl-2-propenylidentriphenylphosphoran und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 1,5 h lang. Nach Einengen unter vermindertem Druck: reinigte man den Rückstand durch Säulenchromatographie an Silikagel, wobei man eine Mischung von Chloroform und Methanol (97:3) als Eluierungsmittel verwendete, und man erhielt 0,71 g 1-/(1RS,3-trans,5-trans)-6-Methoxycarbonyl-1-methyl-3,5-hexadi⁽enyl/-imidazol mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften:
MS (%): m/e = 220 (M⁺, 38), 161 (32), 121 (42), 95 (100).

Aus gang s be ispiel 14: 1-/(2RS,3-trans-,5-trans)-6-

methoxycarbonyl-2-methyl-3,5-hexa d ie nyl/- imida zol

Auf gleiche Weise wie in Ausgangs beispiel 13 jedoch unter Verwendung von Methoacrolein erhielt man 1-/(2RS,3-trans,5-trans)-6-Methoxycarbonyl-2-methyl-3,5-hexadienyl/-imidazol mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften in 41 %-ige

Ausbeute: 909882/0626

MS (#): m/β « 220 (M⁺, 42), 161 (36), 81 (100), 79 (47).

Beispiel 1: trans-1-(7-Äthoxycarbonyl-6-heptenyl)-imidazol

Unter einer Stickstoffatmosphäre gab man 780 mg Diäthyläthoxycarbonylmethylphosphonat tropfenweise zu einer Suspension von 120 mg Natriumhydrid (mit einem Gehalt von 63,5 %) in 20 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur und rührte die Mischung bei Raumtemperatur etwa 15 min lang. Dazu gab man tropfenweise eine Lösung von 480 mg der Pormylverbindung (die man wie in Ausgangsbeispiel 1 hergestellt hatte) in 5 ml Tetrahydrofuran und rührte die Mischung bei Raumtemperatur 1 h lang. Die Reaktionsmischung schreckte man mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Ammoniumchlorid ab und dampfte danach unter vermindertem Druck ab. Den Rückstand löste man in Äthylacetat, wusch mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie an Silikagel, wobei man eine Mischung von Chloroform und Methanol (100:3) als Eluierungsmittel verwendete und erhielt 540 mg trans-1-(7-Äthoxycarbonyl-6-heptenyl)-imidazol mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften: TLO (Chloroform:Methanol =10:1): Rf = 0,35; IR: ny = 3130, 2950, 1720, 1655, 1505, 1345, 1270, 1230, 1187, 1040 cm ; _;,

NMR: delta = 7,33 (1 H, s), 6,91 (1 H, m), 6,78 (1 H, dt), 6,74 (1 H, m), 5,71 (1 H, dt), 4,16 (2 H, q), 3,84 (2 H, t); MS '(#): m/e = 236 (M⁺, 20), 191 (24), 123 (30), 110 (30), 109 (30), 82 (100), 81 (50), 69 (42), 55 (30).

Beispiel 2: 1-(7-Methoxycarbonyl-2-heptinyl)-imidazol

Unter einer Stickstoffatmosphäre gab min 501 mg imidazol zu einer Suspension von 280 «g: pstrimahydfid -;'-(i$|$ _tinem Ö_ehalt an 63,5 i>) in 20 ml N,N-Dimethyiformamid und rührte die Mischung bei 110 ⁰C 15 min lang. Dazu gab man tropfenweise eine Lösung von 1,55 g des Esters (den man wie in Ausgangsbeispiel 2 her-ORlGINAL INSPECTED 8098 82/06 2 6

gestellt hatte) In 1 ml N,N-Dimethylformamid bei 110 ⁰C und rührt.« danach die Mischung bei der gleichen Temperaturjen 50 min lang.

Die Reaktionsmischung dampfte man unter vermindertem Druck ein, löste den Rückstand in Diäthyläther, wusch mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein.

Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie an SiIikagel, wobei man Chloroform als Eluierungsmittel verwendete, und man erhielt 475 mg 1-(7-Methoxycarbonyl-2-heptinyl)-imidazol mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften:

TLC (ChloroformiMethanol = 9:1): Rf = 0,4-8; IR: ny = 3130, 2970, 2880, 2250, 1740, 1510, 1440, 1235, 1180, 1160, 1110, 1080, 910, 825, 740 cm"¹;

NMR: delta = 7,59 (1 H, m), 7,07 (1 H, m), 7,03 (1 H, m), 4,7 (2 H, t), 3,68 (3 H, s), 2,5 bis 2,1 (4 H, m), 1,95 bis 1,4 (4 H, m);

MS (56): m/e = 220 (M⁺ , 68,9), 219 (31,1), 189 (45,4), 161 (30,3 133 (35,3), 119 (44,5), 79 (40,3), 77 (39,5), 69 (100).

Die nachstehenden Verbindungen stellte man auf gleiche Weise wie oben her.

(1) 1-/(7RS)-7-Äthoxycarbonyloctyl/~imidazol:

Die Verbindung, die die nachstehenden physikalischen Eigenschaften hatte, stellte man aus (2RS)-8-Brom-2-methyloctansäureäthylester her, (den man wie in Ausgangs be ispiel 5 hergestelH hatte), und man führte eine zusätzliche Reinigung durch Destillation im Vakuum durch.

Siedepunkt: 167 bis 173 °C/0,266 mbar ( 0,2 mmHg); TLC (ChloroformiMethanol = 10:1): Rf = 0,36; IR: ny = 3110, 2945, 1731, 1507, 1233, 1185, 1092, 667 cm"¹; NMR: delta = 7,45 (1 H, m), 7,05 (1 H, m), 6,90 (1 H, m), 4,13 (2 H, q), 3,92 (2 H, t), 2,40 (1 H, m), 1,24 (3 H, t), 1,13 (3 H, d);

MS (%): m/e = 252 (M⁺, 17), 251 (100), 207 (57), 151 (70), 82 (88), 69 (50).

909882/0626

(2) 1-(7-Ä^;hoxyearbonyl-7-methyloctyl)-iniidazol:

Die Verbindung, die die nachstehenden physikalischen Eigenschaften hatte, stellte man aus S-Brom^^-dimethyloctansäureäthylester her (den man wie in Ausgangsbeispiel 6 hergestellt hatte), und man führte eine zusätzliche Reinigung durch Destillation im Vakuum durch.

Siedepunkt: 156 bis 157 °C/O,133 mbar ( 0,1 mmHg); TLO (Ohloroform:Methanol = 10:1): Hf = 0,36; IR: ny = 3110, 2940, 1727, 1503, 1219, 1173, 1169, 907, 663 cm"¹; NMR: delta = 7,46 (1 H, m), 7,05 (1 H, m), 6,90 (1 H, m), 4,11 (2 H, q), 3,92 (2 H, t), 1,23 (3 H, t), 1,12 (6 H, s); MS 00: m/e = 266 (M⁺, 46), 265 (100), 193 (57), 151 (81), 69 (55).

(3) 1-/(4RS)~4-Äthoxycarbonyloctyl/-imidazol:

Die Verbindung, die die nachstehenden physikalischen Eigenschaften hatte, stellte man aus (2RS)-5-Brom-2-butylpentansäureäthylester her (den man wie in Ausgangsbeispiel 7 hergestellt hatte). TLC (Chloroform:Methanol = 10:1): Rf = 0,35;

IR: ny = 3105, 2930, 1729, 1505, 1462, 1379, 1129, 1180, 1154, 1111, 1090, 1038, 910, 667 cm"¹;

NMR: delta = 7,44 (1 H, m), 7,05 (1 H, m), 6,89 (1 H, m), 4,13 (2 H, q), 3,94 (2 H, t), 2,33 (1 H, ta), 1,26 (3 H, t), 0,89 (3 H, m);

MS (#): m/e = 252 (M⁺, 55), 209 (100), 207 (25), 179 (56), 109 (29), 96 (93), 95 (48), 82 (51), 81 (24), 69 (28).

(4) 1-/(6RS)-7-sek-Butoxycarbonyl-6-methylheptyl/-imidazol:

Die Verbindung, die die nachstehenden physikalischen Eigenschaften hatte, stellte man aus S-Brom-^-methyloctansäure-sek-butylester her (den man wie in Ausgangs be ispiel 8 hergestellt hatte).

TLC (Chloroform:Methanol = 9:1): Rf = 0,35;

IR: ny = 3400, 2970, 2945, 2860, 1730, 1510, 1460, 1380, 1235, 1110, 1095, 1080, 1030, 985 cm"¹;

NMR: delta = 7,50 bis 6,98 (1 H, m), 6,98 bis 6,32 (2 H, m), 5,10 bis 4,45 ( 1 H, m), 3,80 (2 H, t), 3,5t (1 H, s)·,

MS (#): m/e = 280 (M⁺, 35), 279 (45), 238 (20), 237 (36), (16), 208 (18), 207 (100), 206 (H), 185 (12), 180 (26), (28), 166 (12), 165 (58), 138 (20), 137 (44), 124 (24), 123 (44), 110 (14), 109 (24), 97 (20), 96 (32), 95 (38), 83 (20), 82 (70), 81 (34), 69 (52), 68 (18), 57 (26), 56 (16), 55 (44), 54 (H), 43 (18), 41 (42).

(5) 1-(1-lthoxycarbonyl-1-methyläthyl)-imidazol:

Die Verbindung, die die nachstehenden physikalischen Eigenschaften hatte, stellte man aus 2-Brom~2-methylpropansäureäthyl ester her.

TLC (Chloroform:Methanol = 10:1): Rf = 0,35; IR: ny = 3110, 2985, 1740, 1490, 1273, 1241, 1175, 1142, 1091, 1020, 1007, 907, 752, 661 cm"¹;

NMR: delta = 7,6 (1 H, m), 7,0 (2 H, m), 4,2 (2 H, q), 1,8 (6 H, s), 1,2 (3 H, t);
MS (?6): ra/e = 183 (30), 182 (M⁺, 100), 109 (86), 82 (50).

Beispiel 3: 1-(7-Methoxycarbonyl-6-heptinyl)-imidazol

Zu einer Lösung von 3,63 g der Jodverbindung (die man wie in Ausgangsbeispiel 3 hergestellt hatte) in 70 ml Toluol gab man 6,8 g Imidazoleilbersalz (die Herstellung ist nachstehend beschrieben) und erwärmte die Mischung unter Riickflußkochen 20 min lang. Die Reaktionsmischung filtrierte man und engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigi man durch Säulenchromatographie an Silikagel, wobei man eine Mischung von Methanol und Chloroform (3:97) als Eluierungsmittel verwendete, und man erhielt 0,214 g 1-(7-Methoxycarbonyl-6-heptinyl)-imidazol mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften:

TLC (Chloroform:Methanol = 10:1): Rf = 0,33;

IR: ny = 2240, 1712, 1432, 1263, 1078, 756, 667 cm"¹; NMR: delta = 7,47 (1 H, m), 7,05 (1 H, m), 6,91 (1 H, m), 3,96 (2 H, t), 3,77 (3 H, s), 2,34 (2 H, t); MS W: m/e = 220 (M⁺, 39), 189 (42), 161 (31), 123 (26), 82 (100), 81 (52).

nachstehende Verbindung stellte man auf gleiche Weise wie 909882/0626

j NACHi.._. ,C H Γ!

oben her.

(1) cis-i-^-Methoxycarbonyl-ö-heptenylJ-imidazol:

Die Verbindung, die die nachstehenden physikalischen Eigenschaften hatte, stellte man aus der Octensäuremethylesterverbindung her (die man wie in Ausgangsbeispiel 4 hergestellt hatte). TLC (Chloroform:Methanol =10:1): Rf = 0,39; IR: ny = 3110, 1722, 1643, 1506, 1437, 1196, 1173, 820, 665 cm"¹; NMR: delta = 7,47 (1 H, m), 7,06 (1 H, m), 6,92 (1 H, m), 6,21 (1 H, dt), 5,79 (1 H, d), 3,95 (2 H, t), 3,71 (3 H, s); MS (#): m/e = 222 (M⁺, 24), 110 (25), 109 (24), 82 (100), 81 (29), 79 (30).

Das Imidazoleilbersalz, das man im genannten Arbeitsgang verwendete, erhielt man auf folgende Weise:

Zu einer Lösung von 16,9 g Silbernitrat in 680 ml Wasser gab man eine Lösung von 6,8 g Imidazol in 280 ml Wasser bei Raumtemperatur und eine Lösung von 4,3 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser bei 90 ⁰C. Die Mischung ließ man auf 50 ⁰C abkühlen und man rührte bei dieser Temperatur 6 h lang. Die Reaktionsmischung filtrierte man, wusch den Feststoff nacheinander mit kaltem Wasser, Äthanol, Aceton und Diäthyläther, trocknete im Vakuum und erhielt 24 g des gewünschten Imidazolsalzes,

Beispiel 4: cis-1-(7-Methoxycarbonyl-2~heptenyl)-imidazol

Zu einer Lösung von 220 mg der 2-Heptinyl-Verbindung (die man wie in Beispiel 2 hergestellt hatte) in 6 ml Methanol gab man 15 mg Chinolin und 16 mg Palladium auf Bariumsulfat (5 f°). Die Hydrierung der Verbindung wurde bei einer Aufnahme von 23 ml Wasserstoff beendet. Die Reaktionsmischung filtrierte man, und man dampfte dae Piltrat unter vermindertem Druck ein. Den Jiüokstand reinigte man durch Säulenchromatographie an Silikagel, wobei man Chloroform als Jiluierungsmittel verwendete, und man erhielt 192 mg cis-1-(7-Methoxycarbonyl-2-heptenyl)-imidazol

90 9882/06 2 6

mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften:

TLC (Chloroform:Methanol = 9:1): Rf = 0,48; IR: ny = 3125, 3045, 2960, 2880, 174-0, 1510, 1440, 1240, 1180, 1160, 1115, 1085, 1040, 915 cm"¹;

NMR: delta = 7,48 (1 H, m), 7,05 (1 H, m), 6,91 (1 H, m), 5,9 bis 5,4 (2 H, m), 4,57 (2 H, d), 3,68 (3 H, s), 2,5 bis 2,0 (4 H, m), 1,9 bis 1,2 (4 H, m);

MS 00: m/e = 222 (38,5), 191 (34), 154 (31), 81 (49,5), 80 (71), 69 (100).

Beispiel 5: 1-(3-Äthoxycarbonyl-1,1-dimethylpropyl)-imidazol

Eine Mischung von 0,59 g der 2-Propenyl-Verbindung (die man wie in Ausgangsbeispiel 9 hergestellt hatte), 0,30 g Palladium auf Kohle (5 %) und 6 ml Äthanol rührte man bei Raumtemperatur 1,5 h lang unter einer Wasserstoffatmosphäre, und man filtrierte den Katalysator ab. Nach Abdampfen unter vermindertem Druck: reinigte man den Rückstand durch Säulenchromatographie an SiIikagel, wobei man eine Mischung von Chloroform und Äthanol (99:1) als Eluierungsmittel verwendete, und man erhielt 0,57 g 1-(3-Äthoxycarbonyl-1,1~dimethylpropyl)-imidazol mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften: TLC (Chloroform-.Methanol = 10:1): Rf = 0,34; IR: ny = 3110, 1733, H88, 1377, 1300, 1242, 1184, 1083, 908, 663 cm ;

NMR: delta = 7,5 (1 H, m), 6,98 (1 H, m), 6,9 (1 H, m), 4,03 (2 H, q), 2,07 (4 H, bs), 1,87 (6 H, s), 1,20 (3 H, t); MS (#): m/e = 210 (M⁺, 45), 166 (55), 143 (47), 97 (86), 69 (100).

Die nachstehenden Verbindungen stellte man auf die gleiche Weise wie oben her.

(1) 1-(7-Äthoxycarbonyl-1,1-dimethylheptyl)-imidazol:

Die Verbindung, die die nachstehenden physikalischen Eigenschaften hatte, stellte man aus der Heptadienyl-Verbindung her (dio man wie in Ausgangsbeispiel TO hergestellt hatte).

909882/0626

ORIGINAL

" Z917456

S3

TLC (Chloroform:Methanol = 10:1): Rf = 0,45; IR: ny = 3400, 1732, 1488, 1375, 1234, 1178, 1084, 1033, 668 cn"· NMR: delta = 7,59 (1 H, m), 7,06 (1 H, m), 7,01 (1 H, m), 4,12 (2 H, q), 2,26 (2 H, t), 1,52 (6 H, s), 1,23 (3 H, t); MS (#): m/e = 266 (M⁺, 16), 265 (28), 221 (15), 110 (21), 109 (18), 69 (100).

(2) 1-(7-Methoxycarbonyl-5,5-d imethylheptyl)-imidazol:

Die Verbindung, die die folgenden physikalischen Eigenschaften hatte, stellte man aus der Hepteny!-Verbindung her (die man ^wie in Ausgangs beispiel 12 hergestellt hatte).

IR: ny = 3600 bis 3200, 2950, 1740, 1510, 1440, 1370 cm"¹; NMR: delta = 7,7 (1 H, s), 7,1 bis 6,6 (2 H, d), 4,3 bis 3,8 (2 H, t), 3,6 (3 H, s);

MS (#): m/e = 252 (M⁺, 65), 251 (88), 237 (35), 221 (41), 183 (29), 165 (76), 149 (29), 123 (94), 96 (47), 95 (41), 82 (82), 81 (35), 69 (100).

(3) 1-/(1RS)-6-Methoxycarbony1-1-methylhexyl)-imidazol:

Die Verbindung, die die nachstehenden physikalischen Eigenschaften hatte, stellte man aus der Hexadienyl-Verbindung her (die man wie in Ausgangs beispiel 13 hergestellt hatte). TLC (Chloroform: Methanol = 10:1): Rf = 0,29; IR: ny = 3105, 2940, 1738, 1496, 1437, 1228, 1111, 1077, 910, 668 cm""¹;

NMR: delta = 7,49 (1 H, m), 7,05 (1 H, m), 6,93 (1 H, m), 4,15 (1 H, m), 3,68 (3 H, s), 2,28 (2 H, t), 1,49 (3 H, d); MS (£): m/e = 224 (M⁺, 43), 223 (100), 193 (28), 96 (56), 95 (46), 69 (45).

(4) 1-/(2RS)-6-Methoxycarbonyl-2-methylhexyl/-imidazol:

Die Verbindung, die die nachstehenden physikalischen· Eigenschaften hatte, stellte man aus der Hexadi_enyl-Verbindung her (die wie in AusgonRsbeispiel 14 hergestellt hatte). TLC (ChloroformrMethanol = 10:1): Kf = 0,20; IK: ny - 3105, 2930, 1737, 1506, 1435, 1233, 1108, 1077, 909, 732, 663 cm""¹;

909882/0626,

-λ*- -317456

NMR: delta = 7,42 (1 H, m), 7,04 (1 H, m), 6,88 (1 H, m), 4,0 bis 3,5 (2 H, m), 3,69 (3 H, s), 2,33 (2 H, t), 0,96 (3 H, d); MS (56) ζ m/e = 224 (M⁺, 37), 223 (100), 193 (24), 82 (69), 81 (31), 69 (28).

Beispiel 6: 1-(5-Äthoxycarbonyl-5-methylhexyl)-imidazol

Unter einer Stickstoffatmosphäre gab man 8,65 ml einer Löeung von Butyllithium in Hexan (1,5 Mol/l) tropfenweise zu einer Lösung von 1,85 ml Diisopropylamin in 20 ml Tetrahydrofuran bei -70 ⁰C, und man rührte die Mischung bei dieser Temperatur 15 min lang. Dazu gab man tropfenweise eine Lösung von 1,862 ml .Isobuttersäureäthylester in 3 ml Tetrahydrofuran und rührte die Mischung bei -70 ⁰C 30 min lang. Die so erhaltene lösung gab man tropfenweise zu einer lösung von 2 g der Chlorbutyl-Verbindung (die man wie in Ausgangsbeispiel 11 hergestellt hatte) in 20 ml Tetrahydrofuran bei -70 ⁰C in einem Zeitraum von 40 min, und man rührte die Mischung bei dieser Temperatur 1 h lang. Nach Abdampfen unter vermindertem Druck schreckte man den Rückstand mit 1,0 η Salzsäure ab, extrahierte mit Äthylacetat, wusch den Extrakt mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid, trocknete über Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie an Silikagel, wobei man Chloroform als Eluierungsmittel verwendete, und man erhielt 2,1 g 1-(5-Athoxycarbonyl-5-methylhexyl)-imidazol mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften:

IR: ny = 3000, 2950, 1720, 1500, 1470, 1450, 1390, 1230, 1180 cm"; NMR: delta = 7,4 (1 H, s), 7,15 bis 6,70 (2 H, d), 4,5 bis 3,2 (4 H, m);

MS (#): m/e = 238 (M⁺, 19), 237 (24), 165 (43), 123 (100), 109 (14), 95 (43), 82 (48), 81 (71), 69 (57).

Beispiel 7: trans-1-(7-Carboxy-6-heptenyl)-imidazolhydrochlorid

Zu 140 mg der Esterverbindung (die man wie in Beispiel 1 hergestellt hatte) gab man 0,9 ml 2 η wässeriges Natriumhydroxid und

COPV

rührte die Mischung bei Raumtemperatur 1 h lang. Die Reaktionsmischung wusch man mit Diäthyläther, säuerte mit 6 η Salzsäure.

bei einem pH-Wert von 1 an und dampfte danach unter verminderten Druck ab. Zu dem Rückstand gab man 3 ml t-Butanol und dampfte unter vermindertem Druck ab. Den Rückstand löste man in Äthanol, filtrierte unlösliches Material ab und engte danach das Piltrat unter vermindertem Druck ein; diese Arbeitsgänge führte man noct einmal aus. Den Rückstand reinigte man durch Umkristallisieren mit einer Mischung aus Äthanol und Diäthyläther und man erhielt 71 mg trans-1-(7-Carboxy-6-heptenyl)-imidazolhydrochlorid mit den nachstehenden physikalischen Eigenschaften:

Schmelzpunkt: 144 bis 146 ⁰C;

TLC (Äthylacetat-.Essigsäure: Wasser = 3:1:1): Rf = 0,44; IR (KBr-Tablette): ny = 3130, 1700, 1650, 1580, 1542, 1386, 1262 1220, 1190, 820 cm~¹;

MR (Dimethylsulfoxid-dg-Lösung): delta = 9,28 (1 H, m), 7,86 (1 H, m), 7,72 (1 H, m), 6,85 (1 H, dt), 5,92 (1 H, dt), 4,26 (2 H, t);

MS (fo): m/e = 208 (M⁺, 13), 11O (23), 109 (22), 96 (24), 95 (23), 82 (100), 81 (50), 69 (37), 68 (22), 55 (50).

Die nachstehenden Verbindungen stellte man auf gleiche Weise wie oben her.

(1) 1-(7-Oarboxy-2-heptinyl)-imidazolhydrochlorid:

Die Verbindung, die die nachstehenden physikalischen Eigenschaften hatte, stellte man aus der Esterverbindung her (die man wie in Beispiel 2 hergestellt hatte).
Schmelzpunkt: 137 bis 139 ⁰O;

IR (KBr-Tablette): ny = 3400, 3175, 3130, 3050, 3010, 2970, 2850, 2250, 1730, 1585, 1540, 14-10, 1290, 1245, 1185 , 1085, 845, 785, 630 cm"¹;

NMR (D₂O-LoSung): delta = 8,87 (1 H, m), 7,64 (1 H, m), 7,54 (1 II, m), 5,10 (2 IT, t), 4,76 (1 H, s), 2,6 bis 2,1 (4 H, m), 2,0 bis 1,3 (4 H, m);

MS ("/«): m/e = 206 (5,9), 151 (6,5), 119 (20,9), 79 (24,8), 77 (21,6), 69 (100).

COPY 809882/062B

(2) oiB-1-(7-Carboxy-2-heptenyl)-imidazolhyclrochloriä:

Die Verbindung, die die nachstehenden physikalischen Eigenschaften hatte, stellte man aus der Esterverbindung her (die man wio in Beispiel 4 hergestellt hatte).
Schmelzpunkt: 81 bis 83 ⁰C;

TLC (Äthylacetat!Essigsäure:Wasser = 3:1:1): Rf = Q58; IR (KBr-Tablette): ny = 3420, 3150, 3050, 2950, 2870, 1720, 1580, 1550, 1400, 1290, 1090, 640 cm""¹;

NMR (D₂O-LoSung): delta =8,73 (1 H, m), 7,51 (2 H, m), 6,20 bis 5,00 (2 H, m), 4,93 (2 H, d), 4,75 (1 H, s), 2,6 bis 2,0 (4 H, m), 2,0 bis 1,1 (4 H, m);

MS (#): m/e = 208 (8,6), 140 (19,5), 121 (9,8), 81 (48,9), (57,5), 69 (100).

(3) 1-(7-Carbozy-6-heptinyl)-imidazolhydrochlorid:

Die Verbindung, die die nachstehenden physikalischen Eigenschaften hatte, stellte man aus der Esterverbindung her (die man wie in Beispiel 3 hergestellt hatte).
Schmelzpunkt: 92 bis 95 ⁰C;

IR (KBr-Tablette): ny = 3370, 3130, 3060, 2955, 2240, 1702, 1628, 1540, 1256, 1083, 758, 640 cm"¹; NMR (D₂O-LoSung): delta = 8,79 (1 H, m), 7,57 (1 H, m), 7,53 (1 H, m), 4,3 (2 H, t), 2,44 (2 H, t), 2,2 bis 1,1 (6 H, m); MS (%): m/e = 189 (M+18,2), 162 (32), 161 (23), 121 (24), 82 (51), 81 (56), 55 (42), 44 (100).

(4) cis-1-(7-Carboxy-6-heptenyl)-imidazolhydrochlorid:

Die Verbindung, die die nachstehenden physikalischen Eigenschaften hatte, stellte man aus der Esterverbindung her (die man _wie in Beispiel 3 (1) hergestellte hatte).

IR: ny = 3600 bis 3200, 1716, 1641,1575, 1546, 1462, 1178, 1087 cm"" ;

NMK (D₂O-LOS ung): delta = 8,73 (1 H, in), 7,50 ( 2 H, m), 6,3b (1 H, dt), 5,84 (1 H, d), 4,26 (2 H, t), 2,57 (2 H, m), 1,93 (2 H, m);

909882/0626
COPY

MS {"/o):_m/e ·■= 208 (M⁺, 19), 123.(19), 110 (26), 109 (26), 96 (22), 95 (15), 82 (100), 81 (37).

(5) 1-/(7KS)-7-0arboxyoctyl/-imidazolhydrochloriä:

Die Verbindung, die nachstehenden physikalischen Eigenschaften hatte, stellte man aus der Esterverbindung her (die man wie in Beispiel 2 (-1) hergestellt hatte).

IB: ny = 3600 bis 2300, 1722, 1576, 1545, 1460, 1188, 1087 cm"¹; NMR (D₂0-I;ösung): delta = 8,78 (1 H, m), 7,53 (2 H, m), 4,28 (2 H, t), 2,50 (1 H, m), 1,15 (3 H, d); MS ('}(,): m/e = 224 (M⁺, 10), 223 (29), 180 (23), 151 (36), 123 (23), 96 (33), 95 (28), 82 (100), 81 (35).

(6) 1-(7~Carbo:xy~7-methyloctyl)-imidazolhydrochlorid:

Die Verbindung, die die nachstehenden physikalischen Eigenschaften hatte, stellte man aus der Esterverbindung her (die man -wie in Beispiel 2 (2) hergestellt hatte).

IR: ny = 3600 bis 2300, 1718, 1578, 1546, 1472, 1171, 1087 cm"¹; NMR (D₂O-LoSUnR): delta = 8,90 (1 H, m), 7,56 (2 H, m), 4,29 (2 H, t), 1,18 (6 H, s);

MS (fo): m/e = 237 (M⁺-I, 33), 194 (37), 151 (70), 96 (42), 82 (100).

(7) 1-/(4RS)-4-Carboxyoctyl/-imidazolhydrochlorid:

Die Verbindung, die die nachstehenden physikalischen Eigenschaften hatte, stellte man aus der Esterverbindung her (die man wie in Beispiel 2 (3) hergestellt hatte).

IR: ny = 3600 bis 2300, 1724, 1575, 1546, 1452, 1288, 1190, 108^r cm" ;

HMR (D₂0-Lösung): delta = 8,82 (1 H, m), 7,57 (2 H, m), 4,32 (2 H, t), 2,46 (1 H, m), 1,95 (2 H, m), 0,88 (3 H, m); MiJ (?£): m/o = ?.?A (M⁺, ?l), IMI (100), 96 (76), 915 (PO), 02 (f,8), 81 (--so), r;q (54), r.-i (31).

9 09882/06 26

(8) 1-/(6RS)-7-0arboxy-6-methylheptyl/-imidazolhydrochlorid:

Die Verbindung, die die nachstehenden physikalischen Eigenschaften hatte, stellte man aus der Esterverbindung her (die man wie in Beispiel 2 (4) hergestellt hatte).

TLG (Äthylacetat'.Wasser!Essigsäure = 3:1:1): Rf = 0,60; IR: ny = 3360, 3H0, 2970, 294-0, 2860, 2615, 1720, 1580, 1550, H60, 1385, 1290, 1185, 1085, 1040 cm"¹; KMR (D₂0-Lösung): delta = 8,90 bis 8,50 (1 H, m), 7,90 bis 7,10 (2 H, m), 4,25 (2 H, t), 0,94 (3 H, d); MS (#): m/e = 224(M⁺, 19), 223 (45), 197 (16), 180 (24), 179 (21), 165 (36), 149 (11), 138 (11), 137 (30), 124 (19), 123 (33) 109 (19), 97 (16), 96 (32), 95 (27), 83 (21), 82 (100), 81 (40), 69 (36), 68 (22), 67 (11), 55 (40), 54 (13), 41 (30).

(9) 1-(3-Carboxy-1,1-dimethylpropyl)-imidazolhydrochlorid:

Die Verbindung, die die nachstehenden physikalischen Eigenschaf ten hatte, stellte man aus der Esterverbindung (die man _wie in Beispiel 5 hergestellt hatte) her.

Schmelzpunkt: 126 bis 127 ⁰C;

IR (KBr-Tablette): ny = 3400, 3130, 2990, 1722, 1573, 1402, 1382 1195, 1087, 662, 621 cm"¹;

NMR (D₂O-LoSung): delta = 8,91 (1 H, m), 7,77 (1 H, m), 7,61 (1 H, m), 2,33 (4 H, bs), 1,73 (6 H, s); MS (#): ra/e = 182 (M⁺, 27), 97 (33), 73 (19), 69 (100), 68 (95).

(10) 1-(7-Carboxy-1,1-dimethylheptyl)-imidazolhydrochlorid:

Die Verbindung, die die nachstehenden physikalischen Eigenschaften hatte, stellte man aus der Esterverbindung her (die man wie in Beispiel 5 (1) hergestellt hatte).
Schmelzpunkt: 140 bis 141 ⁰C;

IR (KBr-Tablette): ny = 3400, 3120, 1720, 1573, 1382, 1250, 1088, 666 cm""¹;

NMR (D₂0-Lösung): delta = 8,84 (1 H, m), 7,73 (1 H, m), 7,58 (1 H, m), 2,38 (2 H, t), 1,92 (2 H, m), 1,68 (6 H, s); MS (#): m/e = 238 (M⁺, 8), 237 (11), 223 (15), 110 (23), 109 (19), 83 (13), 69 (100), 68 (20).

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(11) i-^-Carboxy-SiS-dimethylheptylJ-imidazolhydrochlorid:

Die Verbindung, die die nachstehenden physikalischen Eigenschaften hatte, stellte man aus der Esterverbindung her (die man wie in Beispiel 5 (2) hergestellt hatte). IR: ny = 3600 bis 2500, 1720, 1580, 1550, 1460 cm""¹; NMR (D₂O-IOsung): delta = 8,72 (1 H, s), 7,6 bis 7,4 (2 H, m), 4,4 bis 4,1 (2 H, t);

MS 00: m/e = 238 (M, 9,5), 237 (21), 194 (11), 166 (17), (41), 123 (100), 110 (13), 96 (33), 95 (22), 82 (71), 81 (31), 69 (59).

(12) 1-/(iRS)-6-Carbo:xy-1-methylhexyl/-imidazolhydrochloriä:

Die Verbindung, die die nachstehenden physikalischen Eigenschaften hatte, stellte man aus der Esterverbindung her (die man wie in Beispiel 5 (3) hergestellt hatte). Schmelzpunkt: 116 bis 119 ⁰C;

IR (KBr-Tablette): ny = 3410, 3130, 2940, 2860, 1720, 1636, 1571, 1540, 1387, 1295, 1190, 1096, 768, 626 cm'¹; NMR (D₂0-Lösung): delta = 8,76 (1 H, m), 7,58 (1 H, m), 7,49 (1 H, m), 4,6 (1 H, m), 2,37 (2 H, t), 1,57 (3 H, d); MS 00: m/e = 210 (M⁺, 21), 209 (81), 96 (100), 95 (79), 69 (67), 68 (43).

(13) 1-/(2RS)-6-Carboxy-2-methylhexyl/~imidazolhydrochlorid:

Die Verbindung, die die nachstehenden physikalischen Eigenschaften hatte, stellte man aus der Esterverbindung her (die man wie in Beispiel 5 (4) hergestellt hatte). IR: ny = 3600 bis 2200, 1712, 1546, 1287, 1175, 1097, 836, 640 cm ;

NMR (D₂O-I₁OS ung): delta = 8,85 (1 H, m), 7,51 (2 H, m), 4,13 (2 H, m), 2,39 (2 H, t), 0,91 (3 H, d); MS (#): m/e = 210 (M⁺, 29), 209 (78), 82 (100), 81 (50), 69 (30).

Die Synthese der Verbindungen (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8} und (11) führte man jedoch in Gegenwart von Methanol

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oder Äthanol durch, die Synthese der Verbindungen (1), (2), (5), (6), (7) und (8) führte man bei 70 bis 78 ⁰C durch, und die Verbindungen (4), (5), (6), (7), (8), (11) und (13) reinste man nioht durch Umkristallisieren.

Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens ein neues therapeutisch verwendbares Itnidazolderivat der allgemeinen Formel I oder ein ungiftiges Säureadditionssalz davon oder, wenn R in Formel I ein Wasserstoffatom bedeutet, ein ungiftiges Salz davon zusammen mit pharmazeutischen Trägerstoffen oder Überzügen enthalten. In der klinischen Praxis werden die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung im allgemeinen oral, parenteral oder intrarektal verabreicht.

Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung sind beispielsweise komprimierte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Körnchen. In derartigen festen Zusammensetzungen ist bzw. sind eine oder mehrere der aktiven Verbindungen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel vermischt, wie z.B. Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure, Lactose, Mannit, Glucose oder Kakac butter. Die Zusammensetzungen können ferner übliche zusätzliche Stoffe außer inerten Verdünnungsmitteln enthalten, z.B. Schmiermittel, wie Magnesiumstearat. Die Tabletten kann man gegebenenfalls überziehen und mit Zucker, Gelatine, Darm oder Film überzogene Tabletten herstellen, oder man kann die Tabletten mit einer oder mehreren Schichten überziehen.

Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung sind beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die übliche inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie z.B. Wasser oder flüssiges Paraffin.

Zusätzlich zu inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zusammensetzungen ferner Hilfsstoffe enthalten, wie z.B. Benetzungsund Suspendierungsmittel, und können Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten.

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i\ . vv - ■ , I* j

Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung zur oralen Verabreichung sind ferner beispielsweise Kapseln aus absorbierbarem Stoff, wie z.B. Gelatine, die einen oder mehrere der Wirkstoffe mit oder ohne Zugabe von Verdünnungsmitteln oder Arzneimittelträgern enthalten.

Peste Zusammensetzungen zur intrarektalen Verabreichung sind beispielsweise Suppositiorien, die man auf an sich bekannte V/eise angesetzt hat, und die eine oder mehrere der aktiven Verbindungen enthalten.

Zubereitungen gemäß der Erfindung zur parenteralen Verabreichung sind beispielsweise sterile wässerige oder nicht-wässerige lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nichtwässerige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglycol, Polyäthylenglycol, Äthanol, Pflanzenöle, wie z.B. Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie z.B. Äthyloleat oder Sorbitanester. Diese Zusammensetzungen können ferner Hilfsstoffe enthalten, wie z.B. Konservierungs-, Benetzungs-, Emuigier- und Dispergiermittel. Man kann sie sterilisieren, beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einarbeiten von Sterilisierungsmitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung. Man kann sie ferner in Form von sterilen festen Zusammensetzungen herstellen, die man in sterilem Wasser oder irgendeinem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Anwendung auflösen kann.

Der Prozentgehalt des Wirkstoffs in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung kann variieren, wobei es nötig ist, daß er einen derartigen Anteil darstellt, daß man eine geeignete Dosierung für die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt. Offensichtlich kann man verschiedene Formen mit Einheitsdosen zu etwa gleicher Zeit verabreichen. Im allgemeinen sollen die Zubereitungen mindestens 0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn man sie zur Verabreichung durch Injektion benötigt; z.ur oralen Verabreichung enthalten die Zubereitungen im allgemeinen mindestens 0,1 Gew.-$ Wirkstoff. Die angewandte Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen. Wirkung, dem Verabreichun^sweg uml der Behänd!un^sdauer ab.

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ΓνΑ«,

Die Dosierung der Verbindung gemäß der Erfindung beträgt etwa 1 bis 1000 mg/Körper bei oraler Verabreichung oder etwa 0,1 bis 100 mg/Körper bei Injektionen pro Tag in mehrfacher Dosierung in Abhängigkeit von der behandelten Krankheit.

Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele der pharmazeutischen Zusammensetzungen näher erläutert:

Beispiel 8:

10 g cis-1-(7-Carboxy-6-heptenyl)-imidazolhydrochlorid mischte man mit 30 g Lactose, 15g Maisstärke, 30 g Hydroxymethylcellulose, 2 g Calciumcarboxymethylcellulose und 1 g Calciumstearat. Die Mischung knetete man und formte sie zu 1000 Tabletten. Die derart erhaltenen Tabletten gab man in einen rotierenden Überzugsbehälter (rotary coating tank), und man gab eine 10 %-ige äthanolische Lösung von 1 g Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat und 0,3 g Macrogol 6000 zu den Tabletten zu, rührte die Mischung und trocknete sie.

Beispiel 9:

10 g 1-/(7RS)-7-0arboxyoctyl/-imidazolhydrochlorid mischte man mit 30 g Lactose, 15 g Maisstärke, 30 g Hydroxymethylcellulose, 2 g Calciumcarboxymethylcellulose und 1 g Calciumstearat. Die Mischung knetete man und formte sie zu 1000 Tabletten. Die derart erhaltenen Tabletten gab man in einen rotierenden Überzugsbehälter, und man gab eine 10 $-ige äthanolische Lösung von 1 g Polyvinylacetatiäthylaminoacetat und 0,3 g Macrogol 6000 zu der Tabletten zu, rührte die Mischung und trocknete sie.

Beispiel 10:

5 g cis-1-(7-Carboxy-6-heptenyl)-imidazolhydrochlorid und 10 g Chlorbutanol löste man in destilliertem Wasser zur Injektion bis zu einer Gesamtmenge von 1000 ml. Je 1 ml der Lösung schüttete man in eine Ampulle, und man stellte 1000 Ampullen her.

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bei 121 G 15 min lang, sterilisierte die lösung und erhielt

Die Luft spülte man mit Stickstoff aus, erwärmte die Ampullen bei 121 ⁰G 15 min lang, steril
eine injizierbare Zubereitung.

Beispiel 11:

5 g 1-/(7RS)-7-Carboxyoctyl/-imidazolhydrochlorid und 10 g Chlorbutanol löste man in destilliertem Wasser zur Injection bis zu einer Gesamtmenge von 1000. ml. Je 1 ml der Lösung schüttete man in eine Ampulle, und man stellte 1000 Ampullen her. Di< Luft spülte man mit Stickstoff aus, erwärmte die Ampullen bei 121 ⁰G 15 min lang, sterilisierte die Lösung und erhielt eine injizierbare Zubereitung.

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Claims

2317456

Patentansprüche
1· Imidazolderivate der nachstehenden allgemeinen Formel:

!-(CHi)_1n-A- (CH₂) ^COOR¹

worin R ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten C^g-^¹^¹¹"⁶⁸* bedeutet, A einen CssC-Rest (worin das Symbol m eine Doppelbindung darstellt , wobei diese Bindung eine trans- oder cis-Bindung (E- oder Z-Bindung) oder eine Dreifachbindung ist) oder einen R -C-R -Rest bedeutet (worin R ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten C₁ .-

■sr ι~4·

Alkylrest und R^ einen geradicettigen oder verzweigten C_1-10-Alkylrest bedeuten), und m und n, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeuten,

und ungiftige Säureadditionssalze davon und, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, ungiftige Salze davon.

2. Imidazolderivate nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen C=C-Rest als Rest A in Formel I gemäß Anspruch 1.

5. Imidazolderivate nach Anspruch 1, gekennzeichnet

2 ι Tt
durch den R -C-R -Rest als Rest A in Formel I gemäß Anspruch 1.

4. Imidazolderivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R in Formel I gemäß Anspruch 1 ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten C^.-Alkylrest bedeutet.

5. Imidazolderivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R in Formel I gemäß Anspruch 1 ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Äthyl-' oder sek-Butylrest bedeutet.

6. Imidazolderivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Summe von m + η in

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Formel I gemäß Anspruch 1 Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist.

7. Imidazolderivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Summe von m + η in Formel I gemäß Anspruch 1 Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.

8. Imidazolderivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I gemäß Anspruch R einen geradkettigen oder verzweigten C₁ ,-Rest bedeutet, wenn

ρ ι ·* '""τ-

Α den R -C-R -Rest bedeutet.

9. Imidazolderivate gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I gemäß Anspruch

p 3

R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und R

2 ' 3 einen Methyl- oder Butylrest bedeutet, wenn A den R -C-R -Rest

bedeutet.

10. trans-1-(7-Äthoxycarbonyl-6-heptenyl)-imidazol.

11. 1-(7-Methoxycarbonyl-6-heptinyl)-imidazol.

12. 1-(7-Methoxycarbonyl-2-heptinyl)-imidazol.

13. cis-1-(7-Methoxycarbonyl-2-heptenyl)-imidazol.

14. c is-1-(7-Methoxycarbonyl-6-heptenyl)-imida zol.

15. 1-/(7RS)-7-Äthoxycarbonyloctyl/-imidazol.

16. 1-(7-Äthoxycarbonyl-7-methyloctyl)-imidazol.

17. 1-/(6RS)-7-s ek-Butoxycarbonyl-e-methylheptylZ-imida zo

18. 1-/(4RS)-4-Äthoxycarbonyloctyl/-imidazol.

19. 1-/(1RS)-6-Methoxycarbonyl-1-methylhexyl/-imidazol.

20. 1-/(2 RS)-6-Methoxycarbonyl-2-methylhexyl/-imidazol.

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21. 1-(3-A'thoxycarbonyl-1 ,1-dimethylpropyl)-imidazol.

22. 1-(7-A"thoxycarbonyl-1,1~dimethylheptyl)-imidazol.

23. 1-(7~Methoxycarbonyl-5,5-äimethylheptyl)-imidazol.

24. 1-(1-Äthoxycarbonyl-1-methyläthyl)-imidazol.

25. 1-(5-ithoxycarbonyl-5-oiethylhexyl)-iaiidazol.

26. trans-1-(7-Carboxy-6-heptenyl)-imidazol.

27. 1-(7-Carboxy-6-heptinyl)-lmidaziol.

28. 1-(7-Carboxy-2-heptinyl)-itnidazol.

29. c is-1-(7-Carboxy-2-heptenyl)-lmidazol.

30. cis-1-(7-CarbGxy-6-heptenyl)-imidazol.

31. 1-/(7ßS)-7-Carboxyoctyl/-imidazo!.

32. 1-(7-Carboxy-7-niethyloctyl)-imidazol.

33. 1-/(6RS)-7-Carboxy-6-methylheptyl/-imidazol.

34. 1-/(4RS)-4-Carboxyoctyl/-imidazol.

35. 1-/(1RS)-6-Garboxy-1-methylhexyl/-iaiidazol.

36. 1-/(2RS)-6-Carboxy-2-methylhexyl/-imidazol.

37. 1-(3-Carboxy-1,1-dimethylpropyl)-imidazol.

38. 1-(7-Carboxy-1 ,1-dimethylheptyl)-imidazol..

39. 1~(7-Garboxy-5,5-dimethylheptyl)-imidazol.

40. üngiftige Salze von Imidazolderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie sich von Imidazolderivaten gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 und 26 bis 39 ableiten.

2917458

4-1. Ungiftige Säureadditionssalze von Imidazolderivaten. nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie sich von Imidazolderivaten gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche ableiten.

42. Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche mit der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel:

X-(GH₂)_m-A-(CH₂)_n-COOR¹

worin X ein Halogenatom bedeutet und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, mit einem Imidazoleilbersalz oder einem Imidazolalkalimetallsalz umsetzt.

43. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 150 ⁰O durchführt.

44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes organisches Lösungsmittel Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N,F-DimethyIformamid oder ein niederes Alkenol verwendet.

45. Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung mit der allgemeinen Formel:

N N-(CII₂) -CSC-(CH₂) -COOR¹ IB \ / ^{m n}

worin die verschiedenen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben,

auf an sich bekannte Weise umsetzt und die Imidazolderivate der nachstehenden allgen, :inen Formel herstellt:

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N N-(CH₂) -CH=CH-(CH₂) -COOR¹ IA V—_/ ^m n

worin die Doppelbindung eine trans- oder eine cis-Bindung (E- oder Z-Bindung) ist, und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.

46. Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Wittig-Reaktion einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel:

N N-(CH₂)g-CHO XXVII

worin s eine ganze Zahl von 2 Ms 10 bedeutet, mit einer Phosphoranverbindung der nachstehenden allgemeinen Formel durchführt:

(R⁶)₅P=CH(CH₂)_nCOOR¹ XXVIII

worin R einen Phenylrest, der unsubstituiert oder mit einem C, .-Alkylrest substituiert ist, oder einen niederen C₁^g-Alkylrest oder einen Cycloalkylrest bedeutet, η und R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, oder daß man die Wittig-Reaktion einer Verbindung mit der allgemeinen Formel XXVII, wenn in der nachstehenden allgemeinen Formel ICn Null bedeutet, die Doppelbindung eine trans-Bindung (Ε-Bindung) ist, s die gleiche Bedeutung wie oben hat und R¹ die. gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, mit den Natriumderivaten eines Dialkylphosphonates der nachstehenden allgemeinen Formel durchführt:

(R⁷O)₂PCH₂COOR¹ ΧΧΙχ

8 ■

7 1

worin R einen niederen C, .-Alkylrest bedeutet und R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, und daß man Imidazolderivate der nachstehenden allgemeinen Formel herstellt: 909882/06 2 6

1 NAOH·" F-..-ίί. -KT1

N N-(CH₃) -CH=CH-(CH₂) -COOR¹ IC \ / ^{s n}

worin 8 eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedeutet und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 habet? .

47. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß man die Wittig-Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von O ⁰C bis zur Rückflußteaiperatur der Reaktionsmischung durchführt.

48. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes organisches Lösungsmittel einen Äther, einen Kohlenwasserstoff, ein Dialkylsulfoxid, ein Dialkylformamid, einen halogenierten Kohlenwasserstoff oder ein niedriges Alkanol verwendet.

49. Verfahren nach Anspruch 47 oder 48, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes organisches Lösungsmittel Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan, Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Methylenchlorid, Chloroform, Methanol oder Äthanol verwendet.

50. Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel:

N ^N-(CH₂) -X XXXII

\=J ^p

worin X ein Halogenatom bedeutet und ρ eine ganze Zahl von 3 bis 10 bedeutet,

mit einer Lithiumverbindung von Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel:

R²

•Γ" CHCOOR¹ XXXIII

R^

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worin die verschiedenen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben,

in einem inerten organischen lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb von Raumtemperatur umsetzt, und daß man Imidazolderivate der nachstehenden allgemeinen Formel herstellt:

N N-(CH₂) C COOR¹ ' ID

R² R³

worin ρ eine ganze Zahl von 3 bis 10 bedeutet und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.

51· Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine katalytisch^ Reduktion einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel durchführt:

ISN-(CH₂) C (CH₂) ,-CH=CH-B-COOR¹ XXXIV

> ι Jz A:

R³

worin u ITuIl oder eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet, B eine Einfachbindung oder einen gesättigten oder ungesättigten geradkettifien CL o-Alkylenrest bedeutet, wobei jedoch die Kohlenstoffanzahl des Restes -(CH₂)_U-CH=CH-B- eine ganze Zahl von 2 bis 10 ist, die Doppelbindung eine trans- oder cis-Bindung ist (oder wobei man eine Mischung der eis- und trans-Verbindungen verwendet) und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben,

und daß man Imidazolderivate der nachstehenden allgemeinen Formel herstellt:

N ^N-(CII₂) C (ClI₂) -COOR¹ IE

V—/ ^m < \, ^Λ

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29174S6

worin t eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedeutet und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.

52. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Reduktion in Gegenwart eines Hydrierungskatalysator in einem inerten organischen Lösungsmittel bei laboratoriumstemperatur bei normalem oder erhöhtem Druck durchführt.

53. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydrierungskatalysator Palladium auf Aktivkohle, Palladiumschwarz oder Platindioxid verwendet, und daß man als inertes organisches lösungsmittel ein niederes Alkanol verwendet.

54. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man ferner auf an sich bekannte Weise das erhaltene Imidazolderivat der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin R einen Alkylrest bedeutet und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, in die entsprechende Säure der allgemeinen Formel I gemäß An-

spruch 1 umwandelt, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.

55. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man ferner auf an sich bekannte Weise das erhaltene Imidazolderivat der allgemeinen Formel I

-I

gemäß Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und die anderen Symbole die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch haben, in eines seiner ungiftigen Salze umwandelt.

56. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man ferner auf an sich bekannte Weise das erhaltene Imidazole!er lva U der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in einrs seines ungiftigen Säureadditionssalze umwandelt.

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BAD ORIGINAL

57. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet
durch mindestens ein Imidazolderivat gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche oder ein ungiftiges Säureadäitionssalz davon oder, wenn R in der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 ein Wasserstoffatom bedeutet, ein ungiftiges Salz davon als Wirkstoff neben üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen oder Überzügen.

58. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 57, gekennzeichnet durch mindestens ein Imidazolderivat gemäß einem der Ansprüche 10 bis 39 oder ein ungiftiges Säureadditionssalz davon oder ein ungiftiges Salz eines Imidazolderivates gemäß
einem der Ansprüche 26 bis 39 als Wirkstoff neben üblichen
pharmazeutischen Trägerstoffen oder Überzügen.

59. Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
insbesondere zur Verwendung im Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche

N' N-(CH₂) -C-(CIl₂) -CH-CH-B-COOR¹ XXXIV

w "Λ, "

R² R³

worin die verschiedenen Symbole die gleiche Bedeutung wie in
den Ansprüchen 1 und 51 haben.

ORIGINAL INSPECTED

909882/0626