DE2524326A1 - 11-deoxy-13-dihydroprostaglandin-9- ketale - Google Patents
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- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Description
25 3OO
American Cyanatnld Company, Wayne, New Jersey, V.St.A.
11-Deoxy-13-dihydroprostaglandin-9-ketale
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durchweg optische
Antipoden, Racemate, Diastereoisomere, Enantiomere, Racematgemische und Diastereomergemische der allgemeinen Formeln:
RC-CH I |
HC-R I |
O |
I X |
I | Il I n 3 π..... |
R,
609850/1033
R3-O-C-(CH2Jn
worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, X1 Sauerstoff
oder Schwefel bedeutet und Y für einen zweiwertigen Rest der Formeln
C , , ^C ^ oder
II
R4O
steht, worin R. Wasserstoff oder Alkanoyl ist und Rg
für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, mit der Maßgabe, daß der Substituent R4 Wasserstoff sein muß, falls der Substituent
Rg für Niederalkyl steht, R Wasserstoff, Niederalkyl oder halogensubstituiertes Niederalkyl bedeutet,
R1 Wasserstoff, Fluor oder Niederalkyl ist, R„ für Alkyl
mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, R- Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, R^ Wasserstoff,
Niederalkyl oder halogensubstituiertes Niederalkyl ist, Rfi für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R7 Wasserstoff
oder Niederalkyl bedeutet, R„ Wasserstoff, Fluor oder Niederalkyl ist, der Index η eine ganze Zahl von 4 bis einschließlich
8 bedeutet und der Index t für 0 oder 1 steht.
509850/ 1033
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen haben die niederalkyl-
oder halogensubstituierten Niederalkylgruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome. Als Alkanoylgruppen eignen sich
solche mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen. Geeignete Aralkylgruppen sind Benzyl, alpha-Phenäthyl, ß-Phenäthyl und dergleichen,
wobei die Angabe Halogen für Fluor, Chlor oder Brom steht.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die optischen Antipoden, Racemate, Diastereoisomeren, Enantiomeren, Racematgemische
und Diastereomergemxsche der Formeln:
oder
R5 cu HyR
il R3-O-C- (CH2) n-—
CH2'
509850/1033
worin R,
3,
R5' R6'
n /
ι, t und Y die oben
angegebenen Bedeutungen haben.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören ferner die nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Salze der erfindungsgemäßen
neuen 11-Deoxy-13-dihydroprostaglandin-9-ketale, bei denen R3
für Wasserstoff steht. Als Kationen dieser Salze kommen beispielsweise die nichttoxischen Metallkationen, wie das
Natriumion, Kaliumion, Calciumion oder Magnesiumion, sowie die Kationen organischer Amine, wie die Tri(niederalkyl)-aminkationen
(beispielsweise Triethylamin, Triäthanolamin, Procain und dergleichen), in Frage.
Die Prostaglandine sind eine Familie eng verwandter Verbindungen, die aus verschiedenen tierischen Geweben erhalten
wurden, und die die glatte Muskulatur stimulieren, den arteriellen
Blutdruck erniedrigen, die durch Epinephrin induzierte Mobilisierung der freien Fettsäuren antagonisieren
und über andere pharmakologische und autopharmakologische Wirkungen bei Säugetieren verfügen. Siehe Bergstrom et al.,
J. Biol. Chem. 238, 355 (1963), Horton, Experientia 21, 113 (1965) und "The Prostaglandins" Band 1, P.W. Ramwell,
Plenum Press, New York, 1973 und' die darin angegebenen Literaturstellen. Alle sogenannten natürlichen Prostaglandine
sind Derivate der Prostansäure der Formel:
COOH
CH2
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Die am Kohlenstoffatom 8 und am Kohlenstoffatom 12 befindlichen
Wasserstoffatome sind in trans-Konfiguration zueinander
angeordnet. Durch Substitution am Kohlenstoffatom 15 mit einer Oxyfunktion erhält man ein neues Asymmetriezentrum.
Bei den aus Säugetieren gewonnenen natürlichen Prostaglandinen befindet sich dieses Kohlenstoffatom
in der (S)-Konfiguration, die der folgenden Formel A entspricht, und die (R)-Konfiguration entspricht
der im folgenden angegebenen Formel B:
\ H OH HO
Die natürlichen Prostaglandine stellen lediglich eines der möglichen optischen Isomeren dar. Zu den erfindungsgemaßen
Verbindungen gehören alle möglichen optischen Isomeren,
Die neuen erfindungsgemaßen Verbindungen können aus den entsprechenden
9-Oxoprostansäuren oder -estern (I) durch übliche Ketalisierung hergestellt werden, indem man das Keton
mit einem Überschuß des jeweiligen Diols, Dithiols, Hydroxydiols (II) oder Alkohols in Gegenwart eines Säurekatalysators
behandelt. Die Herstellung der nichtcyclischen Ketale kann ferner durch Behandeln des geeigneten Trialkyl-
oder Triaralkylorthoformiats in Gegenwart eines Säurekatalysators erfolgen. Die Einführung einer 15-Alkylgruppe erfolgt
durch Oxydation der 15-Hydroxyfunktion (III, R. = Wasserstoff)
und nachfolgende Behandlung mit einem Alkylgrignard oder einer Alkyllithiumverbindung unter Bildung einer Verbindung
der Formel V.
509850/1033
Durch übliche Verseifung der Ester der Formel III oder V erhält man die entsprechenden 15-Hydroxycarbonsäuren. Umgekehrt
kann man auch die 15-Hydroxygruppe in üblicher Weise
verestern, und zwar beispielsweise durch Behandeln mit einem Alkansäureanhydrid in Pyridin. Die Carbonsäurefunktion kann
durch Behandeln mit dem geeigneten Diazoalkän oder in sonst bekannter Weise verestert werden.
Die Herstellung bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen
wird anhand des folgenden Reaktionsschemas A näher erläutert, In diesem Reaktionsschema haben die Substituenten R, R-, R3,
R3, R4, R5, Rg, R_, Rg, Rg, X, X1, η und t die oben angegebenen
Bedeutungen.
509850/1033
Reaktionsschema A
il
^ (CH2)n-C-O-R3
•R8
(D
H OR,
• X
I
H
Xf I
(II)
Rt
(C)
xf
O Il
(CH2)n-C-O-R3
CH
(Ill)
R. = Wasserstoff
B09&B0/1033
(IV)
R9-MgJ
PH X1
^* (CH2) J1-C-O-
'CH2
Il O
'R1
"N
x1
ο
it
^(CH2Jn-C-O-R3
CH
^ ^l
"R OH 9
509850/1033
Die oben beschriebenen 16-Fluor- und 16, 16-Difluor-9-oxo-Zwischenprodukte,
die zur Herstellung bestimmter erfindungsgemäßer Ketale verwendet werden können, sind neue Verbindungen,
Sie können genauso wie die entsprechenden 9-Hydroxyderivate auch als Mittel zur Hemmung der Magensäurebildung, Bronchodilatoren
und hypotensive Mittel verwendet werden, und eignen sich daher zur Behandlung peptischer ülcera,
gastrischer Hyperacidität, gastricher Erosion, Bronchialasthma
und Hypertensionen. Diese neuen optisch aktiven Verbindungen, die ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung
gehören, haben die allgemeine Formel:
C-O-R3
C (CH2Jn,-CH3
worin R3 obige Bedeutung hat, Y' für einen zweiwertigen
Rest der Formeln:
oder Cv
H'
C\T>
1D Γ\
TJ
steht, worin R11 Wasserstoff oder Niederalkanoyl bedeutet,
R10 entweder für Wasserstoff oder für Fluor steht, der Index
n1 eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5 ist und
Z einen zweiwertigen Rest der Formeln:
509850/1033
- ro -
HO \
OH
und
bedeutet.
Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel können
durch katalytische Hydrierung der*entsprechenden * -9-Oxo-Derivate, beispielsweise von Verbindungen
der Formel V, nach folgendem Reaktionsschema II hergestellt
werden:
Reaktionsschema II
(V)
(VI)
509850/1033
-ΛΑ -(VI) (R13= Niederalkyl)
OH*
*ιο (VII)
NaBH. 4
Li (X)
OH
CO2R3
(VIII)
509850/1033
(ix)
Im obigen Reaktionsschema II haben die Substituenten Y1,
R3, n.. und R1n die oben angegebenen Bedeutungen, und der
Substituent R'3 steht für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen.
Die Hydrierung der Verbindungen der Formel V wird in üblicher Weise vorgenommen. Als Katalysator eignet
sich hierzu beispielsweise Rhodium-auf-Kohle. Die dabei
entstandenen Verbindungen der Formel VI können, falls der Substituent R' für Niederalkyl, vorzugsweise Methyl,
steht, in üblicher Weise zu den Prostensäuren der Formel VII verseift werden. Durch Reduktion der Verbindungen der
Formeln VI oder VII mit Natriumborhydrid erhält man ein Gemisch aus den 9-alpha- und 9-ß-Hydroxyderivaten der
Formeln VIII und IX. Die Diole lassen sich durch übliche Verfahren säulenchromatographisch voneinander trennen. Eine
stereospezifischere Reduktion der 9-alpha-Ol-Verbindungen
der Formel VIII ist mit Lithium-perhydro-9b-borphenalylhydrid der Formel X /H.C.Brown und W.C. Dickason, Journ.
Amer. Chem. Soc. 92, 709 (197O)_/ oder mit Lithium-tri-secbutylborhydrid
möglich. Die verschiedenen Ester und Säuren sind durch übliche Veresterungsverfahren, beispielsweise
mit Diazoalkanen, oder Verseifungsverfahren erhältlich.
Zu den 15-0-Alkanoylderivaten kann man durch übliche
Acylierung der Hydroxygruppe gelangen, beispielsweise durch Behandeln mit einem Acylchlorid in Pyridin.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen fallen normalerweise
in Form von ölen an, die über charakteristische Absorptionsspektren verfügen. Sie sind in üblichen organischen
Lösungsmitteln, wie Äthanol, Äthylacetat, Dimethylformamid und dergleichen, verhältnismäßig löslich.
Die kationischen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen der Substituent R3 für Wasserstoff steht, sind
im allgemeinen weiße bis gelbe kristalline Feststoffe mit charakteristischen Schmelzpunkten und Absorptionsspektren.
509850/1033
Sie sind verhältnismäßig löslich in Wasser, Methanol und Äthanol, jedoch relativ unlöslich in Benzol, Diethylether
und Petroläther.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in bekannter Weise
isoliert und gereinigt werden. Die Isolierung kann beispielsweise erfolgen, indem man das Reaktionsgemisch mit
Wasser verdünnt, mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Äthylacetat, Benzol,
Cyclohexan, Äther, Toluol und dergleichen, extrahiert, chromatographiert, an Ionenaustauscherharze adsorbiert,
destilliert oder durch eine Kombination obiger Verfahren aufarbeitet. Die Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen
kann nach Verfahren durchgeführt werden, wie sie zur Reinigung von Prostaglandinen und Lipiden, Fettsäuren sowie
Fettsäureestern üblich sind. So können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen beispielsweise durch Umkehrphasenverteilungschromatographie,
Gegenstromverteilung, Adsorptionschromatographie auf gewaschener Säure (synthetisches
Magnesiumsilikat), präparative Papierchromatographie sowie Kombination hieraus wirksam gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen racemischen Produkte und Zwischenprodukte können nach einer Anzahl bekannter Trennverfahren
in ihre optisch aktiven Komponenten aufgetrennt werden. So kann man beispielsweise diejenigen Verbindungen,
die in Form ihrer freien Säuren anfallen, mit einer optisch aktiven Base, wie Cinchonin, Chinin, Brucin, d- oder
1-alpha-Phenyläthylamin und dergleichen, unter Bildung diastereoisomerer
Salze behandeln, die durch Kristallisation voneinander getrennt werden können. Wahlweise kann man die
Säuren auch mit optisch aktiven Alkoholen verestern, wie d- oder 1-Methanol, Estradiol-3-acetat und dergleichen,
und die dabei erhaltenen diastereoisomeren Ester dann voneinander trennen. Man kann auch die 15-Hydroxyfunktion
509850/1033
mit einer optisch aktiven Säure (wie d- oder 1-alpha-Methoxy-alpha-trifluormethy!phenylessigsäure)
verestern und die dabei erhaltenen diastereoisomeren Ester dann durch übliche fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch
voneinander trennen. In schwierigeren Fällen kann der Einsatz einer Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatgraphie
erforderlich werden, wozu gegebenenfalls auch Recycliertechniken notwendig sind. /Siehe G. Fallick,
American Laboratory, 19-27 (1973, August) sowie die darin angegebenen Literaturstellen. Weitere Informationen
bezüglich einer Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie und der hierzu erforderlichen Apparaturen sind
von Waters Associates, Inc., Maple Street, Milford, Mass zu erhalten/. Ein anderes Verfahren besteht in einer Veresterung
der 15-Hydroxyfunktion mit einer zweibasischen Säure, wie Phthalsäure, und einer Behandlung des dabei erhaltenen
Phthalsäureesters mit einer optisch aktiven Base, worauf die dabei erhaltenen diastereoisomeren Salze in
üblicher Weise durch fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt werden.
Die erfindungsgemäßen Diastereoisomer- oder Racematgemische
lassen sich in bekannter Weise ferner durch Umkehrphasen- und Absorptionschromatographie auf einem optisch aktiven
Träger und Absorptionsmittel und durch selektive Umwandlung eines Isomers auf mikrobiologischem oder enzymatischem
Weg voneinander trennen. Solche Transformationen können nach den bekannten Inkubations- oder Perfusionsverfahren
durchgeführt werden, an die sich eine Isolierung und Gewinnung des Isomers anschließt, das gegenüber der angewandten
metabolischen Transformation resistent ist.
Einzelne diastereoisomere Isomere oder Racemate können
auch direkt aus den entsprechenden aufgetrennten Zwischenprodukten erhalten werden, wie dies in den Beispielen
näher gezeigt wird. Verbindungen, die am Kohlenstoffatom in Stellung 15 durch Hydroxy oder Wasserstoff substituiert
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sind und entweder in S- oder R-Konfiguration vorliegen,
können auch in die entgegengesetzte Konfiguration umgewandelt werden, indem man die Hydroxyfunktion durch Behandeln
in Gegenwart eines verhältnismäßig nichtbasischen Oxynucleophils, wie Kaliumacetat oder Natriumbenzoat, in
ein Methansulfonylat oder p-Toluolsulfonylat oder dergleichen
überführt und den so erhaltenen Ester anschließend verseift. Bei der Umsetzung mit dem Oxynucleophil kommt es nach
einer SN--Umlagerung (Walden-Umkehr) zu einer Inversion der
Konfiguration. Diese Transformation läuft wie folgt ab:
O
KOCCH.
KOCCH.
H "OH H OSO0-CH, CH, -C-O Ίΐ
Bestimmte neue erfindungsgemäße Ketale eignen sich auch zur Herstellung
anderer neuer erfindungsgemäßer Ketale sowie der neuen 9-0XO-15-niederalkyl-15-hydroxyverbindungen, zu denen man durch
Säurehydrolyse des jeweiligen Ketals gelangt. Die Ketalfunktion dient dabei als blockierende Gruppe, wodurch die Transformation
der sekundären 15-Hydroxygruppe in eine tertiäre Hydroxygruppe
durch Oxydation der 15-Ol-Gruppe und anschließende Umsetzung mit
einem Niederalkylmangnesiumhalogenid erfolgt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Brochodilatoren zur Behandlung von Asthma und chronischer Bronchitis. Die
brochodilatorische Wirkung wird gegenüber Bronchospasmen am Meerschweinchen bestimmt, die man durch intravenöse Injektion
von 5-Hydroxytryptamin, Histamin oder Acetylcholin hervorruft,
und zwar nach dem Konzett-Verfahren /siehe J. Lulling, P. Lievens, F. El Sayed und J. Prignot, Arzneimittel-Forschung 18, 995 (1968]_/
Die bronchodilatorische Wirkung typischer erfindungsgemäßer Verbindungen
gegenüber einem oder mehreren von drei spasmogenen Mitteln geht aus der folgenden Tabelle A hervor, und sie ist darin
ausgedrückt als ED5 -Wert, den man aus den Ergebnissen dreier logarithmisch
kumulativer intravenöser Verabreichungsdosen erhält.
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Bronchodxlatorische Wirkung (Konzett-Versuch) ED1.-, mg/kg
1-9,9-Äthylendioxy-15 (S)-hydroxyprostansäure
5-Hydroxytryptamin 2,53 χ 10"3
Histamin
376 χ 10"6 27,4 χ 10 3
1-9,9-(1-Methyläthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostansäure
104 χ
-6 50 χ 10
-6
644 χ 10
In der folgenden Tabelle Λ1 ist die bronchodilatorische
Wirkung für typische erfindungsgemäße Verbindungen gegenüber einem oder mehreren von drei spasmogenen Mitteln
zusammengefaßt. Bei diesem Versuch werden die jeweiligen
Verbindungen in 10-prozentiger Gummiarabicumlösung suspendiert,
und die dabei erhaltene Suspension wird intraduodenal verabreicht. Die Wirksamkeit der jeweiligen Verbindung
bei jeder untersuchten Dosis wird dann während der sich an die Verabreichung anschließenden Stunde ermittelt
(siehe die oben angeführte Literatur von J. Lulling et al.). Die Wirkungsstärke der dabei untersuchten Verbindungen wird
durch die Angaben 0, +, ++, +++ oder ++++ ausgedrückt,
wobei 0 für keine Wirkung steht, + eine minimale Wirksamkeit bedeutet und ++++ für eine maximale Wirkung steht.
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Tabelle A'
Intraduodenale 5-Hydroxy- Acetyl-
1-9,9-(2,2-Dimethyl-1,3-propylendioxy)-15(S)-hydroxyprostansäure
10 + +
l-Methyl-9,9-äthylendioxy-15(S)-
hydroxyprostanoat 10 ++ ++
1-9,9-Äthylenoxythia-15(S)-hydroxyprostansäure
10 ++ +
1-9,9-(1,3-Propylendioxy-15(S)-hydroxyprostansäure
3,2
l-Methyl-9,9-(1,3-propylendioxy)-15(S)
acetoxyprostanoat
l-Methyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-
15(S)-acetoxyprostanoat
l-Methyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-
15(S)-acetoxyprostanoat
1-9,9-(1,2-Dimethyläthylendioxy)-15(S)
hydroxyprostansäure
1-9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostansäure
3,2
l-Methyl-9,9-(1-methy1-äthylendioxy)-15(S)
acetoxyprostanoat
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Die neuen erfindungsgemäßen Ketale zeigen auch eine brochodilatorische
Wirkung, wenn man sie zusammen mit einem Aerosol an Hunde verabreicht, deren Bronchokonstriktion durch Verabfolgung von Pilocarpin
induziert ist. Bei diesem Versuch ergibt die 1-9,9-Äthylendioxy-15(S)-hydroxyprostansäure,
nämlich ein typisches erfindungsgemäßes Ketal, gegenüber dem entsprechenden Keton, nämlich der
1-9-0x0-15(S)-hydroxyprostansäure, wichtige Vorteile. So ist bei einer Aerosolkonzentration (0,032 %), bei der die Wirksamkeit des
Ketons sehr schwach ist, die Wirkung des Ketals vollständig vorhanden, was zeigt, daß dieses Ketal wenigstens zehnmal wirksamer
ist als das Keton. Beim Menschen verursacht ein Ketalaerosol keinen Husten, während ein Ketonaerosol Husten hervorruft. Dieses
Verhalten ist äußerst wichtig, da der Hustenreiz einer der schädlichen Nebeneffekte ist, die der Literatur zufolge bei Verabreichung
von Prostaglandinaerosolen an den Menschen auftreten /siehe Y. Kawakami et al., European Journal Clinical Pharmacology
6, 127 (1973); M. F. Cuthbert, Brit. Med. Journ. 723; H. Herxheimer und I. Retscher, European Journal Clinical Pharmacology
3, 123 (1971_)/.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen ferner die Magensäuresekretion
und die Bildung peptischer Ulcera, und sie können daher zur Behandlung gastrischer Hyperacidität, gastrischer Erosion
und peptischer Ulcera verwendet werden. Die Hemmung der Magensäuresekretion kann durch folgendes Verfahren bestimmt werden.
Weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 14O
bis 160 g läßt man in Einzelkäfigen über Zeitspannen von 18 bis 24 Stunden hungern. Die Ratten werden anschließend
mit Äther leicht anästhesiert, worauf man ihnen die Vorderzähne zieht, um eine Zerstörung der Plastikkanüle zu vermeiden.
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Sodann wird ein Mittellinienschnitt gemacht, um den Magen und das Duodenum freizulegen. In den Fundus des Magens wird
hierauf ein mit einem Flansch versehener Polyvinylschlauch eingesetzt, den man mit einem Sacknähfaden unter Verwendung
von 4-0 Mersilen sichert. Hierauf wird der Ratte der Wirkstoff in das Duodenum injiziert (und zwar eine Menge von
1,0 ml pro 100 g Körpergewicht). Nach Verabreichung des Wirkstoffes werden Abdominalwand und Abdominalhaut mit Metallwundklammern
verschlossen. Die Ratte wird dann in einen Käfig gegeben, der über einen länglichen Schlitz verfügt,
in dem der Polyvinylschlauch frei hängen kann. Die mit einem Flansch versehene Kanüle wird anschließend mit
einem 8 ml fassenden Plastiksammelschlauch versehen, der frei vom Käfig herabhängt. Die während der ersten 30 Minuten
gesammelte Probe wird verworfen, und dieser Zeitpunkt wird als Zeit 0 bezeichnet. Der Sammelschlauch wird
erneut befestigt, und es werden dann Proben am Ende von 60 Minuten sowie nach 120 Minuten entfernt. Diese Proben
sind in der Tabelle als "A" und "B" bezeichnet. Die stündlich gesammelten Proben werden dann in eine 15 ml fassende
Zentrifuge übertragen und 5 bis 10 Minuten zentrifugiert. Man schreibt das Gesamt- und das Sedimetationsvolumen auf,
wobei das Volumen der überstehenden Flüssigkeit als Sekretionsvolumen dient. Eine Teilmenge von 1 ml oder weniger wird
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dann entnommen und in ein 50 ml Becherglas gegeben, das 10 ml
destilliertes Wasser enthält. Diese Probe titriert man anschließend mit 0,01 η Natriumhydroxidlösung bis auf pH 7,0,
wozu man ein Beckman-pH-Meßgerät mit automatischer Nullpunkteinstellung
verwendet. Volumen, titrierbare Azidität (inÄ/L) und
Gesamtsäureausstoß /mÄ/Std^_/ aufgezeichnet. Die prozentuale
Inhibierung wird durch Vergleich mit der entsprechenden Kontrolle ermittelt. Für eine vorläufige Untersuchung werden
Gruppen aus drei Ratten verwendet, und die eigentlichen Untersuchungen des Dosis-Wirkungs-Verhaltens v/erden mit Gruppen
aus 6 Ratten durchgeführt. 7ü.le Verbindungen v/erden zusammen
mit einem Träger verabreicht, der aus 0,5 % Methocel, 0,4 % Tween 80 und Salzlösung besteht, wobei man mit einem konstanten
Volumen von 1 ml pro 100 g Gewicht der Ratte arbeitet. Die Proben werden durch Beschallung verteilt. Die Berechnung
der prozentualen Inhibierung erfolgt auf Basis des zur Kontrolle dienenden Parallelversuches mit lediglich
Träger allein.
In der folgenden Tabelle B ist die Wirkung auf den Gesamtsäureausstoß
nach 120 Minuten für eine Dosis von 10 mg pro kg typischer erfindungsgemäßer Ketale angegeben. Zum Vergleich
sind auch die mit dem entsprechenden 9-Oxoderivat, nämlich
der 1-9-0x0-15(S)-hydroxyprostanäure, erhaltenen Werte angeführt,
Es ist ersichtlich, daß letztere Verbindung wesentlich weniger stark wirksam ist als die erfindungsgemäßen Ketale.
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Verbindung (10 mg/kg, intraduodenal) % Inhibierung des gesamten
Säureausstoßes nach 120 Minuten
1-9-0XO-15(S)-hydroxyprostansäure (Dosis 12,5 mg/kg)
1-9,9-Äthylendioxy-i5(S)-hydroxyprostansäure
1-9,9-(1-Methyläthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostansäure
1-9 ,9- (1 ,2-Dimethyläthylendioxy)-1 5 (S) hydroxyprostansäure
l-Methyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15(S)-acetoxyprostanoat
l-Methyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15(S)-acetoxyprostanoat
27 63
61 57
74 26
Jl*
1-9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-15
(S)-hydroxyprostansäure
l-Methyl-9,9-propylendioxy-15 (S) acetoxyprostanoat
99
60
Tabelle B (Fortsetzung)
Verbindung (10 mg/kg, Intraduodenal) % Inhibierung des gesamten
Säureausstoßes nach 120 Minuten
co co cn ο
l-9,9-(2,2-Dimethyl-1,3-propylendioxy)-15(S)-hydroxyprostensäure
l-Methyl-9,9-(2,2-dimethyl-1,3-propylendioxy) 15(S)-acetoxyprostenoat
1-9,9-Äthylenoxythia-15(S)-hydroxyprostansäure
l-Methyl-9,9-äthylendithia-15(S)-acetoxyprostanoat
l-Methyl-9,9-äthylendioxy-15(S)-acetoxyprostanoat
(ED
50
32 27
39
32
100 3,0 mg/kg)
- ro co
Der besondere Vorteil der erfindungsgemäßen neuen Ketale bei ihrer Verwendung als Hemmstoffe zur Magensäuresekretion
gegenüber dem entsprechenden 9-Oxoderivat wird anhand einer Ermittlung des Dosis-Wirkungs-Verhaltens an der akut gastrischen
mit einer Fistel versehenen Ratte weiter belegt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle C
hervor, der entnommen werden kann, daß die erfindungsgemäßen Ketale siebzehnmal wirksamer sind als das entsprechende
Keton.
509350/1033
1-9-0XO-15(S)-hydroxyprostansäure
°1-9,9-Äthylendioxy-15(S)-hydroxy-
O0 prostansäure
ο 1-9,9-(1,2-Dimethyläthylen-"*-»
dioxy-1 5 (S) -hydroxyprostansäure
o
to
to
to
to
y () yyp
l-Methyl-9,9-(1,2-dimethyläthydendioxy)-15(S)
acetoxyprostanoat
1-9,9-(1-Chlormethyläthylen
dioxy)-15(S)-hydroxyprostan
ED50 (mg/kg, | intraduodenal) | Versuch an der Ratte mit Ileum-Ligatur |
Gew.-Zunahme des Intestinum in g |
Sammlung (A) über 1 Stde. |
Sammlung (B) über 2 Stdn. |
Intraduodenal mg/kg |
1,02 0,1 |
18 | > 25 | 10,0 5,0 |
0,46 0,03 |
1 | 2,3 | 10,0 5,0 |
0,65 -0,4 0,2 O{ 0,87 |
< 8 7 |
8 7 |
10,0 20,0 10,0 20,0 |
0,33 -0,26 |
6 | 6 | 10,0 20,0 |
saure
l-Methyl-9,9-(1,3-propylendioxy)-15(S)-acetoxyprostanoat
l-Methyl-9,9-äthylendioxy-15
(S)-acetoxyprostanoat
3,0
- -SS· -
CaJ CD
Eine wichtige Überlegung bei der Verwendung prostaglandinähnlicher
Substanzen zur Inhibierung der Magensäuresekretion und Behandlung von Ulcera und dergleichen ist die Frage, ob sie
nicht gleichzeitig eine Diarrhöe einleiten, was häufig bei Verabreichung
der Prostaglandine beobachtet wird. Es ist daher überraschend und neu, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im
allgemeinen in Dosen, in denen sie wirksame Magensäuresekretionsinhibitoren sind, nicht diarrhoeogen wirken. Ein Beurteilungskriterium
für eine mögliche diarrhoeogene Wirkung bilden die Versuchsergebnisse an der Ratte mit Ileum-Ligatur, und dieser
Versuch wird im folgenden beschrieben.
Weibliche Sprague-Dawley-Ratten (Charles River Laboratories) mit einem Gewicht von weniger als 100 g läßt man in Einzelkäfigen
wenigstens 18 Stunden hungern. Die Tiere werden dann
mit Äther anästesiert, worauf man einen Mittellinienschnitt macht. Das Duodenum wird freigelegt, worauf man den jeweils
zu untersuchenden Wirkstoff oder den Vergleich intraduodenal injiziert. Im Anschluß daran legt man die ileocaecale Verbindung
frei, worauf man das Ende des Ileums gerade an der Verbindung mit einem 3-0-Seidenfaden abbindet. Die Schnittwunde
wird dann mit Wundklammern verschlossen. Die Ratten werden anschließend in ihre Einzelkäfige gelegt, wobei man ihnen
4 Stunden weder Futter noch Wasser gibt. Anschließend werden die Ratten getötet, worauf man den Magen und das kleine
Intestinum sorgfältig entfernt und alles von anhaftendem Mesenterium reinigt. Der entfernte Teil der Gedärme wird
dann auf 0,1 g genau gewogen. Verbindungen, die eine Diarrhöe induzieren, wie Prostaglandine, Choleratoxin und dergleichen,
führen zu einer Gewichtszunahme des abgebundenen Intestinums. Diese Gewichtszunahme gegenüber der Kontrolle geht aus der
obigen Tabelle C hervor, und zwar in Form der Gewichtsveränderung in Gramm nach Standardisierung des Gewichtes der Gedärme
auf Gramm pro 100 Gramm Gewicht der Ratte.
B09850/1033
Vergleicht man die erfindungsgemäßen neuen Ketale bei diesem
Versuch in den jeweiligen Dosen/ die die Magensäuresekretion wirksam hemmen, wobei diese Dosen an der akut gastrischen mit
einer Fistel versehenen Ratte ermittelt werden, dann sind die erfindungsgemäßen Verbindungen aus Tabelle C nicht-diarrhoegen,
während das entsprechende Keton bei einer Dosis von 10 mg/kg doarrhoeogen wirkt, und somit bereits bei einer wesentlich
geringeren Dosis als ihrem ED5 -Wert zur Inhibierung der
Magensäuresekretion, wie ebenfalls aus obiger Tabelle C hervorgeht .
Die Hemmung der Magensäuresekretion läßt sich auch anhand eines Versuches beobachten, für den man eine Säuresekretion
stimuliert, nämlich anhand des sogenannten Shay-Ratten-Versuchs, der in folgender Weise durchgeführt wird.
Man läßt die Ratten (männliche Ratten, Stamm CFE) 48 Stunden hungern (wobei ihnen Wasser ad libitum gegeben wird), damit
der Magen leer wird. Am Morgen des durchzuführenden Versuchs werden die Ratten unter Ätheranästhesie im Abdominalbereich
rasiert, worauf man mit einem Skalpell einen etwa 2,5 bis 3,8 cm langen Mittellinienschnitt macht. Im Anschluß daran
nimmt man mit einem verschlossenen gebogenen Hämostat das Duodenum auf. Sobald das Duodenum zu sehen ist, zieht man
den Magen mit den Fingern durch die öffnung, worauf man den Magen leicht mit den Fingern preßt, um ihn von Luft und
Reststoffen zu befreien, die man durch den Pylorus preßt. Unter der Pylorus-Duodenum-Punktur werden dann zwei 12,7 cm
lange Fäden durchgezogen. Mit einem der Fäden macht man an der Verbindung eine Ligatur. Es wird auch die zweite Ligatur
angelegt, die man jedoch nicht schließt.
Im Anschluß daran führt man den jeweils zu untersuchenden Wirkstoff oder den Träger normalerweise in einer Menge von
1 mg pro 100 g Körpergewicht möglichst nahe an der ersten Ligatur in das Duodenum ein. Nach Injektion wird die zweite
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Ligatur dicht unter der Injektionsstelle geschlossen, um ein Leckwerden minimal zu halten. Der Magen wird dann durch die
öffnung wieder in die Äbdominalhöhle gegeben, worauf man die Schnittfläche mit Salzlösung wäscht und die Wunde mit automatischen
Klammern verschließt (gelegentlich verabreicht man den Wirkstoff nicht durch intraduodenale Injektion, sondern
oral oder subkutan. In diesem Fall wird der Wirkstoff 30 bis 60 Minuten vor der Operation verabreicht).
Nach 3 Stunden schneidet man den Ratten die Köpfe ab und läßt sie ausbluten, wobei man darauf achtet, daß das Blut nicht
in den ösophagus eindringt. Die Abdominalhöhle wird mit Scheren aufgeschnitten, worauf man den ösophagus dicht am
Magen mit einem Hämostat abklammert und den Magen entfernt, indem man oberhalb des Hämostats (der ösophagus wird vorher
abgeschnitten) und zwischen den beiden Nähten durchschneidet. Fremdgewebe wird entfernt, worauf man den Mangen mit Salzlösung
wäscht und auf Gaze legt. Der Magen wird über einen Tropftrichter gehalten und sorgfältig aufgeschnitten, wobei
man den Mageninhalt in einem Zentrifugenröhrchen auffängt. Der Magen wird dann an seinem äußeren Rand weiter aufgeschnitten,
wobei man das Mageninnere nach außen kehrt. Der Mageninhalt wird mit 2 mm destilliertem Wasser in das Zentrifugenglas
gespült. Das Gemisch aus Mageninhalt und Waschwasser wird anschließend in der International Size 2 Cetrifuge (Einstellung
30) 10 Minuten zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird gesammelt, worauf man ihr Volumen mißt und aufträgt,
diese Flüssigkeit mit 2 Tropfen Phenolphthaleinindikator (1 % in 95-prozentigem Äthanol) versetzt und die Lösung
mit 0,02 η Natriumhydroxidlösung (oder mit 0,04 η Natriumhydroxidlösung,
falls man es mit großen Volumina an Magenflüssigkeit zu tun hat) auf pH 8,4 titriert (wegen der üblichen
Färbung des Mageninhalts wird Phenolphthalein lediglich dazu verwendet, um visuell feststellen zu können, daß
der Endpunkt nahe ist) und aus den dabei erhaltenen Werten die Menge an vorhandener Säure berechnet.
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Verbindungen, die zu einer Hemmung der Magensäuresekretion von 20 % oder darüber führen, werden als wirksam angesehen.
Die bei diesem Versuch unter Verwendung einer typischen erfindungsgemäßen Verbindung erhaltenen Ergebnisse sind in
der folgenden Tabelle D angeführt.
Intraduodenale
Dosis in mg/kg Prozentuale Verbindung Körpergewicht Inhibierung
9,9-Äthylendioxy-
15-hydroxyprostan-
säure 100 56
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 2-Carbalkoxy(methyl/äthyl)-2-(4-carbäthoxybutyl)cyclopentan-1-on
Eine Lösung von Natriumcyclopentanoncarboxylatenolat in Dimethoxyäthan,
die aus 187 g (1,248 Mol) 2-Cyclopentanoncarboxylat (Gemisch aus Methyl- und Äthylestern), 52,4 g (1,248 Mol) Natriumhydrid
(57,2-prozentige Suspension in Mineralöl) und 1,6 Liter Dimethoxyäthan
hergestellt wird, wird unter Rühren tropfenweise mit 309 g (1,212 Mol) Äthyl-5-jodvalerat versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird gerührt und 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschliessend
wird das Gemisch abgekühlt und filtriert. Das dabei erhaltene Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft,
worauf man den Rückstand in verdünnte Salzsäure gießt und das
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Ganze mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das erhaltene öl wird
unter vermindertem Druck destilliert, wodurch man 274 g eines hellgelben Öls erhält, das bei 140 bis 143 0C (0,17 Torr)
siedet.
Beispiel 2 2-(4-Carboxybutyl)cyclopentan-1-on
Ein Gemisch aus 274 g 2-Carbalkoxy(methyl/äthyl-2-(4-carbäthoxybutyl)cyclopentan-1-on
(Beispiel 1), 600 ml 20-prozentiger Chlorwasserstoffsäure und 325 ml Essigsäure wird
unter Rühren 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach etwa 0,5 Stunden bildet sich eine Lösung. Die Lösung wird abgekühlt,
mit Wasser verdünnt und mit Äther-extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach zweimaligem Eindampfen
des Rückstands mit Toluol erhält man 144 g eines Öls.
Beispiel 3 2-(4-Carbäthoxybutyl)eyelopentan-1-on
Eine Lösung aus 124 g (0,673 Mol) 2-(4-Carboxybutyl}cyclopentan-1-on
(Beispiel 2), 800 ml Äthanol und 1 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
wird unter Rühren 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird
in Äther gelöst. Die Ätherlösung wird mit Salzlösung, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Salzlösung gewaschen,
worauf man sie über Magnesiumsulfat trocknet und eindampft. Das dabei erhaltene öl wird unter vermindertem Druck destilliert, "
S098SO/1033
wodurch man 149 g eines farblosen Öls erhält, das bei 106 bis 109 0C (0,23 Torr) siedet.
Beispiel 4 2-Carbalkoxy(methyl/äthyl)-2-(3-carbäthoxypropyl)cyclopentan-1-on
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man durch Behandeln von 2-Cyclopentanoncarboxylat (Gemisch aus Methyl-
und Äthylestern) mit Natriumhydrid in Dimethoxyäthan und anschließende Umsetzung mit Äthyl-4-jodbutyrat ein gelbes Öl,
das bei 136 bis 137 0C (0,16 Torr) siedet.
Beispiel 5 2-(3-Carboxypropyl)cyclopentan-1-on
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhält man durch Behandeln von 2-Carbalkoxy(Methyl- und Äthylestergemisch)-2-(3-carbäthoxypropyl)cyclopentan-1-on
(Beispiel 4) mit einem Gemisch aus 20 % Chlorwasserstoffsäure und Essigsäure ein
gelbes öl.
Beispiel 6 2-(3-Carbäthoxypropyl)cyclopentan-1-on
Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhält man durch Behandeln von 2-(3-Carboxypropyl)cyclopentan-1-on (Beispiel 5)
mit p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in Äthanol ein farbloses öl,
das bei 93 0C (0,10 Torr) siedet.
509850/1033
Beispiel 7
Äthyl- und Methyl-2-'(6-carbäthoxyhexyl) -1 -cyclopentanon-2-carboxylat
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man
durch Umsetzen von Äthyl- und Methyl-2-cyclopentanoncarboxylat
mit 7-Bromheptanoat die im Titel genannte Verbindung, die bei 147 0C (0,09 Torr) siedet.
Beispiel 8 2-(6-Carboxyhexyl)cyclopentan-1-on
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhält man durch Hydrolysieren von Äthyl- und Methyl-2-(6-carbäthoxyhexyl)-1-cyclopentanon-2-carboxylat
(Beispiel 7) die im Titel genannte Verbindung, die bei 143 0C (0,05 Torr) siedet.
Beispiel 9 2-(6-Carbäthoxyhexyl)cyclopentan-1-on
Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhält man durch Verestern von 2-(6-Carboxyhexyl)cyclopentan-1-on (Beispiel 8)
die im Titel genannte Verbindung, die bei 110 0C (0,03 Torr)
siedet.
Beispiel 1-Acetoxy-2-(6-carbäthoxyhexyl)cyclopent-1-en
Eine Lösung von 100 g 2-(6-Carbäthoxyhexyl)cyclopentan-1-on
(Beispiel 9) in 250 ml Essigsäureanhydrid, die 0,940 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat enthält, wird unter teilweisem
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Rückflußsieden gerührt, wobei man ein Destillat von 118 0C
oder darunter (nämlich Essigsäure) durch eine Vigreaux-Kolonne, die mit einem Kühler zum Sammeln des Destillats
versehen ist, entweichen läßt. Nach 16 Stunden langer Umsetzung,
während der man portionsweise Essigsäureanhydrid zugibt, um das Lösungsmittelniveau wenigstens bei 100 ml
zu halten, wird die erhaltene Lösung abgekühlt und sorgfältig unter Rühren in ein kaltes Genisch aus gesättigter
Natriumbicarbonatlösung (400 ml) und Hexan (250 ml) gegossen. Das dabei erhaltene Reaktionsgenisch wird weitere 30 Minuten
gerührt, und während dieser Zeit setzt man periodisch festes Natriumbicarbonat zu, um die Lösung basisch zu halten. Sodann
wird die Hexanschicht abgetrennt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, worauf man das ganze über wasserfreiem
Magnesiumsulfat trocknet und zur Trockne eindampft. Durch Destillieren des dabei zurückbleibenden Öls erhält man
102 g (87 %) eines fahlgelben Öls, das bei 118 0C (0,07 Torr)
siedet.
Beispiel 11 1-Acetoxy-2-(3-carbäthoxypropyl)cyclopent-1 -en
Nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren erhält man durch Behandeln von 2-(3-Carbäthoxypropyl)cyclopentan-1-on
(Beispiel 6) mit Essigsäureanhydrid und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
die Titelverbindung in Form eines gelben Öls, das bei 98 bis 103 0C (0,33 Torr) siedet.
Beispiel 12 1-Acetoxy-2-(4-carboäthoxybutyl)cyclopent-1-en
Nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren erhält man durch Behandeln von 2-(4-Carbäthoxybutyl)cyclopentan-1-on
(Beispiel 3) mit Essigsäureanhydrid und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
die Titelverbindung in Form eines gelben Öls, das bei 109 bis 110 0C (0,37 Torr) siedet.
50985Ö/1033
Beispiel 13 2- (6-Carbäthoxyhexyl) cyclopent-2-en-i -on
Ein Gemisch aus 50 g 1-Acetoxy-2-(6-carbäthoxyhexyl)cyclopent-1-en
(Beispiel 10) in 150 ml Chloroform, 200 ml Wasser und 18,8 g Calciumcarbonat wird in einem Eisbad gekühlt und unter
raschem Rühren über eine Zeitsapnne von etwa 30.Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 30 g Brom in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff
versetzt. Anschließend wird 45 Minuten weiter gerührt, worauf man die Chloroformschicht abtrennt, der
Reihe nach mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung wäscht, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat
trocknet und schließlich unter vermindertem Druck zur Trockne eindampft.
Das dabei erhaltene öl wird in 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst,
und die erhaltene Lösung gibt man zu einem Gemisch aus 33 g Lithiuiabromid und 32 g Lithiumcarbonat in 375 ml Ν,Ν-Dimethylformamid,
das man vorher durch Rückflußkühlen mit 375 ml Benzol in einer Dean-Stark-Apparatur und anschließendes
Abdestllieren des Benzols trocknet. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Rückflußtemperatur gerührt, dann abgekühlt und in
850 ml eiskaltes Wasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wird sorgfältig mit 4n Chlorwasserstoffsäure angesäuert, worauf
man dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wodurch man 41,5 g eines bernsteinfarbenen
Öls erhält. Zur Umwandlung von eventuelle vorhandenem isomerem Material in das gewünschte Produkt behandelt man
41,5 g des obigen Materials bei Rückflußtemperatur 18 Stunden mit 0,5 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 450 ml absolutem
Alkohol.. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die dabei erhaltene gummiartige Masse'
509850/1033
wird in Äter gelöst, worauf man die Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Natriumchloridlösung
wäscht, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eindampft. Nach Destillieren
des dabei erhaltenen Öls erhält man 30,2 g Produkt, das bei 118 0C (0,05 Torr) siedet; Λ =229 m,u (£9950);
OH max /
\ = 5,75, 5,85, 6,15, 8,45 ,u. Die Dampfphasenchromatographie
zeigt, daß das erhaltene Produkt 99 % rein ist, wobei der Rest aus 1 % 2-(6-Carbäthoxyhexyl)cyclopentan-1-on besteht.
Dieses Produkt läßt sich in folgender Weise weiter reinigen: Ein Gemisch aus 120 g 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclopentenon,
das etwa 5 % des gesättigten Analogen enthält, und 7,67 g (10 Molprozent) p-Carboxyphenylhydrazin in 400 ml absolutem
Äthanol wird bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt und
dann eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird anschließend abgekühlt, worauf man das Lösungsmittel verdampft,
den Rückstand in 150 ml Chloroform aufnimmt und die erhaltene
Lösung durch eine mit 45Og Aluminiumoxid (Merck) gefüllte Säule schickt. Durch Eindampfen des dabei erhaltenen Filtrats
fällt ein farbloses öl an, das weniger als 0,5 % an gesättigter Verunreinigung enthält.
Beispiel 14 2-(3-Carbäthoxypropyl)cyclopent-2-en-1-on
Nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren erhält man durch Bromieren von 1-Acetoxy-2-(3-carbäthoxypropyl)cyclopent-1-en
(Beispiel 11) und anschließendes Dehydrobromieren mit
Lithiumbromid und Lithiumcarbonat die im Titel genannte Verbindung
.
509850/1033
Beispiel 15 2-(4-Carbäthoxybutyl)cyclopent-2-en-i-on
Nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren erhält man
durch Behandeln von 1-Acetoxy-2-(4-carbäthoxybutyl)cyclopent-1-en (Beispiel 12) mit Brom und anschließende Behandlung des
bromierten Produkts mit einem Gemisch aus Lithiumbromid und Lithiumcarbonat in N,N-Dimethylformamid die im Titel genannte
Verbindung. Durch Behandeln dieses Produkts mit p-Carboxyphenylhydrazin nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren
gelangt man zu einem Produkt, das weniger als 0,5 % des entsrechenden gesättigten Ketons enthält.
Beispiel 16 1-Methoximino-2-(6-carbäthoxyhexyl)-2-cyclopenten
Ein Gemisch aus 35,97 g (0,151 Mol) 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclopentenon
(Beispiel 13) und 15,0 g (0,180 Mol) Methoxyamin-hydrochlorid
in 300 ml absolutem Äthanol wird mit 25 ml Pyridin versetzt, worauf man die erhaltene Lösung 20 Stunden
unter Umgebungstempratur rührt. Sodann wird das Lösungsmittel verdampft, und den Rückstand verteilt man zwischen Wasser und
Diäthyläther. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter
Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man ein öl erhält. Durch Destillieren
dieses Öls erhält man 38,7 g eines farblosen Öls, das bei 115 bis 118 0C (0,075 Torr) siedet. IR (Film): 174O, 1627,
1053, 890 cm"1. Λ (CH-OH) = 243 (L = 13 000). NMR S (CDCl-)
ITl O.X J
J
509850/1033
Beispiel 17
1-Methoximino-2-(7-hydroxyheptyl)-2-cyclopenten
Eine eiskalte Lösung aus 34,10 g (0,128 Mol) 1-Methoximino-2-(6-carbäthoxyhexyl)-2-cyclopenten
(Beispiel 16) in 200 ml Benzol wird unter Stickstoff tropfenweise mit 225 ml einer 25-prozentigen
Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan versetzt. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei 0 bis 5 0C gerührt,
worauf man sie auf Eis und verdünnte Chlorwasserstoffsäure gießt und die wässrige Phase mit Natriumchlorid sättigt. Die
organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft,
wodurch ein öl zurückbleibt. Dieses Öl wird in 100 ml heißem Hexan gelöst, und nach Abkühlen der Lösung entstehen 24,3 g
Kristalle, die bei 62 bis 64 0C schmelzen. IR (KBr) 3260,
1630, 1059, 893 cm"1. λ. = 243 (£ = 14 200). NMR (CDCl-)
ITIcI X j
5= 2,37.
Beispiel 18
1-Methoximino-2-(7-p-toluolsulfonyloxyheptyl)-2-cyclopenten
Eine Lösung von 5,0 g (0,0222 Mol) 1-Methoximino-2-(7-hydroxyheptyl)
-2-cyclopenten (Beispiel 17) in 50 ml trockenem Pyridin wird bei 0 0C mit 8,45 g (0,0444 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid
versetzt, und die erhaltene Lösung kühlt man anschließend über Nacht bei 5 C. Das dabei erhaltene Gemisch wird zwischen
300 ml Eiswasser und Diäthyläther verteilt. Die organische Phase wird mit 1 : 1 eiskalter Chlorwasserstoffsäure, kaltem
Wasser und kalter gesättigter Salzlösung gewaschen, mit Na3SO4/K3CO3 getrocknet und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur
eingedampft, wodurch man ein öl erhält. Dieses öl wird in 600 ml Hexan gelöst, mit 0,5 g Darco behandelt, abfiltriert
und eingedampft, wodurch 7,7 g eines farblosen Öls zurückbleiben. IR (Film) 1600, 1192, 1182, 1053, 890 cm"1.
A (CH^OH) = 228 und 243. ' ^ max 3
509850/1033
Beispiel 19 1-Methoximino-2-(8,8-dicarbäthoxyoctyl)-2-cyclopenten
Eine alkoholische Lösung von Natriumdiäthylmalonat, die man
aus 0,847 g (0,368 g-Atom) Natrium, 100 ml absolutem Äthanol
und 7,05 g (0,0440 Mol) Diäthylmalonat herstellt, wird mit 7,7 g des Tosylats von Beispiel 18 versetzt, und das dabei
erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch zwischen
kalter verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Diäthyläther verteilt,
worauf man die organische Phase mit Wasser und gesättigter Salzlösung wäscht, über Natriumsulfat trocknet und zu einem
öl eindampft. Nach Abdestillieren des überschüssigen Diäthylmalonats
aus dem dabei erhaltenen (51 bei vermindertem Druck erhält man 6,45 eines gelblichen Öls; IR (Film) 1755,
1728, 1625, 1054, 890 cm"1.
Beispiel 20 1-Methoximino-2-(8,8-dicarboxyoctyl)-2-cyclopenten
Ein Gemisch aus 6,45 g des Diesters gemäß Beispiel 19 und 6,72 g Kaliumhydroxid in 150 ml eines 1:1-Gemisches aus Wasser und
Methanol wird eine Stunde zum Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und zwischen Wasser und Diäthyläther verteilt. Die wässrige
Phase wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther
extrahiert, worauf man die organische Phase mit Wasser und gesättigter Salzlösung wäscht, über Natriumsulfat trocknet
und zu einem Feststoff eindampft. Nach Umkristallisieren dieses Feststoffes aus Benzol erhält man 4,15 g lohfarbene Kristalle,
die bei 135 bis 137 0C (-CO3) schmelzen.
5O9ÖB0/1033
Beispiel 21 1 -Methoximino-2- (8-carboxyoctyl) ^-cyclopentene
Eine Lösung von 3,926 g (0,0126 Mol) der Disäure gemäß Beispiel
20 in 20 ml Xylol wird 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und zu einem lohfarbenen Feststoff eingedampft;
IR (KBr) 1720, 1618, 1179, 1050, 986 cm"1.
Beispiel 22 2-(8-Carboxyoctyl)cyclopent-2-en-1-on
Das Säuremethoxim gemäß Beispiel 21 wird 5 Stunden zusammen mit 55 ml Aceton und 20 ml 2n Chlorwasserstoffsäure zum Rückfluß
erhitzt. Das dabei erhaltene Gemisch wird abgekühlt, worauf man das Lösungsmittel verdampft und den Rückstand
zwischen Wasser und Diäthyläther verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und zu einem lohfarbenen Feststoff eingedampft; IR (KBr) 1745, 1665 cm"1; Λ (CH-OH) =
ITl 3. X J
(£12 600) .
Beispiel 23 2-(8-Carbnthoxyoctyl)cyclopent-2-en-1-on
Das Säureketon gemäß Beispiel 22 wird nach Fischer mit 100 ml absolutem Äthanol, 100 ml Benzol und 20 mg p-Toluolsulfonsäure
6 Stunden verestert, abgekühlt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Das dabei erhaltene öl löst man in einem
3:1-Gemisch aus Benzol und Äther, und diese Lösung wird dann durch eine mit 100 g Florisil(R) gefüllte Säule geleitet. Nach
Eindampfen des Filtrats und Destillieren des dabei erhaltenen Rückstands erhält man 2,97 g eines farblosen Öls, das bei
137 bis 139 0C (0,05 Torr) siedet.
509850/1033
Beispiel 24 1-Methoximino-2-(5-cyanopentyl)-2-cyclopenten
Eine Gemisch aus 2,75 g (0,01 Mol) 1-Methoximino-2-(5-methansulfonyloxypentyl)-2-cyclopenten
(Beispiel 34) und 1,47 g (0,03 Mol) Natriumcyanid in 20 ml trockenem N,N-Dimethy1formamid
wird drei Stunden auf 6 5 bis 70 0C erhitzt. Das nach Abkühlen
erhaltene Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser
und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man 1,89 g eines hellgelben
Öls erhält.
Beispiel 25 1-Methoximlno-2-(5-carboxypentyl)-2-cyclopenten
Ein Gemisch aus 1,89 g (0,0092 Mol) 1-Methoximino-2-(5-cyanopentyl)-2-cyclopenten
(Beispiel 24) und 1 g (0,025 Mol) Natriumhydroxid in 50 ml eines 1:1-Gemisches aus Wasser und Äthanol
wird 48 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zwischen Wasser und Diäthyläther verteilt. Die wässrige Phase wird mit
Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert,
worauf man die organische Phase mit Wasser und gesättigter Salzlösung wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und eindampft, wodurch
man 1,86 g eines gelben Öls erhält.
Beispiel 26 2-(5-Carboxypentyl)-2-cyclopentenon
Eine Lösung von 1,86 g (0,00825 Mol) 1-Methoximino-2-(5-carboxypentyl)
-2-cyclopenten (Beispiel 25) in 44 ml Aceton und 13,1 ml
5098S0/1033
2n Chlorwasserstoffsäure wird 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Das Lösungsmittel wird teilweise eingedampft, worauf man den dabei ausgefallenen Niederschlag sammelt. Der Rückstand wird
mit Diäthyläther extrahiert, und die organische Phase wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft, wodurch man weiteren Feststoff erhält. Das vereinigte feste Material wird aus Äther/Petroläther (30 bis
60 0C) zu einem kristallinen Material umkristallisiert, das
bei 70 bis 72 0C schmilzt.
Beispiel 27 2-(5-Carbäthoxypentyl)-2-cyclopentenon
Eine Lösung von 1,309 g (0,00668 Mol) 2-(5-Carboxypentyl)-2-cyclopentenon
(Beispiel 26) und 90 mg p-Toluolsulfonsäure in
150 ml Äthanol wird 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der nach
Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in Äther gelöst. Die organische Phase wird mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung
und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man 1 ,371 g eines
hellgelben Öls erhält.
Beispiel 28 2-(5-Acetoxypentyl)-2-carbomethoxy/carbäthoxycyclopentanon
Ein Gemisch aus Natriumcyclopentanoncarboxylat, das aus 1200 g
(8,0 Mol) Cyclopentanoncarboxylat (Methyl- und Äthylester) sowie 200 g (8,3 Mol) mineralölfreiem Natriumhydrid in 10 Liter 1,2-Dimethoxyäthan,
1320 g (8,0 Mol) 5-Chlor-1-amylacetat /M- E. Synerholm, Journ. Amer. Chem. Soc. 69, 2681 (19472/hergestellt
wird, und 1200 g (8,0 Mol) Natriumjodid wird 18 Stunden unter
509850/1033
Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird anschließend gekühlt, auf ein Volumen von 4 Liter eingeengt und zwischen
verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Diäthyläther verteilt.
Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft,
wodurch man 192Og eines Öls erhält.
Beispiel 29 2- (5-Hydroxypentyl)cyclopentanon/2-(5-acetoxypentyl)cyclopentanon
Ein Gemisch aus 4500 g (16,2 Mol) 2- (5 ^-Acetoxypentyl) -2-carbomethoxy/carboäthoxycyclopentanon
(Beispiel 28), 2,2 Liter Eisessig, 1 Liter konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 1 Liter
Wasser wird 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zwischen gesättigter Salzlösung und Benzol verteilt. Die organische
Phase wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch
man 3155 g eines Öls erhält.
Beispiel 30 1-Acetoxy-2-(5-acetoxypentyl)-1-cyclopenten
Eine Lösung von 400 g (2,04 Mol) eines Gemisches aus 2-(5-Hydroxypentyl)cyclopentanon
und 2-(5-Acetoxypentyl)cyclopentanon (Beispiel 29) und 4,0 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 1 Liter
Essigsäureanhydrid wird derart zum Rückfluß erhitzt, daß aus der Reaktion über eine mit Wendeln bepackte Fraktioniersäule
ständig Essigsäure destilliert. Die Umsetzung wird unter Zugabe von Essigsäureanhydrid zur Aufrechterhaltung eines konstanten
Volumens solange fortgeführt, bis die Ausgangsmaterialien vollständig in das gewünschte Produkt umgewandelt sind. Das Reaktionsgemisch
wird dann abgekühlt und zwischen 2 Liter Hexan und 3 Liter kaltem Wasser verteilt, das zur Aufrechterhaltung
509850/1033
eines neutralen pH-Wertes festes Natriumbicarbonat enthält. Die organische Phase wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen,
mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 4,52 g öl anfallen.
Beispiel 31 2-(5-Acetoxypentyl)-2-cyclopentenon
Ein Gemisch aus 405 g (4,05 Mol) Calciumcarbonat, 3 Liter
Wasser und 2,5 Liter Chloroform wird auf 5 C gekühlt und unter gutem Rühren gleichzeitig mit 1016 g (4,0 Mol) 1-Acetoxy-2-(5-acetoxypentyl)-1-cyclopenten
(Beispiel 30) sowie einer Lösung von 648 g (4,05 Mol) Brom in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff
mit solcher Geschwindigkeit versetzt, daß die Temperatur auf unter 10 C bleibt. Das Gemisch wird nach beendeter Zugabe
der Reaktionsteilnehmer 0,5 Stunden gerührt, worauf sich die Phasen trennen. Die organische Phase wird mit 2-prozentiger
Natriumthiosulfatlösung, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
zu einem öl eingedampft. Dieses öl wird dann sofort zu einem unter Stickstoff und Rückfluß kochenden Brei aus 500 g
(5,0 Mol) Calciumcarbonat in 2,5 Liter N,N-Dimethylacetamid gegeben, worauf man das erhaltene Reaktionsgemisch 30 Minuten
unter Rückfluß kocht. Das Reaktionsgemisch wird anschließend abgekühlt, filtriert und zwischen Wasser und Diäthyläther
verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser sowie gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft, wodurch man 757 g öl erhält, das bei 116 bis 118 0C (0,25 Torr) siedet.
509850/1033
Beispiel 32 1-Methoximino-2-(5-acetoxypentyl)-2-cyclopenten
Nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren behandelt man 2-(5-Acetoxypentyl)-2-cyclopentenes (Beispiel 31) mit Methoxyamin-hydrochlorid
in Pyridin und Äthanol, wodurch man die Titelverbindung erhält, die bei 101 bis 103 0C (0,20 Torr) siedet.
Beispiel 33 1-Methoxlmino-2-(5-hydroxypenty1)-2-eyelopenten
Ein Gemisch aus 74 g (0,22 Mol) 1-methoximino-2-(5-acetoxypentyl)
2-cyclopenten (Beispiel 32) und 56 g (1,0 Mol) Kaliumhydroxid in 300 ml eines 1:1-Gemisches aus Wasser und Methanol wird 2 Stunden
zum Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Der nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird zwischen
gesättigter Salzlösung und Diäthyläther verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft, wodurch man ein kristallisierendes öl erhält, das in kristallisierter Form bei 35 bis 36 0C
schmilzt.
Beispiel 34 1-Methoximino-2-(5-methansulfonyloxypentyl)-2-cyclopenten
Eine auf -10 0C gekühlte Lösung aus 9,85 g (0,05 Mol) 1-Methoximino-2-(5-hydroxypentyl)
-2-cyclopenten (Beispiel 33) und 7,6 g (0,075 Mol) Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid wird derart
mit 6,3 g (0,055 Mol) Methansulfonylchlorid versetzt, daß die Temperatur bei -10 bis 0 0C bleibt. Das Reaktionsgemisch wird
anschließend 15 Minuten gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird mit kalter 10-prozentiger Chlorwasserstoff
säure, kalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung und kalter gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft, der bei 78 bis 80 0C schmilzt.
509850/1033
Beispiel 35 1-Methoximino-2-(6,6-dicarbäthoxyhexyl)-2-cyclopenten
Eine Suspension von Natriumdiathylmalonat in 1,2 Dimethoxyäthan,
die aus 2,48 g (1,55 Mol) Diäthylmalonat und 17,2 g (0,95 Mol)
mineralölfreiem Natriumhydrid in einem Liter 1,2-Dimethoxyäthan
unter Stickstoff hergestellt wird, wird mit 170 g (0,6 2 Mol) 1-Methoximino-2-(5-methansulfonyloxypentyl)-2-cyclopenten
(Beispiel 34) in 1,5 1 1,2-Dimethoxyäthan versetzt, worauf man
das erhaltene Gemisch 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, filtriert und zur Entfernung des
Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird zwischen kalter verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser verteilt, worauf
man die organische Phase mit gesättigter Salzlösung wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels
sowie überschüssigen Äthylmalonats eindampft, wodurch man 209 g öl erhält.
Beispiel 36 1-Methoximino-2-(6,6-dicarboxyhexyl)-2-cyclopenten
Nach dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren behandelt man 1-Methoximino-2-(6,6-dicarbäthoxyhexyl)-2-cyclopenten mit Kaliumhydroxid
in einem 1:1-Gemisch aus Wasser und Methanol und anschließend mit Chlorwasserstoffsäure, wodurch man die Titelverbindung
in kristalliner Form erhält, die nach Umkristallisieren aus Diäthyläther bei 110 bis 115 0C schmilzt.
Beispiel 37 1-Methoximino-2-(6-carboxyhexyl)-2-cyclopenten
Eine Lösung von 141 g (0,50 Mol) 1-Methoximino-2-(6,6-dicarboxyhexyl)
-2-cyclopenten in 500 ml bis-(2-Methoxyäthyl)äther wird
2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zu einem Öl eingedampft. Nach Umkristallisieren dieses Öls aus Hexan erhält
man 92 g eines Feststoffes, der bei 70 bis 72 0C schmutzt.
509850/1033
Beispiel 38 2-(6-Carboxyhexyl)-2-cyclopentenon
Nach dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren gelangt man durch Behandeln von 1-Methoximino-2-(6-carboxyhexyl)-2-cyclopenten
(Beispiel 37) mit Aceton und 2n Chlorwasserstoffsäure bei Rückflußtemperatur zur Titelverbindung.
Beispiel 39 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclopentenon
Durch Fischer-Veresterung von 2-(6-Carboxyhexyl)-2-cyclopentenon (Beispiel 38) nach dem in Beispiel 23 angegebenen Verfahren erhält
man die im Titel genannte Verbindung.
Beispiel 40 2-(7-Cyanoheptyl)-1-methoximino-2-cyclopenten
Durch Behandeln von 1-Methoximino-2-(7-p-toluolsulfonyloxy)-2-cyclopenten
(Beispiel 18) mit Natriumcyanid nach dem in Beispiel 24 beschriebenen Verfahren erhält man die im Titel genannte
Verbindung.
Beispiel 41 2- (7-Carboxyheptyl)-1-methoximino-2-cyclopenten
Durch alkalische Hydrolyse von 2-(7-Cyanoheptyl)-1-methoximino-2-cyclopenten
(Beispiel 40) nach dem in Beispiel 25 angegebenen Verfahren erhält man die im Titel genannte Verbindung.
509850/1033
Beispiel 42 2-(7-Carboxyheptyl)-2-cyclopenten-i-on
Durch Hydrolyse des Methoxims gemäß Beispiel 41 mit Aceton-Chlorwasserstoffsäure
nach dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren erhält man die im Titel genannte Verbindung.
Beispiel 43 2-(7-Carbäthoxyheptyl)-2-cyclopenten-1-on .
Durch Fischer-Veresterung der Carbonsäure gemäß Beispiel 42 nach dem in Beispiel 27 beschriebenen Verfahren erhält man die
im Titel genannte Verbindung.
Beispiel 44 2-(6-Carbo-n-butoxyhexyl)-cyclopent-2-en-1-on
Eine Lösung von 50 g 2-(6-Carboxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on
/Bagli et al., Tetrahedron Letters No 5, 465 (1966)_/ in 1400 ml n-Butanol, die 2,7 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat enthält, läßt man bei Raumtemperatur etwa 24 Stunden in einem verschlossenen Kolben stehen. Die Lösung wird dann zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Äther aufgenommen, worauf man die A'therlösung mehrmals mit einer Salzlösung wäscht, über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet und dann zur Trockne zur Titelverbindung eindampft.
/Bagli et al., Tetrahedron Letters No 5, 465 (1966)_/ in 1400 ml n-Butanol, die 2,7 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat enthält, läßt man bei Raumtemperatur etwa 24 Stunden in einem verschlossenen Kolben stehen. Die Lösung wird dann zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Äther aufgenommen, worauf man die A'therlösung mehrmals mit einer Salzlösung wäscht, über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet und dann zur Trockne zur Titelverbindung eindampft.
Beispiele 45 - 47
Durch Behandeln von 2-(6-Carboxyhexyl)-cyclopent-2-en-1-on
nach dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren mit dem
jeweiligen Alkohol erhält man die in der folgenden Tabelle I angegebenen Ester.
nach dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren mit dem
jeweiligen Alkohol erhält man die in der folgenden Tabelle I angegebenen Ester.
509850/1033
Beispiel | Alkohol |
45 | Isopropano |
46 | Methanol |
47 | 1-Hydroxy- n-decan |
Tabelle I
Produktester
2-(6-Carboisopropoxyhexyl) cyclopent-2-en-1-on
2-(6-Carboraethoxyhexyl)-cyclopent-2-en-i
-on
2-(6-carbo-n-decyloxyhexyl) cyclopent-2-en-1-on
Beispiel 48 3-(tert.-Butoxy)-1-jodoctan
In eine Lösung von 16,7 g i-Jod-3-octanol /Shriner et al.,
J. Org. Chem. 4, 103 (19392/ in 250 ml Methylenchlorid leitet man bis zur Beseitigung der Löung rasch Isobutylen ein. Die
Lösung wird abgekühlt und mit 2 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Sodann verschließt man das Reaktionsgefäß
mit einem Stopfen und läßt die Lösung bei Raumtemperatur 3 Tage stehen. Anschließend wird die Lösung in 300 ml 5-prozentiges
Natriumcarbonat gegossen, worauf man die organische Phase abtrennt, mit Salzlösung wäscht, mit wasserfreiem
Magnesiumsulfat trocknet und zur Trockne eindampft. Durch Destillieren des dabei erhaltenen Rückstands erhält man
13,9 g (68 %) Produkt, das bei 59 0C (0,008 Torr) siedet.
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Beispiel 49 15-(tert.-Butoxy)-9-oxoprostansäureäthylester
Eine Grignard-Lösung, die aus 5,05 g Magnesium und 6 5,8 g
3-(tert.-Butoxy)-1-jodoctan in 150 ml Diäthyläther unter
Stickstoffatmosphäre hergestellt wird, wird mit 4,0 g Kupferjodid-tri-n-Butylphosphin-Komplex versetzt, worauf
tropfenweise 49 g 2-(6-Carbäthoxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on /Hardegger et al., HeIv. Chim. Acta 50, 2501 (1967)_/ zugegeben
werden. Das erhaltene Gemisch wird 18 Stunden gerührt,
worauf man gesättigtes Ammoniumchlorid (110 ml), dann 100 ml Wasser und schließlich 100 ml Diäthyläther
zugibt. Nicht umgesetztes Magnesium wird abfiltriert. Die Ätherschicht wird der Reihe nach mit wässriger Natriumthiosulfatlösung,
Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne
zu einem öl eingedampft. Durch Destillation des dabei erhaltenen Öls bei einem Druck von 0,05 Torr (Badtemperatur
100 bis 185 0C) erhält man 45,4 g eines nichtumgesetztes
Ausgangsmaterial enthaltenden Materials und 30 g (85 % Ausbeute, bezogen auf das nichtgewonnene Ausgangsmaterial,
siehe unten) eines Rückstands, der das gewünschte Produkt enthält. Dieses Material wird über Silicagel chromatographiert.
Durch Elution des Produkts mit Diäthyläther erhält man 25,2 g (71 %, bezogen auf das rückgewonnene Ausgangsmaterial)
eines Sirups. Dieses Material zeigt keine
ausgeprägte Ultraviolettabsorption. Λ. KBr = 5,74, 7,20,
max
7,35, 8,35 ,u, NMR 2H Quartett 0 4,09 (Ester OCH2),
1H breites Singlett 3,57 (carbinolisches Proton), 5H überlappende Multipletts 2,0-2,4 (zum C=O benachbarte Protonen),
3H Triplett 1,22 (CH-j-Äthyl) , 9H Singlett 1,17 (am t-Butyl
befindliche CH_-Gruppen) und 3H Triplett 0,9 (endständiges Methyl), Massenspektrum: m/e 424.
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- 50 - 252A326
Beispiel 50 15-Hydroxy-9-oxoprostansäureäthy!ester
Eine Lösung von 25 g 15-(tert.-Butoxy)-9-oxoprostansäureäthylester
(Beispiel 19) in 100 ml Trifluoressigsäure wird in einem Eisbad 1 Stunde gerührt, dann in 500 ml Eiswasser
gegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Das dabei erhaltene öl wird in 200 ml 1n Ammoniumhydroxid in Äthanol gelöst, 15 Minuten
auf Umgebungstemperatur gehalten und dann zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende öl wird in Chloroform gelöst,
mit 1n Chlorwasserstoffsäure sowie gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man 21,7 g (100 %) Produkt in Form eines
gelben Sirups erhält. Es gibt praktisch keine UV-Absorption.
TJ. KBr = 2,90, 5,75, 8,45 ,u, NMR 2H Quartett J*4,13 (Ester
OCH2), 1H Singlett 3,63 (carbinolisches Proton), 3H Triplett
(breites CH_-Ester und 3H verzerrtes Triplett 0,9 2 (endständiges Methyl)), Massensprektrum: m/e 368.
Beispiel 51 15-Hydroxy-9-oxoprostansäure
Eine Suspension von 15g 1S-Hydroxy-g-oxoprostansäureäthylester
(Beispiel 50) in 230 ml eines 1:1 Gemisches aus Wasser und Methanol, die 6,45 g Kaliumhydroxid enthält,
wird zunächst 1 Stunde bei 50 0C und dann 18 Stunden bei
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Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit 1n
Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt
und mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden zweimal mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft, wodurch
man 13,1 g (94 %) Produkt in Form eines Öls erhält. Es gibt praktisch keine UV-Absorption, /alpha/ί:5 = 0 ° (1 ,0 %
in CHCl-), λ. KBr = 2,80-3,70 (breit), 5,75, 5,87 ,u, NMR 2H
.5 in ei x /
Singlett σ 6,65 (Hydroxyl- und Carboxylprotonen), 1H
breites Singlett 3,63 (carbinolisches Proton) und 3H verzerrtes Triplett 0,93 (endständiges Methyl), Massenspektrum;
m/e 340.
Beispiel 52 Methyl-1-15(S)-acetoxy-g-oxoprostanoat
Eine Lösung von 2,5 g Methyl-15(S)-acetoxy-9-oxo-5-cis-10,13-trans-prostatrienoat
/W.P.Schneider, R.D. Hamilton, L.E. Rhuland, Jour. Amer. Chem. Soc. 94, 2122 (1972)_/ in
150 ml Äthylacetat wird unter Verwendung eines 5-prozentigen Rhodium-auf-Kohle-Katalysators hydriert. Durch Abfiltrieren
des Katalysators und anschließendes Eindampfen der Lösung erhält man 2,26 g der Titelverbindung in Form eines Öls.
K max = 5,80 (Carbonxy!gruppen).
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Beispiel 53 Methyl-1-15(S)-hydroxy-9-oxoprostanoat
Eine Lösung von 2,26 g Methyl-15(S)acetoxy-9-oxoprostanoat
(Beispiel 52, in 300 ml absolutem Alkohol, die 790 mg Kaliumcarbonat enthält, wird 72 Stunden
bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck nahezu zur Trockne eingedampft. Das
erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampf, wodurch man 1,83 g öl erhält. Durch
chromatographische Reinigung über Silicagel erhält man die Titelverbindung in Form eines Öls. Λ-max.= 2,92 (Hydroxylgruppe),
5,74 /U (Carbonylgruppen), /alpha/^ = -23°.
/ — — υ
(0,2 % in CHCl3) .
Beispiel 54 1-15(S)-Hydroxy-9-oxoprostansäure
Eine Lösung von 930 mg Methyl-15(S)-hydroxy-9-oxoprostanoat
(Beispiel 53) in 16 ml Methanol-Wasser (1:1), die 410 mg Kaliumhydroxid enthält, wird bei Umgebungstemperatur 18
Stunden gerührt. Die Lösung wird mit 1n Chlorwasserstoffsäure
angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch 797 mg viskoses öl anfallen. Λ. max. =
2,94-4,OO (breit) (Hydroxyl- und Carboxylgruppen), 5,80 (Ketoncarbonylgruppe) und 5,87 »u (Säurecarbonylgruppe),
/p5= -23° (0,6 % in CHCl3).
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Beispiel 55 Äthyl-9-äthylendioxy-15-hydroxyprostanoat
Eine Lösung von 3,4 g Äthyl-15-hydroxy-9-oxoprostanoat
(Beispiel 50) in 85 ml Benzol, die 30 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
und 2 ml Äthylenglycol enthält, wird 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das entstandene Wasser
wird über eine Dean-Stark-Falle entfernt. Die abgekühlte Lösung wird mit 5-prozentiger wässriger Natriumcarbonatlosung
und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
zur Trockne eingedampft, wodurch 3,78 g (99 %) Öl anfallen. P^max. = 2,93 (Hydroxygruppe) und 5,77 ,u (Estercarbonylgruppe).
Beispiel 56 Äthyl-9-äthylendioxy-15-oxoprostanoat
Eine Lösung von 8,7g trockenem Pyridin in 140 ml trockenem
Methylenchlorid wird unter Rühren in einem Leitungswasserbad mit 5,5 g trockenem Chromtrioxid behandelt. Die dabei
anfallende tiefrote Suspension wird 15 Minuten bei Umgebungstemperatur
gerührt. Sodann wird die Suspension in einem Guß mit einer Lösung von 3,78 g Äthyl-9-äthylendioxy-15-hydroxyprostanoat
(Beispiel 55) in 15 ml Methylenchlorid versetzt. Es bildet sich sofort ein schwarzer teerartiger
Niederschlag. Nach 15 Minuten langem Rühren bei Umgebungstemperatur
wird die Methylenchloridlösung von dem teerartigen Niederschlag dekantiert, und letzteren behandelt
man mit mehreren Portionen Äther. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 5-prozentigem wässrigem Natriumhydroxyd,
Wasser, eiskalter 5-prozentiger wässriger Chlorwasserstoff säure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung sowie
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gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft,
wodurch 3,29 g (88 %) viskoses Öl anfallen. /L max.= 5,78 und 5,86 ,u (Carbonylgruppen).
B e i s ρ i el 57 Äthyl-9-äthylendioxy-15-hydroxy-15-methylprostanoat
Eine Grignard-Lösung, die aus 207 mg Magnesium und 1,3g
Methyljodid in 10 ml Äther unter Stickstoffatmosphäre hergestellt
wird, wird mit einer Lösung von 1,77 g Äthyl-9-äthylendioxy-15-oxoprostanoat
(Beispiel 56) in 10 ml Äther umgesetzt, worauf man das erhaltene Gemisch 18 Stunden bei
Raumtemperatur rührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit gesättigtem Ammoniumchlorid (20 ml) und dann mit 10 ml
Wasser sowie 5O ml Äther versetzt. Die Ätherlösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gev/aschen, mit wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man 1,77 g (94 %) viskoses Öl erhält.
Ti max.= 2,94 (Hydroxylgruppe) und 5,77 ,u (Carbonylgruppe) .
Beispiel 58 9-Äthylendioxy-15-hydroxy-15-methylprostansäure
Eine Lösung von 1,33 g Äthyl-9-äthylendioxy-15-hydroxy-15-methylprostanoat
(Beispiel 57) in 20 ml Methanol-Wasser (1:1), die 500 mg Kaliumhydroxid enthält, wird 18 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit einbasischem
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30-prozentigem wässrigem Natriumphosphat neutralisiert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch
1,23 g (99 %) viskoses öl anfallen.Λ max. 2,94 - 4,00
(breit) (Hydroxyl- und Carboxylgruppen) und 5,85 ,u (Säurecarbonylgruppe).
Beispiel 59 3-(tert.-Butoxy)-1-jodhexan
Ein Gemisch aus 23,4 g 1-Chlor-3-hexanol /Fourneau et al.,
Bull. Soc. Chem. France 25, 367 (1919)_/ in 300 ml 2-Butanon,
das 30 g Natriumjodid enthält, wird 18 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die abgekühlte Lösung wird filtriert und die
Mutterlauge zur Trockne eingedampft. Durch Destillation des
Rückstandes erhält man 32,9 g (84 %) i-Jod-3-hexanol, das
bei 105 0C (10 Torr) siedet. Durch Behandeln dieses Materials
in 500 ml Methylenchlorid, das 4 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält, mit Isobutylen nach dem in Beispiel 48 beschriebenen
Verfahren erhält man 27 g Rohmaterial. Durch chromatographische Reinigung dieses Rohmaterials über
Florisil erhält man 16g Produkt, \ max.=7,22 und 7,37 ,u
(tert.-Buty!gruppe).
Beispiele 60-78
Durch Behandeln der verschiedenen in der folgenden Tabelle II angeführten Cyclopentenonester mit den ebenfalls in dieser
Tabelle angeführten 3-tert.-Butoxyalkylmagnesiumjodiden in Gegenwart eines Komplexes aus Tributylphosphin und Kupfer(II)-jodid
nach dem in Beispiel 49 beschriebenen Verfahren erhält man die in Tabelle II angegebenen 15-(tert.-Butoxy)-9-oxoprostanoate.
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Tabelle II
Beispiel | Als Ausgangsmaterial verwendetes Cyclo- pentenon von Beispiel |
60 | 13 |
61 | 14 |
62 | 15 |
63 | 23 |
64 | 27 |
65 | 43 |
66 | 44 |
67 | 45 |
3-tert.-Butoxyhexyl magnesiumjodid
hergestellte 15-(tert.-Butoxy)-9-oxoprostanoate
Äthyl-9-oxo-i5-tert.-butoxy-19,20-dinorprostanoat
20-pentanorprostanoat
Äthyl-9-oxo-15-tert.-butoxy-6,7,19,20
tetranorprostanoat
Äthyl-9-oxo-15-tert.-butoxy-7a,7bbishomo-19,20-dinorprostanoat
Äthyl-9-oxo-15-tert.-butoxy-7,19,20-trinorprostanoat
Äthyl-9-oxo-15-tert.-butoxy-7a-homo-19,20-dinorprostanoat
Butyl-9-oxo-15-tert.-butoxy-19,20-dinorprostanoat
Isopropyl-9-oxo-15-tert.-butoxy-19,20 dinorprostanoat
Tabelle II (Fortsetzung)
Als Ausgangsmaterial
verwendetes Cyclo- hergestellte
3-tert.-Butoxyhexyl- Methyl-9-oxo-15-tert.-butoxy-19,20-magnesiumjodid
dinorprostanoat
" Decyl-9-oxo-15-tert.-butoxy-19,20-
dinorprostanoat
3-tert .-Butoxyoctyl- Äthyl-9-oxo-15-tert.-butoxy-5,6,7- y~.
magnesiumjodid trinorprostanoat !~?
" Äthyl-9-oxo-15-tert.-butoxy-6,7-dinor-
prostanoat
" Äthyl-9-oxo-15-tert.-butoxy-7a,7b- <0
bishomoprostanoat "**
" Äthyl-9-oxo-1 5-tert.-butoxy-7-nor-
prostanoat
" Äthyl-9-oxo-1 5-tert.-butoxy-7a-homo-
prostanoat
" Butyl-9-oxo-15-tert.-butoxyprostanoat
" Isopropyl-9-oxo-15-tert.-butoxy
prostanoat
" Methyl-9-oxo-i5-tert.-butoxy
prostanoat
" Decyl-9-oxo-15-tert.-butoxyprostanoat
Beispiel | pentenon von Beispiel |
68 | 46 |
69 | 47 |
70 | 14 |
71 | 15 |
72 | 23 |
73 | 27 |
74 | 43 |
75 | 44 |
76 | 45 |
77 | 46 |
78 | 47 |
Beispiele 79-97
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle III angegebenen 15-tert.-Butoxyprostanoate mit Trifluoressigsäure nach dem
in Beispiel 50 beschriebenen Verfahren erhält man die in der folgenden Tabelle angegebenen 15-Hydroxyprostanoate.
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III
Bei spiel |
Als Ausgangsmaterial verwendetes 15-tert.- Butoxyprostanoat von Beispiel |
79 | 52 |
80 | 53 |
81 | 54 |
82 | 55 |
83 | 56 |
84 | 57 |
85 | 58 |
86 | 59 |
87 | 60 |
88 | 61 |
62 63 64 65 hergestellte 5-Hydroxy-9-oxo-prostanoate
Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
Äthy1-9-oxo-15-hydroxy-5,6,7-19,20-pentanorprostanoat
Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-6,7-19,20-tetranorprostanoat
Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-7a,7bbishomo-19,20-dinorprostanoat
Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-7,19,20-trinorprostanoat
Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-7ahomo-19,20-dinorprostanoat
Butyl-9-oxo-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
Isopropyl-9-oxo-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
Methyl-9-oxo-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
Decyl-9-oxo-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-5,6,7-trinorprostanoat
Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-6,7-dinorprostanoat
Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-7a,7bbishomoprostanoat
Äthyl-9-oxo-15-hydroxy-7-norprostanoat
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Tabelle III (Fortsetzung)
Als Ausgangsmaterial verwendetes 15-tert.-
Bei spiel |
Butoxyprostanoat von Beispiel |
hergestellte 15-Hydroxy-9-oxo-proatanoat |
93 | 66 | A'thyl-9-oxo-1 5-hydroxy-7a- homopros tanoat |
94 | 67 | Butyl-9-oxo-15-hydroxy- prostanoat |
95 | 68 | Isopropyl-9-oxo-15-hydroxy- prostanoat |
96 | 69 | Methvl-9-oxo-15-hvdroxv- |
prostanoat
Decyl-9-oxo-15-hydroxyprostanoat
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Beispiel 98
1-2O-Äthyl-15(S)-hydroxy-9-oxo-S-cis,10,13-trans-prostatrien-
säure
Eine Lösung von l-20-Äthyl-9-oxo-11 alpha,15(S)-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-prostadiensäure
/DT-PS 2 150 36V in Tetrahydrofuran, die 1,5n Chlorwasserstoff
säure enthält, wird 70 Stunden auf Umgebungstemperatur gehalten. Die Lösung wird dann mit gesättigter Natriumchloridlösung
versetzt und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 99
l-Methyl-15(S)-hydroxy-16(R)-methyl-g-oxo-S-cis,10,13-transprostatrienoat
Eine Ätherlösung, die einen molaren Überschuß Diazomethan
enthält, wird zu einer Lösung von 1-15(S)-Hydroxy-16(R)-methyl-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatriensäure
/M. Hayashi et al., Jour. Org. Chem. 38, 1250 (1973)_/ in Äther (oder Aceton) gegeben.
Nach 2 bis 4 Stunden dampft man die Ätherlösung unter vermindertem Druck sorgfältig ein, und das dabei erhaltene
Material wird in üblicher Weise chromatographisch über Silicagel gereinigt, wodurch man die Titelverbindung
erhält.
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Beispiel 1OO ent-Methyl-15-hydroxy-9-oxo-prostanoat
Nach dem in Beispiel 99 beschriebenen Verfahren erhält man durch Behandeln von ent-15-Hydroxy-9-oxoprostansäure
/Bagli, J. F., et al., Tetraedron Letters No. 35, 3329 (1973)_/ mit Diazomethan die im Titel genannte Verbindung.
Beispiele 101 - 106
Durch Behandeln einer Ätherlösung der in der folgenden Tabelle V angegebenen verschiedenen Prostatriensäuren mit
ätherischem Diazomethan in üblicher Weise erhält man die in dieser Tabelle angeführten entsprechenden Methylprostatrienoate.
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Als Ausgangsmaterial verwendete Prostatriensäure
hergestelltes MethylprostatrIenoat
15(S)-Hydroxy-16-(R)-methyl-9-oxo-5-cis,10,13-
trans-prostatriensnure
15(S)-Hydroxy-16(S)-methyl-9-oxo-5-cis,10,13-trans-
prostatriensäure
15(R)-Hydroxy-16(S)-
methyl-9-oxo-5-cis,10,13-
trans-prostatriensäure
15(R)-Hydroxy-16(R) -
methyl-9-oxo-5-cis,10,13-
trans-prostatriensüure
15(S)-Hydroxy-16,16-
dimethyl-9-oxo-5-cis,iO,13-
2 trans-prostatriensäure
1-2O-Äthyl-15(S)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-transprostatriensäure
(Beispiel 98)
Methyl-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methyl-g-oxo-S-cis,10,13-trans-prostatrienoat
Methyl-1-15(S)-hydroxy-16(S)-methyl-g-oxo-S-cls,10,13-trans-prostatrienoat
Methyl-1-15(R)-hydroxy-16(S)-methyl-g-oxo-S-cis,10,13-trans-prostatrienoat
Methyl-1-15(R)-hydroxy-1 6 (R) -methyl-^-oxo-S-cis,10,13-trans-prostatrienoat
Methyl-1-15(S)-hydroxy-16,16-dimethyl-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatrienoat
Methyl-l-20-äthyl-15(S) hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatienoat
M. Hayashi, et al., Jour. Org. Chem. 38, 1250 (1973)
"BE-PS 782 822.
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Beispiele 107 -112
Durch Hydrieren der verschiedenen in der folgenden Tabelle VI angegebenen Prostensäuremethylester in Gegenv/art von 5 %
Rhodium-auf-Kohle-Katalysator in Äthylacetat nach dem in
Beispiel 52 beschriebene Verfahren erhält man die in der folgenden Tabelle angeführten Prostansäuremethylester.
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VI
Als Ausgangsmaterial
verwendeter Prosten-
Bei- säureraethylester von
spiel Beispiel
hergestellte Prostansäuremethylester
107 101
108 102
109 103
110 104
111 105
112 106
112A dl-IIethyl-15-hydroxy-9-OXO-13-trans-proste-
noat
112B dl-Methyl-15-epi-
hydroxy-9-oxo-13-trans-
prostenoat Methyl-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methyl-9-oxoprostanoat
Methyl-1-15(S)-hydroxy-16(S) ■
methyl-9-oxoprostanoat
Methyl-1-15(R)-hydroxy-16 (S) ■
methyl-9-oxoprostanoat
Methyl-1-15(R)-hydroxy-16(R) ■
methyl-9-oxoprostanoat
Methyl-1-15(R)-hydroxy-16,16-dimethyl-9-oxo-prostanoat
Methyl-l-20-äthyl-15 (S) hydroxy-9-oxoprostanoat
dl-Methyl-15-hydroxy-9-oxoprostanoat
dl-Methyl-15-epi-hydroxy-9-oxoprostanoat
K.F. Bernady and M.J.Weiss, Prostaglandins 3, 505 (1973).
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Beispiele 113-272
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle VII angeführten verschiedenen 9-Oxoprostanoate mit den angegebenen
Mitteln nach dem in Beispiel 55 beschriebenen Verfahren erhält man die aus der folgenden Tabelle hervorgehenden
Ketale.
509850/1033
VII
00
OTT
O
Beispiel 113 114 115 116 117
119 120 121
Als Ausgangsmaterial verwendete 9-0xo-pro- stanoate von Beispiel |
Ketali- sierungs- mittel |
79 | Äthylen- glycol |
80 | Äthylen- glycol |
81 | Äthylen- glycol |
82 | Äthylen- glycol |
83 | Äthylen- glycol |
84 | Äthylen- glycol |
85 | Äthylen- glycol |
86 | Äthylen- glycol |
87 | Äthylen- glycol |
hergestellte Prostanoatketale
Äthy1-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-5,6,7,19,20-pentanorprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-6,7,19,20-tetranorprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostanoat
Äthyl-9,9(äthylendioxy)-15-hydroxy-7,1
9,20-trinorprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-7a-homo-19,20-dinorprostanoat
Butyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
Isopropyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
Methyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
co - cd
cn
ο
co
Beispiel
122
123
124
125
126
127
122
123
124
125
126
127
128
O
30
30
D 129
Z
Z
cn
-ο
Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-prostanoate von Beispiel
88 89 90 91 92 93 94 95 96
Ketalisierungsmittel
Äthylenglycol
Äthylenglycol
Äthylenglycol
Äthylenglycol
Äthylenglycol
Äthylenglycol
Äthylenglycol
Äthylenglycol
Äthylenglycol
hergestellte Prostanoatketale
Decyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-5,6,7-trinorprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-6,7-dinorprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-7-norprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-7a-homoprostanoat
Butyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxyprostanoat
Isopropyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxyprostanoat
Methyl-9,9-(äthylendioxy)-1 5-hydroxyprostanoat
Beispiel | |
131 | |
132 | |
133 | |
509850/ | 134 |
1033 | 135 |
136
137
138
137
138
Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-prostanoate von Beispiel
97
50
Methyl-1-15(R)-hydroxy-9-oxoprostanoat
/R.L. Spraggins, U. of Oklahoma, Dissertation abs. 31, 3934B (19712./
53
101 102 103 104
Ketalisierungsmittel
Äthylenglycol
Äthylenglycol
Äthylenglycol
Äthylenglycol
Äthylenglycol
Äthylenglycol
Äthylenglycol
Äthylenglycol
hergestellte Prostanoatketale
Decyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxyprostanoat
Äthy1-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxyprostanoat
Methyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(R)-hydroxyprostanoat
Methyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostanoat
Methyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S)
hydroxy-16(R)-methylprostanoat
Methyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S)
hydroxy-16(S)-methylprostanoat
Methyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(R)
hydroxy-16(S)-methylprostanoat
Methyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(R)
hydroxy-16(R)-methylprostanoat
- L*
Beispiel
139
139
140
cn | 1 | 41 |
ο | ||
OO | 1 | 42 |
cn | ||
ο | ||
—» | 1 | 43 |
ο | ||
ca | ||
ω | 1 | 44 - |
1 | 45 | |
1 | 46 |
Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-prostanoate von Beispiel
105
106
100
79
80
82
83
Ketalisierungsmittel
Äthylenglycol
Äthylenglycol
Äthylenglycol
1,2-Propandiol
1,2-Propandiol
1,2-Propandiol
1, 2-Propandiol
1, 2-Propandiol
hergestellte Prostanoatketale
Methyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
Methyl-l-2O-äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostanoat
ent-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxyprostanoat
Äthyl-15-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)-19,20-dinorprostanoat
Äthyl-15-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)-5,6,7,19,20-pentanorprostanoat
Äthyl-15-hydroxy-9,9-(1-methyIäthylendioxy
)-6,7,19,20-tetranorprostanoat
Äthyl-15-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostanoa
Äthyl-15-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)-7,19,20-trinorprostanoat
Beispiel 147 148
σ 149
150
ο 151 152 153 154
Als Ausgangsmaterial verwendete 9-0xo-pro- stanoate von Beispiel |
Ketali- sierungs- mittel |
84 | 1,2-Propan diol |
53 | 1,2-Propan diol |
101 | 1,2-Propan diol |
102 | 1,2-Propan diol |
105 | 1,2-Propan diol |
85 | 2,3-Butan- diol |
86 | 2,3-Butan- diol |
87 | 2,3-Butan- diol |
hergestellte Prostanoatketale
Äthyl-15-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)
-7a-homo-19,20-dinorprostanoat
Methyl-1-15(S)-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)
-prostanoat
Methyl-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat
Methyl-1-15(S)-hydroxy-16(S)-methyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat
>
Methyl-1-15(S)-hydroxy-16,16-dimethyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat
Butyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
Isopropyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15-hydroxy-i
9,20-dinorprostanoat
Methyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
155
on | 1 | 56 |
CD | ||
CO | ||
OO | 1 | 57 |
OH | ||
O | ||
">» | 1 | 58 |
O | ||
u> | ||
1 | 59 | |
1 | 60 | |
1 | 61 |
Als Ausgangsmaterial verwendete 9-0xo-pro- stanoate von Beispiel |
Ketali- sierungs- mittel |
88 | 2,3-Butan- diol |
89 | 2,3-Butan- diol |
90 | 2,3-Butan- diol |
53 | 2,3-Butan- diol |
101 | 2,3-Butan- diol |
102 | 2,3-Butan- diol |
105 | 2,3-Butan- diol |
hergestellte Prostanoatketale
Decyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
Äthyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15-hydroxy-5,6,7-trinorprostanoat
Äthyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15-hydroxy-6,7-dinorprostanoat
Methyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)
15(S)-hydroxyprostanoat
Methyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)
15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat
Methyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)
15(S)-hydroxy-16(S)-methylprostanoat
Methyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)
15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
Als Ausgangsmaterial verwendete 9-0xo-prostanoate von Beispiel
Ketalisierungs- mittel
hergestellte Prostanoatketale
162
cn
CD |
1 | 63 |
CD | ||
CD
cn |
1 | 64 |
O | ||
O | 1 | 65 |
co | ||
1 | 66 | |
1 | 67 |
91 92 93
94 95 96
1-Chlor-2,3-propandiol
i-Chlor-2,3-propandiol
i-Chlor-2,3-propandiol
1-Chlor-2,3-propandiol
1-Chlor-2,3-propandiol
1-Chlor-2,3-propandiol
Äthyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy) 15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostanoat
Äthyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15-hydroxy-7-norprostanoat
Äthyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15-hydroxy-7a-homoprostanoat
Butyl-9 , 9- (1 -chlormethyläthylendioxy) - if*
15-hydroxyprostanoat
Isopropyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15-hydroxyprostanoat
Methyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15-hydroxyprostanoat
Beispiel | OI | 168 |
O | 169 | |
CO | ||
CO | 170 | |
cn | ||
O | ||
O | 171 | |
u> | ||
172 | ||
173 |
174
Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-prostanoate von Beispiel
97
101
102
105
79
80
Ketalisierungs- mittel
1-Chlor-2,3-propandiol
1-Chlor-2,3-propandiol
1-Chlor-2,3-propandiol
1-Chlor-2,3-propandiol
1-Chlor-2,3-propandiol
1,3-Propandiol
1,3-Propandiol
hergestellte Prostanoatketale
Decyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15-hydroxyprostanoat
Methyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)
15(S)-hydroxyprostanoat
Methyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)
15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat
Methyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16(S)-methylprostanoat
Methyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
Äthyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostanoat
Äthyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-5,6,7,19,20-pentanorprostanoat
1 | 75 | |
1 | 76 | |
cn | ||
CJ | ||
co | 1 | 77 |
OO | ||
cn | ||
ο | 1 | 78 |
_»
CD |
||
CO | 1 | 79 |
CO | ||
1 | 80 | |
1 | 81 |
Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-prostanoate von Beispiel
81 82 83 84 85 86 87
Ketalisierungs- mittel
1,3-Propandiol
1,3-Propandiol
1,3-Propandiol
1,3-Propandiol
1,3-Propandiol
1,3-Propandiol
1,3-Propandiol
hergestellte Prostanoatketale
Äthyl-16-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-6,7,19,20-tetranorprostanoat
Äthyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostanoat
Xthyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7,19,20-trinorprostanoat
Äthyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7a-homo-19,20-dinorprostanoat
Butyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostanoat
Isopropyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostanoat
Methyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostanoat
cn ο co oo cn ο
Beispiel | Als Ausgangsmaterial verwendete 9-0xo-pro- stanoate von Beispiel |
Ketali- sierungs- mittel |
182 | 88 | 1,3-Propan· diol |
183 | 89 | 1 ,3-Propan· diol |
184 | 90 | 1,3-Propan' diol |
185 | 91 | 1,3-Propan diol |
186 | 92 | 1,3-Propan diol |
187 | 93 | 1,3-Propan diol |
188 | 94 | 1,3-Propan diol |
189 | 95 | 1,3-Propan diol |
hergestellte Prostanoatketale
Decyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostanoat
Äthyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-5,6,7-trinorprostanoat
Äthyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-
6,7-dinorprostanoat 4/
Äthyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7a,7b-bishomoprostanoat
Äthyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7-norprostanoat
Äthyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7a-homoprostanoat
Butyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-prostanoat
Isopropyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-prostanoat
-C-CO NJ CO
"" JP1TJ ""
cn ο co oo cn ο
Beispiel | Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-pro- stanoate von Beispiel |
Ketali- sierungs- mittel |
190 | 96 | 1,3-Propan diol |
191 | 97 | 1,3-Propan diol |
192 | 50 | 1,3-Propan diol |
193 | Methyl-1-15(R)-hydroxy- 9-oxoprostanoat |
1,3-Propan diol |
194 | 53 | 1,3-Propan diol |
195 | 101 | 1,3-Propan diol |
196 | 102 | 1,3-Propan diol |
hergestellte Prostanoatketale
Methyl-1 5-hydroxy-9 ,9- (propylendioxy) - ^
prostanoat ^1
Decyl-1 5-hydroxy-9 ,9- (propylendioxy) - j>.
prostanoat f cj
Äthyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-prostanoat
Methyl-1-15(R)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-prostanoat
Methyl-1-1 5 (S)-hydroxy-9 ,9- (propylendioxy'. prostanoat
Methyl-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methy1-9,9-(propylendioxy)prostanoat
Methyl-1-15(S)-hydroxy-16(S)-methy1-9,9-(propylendioxy)prostanoat
- 77 -
Beispiel 197 198
ο 199
m 200 O
ο 201
202 203
Als Ausgangsmaterial verwendete 9-0xo-prostanoate von Beispiel
103
104
105
106
100
79
81
Ketalisierungs- mittel
1,3-Propandiol
1,3-Propandiol
1,3-Propandiol
1,3-Propandiol
1,3-Propandiol
2,2-Dimethyl-1,3-propandiol
2,2-Dimethyl-1,3-propandiol
hergestellte Prostanoatketale
Methyl-1-15(R)-hydroxy-16(S)-methyl-9,9-(propylendioxy)prostanoat
Methyl-1-15(R)-hydroxy-16(R)-methyl-9,9-(propylendioxy)prostanoat
Methyl-1-1 5 (S) -hydroxy-1 6,1 6-dimethyl-9, 9- J*J
(propylendioxy)prostanoat '
Methyl-l-20-äthyl-15(S)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)prostanoat
'
ent-Methyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-prostanoat
Äthyl-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
Äthyl-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-6,7,19,20-tetranorprostanoat
cn ο co OO cn ο
ο co CJ
Beispiel | Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-pro- stanoate von Beispiel |
Ketali- sierungs- mittel |
hergestell |
204 | 88 | 2,2-Dimethyl- 1,3-propandiol |
Decyl-9,9- 15-hydroxy |
205 | 89 | 2,2-Dimethyl- 1,3-propandiol |
Äthyl-9,9- 15-hydroxy |
206 | 90 | 2,2-Dimethyl- 1,3-propandiol |
Äthyl-9,9- 15-hydroxy |
207 | 91 | 2,2-Dimethyl- 1,3-propandiol |
Äthyl-9,9- 15-hydroxy |
208 | 92 | 2,2-Dimethyl- 1,3-propandiol |
Äthyl-9,9- 15-hydroxy |
209 | 93 | 2,2-Dimethyl- 1,3-propandiol |
Äthyl-9,9- 15-hydroxy |
(2,2-dimethylpropylendioxy)
-19,20-dinorprostanoat
(2,2-dimethylpropylendioxy)
-5,6,7-trinorprostanoat
(2,2-dimethylpropylendioxy)
-6,7-dinorprostanoat
(2,2-dimethylpropylendioxy)
-7a,7b-bishomoprostanoat
(2,2-dimethylpropylendioxy)
-7-norprostanoat
(2,2-dimethylpropylendioxy)
-7a-homoprostanoat
ro cn ro -o-
Ca) hO CD
Beispiel 210
cn 211
oo 212 cn
Il 213
co 214
215 216
Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-prostanoate von Beispiel
94
97
53
101
105
79
80
Ketalisierungsmittel
2,2-Dimethyl-1,3-propandiol
2,2-Dimethyl-1,3-propandiol
2,2-Dimethyl-1,3-propandiol
2,2-Dimethy1-1,3-propandiol
2,2-Dimethyl-1,3-propandiol
1,2-Äthandithiol
1,2-Äthandithiol hergestellte Prostanoatketale
Buty1-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-15-hydroxyprostanoat
Decyl-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-15-hydroxyprostanoat
Methyl-1-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)
15 (S)-hydroxyprostanoat
15 (S)-hydroxyprostanoat
Methyl-1-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-15
(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat
Methyl-1-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-5,6,7,19,20-pentanorprostanoat
cn ro ί--co
ro
Beispiel 217
ο 218
cn 219 ο
ο 220
221
222
223
224
Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-pro- stanoate von Beispiel |
Ketali- sierungs- mittel |
81 | 1,2-Äthan dithiol |
82 | 1,2-Äthan dithiol |
83 | 1,2-Äthan dithiol |
84 | 1,2-Äthan dithiol |
85 | 1,2-Äthan dithiol |
86 | 1,2-Äthan dithiol |
87 | 1,2-Äthan dithiol |
88 | 1,2-Äthan dithiol |
hergestellte Prostanoatketale
Äthyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-6,7,19,20-tetranorprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-7,19,20-trinorprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy- **
7a-homo-19,20-dinorprostanoat
Butyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
Isopropyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
Methyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
Decyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
cn ro j^ co
r-o cn
cn ο co co an ο
Beispiel | Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-pro- stanoate von Beispiel |
Ketali- sierungs- mittel |
225 | 89 | 1,2-Äthan dithiol |
226 | 90 | 1,2-Äthan dithiol |
227 | 91 | 1,2-Äthan dithiol |
228 | 92 | 1,2-Äthan dithiol |
229 | 93 | 1,2-Äthan dithiol |
230 | 94 | 1,2-Äthan dithiol |
231 | 95 | 1,2-Äthan dithiol |
232 | 96 | 1,2-Äthan dithiol |
233 | 97 | 1,2-Äthan dithiol |
hergestellte Prostanoatketale
Äthyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-5,6,7-trinorprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-6,7-dinorprostanoat
■
Äthyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostanoat
Äthyl-9, 9- (äthylendithia)-15-hydroxy- '-,
7-norprpstanoat
Äthyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-7a-homoprostanoat
Butyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxyprostanoat
Isopropyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxyprostanoat
Methyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxyprostanoat
Decyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxyprostanoat
r-o cn ro
Beispiel | Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-pro- stanoate von Beispiel |
Ketali- sierungs- mittel |
234 | 50 | 1,2-Äthan dithiol |
235 | Methyl-1-15(R)-hy droxy- 9-oxo- prostanoat |
1,2-Äthan dithiol |
236 | 53 | 1,2-Äthan dithiol |
237 | 101 | 1,2-Äthan dithiol |
238 | 102 | 1,2-Äthan dithiol |
239 | 103 | 1 ,2-Äthan dithiol |
240 | 104 | 1,2-Äthan dithiol |
241 | 105 | 1,2-Äthan dithiol |
hergestellte Prostanoatketale
Äthyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxyprostanoat
Methyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(R) hydroxyprostanoat
Methyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(S) hydroxyprostanoat
Methyl-1-9,9-(äthylendithia)-1 5(S) hydroxy-16(R)-methylprostanoat
Methyl-1-9,9-(äthylendithia)-1 5(S) hydroxy-16(S)-methylprostanoat
Methyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(R) hydroxy-16(S)-methylprostanoat
Methyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(R) hydroxy-16(R)-methylprostanoat
Methyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
ro cn ho
06 ir»
O CO CO
Beispiel | Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-pro- stanoate von Beispiel |
Ketali- sierungs- mittel |
242 | 106 | 1,2-Äthan- dithiol |
243 | 100 | 1,2-Äthan- dithiol |
244 | 79 | 2-Mercapto äthanol |
245 | 80 | 2-Mercapto äthanol |
246 | 81 | 2-Mercapto äthanol |
247 | 82 | 2-Mercapto äthanol |
248 | 83 | 2-Mercapto äthanol |
249 | 84 | 2-Mercapto äthanol |
250 | 85 | 2-Mercapto äthanol |
hergestellte Prostanoatketale
Methyl-l-20-äthyl-(9,9-äthylendithia)-15-hydroxyprostanoat
ent-Methyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxyprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-5,6,7,19,20-pentanorprostanoat
Äthyl-9,9- (äthylenoxythia) -15-hydroxy-6,7,19,20-tetranorprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-7,19,20-trinorprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-7a-horao-19,20-dinorprostanoat
Butyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
ο co to
Beispiel | Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-pro- stanoate von Beispiel |
Ketali- sierungs- mittel |
251 | 86 | 2-Mercapto äthanol |
252 | 87 | 2-Mercapto äthanol |
253 | 88 | 2-Mercapto äthanol |
254 | 89 | 2-Mercapto äthanol |
255 | 90 | 2-Mercapto äthanol |
256 | 91 | 2-Mercapto äthanol |
257 | 92 | 2-Mercapto äthanol |
258 | 93 | 2-Mercapto äthanol |
hergestellte Prostanoatketale
Isopropyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
Methyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
Decyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylenoxythia-1 5-hydroxy-5,6,7-trinorprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylenoxythia)-1 5-hydroxy-6,7-dinorprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylenoxythia)-1 5-hydroxy-7-norprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-7a-homoprostanoat
Beispiel | Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-pro- stanoate von Beispiel |
Ketali- sierungs- mittel |
|
259 | 94 | 2-Mercapto äthanol |
|
260 | 95 | 2-Mercapto äthanol |
|
509850/ | 261 262 |
96 97 |
2-Mercapto äthanol 2-Mercapto äthanol |
CJ co |
263 264 |
50 Methyl-1-15(R)- hydroxy-9-oxo- prostanoat |
2-Mercapto äthanol 2-Mercapto äthanol |
265 | 53 | 2-Mercapto äthanol |
|
266 | 101 | 2-Mercapto äthanol |
|
267 | 102 | 2-Mercapto äthanol |
hergestellte Prostanoatketale
Butyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxyprostanoat
Isopropyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxyprostanoat
Methyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxyprostanoat
Decyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxyprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxyprostanoat
Methyl-9,9-(äthylenoxythia)-15(R) hydroxyprostanoat
Methyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-15(S) hydroxyprostanoat
Methyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-15(S) hydroxy-16(R)-methylprostanoat
Methyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-15(S)-hydroxy-16(S)-methylprostanoat
KJ 4>OO
Ki CD
OO
<r
cn ο co co on ο
Beispiel 268
269 270 271 272 272A 272B 272C
Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-pro- stanoate von Beispiel |
Ketali- sierungs- mittel |
103 | 2-Mercapto äthanol |
104 | 2-Mercapto äthanol |
105 | 2-Mercapto äthanol |
106 | 2-Mercapto äthanol |
100 | 2-Mercapto äthanol |
112A | Äthylen- glycol |
112A | 1,2-Propan diol |
112A | 1-Chlor- 2,3-propan diol |
hergestellte Prostanoatketale
Methyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-1 5(R) hydroxy-16(S)-methylprostanoat
Methyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-15(R) hydroxy-16(R)-methylprostanoat
Methyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-15(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
Methyl-2O-äthyl-9,9-(äthylenoxythia) ■
15 (S)-hydroxyprostanoat
ent-Methyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxyprostanoat
dl-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxyprostanoat
dl-Methyl-15-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat
dl-Methyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15-hydroxyprostanoat
->■ co ro cn
cn
ο
co
OO
CTl
Beispiel 272D 272E 272F 272G 272H
2721 272J
Als Ausgangsmaterial verwendete 9-0xo-prostanoate von Beispiel
112A
112A 112B
112B 112B
112B 112B Ketalisierungs-
niittel
2,3-Butandiol
1,3-Propandiol
Äthylenglycol
1,2-Propandiol
1-Chlor-2,3-propandiol
2,3-Butandiol
1,3-Propandiol
hergestellte Prostanoatketale
dl-Methyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15-hydroxyprostanoat
dl-Methyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)prostanoat
dl-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-15-epihydroxyprο
s tanoat
dl-Methyl-15-epi-hydroxy-9,9-(1-methy1-äthylendioxy)prostanoat
dl-Methyl-9,9-(1-chlormethyläthylen- oO
dioxy)-15-epi-hydroxyprostanoat CO
dl-Methyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15-epi-hydroxyprostanoat
dl-Methyl-15-epi-hydroxy-9,9-(propylendioxy)prostanoat
252Λ326
Beispiele 273 - 291
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle VIII angeführten verschiedenen 15-Hydroxyprostanoatketale mit Chromtrioxid nach
dem in Beispiel 56 beschriebenen Verfahren erhält man die in dieser Tabelle angegebenen entsprechenden 15-Oxoprostanoatketale.
509850/ 1033
252A326
VIII
Als Ausgangsmaterial verwendete 15-Hydroxy-
prostanoatketale Beispiel von Beispiel
273 274 275 276
277 278 279 280 281 282 283
113
114
115
145
146
147
152
180
181
182
205 hergestellte 15-Oxoprostanoatketale
Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-OXO-19,20-dinorprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylendioxy) 15-OXO-5,6,7,19,20-pentanorprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-OXO-6,7,19,20-tetranorprostanoat
Äthyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)-15-0X0-73,7bbishomo-19,20-dinorprostanoat
Äthyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)-15-OXO-7,19,20-trinorprostanoat
Äthyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)-15-oxo-7a-homo-19,20-dinorprostanoat
Butyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15-oxo-19,20-dinorprostanoat
Isopropyl-15-OXO-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostanoat
Methyl-15-oxo-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostanoat
Decyl-15-OXO-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostanoat
Äthyl-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-15-oxo-5,6,7-trinorprostanoat
509850/ 1033
252Λ326
Als Ausgangsmaterial verwendete 15-Hydroxy-
prostanoatketale Beispiel von Beispiel
hergestellte 15-Oxoprostanoatketale
284
206 Äthyl-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-15-oxo-6,7-dinorprostanoat
285
227 Äthyl-9,9-(äthylendithia) 15-oxo-7a,7b-bishomoprostanoat
286
228 Äthyl-9,9-(Äthylendithia) 15-oxo-7-norprostanoat
287
258 Äthyl-9,9-(Äthylenoxythia)-15-oxo-7a-homoprostanoat
288
259 Butyl-9,9-(Äthylenoxythia)-15-oxoprostanoat
289
260 Isopropyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-oxoprostanoat
290
261 Methyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-oxoprostanoat
291
262 Decyl-9,9-(Äthylenoxythia)
15-oxoprostanoat
509850/1033
Beispiele 292 - 310
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle IX angegebenen verschiedenen 15-Oxoprostanoatketale mit Methylmagnesiumjodid
nach dem in Beispiel 57 beschriebenen Verfahren erhält man die in dieser Tabelle angeführten entsprechenden 15-Hydroxy-15-methylprostanoatketale.
509850/ 1033
Beispiel
292
292
293
Als Ausgangsmaterial
verwendete 15-Oxo-
prostanoatketale
von Beispiel
273
274
294
295
275
276
296
297
298
299
300
277
278
279
280
281 hergestellte 15-Hydroxy-15-methylprostanoatketale
Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-15-methyl-19,20-dinorprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-
15-hydroxy-
15-methyl-5,6,7,19,20-
pentanorprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-15-methyl-6,7,19,20-tetranorprostanoat
Äthyl-15-hydroxy-15-methyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostanoat
Äthyl-15-hydroxy-15-methyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)-7,19,20-trinorprostanoat
Äthyl-15-hydroxy-15-methyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)-7a-homo-19,20-dinorprostanoat
Butyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15-hydroxy-15-methyl-19,20-dinorprostanoat
Isopropyl-15-hydroxy-15-methyl-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostanoat
Methyl-15-hydroxy-15-methyl-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostanoat
509850/ 1033
(Fortsetzung)
Beispiel
301
301
302
Als Ausgangsmaterial
verwendete 15-0xo-
prostanoatketale
von Beispiel
282
283
303
284
304
305
306
307
308
309
310
285
286
287
288
289
290
291 hergestellte 15-Hydroxy-15-methylprostanoatketale
Decyl-15-hydroxy-15-methyl-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostanoat
Äthyl-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-15-methyl-5,6,7-trinorprostanoat
Äthyl-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-15-methyl-6,7-dinorprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-15-methyl-7a,7bbishomoprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-15-methyl-7-norprostanoat
Äthyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-15-methyl-7ahomoprostanoat
Butyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-15-methylprostanoat
Isopropyl-9,9-(äthylenoxythia)
-15-hydroxy-15-methylprostanoat
Methyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-15-methylprostanoat
Decyl-9,9-(äthylenoxythia)-IS-hydroxy-iö-methylpro-.
stanoat
5 0 9 8 5 0/1033
Beispiele 311 - 430
Durch Verseifen der in der folgenden Tabelle X angeführten verschiedenen
Prostanoatketale nach dem in Beispiel 58 angegebenen Verfahren erhält man die aus dieser Tabelle hervorgehenden Pr ostansäureketale.
509850/1033
252A326
Als Ausgangsmaterial verwendete Prostanoat-Belspiel ketale von Beispiel
311 | 113 |
312 | 114 |
313 | 115 |
314 | 116 |
315 | 117 |
316 | 118 |
317 | 123 |
318 | 124 |
319 | 125 |
320 | 126 |
321 | 127 |
322 | 132 |
hergestellte
Prostansäureketale
Prostansäureketale
9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostansäure
9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-5,6,7,19,20-pentanorprostansäure
9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-6,7,19,20-tetranorprostansäure
9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostansäure
9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-7,19,20-trinorprostansäure
9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-7a-homo-19,20-dinorprostansäure
9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-5,6,7-trinorprostansäure
9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-6,7-dinorprostansäure
9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostansäure
9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-7-norprostansäure
9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-7a-homoprostansäure
9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxyprostansäure
S09850/1033
(Fortsetzung)
Als Ausgangsmaterial verwendete Prostanoat-Beispiel ketale von Beispiel
323
324
325
326
327
328
329
333
334
133
134
135
136
137
138
139
330 | 140 |
331 | 141 |
332 | 142 |
143
144 hergestellte Prostansäureketale
1-9,9-(Äthylendioxy)-15(R) hydroxyprostansäure
1-9,9-(Äthylendioxy)-1 5(S) hyd roxyprο s tan s äure
1-9,9-(Äthylendioxy)-15(S) hydroxy-16(R)-methylprostansüure
1-9,9-(Äthylendioxy)-15(S) hydroxy-16(S)-methylprostansäure
1-9,9-(Äthylendioxy)-15(R)-hydroxy-16(S)-methylprostansäure
1-9,9-(Äthylendioxy)-15(R) hydroxy-16(R)-methylprostansäure
1-9,9-(Äthylendioxy)-15(S) hydroxy-16,16-dimethylprostansäure
l-2O-Äthyl-9,9-(äthylendioxy) 15(S)-hydroxyprostansäure
ent-9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxyprostansäure
15-Hydroxy-9 ,9-(1 -unethyläthylendioxy)-19,20-dinorprostans
äure
15-Hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)-5,6,7,19,20-pentanorprostansäure
15-Hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)-6,7,19,20-tetranorprostansäure
509850 / 1033
(Fortsetzung)
Als Ausgangsmaterial verwendete Prostanoat-Beisplel ketale von Beispiel
335 336 337
338 339 340 341 342 343 344 345
145 146 147
148 149
150 151 152 156 157
158 hergestellte Prostansäureketale
15-Hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)
-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostansäure
15-Hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)
-7,19,20-trinorprostansäure
15-Hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)
-7a-homo-19,20-dinorprostansäure
1-15(S)-Hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)
prostansäure
1-15(S)-Hydroxy-16(R)-methy1-9,9-(1-methyläthylendioxy)-prostansäure
1-15(S)-hydroxy-16(S)-methy1-9,9-(1-methyläthylendioxy)-prostansäure
1-15(S)-Hydroxy-16,16-dimethyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)
prostansäure
9,9-(1,2-Dimethyläthylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostansäure
9,9- (1,2-Dimethyläthylendioxy)-15-hydroxy-5,6,7-trinorprostansäure
9,9-(1,2-Dimethyläthylendioxy)-15-hydroxy-6,7-dinorprostansäure
1-9,9-(1,2-Dimethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostan-.
säure
509850/1033
(Fortsetzung)
Als Ausgangsmaterial verwendete Prostanoat-Beispiel ketale von Beispiel
hergestellte
Prostansäureketale
Prostansäureketale
346 347
348 349 350 351 352 353 354 355 356
159 1-9,9-(1,2-Dimethyläthylen-
dioxy)-15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostansäure
160 1-9,9-(1,2-Dimethyläthylen-
dioxy)-15(S)-hydroxy-16(S)-hydroxy-16(S)-methylprostansäure
161 l-9,9-(1,2-Dimethyläthylen-
dioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostansäure
162 9,9-(1-Chlormethyläthylen-
dioxy)-15-hydroxy-7a,7bbishomoprostansäure
163 9, 9-(1-Chlorinethyläthylen-
dioxy)-15-hydroxy-7-norprostansäure
164 9,9-(1-Chlormethyläthylen-
dioxy)-15-hydroxy-7a-homoprostansäure
165 9,9 - (1-Chlormethyläthylen-
dioxy)-15-hydroxyprostansäure
169 1-9,9-(1-Chlormethyläthylen-
dioxy)-15(S)-hydroxyprostansäure
170 1-9,9-(1-Chlormethyläthylen-
dioxy)-15(S)-hydroxy-16(R) methylprostansäure
171 l-9,9-(1-Chlormethyläthylen-
dioxy)-15(S)-hydroxy-16(S)-methylprostansäure
172 1-9,9-(1-Chlormethyläthylen-
dioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostansäure
809850/1033
(Fortsetzung)
Als Ausgangsmaterial verwendete Prostanoat-Beispiel ketale von Beispiel
357 358 359 360 361 362 363 364 365
366 367 368
173
174
175
176
177
178
183
184
185
186
187 hergestellte
Prostansäureketale
Prostansäureketale
15-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostansäure
15-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)-5,6,7,19,20-pentanorprostansäure
15-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)-6,7,19,20-tetranorprostansäure
15-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostansäure
15-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7,19,20-trinorprostansäure
15-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7a-homo-19,20-dinorprostansäure
15-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)-5,6,7-trinorprostansäure
15-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)-6,7-dinorprostansäure
15-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7a,7b-bishomoprostansäure
15-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7-norprostansäure
15-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7a-homoprostansäure
188 15-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)prostansäure
509850/1033
(Fortsetzung)
Als Ausgangsmaterial verwendete Prostanoat-Beispiel ketale von Beispiel
369 193
370 194
371 195
372 196
373 197
374 198
375 199
376 200
377 201
378 202
379 203
380 205
hergestellte Prostansäureketale
1-15(R)-Hydroxy-9,9-(propylendioxy
) prostansäure
1-15(S)-Hydroxy-9,9-(propylendioxy ) prostansäure
1-1 5 (S) -Hydroxy-1 6 (R) -methy 1-9,9-(propylendioxy)prostansäure
1-15(S)-Hydroxy-16(S)-methyl-9,9-(propylendioxy)prostansäure
1-15(R)-Hydroxy-16(S)-methyI-9,9-(propylendioxy)prostansäure
1-15(R)-Hydroxy-16(R)-methyl-9,9-(propylendioxy)prostansäure
1-15(S)-hydroxy-16,16-dimethyl-9,9-(propylendioxy)prostansäure
1-2O-Äthyl-15(S)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)prostansäure
ent-15-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)
prostansäure
9,9-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostansäure
9,9-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-6,7,19,20-tetranorprostansäure
9,9-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-5,6,7-trinorprostansäure
5098B0/ 1033
(Fortsetzung)
Als Ausgangsmaterial verwendete Prostanoat-Beispiel ketale von Beispiel
381 '
382
383
384
385
386
387
388
389
390
206
207
208
209
210
212
213
214
215
216 hergestellte Prostansäureketale
9,9 - (2 ,2-Dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-6,7-dinorprostansäure
9,9-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-7a,7bbishomoprostansäure
9,9-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-7-norprostansäure
9,9-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-7a-homoprostansäure
9,9-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-15-hydroxyprostansäure
9,9-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-15(S)-hydroxyprostan-
säure
1-9,9-(2 ,2-Dimethylpropylendioxy)-15(S)-hydroxy-16(R)
methylprostansäure
1-9 ,9-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostansäure
9 ,9-(Äthylendithia)-1 5-hydroxy-19,20-dinorprostansäure
9 ,9-(Äthylendithia)-1 5-hydroxy-5,6,7,19,20-pentanort>r
ostansäure
8S0/ 1
(Fortsetzung)
Als Ausgangsmaterial verwendete Prostanoat-Beispiel ketale von Beispiel
391
392
393
394
395
396
397
217
218
219
220
225
226
227
398 | 228 |
399 | 229 |
400 | 230 |
401 | 235 |
402 | 236 |
hergestellte
Prostansäureketale
Prostansäureketale
9,9-(Äthylendithia)-1 5-hydroxy-6,7,19,20-tetranorprostansäure
9,9-(Äthylendithia)-15-droxy-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostansäure
9 ,9-(Äthylendithia)-15-hydroxy-7,19,20-trinorprostansäure
9,9-(Äthylendithia)-15-hydroxy-7a-homo-19,20-dinorprostansäure
9,9-(Äthylendithia)-15-hydroxy-5,6,7-trinorprostansäure
9,9-(Äthylendithia)-15-hydroxy-6,7-dinorprostansäure
9,9-(Äthylendithia)-15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostansäure
9,9-(Äthylendithia)-15-hydroxy-7-norprostansäure
9,9-(Äthylendithio)-15-hydroxy-7a-homoprostansäure
9,9-(Äthylendithia)-15-hydroxyprostansäure
1-9,9-(Äthylendithia)-15(R) hydroxyprostansäure
1-9,9-(Äthylendithia)-15(S) hydroxyprostansäure
509850/1033
Beispiel 403
404 405 406 407
(Fortsetzung)
Als Ausgangsmaterial verwendete Prostanoatketale von Beispiel
237 hergestellte Prostansäureketale
408 | 242 |
409 | 243 |
410 | 244 |
411 412 413 414 415 1-9,9-(Äthylendithia)-15(S) hydroxy-16(R)-methylprostansäure
238 1-9,9-(Äthylendithia)-15(S)-
hydroxy-16(S)-methylprostansäure
239 1-9,9-(Äthylendithia)-15(R)-
hydroxy-16(S)-methylprostansäure
240 1-9,9-(Äthylendithia)-15(R)-
hydroxy-16(R)-methylprostansäure
241 1-9,9-(Äthylendithia)-15(S)-
hydroxy-16,16-dimethylprostansäure
l-2O-Äthyl-9,9-(äthylendithia)
15(S)-hydroxyprostansäure
ent-9,9-(Äthylendithia)-15-hydroxyprostansäure
9,9-(Äthylenoxythia)-15-hydroxy-19,20-dinorprostansäure
245 9,9-(Äthylenoxythia)-15-
hydroxy-5,6,7,19,20-pentanorprostansäure
246 9,9-(Äthylenoxythia)-15-
hydroxy-6,7,19,20-tetranorprostansäure
247 9,9-(Äthylenoxythia)-15-
hydroxy-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostansäure
248 9,9-(Äthylenoxythia)-15-
hydroxy-7,19,20-trinorprostansäure
249 9,9-(Äthylenoxythia)-15-
hydroxy-7a-homo-19,20-dinorprostansäure
5098B0/1033
(Fortsetzung)
Als Ausgangsmaterial verwendete Prostanoat-Beispiel ketale von Beispiel
416 254
417 255
418 256
419 | 257 |
420 | 258 |
421 | 259 |
422 | 264 |
423 | 265 |
424 | 266 |
425
426
427
428
429
267
268
269
270
271 hergestellte Prostansäureketale
9,9-(Äthylenoxythia)-15-hydroxy-5,6,7-trinorprostansäure
9,9-(Äthylenoxythia)-15-hydroxy-6,7-dinorprostansäure
9,9-(Äthylenoxythia)-15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostansäure
9,9-(Äthylenoxythia)-15-hydroxy-7-norpros
tans äure
9,9-(Äthylenoxythia)-15-hydroxy-7a-homoprostansäure
9,9-(Äthylenoxythia)-15-hydroxyprostansäure
1-9,9-(Äthylenoxythia)-15(R)-hydroxyprostansäure
1-9,9-(Ätyhlenoxythia)-15(S)-hydroxyprostansäure
1-9,9-(Äthylenoxythia)-1 5(S)-hydroxy-16- (R) methylprostansäure
1-9,9-(Äthylenoxythia)-15(S)-hydroxy-16
(S)-methylprostansäure
1-9,9-(Äthylenoxythia)-15(R)-hydroxy-16(S)-methylprostansäure
1-9,9-(Äthylenoxythia)-15(R)-hydroxy-16(R)
methylprostansäure
1-9,9-(Äthylenoxythia)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostansäure
l-2O-Äthyl-9,9-(äthylenoxythia)
-15(S)-hydroxyprostansäure
509850/1033
(Fortsetzung)
Als Ausgangsmaterial verwendete Prostanoat-Beispiel ketale von Beispiel
430 272
43OA 272A
43OB 272B
43OC 272C
43OD 272D
hergestellte Prostansäureketale
ent-9,9-(Äthylenoxythia)-15-hydroxyprostansäure
dl-9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxyprostansäure
dl-15-Hydroxy-9,9-(1 methyläthylendioxy)-prostansäure
dl-9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-15-hydroxyprostansäure
dl-9,9-(1,2-Dimethyläthylendioxy)-15-hydroxyprostansäure
43OE | 272E | dl-15-Hydroxy-9,9-(propy lendioxy) prostansäure |
43OF | 272F | dl-9,9-(Äthylendioxy)-15- ep_i-hydroxyprostansäure |
43OG | 272G | dl-15-epi-Hydroxy-9,9- (1-methyläthylendioxy)- prostansäure |
43OH | 272H | dl-9,9-(1-Chlormethyläthy lendioxy)-15-epi-hydroxy- prostansäure |
4301
43OJ
2721
272J dl-9,9-(1,2-Dimethyläthylendioxy)-15-epi-hydroxyprostansäure
dl-15-epi-Hydroxy-9,9-(propylendioxy)prostansäure
509850/1033
252Λ326
Beispiele 431 - 449
Durch Verseifen der in der folgenden Tabelle XI angeführten verschiedenen 15-Hydroxy-15-methylprostanoatketale nach dem
in Beispiel 58 beschriebenen Verfahren erhält man die in dieser Tabelle angegebenen entsprechenden Prostansäureketale.
509850/1033
Als Ausgangsmaterial verwendete 15-Hydroxy-15-methylprostanoatketale
Beispiel von Beispiel
431 432
292
293
433
294
434
295
435 436
296
297
437
298
438 439
299
300 hergestellte 15-Hydroxy-15-methylprostansäureketale
9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-15-methyl-19,20-dinorprostansäure
9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-15-methyl-5,6,7,19,20-pentanorprostansäure
9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-15-methyl-6,7,19,20-tetranorprostansMure
15-Hydroxy-15-methyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostansäure
15-Hydroxy-15-methyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)-7,19,20-trinorprostansäure
15-Hydroxy-15-methyl-9,9 (1-methyläthylendioxy)-7ahomo-19,20-dinorprostansäure
9,9-(1,2-Dimethyläthylendioxy)-15-hydroxy-15-methyl-19,20-dinorprostansäure
15-Hydroxy-15-methyl-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostansäure
15-Hydroxy-15-methyl-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostansäure
509850/1033
Tabelle XI (Fortsetzung)
Als Ausgangsmaterial verwendete 15-Hydroxy-15-methylprostanoatketale
Beispiel von Beipsiel
440
441
442
443
444
445
446
447
448
449
301
302
303
304
305
306
307
308
309
310 hergestellte 15-Hydroxy-15-methylprostansäureketale
15-Hydroxy-15-methyl-9,9-(propylendioxy)-19,20-dinorprostansäure
9,9-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-15-methyl-5,6,7-trinorprostansäure
9,9-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-15-methyl-6,7-dinorprostansäure
9,9-(Äthylendithia)-15-hydroxy-15-methyI-7a,7bbishomoprostansäure
9,9-(Äthylendithia)-15-hydroxy-15-methy1-7-norprostansäure
9,9-(Äthylendithia)-15-hydroxy-15-methyl-7ahomoprostansäure
9,9-(Äthylenoxythia)-15-hydroxy-15-methylprostansäure
9,9-(Ätylenoxythia)-15-hydroxy-15-methylprostansäure
9,9-(Äthylenoxythia)-15-hydroxy-15-methylprostansäure
9,9-(Äthylenoxythia)-15-hydroxy-15-
methylprostansäure
509850/1033
Beispiel 450 1-15(S)-Acetoxy-9, 9-(äthylendioxy)prostansäure
Eine Lösung von 1 g 1-9,9-(Äthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostansäure
(Beispiel 324) in 10 ml reagenzreinem Pyridin wird bei Umgebungstemperatur 15 Stunden mit 1 ml Essigsäureanhydrid
behandelt. Durch Verdünnen mit Wasser, anschließende Extraktion mit Chloroform und Eindampfen der Chloroformextrakte zur
Trockne erhält man ein öliges Material. Dieses öl wird dann 18 Stunden bei Umgebungstemperatur mit wässrigem Methanol
behandelt und schließlich eingedampft, wodurch man 950 mg Produkt in Form eines Öls erhält.
Beispiele 451 - 571
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XII angeführten verschiedenen 15-Hydroxyprostansäureketale mit den angegebenen
Mitteln nach dem in Beispiel 450 beschriebenen Verfahren erhält man die in dieser Tabelle angegebenen Ester.
509850/1033
XII
Beispiel | |
451 | |
452 | |
509850/ | 453 454 |
1033 | 455 |
456 | |
457 | |
458 |
Als Ausgangsmaterial
verwendete 15-ο!-Verbindung Acyliermittel
311 313 314
316 319 320 321 325
Essigsäureanhydrid
Essigsäureanhydrid
Essigsäureanhydrid
Essigsäureanhydrid
Essigsäureanhydrid
Essigsäureanhydrid
Essigsäureanhydrid
Essigsäureanhydrid Produkt
15-Acetoxy-9,9-(äthylendioxy)-19,20-dinorprostansäure
15-Acetoxy-9,9-(äthylendioxy)-6,7,19,20-tetranorprostansäure
15-Acetoxy-9,9-(äthylendioxy)-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostansäure
15-Acetoxy-9,9-(äthylendioxy)-19,20-dinorprostansäure
15-Acetoxy-9,9-(äthylendioxy)-7a,7b-bishomoprostansäure
15-Acetoxy-9,9-(äthylendioxy)-7-norprostansäure
15-Acetoxy-9,9-(äthylendioxy)-7ahomoprostansäure
1-15(S)-Acetoxy-9,9-(äthylendioxy)
16(R)-methylprostansäure
Tabelle XII (Fortsetzung)
σσ cn ο
Beispiel | Als Ausgangsmaterial verwendete 15-ol-Verbindung |
459 | 329 |
460 | 332 |
461 | 343 |
462 | 350 |
463 | 353 |
464 | 356 |
465 | 361 |
466 | 365 |
Acyliermittel
Essigsäureanhydrid
Essigsäureanhydrid
Essisäureanhydrid
Essigsäureanhydrid
Essigsäureanhydrid
Essigsäureanhydrid
Ess igsäureanhydrid
Essigsäureanhydrid
Essigsäureanhydrid
Produkt
1-15(S)-Acetoxy-9,9-(äthylendioxy)-16,16-dimethylprostansäure
15-Acetoxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)-19,20-dinorprostansäure
15-Acetoxy-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-5,6,7-trinorprostansäure
15-Acetoxy-9,9-(1-chormethyläthylendioxy)-7-norprostansäure
1-15(S)-Acetoxy-9,9-(1-chlormethylendioxy)
prostansäure
prostansäure
1-15(S)-Acetoxy-(1-chlormethylendioxy)-16,16-dimethylprostansäure
15-Acetoxy-9,9-(propylendioxy)7,19,20-trinorprostansäure
15-Acetoxy-9,9-(propylendioxy)-7a,7bbishomoprostansäure
Tabelle XII (Fortsetzung)
Beispiel | Als Ausgangsmaterial verwendete 15-ol-Verbindung |
|
467 | 370 | |
468 | 375 | |
cn ο |
469 | 381 |
co | ||
GO cn ο |
470 | 391 |
M03 | 471 | 416 |
472 | 402 | |
473 | 403 | |
474 | 407 |
Acyliermittel
Essigsäureanhydrid
Essigsäureanhydrid
Essigsäureanhydrid Essigsäureanhydrid Essigsäuroanhydrid
EssigsciUreanhydrid
Essigsäureanhydrid Essigsäureanhydrid Essigsäureanhydrid
Produkt
1-1 5(S)-Acetoxy-9,9-(propylendioxy)-prostansäure
1-15(S)-Acetoxy-16,16-dimethyl-9,9-(propylendioxy)prostansäure
15-Acetoxy-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-6,7-dinorprostansäure
15-Acetoxy-9,9-(äthylendithia)-6,7,19,20-tetranorprostansäure
15-Acetoxy-9,9-(äthylenoxythia)-5,6,7- ·*
trinorprostansäure ***
1-15(S)-Acetoxy-9,9-(äthylendithia)-prostansäure
1-15(S)-Acetoxy-9,9-(äthylendithia-16(R)-methylprostansäure
1-15(S)-Acetoxy-9,9-(äthylendithia)-16,16-dimethylprostansäure
cn ro J^ co
Tabelle XII (Fortsetzung)
ο
co
co
co
co
Als Ausgangsmaterial
verwendete Beispiel 15-ο!-Verbindung
475 423
476 424
477 428
478 313
479 325
480 333
481 344
482 349
Essigsäureanhydrid
Essigsäureanhydrid
Essigsäureanhydrid
Propionsäureanhydrid
Propions Öureanhydrid
Propionsäureanhydrid
Propionsäureanhydrid
Propionsäureanhydrid Produkt
1-15(S)-Acetoxy-9,9-(äthylenoxythia)-prostansäure
1-15(S)-Acetoxy-9,9-(äthylenoxythia)-16(R)-methylprostansäure
1-15(S)-Acetoxy-9,9-(äthylenoxythia)-16,16-dimethylprostansäure
9,9-(Äthylendioxy)-15-propionyloxy-6,7,19,20-tetranorprostansäure
1-9,9-(Äthylendioxy)-16(R)-methyl-15(S)-propionyloxyprostansäure
9,9-(1-Methyläthylendioxy)-15-propionyloxy-5,6,7,19,20-pentanorprostansäure
9,9-(1,2-Dimethyläthylendioxy)-15-propionyloxy-6,7-dinorprostansäure
9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-15-propionyloxy-7a,7b-bishomoprostansäure
Tabelle XII (Fortsetzung)
Beispiel | Als Ausgangsmaterial verwendete 15-öl-Verbindung |
|
483 | 353 | |
484 | 356 | |
509850/ | 485 486 |
361 362 |
CD | 487 | 363 |
CO | 488 | 370 |
489 | 375 |
Acyliermittel
Propionsäureanhydrid
Propionsäureanhydrid
Propionsäureanhydrid Propionsäureanhydrid
Propionsäureanhydrid Propionsäureanhydrid Propionsäureanhydrid Propionsäureanhydrid
Produkt
1-9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-15(S) propionyloxyprostansäure
1-d-Chlormethylendioxy) -16 , 16-dimethyl-15(S)-propionyloxyprostansäure
15-Propionyloxy-9,9-(propylendioxy)-7,19,20-trinorprostansäure
15-Propionyloxy-9 ,9-(propylendioxy)- «
7a-homo-19,20-dinorprostansäure ^
15-Propionyloxy-9,9-(propylendioxy)-5,6,7-trinorprostansäure
1-1 5(S)-Propionyloxy-9,9-(propylendioxy)■
prostansäure
1-16,16-Dimethyl-15(S)-propionyloxy-9,9-(propylendioxy)prostansäure
CO INJ CD
Tabelle XII (Fortsetzung)
Als Ausgangsmaterial
verwendete
15-ο!-Verbindung
15-ο!-Verbindung
490 | 381 | |
360S | 491 492 |
397 402 |
!50/ | 493 | 403 |
ο OJ |
494 | 407 |
495 | 419 | |
496 | 420 |
Propionsäureanhydrid
Propionsäureanhydrld
Propionsäureanhydrid
Propionsäureanhydrid
Propionsäureanhydrid
Propionsäureanhydrid
Propionsäureanhydrid Produkt
9,9-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-15-propionyloxy-6,7-dinorprostansäure
9,9-(Äthylendithia)-15-propionyloxy-7a,7b-bishomoprostansäure
1-9,9-(Äthylendithia)-15(S)-propionyl- V
oxyprostansäure ^
1-9,9-(Äthylendithia)-16(R)-methyl-15(S) propionyloxyprostansäure
1-9,9-(Äthylendithia)-16,16-dimethyl-15 (S) propionyloxyprostansäure
9,9-(Äthylenoxythia)-15-propionyloxy-7-norprostansäure
9,9-(Äthylenoxythia)-15-propionyloxy-7ahomoOrostansäure
NJ -O-CO NJ CO
Tabelle XII (Fortsetzung)
Beispiel | Als Ausgangsmaterial verwendete 15-öl-Verbindung |
|
497 | 423 | |
498 | 424 | |
509850/ | 499 500 |
428 311 |
1033 | 501 502 |
325 329 |
503 | 334 |
Acyliermittel Propionsäureanhydrid
Propionsäureanhydrid Propionsäureanhydrid Buttersäureanhydrid
Buttersäureanhydrid
Buttersäureanhydrid Buttersäureanhydrid
Produkt
1-9 ,9-(Äthylenoxythia)-15(S)-propionyloxyprostansäure
1-9,9-(Äthylenoxythia)-16(R)-methyl-15
(S)-propionyloxyprostansäure
1-9,9-(Äthylenoxythia)-16,16-dimethyl-15
(S)-propionyloxyprostansäure
15-Butyryloxy-9,9-(äthylendioxy)-19,20-dinorprostansäure
1-15 (S)-Butyryloxy-9,9-(äthylendioxy)-16(R)-methylprostansäure
1-15(S)-Butyryloxy-9,9-(äthylendioxy)-16,16-dimethylprostansäure
15-Butyryloxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)
6,7,19,20-tetranorprostansäure
CO KJ CD
Tabelle XII (Fortsetzung)
Beispiel | Als Ausgangsmaterial verwendete 15-öl-Verbindung |
|
504 | 342 | |
505 | 353 | |
50 9 8 5 0/' | 506 507 |
356 364 |
1033 | 508 | 370 |
509 | 375 | |
510 | 382 |
ButterSäureanhydrid
Buttersäureanhydrid
Buttersäureanhydrid
Buttersäureanhydrid
Buttersäureanhydrid
Buttersäureanhydrid
Buttersäureanhydrid
Produkt
15-Butyryloxy-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-19,20-dinorprostansäure
1-15(S)-Butyryloxy-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)prostansäure
1-15(S)-Butyryloxy-(1-chlormethyläthylendioxy)-16,16-dimethylprostansäure
15-Butyryloxy-9,9-(propylendioxy)-6,7-dinorprostansäure
1-15(S)-Butyryloxy-9,9-(propylendioxy)-prostansäure
1-15(S)-Butyryloxy-16,16-dimethyl-9,9-(propylendioxy)prostansäure
15-Butyryloxy-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-7a,7b-bishomoprostansäure
Tabelle XII (Fortsetzung)
Als Ausgangsmaterial
verwendete
verwendete
Beispiel | 15-ol-Ver | |
511 | 394 | |
512 | 402 | |
cn | ||
O CO |
513 | 403 |
OO | ||
cn | ||
O | 514 | 407 |
103 | 515 | 419 |
CO | ||
516 | 423 | |
517 | 424 |
Buttersäureanhydrid
Buttersäureanhydrid
Buttersäureanhydrid
Buttersäureanhydrid
Buttersäureanhydrid
Buttersäureanhydrid
Buttersäureanhydrid Produkt
15-Butyryloxy-9,9-(äthylendithia)-7ahomo-19,20-dinorprostansäure
1-15(S)-Butyryloxy-9,9-(äthylendithia)-prostansäure
1-15(S)-Butyryloxy-9,9-(äthylendithia)-16(R)-methylprostansäure
1-15(S)-Butyryloxy-9,9-(äthylendithia)-16,16-dimethylprostansäure
15-Butyryloxy-9,9-(äthylenoxythia)-T-norprostansäure
1-15(S)-Butyryloxy-9,9-(äthylenoxythia)
prostansäure
1-15(S)-Butyryloxy-9,9-(äthylenoxythia)
-16(R)-methylprostansäure
T a b e 1 1 e XII (Fortsetzung)
ο co co
Als Ausgangsmaterial
verwendete Beispiel 15-ο!-Verbindung
Acyliermlttel
Buttersäureanhydrid
Valeriansäureanhydrid
Valeriansäureanhydrid
Valeriansäureanhydrid
Valeriansäureanhydrid
Valeriansäureanhydrid
Valeriansäureanhydrid Produkt
1-15(S)-Butyryloxy-9,9-(äthylenoxythia)-16,16-dimethylprostansäure
9,9-(Äthylendioxy)-15-valeryloxy-7,19,20-trinorprostansäure
1-9,9-(Äthylendioxy)-16(R)-methy1-15(S)-valeryloxyprostansäure
1-9 ,9-(Äthylendioxy)-16,16-dimethyl- ^
15(S)-valeryloxyprostansäure ο
15(S)-valeryloxyprostansäure ο
9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-15-valeryloxy-7a-homoprostansäure
1-9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-15(S)-valeryloxyprostansäure
1-(1-Chlormethyläthylendioxy)-16,16-dimethyl-15(S)-valeryloxyprostansäure
K) -F-CO NJ CD
Tabelle XII (Fortsetzung)
Als Ausgangsmaterial verwendete
Beispiel | 15-ol-Verbindung | Acyliermittel | |
525 | 366 | Valeriansäure- anhydrid |
|
cn | 526 | 370 | Valeriansäure- anhydrid |
09850/1 | 527 528 |
375 390 |
Valeriansäure- anhydrid Valeriansäure- anhydrid |
033 | 529 | 402 | Valeriansäure- anhydrid |
530 | 403 | Valeriansäure- anhydrid |
|
531 | 407 | Valeriansäure- anhydrid |
Produkt
9,9-(Propylendioxy)-15-valeryloxy-7-norprostansäure
1-9,9-(Propylendioxy)-15(S)-valeryloxyprostansäure
1-16,16-Dimethyl-9,9-(propylendioxy) 15(S)-valeryloxyprostansäure
9,9-(Äthylendithia)-15-valeryloxy-5,6,7,19,20-pentanorprostansäure
1-9,9-(Äthylendithia)-15(S)-valeryloxyprostansäure
1-9,9-(Äthylendithia)-16(R)-methy1-15(S)-valeryloxyprostansäure
1-9,9-(Äthylendithia)-16,16-dimethyl-15(S)-valeryloxyprostansäure
Tabelle XII (Fortsetzung)
Beispiel | Als Ausgangsmaterial verwendete 15-ol-Verbindung |
Acyliermittel | |
532 | 414 | Valeriansäure anhydrid |
|
cn ο co €» cn |
533 534 |
423 424 |
Valeriansäure anhydrid Valeriansäure anhydrid |
0/1 | 535 | 428 | Valeriansäure anhydrid |
O co co |
536 | 316 | Octansäure- anhydrid |
537 | 325 | Octansäure- anhydrid |
Produkt
9,9-(Äthylenoxythia)-15-valeryloxy-7,19,20-trinorprostansäure
1-9,9-(Äthylenoxythia)-15(S) valeryloxyprostansäure
1-9,9-(Äthylenoxythia)-16(R)-methyl-15(S)-valeryloxyprostansäure
1-9,9-(Äthylenoxythia)-16,16-dimethyl-15(S)-valeryloxyprostansäure
9,9-(Äthylendioxy)-15-octanyloxy-7a-homo-19,20-dinorprostansäure
1-9,9-(Äthylendioxy)-16(R)-methyl-15(S)-octanovloxyprostansäure
Tabelle XII (Fortsetzung)
Beispiel | Als Ausgangsmaterial verwendete 15-ol-Verbindung |
Acyliermittel |
538 | 329 | Octansäure- anhydrid |
539 | 335 | Octansäure- anhydrid |
540 | 343 | Octansäure- anhydrid |
541 | 352 * |
Octansäure- anhydrid |
542 | 353 | Octansäure- anhydrid |
543 | 356 | Octansäure- anhydrid |
544 | 367 | Octansäure- anhydrid |
Produkt
l-9,9-(Äthylendioxy)-16,16-dimethyl-15(S)-octanoyloxyprostansäure
9,9-(1-Methyläthylendioxy)-15-octanoyloxy-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostansäure
9,9-(1,2-Dimethyläthylendioxy)-15-octanoyloxy-5,6,7-trinorprostansäure
9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-15-octanoyloxyprostansäure
1-9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-15(S)-octanoyloxyprostansäure
1-(1-Chlormethyläthylendioxy)-16,16-dimethyl-15(S)-octanoyloxyprostansäure
15-Octanoyloxy-9,9-(propylendioxy)-7a-homoprostansäure
CJI hO
Tabelle XII (Fortsetzung)
Als Ausgangsmaterial
verwendete Beispiel 15-ol-Verbindung
Produkt
Octansäureanhydrid
Octansäureanhydrid
Octansäureanhydrid
Octansäureanhydrid
Octansäureanhydrid
Octansäureanhydrid
Octansäureanhydrid 1-15(S)-Octanoyloxy-9,9-(propylendioxy)
prostansäure
1-16,16-Dimethyl-15(S)-octanoyloxy-9,9-(propylendioxy)prostansäure
9,9-(Äthylendithia)-15-octanoyloxy-7,19,20-trinorprostansäure
1-15(S)-Acetoxy-9,9-(äthlendithi a)-prostansäure
1-9,9-(Xthylendithia)-16(R)-methyl-15(S)-octanoyloxyprostansäure
1-9,9-(Äthylendithia)-16,16-dimethyl-15(S)-octanoyloxyprostansäure
9,9-(Äthylenoxythia)-15-octanoyloxy-6,7-dinorprostansäure
Tabelle XII (Fortsetzung)
cn ο co ο» cn
ο
CD CO CO
Beispiel | Als Ausgangsmaterial verwendete 15-öl-Verbindung |
Acyliermittel |
552 | 423 | Octansäure- anhydrid |
553 | 424 | Octansäure- anhydrid |
554 | 428 | Octansäure- anhydrid |
555 | 314 | Decansäure- anhydrid |
556 | 325 | Decansäure- anhydrid |
557 | 329 | Decansäure- anhydrid |
558 | 350 | Decansäure- anhydrid |
Produkt
1-9,9-(Äthylenoxythia)-1 5(S) octanoyloxyprostansäure
1-9,9-(Äthylenoxythia)-16(R) methyl-15(S)-octanoyloxyprostansäure
1-9,9-(Äthylenoxythia)-16,16-dimethyl-15(S)-octanoyloxyprostansäure
15-Decanoyloxy-9,9-(äthylendioxy)-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostansäure
1-15(S)-Decanoyloxy-9,9-(äthylendioxy)-16(R)-methylprostansnure
1-15(S)-Decanoyloxy-9,9-(äthylendioxy)-16,16-dimethylprostansäure
9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-15-decanoyloxy-7-norprostansäure
Tabelle XII (Fortsetzung)
Als Ausgangsmaterial
verwendete Beispiel 15-ol-Verbindung
Produkt
CJT O CO CD
Decansäureanhydrid
Decansäureanhydrid
Decansäureanhydrid
Decansäureanhydrid
Decansäureanhydrid
Decansäureanhydrid
Decansäureanhydrid 1-9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-15(S)-decanoyloxyprostansäure
1-(1-Chlormethyläthylendioxy)-15(S)—16,16-dimethylprostansSure
15-Decanoyloxy-9,9-(propylendioxy)-7a,7b-bishomoprostansäure
1-15(S)-Decanoyloxy-9,9-(propylen- ^J
dioxy) prostansäure q»
1-15(S)-Decanoyloxy-16,16-dimethyl-9,9-(propylendioxy)prostansäure
15-Decanoyloxy-9,9-(äthylendithia)-5,6,7-trinorprostansäure
1-15(S)-Decanoyloxy-9,9-(äthylendithia)
prostansäure
Tabelle XII (Fortsetzung)
Beispiel | Als Ausgangsmaterial | Acyliermittel | |
566 | verwendete | Decansäure- | |
15-öl-Verbindung | anhydrid | ||
567 | 403 | Decansäure- | |
anhydrid | |||
407 | |||
cn | 568 | DecansÖure- | |
ο | anhydrid | ||
CD | 415 | ||
CO | 569 | Decansäure- | |
cn | anhydrid | ||
ο | 423 | ||
k | 570 | Decansäure- | |
ο | anhydrid | ||
571 | 424 | Decansäure- | |
to | anhydrid | ||
428 | |||
Produkt
1-15(S)-Decanoyloxy-9,9-(äthylendithia)-(16R)-methylprostansäure
1-15(S)-Decanoyloxy-9,9-(äthylendithia)-16,16-dimethylprostansäure
15-Decanoyloxy-9,9-(äthylenoxythia)-7a-homo-19,20-dinorprostansäure
1-15(S)-Decanoyloxy-9,9-(äthylenoxythia)prostansäure
1-15(S)-Decanoyloxy-9,9-(äthylenoxythia)-16(R)-methylprostansäure
1-15(S)-Decanoyloxy-9,9-(äthylenoxythia)
16,16-dimethylprostansäure
Λ9
CjO K) CD
Beispiele 572 - 734
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XIII angeführten verschiedenen Prostansäureketale mit den angegebenen Diazoalkanen
nach dem in Beispiel 99 beschriebenen Verfahren erhält man die in der folgenden Tabelle angegebenen Ester.
5 09850/ 1033
Tabelle XIII
cn σ co
co cn ο
Als Ausgangsmaterial verwendetes Säureketal Beispiel von Beispiel
572
573
574
575
576
577
578
Diazoalkan
Diazomethan
Diazomethan
Diazomethan Diazomethan Diazomethan Diazomethan Diazomethan Diazomethan
Produkt
Methyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
Methyl-15-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)
5,6,7,19,20-pentanorprostanoat
Methyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15-hydroxy-5,6,7-trinorprostanoat
Methyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostanoat
Methyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7a,7b-bishomo-19,20-dinorprostanoat
Methyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-7ahomo-19,20-dinorprostanoat
Methyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-7-norprostanoat
to
Tabelle XIII (Fortsetzung)
Beispiel | Als Ausgangsmaterial verwendetes Säureketal von Beispiel |
Diazoalkan | |
579 | 323 | Diazoäthan | |
580 | 324 | Diazoäthan | |
err | |||
D 98 50 / | 581 582 . |
326 329 |
Diazoäthan Diazoäthan |
1033 | 583 | 330 | Diazoäthan |
584 | 338 | Diazoäthan |
Produkt
Äthyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(R) hydroxyprostanoat
Äthyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S) hydroxyprostanoat
Äthyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S) hydroxy-16(S)-methylprostanoat
Äthyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
Äthyl-l-2O-äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostanoat
Äthyl-1-15(S)-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat
Tabelle XIII (Fortsetzung)
Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal
verwendetes Säureketal
Beispiel | von Bei | |
585 | 339 | |
586 | 341 | |
cn σ |
587 | 345 |
CD | ||
00 CTt |
588 | 346 |
O | ||
CD | 589 | 348 |
CO | ||
CO | 590 | 353 |
591 | 354 | |
592 | 356 |
Diazoalkan Diazoäthan
Diazoäthan Diazoäthan Diazoäthan Diazoäthan Diazoäthan Diazoäthan Diazoäthan
Produkt
Äthyl-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat
Äthyl-1-15(S)-hydroxy-16,16-dimethyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat
Äthyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostanoat
Äthyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylenoxy)-15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat
Äthyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
Äthyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy) 15
(S)-hydroxyprostanoat
Äthyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy) 15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat
Äthyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy) ■
15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
-C-CO
Tabelle XIII (Fortsetzung)
cn
ο
co
ο
co
Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal
Beispiel von Beispiel
verwendetes Säureketal
Beispiel von Beispiel
370
371
375
402
403
407
423
424
428
Diazoalkan Diazoäthan Diazoäthah Diazoäthan Diazoäthan
Diazoäthan Diazoäthan Diazoäthan Diazoäthan Diazoäthan Produkt
Äthyl-1-15(S)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)
prostanoat
Äthyl-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methyI-9,9-(propylendioxy)prostanoat
Äthyl-1-15(S)-hydroxy-16,16-dimethyl-9,9-(propylendioxy)prostanoat
Äthyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(S) hydroxyprostanoat
Äthyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(S) hydroxy-16(R)-methylprostanoat
Äthyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
Äthyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-15(S) hydroxyprostanoat
Äthyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-15(S) hydroxy-16(R)-methylprostanoat
Äthyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-1 5(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
ro cn ro
co ro ctd
A»
Tabelle XIII (Fortsetzung)
Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal
von Beispiel
verwendetes Säureketal
von Beispiel
Diazoalkan Produkt
602
603
509850/ | 604 605 |
1033 | 606 |
607 | |
608 | |
609 | |
610 |
316
323
324
326
329
330
338
339
341
323
324
326
329
330
338
339
341
Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan
Diazobutan Diazobutan Butyl-9,9(äthylendioxy)-15-hydroxy-7a-homo-19,20-dinorprostanoat
Butyl-1-9,9-(äthylendioxy)-1 5 (R) hydroxyprostanoat
Butyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15 (S) hydroxyprostanoat
Butyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16(S)-methylprostanoat
Butyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
Butyl-1-20-(äthyl-9,9-äthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostanoat
Butyl-1-15(S)-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)
prostanoat
Butyl-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methyI-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat
Butyl-1-15(S)-hydroxy-16,16-dimethyl
9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat
cn ro -t^ co
ro
Tabelle XIII (Fortsetzung)
Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal
von Beispiel
verwendetes Säureketal
von Beispiel
Diazoalkan Produkt
co
ex>
cn
ο
611
612
613
614
615
616
617
618
612
613
614
615
616
617
618
345
346
348
352
353
354
356
363
346
348
352
353
354
356
363
Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan
Diazobutan Butyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostanoat
Butyl-1-9,9(1,2-dimethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat
Butyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
Butyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)- J
15-hydroxyprostanoat
Butyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostanoat
Butyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat
Butyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
Butyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-5,6,7-trinorprostanoat
Tabelle XIII (Fortsetzung)
Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal
von Beispiel
verwendetes Säureketal
von Beispiel
Diazoalkan Produkt
619
I | 620 | |
cn | ||
O | ||
CO | 621 | |
OO | ||
cn | ||
ο | 622 | |
CD | ||
CJ | 623 | |
ω | ||
624 | ||
625 | ||
626 |
364
370
371
375
382
390
397
402
370
371
375
382
390
397
402
Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan Diazobutan
Diazobutan Butyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-6,7-dinorprostanoat
Butyl-1-15(S)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-prostanoat
Butyl-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methyl-9,9-(propylendioxy)prostanoat
Butyl-1-15(S)-hydroxy-16,16-dimethyl-9,9-(propylendioxy)-prostanoat
Butyl-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostanoat
Butyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-5,6,7,19,20-pentanorprostanoat
Butyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostanoat
Buty-1-9,9-(äthylendithia)-15(S) hydroxyprostanoat
CO K) CD
Tabelle XIII (Fortsetzung)
Beispiel | Als Ausgangsmaterial verwendetes Säureketal von Beispiel |
Diazoalkan | |
627 | 403 | Diazobutan | |
628 | 407 | Diazobutan | |
509850/ | 629 630 |
415 420 |
Diazobutan Diazobutan |
1033 | 631 632 |
423 424 |
Diazobutan Diazobutan |
633 | 428 | Diazobutan | |
634 | 320 | Diazohexan |
Produkt
Butyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(S) hydroxy-16(R)-methylprostanoat
Butyl-1-9,9-(äthylendithia)-1 5(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
Butyl-9,9-(äthylenoxythi a)-15-hydroxy-7a-homo-19,20-dinorprostanoat
Butyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-7a-homoprostanoat
Butyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-1 5(S) hydroxyprο
s tanoat
Butyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-1 5 (S) hydroy-16(R)-methylprostanoat
Butyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-15 (S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
Hexyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-7-norprostanoat
Tabelle XIII (Fortsetzung)
Beispiel | Als Ausgangsmaterial verwendetes Säureketal von Beispiel |
Diazoalkan | |
. 635 | 323 | Diazohexan | |
636 | 324 | Diazohexan | |
509850/ | 637 638 |
326 329 |
Diazohexan Diazohexan |
M033 | 639 640 |
330 337 |
Diazohexan Diazohexan |
641 | 338 | Diazohexan | |
642 | 339 | Diazohexan | |
643 | 341 | Diazohexan |
Produkt
Hexyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(R) hydroxyprostanoat
Hexyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostanoat
Hexyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S) hydroxy-16(S)-methylprostanoat
Hexyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
-
Hexyl-l-2O-äthyl-9,9-(äthylendioxy)- f
15(S)-hydroxyprostanoat
Hexyl-15-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)
-7a-homo-19,20-dinorprostanoat
Hexyl-1-15(S)-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)
prostanoat
Hexyl-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat
Hexyl-1-15(S)-hydroxy-16,16-dimethyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat
Tabelle XIII (Fortsetzung)
Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal
Beispiel von Beispiel
verwendetes Säureketal
Beispiel von Beispiel
644
645
cn | 646 |
O | |
CO | |
OO | 647 |
in | 648 |
O | |
103 | |
to | |
649
650
650
344
345
346
348
351
353
354
345
346
348
351
353
354
Diazoalkan Diazohexan
Diazohexan Diazohexan Diazohexan Diazohexan Diazohexan Diazohexan Produkt
Hexyl-9,9- (1 ,2-dimethyläthylendioxy)-15-hydroxy-6,7-dinorprostanoat
Hexyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15
(S)-hydroxyprostanoat
Hexyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat
Hexyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
Hexyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15-hydroxy-7a-homprostanoat
Hexyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy) ■
15 (S)-hydroxyprostanoat
Hexyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy) 15
(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat
Tabelle XIII (Fortsetzung)
OO
er»
O
er»
O
Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal
Beispiel von Beispiel
verwendetes Säureketal
Beispiel von Beispiel
356
361
370
371
375
389
402
403
Diazoalkan Diazohexan Diazohexan Diazohexan Diazohexan Diazohexan
Diazohexan Diazohexan Diazohexan Produkt
Hexyl-1-9,9- (1 -chlorinethyläthylendioxy) 15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
Hexyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7,19,20-trinorprostanoat
Hexyl-1-15(S)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)
prostanoat
Hexyl-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methyl-9,9-(propylendioxy)prostanoat
Hexyl-1-15(S)-hydroxy-16,16-dimethyl-9,9-(propylendioxy)prostanoat
Hexyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
Hexyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(S) hydroxyprostanoat
Hexyl-9,9-(äthylendithia)-15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat
co ro cn
Tabelle XIII (Fortsetzung)
Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal
von Beispiel
Diazoalkan
cn σ co
ο ca co
659 | 407 | Diazohexan |
660 | 418 | Diazohexan |
661 | 423 | Diazohexan |
662 | 424 | Diazohexan |
663 | 428 | Diazohexan |
664 | 311 | Diazooctan |
665 | 313 | Diazooctan |
666 | 316 | Diazooctan |
667 | 319 | Diazooctan |
Produkt
Hexyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
Hexyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostanoat
Hexy1-1-9,9-(äthylenoxythia)-15(S) hydroxyprostanoat
Hexyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-1 5(S) hydroxy-16(R)-methylprostanoat
Hexyl-1-9,9-(äthylenoxytha)-15(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
Octyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-19,20-dinorprostanoat
Octyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-6,7,19,20-tetranorprostanoat
Octyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-7a-homo-19,20-dinorprostanoat
Octyl-9,9-(äthylendioxy)-7a,7b-bishomoprostanoat
K3 cn K)
JC
Tabelle XIII (Fortsetzung)
ο
co
co
cn
ο
co
co
cn
ο
Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal
Beispiel von Beispiel
verwendetes Säureketal
Beispiel von Beispiel
323
324
326
329
330
338
339
341
345
Diazoalkan Diazooctan
Diazooctan Diazooctan Diazooctan Diazooctan Diazooctan Diazooctan Diazooctan
Diazooctan Produkt
Octyl-1-9,9-(äthylendioxy)-1 5(R) hydroxyprostanoat
Octyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostanoat
Octyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S) hydroxy-16(S)-methylprostanoat
Octyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
Octyl-l-2O-äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostanoat
Octyl-l-15(S)-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat
Octyl-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat
Octy1-1-15(S)-hydroxy-16,16-dimethyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat
Octyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)
15(S)-hydroxyprostanoat
-ΓΟΟ fsJ
CD
Tabelle XIII (Fortsetzung)
cn
ο
co
ο
co
OO
Ol
O
Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal
Beispiel von Beispiel
verwendetes Säureketal
Beispiel von Beispiel
346
348
350
353
354
356
361
365
Diazoalkan Diazooctan
Diazooctan Diazooctan Diazooctan Diazooctan Diazooctan Diazooctan Diazooctan
Produkt
OctyI-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat
Octyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
Octyl-9,9-(1-chlormethylathylendioxy)-15-hydroxy-7-norprostanoat
Octy1-1-9,9-(1-chlormethylathylendioxy)
15(S)-hydroxyprostanoat
Octy1-1-9,9-(1-chlormethylathylendioxy)
15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat
Octy1-1-9,9-(1-chlormethylathylendioxy)
15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
Octyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7,19,20-trinorprostanoat
Octy1-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7a,7b-bishomoprostanoat
cn ro 4>·
CO ro
Tabelle XIII (Fortsetzung)
cn
ο
co
ο
co
Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal
Beispiel von Beispiel
verwendetes Säureketal
Beispiel von Beispiel
370
371
375
394
397
402
404
407
Diazoalkan Diazooctan
Diazooctan Diazooctan Diazooctan Diazooctan Diazooctan Diazooctan Diazooctan
Produkt
Octyl-1-15(S)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)
prostanoat
Octyl-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methyl-9,9-(propylendioxy)prostanoat
Octyl-1-15(S)-hydroxy-16,16-dimethyl-9,9-(propylendioxy)prostanoat
Octyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-7a-homo-19,20-dinorpstanoat
Octyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostanoat
Octyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(S) hydroxyprostanoat
Octyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(S)-hydroxy-16(S)-methylprostanoat
Octyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
■X> CO
Tabelle XIII (Fortsetzung)
ο
co
co crt
ο
co
co crt
ο
Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal
Beispiel von Beispiel
verwendetes Säureketal
Beispiel von Beispiel
412
419
423
424
428
313
316
319
Diazoalkan Diazooctan
Diazooctan Diazooctan Diazooctan Diazooctan Diazooctan Diazooctan Diazooctan
Produkt
Octyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-6,7,19,20-tetranorprostanoat
Octyl-9,9-(äthylenoxythia)-7-norprostanoat
Octy1-1-9,9-(äthylenoxythia)-15(S) hydroxyprostanoat
Octyl-9,9-(äthylenoxythia)-15(S) hydroxy-16(R)-methylprostanoat
Octyl-1-9,9-(äthylenoxythia)-15(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
\
Decyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy- -*
6,7,19,20-tetranorprostanoat
6,7,19,20-tetranorprostanoat
Decyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-7a-homo-19,20-dinorprostanoat
Decyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostanoat
ISJ 4>Ca)
Ki CTi
Tabelle XIII (Fortsetzung)
cn
ο
co
co
cn
ο
co
co
cn
Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal
Beispiel von Beispiel
verwendetes Säureketal
Beispiel von Beispiel
323
324
326
329
330
338
339
341
Diazoalkan Diazodecan
Diazodecan Diazodecan Diazodecan Diazodecan Diazodecan Diazodecan Diazodecan
Produkt
Decyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(R)-hydroxyprostanoat
Decyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15 (S)-hydroxyprostanoat
Decyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16(S)-methylprostanoat
Decyl-1-9,9-(äthylendioxy)-15(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
Decyl-l-2O-äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostanoat
Decyl-1-15(S)-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat
Decyl-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat
Decyl-1-15(S)-hydroxy-16,16-dimethyl
9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat
CJI K)
XIII (Fortsetzung)
Als Ausgangsmaterial verwendetes Säureketal von Beispiel
Diazoalkan
Produkt
709
710 | |
cn | |
O co |
711 |
OO | |
/OS | 712 |
103 | 713 |
GJ | |
714 |
715
345 346 348 353 354 356 359
Diazodecan Diazodecan Diazodecan Diazodecan Diazodecan Diazodecan Diazodecan
Decyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)
-15(S)-hydroxyprostanoat
Decyl-1-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat
Decyl-l-9,9-(1 ,2-dimethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
Decyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostanoat
Decyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat
Decyl-1-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
Decyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-6,7,19,20-tetranorprostanoat
Tabelle XIII (Fortsetzung)
Als Ausgangsmaterial
verwendetes Säureketal
von Beispiel
verwendetes Säureketal
von Beispiel
Produkt
716
717 | |
cn | |
O | |
co | 718 |
OO | |
cn | |
ο | 719 |
ο | |
720 | |
co | |
721 | |
722 |
366
367
370
371
375
381
390
367
370
371
375
381
390
Diazodecan Diazodecan Diazodecan Diazodecan Diazodecan Diazodecan Diazodecan
Decyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7-norpros
tanoat
Decyl-15-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-7a-homoprostanoat
Decyl-1-15(S)-hydroxy-(9,9-propylendioxy)prostanoat
Decy1-1-15(S)-hydroxy-16(R)-methyl-9,9-(propylendioxy)prostanoat
Decy1-1-15(S)-hydroxy-16,16-dimethyl-9,9-(propylendioxy)prostanoat
Decy1-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-6,7-dinorprostanoat
Decy1-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-5,6,7,19,20-pentanorprostanoat
-E--CO JSJ)
CD
Tabelle XIII (Fortsetzung)
cn ο co oo
cn ο
Beispiel | Als Ausgangsmaterial verwendetes Säureketal von Beispiel |
Diazoalkan |
723 | 393 | Diazodecan |
724 | 396 | Diazodecan |
725 | 399 | Diazodecan |
726 | 402 | Diazodecan |
727 | 403 | Diazodecan |
728 | 407 | Diazodecan |
729 | 410 | Diazodecan |
Produkt
Decyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-7,19,20-trinorprostanoat
Decyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-6,7-dinorprostanoat
Decyl-9,9-(äthylendithia)-15-hydroxy-7a-homoprostanoat
Decyl-1-9,9-(äthylendithia)-1 5(S) hydroxyprostanoat
Decyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(S) hydroxy-16(R)-methylprostanoat
Decyl-1-9,9-(äthylendithia)-15(S) hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
Decyl-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy
19,20-dinorprostanoat
Tabelle XIII (Fortsetzung)
-Als Ausgangsmaterial verwendetes Säureketal Beispiel von Beispiel
cn ο co oo cn ο
ο co cc»
730
731
732
733
734
413
418 423 424
428
Diazoalkan Diazodecan
Diazodecan Diazodecan Diazodecan
Diazodecan Produkt
Decy1-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-7a,7b-bishomo-19,20-dinorpros
tanoat
Decy1-9,9-(äthylenoxythia)-15-hydroxy-7a,7b-bishomoprostanoat
Decy1-1-9,9-(äthylenoxythia)-15(S)-hydroxyprostanoat
Decy1-1-9,9-(äthylenoxythia)-15(S)-hydroxy-16(R)-methylprostanoat
Decy1-1-9,9-(äthylenoxythia)-15(S)-hydroxy-16,16-dimethylprostanoat
Beispiel 735 l-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-15-oxoprostanoat
Ein Gemisch aus 14,5 g Chromtrioxid-Pyridin-Komplex in 110 ml
trockenem Methylenchlorid wird unter Rühren mit 4,82 g 1-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-15(S)-hydroxyprostanoat
(Beispiel 134) in 17 ml Methylenchlorid versetzt. Das erhaltene dunkelbraune
Gemisch wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend
wird das Gemisch filtriert und die Mutterlauge zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen
und der Reihe nach mit eiskalter 5-prozentiger Natriumhydroxidlösung, gesättigter Natriumchloridlösung, 30-prozentiger einbasischer
Natriumphosphatlösung und Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft, wodurch man 4,17 g (98 %) Produkt in Form eines Öls erhält; Λ = 5,71, 5,82 ,u (Carbo-
max /
nylgruppen).
Beispiel 736 l-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-15-methylprostanoat
Eine Grignard-Lösung, die aus 363 mg (2 Äquivalent) Magnesium und 2,16 g (2 Äquivalent) Methyljodid in 10 ml Äther unter Argonatmosphäre
hergestellt wird, wird tropfenweise mit einer Lösung von 3 g l-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-15-oxoprostanoat
(Beispiel 735) in 15 ml Äther versetzt, und die erhaltene Mischung wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das dabei erhaltene
Reaktionsgemisch wird anschließend mit gesättigtem Ammoniumchlorid (20 ml), dann mit 15 ml Wasser und schließlich
mit 50 ml Äther versetzt. Die Ätherlösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man 3,04 g
509850/1033
viskoses öl erhält. Dieses Material wird über 75 g Florisil
chromatographiert. Durch Eluieren des Produkts mit Benzol erhält
man 880 mg Produkt. Durch weiteres Eluieren der Säule mit 10 % Äther in Benzol erhält man 1,3 g 1-1,1-Dimethyl-15-methyl-15-hydroxy-9,9-äthylendioxyprostany!alkohol.
Beispiel 737 1-9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-15-methylprostansäure
Durch Behandeln von l-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-15-methylprostanoat
(Beispiel 736) mit Kaliumhydroxid nach dem in Beispiel 58 beschriebenen Verfahren erhält man die
Titelverbindung.
Beispiele 738 - 744
Durch Behandeln der aus der folgenden Tabelle XIV hervorgehenden verschiedenen Hydroxyprostanoatketale mit einem Komplex
aus Chromtrioxid und Pyridin nach dem in Beispiel 735 beschriebenen Verfahren gelangt man zu den aus der folgenden
Tabelle hervorgehenden entsprechenden 15-Oxoprostanoatketalen.
509850/1033
XIV
Als Ausgangsmaterial verwendetes 15-Hydroxy-Beiprostanoatketal
von spiel Beispiel
hergestelltes 15-Oxoprostanoat
ketal
140 Methyl-l-2O-äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-oxoprostanoat
141 ent-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-15-oxoprostanoat
148 Methyl-l-9,9-(1-methyläthylendioxy)-15-oxoprostanoat
194 Methyl-1-15-oxo-9,9-(propylendioxy)prostanoat
2OO Methyl-l-20-äthyl-15-oxo-9,9-(propylendioxy)prostanoat
201 ent-Methyl-15-oxo-9,9-(propylendioxy)prostanoat
212 Methyl-1-9,9 -(2,2-dimethylpropylendioxy)-15-oxoprostanoat
509850/1033
Beispiele 745 - 751
Durch Behandeln der aus der folgenden Tabelle XV hervorgehenden verschiedenen 15-Oxoprostanoatketale mit Methylmagnesiumjodid
nach dem in Beispiel 736 beschriebenen Verfahren erhält man die in dieser Tabelle angegebenen entsprechenden 15-Hydroxy-15-methylprostanoatketale.
Die Produkte fallen in Form eines Gemisches aus den 15(S)- und 15(R)-Konponenten an.
509850/1033
XV
Als Ausgangsmaterial verwendetes 15-Oxo-Beiprostanoatketal
von spiel Beispiel
hergestellte 15-Hydroxy-15-methylprostanoatketale
738 Methyl-l-2O-äthyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-15-methyl·
prostanoat
739 ent-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-15-hydroxy-15-methylprostanoat
740 Methyl-1-15-hydroxy-15-methyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)-prostanoat
741 Methyl-1-15-hydroxy-15-methyl-9,9-(propylendioxy)prostanoat
742 Methyl-l-20-äthyl-15-hydroxy-15-methyl-9,9-(propylendioxy)
prostanoat
743 ent-Methyl-15-hydroxy-15-methyl-9,9-(propylendioxy)-prostanoat
744 Methyl-l-9,9-(2,2-dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-15-methylprostanoat
509850/1033
252Λ326
Beispiele 752 - 759
Durch Verseifen der aus der folgenden Tabelle XVI hervorgehenden verschiedenen 15-Hydroxy-15-methylprostanoatketale nach
dem in Beispiel 58 beschriebenen Verfahren erhält man die in der Tabelle angeführten entsprechenden 15-Hydroxy-15-methylprostansäureketale.
509850/1033
XVI
Als Ausgangsmaterial verwendete 15-Hydroxy-Bei-15-methylprostanoatspiel ketale von Beispiel
hergestellte 15-Hydroxy-15-methylprostansäureketale
736 1-9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-15-methylprostansäure
745 l-2O-Äthyl-9,9-(äthylendioxy)
15-hydroxy-15-methylprostansäure
746 ent-9,9-(Äthylendioxy)-15-hydroxy-15-methylprostansäure
747 1-15-Hydroxy-15-methyl-9,9-(1-methyläthylendioxy)-prostansäure
748 1-15-Hydroxy-15-methyl-9,9-(propylendioxy)prostansäure
749 1-2O-Äthyl-15-hydroxy-15-methyl-9,9-(propylendioxy)-prostansäure
750 ent-15-Hydroxy-15-methyl-9,9·
(propylendioxy)prostansäure
751 1-9,9-(2,2-Dimethylpropylendioxy)-15-hydroxy-15-methylprostansäure
509850/1033
Beispiele 760 - 763
Nach dem in Beispiel 99 beschriebenen Verfahren gelangt man durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XVII angeführten
verschiedenen Prostatriensäuren mit ätherischem Diazomethan zu den in dieser Tabelle genannten entsprechenden Methylprostatrienoaten.
509850/1033
XVII
Beispiel 760
761 762
oo 763
Als Ausgangsmaterial verwendete Prostatriensäuren
1-16-Fluor-15(S)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatriensäure
1-16-Fluor-15(R)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatriensäure
1-16,16-Difluor-15(S)-hydroxy-9-oxo-
•j 5-cis,10,13-trans-prostatriensäure
1-16,16-Difluor-15(R)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatriensäure
hergestellte Methylprostatrienoate
1-Methy1-16-fluor-15(S)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatrienoat
l-Methyl-16-fluor-15(R)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatrienoat
l-Methyl-16,16-difluor-15(S)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatrienoat
l-Methyl-16,16-difluor-15(R)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostarienoat
NL-PS 7 305
252A326
Beispiele 764 - 767
Durch Hydrieren der in der folgenden Tabelle XVIII genannten verschiedenen Prostatriensäuremethylester unter Verwendung
von 5-prozentigem Rhodium-auf-Kohle-Katalysator in Äthylacetat
nach dem in Beispiel 52 beschriebenen Verfahren erhält man die in der folgenden Tabelle angeführten Prostansäuremethylester.
509850/1033
XVIII
Als Ausgangsmaterial verwendete Prostatriensäuremethylester von Beispiel
hergestellte
Prostansäuremethy!ester
Prostansäuremethy!ester
764
765
cn
767
760 761 762 763 1-Methyl-16-fluor-15 (S) hydroxy-9-oxoprostanoat
1-Methyl-16-fluor-15(R) hydroxy-9-oxoprο
stanoat
l-Methyl-16,16-difluor-15 (S) hydroxy-9-oxoprο
stanoat
l-Methyl-16,16-difluor-15(R) hydroxy-9-oxoprostanoat
Beispiele 768 - 787
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XIX angegebenen verschiedenen 9-Oxoprostanoate mit dem angegebenen Reagenz
nach dem in Beispiel 55 beschriebenen Verfahren erhält man die in dieser Tabelle angeführten Ketale.
509850/1033
Tabelle XIX
Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-
Bei spiel |
prostanoate von Beispiel |
Ketalisierungsmittel | |
768 | 764 | Äthylenglycol | |
cn O |
769 | 764 | 1,2-Propandiol |
9850/ | 770 | 764 | 1-Chlor-2,3- propandiol |
ο | 771 | 764 | 2,3-Butandiol |
CO CO |
|||
772 | 764 | 1 ,3-Propandiol | |
773 | 765 | Äthylenglycol | |
774 | 765 | 1,2-Propandiol |
hergestellte Prostanoatketale
l-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-16-fluor-15(S)-hydroxyprostanoat
l-Methyl-16-fluor-15(S)-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat
l-Methyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-16-fluor-15(S)-hydroxyprostanoat
l-Methyl-9,9-(1,2-dimethyläthylen- Γ*
dioxy)-16-fluor-15(S)-hydroxy- 6*
prostanoat
l-Methyl-16-fluor-15(S)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)prostanoat
l-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-16-fluor-15(R)-hydroxyprostanoat
l-Methyl-16-fluor-15(R)-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat
Tabelle XIX (Fortsetzung)
Beispiel
Als Ausgangsmaterial verwendete 9-0xoprostanoate von
hergestellte Prostanoatketale
775
cn 776
ο
ο
cn 777
O
CaJ
CO
778
779
780
781
765 765
765 766 766 766
766
1-Chlor-2,3-propandiol
2,3-Butandiol
1,3-Propandiol
Äthylenglycol
1 ,2-Propandiol
1-Chlor-2,3-propandiol
2,3-Butandiol
l-Methyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-16-fluor-15(R)-hydroxyprostanoat
l-Methyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-16-fluor-15(R)-hydroxyprostanoat
l-Methyl-16-fluor-15(R)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)prostanoat
l-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-16,16-difluor-15(S)-hydroxyprostanoat
l-Methyl-16,16-difluor-15(S)-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostanoat
l-Methyl-9,9-(1-chlormethyläthylendioxy)-16,16-difluor-15(S)-hydroxyprostanoat
l-Methyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)
16,16-difluor-15(S)-hydroxyprostanoat
ro cn ro
Beispiel
Als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxoprostanoate von
Tabelle, XIX (Fortsetzung)
hergestellte Prostanoatketale
•
783 cn
oo
785
786
787
766
767
767
767
767
767
1,3-Propandiol Äthylenglycol 1,2-Propandiol
1-Chlorpropandiol 2,3-Butandiol 1,3-Propandiol
l-Methyl-16,16-difluor-15(S)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)prostanoat
l-Methyl-9,9-(äthylendioxy)-16,16-difluor-15(R)-hydroxyprostanoat
l-Methyl-16,16-difluor-15(R)-hydroxy-9,9-(1-methyläthylerdioxy)
prostanoat
l-Methyl-9,9-(1-chlormethylathylen- C
dioxy)-16,16-difluor-15(R)-hydroxy- "
prostanoat
dioxy)-16,16-difluor-15(R)-hydroxy- "
prostanoat
l-Methyl-9,9-(1,2-dimethyläthylendioxy)-16,16-difluor-15(R)-hydroxyprostanoat
l-Methyl-16,16-difluor-15(R)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)prostanoat
-P-CO
Beispiele 788 - 807
Durch Verseifen der in der folgenden Tabelle XX angeführten verschiedenen Prostanoatketale nach dem in Beispiel 58 beschriebenen
Verfahren gelangt man zu den in dieser Tabelle angegebenen Prostansaureketalen.
509850/1033
XX
Als Ausgangsmaterial verwendete Prostanoat-
ο co co
Beispiele | ketale von Beispiel |
788 | 768 |
789 | 769 |
790 | 770 |
791 | 771 |
792 | 772 |
793 | 773 |
794 | 774 |
795 | 775 |
796 | 776 |
797 | 777 |
798
778 hergestellte Prostansäureketale 1-9,9-(Äthylendioxy)-16-fluor-15(S)-hydroxyprostansäure
1-16-Fluor-15(S)-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)-prostansäure
1-9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-16-fluor-15-(S) hydroxyprostansäure
1-9 ,9-0 ,2-Dimethyläthylendioxy) -16-fluor-15 (S) -hydroxyprostansäure
1-16-Fluor-15(S)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)prostansäure
1-9,9-(Äthylendioxy)-16-fluor-15(R)-hydroxyprostansäure
1-16-Fluor-15(R)-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)-prostansäure
*
1-9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-1 6-fluor-1 5(R) hydroxyprostansäure
1-9,9-(1,2-Dimethyläthylendioxy)-16-fluor-15(R) hydroxyprostansäure
1-16-Fluor-15(R)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-prostansäure
1-9,9-(Äthylendioxy)-16,16-difluor-15(S)-hydroxyprostansäure
Tabelle XX (Fortsetzung)
Beispiele
799
799
800
801
801
cn | 802 |
O co |
|
OD | |
CTl | 803 |
O | 804 |
_A
CD |
|
CO | 805 |
806 | |
807 | |
Als Ausgangsmaterial verwendete Prostanoatketale von Beispiel
779 780 781 782 783 784 785 786 787 hergestellte Prostansäureketale
1-16,16-Difluor-15(S)-hydroxy-9,9 -(1-methyläthylendioxy)prostansäure
1-9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-16,16-difluor-15(S) ■
hydroxyprostansäure
1-9,9-(1,2-Dimethyläthylendioxy)-16,16-difluor-15(S) hydroxyprostansäure
1-16,16-Difluor-15(S)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-prostansäure
1-9 ,9- (Ä'thylendioxy) -16,1 6-dif luor-1 5 (R) -hydroxyprostansäure
1-16,16-Difluor-15(R)-hydroxy-9,9-(1-methyläthylendioxy)prostansäure
1-9,9-(1-Chlormethyläthylendioxy)-16,16-difluor-15(R)-hydroxyprostansäure
1-9,9-(1,2-Dimethyläthylendioxy)-16,16-difluor-15(R) hydroxyprostansäure
1-16,16-Difluor-15(R)-hydroxy-9,9-(propylendioxy)-prostansäure
Beispiele 808 - 814
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XXI angeführten verschiedenen Prostatriensäuren mit den angegebenen Diazoalkanen
gelangt man nach dem in Beispiel 99 beschriebenen Verfahren zu den in der Tabelle angeführten Estern.
509850/1033
XXI
Beispiele
808
809
ο 810
° 811
co 812
813
814
Als Ausgangsmaterial verwendete Prostatriensäure
1-16-Fluor-15(S)-hydroxy-9-oxo-5-cis,iO,13-trans-pro-
statriensäure
1-16-Fluor-15(S)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-pro-
statriensäure
l-16-Fluor-15(R)-hydroxy-9-oxo-5-cis,iO,13-trans-
prostatriensäure
1-16-Fluor-15(R)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-pro-
statriensäure
1-16,16-Difluor-15 (S) hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-
trans-prostatriensäure
1-16,16-Difluor-15 (S)-hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatriensäure
1-16,16-Difluor-15 (R) hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatriensäure
Diazoalkan
Diazobutan
Diazodecan
Diazopentan
Diazononan
Diazohexan
Diazooctan
Diazoheptan
Produkt
l-Butyl-16-fluor-15(S) hydroxy-9-oxo-5-ei
s,10,13-trans-prostatrienoat
l-Decyl-16-fluor-15(S) hydroxy-9-oxo-5-eis,10,13-trans-prostatrienoat
l-Pentyl-16-fluor-15(R) hydroxy-9-oxo-5-eis,10,13-trans-prostatrienoat
l-Nonyl-16-fluor-15(R) hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatrienoat
l-Hexyl-16,16-difluor-15 (S) hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatrienoat
l-Octyl-16,16-difluor-1 5(S) hydroxy-9-oxo-5-eis,10,13-trans-prostatrienoat
l-Heptyl-16,16-difluor-15(R) ■
hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans-prostatrienoat
NL-PS No. 7 305 817
Beispiele 815 - 821
Durch Hydrieren der in der folgenden Tabelle XXII angegebenen verschiedenen Prostatriensaureester nach dem in Beispiel 52
beschriebenen Verfahren gelangt man zu den in der Tabelle angeführten Prostansäureestern.
509850/1033
Tabelle XXII
Als Ausgangsmaterial verwendete Beispiele Prostatriensäure von Beispiel
hergestellte Prostansäureester
815
816
ο 817
01 818
O
OO
CO
OO
CO
819
820
821
820
821
808 809 810 811 812 813 814 l-Butyl-16-fluor-15(S)-hydroxy-9-oxoprostanoat
l-Decyl-16-fluor-15(S)-hydroxy-9-oxoprostanoat
l-Pentyl-16-fluor-15(R)-hydroxy-9-oxoprostanoat
l-Nonyl-16-fluor-15(R)-hydroxy-9-oxoprostanoat
l-Hexyl-16,16-difluor-15(S)-hydroxy-9-oxoprostanoat
l-Octyl-16,16-difluor-15(S)-hydroxy-9-oxoprostanoat
l-Heptyl-16,16-difluor-15(R)-hydroxy-S-oxoprostanoat
Beispiele 822 - 825
Durch Verseifen der in der folgenden Tabelle XXIII angegebenen verschiedenen Prostanoatmethylester nach dem in Beispiel
58 beschriebenen Verfahren erhält man die in der Tabelle angeführten Prostansäuren.
509850/1033
Tabelle XXIII
cn ο co
Beispiel 822
823
Als Ausgangsmaterial
verwendete Prostansäureester von Beispiel
764
765 hergestellte Prostansäuren
1-16-Fluor-15(S)-hydroxy-9-oxoprostansäure
1-16-Fluor-15(R)-hydroxy-9-oxoprostansäure
824
766 1-16,16-Difluor-15 (S) hydroxy-9-oxoprostansaure
825
767 1-1 6 ,1 6-Dif luor-1 5 (R) hydroxy-9-oxoprostansaure
Beispiel 826 l-9alpha,15(S)-Dihydroxy-16-fluorprostansäure
Eine Lösung von 435 mg 1-16-Fluor-15(S)-hydroxy-9-oxoprostansäure
(Beispiel 822) in 4,5 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren in einem Eisbad unter Argonatmosphäre tropfenweise mit
3,7 ml 0,76 molarem Lithium-perhydro-9b-horphenalylhydrid
versetzt. Man beläßt das Ganze 40 Minuten bei 0 0C, worauf
1,62 ml 3n Natriumhydroxid und anschließend 1,62 ml 30-prozentiges Wasserstoffperoxid zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit Äther versetzt, wärauf man die
erhaltene Lösung mit 2n Chlorwasserstoffsäure ansäuert. Die
Ätherschicht wird mehrmals mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingedampft, wodurch man die Titelverbindung in Form eines Öls erhält.
Beispiele 827 - 829
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XXIV angegebenen 9-Oxoderivate mit Lithiumperhydro-9b-borphenalylhydrid nach
dem in Beispiel 826 beschriebenen Verfahren erhält man die in der folgenden Tabelle angegebenen 9alpha,15-Dihydroxyderivate.
509850/103 3
Beispiel | |
cn | 827 |
CD | |
CD | |
CX) | |
cn | |
O | 828 |
_» σ |
|
co | |
U) |
Als Ausgangsmaterial
verwendete hergestellte
9-Oxoprostansäure 9alpha,15-Dihydroxyvon Beispiel Derivate
9-Oxoprostansäure 9alpha,15-Dihydroxyvon Beispiel Derivate
l-9alpha,15(R)-Di- ro
hydroxy-16-fluor- -F-
prostansäure CO
K)* CD
l-9alpha,15(S)-Di-
hydroxy-16,16-difluor- ^
prostansäure
prostansäure
829 825 ' l-9alpha,15(R)-Di
hydroxy- 16 , 16-difluorprostansäure
Beispiele 830 - 836
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XXV angeführten verschiedenen Prostansäuren mit den angegebenen Diazoalkalen
nach dem in Beispiel 99 beschriebenen Verfahren gelangt man zu den in der Tabelle angegebenen Estern.
509850/1033
Beispiel | Als Ausgangsmaterial verwendete Prostansäure von Beispiel |
Diazoalkan |
830 | 826 | Diazomethan |
831 | 826 | Diazobutan |
832 | 826 | Diazooctan |
833 | 827 | Diazopentan |
834 | 828 | Diazohexan |
835 | 829 | Diazoheptan |
836 | 829 | Diazodecan |
hergestellte Prostansäureester
l-Methyl-9alpha,15(S)-dihydroxy-16-fluorprostanoat
l-Butyl-9alpha,15(S)-dihydroxy-15-fluorprostanoat
l-Octyl-9alpha,15(S)-dihydroxy-16-fluorprostanoat
l-Pentyl-9alpha,15(R)-dihydroxy-16-fluorprostanoat
l-Hexyl-9alpha,15(S)-dihydroxy-16
,1 6-dif luorprostanoat «*1
l-Heptyl-9alpha,15(R)-dihydroxy-16
,16-difluorprostanoat
l-Decyl-9alpha,15(R)-dihydroxy-16,16-difluorprostanoat
2524328
- 178 Beispiel 837
l-9alpha,15(S)-Dihydroxy-16-fluorprostansäure und
l-9ß,15(S)-Dihydroxy-16-fluorprostansäure
Eine kalte Lösung von 360 mg 1-16-Fluor-15(S)-hydroxy-9-oxoprostansäure
(Beispiel 822) in 50 ml Äthanol wird unter Rühren während einer Zeitspanne von einer Minute in kleinen Anteilen
mit 409 mg Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird vor Feuchtigkeit geschützt: und 5 Minuten bei 0 °C und anschliessend
6 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Sodann wird die Hauptmenge an Äthanol bei Raumtemperatur verdampft, worauf man
den Rückstand mit Äther und anschließend mit verdünnter Chlorwasserstoff säure unter Kühlen in einem Eisbad behandelt. Die
organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man ein Gemisch aus den 9alpha- und 9ß-Hydroxyverbindungen
erhält, das chromatographisch über mit Säure gewaschenes Silicagel getrennt wird.
Beispiele 838 - 840
Durch Behandeln der in der folgenden Tabelle XXVI angeführten 9-Oxoderivate mit Natriumborhydrid nach dem in Beispiel 837
beschriebenen Verfahren erhält man die aus der Tabelle hervorgehenden 9-Hydroxyderivate. Jedes dieser Derivate ist ein
Gemisch aus der 9alpha- und 9ß-Hydroxyverbindung, und diese
Verbindungen werden über mit Säure gewaschenes Silicagel chromatographisch voneinander getrennt.
5 09850/1033
Beispiel | |
838 | |
cn | |
ο | |
CD | |
OO | |
cn | 839 |
O | |
O | |
co | |
co | 840 |
Tabelle XXVI
Als Ausgangsmaterial
verwendete hergestellte
9-Oxoprostansaure 9alpha/ß,15-Dihydroxy-
von Beispiel derivate
l-9alpha/ß,15(R)-Di- ^
hydroxy-16-fluorprostan- 0^
säure ^5
l-9alpha/ß,15(S)-Di- J^
hydroxy-16,16-difluor-
prostansäure ^
l-9apha/ß,15(R)-Dihydroxy-1
6,16-difluorprostansäure
Beispiel 841 !-Methyl-15(S)-acetoxy-9,9-diäthoxyprostanoat
Eine Lösung von 3 g l-Methyl-15(S)-acetoxy-9-oxoprostanoat
(Beispiel 52) in 20 ml absolutem Äthanol, die 3 ml Triäthylorthoformiat und 30 mg p-Toluolsulfonsäure enthält, wird
18 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Die erhaltene Lösung wird nach Zugabe von Äther mit 5-prozentiger Natriumcarbonatlösung
und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft,
wodurch man 3,5g der Titelverbindung erhält.
Beispiel 842 l-Methyl-15(S)-acetoxy-9,9-bis(benzyloxy)prostanoat
Eine Lösung von 2 g l-Methyl-15(S)-acetoxy-9-oxoprostanoat
(Beispiel 52) und 25 mg p-Toluolsulfonsäure in 65 ml Benzylalkohol wird 6 Stunden bei 100 0C gerührt. Die Lösung wird
unter vermidnertem Druck nahezu zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verdünnt, worauf man die erhaltene
Lösung mit 5-prozentiger Natriumcarbonatlösung und Natriumchloridlösung
wäscht, mit wasserfreiem Natriumsulfat trocknet und zur Trockne eindampft, wodurch man 2,5 g der Titelverbindung
erhält.
Beispiel 843 1-9,9-bis(Benzyloxy)-15(S)-hydroxyprostansäure
Nach dem in Beispiel 58 beschriebenen Verfahren erhält man durch Behandeln von l-Methyl-15(S)-acetoxy-9,9-bis(benzyloxy)
prostanoat (Beispiel 842) mit Kaiiumhydroxid in wässrigem
Methanol die im Titel genannte Verbindung in Form eines Öls.
509850/1033
Claims (1)
- - 181 -Patentansprüche1 Λ Racemat aus enantiomeren cyclischen Ketalen der Formeln(C)Rc-CHI
χHC-RxfIl„'(CH2)n-C-O-R3CHC R-undO IlRc-CHR3-O-C-(CH2)nCH.HC-R Xfworin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, X1 Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Y für einen zweiwertigen Rest der Formelnc ,oderOR1509850/1033R4Osteht, worin R. Wasserstoff oder Alkanoyl ist und Rg für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, mit der Maßgabe, daß der Substituent R, Wasserstoff sein muß, falls der Substituent Rg für Niederalkyl steht, R Wasserstoff, Niederalkyl oder halogensubstituiertes Niederalkyl bedeutet, R1 Wasserstoff, Fluor oder Niederalkyl ist, R3 für Alkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, R1. Wasserstoff, Niederalkyl oder halogensubstituiertes Niederalkyl ist, Rg für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R7 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R3 Wasserstoff, Fluor oder Niederalkyl ist, der Index η eine ganze Zahl von 4 Isis einschließlich 8 bedeutet und der Index t für O oder 1 steht, und die pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze dieser Verbindungen, falls der Substituent R3 für Wasserstoff steht.2. Racemisches Gemisch aus all den möglichen Diastereoiso meren der cyclischen Ketale der FormelV (C) t (CH 2) O n Nc R1 \ 'CH O I R5-CH HC-R R4O \R8 I I R9 χ X1 > —-. worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, X1 Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R. Wasserstoff oder Alkanoyl ist, Rg für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R„ Alkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis509850/103312 Kohlenstoffatomen steht, R5 Wasserstoff, Niederalkyl oder halogensubstituiertes Niederalkyl ist, R,- für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R7 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R8 für Wasserstoff, Fluor oder Niederalkyl steht, der Index η eine ganze Zahl von 4 bis einschließlich 8 bedeutet und der Index t für O oder 1 steht,und die pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze obiger Verbindungen, falls der Substituent R3 für Wasserstoff steht.Enatiomeres cyclisches Ketal der FormelnRc-CHI χHC-RI χ1IlR8undO K6X(O tHC-R XfR3-O-C-(CH2Jn.R2-CCH509850/-1033ORIGINAL INSPECTEDworin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, X1 Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Y für einen zweiwertigen Rest der FormelnC , C oder C0 R9 OR4 R4O 9steht, worin R4 Wasserstoff oder Alkanoyl bedeutet und R9 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, mit der Maßgabe, daß der Substituent R4 Wasserstoff sein muß, falls der Substituent R„ für Niederalkyl steht, der Substituent R Wasserstoff, Niederalkyl oder halogensubstituiertes Niederalkyl ist, der Substituent R1 Wasserstoff, Fluor oder Niederalkyl bedeutet, der Substituent R2 für Alkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, der Substituent R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, der Substituent R5 für Wasserstoff, Niederalkyl oder halogensubstituiertes Niederalkyl steht, der Substituent Rg Wasserstoff oder Niederalkyl ist, der Substituent R7 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, der Substituent Rg Wasserstoff, Fluor oder Niederalkyl bedeutet, der Index η eine ganze Zahl von 4 bis einschließlich 8 ist und der Index t für 0 oder 1 steht,und die pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze
obiger Verbindungen, falls der Substituent R3 für Wasserstoff steht.509850/10334. Verbindungen der FormelCi'CU2' x γ-R2worin Z für einen zweiwertigen Rest der FormelnO , HO-H _ H /C\ /C\ Oder Csteht, das Symbol Y einen zweiwertigen Rest der FormelnH ^ V^0R oder RQ/ "bedeutet, worin R für Wasserstoff oder Niederalkanoyl steht, der Index η eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 5 bedeutet, der Substituent R^ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und der Substituent R2 Wasserstoff oder Fluor bedeutet.509850/ 10335. Verfahren zur Herstellung von Diastereomeren, Enantioineren, Racematen, racemischen Gemischen und diastereomeren Gemischen der Formeln(C)Rc-CHHC-RI χ·Il^'(CH2) -C-O-R3/CH2^__,C —R2undR3-O-C-(CH2)n
R8^(C) tR5-CH HC-R X. X*CH.worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, X1 Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Y für einen zweiwertigen Rest der Formeln0R>oderR4O' ^Rsteht, worin der Substituent R. Wasserstoff oder Alkanoyl bedeutet und der Substituent Rg für Wasserstoff oder Niederalkyl509850/10 33252A326- 167 -steht, mit der Maßgabe, daß der Substituent R4 Wasserstoff sein muß, falls der Substituent Rg für Niederalkyl steht, der Substituent R Wasserstoff, Niederalkyl oder halogensubstituiertes Niederalkyl bedeutet, der Substituent R- Wasserstoff, Fluor oder Niederalkyl ist, der Substituent R3 Alkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, der Substituent R- für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, der Substituent R5 Wasserstoff, Niederalkyl oder halogensubstituiertes Niederalkyl bedeutet, der Substituent R,- Wasser-Stoff oder Niederalkyl ist, der Substituent R7 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, der Substituent Rg Wasserstoff, Fluor oder Niederalkyl bedeutet, der Index η eine ganze Zahl von 4 bis einschließlich 8 darstellt und der Index t für 0 oder 1 steht, und den pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salzen dieser Verbindungen, falls der Substituent R3 für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelΛ 0-- (CH2) n~C-O-R3H OR4worin die Substituenten R^, R3, R3, R4 und Rg und der Index η die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der FormelR6> ··» (C) * / R7 R, ^C Hy I I N τ. X X1 I I H H 509850/10334**worin die Substituenten R1, R, und R7 sowie die Symbole X und X1 und der Index t die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der FormelRf(c)ti(CH2)n-C-O-R3/ CH2 χ
CH „ CRn cC-i_R.worin die Substituenten R,R5,R7 und1 „, R3, R., R5, R,, und die Symbole X sowie X1 und die Indices t sowie η die oben genannten Bedeutngen besitzen,umsetzt und bei den so erhaltenen Verbindungen die in Stellung 15 befindliche Hydroxygruppe gewünschtenfalls oxydiert und diese Verbindungen anschließend mit einem Niederalkyl-Grignard-Reagens oder einem Niederalkyllithium-Reagens behandelt und die hierbei erhaltenen Produkte gewinnt.509850/1033
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