DE2524326A1

DE2524326A1 - 11-deoxy-13-dihydroprostaglandin-9- ketale

Info

Publication number: DE2524326A1
Application number: DE19752524326
Authority: DE
Inventors: Jun Middleton Brawner Floyd; Robert Eugene Schaub; Martin Joseph Weiss
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1974-06-03
Filing date: 1975-05-02
Publication date: 1975-12-11
Also published as: GB1515761A; NL7506563A; BE829783A; JPS5111742A; FR2272654A1; US3932463A; AU8166575A

Description

25 3OO

American Cyanatnld Company, Wayne, New Jersey, V.St.A.

11-Deoxy-13-dihydroprostaglandin-9-ketale

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durchweg optische Antipoden, Racemate, Diastereoisomere, Enantiomere, Racematgemische und Diastereomergemische der allgemeinen Formeln:

R_C-CH I	HC-R I	O
I X	I	Il I n 3 π.....

R,

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R₃-O-C-(CH₂J_n

worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, X¹ Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Y für einen zweiwertigen Rest der Formeln

C , , ^C ^ oder

II

R₄O

steht, worin R. Wasserstoff oder Alkanoyl ist und R_g für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, mit der Maßgabe, daß der Substituent R₄ Wasserstoff sein muß, falls der Substituent R_g für Niederalkyl steht, R Wasserstoff, Niederalkyl oder halogensubstituiertes Niederalkyl bedeutet, R₁ Wasserstoff, Fluor oder Niederalkyl ist, R„ für Alkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, R- Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, R^ Wasserstoff, Niederalkyl oder halogensubstituiertes Niederalkyl ist, R_fi für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R₇ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R„ Wasserstoff, Fluor oder Niederalkyl ist, der Index η eine ganze Zahl von 4 bis einschließlich 8 bedeutet und der Index t für 0 oder 1 steht.

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Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen haben die niederalkyl- oder halogensubstituierten Niederalkylgruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome. Als Alkanoylgruppen eignen sich solche mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen. Geeignete Aralkylgruppen sind Benzyl, alpha-Phenäthyl, ß-Phenäthyl und dergleichen, wobei die Angabe Halogen für Fluor, Chlor oder Brom steht.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die optischen Antipoden, Racemate, Diastereoisomeren, Enantiomeren, Racematgemische und Diastereomergemxsche der Formeln:

oder

^R5 ^{cu H}y^R

il R₃-O-C- (CH₂) _n-—

CH₂'

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worin R,

₃,

^R5' ^R6'

n /

ι, t und Y die oben

angegebenen Bedeutungen haben.

Zum Gegenstand der Erfindung gehören ferner die nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Salze der erfindungsgemäßen neuen 11-Deoxy-13-dihydroprostaglandin-9-ketale, bei denen R₃ für Wasserstoff steht. Als Kationen dieser Salze kommen beispielsweise die nichttoxischen Metallkationen, wie das Natriumion, Kaliumion, Calciumion oder Magnesiumion, sowie die Kationen organischer Amine, wie die Tri(niederalkyl)-aminkationen (beispielsweise Triethylamin, Triäthanolamin, Procain und dergleichen), in Frage.

Die Prostaglandine sind eine Familie eng verwandter Verbindungen, die aus verschiedenen tierischen Geweben erhalten wurden, und die die glatte Muskulatur stimulieren, den arteriellen Blutdruck erniedrigen, die durch Epinephrin induzierte Mobilisierung der freien Fettsäuren antagonisieren und über andere pharmakologische und autopharmakologische Wirkungen bei Säugetieren verfügen. Siehe Bergstrom et al., J. Biol. Chem. 238, 355 (1963), Horton, Experientia 21, 113 (1965) und "The Prostaglandins" Band 1, P.W. Ramwell, Plenum Press, New York, 1973 und' die darin angegebenen Literaturstellen. Alle sogenannten natürlichen Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure der Formel:

COOH

CH₂

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Die am Kohlenstoffatom 8 und am Kohlenstoffatom 12 befindlichen Wasserstoffatome sind in trans-Konfiguration zueinander angeordnet. Durch Substitution am Kohlenstoffatom 15 mit einer Oxyfunktion erhält man ein neues Asymmetriezentrum. Bei den aus Säugetieren gewonnenen natürlichen Prostaglandinen befindet sich dieses Kohlenstoffatom in der (S)-Konfiguration, die der folgenden Formel A entspricht, und die (R)-Konfiguration entspricht der im folgenden angegebenen Formel B:

\ H OH HO

Die natürlichen Prostaglandine stellen lediglich eines der möglichen optischen Isomeren dar. Zu den erfindungsgemaßen Verbindungen gehören alle möglichen optischen Isomeren,

Die neuen erfindungsgemaßen Verbindungen können aus den entsprechenden 9-Oxoprostansäuren oder -estern (I) durch übliche Ketalisierung hergestellt werden, indem man das Keton mit einem Überschuß des jeweiligen Diols, Dithiols, Hydroxydiols (II) oder Alkohols in Gegenwart eines Säurekatalysators behandelt. Die Herstellung der nichtcyclischen Ketale kann ferner durch Behandeln des geeigneten Trialkyl- oder Triaralkylorthoformiats in Gegenwart eines Säurekatalysators erfolgen. Die Einführung einer 15-Alkylgruppe erfolgt durch Oxydation der 15-Hydroxyfunktion (III, R. = Wasserstoff) und nachfolgende Behandlung mit einem Alkylgrignard oder einer Alkyllithiumverbindung unter Bildung einer Verbindung der Formel V.

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Durch übliche Verseifung der Ester der Formel III oder V erhält man die entsprechenden 15-Hydroxycarbonsäuren. Umgekehrt kann man auch die 15-Hydroxygruppe in üblicher Weise verestern, und zwar beispielsweise durch Behandeln mit einem Alkansäureanhydrid in Pyridin. Die Carbonsäurefunktion kann durch Behandeln mit dem geeigneten Diazoalkän oder in sonst bekannter Weise verestert werden.

Die Herstellung bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen wird anhand des folgenden Reaktionsschemas A näher erläutert, In diesem Reaktionsschema haben die Substituenten R, R-, R₃, R₃, R₄, R₅, Rg, R_, Rg, Rg, X, X¹, η und t die oben angegebenen Bedeutungen.

509850/1033

Reaktionsschema A

il

^ (CH₂)n-C-O-R₃ •^R8

(D

H OR,

• X I H

X^f I

(II)

Rt

(C)

x^f O Il

(CH₂)_n-C-O-R₃

^CH

(Ill)

R. ⁼ Wasserstoff

B09&B0/1033

(IV)

R₉-MgJ

PH X¹

^* (CH₂) J₁-C-O-

'CH₂

Il O

'R₁

"N

x¹

ο it

^(CH₂J_n-C-O-R₃

CH

^ ^l

"R OH 9

509850/1033

Die oben beschriebenen 16-Fluor- und 16, 16-Difluor-9-oxo-Zwischenprodukte, die zur Herstellung bestimmter erfindungsgemäßer Ketale verwendet werden können, sind neue Verbindungen, Sie können genauso wie die entsprechenden 9-Hydroxyderivate auch als Mittel zur Hemmung der Magensäurebildung, Bronchodilatoren und hypotensive Mittel verwendet werden, und eignen sich daher zur Behandlung peptischer ülcera, gastrischer Hyperacidität, gastricher Erosion, Bronchialasthma und Hypertensionen. Diese neuen optisch aktiven Verbindungen, die ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung gehören, haben die allgemeine Formel:

C-O-R₃

C (CH₂J_n,-CH₃

worin R₃ obige Bedeutung hat, Y' für einen zweiwertigen Rest der Formeln:

oder C_v

H' C\T> ¹D Γ\ TJ

steht, worin R₁₁ Wasserstoff oder Niederalkanoyl bedeutet, R₁₀ entweder für Wasserstoff oder für Fluor steht, der Index n¹ eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5 ist und Z einen zweiwertigen Rest der Formeln:

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- ro -

HO \

OH

und

bedeutet.

Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel können durch katalytische Hydrierung der*entsprechenden * -9-Oxo-Derivate, beispielsweise von Verbindungen

der Formel V, nach folgendem Reaktionsschema II hergestellt werden:

Reaktionsschema II

(V)

(VI)

509850/1033

-ΛΑ -(VI) (R¹3= Niederalkyl)

OH*

*ιο (VII)

NaBH. 4

Li (X)

OH

CO₂R₃

(VIII)

509850/1033 (ix)

Im obigen Reaktionsschema II haben die Substituenten Y¹, R₃, n.. und R_1n die oben angegebenen Bedeutungen, und der Substituent R'₃ steht für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Die Hydrierung der Verbindungen der Formel V wird in üblicher Weise vorgenommen. Als Katalysator eignet sich hierzu beispielsweise Rhodium-auf-Kohle. Die dabei entstandenen Verbindungen der Formel VI können, falls der Substituent R' für Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, steht, in üblicher Weise zu den Prostensäuren der Formel VII verseift werden. Durch Reduktion der Verbindungen der Formeln VI oder VII mit Natriumborhydrid erhält man ein Gemisch aus den 9-alpha- und 9-ß-Hydroxyderivaten der Formeln VIII und IX. Die Diole lassen sich durch übliche Verfahren säulenchromatographisch voneinander trennen. Eine stereospezifischere Reduktion der 9-alpha-Ol-Verbindungen der Formel VIII ist mit Lithium-perhydro-9b-borphenalylhydrid der Formel X /H.C.Brown und W.C. Dickason, Journ. Amer. Chem. Soc. 92, 709 (197O)_/ oder mit Lithium-tri-secbutylborhydrid möglich. Die verschiedenen Ester und Säuren sind durch übliche Veresterungsverfahren, beispielsweise mit Diazoalkanen, oder Verseifungsverfahren erhältlich. Zu den 15-0-Alkanoylderivaten kann man durch übliche Acylierung der Hydroxygruppe gelangen, beispielsweise durch Behandeln mit einem Acylchlorid in Pyridin.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen fallen normalerweise in Form von ölen an, die über charakteristische Absorptionsspektren verfügen. Sie sind in üblichen organischen Lösungsmitteln, wie Äthanol, Äthylacetat, Dimethylformamid und dergleichen, verhältnismäßig löslich. Die kationischen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen der Substituent R₃ für Wasserstoff steht, sind im allgemeinen weiße bis gelbe kristalline Feststoffe mit charakteristischen Schmelzpunkten und Absorptionsspektren.

509850/1033

Sie sind verhältnismäßig löslich in Wasser, Methanol und Äthanol, jedoch relativ unlöslich in Benzol, Diethylether und Petroläther.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden. Die Isolierung kann beispielsweise erfolgen, indem man das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Äthylacetat, Benzol, Cyclohexan, Äther, Toluol und dergleichen, extrahiert, chromatographiert, an Ionenaustauscherharze adsorbiert, destilliert oder durch eine Kombination obiger Verfahren aufarbeitet. Die Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach Verfahren durchgeführt werden, wie sie zur Reinigung von Prostaglandinen und Lipiden, Fettsäuren sowie Fettsäureestern üblich sind. So können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen beispielsweise durch Umkehrphasenverteilungschromatographie, Gegenstromverteilung, Adsorptionschromatographie auf gewaschener Säure (synthetisches Magnesiumsilikat), präparative Papierchromatographie sowie Kombination hieraus wirksam gereinigt werden.

Die erfindungsgemäßen racemischen Produkte und Zwischenprodukte können nach einer Anzahl bekannter Trennverfahren in ihre optisch aktiven Komponenten aufgetrennt werden. So kann man beispielsweise diejenigen Verbindungen, die in Form ihrer freien Säuren anfallen, mit einer optisch aktiven Base, wie Cinchonin, Chinin, Brucin, d- oder 1-alpha-Phenyläthylamin und dergleichen, unter Bildung diastereoisomerer Salze behandeln, die durch Kristallisation voneinander getrennt werden können. Wahlweise kann man die Säuren auch mit optisch aktiven Alkoholen verestern, wie d- oder 1-Methanol, Estradiol-3-acetat und dergleichen, und die dabei erhaltenen diastereoisomeren Ester dann voneinander trennen. Man kann auch die 15-Hydroxyfunktion

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mit einer optisch aktiven Säure (wie d- oder 1-alpha-Methoxy-alpha-trifluormethy!phenylessigsäure) verestern und die dabei erhaltenen diastereoisomeren Ester dann durch übliche fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch voneinander trennen. In schwierigeren Fällen kann der Einsatz einer Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatgraphie erforderlich werden, wozu gegebenenfalls auch Recycliertechniken notwendig sind. /Siehe G. Fallick, American Laboratory, 19-27 (1973, August) sowie die darin angegebenen Literaturstellen. Weitere Informationen bezüglich einer Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie und der hierzu erforderlichen Apparaturen sind von Waters Associates, Inc., Maple Street, Milford, Mass zu erhalten/. Ein anderes Verfahren besteht in einer Veresterung der 15-Hydroxyfunktion mit einer zweibasischen Säure, wie Phthalsäure, und einer Behandlung des dabei erhaltenen Phthalsäureesters mit einer optisch aktiven Base, worauf die dabei erhaltenen diastereoisomeren Salze in üblicher Weise durch fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt werden.

Die erfindungsgemäßen Diastereoisomer- oder Racematgemische lassen sich in bekannter Weise ferner durch Umkehrphasen- und Absorptionschromatographie auf einem optisch aktiven Träger und Absorptionsmittel und durch selektive Umwandlung eines Isomers auf mikrobiologischem oder enzymatischem Weg voneinander trennen. Solche Transformationen können nach den bekannten Inkubations- oder Perfusionsverfahren durchgeführt werden, an die sich eine Isolierung und Gewinnung des Isomers anschließt, das gegenüber der angewandten metabolischen Transformation resistent ist.

Einzelne diastereoisomere Isomere oder Racemate können auch direkt aus den entsprechenden aufgetrennten Zwischenprodukten erhalten werden, wie dies in den Beispielen näher gezeigt wird. Verbindungen, die am Kohlenstoffatom in Stellung 15 durch Hydroxy oder Wasserstoff substituiert

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sind und entweder in S- oder R-Konfiguration vorliegen, können auch in die entgegengesetzte Konfiguration umgewandelt werden, indem man die Hydroxyfunktion durch Behandeln in Gegenwart eines verhältnismäßig nichtbasischen Oxynucleophils, wie Kaliumacetat oder Natriumbenzoat, in ein Methansulfonylat oder p-Toluolsulfonylat oder dergleichen überführt und den so erhaltenen Ester anschließend verseift. Bei der Umsetzung mit dem Oxynucleophil kommt es nach einer SN--Umlagerung (Walden-Umkehr) zu einer Inversion der Konfiguration. Diese Transformation läuft wie folgt ab:

O
KOCCH.

H "OH H OSO₀-CH, CH, -C-O Ίΐ

Bestimmte neue erfindungsgemäße Ketale eignen sich auch zur Herstellung anderer neuer erfindungsgemäßer Ketale sowie der neuen 9-0XO-15-niederalkyl-15-hydroxyverbindungen, zu denen man durch Säurehydrolyse des jeweiligen Ketals gelangt. Die Ketalfunktion dient dabei als blockierende Gruppe, wodurch die Transformation der sekundären 15-Hydroxygruppe in eine tertiäre Hydroxygruppe durch Oxydation der 15-Ol-Gruppe und anschließende Umsetzung mit einem Niederalkylmangnesiumhalogenid erfolgt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Brochodilatoren zur Behandlung von Asthma und chronischer Bronchitis. Die brochodilatorische Wirkung wird gegenüber Bronchospasmen am Meerschweinchen bestimmt, die man durch intravenöse Injektion von 5-Hydroxytryptamin, Histamin oder Acetylcholin hervorruft, und zwar nach dem Konzett-Verfahren /siehe J. Lulling, P. Lievens, F. El Sayed und J. Prignot, Arzneimittel-Forschung 18, 995 (1968]_/

Die bronchodilatorische Wirkung typischer erfindungsgemäßer Verbindungen gegenüber einem oder mehreren von drei spasmogenen Mitteln geht aus der folgenden Tabelle A hervor, und sie ist darin ausgedrückt als ED₅ -Wert, den man aus den Ergebnissen dreier logarithmisch kumulativer intravenöser Verabreichungsdosen erhält.

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Tabelle

Bronchodxlatorische Wirkung (Konzett-Versuch) ED₁.-, mg/kg

Spasmogenes Mittel Verbindung

1-9,9-Äthylendioxy-15 (S)-hydroxyprostansäure

5-Hydroxytryptamin 2,53 χ 10"³ Histamin

Acetylcholin

376 χ 10"⁶ 27,4 χ 10 ³

1-9,9-(1-Methyläthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostansäure

104 χ

-6 50 χ 10

-6

644 χ 10

In der folgenden Tabelle Λ¹ ist die bronchodilatorische Wirkung für typische erfindungsgemäße Verbindungen gegenüber einem oder mehreren von drei spasmogenen Mitteln zusammengefaßt. Bei diesem Versuch werden die jeweiligen Verbindungen in 10-prozentiger Gummiarabicumlösung suspendiert, und die dabei erhaltene Suspension wird intraduodenal verabreicht. Die Wirksamkeit der jeweiligen Verbindung bei jeder untersuchten Dosis wird dann während der sich an die Verabreichung anschließenden Stunde ermittelt (siehe die oben angeführte Literatur von J. Lulling et al.). Die Wirkungsstärke der dabei untersuchten Verbindungen wird durch die Angaben 0, +, ++, +++ oder ++++ ausgedrückt, wobei 0 für keine Wirkung steht, + eine minimale Wirksamkeit bedeutet und ++++ für eine maximale Wirkung steht.

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Tabelle A'

Spagmogenes Mittel

Intraduodenale 5-Hydroxy- Acetyl-

Verbindung Dosis mg/kg tryptamin Histamin cholin

1-9,9-(2,2-Dimethyl-1,3-propylendioxy)-15(S)-hydroxyprostansäure 10 + +

l-Methyl-9,9-äthylendioxy-15(S)-

hydroxyprostanoat 10 ++ ++

1-9,9-Äthylenoxythia-15(S)-hydroxyprostansäure 10 ++ +

1-9,9-(1,3-Propylendioxy-15(S)-hydroxyprostansäure 3,2

l-Methyl-9,9-(1,3-propylendioxy)-15(S) acetoxyprostanoat

l-Methyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)- 15(S)-acetoxyprostanoat

l-Methyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)- 15(S)-acetoxyprostanoat

1-9,9-(1,2-Dimethyläthylendioxy)-15(S) hydroxyprostansäure

1-9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostansäure 3,2

l-Methyl-9,9-(1-methy1-äthylendioxy)-15(S) acetoxyprostanoat

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Die neuen erfindungsgemäßen Ketale zeigen auch eine brochodilatorische Wirkung, wenn man sie zusammen mit einem Aerosol an Hunde verabreicht, deren Bronchokonstriktion durch Verabfolgung von Pilocarpin induziert ist. Bei diesem Versuch ergibt die 1-9,9-Äthylendioxy-15(S)-hydroxyprostansäure, nämlich ein typisches erfindungsgemäßes Ketal, gegenüber dem entsprechenden Keton, nämlich der 1-9-0x0-15(S)-hydroxyprostansäure, wichtige Vorteile. So ist bei einer Aerosolkonzentration (0,032 %), bei der die Wirksamkeit des Ketons sehr schwach ist, die Wirkung des Ketals vollständig vorhanden, was zeigt, daß dieses Ketal wenigstens zehnmal wirksamer ist als das Keton. Beim Menschen verursacht ein Ketalaerosol keinen Husten, während ein Ketonaerosol Husten hervorruft. Dieses Verhalten ist äußerst wichtig, da der Hustenreiz einer der schädlichen Nebeneffekte ist, die der Literatur zufolge bei Verabreichung von Prostaglandinaerosolen an den Menschen auftreten /siehe Y. Kawakami et al., European Journal Clinical Pharmacology 6, 127 (1973); M. F. Cuthbert, Brit. Med. Journ. 723; H. Herxheimer und I. Retscher, European Journal Clinical Pharmacology 3, 123 (1971_)/.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen ferner die Magensäuresekretion und die Bildung peptischer Ulcera, und sie können daher zur Behandlung gastrischer Hyperacidität, gastrischer Erosion und peptischer Ulcera verwendet werden. Die Hemmung der Magensäuresekretion kann durch folgendes Verfahren bestimmt werden.

Weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 14O bis 160 g läßt man in Einzelkäfigen über Zeitspannen von 18 bis 24 Stunden hungern. Die Ratten werden anschließend mit Äther leicht anästhesiert, worauf man ihnen die Vorderzähne zieht, um eine Zerstörung der Plastikkanüle zu vermeiden.

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Sodann wird ein Mittellinienschnitt gemacht, um den Magen und das Duodenum freizulegen. In den Fundus des Magens wird hierauf ein mit einem Flansch versehener Polyvinylschlauch eingesetzt, den man mit einem Sacknähfaden unter Verwendung von 4-0 Mersilen sichert. Hierauf wird der Ratte der Wirkstoff in das Duodenum injiziert (und zwar eine Menge von 1,0 ml pro 100 g Körpergewicht). Nach Verabreichung des Wirkstoffes werden Abdominalwand und Abdominalhaut mit Metallwundklammern verschlossen. Die Ratte wird dann in einen Käfig gegeben, der über einen länglichen Schlitz verfügt, in dem der Polyvinylschlauch frei hängen kann. Die mit einem Flansch versehene Kanüle wird anschließend mit einem 8 ml fassenden Plastiksammelschlauch versehen, der frei vom Käfig herabhängt. Die während der ersten 30 Minuten gesammelte Probe wird verworfen, und dieser Zeitpunkt wird als Zeit 0 bezeichnet. Der Sammelschlauch wird erneut befestigt, und es werden dann Proben am Ende von 60 Minuten sowie nach 120 Minuten entfernt. Diese Proben sind in der Tabelle als "A" und "B" bezeichnet. Die stündlich gesammelten Proben werden dann in eine 15 ml fassende Zentrifuge übertragen und 5 bis 10 Minuten zentrifugiert. Man schreibt das Gesamt- und das Sedimetationsvolumen auf, wobei das Volumen der überstehenden Flüssigkeit als Sekretionsvolumen dient. Eine Teilmenge von 1 ml oder weniger wird

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dann entnommen und in ein 50 ml Becherglas gegeben, das 10 ml destilliertes Wasser enthält. Diese Probe titriert man anschließend mit 0,01 η Natriumhydroxidlösung bis auf pH 7,0, wozu man ein Beckman-pH-Meßgerät mit automatischer Nullpunkteinstellung verwendet. Volumen, titrierbare Azidität (inÄ/L) und Gesamtsäureausstoß /mÄ/Std^_/ aufgezeichnet. Die prozentuale Inhibierung wird durch Vergleich mit der entsprechenden Kontrolle ermittelt. Für eine vorläufige Untersuchung werden Gruppen aus drei Ratten verwendet, und die eigentlichen Untersuchungen des Dosis-Wirkungs-Verhaltens v/erden mit Gruppen aus 6 Ratten durchgeführt. 7ü.le Verbindungen v/erden zusammen mit einem Träger verabreicht, der aus 0,5 % Methocel, 0,4 % Tween 80 und Salzlösung besteht, wobei man mit einem konstanten Volumen von 1 ml pro 100 g Gewicht der Ratte arbeitet. Die Proben werden durch Beschallung verteilt. Die Berechnung der prozentualen Inhibierung erfolgt auf Basis des zur Kontrolle dienenden Parallelversuches mit lediglich Träger allein.

In der folgenden Tabelle B ist die Wirkung auf den Gesamtsäureausstoß nach 120 Minuten für eine Dosis von 10 mg pro kg typischer erfindungsgemäßer Ketale angegeben. Zum Vergleich sind auch die mit dem entsprechenden 9-Oxoderivat, nämlich der 1-9-0x0-15(S)-hydroxyprostanäure, erhaltenen Werte angeführt, Es ist ersichtlich, daß letztere Verbindung wesentlich weniger stark wirksam ist als die erfindungsgemäßen Ketale.

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Tabelle Inhibierung des gesamten Säureausstoßes bei der Ratte mit akut gastrischer Fistel

Verbindung (10 mg/kg, intraduodenal) % Inhibierung des gesamten Säureausstoßes nach 120 Minuten

1-9-0XO-15(S)-hydroxyprostansäure (Dosis 12,5 mg/kg)

1-9,9-Äthylendioxy-i5(S)-hydroxyprostansäure

1-9,9-(1-Methyläthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostansäure

1-9 ,9- (1 ,2-Dimethyläthylendioxy)-1 5 (S) hydroxyprostansäure

l-Methyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15(S)-acetoxyprostanoat

l-Methyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15(S)-acetoxyprostanoat 27 63

61 57

74 26

Jl*

1-9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-15 (S)-hydroxyprostansäure

l-Methyl-9,9-propylendioxy-15 (S) acetoxyprostanoat 99

60

Tabelle B (Fortsetzung)

co co cn ο

l-9,9-(2,2-Dimethyl-1,3-propylendioxy)-15(S)-hydroxyprostensäure

l-Methyl-9,9-(2,2-dimethyl-1,3-propylendioxy) 15(S)-acetoxyprostenoat

1-9,9-Äthylenoxythia-15(S)-hydroxyprostansäure

l-Methyl-9,9-äthylendithia-15(S)-acetoxyprostanoat

l-Methyl-9,9-äthylendioxy-15(S)-acetoxyprostanoat (ED

50

32 27

39

32

100 3,0 mg/kg)

- ro co

Der besondere Vorteil der erfindungsgemäßen neuen Ketale bei ihrer Verwendung als Hemmstoffe zur Magensäuresekretion gegenüber dem entsprechenden 9-Oxoderivat wird anhand einer Ermittlung des Dosis-Wirkungs-Verhaltens an der akut gastrischen mit einer Fistel versehenen Ratte weiter belegt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle C hervor, der entnommen werden kann, daß die erfindungsgemäßen Ketale siebzehnmal wirksamer sind als das entsprechende Keton.

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1-9-0XO-15(S)-hydroxyprostansäure

°1-9,9-Äthylendioxy-15(S)-hydroxy- O₀ prostansäure

ο 1-9,9-(1,2-Dimethyläthylen-"*-» dioxy-1 5 (S) -hydroxyprostansäure

o
to
to

y () yyp

l-Methyl-9,9-(1,2-dimethyläthydendioxy)-15(S) acetoxyprostanoat

1-9,9-(1-Chlormethyläthylen dioxy)-15(S)-hydroxyprostan

ED₅₀ (mg/kg,	intraduodenal)	Versuch an der Ratte mit Ileum-Ligatur	Gew.-Zunahme des Intestinum in g
Sammlung (A) über 1 Stde.	Sammlung (B) über 2 Stdn.	Intraduodenal mg/kg	1,02 0,1
18	> 25	10,0 5,0	0,46 0,03
1	2,3	10,0 5,0	0,65 -0,4 0,2 O{ 0,87
< 8 7	8 7	10,0 20,0 10,0 20,0	0,33 -0,26
6	6	10,0 20,0

saure

l-Methyl-9,9-(1,3-propylendioxy)-15(S)-acetoxyprostanoat

l-Methyl-9,9-äthylendioxy-15 (S)-acetoxyprostanoat

3,0

- -SS· -

CaJ CD

Eine wichtige Überlegung bei der Verwendung prostaglandinähnlicher Substanzen zur Inhibierung der Magensäuresekretion und Behandlung von Ulcera und dergleichen ist die Frage, ob sie nicht gleichzeitig eine Diarrhöe einleiten, was häufig bei Verabreichung der Prostaglandine beobachtet wird. Es ist daher überraschend und neu, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen in Dosen, in denen sie wirksame Magensäuresekretionsinhibitoren sind, nicht diarrhoeogen wirken. Ein Beurteilungskriterium für eine mögliche diarrhoeogene Wirkung bilden die Versuchsergebnisse an der Ratte mit Ileum-Ligatur, und dieser Versuch wird im folgenden beschrieben.

Weibliche Sprague-Dawley-Ratten (Charles River Laboratories) mit einem Gewicht von weniger als 100 g läßt man in Einzelkäfigen wenigstens 18 Stunden hungern. Die Tiere werden dann mit Äther anästesiert, worauf man einen Mittellinienschnitt macht. Das Duodenum wird freigelegt, worauf man den jeweils zu untersuchenden Wirkstoff oder den Vergleich intraduodenal injiziert. Im Anschluß daran legt man die ileocaecale Verbindung frei, worauf man das Ende des Ileums gerade an der Verbindung mit einem 3-0-Seidenfaden abbindet. Die Schnittwunde wird dann mit Wundklammern verschlossen. Die Ratten werden anschließend in ihre Einzelkäfige gelegt, wobei man ihnen 4 Stunden weder Futter noch Wasser gibt. Anschließend werden die Ratten getötet, worauf man den Magen und das kleine Intestinum sorgfältig entfernt und alles von anhaftendem Mesenterium reinigt. Der entfernte Teil der Gedärme wird dann auf 0,1 g genau gewogen. Verbindungen, die eine Diarrhöe induzieren, wie Prostaglandine, Choleratoxin und dergleichen, führen zu einer Gewichtszunahme des abgebundenen Intestinums. Diese Gewichtszunahme gegenüber der Kontrolle geht aus der obigen Tabelle C hervor, und zwar in Form der Gewichtsveränderung in Gramm nach Standardisierung des Gewichtes der Gedärme auf Gramm pro 100 Gramm Gewicht der Ratte.

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Vergleicht man die erfindungsgemäßen neuen Ketale bei diesem Versuch in den jeweiligen Dosen/ die die Magensäuresekretion wirksam hemmen, wobei diese Dosen an der akut gastrischen mit einer Fistel versehenen Ratte ermittelt werden, dann sind die erfindungsgemäßen Verbindungen aus Tabelle C nicht-diarrhoegen, während das entsprechende Keton bei einer Dosis von 10 mg/kg doarrhoeogen wirkt, und somit bereits bei einer wesentlich geringeren Dosis als ihrem ED₅ -Wert zur Inhibierung der Magensäuresekretion, wie ebenfalls aus obiger Tabelle C hervorgeht .

Die Hemmung der Magensäuresekretion läßt sich auch anhand eines Versuches beobachten, für den man eine Säuresekretion stimuliert, nämlich anhand des sogenannten Shay-Ratten-Versuchs, der in folgender Weise durchgeführt wird.

Man läßt die Ratten (männliche Ratten, Stamm CFE) 48 Stunden hungern (wobei ihnen Wasser ad libitum gegeben wird), damit der Magen leer wird. Am Morgen des durchzuführenden Versuchs werden die Ratten unter Ätheranästhesie im Abdominalbereich rasiert, worauf man mit einem Skalpell einen etwa 2,5 bis 3,8 cm langen Mittellinienschnitt macht. Im Anschluß daran nimmt man mit einem verschlossenen gebogenen Hämostat das Duodenum auf. Sobald das Duodenum zu sehen ist, zieht man den Magen mit den Fingern durch die öffnung, worauf man den Magen leicht mit den Fingern preßt, um ihn von Luft und Reststoffen zu befreien, die man durch den Pylorus preßt. Unter der Pylorus-Duodenum-Punktur werden dann zwei 12,7 cm lange Fäden durchgezogen. Mit einem der Fäden macht man an der Verbindung eine Ligatur. Es wird auch die zweite Ligatur angelegt, die man jedoch nicht schließt.

Im Anschluß daran führt man den jeweils zu untersuchenden Wirkstoff oder den Träger normalerweise in einer Menge von 1 mg pro 100 g Körpergewicht möglichst nahe an der ersten Ligatur in das Duodenum ein. Nach Injektion wird die zweite

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Ligatur dicht unter der Injektionsstelle geschlossen, um ein Leckwerden minimal zu halten. Der Magen wird dann durch die öffnung wieder in die Äbdominalhöhle gegeben, worauf man die Schnittfläche mit Salzlösung wäscht und die Wunde mit automatischen Klammern verschließt (gelegentlich verabreicht man den Wirkstoff nicht durch intraduodenale Injektion, sondern oral oder subkutan. In diesem Fall wird der Wirkstoff 30 bis 60 Minuten vor der Operation verabreicht).

Nach 3 Stunden schneidet man den Ratten die Köpfe ab und läßt sie ausbluten, wobei man darauf achtet, daß das Blut nicht in den ösophagus eindringt. Die Abdominalhöhle wird mit Scheren aufgeschnitten, worauf man den ösophagus dicht am Magen mit einem Hämostat abklammert und den Magen entfernt, indem man oberhalb des Hämostats (der ösophagus wird vorher abgeschnitten) und zwischen den beiden Nähten durchschneidet. Fremdgewebe wird entfernt, worauf man den Mangen mit Salzlösung wäscht und auf Gaze legt. Der Magen wird über einen Tropftrichter gehalten und sorgfältig aufgeschnitten, wobei man den Mageninhalt in einem Zentrifugenröhrchen auffängt. Der Magen wird dann an seinem äußeren Rand weiter aufgeschnitten, wobei man das Mageninnere nach außen kehrt. Der Mageninhalt wird mit 2 mm destilliertem Wasser in das Zentrifugenglas gespült. Das Gemisch aus Mageninhalt und Waschwasser wird anschließend in der International Size 2 Cetrifuge (Einstellung 30) 10 Minuten zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird gesammelt, worauf man ihr Volumen mißt und aufträgt, diese Flüssigkeit mit 2 Tropfen Phenolphthaleinindikator (1 % in 95-prozentigem Äthanol) versetzt und die Lösung mit 0,02 η Natriumhydroxidlösung (oder mit 0,04 η Natriumhydroxidlösung, falls man es mit großen Volumina an Magenflüssigkeit zu tun hat) auf pH 8,4 titriert (wegen der üblichen Färbung des Mageninhalts wird Phenolphthalein lediglich dazu verwendet, um visuell feststellen zu können, daß der Endpunkt nahe ist) und aus den dabei erhaltenen Werten die Menge an vorhandener Säure berechnet.

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Verbindungen, die zu einer Hemmung der Magensäuresekretion von 20 % oder darüber führen, werden als wirksam angesehen. Die bei diesem Versuch unter Verwendung einer typischen erfindungsgemäßen Verbindung erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle D angeführt.

Tabelle D

Intraduodenale

Dosis in mg/kg Prozentuale Verbindung Körpergewicht Inhibierung

9,9-Äthylendioxy-

15-hydroxyprostan-

säure 100 56

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 2-Carbalkoxy(methyl/äthyl)-2-(4-carbäthoxybutyl)cyclopentan-1-on

Eine Lösung von Natriumcyclopentanoncarboxylatenolat in Dimethoxyäthan, die aus 187 g (1,248 Mol) 2-Cyclopentanoncarboxylat (Gemisch aus Methyl- und Äthylestern), 52,4 g (1,248 Mol) Natriumhydrid (57,2-prozentige Suspension in Mineralöl) und 1,6 Liter Dimethoxyäthan hergestellt wird, wird unter Rühren tropfenweise mit 309 g (1,212 Mol) Äthyl-5-jodvalerat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschliessend wird das Gemisch abgekühlt und filtriert. Das dabei erhaltene Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, worauf man den Rückstand in verdünnte Salzsäure gießt und das

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Ganze mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das erhaltene öl wird unter vermindertem Druck destilliert, wodurch man 274 g eines hellgelben Öls erhält, das bei 140 bis 143 ⁰C (0,17 Torr) siedet.

Beispiel 2 2-(4-Carboxybutyl)cyclopentan-1-on

Ein Gemisch aus 274 g 2-Carbalkoxy(methyl/äthyl-2-(4-carbäthoxybutyl)cyclopentan-1-on (Beispiel 1), 600 ml 20-prozentiger Chlorwasserstoffsäure und 325 ml Essigsäure wird unter Rühren 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach etwa 0,5 Stunden bildet sich eine Lösung. Die Lösung wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther-extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach zweimaligem Eindampfen des Rückstands mit Toluol erhält man 144 g eines Öls.

Beispiel 3 2-(4-Carbäthoxybutyl)eyelopentan-1-on

Eine Lösung aus 124 g (0,673 Mol) 2-(4-Carboxybutyl}cyclopentan-1-on (Beispiel 2), 800 ml Äthanol und 1 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wird unter Rühren 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in Äther gelöst. Die Ätherlösung wird mit Salzlösung, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Salzlösung gewaschen, worauf man sie über Magnesiumsulfat trocknet und eindampft. Das dabei erhaltene öl wird unter vermindertem Druck destilliert, "

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wodurch man 149 g eines farblosen Öls erhält, das bei 106 bis 109 ⁰C (0,23 Torr) siedet.

Beispiel 4 2-Carbalkoxy(methyl/äthyl)-2-(3-carbäthoxypropyl)cyclopentan-1-on

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man durch Behandeln von 2-Cyclopentanoncarboxylat (Gemisch aus Methyl- und Äthylestern) mit Natriumhydrid in Dimethoxyäthan und anschließende Umsetzung mit Äthyl-4-jodbutyrat ein gelbes Öl, das bei 136 bis 137 ⁰C (0,16 Torr) siedet.

Beispiel 5 2-(3-Carboxypropyl)cyclopentan-1-on

Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhält man durch Behandeln von 2-Carbalkoxy(Methyl- und Äthylestergemisch)-2-(3-carbäthoxypropyl)cyclopentan-1-on (Beispiel 4) mit einem Gemisch aus 20 % Chlorwasserstoffsäure und Essigsäure ein gelbes öl.

Beispiel 6 2-(3-Carbäthoxypropyl)cyclopentan-1-on

Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhält man durch Behandeln von 2-(3-Carboxypropyl)cyclopentan-1-on (Beispiel 5) mit p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in Äthanol ein farbloses öl, das bei 93 ⁰C (0,10 Torr) siedet.

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Beispiel 7

Äthyl- und Methyl-2-'(6-carbäthoxyhexyl) -1 -cyclopentanon-2-carboxylat

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man durch Umsetzen von Äthyl- und Methyl-2-cyclopentanoncarboxylat mit 7-Bromheptanoat die im Titel genannte Verbindung, die bei 147 ⁰C (0,09 Torr) siedet.

Beispiel 8 2-(6-Carboxyhexyl)cyclopentan-1-on

Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhält man durch Hydrolysieren von Äthyl- und Methyl-2-(6-carbäthoxyhexyl)-1-cyclopentanon-2-carboxylat (Beispiel 7) die im Titel genannte Verbindung, die bei 143 ⁰C (0,05 Torr) siedet.

Beispiel 9 2-(6-Carbäthoxyhexyl)cyclopentan-1-on

Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhält man durch Verestern von 2-(6-Carboxyhexyl)cyclopentan-1-on (Beispiel 8) die im Titel genannte Verbindung, die bei 110 ⁰C (0,03 Torr) siedet.

Beispiel 1-Acetoxy-2-(6-carbäthoxyhexyl)cyclopent-1-en

Eine Lösung von 100 g 2-(6-Carbäthoxyhexyl)cyclopentan-1-on (Beispiel 9) in 250 ml Essigsäureanhydrid, die 0,940 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat enthält, wird unter teilweisem

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Rückflußsieden gerührt, wobei man ein Destillat von 118 ⁰C oder darunter (nämlich Essigsäure) durch eine Vigreaux-Kolonne, die mit einem Kühler zum Sammeln des Destillats versehen ist, entweichen läßt. Nach 16 Stunden langer Umsetzung, während der man portionsweise Essigsäureanhydrid zugibt, um das Lösungsmittelniveau wenigstens bei 100 ml zu halten, wird die erhaltene Lösung abgekühlt und sorgfältig unter Rühren in ein kaltes Genisch aus gesättigter Natriumbicarbonatlösung (400 ml) und Hexan (250 ml) gegossen. Das dabei erhaltene Reaktionsgenisch wird weitere 30 Minuten gerührt, und während dieser Zeit setzt man periodisch festes Natriumbicarbonat zu, um die Lösung basisch zu halten. Sodann wird die Hexanschicht abgetrennt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, worauf man das ganze über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet und zur Trockne eindampft. Durch Destillieren des dabei zurückbleibenden Öls erhält man 102 g (87 %) eines fahlgelben Öls, das bei 118 ⁰C (0,07 Torr) siedet.

Beispiel 11 1-Acetoxy-2-(3-carbäthoxypropyl)cyclopent-1 -en

Nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren erhält man durch Behandeln von 2-(3-Carbäthoxypropyl)cyclopentan-1-on (Beispiel 6) mit Essigsäureanhydrid und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat die Titelverbindung in Form eines gelben Öls, das bei 98 bis 103 ⁰C (0,33 Torr) siedet.

Beispiel 12 1-Acetoxy-2-(4-carboäthoxybutyl)cyclopent-1-en

Nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren erhält man durch Behandeln von 2-(4-Carbäthoxybutyl)cyclopentan-1-on (Beispiel 3) mit Essigsäureanhydrid und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat die Titelverbindung in Form eines gelben Öls, das bei 109 bis 110 ⁰C (0,37 Torr) siedet.

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Beispiel 13 2- (6-Carbäthoxyhexyl) cyclopent-2-en-i -on

Ein Gemisch aus 50 g 1-Acetoxy-2-(6-carbäthoxyhexyl)cyclopent-1-en (Beispiel 10) in 150 ml Chloroform, 200 ml Wasser und 18,8 g Calciumcarbonat wird in einem Eisbad gekühlt und unter raschem Rühren über eine Zeitsapnne von etwa 30.Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 30 g Brom in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Anschließend wird 45 Minuten weiter gerührt, worauf man die Chloroformschicht abtrennt, der Reihe nach mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung wäscht, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet und schließlich unter vermindertem Druck zur Trockne eindampft.

Das dabei erhaltene öl wird in 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst, und die erhaltene Lösung gibt man zu einem Gemisch aus 33 g Lithiuiabromid und 32 g Lithiumcarbonat in 375 ml Ν,Ν-Dimethylformamid, das man vorher durch Rückflußkühlen mit 375 ml Benzol in einer Dean-Stark-Apparatur und anschließendes Abdestllieren des Benzols trocknet. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Rückflußtemperatur gerührt, dann abgekühlt und in 850 ml eiskaltes Wasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wird sorgfältig mit 4n Chlorwasserstoffsäure angesäuert, worauf man dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wodurch man 41,5 g eines bernsteinfarbenen Öls erhält. Zur Umwandlung von eventuelle vorhandenem isomerem Material in das gewünschte Produkt behandelt man 41,5 g des obigen Materials bei Rückflußtemperatur 18 Stunden mit 0,5 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 450 ml absolutem Alkohol.. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die dabei erhaltene gummiartige Masse'

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wird in Äter gelöst, worauf man die Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Natriumchloridlösung wäscht, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eindampft. Nach Destillieren des dabei erhaltenen Öls erhält man 30,2 g Produkt, das bei 118 ⁰C (0,05 Torr) siedet; Λ =229 m,u (£9950);

OH max /

\ = 5,75, 5,85, 6,15, 8,45 ,u. Die Dampfphasenchromatographie zeigt, daß das erhaltene Produkt 99 % rein ist, wobei der Rest aus 1 % 2-(6-Carbäthoxyhexyl)cyclopentan-1-on besteht.

Dieses Produkt läßt sich in folgender Weise weiter reinigen: Ein Gemisch aus 120 g 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclopentenon, das etwa 5 % des gesättigten Analogen enthält, und 7,67 g (10 Molprozent) p-Carboxyphenylhydrazin in 400 ml absolutem Äthanol wird bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt und dann eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird anschließend abgekühlt, worauf man das Lösungsmittel verdampft, den Rückstand in 150 ml Chloroform aufnimmt und die erhaltene Lösung durch eine mit 45Og Aluminiumoxid (Merck) gefüllte Säule schickt. Durch Eindampfen des dabei erhaltenen Filtrats fällt ein farbloses öl an, das weniger als 0,5 % an gesättigter Verunreinigung enthält.

Beispiel 14 2-(3-Carbäthoxypropyl)cyclopent-2-en-1-on

Nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren erhält man durch Bromieren von 1-Acetoxy-2-(3-carbäthoxypropyl)cyclopent-1-en (Beispiel 11) und anschließendes Dehydrobromieren mit Lithiumbromid und Lithiumcarbonat die im Titel genannte Verbindung .

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Beispiel 15 2-(4-Carbäthoxybutyl)cyclopent-2-en-i-on

Nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren erhält man durch Behandeln von 1-Acetoxy-2-(4-carbäthoxybutyl)cyclopent-1-en (Beispiel 12) mit Brom und anschließende Behandlung des bromierten Produkts mit einem Gemisch aus Lithiumbromid und Lithiumcarbonat in N,N-Dimethylformamid die im Titel genannte Verbindung. Durch Behandeln dieses Produkts mit p-Carboxyphenylhydrazin nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren gelangt man zu einem Produkt, das weniger als 0,5 % des entsrechenden gesättigten Ketons enthält.

Beispiel 16 1-Methoximino-2-(6-carbäthoxyhexyl)-2-cyclopenten

Ein Gemisch aus 35,97 g (0,151 Mol) 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclopentenon (Beispiel 13) und 15,0 g (0,180 Mol) Methoxyamin-hydrochlorid in 300 ml absolutem Äthanol wird mit 25 ml Pyridin versetzt, worauf man die erhaltene Lösung 20 Stunden unter Umgebungstempratur rührt. Sodann wird das Lösungsmittel verdampft, und den Rückstand verteilt man zwischen Wasser und Diäthyläther. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man ein öl erhält. Durch Destillieren dieses Öls erhält man 38,7 g eines farblosen Öls, das bei 115 bis 118 ⁰C (0,075 Torr) siedet. IR (Film): 174O, 1627, 1053, 890 cm"¹. Λ (CH-OH) = 243 (L = 13 000). NMR S (CDCl-)

ITl O.X J J

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Beispiel 17

1-Methoximino-2-(7-hydroxyheptyl)-2-cyclopenten

Eine eiskalte Lösung aus 34,10 g (0,128 Mol) 1-Methoximino-2-(6-carbäthoxyhexyl)-2-cyclopenten (Beispiel 16) in 200 ml Benzol wird unter Stickstoff tropfenweise mit 225 ml einer 25-prozentigen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan versetzt. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei 0 bis 5 ⁰C gerührt, worauf man sie auf Eis und verdünnte Chlorwasserstoffsäure gießt und die wässrige Phase mit Natriumchlorid sättigt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch ein öl zurückbleibt. Dieses Öl wird in 100 ml heißem Hexan gelöst, und nach Abkühlen der Lösung entstehen 24,3 g Kristalle, die bei 62 bis 64 ⁰C schmelzen. IR (KBr) 3260, 1630, 1059, 893 cm"¹. λ. = 243 (£ = 14 200). NMR (CDCl-)

ITIcI X j

5= 2,37.

Beispiel 18

1-Methoximino-2-(7-p-toluolsulfonyloxyheptyl)-2-cyclopenten

Eine Lösung von 5,0 g (0,0222 Mol) 1-Methoximino-2-(7-hydroxyheptyl) -2-cyclopenten (Beispiel 17) in 50 ml trockenem Pyridin wird bei 0 ⁰C mit 8,45 g (0,0444 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid versetzt, und die erhaltene Lösung kühlt man anschließend über Nacht bei 5 C. Das dabei erhaltene Gemisch wird zwischen 300 ml Eiswasser und Diäthyläther verteilt. Die organische Phase wird mit 1 : 1 eiskalter Chlorwasserstoffsäure, kaltem Wasser und kalter gesättigter Salzlösung gewaschen, mit Na₃SO₄/K₃CO₃ getrocknet und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur eingedampft, wodurch man ein öl erhält. Dieses öl wird in 600 ml Hexan gelöst, mit 0,5 g Darco behandelt, abfiltriert und eingedampft, wodurch 7,7 g eines farblosen Öls zurückbleiben. IR (Film) 1600, 1192, 1182, 1053, 890 cm"¹.

A (CH^OH) = 228 und 243. ' ^ max 3

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Beispiel 19 1-Methoximino-2-(8,8-dicarbäthoxyoctyl)-2-cyclopenten

Eine alkoholische Lösung von Natriumdiäthylmalonat, die man aus 0,847 g (0,368 g-Atom) Natrium, 100 ml absolutem Äthanol und 7,05 g (0,0440 Mol) Diäthylmalonat herstellt, wird mit 7,7 g des Tosylats von Beispiel 18 versetzt, und das dabei erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch zwischen kalter verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Diäthyläther verteilt, worauf man die organische Phase mit Wasser und gesättigter Salzlösung wäscht, über Natriumsulfat trocknet und zu einem öl eindampft. Nach Abdestillieren des überschüssigen Diäthylmalonats aus dem dabei erhaltenen (51 bei vermindertem Druck erhält man 6,45 eines gelblichen Öls; IR (Film) 1755, 1728, 1625, 1054, 890 cm"¹.

Beispiel 20 1-Methoximino-2-(8,8-dicarboxyoctyl)-2-cyclopenten

Ein Gemisch aus 6,45 g des Diesters gemäß Beispiel 19 und 6,72 g Kaliumhydroxid in 150 ml eines 1:1-Gemisches aus Wasser und Methanol wird eine Stunde zum Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und zwischen Wasser und Diäthyläther verteilt. Die wässrige Phase wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert, worauf man die organische Phase mit Wasser und gesättigter Salzlösung wäscht, über Natriumsulfat trocknet und zu einem Feststoff eindampft. Nach Umkristallisieren dieses Feststoffes aus Benzol erhält man 4,15 g lohfarbene Kristalle, die bei 135 bis 137 ⁰C (-CO₃) schmelzen.

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Beispiel 21 1 -Methoximino-2- (8-carboxyoctyl) ^-cyclopentene

Eine Lösung von 3,926 g (0,0126 Mol) der Disäure gemäß Beispiel 20 in 20 ml Xylol wird 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und zu einem lohfarbenen Feststoff eingedampft; IR (KBr) 1720, 1618, 1179, 1050, 986 cm"¹.

Beispiel 22 2-(8-Carboxyoctyl)cyclopent-2-en-1-on

Das Säuremethoxim gemäß Beispiel 21 wird 5 Stunden zusammen mit 55 ml Aceton und 20 ml 2n Chlorwasserstoffsäure zum Rückfluß erhitzt. Das dabei erhaltene Gemisch wird abgekühlt, worauf man das Lösungsmittel verdampft und den Rückstand zwischen Wasser und Diäthyläther verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem lohfarbenen Feststoff eingedampft; IR (KBr) 1745, 1665 cm"¹; Λ (CH-OH) =

ITl 3. X J

(£12 600) .

Beispiel 23 2-(8-Carbnthoxyoctyl)cyclopent-2-en-1-on

Das Säureketon gemäß Beispiel 22 wird nach Fischer mit 100 ml absolutem Äthanol, 100 ml Benzol und 20 mg p-Toluolsulfonsäure 6 Stunden verestert, abgekühlt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Das dabei erhaltene öl löst man in einem 3:1-Gemisch aus Benzol und Äther, und diese Lösung wird dann durch eine mit 100 g Florisil^(R) gefüllte Säule geleitet. Nach Eindampfen des Filtrats und Destillieren des dabei erhaltenen Rückstands erhält man 2,97 g eines farblosen Öls, das bei 137 bis 139 ⁰C (0,05 Torr) siedet.

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Beispiel 24 1-Methoximino-2-(5-cyanopentyl)-2-cyclopenten

Eine Gemisch aus 2,75 g (0,01 Mol) 1-Methoximino-2-(5-methansulfonyloxypentyl)-2-cyclopenten (Beispiel 34) und 1,47 g (0,03 Mol) Natriumcyanid in 20 ml trockenem N,N-Dimethy1formamid wird drei Stunden auf 6 5 bis 70 ⁰C erhitzt. Das nach Abkühlen erhaltene Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man 1,89 g eines hellgelben Öls erhält.

Beispiel 25 1-Methoximlno-2-(5-carboxypentyl)-2-cyclopenten

Ein Gemisch aus 1,89 g (0,0092 Mol) 1-Methoximino-2-(5-cyanopentyl)-2-cyclopenten (Beispiel 24) und 1 g (0,025 Mol) Natriumhydroxid in 50 ml eines 1:1-Gemisches aus Wasser und Äthanol wird 48 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zwischen Wasser und Diäthyläther verteilt. Die wässrige Phase wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert, worauf man die organische Phase mit Wasser und gesättigter Salzlösung wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und eindampft, wodurch man 1,86 g eines gelben Öls erhält.

Beispiel 26 2-(5-Carboxypentyl)-2-cyclopentenon

Eine Lösung von 1,86 g (0,00825 Mol) 1-Methoximino-2-(5-carboxypentyl) -2-cyclopenten (Beispiel 25) in 44 ml Aceton und 13,1 ml

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2n Chlorwasserstoffsäure wird 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird teilweise eingedampft, worauf man den dabei ausgefallenen Niederschlag sammelt. Der Rückstand wird mit Diäthyläther extrahiert, und die organische Phase wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man weiteren Feststoff erhält. Das vereinigte feste Material wird aus Äther/Petroläther (30 bis 60 ⁰C) zu einem kristallinen Material umkristallisiert, das bei 70 bis 72 ⁰C schmilzt.

Beispiel 27 2-(5-Carbäthoxypentyl)-2-cyclopentenon

Eine Lösung von 1,309 g (0,00668 Mol) 2-(5-Carboxypentyl)-2-cyclopentenon (Beispiel 26) und 90 mg p-Toluolsulfonsäure in 150 ml Äthanol wird 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in Äther gelöst. Die organische Phase wird mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man 1 ,371 g eines hellgelben Öls erhält.

Beispiel 28 2-(5-Acetoxypentyl)-2-carbomethoxy/carbäthoxycyclopentanon

Ein Gemisch aus Natriumcyclopentanoncarboxylat, das aus 1200 g (8,0 Mol) Cyclopentanoncarboxylat (Methyl- und Äthylester) sowie 200 g (8,3 Mol) mineralölfreiem Natriumhydrid in 10 Liter 1,2-Dimethoxyäthan, 1320 g (8,0 Mol) 5-Chlor-1-amylacetat /M- E. Synerholm, Journ. Amer. Chem. Soc. 69, 2681 (19472/hergestellt wird, und 1200 g (8,0 Mol) Natriumjodid wird 18 Stunden unter

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Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird anschließend gekühlt, auf ein Volumen von 4 Liter eingeengt und zwischen verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Diäthyläther verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man 192Og eines Öls erhält.

Beispiel 29 2- (5-Hydroxypentyl)cyclopentanon/2-(5-acetoxypentyl)cyclopentanon

Ein Gemisch aus 4500 g (16,2 Mol) 2- (5 ^-Acetoxypentyl) -2-carbomethoxy/carboäthoxycyclopentanon (Beispiel 28), 2,2 Liter Eisessig, 1 Liter konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 1 Liter Wasser wird 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zwischen gesättigter Salzlösung und Benzol verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man 3155 g eines Öls erhält.

Beispiel 30 1-Acetoxy-2-(5-acetoxypentyl)-1-cyclopenten

Eine Lösung von 400 g (2,04 Mol) eines Gemisches aus 2-(5-Hydroxypentyl)cyclopentanon und 2-(5-Acetoxypentyl)cyclopentanon (Beispiel 29) und 4,0 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 1 Liter Essigsäureanhydrid wird derart zum Rückfluß erhitzt, daß aus der Reaktion über eine mit Wendeln bepackte Fraktioniersäule ständig Essigsäure destilliert. Die Umsetzung wird unter Zugabe von Essigsäureanhydrid zur Aufrechterhaltung eines konstanten Volumens solange fortgeführt, bis die Ausgangsmaterialien vollständig in das gewünschte Produkt umgewandelt sind. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und zwischen 2 Liter Hexan und 3 Liter kaltem Wasser verteilt, das zur Aufrechterhaltung

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eines neutralen pH-Wertes festes Natriumbicarbonat enthält. Die organische Phase wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 4,52 g öl anfallen.

Beispiel 31 2-(5-Acetoxypentyl)-2-cyclopentenon

Ein Gemisch aus 405 g (4,05 Mol) Calciumcarbonat, 3 Liter Wasser und 2,5 Liter Chloroform wird auf 5 C gekühlt und unter gutem Rühren gleichzeitig mit 1016 g (4,0 Mol) 1-Acetoxy-2-(5-acetoxypentyl)-1-cyclopenten (Beispiel 30) sowie einer Lösung von 648 g (4,05 Mol) Brom in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff mit solcher Geschwindigkeit versetzt, daß die Temperatur auf unter 10 C bleibt. Das Gemisch wird nach beendeter Zugabe der Reaktionsteilnehmer 0,5 Stunden gerührt, worauf sich die Phasen trennen. Die organische Phase wird mit 2-prozentiger Natriumthiosulfatlösung, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem öl eingedampft. Dieses öl wird dann sofort zu einem unter Stickstoff und Rückfluß kochenden Brei aus 500 g (5,0 Mol) Calciumcarbonat in 2,5 Liter N,N-Dimethylacetamid gegeben, worauf man das erhaltene Reaktionsgemisch 30 Minuten unter Rückfluß kocht. Das Reaktionsgemisch wird anschließend abgekühlt, filtriert und zwischen Wasser und Diäthyläther verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser sowie gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man 757 g öl erhält, das bei 116 bis 118 ⁰C (0,25 Torr) siedet.

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Beispiel 32 1-Methoximino-2-(5-acetoxypentyl)-2-cyclopenten

Nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren behandelt man 2-(5-Acetoxypentyl)-2-cyclopentenes (Beispiel 31) mit Methoxyamin-hydrochlorid in Pyridin und Äthanol, wodurch man die Titelverbindung erhält, die bei 101 bis 103 ⁰C (0,20 Torr) siedet.

Beispiel 33 1-Methoxlmino-2-(5-hydroxypenty1)-2-eyelopenten

Ein Gemisch aus 74 g (0,22 Mol) 1-methoximino-2-(5-acetoxypentyl) 2-cyclopenten (Beispiel 32) und 56 g (1,0 Mol) Kaliumhydroxid in 300 ml eines 1:1-Gemisches aus Wasser und Methanol wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Der nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird zwischen gesättigter Salzlösung und Diäthyläther verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man ein kristallisierendes öl erhält, das in kristallisierter Form bei 35 bis 36 ⁰C schmilzt.

Beispiel 34 1-Methoximino-2-(5-methansulfonyloxypentyl)-2-cyclopenten

Eine auf -10 ⁰C gekühlte Lösung aus 9,85 g (0,05 Mol) 1-Methoximino-2-(5-hydroxypentyl) -2-cyclopenten (Beispiel 33) und 7,6 g (0,075 Mol) Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid wird derart mit 6,3 g (0,055 Mol) Methansulfonylchlorid versetzt, daß die Temperatur bei -10 bis 0 ⁰C bleibt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 15 Minuten gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird mit kalter 10-prozentiger Chlorwasserstoff säure, kalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung und kalter gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft, der bei 78 bis 80 ⁰C schmilzt.

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Beispiel 35 1-Methoximino-2-(6,6-dicarbäthoxyhexyl)-2-cyclopenten

Eine Suspension von Natriumdiathylmalonat in 1,2 Dimethoxyäthan, die aus 2,48 g (1,55 Mol) Diäthylmalonat und 17,2 g (0,95 Mol) mineralölfreiem Natriumhydrid in einem Liter 1,2-Dimethoxyäthan unter Stickstoff hergestellt wird, wird mit 170 g (0,6 2 Mol) 1-Methoximino-2-(5-methansulfonyloxypentyl)-2-cyclopenten (Beispiel 34) in 1,5 1 1,2-Dimethoxyäthan versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, filtriert und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird zwischen kalter verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser verteilt, worauf man die organische Phase mit gesättigter Salzlösung wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels sowie überschüssigen Äthylmalonats eindampft, wodurch man 209 g öl erhält.

Beispiel 36 1-Methoximino-2-(6,6-dicarboxyhexyl)-2-cyclopenten

Nach dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren behandelt man 1-Methoximino-2-(6,6-dicarbäthoxyhexyl)-2-cyclopenten mit Kaliumhydroxid in einem 1:1-Gemisch aus Wasser und Methanol und anschließend mit Chlorwasserstoffsäure, wodurch man die Titelverbindung in kristalliner Form erhält, die nach Umkristallisieren aus Diäthyläther bei 110 bis 115 ⁰C schmilzt.

Beispiel 37 1-Methoximino-2-(6-carboxyhexyl)-2-cyclopenten

Eine Lösung von 141 g (0,50 Mol) 1-Methoximino-2-(6,6-dicarboxyhexyl) -2-cyclopenten in 500 ml bis-(2-Methoxyäthyl)äther wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zu einem Öl eingedampft. Nach Umkristallisieren dieses Öls aus Hexan erhält man 92 g eines Feststoffes, der bei 70 bis 72 ⁰C schmutzt.

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Beispiel 38 2-(6-Carboxyhexyl)-2-cyclopentenon

Nach dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren gelangt man durch Behandeln von 1-Methoximino-2-(6-carboxyhexyl)-2-cyclopenten (Beispiel 37) mit Aceton und 2n Chlorwasserstoffsäure bei Rückflußtemperatur zur Titelverbindung.

Beispiel 39 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclopentenon

Durch Fischer-Veresterung von 2-(6-Carboxyhexyl)-2-cyclopentenon (Beispiel 38) nach dem in Beispiel 23 angegebenen Verfahren erhält man die im Titel genannte Verbindung.

Beispiel 40 2-(7-Cyanoheptyl)-1-methoximino-2-cyclopenten

Durch Behandeln von 1-Methoximino-2-(7-p-toluolsulfonyloxy)-2-cyclopenten (Beispiel 18) mit Natriumcyanid nach dem in Beispiel 24 beschriebenen Verfahren erhält man die im Titel genannte Verbindung.

Beispiel 41 2- (7-Carboxyheptyl)-1-methoximino-2-cyclopenten

Durch alkalische Hydrolyse von 2-(7-Cyanoheptyl)-1-methoximino-2-cyclopenten (Beispiel 40) nach dem in Beispiel 25 angegebenen Verfahren erhält man die im Titel genannte Verbindung.

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Beispiel 42 2-(7-Carboxyheptyl)-2-cyclopenten-i-on

Durch Hydrolyse des Methoxims gemäß Beispiel 41 mit Aceton-Chlorwasserstoffsäure nach dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren erhält man die im Titel genannte Verbindung.

Beispiel 43 2-(7-Carbäthoxyheptyl)-2-cyclopenten-1-on .

Durch Fischer-Veresterung der Carbonsäure gemäß Beispiel 42 nach dem in Beispiel 27 beschriebenen Verfahren erhält man die im Titel genannte Verbindung.

Beispiel 44 2-(6-Carbo-n-butoxyhexyl)-cyclopent-2-en-1-on

Eine Lösung von 50 g 2-(6-Carboxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on
/Bagli et al., Tetrahedron Letters No 5, 465 (1966)_/ in 1400 ml n-Butanol, die 2,7 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat enthält, läßt man bei Raumtemperatur etwa 24 Stunden in einem verschlossenen Kolben stehen. Die Lösung wird dann zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Äther aufgenommen, worauf man die A'therlösung mehrmals mit einer Salzlösung wäscht, über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet und dann zur Trockne zur Titelverbindung eindampft.

Beispiele 45 - 47

Durch Behandeln von 2-(6-Carboxyhexyl)-cyclopent-2-en-1-on
nach dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren mit dem
jeweiligen Alkohol erhält man die in der folgenden Tabelle I angegebenen Ester.

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Beispiel	Alkohol
45	Isopropano
46	Methanol
47	1-Hydroxy- n-decan

Tabelle I

Produktester

2-(6-Carboisopropoxyhexyl) cyclopent-2-en-1-on

2-(6-Carboraethoxyhexyl)-cyclopent-2-en-i -on

2-(6-carbo-n-decyloxyhexyl) cyclopent-2-en-1-on

Beispiel 48 3-(tert.-Butoxy)-1-jodoctan

In eine Lösung von 16,7 g i-Jod-3-octanol /Shriner et al., J. Org. Chem. 4, 103 (19392/ in 250 ml Methylenchlorid leitet man bis zur Beseitigung der Löung rasch Isobutylen ein. Die Lösung wird abgekühlt und mit 2 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Sodann verschließt man das Reaktionsgefäß mit einem Stopfen und läßt die Lösung bei Raumtemperatur 3 Tage stehen. Anschließend wird die Lösung in 300 ml 5-prozentiges Natriumcarbonat gegossen, worauf man die organische Phase abtrennt, mit Salzlösung wäscht, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet und zur Trockne eindampft. Durch Destillieren des dabei erhaltenen Rückstands erhält man 13,9 g (68 %) Produkt, das bei 59 ⁰C (0,008 Torr) siedet.

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Beispiel 49 15-(tert.-Butoxy)-9-oxoprostansäureäthylester

Eine Grignard-Lösung, die aus 5,05 g Magnesium und 6 5,8 g 3-(tert.-Butoxy)-1-jodoctan in 150 ml Diäthyläther unter Stickstoffatmosphäre hergestellt wird, wird mit 4,0 g Kupferjodid-tri-n-Butylphosphin-Komplex versetzt, worauf tropfenweise 49 g 2-(6-Carbäthoxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on /Hardegger et al., HeIv. Chim. Acta 50, 2501 (1967)_/ zugegeben werden. Das erhaltene Gemisch wird 18 Stunden gerührt, worauf man gesättigtes Ammoniumchlorid (110 ml), dann 100 ml Wasser und schließlich 100 ml Diäthyläther zugibt. Nicht umgesetztes Magnesium wird abfiltriert. Die Ätherschicht wird der Reihe nach mit wässriger Natriumthiosulfatlösung, Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne zu einem öl eingedampft. Durch Destillation des dabei erhaltenen Öls bei einem Druck von 0,05 Torr (Badtemperatur 100 bis 185 ⁰C) erhält man 45,4 g eines nichtumgesetztes Ausgangsmaterial enthaltenden Materials und 30 g (85 % Ausbeute, bezogen auf das nichtgewonnene Ausgangsmaterial, siehe unten) eines Rückstands, der das gewünschte Produkt enthält. Dieses Material wird über Silicagel chromatographiert. Durch Elution des Produkts mit Diäthyläther erhält man 25,2 g (71 %, bezogen auf das rückgewonnene Ausgangsmaterial) eines Sirups. Dieses Material zeigt keine

ausgeprägte Ultraviolettabsorption. Λ. ^KBr = 5,74, 7,20,

max

7,35, 8,35 ,u, NMR 2H Quartett 0 4,09 (Ester OCH₂), 1H breites Singlett 3,57 (carbinolisches Proton), 5H überlappende Multipletts 2,0-2,4 (zum C=O benachbarte Protonen), 3H Triplett 1,22 (CH-j-Äthyl) , 9H Singlett 1,17 (am t-Butyl befindliche CH_-Gruppen) und 3H Triplett 0,9 (endständiges Methyl), Massenspektrum: m/e 424.

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- ⁵⁰ - 252A326

Beispiel 50 15-Hydroxy-9-oxoprostansäureäthy!ester

Eine Lösung von 25 g 15-(tert.-Butoxy)-9-oxoprostansäureäthylester (Beispiel 19) in 100 ml Trifluoressigsäure wird in einem Eisbad 1 Stunde gerührt, dann in 500 ml Eiswasser gegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das dabei erhaltene öl wird in 200 ml 1n Ammoniumhydroxid in Äthanol gelöst, 15 Minuten auf Umgebungstemperatur gehalten und dann zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende öl wird in Chloroform gelöst, mit 1n Chlorwasserstoffsäure sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man 21,7 g (100 %) Produkt in Form eines gelben Sirups erhält. Es gibt praktisch keine UV-Absorption.

TJ. ^KBr = 2,90, 5,75, 8,45 ,u, NMR 2H Quartett J*4,13 (Ester OCH₂), 1H Singlett 3,63 (carbinolisches Proton), 3H Triplett (breites CH_-Ester und 3H verzerrtes Triplett 0,9 2 (endständiges Methyl)), Massensprektrum: m/e 368.

Beispiel 51 15-Hydroxy-9-oxoprostansäure

Eine Suspension von 15g 1S-Hydroxy-g-oxoprostansäureäthylester (Beispiel 50) in 230 ml eines 1:1 Gemisches aus Wasser und Methanol, die 6,45 g Kaliumhydroxid enthält, wird zunächst 1 Stunde bei 50 ⁰C und dann 18 Stunden bei

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Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit 1n Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft, wodurch man 13,1 g (94 %) Produkt in Form eines Öls erhält. Es gibt praktisch keine UV-Absorption, /alpha/ί:⁵ = 0 ° (1 ,0 %

in CHCl-), λ. ^KBr = 2,80-3,70 (breit), 5,75, 5,87 ,u, NMR 2H .5 in ei x /

Singlett σ 6,65 (Hydroxyl- und Carboxylprotonen), 1H breites Singlett 3,63 (carbinolisches Proton) und 3H verzerrtes Triplett 0,93 (endständiges Methyl), Massenspektrum; m/e 340.

Beispiel 52 Methyl-1-15(S)-acetoxy-g-oxoprostanoat

Eine Lösung von 2,5 g Methyl-15(S)-acetoxy-9-oxo-5-cis-10,13-trans-prostatrienoat /W.P.Schneider, R.D. Hamilton, L.E. Rhuland, Jour. Amer. Chem. Soc. 94, 2122 (1972)_/ in 150 ml Äthylacetat wird unter Verwendung eines 5-prozentigen Rhodium-auf-Kohle-Katalysators hydriert. Durch Abfiltrieren des Katalysators und anschließendes Eindampfen der Lösung erhält man 2,26 g der Titelverbindung in Form eines Öls. K max = 5,80 (Carbonxy!gruppen).

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Beispiel 53 Methyl-1-15(S)-hydroxy-9-oxoprostanoat

Eine Lösung von 2,26 g Methyl-15(S)acetoxy-9-oxoprostanoat (Beispiel 52, in 300 ml absolutem Alkohol, die 790 mg Kaliumcarbonat enthält, wird 72 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck nahezu zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampf, wodurch man 1,83 g öl erhält. Durch chromatographische Reinigung über Silicagel erhält man die Titelverbindung in Form eines Öls. Λ-max.= 2,92 (Hydroxylgruppe), 5,74 /U (Carbonylgruppen), /alpha/^ = -23°. / — — υ

(0,2 % in CHCl₃) .

Beispiel 54 1-15(S)-Hydroxy-9-oxoprostansäure

Eine Lösung von 930 mg Methyl-15(S)-hydroxy-9-oxoprostanoat (Beispiel 53) in 16 ml Methanol-Wasser (1:1), die 410 mg Kaliumhydroxid enthält, wird bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt. Die Lösung wird mit 1n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch 797 mg viskoses öl anfallen. Λ. max. = 2,94-4,OO (breit) (Hydroxyl- und Carboxylgruppen), 5,80 (Ketoncarbonylgruppe) und 5,87 »u (Säurecarbonylgruppe), /p⁵= -23° (0,6 % in CHCl₃).

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Beispiel 55 Äthyl-9-äthylendioxy-15-hydroxyprostanoat

Eine Lösung von 3,4 g Äthyl-15-hydroxy-9-oxoprostanoat (Beispiel 50) in 85 ml Benzol, die 30 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 2 ml Äthylenglycol enthält, wird 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das entstandene Wasser wird über eine Dean-Stark-Falle entfernt. Die abgekühlte Lösung wird mit 5-prozentiger wässriger Natriumcarbonatlosung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wodurch 3,78 g (99 %) Öl anfallen. P^max. = 2,93 (Hydroxygruppe) und 5,77 ,u (Estercarbonylgruppe).

Beispiel 56 Äthyl-9-äthylendioxy-15-oxoprostanoat

Eine Lösung von 8,7g trockenem Pyridin in 140 ml trockenem Methylenchlorid wird unter Rühren in einem Leitungswasserbad mit 5,5 g trockenem Chromtrioxid behandelt. Die dabei anfallende tiefrote Suspension wird 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Sodann wird die Suspension in einem Guß mit einer Lösung von 3,78 g Äthyl-9-äthylendioxy-15-hydroxyprostanoat (Beispiel 55) in 15 ml Methylenchlorid versetzt. Es bildet sich sofort ein schwarzer teerartiger Niederschlag. Nach 15 Minuten langem Rühren bei Umgebungstemperatur wird die Methylenchloridlösung von dem teerartigen Niederschlag dekantiert, und letzteren behandelt man mit mehreren Portionen Äther. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 5-prozentigem wässrigem Natriumhydroxyd, Wasser, eiskalter 5-prozentiger wässriger Chlorwasserstoff säure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung sowie

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gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 3,29 g (88 %) viskoses Öl anfallen. /L max.= 5,78 und 5,86 ,u (Carbonylgruppen).

B e i s ρ i el 57 Äthyl-9-äthylendioxy-15-hydroxy-15-methylprostanoat

Eine Grignard-Lösung, die aus 207 mg Magnesium und 1,3g Methyljodid in 10 ml Äther unter Stickstoffatmosphäre hergestellt wird, wird mit einer Lösung von 1,77 g Äthyl-9-äthylendioxy-15-oxoprostanoat (Beispiel 56) in 10 ml Äther umgesetzt, worauf man das erhaltene Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit gesättigtem Ammoniumchlorid (20 ml) und dann mit 10 ml Wasser sowie 5O ml Äther versetzt. Die Ätherlösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gev/aschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man 1,77 g (94 %) viskoses Öl erhält. Ti max.= 2,94 (Hydroxylgruppe) und 5,77 ,u (Carbonylgruppe) .

Beispiel 58 9-Äthylendioxy-15-hydroxy-15-methylprostansäure

Eine Lösung von 1,33 g Äthyl-9-äthylendioxy-15-hydroxy-15-methylprostanoat (Beispiel 57) in 20 ml Methanol-Wasser (1:1), die 500 mg Kaliumhydroxid enthält, wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit einbasischem

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30-prozentigem wässrigem Natriumphosphat neutralisiert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 1,23 g (99 %) viskoses öl anfallen.Λ max. 2,94 - 4,00 (breit) (Hydroxyl- und Carboxylgruppen) und 5,85 ,u (Säurecarbonylgruppe).

Beispiel 59 3-(tert.-Butoxy)-1-jodhexan

Ein Gemisch aus 23,4 g 1-Chlor-3-hexanol /Fourneau et al., Bull. Soc. Chem. France 25, 367 (1919)_/ in 300 ml 2-Butanon, das 30 g Natriumjodid enthält, wird 18 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die abgekühlte Lösung wird filtriert und die Mutterlauge zur Trockne eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 32,9 g (84 %) i-Jod-3-hexanol, das bei 105 ⁰C (10 Torr) siedet. Durch Behandeln dieses Materials in 500 ml Methylenchlorid, das 4 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält, mit Isobutylen nach dem in Beispiel 48 beschriebenen Verfahren erhält man 27 g Rohmaterial. Durch chromatographische Reinigung dieses Rohmaterials über Florisil erhält man 16g Produkt, \ max.=7,22 und 7,37 ,u (tert.-Buty!gruppe).

Beispiele 60-78

Durch Behandeln der verschiedenen in der folgenden Tabelle II angeführten Cyclopentenonester mit den ebenfalls in dieser Tabelle angeführten 3-tert.-Butoxyalkylmagnesiumjodiden in Gegenwart eines Komplexes aus Tributylphosphin und Kupfer(II)-jodid nach dem in Beispiel 49 beschriebenen Verfahren erhält man die in Tabelle II angegebenen 15-(tert.-Butoxy)-9-oxoprostanoate.

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Tabelle II

Beispiel	Als Ausgangsmaterial verwendetes Cyclo- pentenon von Beispiel
60	13
61	14
62	15
63	23
64	27
65	43
66	44
67	45

Grignard-Reagens

3-tert.-Butoxyhexyl magnesiumjodid

hergestellte 15-(tert.-Butoxy)-9-oxoprostanoate

Äthyl-9-oxo-i5-tert.-butoxy-19,20-dinorprostanoat

20-pentanorprostanoat

Äthyl-9-oxo-15-tert.-butoxy-6,7,19,20 tetranorprostanoat

Äthyl-9-oxo-15-tert.-butoxy-7a,7bbishomo-19,20-dinorprostanoat

Äthyl-9-oxo-15-tert.-butoxy-7,19,20-trinorprostanoat

Äthyl-9-oxo-15-tert.-butoxy-7a-homo-19,20-dinorprostanoat

Butyl-9-oxo-15-tert.-butoxy-19,20-dinorprostanoat

Isopropyl-9-oxo-15-tert.-butoxy-19,20 dinorprostanoat

Tabelle II (Fortsetzung)

Als Ausgangsmaterial

verwendetes Cyclo- hergestellte

Grignard-Reagens 15-(tert.-Butoxy)-9-oxoprostanoate

3-tert.-Butoxyhexyl- Methyl-9-oxo-15-tert.-butoxy-19,20-magnesiumjodid dinorprostanoat

" Decyl-9-oxo-15-tert.-butoxy-19,20-

dinorprostanoat

3-tert .-Butoxyoctyl- Äthyl-9-oxo-15-tert.-butoxy-5,6,7- y~. magnesiumjodid trinorprostanoat !~?

" Äthyl-9-oxo-15-tert.-butoxy-6,7-dinor-

prostanoat

" Äthyl-9-oxo-15-tert.-butoxy-7a,7b- <0

bishomoprostanoat "**

" Äthyl-9-oxo-1 5-tert.-butoxy-7-nor-

prostanoat

" Äthyl-9-oxo-1 5-tert.-butoxy-7a-homo-

prostanoat

" Butyl-9-oxo-15-tert.-butoxyprostanoat

" Isopropyl-9-oxo-15-tert.-butoxy

prostanoat

" Methyl-9-oxo-i5-tert.-butoxy

prostanoat

" Decyl-9-oxo-15-tert.-butoxyprostanoat

Beispiel	pentenon von Beispiel
68	46
69	47
70	14
71	15
72	23
73	27
74	43
75	44
76	45
77	46
78	47

Beispiele 79-97

Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle III angegebenen 15-tert.-Butoxyprostanoate mit Trifluoressigsäure nach dem in Beispiel 50 beschriebenen Verfahren erhält man die in der folgenden Tabelle angegebenen 15-Hydroxyprostanoate.

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Tabelle

III

Bei spiel	Als Ausgangsmaterial verwendetes 15-tert.- Butoxyprostanoat von Beispiel
79	52
80	53
81	54
82	55
83	56
84	57
85	58
86	59
87	60
88	61

62 63 64 65 hergestellte 5-Hydroxy-9-oxo-prostanoate

Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

Äthy1-9-oxo-15-hydroxy-5,6,7-19,20-pentanorprostanoat

Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-6,7-19,20-tetranorprostanoat

Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-7a,7bbishomo-19,20-dinorprostanoat

Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-7,19,20-trinorprostanoat

Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-7ahomo-19,20-dinorprostanoat

Butyl-9-oxo-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

Isopropyl-9-oxo-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

Methyl-9-oxo-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

Decyl-9-oxo-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-5,6,7-trinorprostanoat

Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-6,7-dinorprostanoat

Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-7a,7bbishomoprostanoat

Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-7-norprostanoat

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Tabelle III (Fortsetzung)

Als Ausgangsmaterial verwendetes 15-tert.-

Bei spiel	Butoxyprostanoat von Beispiel	hergestellte 15-Hydroxy-9-oxo-proatanoat
93	66	A'thyl-9-oxo-1 5-hydroxy-7a- homopros tanoat
94	67	Butyl-9-oxo-15-hydroxy- prostanoat
95	68	Isopropyl-9-oxo-15-hydroxy- prostanoat
96	69	Methvl-9-oxo-15-hvdroxv-

prostanoat

Decyl-9-oxo-15-hydroxyprostanoat

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Beispiel 98

1-2O-Äthyl-15(S)-hydroxy-9-oxo-S-cis,10,13-trans-prostatrien-

säure

Eine Lösung von l-20-Äthyl-9-oxo-11 alpha,15(S)-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadiensäure /DT-PS 2 150 36V in Tetrahydrofuran, die 1,5n Chlorwasserstoff säure enthält, wird 70 Stunden auf Umgebungstemperatur gehalten. Die Lösung wird dann mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 99

l-Methyl-15(S)-hydroxy-16(R)-methyl-g-oxo-S-cis,10,13-transprostatrienoat

Eine Ätherlösung, die einen molaren Überschuß Diazomethan enthält, wird zu einer Lösung von 1-15(S)-Hydroxy-16(R)-methyl-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatriensäure /M. Hayashi et al., Jour. Org. Chem. 38, 1250 (1973)_/ in Äther (oder Aceton) gegeben. Nach 2 bis 4 Stunden dampft man die Ätherlösung unter vermindertem Druck sorgfältig ein, und das dabei erhaltene Material wird in üblicher Weise chromatographisch über Silicagel gereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhält.

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Beispiel 1OO ent-Methyl-15-hydroxy-9-oxo-prostanoat

Nach dem in Beispiel 99 beschriebenen Verfahren erhält man durch Behandeln von ent-15-Hydroxy-9-oxoprostansäure /Bagli, J. F., et al., Tetraedron Letters No. 35, 3329 (1973)_/ mit Diazomethan die im Titel genannte Verbindung.

Beispiele 101 - 106

Durch Behandeln einer Ätherlösung der in der folgenden Tabelle V angegebenen verschiedenen Prostatriensäuren mit ätherischem Diazomethan in üblicher Weise erhält man die in dieser Tabelle angeführten entsprechenden Methylprostatrienoate.

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Tabelle

Als Ausgangsmaterial verwendete Prostatriensäure

hergestelltes MethylprostatrIenoat

15(S)-Hydroxy-16-(R)-methyl-9-oxo-5-cis,10,13-

trans-prostatriensnure

15(S)-Hydroxy-16(S)-methyl-9-oxo-5-cis,10,13-trans-

prostatriensäure

15(R)-Hydroxy-16(S)-

methyl-9-oxo-5-cis,10,13-

trans-prostatriensäure

15(R)-Hydroxy-16(R) -

methyl-9-oxo-5-cis,10,13-

trans-prostatriensüure

15(S)-Hydroxy-16,16-

dimethyl-9-oxo-5-cis,iO,13-

2 trans-prostatriensäure

1-2O-Äthyl-15(S)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-transprostatriensäure (Beispiel 98)

Methyl-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methyl-g-oxo-S-cis,10,13-trans-prostatrienoat

Methyl-1-15(S)-hydroxy-16(S)-methyl-g-oxo-S-cls,10,13-trans-prostatrienoat

Methyl-1-15(R)-hydroxy-16(S)-methyl-g-oxo-S-cis,10,13-trans-prostatrienoat

Methyl-1-15(R)-hydroxy-1 6 (R) -methyl-^-oxo-S-cis,10,13-trans-prostatrienoat

Methyl-1-15(S)-hydroxy-16,16-dimethyl-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatrienoat

Methyl-l-20-äthyl-15(S) hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatienoat

M. Hayashi, et al., Jour. Org. Chem. 38, 1250 (1973)

"BE-PS 782 822.

509850/ 1033

Beispiele 107 -112

Durch Hydrieren der verschiedenen in der folgenden Tabelle VI angegebenen Prostensäuremethylester in Gegenv/art von 5 % Rhodium-auf-Kohle-Katalysator in Äthylacetat nach dem in Beispiel 52 beschriebene Verfahren erhält man die in der folgenden Tabelle angeführten Prostansäuremethylester.

509850/ 1033

Tabelle

VI

Als Ausgangsmaterial

verwendeter Prosten-

Bei- säureraethylester von

spiel Beispiel

hergestellte Prostansäuremethylester

107 101

108 102

109 103

110 104

111 105

112 106

112A dl-IIethyl-15-hydroxy-9-OXO-13-trans-proste-

noat

112B dl-Methyl-15-epi-

hydroxy-9-oxo-13-trans-

prostenoat Methyl-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methyl-9-oxoprostanoat

Methyl-1-15(S)-hydroxy-16(S) ■ methyl-9-oxoprostanoat

Methyl-1-15(R)-hydroxy-16 (S) ■ methyl-9-oxoprostanoat

Methyl-1-15(R)-hydroxy-16(R) ■ methyl-9-oxoprostanoat

Methyl-1-15(R)-hydroxy-16,16-dimethyl-9-oxo-prostanoat

Methyl-l-20-äthyl-15 (S) hydroxy-9-oxoprostanoat

dl-Methyl-15-hydroxy-9-oxoprostanoat

dl-Methyl-15-epi-hydroxy-9-oxoprostanoat

K.F. Bernady and M.J.Weiss, Prostaglandins 3, 505 (1973).

509850/1033

Beispiele 113-272

Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle VII angeführten verschiedenen 9-Oxoprostanoate mit den angegebenen Mitteln nach dem in Beispiel 55 beschriebenen Verfahren erhält man die aus der folgenden Tabelle hervorgehenden Ketale.

509850/1033

Tabelle

VII

00 OTT O

Beispiel 113 114 115 116 117

119 120 121

Als Ausgangsmaterial verwendete 9-0xo-pro- stanoate von Beispiel	Ketali- sierungs- mittel
79	Äthylen- glycol
80	Äthylen- glycol
81	Äthylen- glycol
82	Äthylen- glycol
83	Äthylen- glycol
84	Äthylen- glycol
85	Äthylen- glycol
86	Äthylen- glycol
87	Äthylen- glycol

hergestellte Prostanoatketale

Äthy1-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-5,6,7,19,20-pentanorprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-6,7,19,20-tetranorprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostanoat

Äthyl-9,9(äthylendioxy)-15-hydroxy-7,1 9,20-trinorprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-7a-homo-19,20-dinorprostanoat

Butyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

Isopropyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

Methyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

co - cd

Tabelle VII (Fortsetzung)

cn ο co

Beispiel
122
123
124
125
126
127

128

O
30

D 129
Z

cn -ο

Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-prostanoate von Beispiel

88 89 90 91 92 93 94 95 96

Ketalisierungsmittel

Äthylenglycol

hergestellte Prostanoatketale

Decyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-5,6,7-trinorprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-6,7-dinorprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-7-norprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-7a-homoprostanoat

Butyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxyprostanoat

Isopropyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxyprostanoat

Methyl-9,9-(äthylendioxy)-1 5-hydroxyprostanoat

Tabelle VII (Fortsetzung)

	Beispiel
	131
	132
	133
509850/	134
1033	135

136
137
138

Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-prostanoate von Beispiel

97

50

Methyl-1-15(R)-hydroxy-9-oxoprostanoat /R.L. Spraggins, U. of Oklahoma, Dissertation abs. 31, 3934B (19712./

53

101 102 103 104

Ketalisierungsmittel

Äthylenglycol

hergestellte Prostanoatketale

Decyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxyprostanoat

Äthy1-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxyprostanoat

Methyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(R)-hydroxyprostanoat

Methyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostanoat

Methyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S) hydroxy-16(R)-methylprostanoat

Methyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S) hydroxy-16(S)-methylprostanoat

Methyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(R) hydroxy-16(S)-methylprostanoat

Methyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(R) hydroxy-16(R)-methylprostanoat

- L*

Tabelle VII (Fortsetzung)

Beispiel
139

140

cn	1	41
ο
OO	1	42
cn
ο
—»	1	43
ο
ca
^ω	1	44 -
	1	45
	1	46

Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-prostanoate von Beispiel

105

106

100

79

80

82

83

Ketalisierungsmittel

Äthylenglycol

1,2-Propandiol

1, 2-Propandiol

hergestellte Prostanoatketale

Methyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

Methyl-l-2O-äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostanoat

ent-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxyprostanoat

Äthyl-15-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)-19,20-dinorprostanoat

Äthyl-15-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)-5,6,7,19,20-pentanorprostanoat

Äthyl-15-hydroxy-9,9-(1-methyIäthylendioxy )-6,7,19,20-tetranorprostanoat

Äthyl-15-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostanoa

Äthyl-15-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)-7,19,20-trinorprostanoat

Tabelle VII (Fortsetzung)

Beispiel 147 148

σ 149

150

ο 151 152 153 154

Als Ausgangsmaterial verwendete 9-0xo-pro- stanoate von Beispiel	Ketali- sierungs- mittel
84	1,2-Propan diol
53	1,2-Propan diol
101	1,2-Propan diol
102	1,2-Propan diol
105	1,2-Propan diol
85	2,3-Butan- diol
86	2,3-Butan- diol
87	2,3-Butan- diol

hergestellte Prostanoatketale

Äthyl-15-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy) -7a-homo-19,20-dinorprostanoat

Methyl-1-15(S)-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy) -prostanoat

Methyl-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat

Methyl-1-15(S)-hydroxy-16(S)-methyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat >

Methyl-1-15(S)-hydroxy-16,16-dimethyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat

Butyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

Isopropyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15-hydroxy-i 9,20-dinorprostanoat

Methyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

Tabelle VII (Fortsetzung) Beispiel

155

on	1	56
CD
CO
OO	1	57
OH
O
">»	1	58
O
u>
	1	59
	1	60
	1	61

Als Ausgangsmaterial verwendete 9-0xo-pro- stanoate von Beispiel	Ketali- sierungs- mittel
88	2,3-Butan- diol
89	2,3-Butan- diol
90	2,3-Butan- diol
53	2,3-Butan- diol
101	2,3-Butan- diol
102	2,3-Butan- diol
105	2,3-Butan- diol

hergestellte Prostanoatketale

Decyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

Äthyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15-hydroxy-5,6,7-trinorprostanoat

Äthyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15-hydroxy-6,7-dinorprostanoat

Methyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy) 15(S)-hydroxyprostanoat

Methyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy) 15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat

Methyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy) 15(S)-hydroxy-16(S)-methylprostanoat

Methyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy) 15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

Tabelle VII (Fortsetzung) Beispiel

Als Ausgangsmaterial verwendete 9-0xo-prostanoate von Beispiel

Ketalisierungs- mittel

hergestellte Prostanoatketale

162

cn CD	1	63
CD
CD cn	1	64
O
O	1	65
co
	1	66
	1	67

91 92 93

94 95 96

1-Chlor-2,3-propandiol

i-Chlor-2,3-propandiol

1-Chlor-2,3-propandiol

Äthyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy) 15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostanoat

Äthyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15-hydroxy-7-norprostanoat

Äthyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15-hydroxy-7a-homoprostanoat

Butyl-9 , 9- (1 -chlormethyläthylendioxy) - if* 15-hydroxyprostanoat

Isopropyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15-hydroxyprostanoat

Methyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15-hydroxyprostanoat

Tabelle VII (Fortsetzung)

Beispiel	OI	168
	O	169
	CO
CO	170
cn
O
O	171
u>
	172


173

174

Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-prostanoate von Beispiel

97

101

102

105

79

80

Ketalisierungs- mittel

1-Chlor-2,3-propandiol

1,3-Propandiol

hergestellte Prostanoatketale

Decyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15-hydroxyprostanoat

Methyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy) 15(S)-hydroxyprostanoat

Methyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy) 15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat

Methyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16(S)-methylprostanoat

Methyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

Äthyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostanoat

Äthyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-5,6,7,19,20-pentanorprostanoat

Tabelle VII (Fortsetzung) Beispiel

	1	75
	1	76
cn
CJ
co	1	77
OO
cn
ο	1	78
_» CD
CO	1	79
CO
	1	80
	1	81

Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-prostanoate von Beispiel

81 82 83 84 85 86 87

Ketalisierungs- mittel

1,3-Propandiol

hergestellte Prostanoatketale

Äthyl-16-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-6,7,19,20-tetranorprostanoat

Äthyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostanoat

Xthyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7,19,20-trinorprostanoat

Äthyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7a-homo-19,20-dinorprostanoat

Butyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostanoat

Isopropyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostanoat

Methyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostanoat

T a b e 1 1 e VII (Fortsetzung)

cn ο co oo cn ο

Beispiel	Als Ausgangsmaterial verwendete 9-0xo-pro- stanoate von Beispiel	Ketali- sierungs- mittel
182	88	1,3-Propan· diol
183	89	1 ,3-Propan· diol
184	90	1,3-Propan' diol
185	91	1,3-Propan diol
186	92	1,3-Propan diol
187	93	1,3-Propan diol
188	94	1,3-Propan diol
189	95	1,3-Propan diol

hergestellte Prostanoatketale

Decyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostanoat

Äthyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-5,6,7-trinorprostanoat

Äthyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-

6,7-dinorprostanoat 4/

Äthyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7a,7b-bishomoprostanoat

Äthyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7-norprostanoat

Äthyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7a-homoprostanoat

Butyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-prostanoat

Isopropyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-prostanoat

-C-CO NJ CO

"" JP¹TJ ""

Tabelle VII (Fortsetzung)

cn ο co oo cn ο

Beispiel	Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-pro- stanoate von Beispiel	Ketali- sierungs- mittel
190	96	1,3-Propan diol
191	97	1,3-Propan diol
192	50	1,3-Propan diol
193	Methyl-1-15(R)-hydroxy- 9-oxoprostanoat	1,3-Propan diol
194	53	1,3-Propan diol
195	101	1,3-Propan diol
196	102	1,3-Propan diol

hergestellte Prostanoatketale

Methyl-1 5-hydroxy-9 ,9- (propylendioxy) - ^ prostanoat ^₁

Decyl-1 5-hydroxy-9 ,9- (propylendioxy) - j>.

prostanoat _f cj

Äthyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-prostanoat

Methyl-1-15(R)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-prostanoat

Methyl-1-1 5 (S)-hydroxy-9 ,9- (propylendioxy'. prostanoat

Methyl-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methy1-9,9-(propylendioxy)prostanoat

Methyl-1-15(S)-hydroxy-16(S)-methy1-9,9-(propylendioxy)prostanoat

- 77 -

Tabelle VII (Fortsetzung)

Beispiel 197 198

ο 199

^m 200 O

ο 201

202 203

Als Ausgangsmaterial verwendete 9-0xo-prostanoate von Beispiel

103

104

105

106

100

79

81

Ketalisierungs- mittel

1,3-Propandiol

2,2-Dimethyl-1,3-propandiol

hergestellte Prostanoatketale

Methyl-1-15(R)-hydroxy-16(S)-methyl-9,9-(propylendioxy)prostanoat

Methyl-1-15(R)-hydroxy-16(R)-methyl-9,9-(propylendioxy)prostanoat

Methyl-1-1 5 (S) -hydroxy-1 6,1 6-dimethyl-9, 9- J*J (propylendioxy)prostanoat '

Methyl-l-20-äthyl-15(S)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)prostanoat '

ent-Methyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-prostanoat

Äthyl-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

Äthyl-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-6,7,19,20-tetranorprostanoat

Tabelle VII (Fortsetzung)

cn ο co OO cn ο

ο co CJ

Beispiel	Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-pro- stanoate von Beispiel	Ketali- sierungs- mittel	hergestell
204	88	2,2-Dimethyl- 1,3-propandiol	Decyl-9,9- 15-hydroxy
205	89	2,2-Dimethyl- 1,3-propandiol	Äthyl-9,9- 15-hydroxy
206	90	2,2-Dimethyl- 1,3-propandiol	Äthyl-9,9- 15-hydroxy
207	91	2,2-Dimethyl- 1,3-propandiol	Äthyl-9,9- 15-hydroxy
208	92	2,2-Dimethyl- 1,3-propandiol	Äthyl-9,9- 15-hydroxy
209	93	2,2-Dimethyl- 1,3-propandiol	Äthyl-9,9- 15-hydroxy

(2,2-dimethylpropylendioxy) -19,20-dinorprostanoat

(2,2-dimethylpropylendioxy) -5,6,7-trinorprostanoat

(2,2-dimethylpropylendioxy) -6,7-dinorprostanoat

(2,2-dimethylpropylendioxy) -7a,7b-bishomoprostanoat

(2,2-dimethylpropylendioxy) -7-norprostanoat

(2,2-dimethylpropylendioxy) -7a-homoprostanoat

ro cn ro -o-

Ca) hO CD

Tabelle VII (Fortsetzung)

Beispiel 210

cn 211

oo 212 cn

Il 213

co 214

215 216

Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-prostanoate von Beispiel

94

97

53

101

105

79

80

Ketalisierungsmittel

2,2-Dimethyl-1,3-propandiol

2,2-Dimethy1-1,3-propandiol

2,2-Dimethyl-1,3-propandiol

1,2-Äthandithiol

1,2-Äthandithiol hergestellte Prostanoatketale

Buty1-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-15-hydroxyprostanoat

Decyl-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-15-hydroxyprostanoat

Methyl-1-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)
15 (S)-hydroxyprostanoat

Methyl-1-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-15 (S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat

Methyl-1-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-5,6,7,19,20-pentanorprostanoat

cn ro ί--co ro

Tabelle VII (Fortsetzung)

Beispiel 217

ο 218

cn 219 ο

ο 220

221

222

223

224

Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-pro- stanoate von Beispiel	Ketali- sierungs- mittel
81	1,2-Äthan dithiol
82	1,2-Äthan dithiol
83	1,2-Äthan dithiol
84	1,2-Äthan dithiol
85	1,2-Äthan dithiol
86	1,2-Äthan dithiol
87	1,2-Äthan dithiol
88	1,2-Äthan dithiol

hergestellte Prostanoatketale

Äthyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-6,7,19,20-tetranorprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-7,19,20-trinorprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy- ** 7a-homo-19,20-dinorprostanoat

Butyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

Isopropyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

Methyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

Decyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

cn ro j^ co r-o cn

Tabelle VII (Fortsetzung)

cn ο co co an ο

Beispiel	Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-pro- stanoate von Beispiel	Ketali- sierungs- mittel
225	89	1,2-Äthan dithiol
226	90	1,2-Äthan dithiol
227	91	1,2-Äthan dithiol
228	92	1,2-Äthan dithiol
229	93	1,2-Äthan dithiol
230	94	1,2-Äthan dithiol
231	95	1,2-Äthan dithiol
232	96	1,2-Äthan dithiol
233	97	1,2-Äthan dithiol

hergestellte Prostanoatketale

Äthyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-5,6,7-trinorprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-6,7-dinorprostanoat ■

Äthyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostanoat

Äthyl-9, 9- (äthylendithia)-15-hydroxy- '-, 7-norprpstanoat

Äthyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-7a-homoprostanoat

Butyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxyprostanoat

Isopropyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxyprostanoat

Methyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxyprostanoat

Decyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxyprostanoat

r-o cn ro

Tabelle VII (Fortsetzung)

Beispiel	Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-pro- stanoate von Beispiel	Ketali- sierungs- mittel
234	50	1,2-Äthan dithiol
235	Methyl-1-15(R)-hy droxy- 9-oxo- prostanoat	1,2-Äthan dithiol
236	53	1,2-Äthan dithiol
237	101	1,2-Äthan dithiol
238	102	1,2-Äthan dithiol
239	103	1 ,2-Äthan dithiol
240	104	1,2-Äthan dithiol
241	105	1,2-Äthan dithiol

hergestellte Prostanoatketale

Äthyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxyprostanoat

Methyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(R) hydroxyprostanoat

Methyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(S) hydroxyprostanoat

Methyl-1-9,9-(äthylendithia)-1 5(S) hydroxy-16(R)-methylprostanoat

Methyl-1-9,9-(äthylendithia)-1 5(S) hydroxy-16(S)-methylprostanoat

Methyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(R) hydroxy-16(S)-methylprostanoat

Methyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(R) hydroxy-16(R)-methylprostanoat

Methyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

ro cn ho

06 ir»

Tabelle VII (Fortsetzung)

O CO CO

Beispiel	Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-pro- stanoate von Beispiel	Ketali- sierungs- mittel
242	106	1,2-Äthan- dithiol
243	100	1,2-Äthan- dithiol
244	79	2-Mercapto äthanol
245	80	2-Mercapto äthanol
246	81	2-Mercapto äthanol
247	82	2-Mercapto äthanol
248	83	2-Mercapto äthanol
249	84	2-Mercapto äthanol
250	85	2-Mercapto äthanol

hergestellte Prostanoatketale

Methyl-l-20-äthyl-(9,9-äthylendithia)-15-hydroxyprostanoat

ent-Methyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxyprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-5,6,7,19,20-pentanorprostanoat

Äthyl-9,9- (äthylenoxythia) -15-hydroxy-6,7,19,20-tetranorprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-7,19,20-trinorprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-7a-horao-19,20-dinorprostanoat

Butyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

Tabelle VII (Fortsetzung)

ο co to

Beispiel	Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-pro- stanoate von Beispiel	Ketali- sierungs- mittel
251	86	2-Mercapto äthanol
252	87	2-Mercapto äthanol
253	88	2-Mercapto äthanol
254	89	2-Mercapto äthanol
255	90	2-Mercapto äthanol
256	91	2-Mercapto äthanol
257	92	2-Mercapto äthanol
258	93	2-Mercapto äthanol

hergestellte Prostanoatketale

Isopropyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

Methyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

Decyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylenoxythia-1 5-hydroxy-5,6,7-trinorprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylenoxythia)-1 5-hydroxy-6,7-dinorprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylenoxythia)-1 5-hydroxy-7-norprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-7a-homoprostanoat

Tabelle VII (Fortsetzung)

	Beispiel	Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-pro- stanoate von Beispiel	Ketali- sierungs- mittel
	259	94	2-Mercapto äthanol
	260	95	2-Mercapto äthanol
509850/	261 262	96 97	2-Mercapto äthanol 2-Mercapto äthanol
CJ co	263 264	50 Methyl-1-15(R)- hydroxy-9-oxo- prostanoat	2-Mercapto äthanol 2-Mercapto äthanol
	265	53	2-Mercapto äthanol
	266	101	2-Mercapto äthanol
	267	102	2-Mercapto äthanol

hergestellte Prostanoatketale

Butyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxyprostanoat

Isopropyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxyprostanoat

Methyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxyprostanoat

Decyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxyprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxyprostanoat

Methyl-9,9-(äthylenoxythia)-15(R) hydroxyprostanoat

Methyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-15(S) hydroxyprostanoat

Methyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-15(S) hydroxy-16(R)-methylprostanoat

Methyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-15(S)-hydroxy-16(S)-methylprostanoat

KJ 4>OO Ki CD

OO

<r

Tabelle VII (Fortsetzung)

cn ο co co on ο

Beispiel 268

269 270 271 272 272A 272B 272C

Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-pro- stanoate von Beispiel	Ketali- sierungs- mittel
103	2-Mercapto äthanol
104	2-Mercapto äthanol
105	2-Mercapto äthanol
106	2-Mercapto äthanol
100	2-Mercapto äthanol
112A	Äthylen- glycol
112A	1,2-Propan diol
112A	1-Chlor- 2,3-propan diol

hergestellte Prostanoatketale

Methyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-1 5(R) hydroxy-16(S)-methylprostanoat

Methyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-15(R) hydroxy-16(R)-methylprostanoat

Methyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-15(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

Methyl-2O-äthyl-9,9-(äthylenoxythia) ■ 15 (S)-hydroxyprostanoat

ent-Methyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxyprostanoat

dl-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxyprostanoat

dl-Methyl-15-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat

dl-Methyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15-hydroxyprostanoat

->■ co ro cn

Tabelle VII (Fortsetzung)

cn ο co

OO CTl

Beispiel 272D 272E 272F 272G 272H

2721 272J

Als Ausgangsmaterial verwendete 9-0xo-prostanoate von Beispiel

112A

112A 112B 112B 112B

112B 112B Ketalisierungs- niittel

2,3-Butandiol

1,3-Propandiol

Äthylenglycol

1,2-Propandiol

1-Chlor-2,3-propandiol

2,3-Butandiol

1,3-Propandiol

hergestellte Prostanoatketale

dl-Methyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15-hydroxyprostanoat

dl-Methyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)prostanoat

dl-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-15-epihydroxyprο s tanoat

dl-Methyl-15-epi-hydroxy-9,9-(1-methy1-äthylendioxy)prostanoat

dl-Methyl-9,9-(1-chlormethyläthylen- oO dioxy)-15-epi-hydroxyprostanoat CO

dl-Methyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15-epi-hydroxyprostanoat

dl-Methyl-15-epi-hydroxy-9,9-(propylendioxy)prostanoat

252Λ326

Beispiele 273 - 291

Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle VIII angeführten verschiedenen 15-Hydroxyprostanoatketale mit Chromtrioxid nach dem in Beispiel 56 beschriebenen Verfahren erhält man die in dieser Tabelle angegebenen entsprechenden 15-Oxoprostanoatketale.

509850/ 1033

252A326

Tabelle

VIII

Als Ausgangsmaterial verwendete 15-Hydroxy-

prostanoatketale Beispiel von Beispiel

273 274 275 276

277 278 279 280 281 282 283

113

114

115

145

146

147

152

180

181

182

205 hergestellte 15-Oxoprostanoatketale

Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-OXO-19,20-dinorprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylendioxy) 15-OXO-5,6,7,19,20-pentanorprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-OXO-6,7,19,20-tetranorprostanoat

Äthyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)-15-0X0-73,7bbishomo-19,20-dinorprostanoat

Äthyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)-15-OXO-7,19,20-trinorprostanoat

Äthyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)-15-oxo-7a-homo-19,20-dinorprostanoat

Butyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15-oxo-19,20-dinorprostanoat

Isopropyl-15-OXO-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostanoat

Methyl-15-oxo-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostanoat

Decyl-15-OXO-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostanoat

Äthyl-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-15-oxo-5,6,7-trinorprostanoat

509850/ 1033

252Λ326

Tabelle VIII (Fortsetzung)

Als Ausgangsmaterial verwendete 15-Hydroxy-

prostanoatketale Beispiel von Beispiel

hergestellte 15-Oxoprostanoatketale

284

206 Äthyl-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-15-oxo-6,7-dinorprostanoat

285

227 Äthyl-9,9-(äthylendithia) 15-oxo-7a,7b-bishomoprostanoat

286

228 Äthyl-9,9-(Äthylendithia) 15-oxo-7-norprostanoat

287

258 Äthyl-9,9-(Äthylenoxythia)-15-oxo-7a-homoprostanoat

288

259 Butyl-9,9-(Äthylenoxythia)-15-oxoprostanoat

289

260 Isopropyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-oxoprostanoat

290

261 Methyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-oxoprostanoat

291

262 Decyl-9,9-(Äthylenoxythia) 15-oxoprostanoat

509850/1033

Beispiele 292 - 310

Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle IX angegebenen verschiedenen 15-Oxoprostanoatketale mit Methylmagnesiumjodid nach dem in Beispiel 57 beschriebenen Verfahren erhält man die in dieser Tabelle angeführten entsprechenden 15-Hydroxy-15-methylprostanoatketale.

509850/ 1033

Tabelle

Beispiel
292

293

Als Ausgangsmaterial

verwendete 15-Oxo-

prostanoatketale

von Beispiel

273

274

294

295

275

276

296

297

298

299

300

277

278

279

280

281 hergestellte 15-Hydroxy-15-methylprostanoatketale

Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-15-methyl-19,20-dinorprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-

15-hydroxy-

15-methyl-5,6,7,19,20-

pentanorprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-15-methyl-6,7,19,20-tetranorprostanoat

Äthyl-15-hydroxy-15-methyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostanoat

Äthyl-15-hydroxy-15-methyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)-7,19,20-trinorprostanoat

Äthyl-15-hydroxy-15-methyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)-7a-homo-19,20-dinorprostanoat

Butyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15-hydroxy-15-methyl-19,20-dinorprostanoat

Isopropyl-15-hydroxy-15-methyl-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostanoat

Methyl-15-hydroxy-15-methyl-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostanoat

509850/ 1033

Tabelle

(Fortsetzung)

Beispiel
301

302

Als Ausgangsmaterial

verwendete 15-0xo-

prostanoatketale

von Beispiel

282

283

303

284

304

305

306

307

308

309

310

285

286

287

288

289

290

291 hergestellte 15-Hydroxy-15-methylprostanoatketale

Decyl-15-hydroxy-15-methyl-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostanoat

Äthyl-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-15-methyl-5,6,7-trinorprostanoat

Äthyl-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-15-methyl-6,7-dinorprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-15-methyl-7a,7bbishomoprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-15-methyl-7-norprostanoat

Äthyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-15-methyl-7ahomoprostanoat

Butyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-15-methylprostanoat

Isopropyl-9,9-(äthylenoxythia) -15-hydroxy-15-methylprostanoat

Methyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-15-methylprostanoat

Decyl-9,9-(äthylenoxythia)-IS-hydroxy-iö-methylpro-. stanoat

5 0 9 8 5 0/1033

Beispiele 311 - 430

Durch Verseifen der in der folgenden Tabelle X angeführten verschiedenen Prostanoatketale nach dem in Beispiel 58 angegebenen Verfahren erhält man die aus dieser Tabelle hervorgehenden Pr ostansäureketale.

509850/1033

252A326

Tabelle

Als Ausgangsmaterial verwendete Prostanoat-Belspiel ketale von Beispiel

311	113
312	114
313	115
314	116
315	117
316	118
317	123
318	124
319	125
320	126
321	127
322	132

hergestellte
Prostansäureketale

9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostansäure

9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-5,6,7,19,20-pentanorprostansäure

9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-6,7,19,20-tetranorprostansäure

9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostansäure

9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-7,19,20-trinorprostansäure

9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-7a-homo-19,20-dinorprostansäure

9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-5,6,7-trinorprostansäure

9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-6,7-dinorprostansäure

9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostansäure

9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-7-norprostansäure

9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-7a-homoprostansäure

9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxyprostansäure

S09850/1033

Tabelle

(Fortsetzung)

Als Ausgangsmaterial verwendete Prostanoat-Beispiel ketale von Beispiel

323

324

325

326

327

328

329

333

334

133

134

135

136

137

138

139

330	140
331	141
332	142

143

144 hergestellte Prostansäureketale

1-9,9-(Äthylendioxy)-15(R) hydroxyprostansäure

1-9,9-(Äthylendioxy)-1 5(S) hyd roxyprο s tan s äure

1-9,9-(Äthylendioxy)-15(S) hydroxy-16(R)-methylprostansüure

1-9,9-(Äthylendioxy)-15(S) hydroxy-16(S)-methylprostansäure

1-9,9-(Äthylendioxy)-15(R)-hydroxy-16(S)-methylprostansäure

1-9,9-(Äthylendioxy)-15(R) hydroxy-16(R)-methylprostansäure

1-9,9-(Äthylendioxy)-15(S) hydroxy-16,16-dimethylprostansäure

l-2O-Äthyl-9,9-(äthylendioxy) 15(S)-hydroxyprostansäure

ent-9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxyprostansäure

15-Hydroxy-9 ,9-(1 -unethyläthylendioxy)-19,20-dinorprostans äure

15-Hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)-5,6,7,19,20-pentanorprostansäure

15-Hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)-6,7,19,20-tetranorprostansäure

509850 / 1033

Tabelle

(Fortsetzung)

Als Ausgangsmaterial verwendete Prostanoat-Beisplel ketale von Beispiel

335 336 337

338 339 340 341 342 343 344 345

145 146 147

148 149

150 151 152 156 157 158 hergestellte Prostansäureketale

15-Hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy) -7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostansäure

15-Hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy) -7,19,20-trinorprostansäure

15-Hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy) -7a-homo-19,20-dinorprostansäure

1-15(S)-Hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy) prostansäure

1-15(S)-Hydroxy-16(R)-methy1-9,9-(1-methyläthylendioxy)-prostansäure

1-15(S)-hydroxy-16(S)-methy1-9,9-(1-methyläthylendioxy)-prostansäure

1-15(S)-Hydroxy-16,16-dimethyl-9,9-(1-methyläthylendioxy) prostansäure

9,9-(1,2-Dimethyläthylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostansäure

9,9- (1,2-Dimethyläthylendioxy)-15-hydroxy-5,6,7-trinorprostansäure

9,9-(1,2-Dimethyläthylendioxy)-15-hydroxy-6,7-dinorprostansäure

1-9,9-(1,2-Dimethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostan-. säure

509850/1033

Tabelle

(Fortsetzung)

Als Ausgangsmaterial verwendete Prostanoat-Beispiel ketale von Beispiel hergestellte
Prostansäureketale

346 347

348 349 350 351 352 353 354 355 356

159 1-9,9-(1,2-Dimethyläthylen-

dioxy)-15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostansäure

160 1-9,9-(1,2-Dimethyläthylen-

dioxy)-15(S)-hydroxy-16(S)-hydroxy-16(S)-methylprostansäure

161 l-9,9-(1,2-Dimethyläthylen-

dioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostansäure

162 9,9-(1-Chlormethyläthylen-

dioxy)-15-hydroxy-7a,7bbishomoprostansäure

163 9, 9-(1-Chlorinethyläthylen-

dioxy)-15-hydroxy-7-norprostansäure

164 9,9-(1-Chlormethyläthylen-

dioxy)-15-hydroxy-7a-homoprostansäure

165 9,9 - (1-Chlormethyläthylen-

dioxy)-15-hydroxyprostansäure

169 1-9,9-(1-Chlormethyläthylen-

dioxy)-15(S)-hydroxyprostansäure

170 1-9,9-(1-Chlormethyläthylen-

dioxy)-15(S)-hydroxy-16(R) methylprostansäure

171 l-9,9-(1-Chlormethyläthylen-

dioxy)-15(S)-hydroxy-16(S)-methylprostansäure

172 1-9,9-(1-Chlormethyläthylen-

dioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostansäure

809850/1033

Tabelle

(Fortsetzung)

Als Ausgangsmaterial verwendete Prostanoat-Beispiel ketale von Beispiel

357 358 359 360 361 362 363 364 365

366 367 368

173

174

175

176

177

178

183

184

185

186

187 hergestellte
Prostansäureketale

15-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostansäure

15-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)-5,6,7,19,20-pentanorprostansäure

15-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)-6,7,19,20-tetranorprostansäure

15-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostansäure

15-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7,19,20-trinorprostansäure

15-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7a-homo-19,20-dinorprostansäure

15-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)-5,6,7-trinorprostansäure

15-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)-6,7-dinorprostansäure

15-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7a,7b-bishomoprostansäure

15-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7-norprostansäure

15-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7a-homoprostansäure

188 15-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)prostansäure

509850/1033

Tabelle

(Fortsetzung)

Als Ausgangsmaterial verwendete Prostanoat-Beispiel ketale von Beispiel

369 193

370 194

371 195

372 196

373 197

374 198

375 199

376 200

377 201

378 202

379 203

380 205

hergestellte Prostansäureketale

1-15(R)-Hydroxy-9,9-(propylendioxy ) prostansäure

1-15(S)-Hydroxy-9,9-(propylendioxy ) prostansäure

1-1 5 (S) -Hydroxy-1 6 (R) -methy 1-9,9-(propylendioxy)prostansäure

1-15(S)-Hydroxy-16(S)-methyl-9,9-(propylendioxy)prostansäure

1-15(R)-Hydroxy-16(S)-methyI-9,9-(propylendioxy)prostansäure

1-15(R)-Hydroxy-16(R)-methyl-9,9-(propylendioxy)prostansäure

1-15(S)-hydroxy-16,16-dimethyl-9,9-(propylendioxy)prostansäure

1-2O-Äthyl-15(S)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)prostansäure

ent-15-Hydroxy-9,9-(propylendioxy) prostansäure

9,9-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostansäure

9,9-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-6,7,19,20-tetranorprostansäure

9,9-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-5,6,7-trinorprostansäure

5098B0/ 1033

Tabelle

(Fortsetzung)

Als Ausgangsmaterial verwendete Prostanoat-Beispiel ketale von Beispiel

381 '

382

383

384

385

386

387

388

389

390

206

207

208

209

210

212

213

214

215

216 hergestellte Prostansäureketale

9,9 - (2 ,2-Dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-6,7-dinorprostansäure

9,9-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-7a,7bbishomoprostansäure

9,9-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-7-norprostansäure

9,9-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-7a-homoprostansäure

9,9-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-15-hydroxyprostansäure

9,9-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-15(S)-hydroxyprostan- säure

1-9,9-(2 ,2-Dimethylpropylendioxy)-15(S)-hydroxy-16(R) methylprostansäure

1-9 ,9-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostansäure

9 ,9-(Äthylendithia)-1 5-hydroxy-19,20-dinorprostansäure

9 ,9-(Äthylendithia)-1 5-hydroxy-5,6,7,19,20-pentanort>r ostansäure

8S0/ 1

Tabelle

(Fortsetzung)

Als Ausgangsmaterial verwendete Prostanoat-Beispiel ketale von Beispiel

391

392

393

394

395

396

397

217

218

219

220

225

226

227

398	228
399	229
400	230
401	235
402	236

hergestellte
Prostansäureketale

9,9-(Äthylendithia)-1 5-hydroxy-6,7,19,20-tetranorprostansäure

9,9-(Äthylendithia)-15-droxy-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostansäure

9 ,9-(Äthylendithia)-15-hydroxy-7,19,20-trinorprostansäure

9,9-(Äthylendithia)-15-hydroxy-7a-homo-19,20-dinorprostansäure

9,9-(Äthylendithia)-15-hydroxy-5,6,7-trinorprostansäure

9,9-(Äthylendithia)-15-hydroxy-6,7-dinorprostansäure

9,9-(Äthylendithia)-15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostansäure

9,9-(Äthylendithia)-15-hydroxy-7-norprostansäure

9,9-(Äthylendithio)-15-hydroxy-7a-homoprostansäure

9,9-(Äthylendithia)-15-hydroxyprostansäure

1-9,9-(Äthylendithia)-15(R) hydroxyprostansäure

1-9,9-(Äthylendithia)-15(S) hydroxyprostansäure

509850/1033

Tabelle

Beispiel 403

404 405 406 407

(Fortsetzung)

Als Ausgangsmaterial verwendete Prostanoatketale von Beispiel

237 hergestellte Prostansäureketale

408	242
409	243
410	244

411 412 413 414 415 1-9,9-(Äthylendithia)-15(S) hydroxy-16(R)-methylprostansäure

238 1-9,9-(Äthylendithia)-15(S)-

hydroxy-16(S)-methylprostansäure

239 1-9,9-(Äthylendithia)-15(R)-

hydroxy-16(S)-methylprostansäure

240 1-9,9-(Äthylendithia)-15(R)-

hydroxy-16(R)-methylprostansäure

241 1-9,9-(Äthylendithia)-15(S)-

hydroxy-16,16-dimethylprostansäure

l-2O-Äthyl-9,9-(äthylendithia) 15(S)-hydroxyprostansäure

ent-9,9-(Äthylendithia)-15-hydroxyprostansäure

9,9-(Äthylenoxythia)-15-hydroxy-19,20-dinorprostansäure

245 9,9-(Äthylenoxythia)-15-

hydroxy-5,6,7,19,20-pentanorprostansäure

246 9,9-(Äthylenoxythia)-15-

hydroxy-6,7,19,20-tetranorprostansäure

247 9,9-(Äthylenoxythia)-15-

hydroxy-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostansäure

248 9,9-(Äthylenoxythia)-15-

hydroxy-7,19,20-trinorprostansäure

249 9,9-(Äthylenoxythia)-15-

hydroxy-7a-homo-19,20-dinorprostansäure

5098B0/1033

Tabelle

(Fortsetzung)

Als Ausgangsmaterial verwendete Prostanoat-Beispiel ketale von Beispiel

416 254

417 255

418 256

419	257
420	258
421	259
422	264
423	265
424	266

425

426

427

428

429

267

268

269

270

271 hergestellte Prostansäureketale

9,9-(Äthylenoxythia)-15-hydroxy-5,6,7-trinorprostansäure

9,9-(Äthylenoxythia)-15-hydroxy-6,7-dinorprostansäure

9,9-(Äthylenoxythia)-15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostansäure

9,9-(Äthylenoxythia)-15-hydroxy-7-norpros tans äure

9,9-(Äthylenoxythia)-15-hydroxy-7a-homoprostansäure

9,9-(Äthylenoxythia)-15-hydroxyprostansäure

1-9,9-(Äthylenoxythia)-15(R)-hydroxyprostansäure

1-9,9-(Ätyhlenoxythia)-15(S)-hydroxyprostansäure

1-9,9-(Äthylenoxythia)-1 5(S)-hydroxy-16- (R) methylprostansäure

1-9,9-(Äthylenoxythia)-15(S)-hydroxy-16 (S)-methylprostansäure

1-9,9-(Äthylenoxythia)-15(R)-hydroxy-16(S)-methylprostansäure

1-9,9-(Äthylenoxythia)-15(R)-hydroxy-16(R) methylprostansäure

1-9,9-(Äthylenoxythia)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostansäure

l-2O-Äthyl-9,9-(äthylenoxythia) -15(S)-hydroxyprostansäure

509850/1033

Tabelle

(Fortsetzung)

Als Ausgangsmaterial verwendete Prostanoat-Beispiel ketale von Beispiel

430 272

43OA 272A

43OB 272B

43OC 272C

43OD 272D

hergestellte Prostansäureketale

ent-9,9-(Äthylenoxythia)-15-hydroxyprostansäure

dl-9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxyprostansäure

dl-15-Hydroxy-9,9-(1 methyläthylendioxy)-prostansäure

dl-9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-15-hydroxyprostansäure

dl-9,9-(1,2-Dimethyläthylendioxy)-15-hydroxyprostansäure

43OE	272E	dl-15-Hydroxy-9,9-(propy lendioxy) prostansäure
43OF	272F	dl-9,9-(Äthylendioxy)-15- ep_i-hydroxyprostansäure
43OG	272G	dl-15-epi-Hydroxy-9,9- (1-methyläthylendioxy)- prostansäure
43OH	272H	dl-9,9-(1-Chlormethyläthy lendioxy)-15-epi-hydroxy- prostansäure

4301

43OJ

2721

272J dl-9,9-(1,2-Dimethyläthylendioxy)-15-epi-hydroxyprostansäure

dl-15-epi-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)prostansäure

509850/1033

252Λ326

Beispiele 431 - 449

Durch Verseifen der in der folgenden Tabelle XI angeführten verschiedenen 15-Hydroxy-15-methylprostanoatketale nach dem in Beispiel 58 beschriebenen Verfahren erhält man die in dieser Tabelle angegebenen entsprechenden Prostansäureketale.

509850/1033

Tabelle

Als Ausgangsmaterial verwendete 15-Hydroxy-15-methylprostanoatketale Beispiel von Beispiel

431 432

292

293

433

294

434

295

435 436

296

297

437

298

438 439

299

300 hergestellte 15-Hydroxy-15-methylprostansäureketale

9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-15-methyl-19,20-dinorprostansäure

9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-15-methyl-5,6,7,19,20-pentanorprostansäure

9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-15-methyl-6,7,19,20-tetranorprostansMure

15-Hydroxy-15-methyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostansäure

15-Hydroxy-15-methyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)-7,19,20-trinorprostansäure

15-Hydroxy-15-methyl-9,9 (1-methyläthylendioxy)-7ahomo-19,20-dinorprostansäure

9,9-(1,2-Dimethyläthylendioxy)-15-hydroxy-15-methyl-19,20-dinorprostansäure

15-Hydroxy-15-methyl-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostansäure

509850/1033

Tabelle XI (Fortsetzung)

Als Ausgangsmaterial verwendete 15-Hydroxy-15-methylprostanoatketale Beispiel von Beipsiel

440

441

442

443

444

445

446

447

448

449

301

302

303

304

305

306

307

308

309

310 hergestellte 15-Hydroxy-15-methylprostansäureketale

15-Hydroxy-15-methyl-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostansäure

9,9-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-15-methyl-5,6,7-trinorprostansäure

9,9-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-15-methyl-6,7-dinorprostansäure

9,9-(Äthylendithia)-15-hydroxy-15-methyI-7a,7bbishomoprostansäure

9,9-(Äthylendithia)-15-hydroxy-15-methy1-7-norprostansäure

9,9-(Äthylendithia)-15-hydroxy-15-methyl-7ahomoprostansäure

9,9-(Äthylenoxythia)-15-hydroxy-15-methylprostansäure

9,9-(Ätylenoxythia)-15-hydroxy-15-methylprostansäure

9,9-(Äthylenoxythia)-15-hydroxy-15-methylprostansäure

9,9-(Äthylenoxythia)-15-hydroxy-15-

methylprostansäure

509850/1033

Beispiel 450 1-15(S)-Acetoxy-9, 9-(äthylendioxy)prostansäure

Eine Lösung von 1 g 1-9,9-(Äthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostansäure (Beispiel 324) in 10 ml reagenzreinem Pyridin wird bei Umgebungstemperatur 15 Stunden mit 1 ml Essigsäureanhydrid behandelt. Durch Verdünnen mit Wasser, anschließende Extraktion mit Chloroform und Eindampfen der Chloroformextrakte zur Trockne erhält man ein öliges Material. Dieses öl wird dann 18 Stunden bei Umgebungstemperatur mit wässrigem Methanol behandelt und schließlich eingedampft, wodurch man 950 mg Produkt in Form eines Öls erhält.

Beispiele 451 - 571

Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XII angeführten verschiedenen 15-Hydroxyprostansäureketale mit den angegebenen Mitteln nach dem in Beispiel 450 beschriebenen Verfahren erhält man die in dieser Tabelle angegebenen Ester.

509850/1033

Tabelle

XII

	Beispiel
	451
	452
509850/	453 454
1033	455
	456
	457
	458

Als Ausgangsmaterial

verwendete 15-ο!-Verbindung Acyliermittel

311 313 314

316 319 320 321 325

Essigsäureanhydrid

Essigsäureanhydrid Produkt

15-Acetoxy-9,9-(äthylendioxy)-19,20-dinorprostansäure

15-Acetoxy-9,9-(äthylendioxy)-6,7,19,20-tetranorprostansäure

15-Acetoxy-9,9-(äthylendioxy)-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostansäure

15-Acetoxy-9,9-(äthylendioxy)-19,20-dinorprostansäure

15-Acetoxy-9,9-(äthylendioxy)-7a,7b-bishomoprostansäure

15-Acetoxy-9,9-(äthylendioxy)-7-norprostansäure

15-Acetoxy-9,9-(äthylendioxy)-7ahomoprostansäure

1-15(S)-Acetoxy-9,9-(äthylendioxy) 16(R)-methylprostansäure

Tabelle XII (Fortsetzung)

σσ cn ο

Beispiel	Als Ausgangsmaterial verwendete 15-ol-Verbindung
459	329
460	332
461	343
462	350
463	353
464	356
465	361
466	365

Acyliermittel
Essigsäureanhydrid

Essisäureanhydrid

Essigsäureanhydrid

Ess igsäureanhydrid

Essigsäureanhydrid

Produkt

1-15(S)-Acetoxy-9,9-(äthylendioxy)-16,16-dimethylprostansäure

15-Acetoxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)-19,20-dinorprostansäure

15-Acetoxy-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-5,6,7-trinorprostansäure

15-Acetoxy-9,9-(1-chormethyläthylendioxy)-7-norprostansäure

1-15(S)-Acetoxy-9,9-(1-chlormethylendioxy)
prostansäure

1-15(S)-Acetoxy-(1-chlormethylendioxy)-16,16-dimethylprostansäure

15-Acetoxy-9,9-(propylendioxy)7,19,20-trinorprostansäure

15-Acetoxy-9,9-(propylendioxy)-7a,7bbishomoprostansäure

Tabelle XII (Fortsetzung)

	Beispiel	Als Ausgangsmaterial verwendete 15-ol-Verbindung
	467	370
	468	375
cn ο	469	381
co
GO cn ο	470	391
M03	471	416
	472	402
	473	403
	474	407

Acyliermittel
Essigsäureanhydrid

Essigsäureanhydrid Essigsäureanhydrid Essigsäuroanhydrid EssigsciUreanhydrid Essigsäureanhydrid Essigsäureanhydrid Essigsäureanhydrid

Produkt

1-1 5(S)-Acetoxy-9,9-(propylendioxy)-prostansäure

1-15(S)-Acetoxy-16,16-dimethyl-9,9-(propylendioxy)prostansäure

15-Acetoxy-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-6,7-dinorprostansäure

15-Acetoxy-9,9-(äthylendithia)-6,7,19,20-tetranorprostansäure

15-Acetoxy-9,9-(äthylenoxythia)-5,6,7- ·* trinorprostansäure ***

1-15(S)-Acetoxy-9,9-(äthylendithia)-prostansäure

1-15(S)-Acetoxy-9,9-(äthylendithia-16(R)-methylprostansäure

1-15(S)-Acetoxy-9,9-(äthylendithia)-16,16-dimethylprostansäure

cn ro J^ co

Tabelle XII (Fortsetzung)

ο
co
co

Als Ausgangsmaterial

verwendete Beispiel 15-ο!-Verbindung

475 423

476 424

477 428

478 313

479 325

480 333

481 344

482 349

Acyliermittel

Essigsäureanhydrid

Propionsäureanhydrid

Propions Öureanhydrid

Propionsäureanhydrid

Propionsäureanhydrid Produkt

1-15(S)-Acetoxy-9,9-(äthylenoxythia)-prostansäure

1-15(S)-Acetoxy-9,9-(äthylenoxythia)-16(R)-methylprostansäure

1-15(S)-Acetoxy-9,9-(äthylenoxythia)-16,16-dimethylprostansäure

9,9-(Äthylendioxy)-15-propionyloxy-6,7,19,20-tetranorprostansäure

1-9,9-(Äthylendioxy)-16(R)-methyl-15(S)-propionyloxyprostansäure

9,9-(1-Methyläthylendioxy)-15-propionyloxy-5,6,7,19,20-pentanorprostansäure

9,9-(1,2-Dimethyläthylendioxy)-15-propionyloxy-6,7-dinorprostansäure

9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-15-propionyloxy-7a,7b-bishomoprostansäure

Tabelle XII (Fortsetzung)

	Beispiel	Als Ausgangsmaterial verwendete 15-öl-Verbindung
	483	353
	484	356
509850/	485 486	361 362
CD	487	363
CO	488	370
	489	375

Acyliermittel
Propionsäureanhydrid

Propionsäureanhydrid Propionsäureanhydrid Propionsäureanhydrid Propionsäureanhydrid Propionsäureanhydrid Propionsäureanhydrid Produkt

1-9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-15(S) propionyloxyprostansäure

1-d-Chlormethylendioxy) -16 , 16-dimethyl-15(S)-propionyloxyprostansäure

15-Propionyloxy-9,9-(propylendioxy)-7,19,20-trinorprostansäure

15-Propionyloxy-9 ,9-(propylendioxy)- « 7a-homo-19,20-dinorprostansäure ^

15-Propionyloxy-9,9-(propylendioxy)-5,6,7-trinorprostansäure

1-1 5(S)-Propionyloxy-9,9-(propylendioxy)■ prostansäure

1-16,16-Dimethyl-15(S)-propionyloxy-9,9-(propylendioxy)prostansäure

CO INJ CD

Tabelle XII (Fortsetzung)

Beispiel

Als Ausgangsmaterial

verwendete
15-ο!-Verbindung

	490	381
360S	491 492	397 402
!50/	493	403
ο OJ	494	407
	495	419
	496	420

Acyliermittel

Propionsäureanhydrid

Propionsäureanhydrld

Propionsäureanhydrid

Propionsäureanhydrid Produkt

9,9-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-15-propionyloxy-6,7-dinorprostansäure

9,9-(Äthylendithia)-15-propionyloxy-7a,7b-bishomoprostansäure

1-9,9-(Äthylendithia)-15(S)-propionyl- V oxyprostansäure ^

1-9,9-(Äthylendithia)-16(R)-methyl-15(S) propionyloxyprostansäure

1-9,9-(Äthylendithia)-16,16-dimethyl-15 (S) propionyloxyprostansäure

9,9-(Äthylenoxythia)-15-propionyloxy-7-norprostansäure

9,9-(Äthylenoxythia)-15-propionyloxy-7ahomoOrostansäure

NJ -O-CO NJ CO

Tabelle XII (Fortsetzung)

	Beispiel	Als Ausgangsmaterial verwendete 15-öl-Verbindung
	497	423
	498	424
509850/	499 500	428 311
1033	501 502	325 329
	503	334

Acyliermittel Propionsäureanhydrid

Propionsäureanhydrid Propionsäureanhydrid Buttersäureanhydrid Buttersäureanhydrid Buttersäureanhydrid Buttersäureanhydrid Produkt

1-9 ,9-(Äthylenoxythia)-15(S)-propionyloxyprostansäure

1-9,9-(Äthylenoxythia)-16(R)-methyl-15 (S)-propionyloxyprostansäure

1-9,9-(Äthylenoxythia)-16,16-dimethyl-15 (S)-propionyloxyprostansäure

15-Butyryloxy-9,9-(äthylendioxy)-19,20-dinorprostansäure

1-15 (S)-Butyryloxy-9,9-(äthylendioxy)-16(R)-methylprostansäure

1-15(S)-Butyryloxy-9,9-(äthylendioxy)-16,16-dimethylprostansäure

15-Butyryloxy-9,9-(1-methyläthylendioxy) 6,7,19,20-tetranorprostansäure

CO KJ CD

Tabelle XII (Fortsetzung)

	Beispiel	Als Ausgangsmaterial verwendete 15-öl-Verbindung
	504	342
	505	353
50 9 8 5 0/'	506 507	356 364
1033	508	370
	509	375
	510	382

Acyliermittel

ButterSäureanhydrid

Buttersäureanhydrid

Buttersäureanhydrid Produkt

15-Butyryloxy-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-19,20-dinorprostansäure

1-15(S)-Butyryloxy-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)prostansäure

1-15(S)-Butyryloxy-(1-chlormethyläthylendioxy)-16,16-dimethylprostansäure

15-Butyryloxy-9,9-(propylendioxy)-6,7-dinorprostansäure

1-15(S)-Butyryloxy-9,9-(propylendioxy)-prostansäure

1-15(S)-Butyryloxy-16,16-dimethyl-9,9-(propylendioxy)prostansäure

15-Butyryloxy-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-7a,7b-bishomoprostansäure

Tabelle XII (Fortsetzung)

Als Ausgangsmaterial
verwendete

	Beispiel	15-ol-Ver
	511	394
	512	402
cn
O CO	513	403
OO
cn
O	514	407
103	515	419
CO
	516	423
	517	424

Acyliermittel

Buttersäureanhydrid

Buttersäureanhydrid Produkt

15-Butyryloxy-9,9-(äthylendithia)-7ahomo-19,20-dinorprostansäure

1-15(S)-Butyryloxy-9,9-(äthylendithia)-prostansäure

1-15(S)-Butyryloxy-9,9-(äthylendithia)-16(R)-methylprostansäure

1-15(S)-Butyryloxy-9,9-(äthylendithia)-16,16-dimethylprostansäure

15-Butyryloxy-9,9-(äthylenoxythia)-T-norprostansäure

1-15(S)-Butyryloxy-9,9-(äthylenoxythia) prostansäure

1-15(S)-Butyryloxy-9,9-(äthylenoxythia) -16(R)-methylprostansäure

T a b e 1 1 e XII (Fortsetzung)

ο co co

Als Ausgangsmaterial

verwendete Beispiel 15-ο!-Verbindung

Acyliermlttel Buttersäureanhydrid

Valeriansäureanhydrid

Valeriansäureanhydrid Produkt

1-15(S)-Butyryloxy-9,9-(äthylenoxythia)-16,16-dimethylprostansäure

9,9-(Äthylendioxy)-15-valeryloxy-7,19,20-trinorprostansäure

1-9,9-(Äthylendioxy)-16(R)-methy1-15(S)-valeryloxyprostansäure

1-9 ,9-(Äthylendioxy)-16,16-dimethyl- ^
15(S)-valeryloxyprostansäure ο

9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-15-valeryloxy-7a-homoprostansäure

1-9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-15(S)-valeryloxyprostansäure

1-(1-Chlormethyläthylendioxy)-16,16-dimethyl-15(S)-valeryloxyprostansäure

K) -F-CO NJ CD

Tabelle XII (Fortsetzung)

Als Ausgangsmaterial verwendete

	Beispiel	15-ol-Verbindung	Acyliermittel
	525	366	Valeriansäure- anhydrid
cn	526	370	Valeriansäure- anhydrid
09850/1	527 528	375 390	Valeriansäure- anhydrid Valeriansäure- anhydrid
033	529	402	Valeriansäure- anhydrid
	530	403	Valeriansäure- anhydrid
	531	407	Valeriansäure- anhydrid

Produkt

9,9-(Propylendioxy)-15-valeryloxy-7-norprostansäure

1-9,9-(Propylendioxy)-15(S)-valeryloxyprostansäure

1-16,16-Dimethyl-9,9-(propylendioxy) 15(S)-valeryloxyprostansäure

9,9-(Äthylendithia)-15-valeryloxy-5,6,7,19,20-pentanorprostansäure

1-9,9-(Äthylendithia)-15(S)-valeryloxyprostansäure

1-9,9-(Äthylendithia)-16(R)-methy1-15(S)-valeryloxyprostansäure

1-9,9-(Äthylendithia)-16,16-dimethyl-15(S)-valeryloxyprostansäure

Tabelle XII (Fortsetzung)

	Beispiel	Als Ausgangsmaterial verwendete 15-ol-Verbindung	Acyliermittel
	532	414	Valeriansäure anhydrid
cn ο co €» cn	533 534	423 424	Valeriansäure anhydrid Valeriansäure anhydrid
0/1	535	428	Valeriansäure anhydrid
O co co	536	316	Octansäure- anhydrid
	537	325	Octansäure- anhydrid

Produkt

9,9-(Äthylenoxythia)-15-valeryloxy-7,19,20-trinorprostansäure

1-9,9-(Äthylenoxythia)-15(S) valeryloxyprostansäure

1-9,9-(Äthylenoxythia)-16(R)-methyl-15(S)-valeryloxyprostansäure

1-9,9-(Äthylenoxythia)-16,16-dimethyl-15(S)-valeryloxyprostansäure

9,9-(Äthylendioxy)-15-octanyloxy-7a-homo-19,20-dinorprostansäure

1-9,9-(Äthylendioxy)-16(R)-methyl-15(S)-octanovloxyprostansäure

Tabelle XII (Fortsetzung)

Beispiel	Als Ausgangsmaterial verwendete 15-ol-Verbindung	Acyliermittel
538	329	Octansäure- anhydrid
539	335	Octansäure- anhydrid
540	343	Octansäure- anhydrid
541	352 *	Octansäure- anhydrid
542	353	Octansäure- anhydrid
543	356	Octansäure- anhydrid
544	367	Octansäure- anhydrid

Produkt

l-9,9-(Äthylendioxy)-16,16-dimethyl-15(S)-octanoyloxyprostansäure

9,9-(1-Methyläthylendioxy)-15-octanoyloxy-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostansäure

9,9-(1,2-Dimethyläthylendioxy)-15-octanoyloxy-5,6,7-trinorprostansäure

9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-15-octanoyloxyprostansäure

1-9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-15(S)-octanoyloxyprostansäure

1-(1-Chlormethyläthylendioxy)-16,16-dimethyl-15(S)-octanoyloxyprostansäure

15-Octanoyloxy-9,9-(propylendioxy)-7a-homoprostansäure

CJI hO

Tabelle XII (Fortsetzung)

Als Ausgangsmaterial

verwendete Beispiel 15-ol-Verbindung

Acyliermittel

Produkt

Octansäureanhydrid

Octansäureanhydrid 1-15(S)-Octanoyloxy-9,9-(propylendioxy) prostansäure

1-16,16-Dimethyl-15(S)-octanoyloxy-9,9-(propylendioxy)prostansäure

9,9-(Äthylendithia)-15-octanoyloxy-7,19,20-trinorprostansäure

1-15(S)-Acetoxy-9,9-(äthlendithi a)-prostansäure

1-9,9-(Xthylendithia)-16(R)-methyl-15(S)-octanoyloxyprostansäure

1-9,9-(Äthylendithia)-16,16-dimethyl-15(S)-octanoyloxyprostansäure

9,9-(Äthylenoxythia)-15-octanoyloxy-6,7-dinorprostansäure

Tabelle XII (Fortsetzung)

cn ο co ο» cn ο

CD CO CO

Beispiel	Als Ausgangsmaterial verwendete 15-öl-Verbindung	Acyliermittel
552	423	Octansäure- anhydrid
553	424	Octansäure- anhydrid
554	428	Octansäure- anhydrid
555	314	Decansäure- anhydrid
556	325	Decansäure- anhydrid
557	329	Decansäure- anhydrid
558	350	Decansäure- anhydrid

Produkt

1-9,9-(Äthylenoxythia)-1 5(S) octanoyloxyprostansäure

1-9,9-(Äthylenoxythia)-16(R) methyl-15(S)-octanoyloxyprostansäure

1-9,9-(Äthylenoxythia)-16,16-dimethyl-15(S)-octanoyloxyprostansäure

15-Decanoyloxy-9,9-(äthylendioxy)-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostansäure

1-15(S)-Decanoyloxy-9,9-(äthylendioxy)-16(R)-methylprostansnure

1-15(S)-Decanoyloxy-9,9-(äthylendioxy)-16,16-dimethylprostansäure

9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-15-decanoyloxy-7-norprostansäure

Tabelle XII (Fortsetzung)

Als Ausgangsmaterial

verwendete Beispiel 15-ol-Verbindung

Acyliermittel

Produkt

CJT O CO CD

Decansäureanhydrid

Decansäureanhydrid 1-9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-15(S)-decanoyloxyprostansäure

1-(1-Chlormethyläthylendioxy)-15(S)—16,16-dimethylprostansSure

15-Decanoyloxy-9,9-(propylendioxy)-7a,7b-bishomoprostansäure

1-15(S)-Decanoyloxy-9,9-(propylen- ^J dioxy) prostansäure q»

1-15(S)-Decanoyloxy-16,16-dimethyl-9,9-(propylendioxy)prostansäure

15-Decanoyloxy-9,9-(äthylendithia)-5,6,7-trinorprostansäure

1-15(S)-Decanoyloxy-9,9-(äthylendithia) prostansäure

Tabelle XII (Fortsetzung)

	Beispiel	Als Ausgangsmaterial	Acyliermittel
	566	verwendete	Decansäure-
		15-öl-Verbindung	anhydrid
	567	403	Decansäure-
			anhydrid
		407
cn	568		DecansÖure-
ο			anhydrid
CD		415
CO	569		Decansäure-
cn			anhydrid
ο		423
_k	570		Decansäure-
ο			anhydrid
	571	424	Decansäure-
to			anhydrid
	428

Produkt

1-15(S)-Decanoyloxy-9,9-(äthylendithia)-(16R)-methylprostansäure

1-15(S)-Decanoyloxy-9,9-(äthylendithia)-16,16-dimethylprostansäure

15-Decanoyloxy-9,9-(äthylenoxythia)-7a-homo-19,20-dinorprostansäure

1-15(S)-Decanoyloxy-9,9-(äthylenoxythia)prostansäure

1-15(S)-Decanoyloxy-9,9-(äthylenoxythia)-16(R)-methylprostansäure

1-15(S)-Decanoyloxy-9,9-(äthylenoxythia) 16,16-dimethylprostansäure

Λ9

CjO K) CD

Beispiele 572 - 734

Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XIII angeführten verschiedenen Prostansäureketale mit den angegebenen Diazoalkanen nach dem in Beispiel 99 beschriebenen Verfahren erhält man die in der folgenden Tabelle angegebenen Ester.

5 09850/ 1033

Tabelle XIII

cn σ co co cn ο

Als Ausgangsmaterial verwendetes Säureketal Beispiel von Beispiel

572

573

574

575

576

577

578

Diazoalkan
Diazomethan

Diazomethan Diazomethan Diazomethan Diazomethan Diazomethan Diazomethan

Produkt

Methyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

Methyl-15-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy) 5,6,7,19,20-pentanorprostanoat

Methyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15-hydroxy-5,6,7-trinorprostanoat

Methyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostanoat

Methyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostanoat

Methyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-7ahomo-19,20-dinorprostanoat

Methyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-7-norprostanoat

to

Tabelle XIII (Fortsetzung)

	Beispiel	Als Ausgangsmaterial verwendetes Säureketal von Beispiel	Diazoalkan
	579	323	Diazoäthan
	580	324	Diazoäthan
err
D 98 50 /	581 582 .	326 329	Diazoäthan Diazoäthan
1033	583	330	Diazoäthan
	584	338	Diazoäthan

Produkt

Äthyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(R) hydroxyprostanoat

Äthyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S) hydroxyprostanoat

Äthyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S) hydroxy-16(S)-methylprostanoat

Äthyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

Äthyl-l-2O-äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostanoat

Äthyl-1-15(S)-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat

Tabelle XIII (Fortsetzung)

Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal

	Beispiel	von Bei
	585	339
	586	341
cn σ	587	345
CD
00 CTt	588	346
O
CD	589	348
CO
CO	590	353
	591	354
	592	356

Diazoalkan Diazoäthan

Diazoäthan Diazoäthan Diazoäthan Diazoäthan Diazoäthan Diazoäthan Diazoäthan Produkt

Äthyl-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat

Äthyl-1-15(S)-hydroxy-16,16-dimethyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat

Äthyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostanoat

Äthyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylenoxy)-15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat

Äthyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

Äthyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy) 15 (S)-hydroxyprostanoat

Äthyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy) 15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat

Äthyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy) ■ 15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

-C-CO

Tabelle XIII (Fortsetzung)

cn
ο
co

Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal
Beispiel von Beispiel

370

371

375

402

403

407

423

424

428

Diazoalkan Diazoäthan Diazoäthah Diazoäthan Diazoäthan Diazoäthan Diazoäthan Diazoäthan Diazoäthan Diazoäthan Produkt

Äthyl-1-15(S)-hydroxy-9,9-(propylendioxy) prostanoat

Äthyl-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methyI-9,9-(propylendioxy)prostanoat

Äthyl-1-15(S)-hydroxy-16,16-dimethyl-9,9-(propylendioxy)prostanoat

Äthyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(S) hydroxyprostanoat

Äthyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(S) hydroxy-16(R)-methylprostanoat

Äthyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

Äthyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-15(S) hydroxyprostanoat

Äthyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-15(S) hydroxy-16(R)-methylprostanoat

Äthyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-1 5(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

ro cn ro

co ro ctd

A»

Tabelle XIII (Fortsetzung)

Beispiel

Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal
von Beispiel

Diazoalkan Produkt

602

603

509850/	604 605
1033	606
	607
	608
	609
	610

316
323
324
326
329
330
338
339
341

Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan Butyl-9,9(äthylendioxy)-15-hydroxy-7a-homo-19,20-dinorprostanoat

Butyl-1-9,9-(äthylendioxy)-1 5 (R) hydroxyprostanoat

Butyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15 (S) hydroxyprostanoat

Butyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16(S)-methylprostanoat

Butyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

Butyl-1-20-(äthyl-9,9-äthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostanoat

Butyl-1-15(S)-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy) prostanoat

Butyl-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methyI-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat

Butyl-1-15(S)-hydroxy-16,16-dimethyl 9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat

cn ro -t^ co ro

Tabelle XIII (Fortsetzung)

Beispiel

Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal
von Beispiel

Diazoalkan Produkt

co ex> cn ο

611
612
613
614
615
616
617
618

345
346
348
352
353
354
356
363

Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan Butyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostanoat

Butyl-1-9,9(1,2-dimethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat

Butyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

Butyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)- J 15-hydroxyprostanoat

Butyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostanoat

Butyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat

Butyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

Butyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-5,6,7-trinorprostanoat

Tabelle XIII (Fortsetzung)

Beispiel

Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal
von Beispiel

Diazoalkan Produkt

619

	I	620
cn
O
CO	621
OO
cn
ο	622
CD
CJ	623
ω
	624
	625
626

364
370
371
375
382
390
397
402

Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan Butyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-6,7-dinorprostanoat

Butyl-1-15(S)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-prostanoat

Butyl-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methyl-9,9-(propylendioxy)prostanoat

Butyl-1-15(S)-hydroxy-16,16-dimethyl-9,9-(propylendioxy)-prostanoat

Butyl-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostanoat

Butyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-5,6,7,19,20-pentanorprostanoat

Butyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostanoat

Buty-1-9,9-(äthylendithia)-15(S) hydroxyprostanoat

CO K) CD

Tabelle XIII (Fortsetzung)

	Beispiel	Als Ausgangsmaterial verwendetes Säureketal von Beispiel	Diazoalkan
	627	403	Diazobutan
	628	407	Diazobutan
509850/	629 630	415 420	Diazobutan Diazobutan
1033	631 632	423 424	Diazobutan Diazobutan
	633	428	Diazobutan
	634	320	Diazohexan

Produkt

Butyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(S) hydroxy-16(R)-methylprostanoat

Butyl-1-9,9-(äthylendithia)-1 5(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

Butyl-9,9-(äthylenoxythi a)-15-hydroxy-7a-homo-19,20-dinorprostanoat

Butyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-7a-homoprostanoat

Butyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-1 5(S) hydroxyprο s tanoat

Butyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-1 5 (S) hydroy-16(R)-methylprostanoat

Butyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-15 (S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

Hexyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-7-norprostanoat

Tabelle XIII (Fortsetzung)

	Beispiel	Als Ausgangsmaterial verwendetes Säureketal von Beispiel	Diazoalkan
	. 635	323	Diazohexan
	636	324	Diazohexan
509850/	637 638	326 329	Diazohexan Diazohexan
M033	639 640	330 337	Diazohexan Diazohexan
	641	338	Diazohexan
	642	339	Diazohexan
	643	341	Diazohexan

Produkt

Hexyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(R) hydroxyprostanoat

Hexyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostanoat

Hexyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S) hydroxy-16(S)-methylprostanoat

Hexyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat -

Hexyl-l-2O-äthyl-9,9-(äthylendioxy)- f 15(S)-hydroxyprostanoat

Hexyl-15-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy) -7a-homo-19,20-dinorprostanoat

Hexyl-1-15(S)-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy) prostanoat

Hexyl-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat

Hexyl-1-15(S)-hydroxy-16,16-dimethyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat

Tabelle XIII (Fortsetzung)

Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal
Beispiel von Beispiel

644

645

cn	646
O
CO
OO	647
in	648
O
103
to

649
650

344
345
346
348
351
353
354

Diazoalkan Diazohexan

Diazohexan Diazohexan Diazohexan Diazohexan Diazohexan Diazohexan Produkt

Hexyl-9,9- (1 ,2-dimethyläthylendioxy)-15-hydroxy-6,7-dinorprostanoat

Hexyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15 (S)-hydroxyprostanoat

Hexyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat

Hexyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

Hexyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15-hydroxy-7a-homprostanoat

Hexyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy) ■ 15 (S)-hydroxyprostanoat

Hexyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy) 15 (S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat

Tabelle XIII (Fortsetzung)

OO
er»
O

Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal
Beispiel von Beispiel

356

361

370

371

375

389

402

403

Diazoalkan Diazohexan Diazohexan Diazohexan Diazohexan Diazohexan Diazohexan Diazohexan Diazohexan Produkt

Hexyl-1-9,9- (1 -chlorinethyläthylendioxy) 15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

Hexyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7,19,20-trinorprostanoat

Hexyl-1-15(S)-hydroxy-9,9-(propylendioxy) prostanoat

Hexyl-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methyl-9,9-(propylendioxy)prostanoat

Hexyl-1-15(S)-hydroxy-16,16-dimethyl-9,9-(propylendioxy)prostanoat

Hexyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

Hexyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(S) hydroxyprostanoat

Hexyl-9,9-(äthylendithia)-15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat

co ro cn

Tabelle XIII (Fortsetzung)

Beispiel

Als Ausgangsmaterial

verwendetes Säureketal

von Beispiel

Diazoalkan

cn σ co

ο ca co

659	407	Diazohexan
660	418	Diazohexan
661	423	Diazohexan
662	424	Diazohexan
663	428	Diazohexan
664	311	Diazooctan
665	313	Diazooctan
666	316	Diazooctan
667	319	Diazooctan

Produkt

Hexyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

Hexyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostanoat

Hexy1-1-9,9-(äthylenoxythia)-15(S) hydroxyprostanoat

Hexyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-1 5(S) hydroxy-16(R)-methylprostanoat

Hexyl-1-9,9-(äthylenoxytha)-15(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

Octyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat

Octyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-6,7,19,20-tetranorprostanoat

Octyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-7a-homo-19,20-dinorprostanoat

Octyl-9,9-(äthylendioxy)-7a,7b-bishomoprostanoat

K3 cn K)

JC

Tabelle XIII (Fortsetzung)

ο
co
co
cn
ο

Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal
Beispiel von Beispiel

323

324

326

329

330

338

339

341

345

Diazoalkan Diazooctan

Diazooctan Diazooctan Diazooctan Diazooctan Diazooctan Diazooctan Diazooctan Diazooctan Produkt

Octyl-1-9,9-(äthylendioxy)-1 5(R) hydroxyprostanoat

Octyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostanoat

Octyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S) hydroxy-16(S)-methylprostanoat

Octyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

Octyl-l-2O-äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostanoat

Octyl-l-15(S)-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat

Octyl-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat

Octy1-1-15(S)-hydroxy-16,16-dimethyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat

Octyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy) 15(S)-hydroxyprostanoat

-ΓΟΟ fsJ CD

Tabelle XIII (Fortsetzung)

cn
ο
co

OO Ol O

Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal
Beispiel von Beispiel

346

348

350

353

354

356

361

365

Diazoalkan Diazooctan

Diazooctan Diazooctan Diazooctan Diazooctan Diazooctan Diazooctan Diazooctan Produkt

OctyI-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat

Octyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

Octyl-9,9-(1-chlormethylathylendioxy)-15-hydroxy-7-norprostanoat

Octy1-1-9,9-(1-chlormethylathylendioxy) 15(S)-hydroxyprostanoat

Octy1-1-9,9-(1-chlormethylathylendioxy) 15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat

Octy1-1-9,9-(1-chlormethylathylendioxy) 15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

Octyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7,19,20-trinorprostanoat

Octy1-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7a,7b-bishomoprostanoat

cn ro 4>· CO ro

Tabelle XIII (Fortsetzung)

cn
ο
co

Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal
Beispiel von Beispiel

370

371

375

394

397

402

404

407

Diazoalkan Diazooctan

Octyl-1-15(S)-hydroxy-9,9-(propylendioxy) prostanoat

Octyl-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methyl-9,9-(propylendioxy)prostanoat

Octyl-1-15(S)-hydroxy-16,16-dimethyl-9,9-(propylendioxy)prostanoat

Octyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-7a-homo-19,20-dinorpstanoat

Octyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostanoat

Octyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(S) hydroxyprostanoat

Octyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(S)-hydroxy-16(S)-methylprostanoat

Octyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

■X> CO

Tabelle XIII (Fortsetzung)

ο
co
co crt
ο

Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal
Beispiel von Beispiel

412

419

423

424

428

313

316

319

Diazoalkan Diazooctan

Octyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-6,7,19,20-tetranorprostanoat

Octyl-9,9-(äthylenoxythia)-7-norprostanoat

Octy1-1-9,9-(äthylenoxythia)-15(S) hydroxyprostanoat

Octyl-9,9-(äthylenoxythia)-15(S) hydroxy-16(R)-methylprostanoat

Octyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-15(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat \

Decyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy- -*
6,7,19,20-tetranorprostanoat

Decyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-7a-homo-19,20-dinorprostanoat

Decyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostanoat

ISJ 4>Ca) Ki CTi

Tabelle XIII (Fortsetzung)

cn
ο
co
co
cn

Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal
Beispiel von Beispiel

323

324

326

329

330

338

339

341

Diazoalkan Diazodecan

Diazodecan Diazodecan Diazodecan Diazodecan Diazodecan Diazodecan Diazodecan Produkt

Decyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(R)-hydroxyprostanoat

Decyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15 (S)-hydroxyprostanoat

Decyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16(S)-methylprostanoat

Decyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

Decyl-l-2O-äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostanoat

Decyl-1-15(S)-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat

Decyl-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat

Decyl-1-15(S)-hydroxy-16,16-dimethyl 9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat

CJI K)

Tabelle

XIII (Fortsetzung)

Beispiel

Als Ausgangsmaterial verwendetes Säureketal von Beispiel

Diazoalkan

Produkt

709

	710
cn
O co	711
OO
/OS	712
103	713
GJ
	714

715

345 346 348 353 354 356 359

Diazodecan Diazodecan Diazodecan Diazodecan Diazodecan Diazodecan Diazodecan

Decyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy) -15(S)-hydroxyprostanoat

Decyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat

Decyl-l-9,9-(1 ,2-dimethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

Decyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostanoat

Decyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat

Decyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

Decyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-6,7,19,20-tetranorprostanoat

Tabelle XIII (Fortsetzung)

Beispiel

Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal
von Beispiel

Diazoalkan

Produkt

716

	717
cn
O
co	718
OO
cn
ο	719
ο
	720
co
	721
	722

366
367
370
371
375
381
390

Diazodecan Diazodecan Diazodecan Diazodecan Diazodecan Diazodecan Diazodecan Decyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7-norpros tanoat

Decyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7a-homoprostanoat

Decyl-1-15(S)-hydroxy-(9,9-propylendioxy)prostanoat

Decy1-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methyl-9,9-(propylendioxy)prostanoat

Decy1-1-15(S)-hydroxy-16,16-dimethyl-9,9-(propylendioxy)prostanoat

Decy1-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-6,7-dinorprostanoat

Decy1-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-5,6,7,19,20-pentanorprostanoat

-E--CO JSJ) CD

Tabelle XIII (Fortsetzung)

cn ο co oo cn ο

Beispiel	Als Ausgangsmaterial verwendetes Säureketal von Beispiel	Diazoalkan
723	393	Diazodecan
724	396	Diazodecan
725	399	Diazodecan
726	402	Diazodecan
727	403	Diazodecan
728	407	Diazodecan
729	410	Diazodecan

Produkt

Decyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-7,19,20-trinorprostanoat

Decyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-6,7-dinorprostanoat

Decyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-7a-homoprostanoat

Decyl-1-9,9-(äthylendithia)-1 5(S) hydroxyprostanoat

Decyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(S) hydroxy-16(R)-methylprostanoat

Decyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

Decyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy 19,20-dinorprostanoat

Tabelle XIII (Fortsetzung)

-Als Ausgangsmaterial verwendetes Säureketal Beispiel von Beispiel

cn ο co oo cn ο

ο co cc»

730

731

732

733

734

413

418 423 424

428

Diazoalkan Diazodecan

Diazodecan Diazodecan Diazodecan

Diazodecan Produkt

Decy1-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-7a,7b-bishomo-19,20-dinorpros tanoat

Decy1-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostanoat

Decy1-1-9,9-(äthylenoxythia)-15(S)-hydroxyprostanoat

Decy1-1-9,9-(äthylenoxythia)-15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat

Decy1-1-9,9-(äthylenoxythia)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat

Beispiel 735 l-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-15-oxoprostanoat

Ein Gemisch aus 14,5 g Chromtrioxid-Pyridin-Komplex in 110 ml trockenem Methylenchlorid wird unter Rühren mit 4,82 g 1-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostanoat (Beispiel 134) in 17 ml Methylenchlorid versetzt. Das erhaltene dunkelbraune Gemisch wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch filtriert und die Mutterlauge zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und der Reihe nach mit eiskalter 5-prozentiger Natriumhydroxidlösung, gesättigter Natriumchloridlösung, 30-prozentiger einbasischer Natriumphosphatlösung und Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wodurch man 4,17 g (98 %) Produkt in Form eines Öls erhält; Λ = 5,71, 5,82 ,u (Carbo-

max /

nylgruppen).

Beispiel 736 l-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-15-methylprostanoat

Eine Grignard-Lösung, die aus 363 mg (2 Äquivalent) Magnesium und 2,16 g (2 Äquivalent) Methyljodid in 10 ml Äther unter Argonatmosphäre hergestellt wird, wird tropfenweise mit einer Lösung von 3 g l-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-15-oxoprostanoat (Beispiel 735) in 15 ml Äther versetzt, und die erhaltene Mischung wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das dabei erhaltene Reaktionsgemisch wird anschließend mit gesättigtem Ammoniumchlorid (20 ml), dann mit 15 ml Wasser und schließlich mit 50 ml Äther versetzt. Die Ätherlösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man 3,04 g

509850/1033

viskoses öl erhält. Dieses Material wird über 75 g Florisil chromatographiert. Durch Eluieren des Produkts mit Benzol erhält man 880 mg Produkt. Durch weiteres Eluieren der Säule mit 10 % Äther in Benzol erhält man 1,3 g 1-1,1-Dimethyl-15-methyl-15-hydroxy-9,9-äthylendioxyprostany!alkohol.

Beispiel 737 1-9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-15-methylprostansäure

Durch Behandeln von l-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-15-methylprostanoat (Beispiel 736) mit Kaliumhydroxid nach dem in Beispiel 58 beschriebenen Verfahren erhält man die Titelverbindung.

Beispiele 738 - 744

Durch Behandeln der aus der folgenden Tabelle XIV hervorgehenden verschiedenen Hydroxyprostanoatketale mit einem Komplex aus Chromtrioxid und Pyridin nach dem in Beispiel 735 beschriebenen Verfahren gelangt man zu den aus der folgenden Tabelle hervorgehenden entsprechenden 15-Oxoprostanoatketalen.

509850/1033

Tabelle

XIV

Als Ausgangsmaterial verwendetes 15-Hydroxy-Beiprostanoatketal von spiel Beispiel

hergestelltes 15-Oxoprostanoat ketal

140 Methyl-l-2O-äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-oxoprostanoat

141 ent-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-15-oxoprostanoat

148 Methyl-l-9,9-(1-methyläthylendioxy)-15-oxoprostanoat

194 Methyl-1-15-oxo-9,9-(propylendioxy)prostanoat

2OO Methyl-l-20-äthyl-15-oxo-9,9-(propylendioxy)prostanoat

201 ent-Methyl-15-oxo-9,9-(propylendioxy)prostanoat

212 Methyl-1-9,9 -(2,2-dimethylpropylendioxy)-15-oxoprostanoat

509850/1033

Beispiele 745 - 751

Durch Behandeln der aus der folgenden Tabelle XV hervorgehenden verschiedenen 15-Oxoprostanoatketale mit Methylmagnesiumjodid nach dem in Beispiel 736 beschriebenen Verfahren erhält man die in dieser Tabelle angegebenen entsprechenden 15-Hydroxy-15-methylprostanoatketale. Die Produkte fallen in Form eines Gemisches aus den 15(S)- und 15(R)-Konponenten an.

509850/1033

Tabelle

XV

Als Ausgangsmaterial verwendetes 15-Oxo-Beiprostanoatketal von spiel Beispiel

hergestellte 15-Hydroxy-15-methylprostanoatketale

738 Methyl-l-2O-äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-15-methyl· prostanoat

739 ent-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-15-methylprostanoat

740 Methyl-1-15-hydroxy-15-methyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)-prostanoat

741 Methyl-1-15-hydroxy-15-methyl-9,9-(propylendioxy)prostanoat

742 Methyl-l-20-äthyl-15-hydroxy-15-methyl-9,9-(propylendioxy) prostanoat

743 ent-Methyl-15-hydroxy-15-methyl-9,9-(propylendioxy)-prostanoat

744 Methyl-l-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-15-methylprostanoat

509850/1033

252Λ326

Beispiele 752 - 759

Durch Verseifen der aus der folgenden Tabelle XVI hervorgehenden verschiedenen 15-Hydroxy-15-methylprostanoatketale nach dem in Beispiel 58 beschriebenen Verfahren erhält man die in der Tabelle angeführten entsprechenden 15-Hydroxy-15-methylprostansäureketale.

509850/1033

Tabelle

XVI

Als Ausgangsmaterial verwendete 15-Hydroxy-Bei-15-methylprostanoatspiel ketale von Beispiel hergestellte 15-Hydroxy-15-methylprostansäureketale

736 1-9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-15-methylprostansäure

745 l-2O-Äthyl-9,9-(äthylendioxy) 15-hydroxy-15-methylprostansäure

746 ent-9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-15-methylprostansäure

747 1-15-Hydroxy-15-methyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)-prostansäure

748 1-15-Hydroxy-15-methyl-9,9-(propylendioxy)prostansäure

749 1-2O-Äthyl-15-hydroxy-15-methyl-9,9-(propylendioxy)-prostansäure

750 ent-15-Hydroxy-15-methyl-9,9· (propylendioxy)prostansäure

751 1-9,9-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-15-methylprostansäure

509850/1033

Beispiele 760 - 763

Nach dem in Beispiel 99 beschriebenen Verfahren gelangt man durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XVII angeführten verschiedenen Prostatriensäuren mit ätherischem Diazomethan zu den in dieser Tabelle genannten entsprechenden Methylprostatrienoaten.

509850/1033

Tabelle

XVII

Beispiel 760

761 762

oo 763

Als Ausgangsmaterial verwendete Prostatriensäuren

1-16-Fluor-15(S)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatriensäure

1-16-Fluor-15(R)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatriensäure

1-16,16-Difluor-15(S)-hydroxy-9-oxo-

•j 5-cis,10,13-trans-prostatriensäure

1-16,16-Difluor-15(R)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatriensäure

hergestellte Methylprostatrienoate

1-Methy1-16-fluor-15(S)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatrienoat

l-Methyl-16-fluor-15(R)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatrienoat

l-Methyl-16,16-difluor-15(S)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatrienoat

l-Methyl-16,16-difluor-15(R)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostarienoat

NL-PS 7 305

252A326

Beispiele 764 - 767

Durch Hydrieren der in der folgenden Tabelle XVIII genannten verschiedenen Prostatriensäuremethylester unter Verwendung von 5-prozentigem Rhodium-auf-Kohle-Katalysator in Äthylacetat nach dem in Beispiel 52 beschriebenen Verfahren erhält man die in der folgenden Tabelle angeführten Prostansäuremethylester.

509850/1033

Tabelle

XVIII

Beispiel

Als Ausgangsmaterial verwendete Prostatriensäuremethylester von Beispiel

hergestellte
Prostansäuremethy!ester

764

765

cn

767

760 761 762 763 1-Methyl-16-fluor-15 (S) hydroxy-9-oxoprostanoat

1-Methyl-16-fluor-15(R) hydroxy-9-oxoprο stanoat

l-Methyl-16,16-difluor-15 (S) hydroxy-9-oxoprο stanoat

l-Methyl-16,16-difluor-15(R) hydroxy-9-oxoprostanoat

Beispiele 768 - 787

Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XIX angegebenen verschiedenen 9-Oxoprostanoate mit dem angegebenen Reagenz nach dem in Beispiel 55 beschriebenen Verfahren erhält man die in dieser Tabelle angeführten Ketale.

509850/1033

Tabelle XIX

Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-

	Bei spiel	prostanoate von Beispiel	Ketalisierungsmittel
	768	764	Äthylenglycol
cn O	769	764	1,2-Propandiol
9850/	770	764	1-Chlor-2,3- propandiol
ο	771	764	2,3-Butandiol
CO CO
	772	764	1 ,3-Propandiol
	773	765	Äthylenglycol
	774	765	1,2-Propandiol

hergestellte Prostanoatketale

l-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-16-fluor-15(S)-hydroxyprostanoat

l-Methyl-16-fluor-15(S)-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat

l-Methyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-16-fluor-15(S)-hydroxyprostanoat

l-Methyl-9,9-(1,2-dimethyläthylen- Γ* dioxy)-16-fluor-15(S)-hydroxy- 6* prostanoat

l-Methyl-16-fluor-15(S)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)prostanoat

l-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-16-fluor-15(R)-hydroxyprostanoat

l-Methyl-16-fluor-15(R)-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat

Tabelle XIX (Fortsetzung)

Beispiel

Als Ausgangsmaterial verwendete 9-0xoprostanoate von

Beispiel Ketalisierungsmittel

hergestellte Prostanoatketale

775

cn ⁷⁷⁶
ο

cn 777

O CaJ CO

778

779

780

781

765 765

765 766 766 766

766

1-Chlor-2,3-propandiol

2,3-Butandiol

1,3-Propandiol

Äthylenglycol

1 ,2-Propandiol

1-Chlor-2,3-propandiol

2,3-Butandiol

l-Methyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-16-fluor-15(R)-hydroxyprostanoat

l-Methyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-16-fluor-15(R)-hydroxyprostanoat

l-Methyl-16-fluor-15(R)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)prostanoat

l-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-16,16-difluor-15(S)-hydroxyprostanoat

l-Methyl-16,16-difluor-15(S)-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat

l-Methyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-16,16-difluor-15(S)-hydroxyprostanoat

l-Methyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy) 16,16-difluor-15(S)-hydroxyprostanoat

ro cn ro

Beispiel

Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxoprostanoate von

Beispiel

Tabelle, XIX (Fortsetzung)

Retailsierungsmittel

hergestellte Prostanoatketale

•

783 cn

oo

785

786

787

766

767

1,3-Propandiol Äthylenglycol 1,2-Propandiol

1-Chlorpropandiol 2,3-Butandiol 1,3-Propandiol

l-Methyl-16,16-difluor-15(S)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)prostanoat

l-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-16,16-difluor-15(R)-hydroxyprostanoat

l-Methyl-16,16-difluor-15(R)-hydroxy-9,9-(1-methyläthylerdioxy) prostanoat

l-Methyl-9,9-(1-chlormethylathylen- C
dioxy)-16,16-difluor-15(R)-hydroxy- "
prostanoat

l-Methyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-16,16-difluor-15(R)-hydroxyprostanoat

l-Methyl-16,16-difluor-15(R)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)prostanoat

-P-CO

Beispiele 788 - 807

Durch Verseifen der in der folgenden Tabelle XX angeführten verschiedenen Prostanoatketale nach dem in Beispiel 58 beschriebenen Verfahren gelangt man zu den in dieser Tabelle angegebenen Prostansaureketalen.

509850/1033

Tabelle

XX

Als Ausgangsmaterial verwendete Prostanoat-

ο co co

Beispiele	ketale von Beispiel
788	768
789	769
790	770
791	771
792	772
793	773
794	774
795	775
796	776
797	777

798

778 hergestellte Prostansäureketale 1-9,9-(Äthylendioxy)-16-fluor-15(S)-hydroxyprostansäure

1-16-Fluor-15(S)-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)-prostansäure

1-9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-16-fluor-15-(S) hydroxyprostansäure

1-9 ,9-0 ,2-Dimethyläthylendioxy) -16-fluor-15 (S) -hydroxyprostansäure 1-16-Fluor-15(S)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)prostansäure 1-9,9-(Äthylendioxy)-16-fluor-15(R)-hydroxyprostansäure

1-16-Fluor-15(R)-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)-prostansäure *

1-9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-1 6-fluor-1 5(R) hydroxyprostansäure

1-9,9-(1,2-Dimethyläthylendioxy)-16-fluor-15(R) hydroxyprostansäure

1-16-Fluor-15(R)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-prostansäure

1-9,9-(Äthylendioxy)-16,16-difluor-15(S)-hydroxyprostansäure

Tabelle XX (Fortsetzung)

Beispiele
799

800
801

cn	802
O co
OD
CTl	803
O	804
_A CD
CO	805
	806
	807

Als Ausgangsmaterial verwendete Prostanoatketale von Beispiel

779 780 781 782 783 784 785 786 787 hergestellte Prostansäureketale

1-16,16-Difluor-15(S)-hydroxy-9,9 -(1-methyläthylendioxy)prostansäure

1-9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-16,16-difluor-15(S) ■ hydroxyprostansäure

1-9,9-(1,2-Dimethyläthylendioxy)-16,16-difluor-15(S) hydroxyprostansäure

1-16,16-Difluor-15(S)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-prostansäure

1-9 ,9- (Ä'thylendioxy) -16,1 6-dif luor-1 5 (R) -hydroxyprostansäure

1-16,16-Difluor-15(R)-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostansäure

1-9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-16,16-difluor-15(R)-hydroxyprostansäure

1-9,9-(1,2-Dimethyläthylendioxy)-16,16-difluor-15(R) hydroxyprostansäure

1-16,16-Difluor-15(R)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-prostansäure

Beispiele 808 - 814

Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XXI angeführten verschiedenen Prostatriensäuren mit den angegebenen Diazoalkanen gelangt man nach dem in Beispiel 99 beschriebenen Verfahren zu den in der Tabelle angeführten Estern.

509850/1033

Tabelle

XXI

Beispiele

808

809

ο 810

° 811

co 812

813

814

Als Ausgangsmaterial verwendete Prostatriensäure

1-16-Fluor-15(S)-hydroxy-9-oxo-5-cis,iO,13-trans-pro-

statriensäure

1-16-Fluor-15(S)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-pro-

statriensäure

l-16-Fluor-15(R)-hydroxy-9-oxo-5-cis,iO,13-trans-

prostatriensäure

1-16-Fluor-15(R)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-pro-

statriensäure

1-16,16-Difluor-15 (S) hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-

trans-prostatriensäure

1-16,16-Difluor-15 (S)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatriensäure

1-16,16-Difluor-15 (R) hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatriensäure

Diazoalkan

Diazobutan

Diazodecan

Diazopentan

Diazononan

Diazohexan

Diazooctan

Diazoheptan

Produkt

l-Butyl-16-fluor-15(S) hydroxy-9-oxo-5-ei s,10,13-trans-prostatrienoat

l-Decyl-16-fluor-15(S) hydroxy-9-oxo-5-eis,10,13-trans-prostatrienoat

l-Pentyl-16-fluor-15(R) hydroxy-9-oxo-5-eis,10,13-trans-prostatrienoat

l-Nonyl-16-fluor-15(R) hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatrienoat

l-Hexyl-16,16-difluor-15 (S) hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatrienoat

l-Octyl-16,16-difluor-1 5(S) hydroxy-9-oxo-5-eis,10,13-trans-prostatrienoat

l-Heptyl-16,16-difluor-15(R) ■ hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatrienoat

NL-PS No. 7 305 817

Beispiele 815 - 821

Durch Hydrieren der in der folgenden Tabelle XXII angegebenen verschiedenen Prostatriensaureester nach dem in Beispiel 52 beschriebenen Verfahren gelangt man zu den in der Tabelle angeführten Prostansäureestern.

509850/1033

Tabelle XXII

Als Ausgangsmaterial verwendete Beispiele Prostatriensäure von Beispiel hergestellte Prostansäureester

815

816

ο 817

⁰¹ 818

O
OO
CO

819
820
821

808 809 810 811 812 813 814 l-Butyl-16-fluor-15(S)-hydroxy-9-oxoprostanoat

l-Decyl-16-fluor-15(S)-hydroxy-9-oxoprostanoat

l-Pentyl-16-fluor-15(R)-hydroxy-9-oxoprostanoat

l-Nonyl-16-fluor-15(R)-hydroxy-9-oxoprostanoat

l-Hexyl-16,16-difluor-15(S)-hydroxy-9-oxoprostanoat

l-Octyl-16,16-difluor-15(S)-hydroxy-9-oxoprostanoat

l-Heptyl-16,16-difluor-15(R)-hydroxy-S-oxoprostanoat

Beispiele 822 - 825

Durch Verseifen der in der folgenden Tabelle XXIII angegebenen verschiedenen Prostanoatmethylester nach dem in Beispiel 58 beschriebenen Verfahren erhält man die in der Tabelle angeführten Prostansäuren.

509850/1033

Tabelle XXIII

cn ο co

Beispiel 822

823

Als Ausgangsmaterial

verwendete Prostansäureester von Beispiel

764

765 hergestellte Prostansäuren

1-16-Fluor-15(S)-hydroxy-9-oxoprostansäure

1-16-Fluor-15(R)-hydroxy-9-oxoprostansäure

824

766 1-16,16-Difluor-15 (S) hydroxy-9-oxoprostansaure

825

767 1-1 6 ,1 6-Dif luor-1 5 (R) hydroxy-9-oxoprostansaure

Beispiel 826 l-9alpha,15(S)-Dihydroxy-16-fluorprostansäure

Eine Lösung von 435 mg 1-16-Fluor-15(S)-hydroxy-9-oxoprostansäure (Beispiel 822) in 4,5 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren in einem Eisbad unter Argonatmosphäre tropfenweise mit 3,7 ml 0,76 molarem Lithium-perhydro-9b-horphenalylhydrid versetzt. Man beläßt das Ganze 40 Minuten bei 0 ⁰C, worauf 1,62 ml 3n Natriumhydroxid und anschließend 1,62 ml 30-prozentiges Wasserstoffperoxid zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit Äther versetzt, wärauf man die erhaltene Lösung mit 2n Chlorwasserstoffsäure ansäuert. Die Ätherschicht wird mehrmals mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man die Titelverbindung in Form eines Öls erhält.

Beispiele 827 - 829

Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XXIV angegebenen 9-Oxoderivate mit Lithiumperhydro-9b-borphenalylhydrid nach dem in Beispiel 826 beschriebenen Verfahren erhält man die in der folgenden Tabelle angegebenen 9alpha,15-Dihydroxyderivate.

509850/103 3

	Beispiel
cn	827
CD
CD
CX)
cn
O	828
_» σ
co
U)

Tabelle XXIV

Als Ausgangsmaterial

verwendete hergestellte
9-Oxoprostansäure 9alpha,15-Dihydroxyvon Beispiel Derivate

l-9alpha,15(R)-Di- ro

hydroxy-16-fluor- -F-

prostansäure CO

K)* CD

l-9alpha,15(S)-Di-

hydroxy-16,16-difluor- ^
prostansäure

829 825 ' l-9alpha,15(R)-Di

hydroxy- 16 , 16-difluorprostansäure

Beispiele 830 - 836

Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XXV angeführten verschiedenen Prostansäuren mit den angegebenen Diazoalkalen nach dem in Beispiel 99 beschriebenen Verfahren gelangt man zu den in der Tabelle angegebenen Estern.

509850/1033

Tabelle

Beispiel	Als Ausgangsmaterial verwendete Prostansäure von Beispiel	Diazoalkan
830	826	Diazomethan
831	826	Diazobutan
832	826	Diazooctan
833	827	Diazopentan
834	828	Diazohexan
835	829	Diazoheptan
836	829	Diazodecan

hergestellte Prostansäureester

l-Methyl-9alpha,15(S)-dihydroxy-16-fluorprostanoat

l-Butyl-9alpha,15(S)-dihydroxy-15-fluorprostanoat

l-Octyl-9alpha,15(S)-dihydroxy-16-fluorprostanoat

l-Pentyl-9alpha,15(R)-dihydroxy-16-fluorprostanoat

l-Hexyl-9alpha,15(S)-dihydroxy-16 ,1 6-dif luorprostanoat «*1

l-Heptyl-9alpha,15(R)-dihydroxy-16 ,16-difluorprostanoat

l-Decyl-9alpha,15(R)-dihydroxy-16,16-difluorprostanoat

2524328

- 178 Beispiel 837

l-9alpha,15(S)-Dihydroxy-16-fluorprostansäure und l-9ß,15(S)-Dihydroxy-16-fluorprostansäure

Eine kalte Lösung von 360 mg 1-16-Fluor-15(S)-hydroxy-9-oxoprostansäure (Beispiel 822) in 50 ml Äthanol wird unter Rühren während einer Zeitspanne von einer Minute in kleinen Anteilen mit 409 mg Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird vor Feuchtigkeit geschützt: und 5 Minuten bei 0 °C und anschliessend 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Sodann wird die Hauptmenge an Äthanol bei Raumtemperatur verdampft, worauf man den Rückstand mit Äther und anschließend mit verdünnter Chlorwasserstoff säure unter Kühlen in einem Eisbad behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man ein Gemisch aus den 9alpha- und 9ß-Hydroxyverbindungen erhält, das chromatographisch über mit Säure gewaschenes Silicagel getrennt wird.

Beispiele 838 - 840

Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XXVI angeführten 9-Oxoderivate mit Natriumborhydrid nach dem in Beispiel 837 beschriebenen Verfahren erhält man die aus der Tabelle hervorgehenden 9-Hydroxyderivate. Jedes dieser Derivate ist ein Gemisch aus der 9alpha- und 9ß-Hydroxyverbindung, und diese Verbindungen werden über mit Säure gewaschenes Silicagel chromatographisch voneinander getrennt.

5 09850/1033

	Beispiel
	838
cn
ο
CD
OO
cn	839
O
O
co
co	840

Tabelle XXVI

Als Ausgangsmaterial

verwendete hergestellte

9-Oxoprostansaure 9alpha/ß,15-Dihydroxy-

von Beispiel derivate

l-9alpha/ß,15(R)-Di- ^

hydroxy-16-fluorprostan- ⁰^

säure ^⁵

l-9alpha/ß,15(S)-Di- J^

hydroxy-16,16-difluor-

prostansäure ^

l-9apha/ß,15(R)-Dihydroxy-1 6,16-difluorprostansäure

Beispiel 841 !-Methyl-15(S)-acetoxy-9,9-diäthoxyprostanoat

Eine Lösung von 3 g l-Methyl-15(S)-acetoxy-9-oxoprostanoat (Beispiel 52) in 20 ml absolutem Äthanol, die 3 ml Triäthylorthoformiat und 30 mg p-Toluolsulfonsäure enthält, wird 18 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Die erhaltene Lösung wird nach Zugabe von Äther mit 5-prozentiger Natriumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man 3,5g der Titelverbindung erhält.

Beispiel 842 l-Methyl-15(S)-acetoxy-9,9-bis(benzyloxy)prostanoat

Eine Lösung von 2 g l-Methyl-15(S)-acetoxy-9-oxoprostanoat (Beispiel 52) und 25 mg p-Toluolsulfonsäure in 65 ml Benzylalkohol wird 6 Stunden bei 100 ⁰C gerührt. Die Lösung wird unter vermidnertem Druck nahezu zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verdünnt, worauf man die erhaltene Lösung mit 5-prozentiger Natriumcarbonatlösung und Natriumchloridlösung wäscht, mit wasserfreiem Natriumsulfat trocknet und zur Trockne eindampft, wodurch man 2,5 g der Titelverbindung erhält.

Beispiel 843 1-9,9-bis(Benzyloxy)-15(S)-hydroxyprostansäure

Nach dem in Beispiel 58 beschriebenen Verfahren erhält man durch Behandeln von l-Methyl-15(S)-acetoxy-9,9-bis(benzyloxy) prostanoat (Beispiel 842) mit Kaiiumhydroxid in wässrigem Methanol die im Titel genannte Verbindung in Form eines Öls.

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Claims

- 181 -

Patentansprüche

1 Λ Racemat aus enantiomeren cyclischen Ketalen der Formeln

(C)

Rc-CH

I
χ

HC-R

x^f

Il

„'(CH₂)_n-C-O-R₃

CH

C R-

und

O Il

Rc-CH

R₃-O-C-(CH₂)_n

CH.

HC-R X^f

c ,

oder

OR₁

509850/1033

R₄O

steht, worin R. Wasserstoff oder Alkanoyl ist und R_g für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, mit der Maßgabe, daß der Substituent R, Wasserstoff sein muß, falls der Substituent R_g für Niederalkyl steht, R Wasserstoff, Niederalkyl oder halogensubstituiertes Niederalkyl bedeutet, R₁ Wasserstoff, Fluor oder Niederalkyl ist, R₃ für Alkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, R₃ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₁. Wasserstoff, Niederalkyl oder halogensubstituiertes Niederalkyl ist, Rg für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R₇ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R₃ Wasserstoff, Fluor oder Niederalkyl ist, der Index η eine ganze Zahl von 4 Isis einschließlich 8 bedeutet und der Index t für O oder 1 steht, und die pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze dieser Verbindungen, falls der Substituent R₃ für Wasserstoff steht.

2. Racemisches Gemisch aus all den möglichen Diastereoiso meren der cyclischen Ketale der Formel

V (C) t (CH 2⁾ O ⁿ ^Nc R₁ \ 'CH O I R₅-CH HC-R R₄O \^R8 I I R₉ χ X¹ > —-.

worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, X¹ Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R. Wasserstoff oder Alkanoyl ist, R_g für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R„ Alkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₃ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis

509850/1033

12 Kohlenstoffatomen steht, R₅ Wasserstoff, Niederalkyl oder halogensubstituiertes Niederalkyl ist, R,- für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R₇ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R₈ für Wasserstoff, Fluor oder Niederalkyl steht, der Index η eine ganze Zahl von 4 bis einschließlich 8 bedeutet und der Index t für O oder 1 steht,

und die pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze obiger Verbindungen, falls der Substituent R₃ für Wasserstoff steht.

Enatiomeres cyclisches Ketal der Formeln

Rc-CH

I χ

HC-R

I χ¹

Il

^R8

und

O K

⁶X

(O _t

HC-R X^f

R₃-O-C-(CH₂J_n.

R₂-C

CH

509850/-1033

ORIGINAL INSPECTED

worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, X¹ Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Y für einen zweiwertigen Rest der Formeln

C , C oder C

0 R₉ OR₄ R₄O ₉

steht, worin R₄ Wasserstoff oder Alkanoyl bedeutet und R₉ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, mit der Maßgabe, daß der Substituent R₄ Wasserstoff sein muß, falls der Substituent R„ für Niederalkyl steht, der Substituent R Wasserstoff, Niederalkyl oder halogensubstituiertes Niederalkyl ist, der Substituent R₁ Wasserstoff, Fluor oder Niederalkyl bedeutet, der Substituent R₂ für Alkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, der Substituent R₃ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, der Substituent R₅ für Wasserstoff, Niederalkyl oder halogensubstituiertes Niederalkyl steht, der Substituent R_g Wasserstoff oder Niederalkyl ist, der Substituent R₇ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, der Substituent Rg Wasserstoff, Fluor oder Niederalkyl bedeutet, der Index η eine ganze Zahl von 4 bis einschließlich 8 ist und der Index t für 0 oder 1 steht,

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4. Verbindungen der Formel

Ci

'CU₂' ^x γ-

R₂

worin Z für einen zweiwertigen Rest der Formeln

O , HO-H _ _H /^C\ /^C\ ^{Oder C}

steht, das Symbol Y einen zweiwertigen Rest der Formeln

H ^ ^V^0R oder _RQ/ "

bedeutet, worin R für Wasserstoff oder Niederalkanoyl steht, der Index η eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5 bedeutet, der Substituent R^ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und der Substituent R₂ Wasserstoff oder Fluor bedeutet.

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5. Verfahren zur Herstellung von Diastereomeren, Enantioineren, Racematen, racemischen Gemischen und diastereomeren Gemischen der Formeln

(C)

Rc-CH

HC-R

I χ·

Il

^'(CH₂) -C-O-R₃

/^CH2^__,C —R₂

und

R₃-O-C-(CH₂)_n
^R8

^(C) _t

R₅-CH HC-R X. X*

CH.

0R>

oder

R₄O' ^R

steht, worin der Substituent R. Wasserstoff oder Alkanoyl bedeutet und der Substituent R_g für Wasserstoff oder Niederalkyl

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252A326

- 167 -

steht, mit der Maßgabe, daß der Substituent R₄ Wasserstoff sein muß, falls der Substituent R_g für Niederalkyl steht, der Substituent R Wasserstoff, Niederalkyl oder halogensubstituiertes Niederalkyl bedeutet, der Substituent R- Wasserstoff, Fluor oder Niederalkyl ist, der Substituent R₃ Alkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, der Substituent R- für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, der Substituent R₅ Wasserstoff, Niederalkyl oder halogensubstituiertes Niederalkyl bedeutet, der Substituent R,- Wasser-

Stoff oder Niederalkyl ist, der Substituent R₇ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, der Substituent R_g Wasserstoff, Fluor oder Niederalkyl bedeutet, der Index η eine ganze Zahl von 4 bis einschließlich 8 darstellt und der Index t für 0 oder 1 steht, und den pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salzen dieser Verbindungen, falls der Substituent R₃ für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

_Λ 0

-- (CH₂) n~C-O-R₃

H OR₄

worin die Substituenten R^, R₃, R₃, R₄ und R_g und der Index η die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel

^R6> ··» (C) * / ^R7 R, ^C H^y I I ^N τ. X X¹ I I H H

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4**

worin die Substituenten R₁, R, und R₇ sowie die Symbole X und X¹ und der Index t die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel

Rf

(c)

ti

(CH₂)_n-C-O-R₃

/ ^CH2 χ
CH „ C

R_n cC-i_R.

worin die Substituenten R,

R₅,

R₇ und

₁ „, R₃, R., R₅, R,, und die Symbole X sowie X¹ und die Indices t sowie η die oben genannten Bedeutngen besitzen,

umsetzt und bei den so erhaltenen Verbindungen die in Stellung 15 befindliche Hydroxygruppe gewünschtenfalls oxydiert und diese Verbindungen anschließend mit einem Niederalkyl-Grignard-Reagens oder einem Niederalkyllithium-Reagens behandelt und die hierbei erhaltenen Produkte gewinnt.

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