DE2330905A1 - Verfahren zur herstellung von neuen 11-deoxyprostaglandinen der e- und freihen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 11-deoxyprostaglandinen der e- und freihenInfo
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen 11-Deoxyprostag^andinen
Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen der glandinklasse und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfin
dungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere 11-Deoxy-H-sub
stiuierte Glieder der E2-, F2-, E1-, F1-, Dihydro-E.j- und
Dihydro-F.. -prostaglandin-Reihen und sie können durch die
folgende allgemeine Formel dargestellt werden
wer in
R1 eine niedrig-Alkyl-, niedrig-1-Alkenyl-, niedrig-Alkylthio-,
niedrig-Alkanoylthio-, iU-Di-(niedrig-alkyl)-a~ino-niedrig-alkylthio-,
Cyano-, Carboxamidogruppe bedeutet, die Carbonsäuren und Alkylester davon, oder worin R-. eine
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α-Nitro-niedrig-alkyl-, α, α-Di- (niedrig-carboalkoxy)-niedrigalkyl-,
oCjOC-Dicarboxy-niedrig-alkyl-, α-Carboxy-niedrigalkyl-,
Di-Cniedrig-alkylJ-sulfoniumhalogenid-, p-Toluolsulfonylat-
oder niedrig-Alkylsulfonylat-, Formyl-, α,α-Di-(niedrig-alkoxy)-methyl-
und/oder Sulfhydrylgruppe bedeutet,
R2 eine Hydroxy-, niedrig-Alkanoyloxy-, niedrig-Alkylsulfonyloxy-,
Tetrahydropyranyloxy-, Tri-(niedrig-alkyl)-silyloxy-
und niedrig-Alkylgruppe.. bedeutet,
R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit
1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet,
Y eine zweiwertige Gruppe der folgenden Formel
Y ' X und X ■-
O HO H H OH
bedeutet,
der Molekülteil -Cc-Cg- eine Äthylen- oder cis-Vinylengruppe
und
der Molekülteil -C1,-C1^- eine Äthylen- oder eine
trans-Vinylengruppe bedeuten, mit dem Provisio, daß, wenn
-Cc-Cg- cis-Vinylen bedeutet, -C-^-C-,^- trans-Vinylen sein
Geeignete niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkanoyl- und niedrig-Carboalkoxygruppen
sind solche, die bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl,
sek.-Butyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carb-n-propoxy usw. Halogen kann beispielsweise
Chlor, Brom und Jod bedeuten.
Es soll bemerkt werden, daß die CQ- und C^-Atome in (I)
in der gleichen optischen Konfiguration vorliegen wie die entsprechenden Atome in den natürlichen Prostaglandinen, die
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-3- 2330305
•ρ
man aus Säugetiergeweben erhält. Die Co- und C-p-Atome der
erfindungsgemäßen neuen Verbindungen besitzen daher ebenfalls diese Konfiguration. Die Anordnung der Substituenten
an dem C..,--Atom in (I) ist in normaler oder (S)-Konfiguration
und entspricht der, wie man sie für die C^ ,--Atome
der natürlichen Prostaglandine mit Säugetierursprung findet. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen umfassen
jedoch auch Verbindungen, worin die Substituenten an den C1 ,--Atomen in der (R)- oder "epi"-Konfiguration vorliegen.
Die C, j, -Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen
10 können durch eine konjugierte Additionsreaktion mit dem /\ 9-Keto-System
von (I) oder mit dem entsprechenden freien 15-Hydroxyderivat oder durch eine nachfolgende Umwandlung
des neuen C.,.-Substituenten eingeführt werden. Unter den
Reagentien, die für die konjugierte Addition verwendet werden können, sind Lithio-di-(niedrig-alkyl)-cuprat· (beispielsweise
Lithio-dimethylcuprat), Lithio-di-(niedrig-1-alkenyl)-cuprat.,
niedrig-Alkylmercaptan , CO-Di-(niedrig-· alkyl)-amino-niedrig-alkyl-mercaptan. , Thio-niedrig-alkancarbonsäuren,
Aceton-cyanohydrin (für die Cyanideinführung), 1-Nitro-niedrig-alkan·. , Di-(niedrig-alkyl)-malonat wie
auch Di-(niedrig-alkyl)-mono-niedrig-alkyl-substituierte
Malonate. Mit der Ausnahme der Lithio-di-(niedrig-alkyl)-cuprate
oder Lithio-di-(niedrig-alkenyl)-cuprate, erfordern
die verschiedenen Reagentien im allgemeinen alkalische Bedingungen oder eine saure Katalyse für wirksame konjugierte
Additionen. Die geeigneten Bedingungen für jedes Reagens sind aus den Beispielen erkennbar. Beispiele für konjugierte
Additionsreaktionen sind in, den Formelbildern A bis E dargestellt, worin R^ eine niedrige Alkylgruppe oder eine
niedrige 1-Alkenylgruppe, Rc eine niedrige Alkanoylgruppe,
Rg ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe, R«
eine niedrige Alkylgruppe und X Halogen, p-Toluolsulfonyloxy
oder niedrig-Alkylsulfonyloxy bedeuten.
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Gegenstand, der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls die
nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze der-neuen
erfindungsgemäßen Verbindungen, wenn R, Wasserstoff bedeutet.
Die Kationen, die in diesen Salzen enthalten sein können, sind beispielsweise die nicht-toxischen Metallkationen
wie das Natriumion, Kaliumion, Calciumion und Magnesiumion wie auch die organischen Aminionen, wie die Tri-(niedrig-alkyl)·
aminkationen (beispielsweise Triäthylamin), Procain u.a.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen werden als gelbe öle erhalten, die charakteristische Absorptionsspektren zeigen.
Sie sind in Wasser relativ unlöslich, aber in üblichen organischen Lösungsmitteln wie Äthanol, Äthylacetat, Dimethylformamid
u.a. recht löslich. Die kationischen Salze der Verbindungen sind, wenn R, Wasserstoff bedeutet, im allgemeinen
weiße bis gelbe kristalline Feststoffe mit charakteristischen Schmelzpunkten und Absorptionsspektren. Sie sind
in Wasser, Methanol und Äthanol relativ löslich, sie sind aber in Benzol, Diäthyläther und Petroläther relativ unlöslich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus dem Methylester (I) von 15-O-Acetylprostaglanin-Ap hergestellt werden, das
aus dem Gorgonid Plexaura homomalla (esper), eine Seekoralle,
die in der Karibischen See gefunden wird, isoliert werden kann. Die Isolierung des entsprechenden 15-Epiderivats aus
diesem Gorgonid ist von A.J. Weinheimer und R.L.Spraggins in Tetrahedron Letters, Nr. 59, 5185 (1969), beschrieben.
^2 CH2 ^CH3
CO2CH3
3 0988R/1150
Der Cortex der Seekoralle Plexaura homomalla enthält relativ
große Mengen entweder an Prostaglandin-A2-15(S)-0-acetyl-methylester
oder die entsprechende Verbindung in der 15(R)-Konfiguration oder beide Verbindungen. Abhängig von der Verarbeitung
der gesammelten Proben, können ebenfalls Prostaglandin-Ap-methylester
und sein 15-Epi-isomer wie auch die Prostaglandin- A2-Carbonsäuren vorhanden sein. Das Gorgonid Plexaura
homomalle ist bis ^etzt die weitaus reichste Quelle für
Prostaglandin, über die berichtet wurde. Weiterhin wurde die Umwandlung von Prostaglandin-Ag-Derivaten entweder der
15(S)- oder der 15(R)-Konfiguration in 15(S)-Prostaglandin-E2
und.F2ct wie auch die Umwandlung von Prostaglandin-E2 zu
Prostaglandin-E«. und somit zu Prostaglandin Fj.a beschrieben.
Obgleich der Cortex von Plexaura homomalla relativ reich an Prostaglandinen ist, beträgt der Prostaglandin-Gehalt trotzdem
nur ungefähr 1 bis 2%, bezogen auf das Gesamte. In der chemischen Literatur werden Säulenchromatographie-Verfahren
für die Endreinigung der Prostaglandine nach einer ersten Extraktion des Cortex mit Hexan beschrieben. Das Ausgangsmaterial
für diese erste Extraktion ist die äußere Hülle oder der Cortex des Tieres, der abgeschält oder abgestreift wird.
Der Cortex wird dann Zermahlen oder durch Verkleinern auf übliche Weise zerkleinert. Der frische Cortex kann ebenfalls
gefroren werden und dann vermählen werden, um irgendeinen möglichen Verlust an Prostaglandin-Gehalt zu vermeiden. Der
zerkleinerte Cortex wird dann nach irgendeinem bekannten Verfahren getrocknet wie beispielsweise durch Lufttrocknen
auf Rosten im Sonnenschein oder indem man in öfen mit niedriger Temperatur trocknet. Muß der getrocknete, zerkleinerte
Cortex irgendeine längere Zeit gelagert werden, ist es bevorzugt, ihn unter Stickstoff zu lagern, um eine Oxydation
seines Prostaglandin-Gehalts zu vermeiden.
Die erste Hexanextraktion des getrockneten, zerkleinerten Cortex kann mit irgendeinem Hexan wie mit η-Hexan, Isohexan,
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3-Methylpentan, 2-Äthylbutan, 2,3-Dimethylbutan usw. oder
mit verschiedenen Mischungen dieser isomeren Hexane durchgeführt werden. Die "besten Ergebnisse erhält man, wenn man
3 bis 5 1 isomerer Hexane pro Kilogramm Cortex verwendet.
Die Extraktion kann bei ungefähr 0 bis ungefähr 6O°C, bevorzugt bei Umgebungstemperatur, und unter Rühren während einer
Zeit von 2 bis 24 Stunden durchgeführt werden. Der Hexanextrakt wird dann von dem unlöslichen, festen Rückstand mit
irgendwelchen bekannten Einrichtungen wie durch Filtration oder Zentrifugation abgetrennt. Das Lösungsmittel wird dann
von dem Hexanextrakt durch Verdampfen, Destillation im Vakuum, oder Gefriertrocknen abgetrennt, wobei man ein erstes
Prostaglandin enthaltendes Material erhält. Diese erste Hexanextraktion reichert den Prostaglandin-Gehalt des ursprünglichen
Prostaglandin enthaltenden Materials auf ungefähr 1Ο?ό von den ursprünglichen 1 bis 2% des Cortex an.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues, wertvolles und geeignetes Verfahren, um den Prostaglandingehalt
des ersten Hexanextraktes auf ungefähr 40 bis 60# anzureichern;
dadurch werden die Komplexität, die Menge an Adsorbens, das Lösungsmittelvolumen und die. Zeit, die für die letzte
chromatographische Reinigung erforderlich sind, wesentlich vermindert. Bei der Herstellung relativ großer Mengen an
Prostaglandinen aus dem Cortex von Plexaura homomalla vermindern
diese Verbesserungen die wirtschaftlichen Kosten stark. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere
die Trennung des Materials, das man bei der Hexanextraktion erhält, zwischen zwei nicht miteinander mischbaren
Lösungsmittelsystem. Die erste Phase enthält ein Nitroalkanlösungsmittelsystem
wie Nitroalkane mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und deren Mischungen. Die zweite Phase enthält ein
mit Nitroalkan unmischbares Lösungsmittelsystem wie Alkane mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkane mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen
und deren Mischungen. Geeignete Lösungsmittel-
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systeme der zweiten Phase sind beispielsweise eine Mischung aus isomeren Hexanen, eine Mischung aus isomeren Hept'anen,
eine Mischimg aus isomeren Octanen, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, eine 1:1 Volumenmischung isomerer Hexane und
isomerer Octane, eine 1:1 Volumenmischung aus Cyclopentan und isomeren Hexanen u.a.
Die Verteilung von Material, das ca. 10?6 Prostaglandin enthält, wird am besten mit ungefähr gleichen Volumen Lösungsmittelsysteiader
ersten und zweiten Phase durchgeführt, obgleich mit diesem Parameter starke Variationen möglich
sind- Bevorzugt· werden ungefähr 3 bis 5 1 von den Lösungsmittelphasen
insgesamt/kg Hexanextraktmaterial verwendet. Die Verteilung wird unter Rühren bei einer Temperatur von
ungefähr O bis ungefähr 6O°C, bevorzugt bei Zimmertemperatur
oder Umgebungstemperatur, während einer Zeit von 2 Minuten bis 1 Stunde durchgeführt. Danach wird das Lösungsmittelsystem
der zweiten Phase, das mit Nitroalkan nicht mischbar ist, abgetrennt und verworfen. Aus dem Nitroalkan-Lösungsmittelsystem
der ersten Phase wird das Lösungsmittel durch Verdampfen, Vakuumdestillation oder durch Gefriertrocknen
entfernt, wobei man ein Material erhält, das mit Prostaglandin angereichert ist und ungefähr 40 bis 6O?6
Prostaglandine enthält. Diese 15(S)- und/oder 15(R)-Prostaglandin
-Ap-IS-O-acetylmethylester wie auch die entsprechenden
Prostaglandin-Ap-iaethylester und manchmal die entsprechenden
A2-Carbonsäuren treten in diesem letzten Konzentrat
auf und sie können anschließend durch Säulenchromatographie isoliert und gereinigt werden.
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'CH
(IV)
Formelschema A
Jj-CQ2 CH^
)2 CuLi
It O-C-CH,
-CH,
-CC5 CH3
2330305
J3-CO2 CH,
-CO2 CH3
(II)
Rs -CH2 NO2
and
[CH2N(CH, )j]OH
(III)
/ Π 5 0
- 9 Fonaelschema B
CH5
-CC5 CH,
COOH
I
I
CO1H
HC5C-CH
HC5C-CH
CH2'
OH
CH (CH2 Xi1CH,
^ CH=CIk
k(CH2),-COOH
(VIII)
(VI)
OH »
CHT 01155011^(CH2), -CC2 H
(VII)
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- 10 Formelschema C
Il
0-C-CH3
CH
(CHa)4-CH3
,CH=CHV
R4SH
KHCO3
0-
CH
C-CH3
CH
CH2 ( CH2) 3-CO2CH3
(IX)
RsSH
(X)
R4SH K2CO3
ce
,/ CH' XCHa)4-CH3
CH=CH.
(CH2)3-CO2CH3
(CHa)3-CO2CH3
(XI)
R4-X
(XII)
309886/1150
- 11 Formelschema D
(Rj2-S
NCH ^(CH2J4-CH3
CH2 (GH2J3-CO2CH3
(XII)
NaHCO3
OH
(XIII)
^CH=CH.
CH2 (CH2J3-CO2CH3
(XIV) (IU)2CuLi
CHV
CH ICH2J4-CH3
\ CH2J3-CO2H
CH=CH
(XVJ
30988R/1 1
- 12 Formelschema
E
2330305
0-C-CH3
OK CHv or /(CH2U-CH3
CH=CHv
(CH2)3-CO2CH3
(D Ac eton-cyanohydrin
und
oder KHCC*
KCIi
H2O
CH3OH
OH
NCH XCH2)4-CH3
,CH=CH
ch/ \ch2)3-co2ch3
(XVII)
0-C-CH3
CHn CHx
f CH '
CH=CHn
(XVI)
OH
CH=CH CH2 XCHa)3-CO2H
(XVIII)
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- 13 Formelsciiema F
(XVI)
OH I
(XX)
CNHj
CNH1
), CO2 CH,
(XVII)
OH
(XIX)
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Die Herstellung des freien 15-Hydroxyderivats (XIII) von (I)
ist mit den üblichen säure-oder-base-katalysierten Hydrolysebedingungen
nur schwer möglich. Unter diesen Bebindungen sind die Verbindungen I oder XIII zu instabil und
man beoachtet eine Umlagerung zu dem Prostaglandin-Bp-System
(XXII) und/oder ein neues Trien (XXIII).
(XXII). 0 (XXIII)
Um das freie 15-Hydroxyderivat (XIII) herzustellen, wurde ein
geeignetes und neues Verfahren entwickelt, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist. Bei diesem Verfahren erfolgt eine
konjugierte Addition des Diesters (i) eines Alkylmercaptans
(beispielsweise Methylmercaptan oder Äthylmercaptan), wobei man das 11-Alkylthioderivat (IX) erhält. Die Verseifung des
Diesters (IX) mit Kaliumcarbonat in Anwesenheit von überschüssigem Alkylmercaptan verläuft dann glatt, und man erhält
das freie 15-01-11-alkylthioderivat (XI). Die Anwesenheit
von Alkylmercaptan während dieser Behandlung erhält vermutlich die 11-Alkylthiogruppe, die sonst unter diesen Bedin-
gungen eliminiert würde, wobei das A -9-Ketosystem gebildet
würde, das bei den Verseifungsbedingungen instabil ist. In
seiner Wirkung schützt dieses Verfahren somit dieses letztere
10 System während der Verseifung. Die /± -Funktion kann dann
unter den Bedingungen, bei denen sie stabil ist, regeneriert werden, indem man die Austrittsbereitschaft der Alkylthiogruppe
durch Umwandlung in ein Sulfoniumsalz (XII) vergrößert, die
leicht mit Natriumbicarbonat eliminiert wird, wobei der Methylester von PGA2 (XIII) gebildet wird. Die Gesamtausbeute
ist bei der Umwandlung von (I) zu (XIII) ungewöhnlich hoch, in der Größenordnung von 70 bis 85%, und verschiedene der
Stufen können vereinigt werden.
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Das freie 15-01 (XIII) ist ein wertvolles Zwischenprodukt. Beispielsweise ergibt die Behandlung mit Lithiumdialkylcupraten
hohe Ausbeuten an den 11-niedrig-Alkylderivaten (XIV),
ohne daß eine Hydroxyfunktion daran teilnimmt. Verwendet man das gleiche Reagens, um den Diester (I) zu behandeln, so
nimmt die 15-Acetoxyfunktion an der Umsetzung teil und ein
wesentlicher Teil des Produktes 1st das 11,15-Di-(niedrigalkyl)-derivat
(IV). '
Andere neue Verbindungen,' die Gegenstand der vorliegenden Erfindung
sind, können durch weitere Umwandlungen der oben beschriebenen konjugierten Additionsprodukte erhalten werden.
Beispielsweise ergibt die Hydrolyse des Malonat-Additionsproduktes (VI) das 11-(cc,α-Dicarboxy-niedrig-alkyl)-derivat
(VII), dessen Decarboxylierung das 11-(<x-Carboxy-niedrigalkyl)-derivat
(VIII) ergibt. Behandlung des 11-Cyanoderivats
(XVI) mit alkalischem Wasserstoffperoxyd ergibt den 11-Carboxamido-diester (XIX), der bei der milden Hydrolyse
(3 Äquiv. Kaliumhydroxyd, 3 Stunden, Umgebungstemperatur) die entsprechende 15-Hydroxycarbonsäure (XX) ergibt. Eine .
starke alkalische Hydroylse von (XX) ergibt dann die 11-Carbonsäurederivate (XXI).
Die 9-Carbonylfunktion in dem 11-substituierten Derivat, das
man nach der konjugierten Addition erhält, kann zu einer Alkoholfunktion reduziert werden. Wird diese Reduktion mit
Natriumborhydrid durchgeführt, so erhält man eine Mischung aus 9a- und 9ß-Hydroxyprodukten. Wird die Reduktion mit
Lithiumperhydro-9ß-borphenalylhydrid (XXIV) [H.C.Brown und
W.C. Dickason, Journ.Amer.Chem.Soc., ^2, 709 (1970)] durchgeführt,
so ist das Produkt hauptsächlich, wenn nicht vollständig, das 9a-Hydroxyderivat
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Die Hydrolyse der 11-substituierten 15-0-Acetylderivate unter
milden Bedingungen, beispielsweise die Umwandlung von (IX) in (Xl),ergibt die entsprechenden 15-Hydroxymethylester. Ähnlich
-ergibt die Behandlung von (XVI) mit wäßrigem äthanolischen Kaliumcyanid den H-Cyano-15-hydroxyester (XVII) wie
auch die entsprechende Säure(XVIII). Alkalische Verseifung der Ester ergibt die entsprechenden Säuren (beispielsweise
XIV ——* XV). Wenn der 11-Substituent Eliminierungsreaktionen
unter solchen Bedingungen unterworfen wird wie beispielsweise die 11-Alkylthioderivate: (XI), so können die gewünschten
11-substituierten freien 15-Hydroxycarbonsäuren durch die entsprechende
konjugierte Additionsreaktion mit dem bekannten PGA2 (XXV) hergestellt werden.
(XXV)
Die Veresterung der freien 15-Hydroxyfunktion wie auch die
freie Carbonsäurefunktion nach üblichen Verfahren ergeben andere erfindungsgemäße Esterderivate.
Die ursprünglichen erfindungsgemäßen Produkte besitzen die 15-Oxyfunktion in der (S)- oder "normalen" Konfiguration.
'Umwandlung in die andere (R)- oder "epi"-Konfiguration kann
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nach zwei Verfahren erfolgen, die im folgenden für die 11-Methylreihen in dem Formelschema G dargestellt sind.
Die Behandlung von (XXVIII) mit einer Lösung aus Natriumformiat in Ameisensäure induziert die Racemisierung der
15-Oxyfunktion und eine Mischung der 15(R)- und 15(S)-Formyloxyderivate
(XXVI) und (XXVII) wird erhalten. Die Trennung dieser Mischung durch Chromatographie ergibt die einzelnen
Komponenten und die Formiathydrolyse ergibt das ursprüngliche
15(S)-Ol (XXVIII) und das invertierte 15(R)-Ol (XXXI).
Die Epimerisierung des 15(S)-OIs (XXVIII) kann durch Umwandlung
in ein Sulfonyloxyderivat (XXIX) wie ein 'Methansulfonyloxyderivat
durch Behandlung mit Methansülfonsäure-anhydrid bei niedrigen Temperaturen.in Anwesenheit einer organischen
Base wie Triäthylamin erfolgen. D'as Sulfonyloxyderivat (XXIX) wird dann mit Tetraäthylammoniumformiat in einem geeigneten
organischen Lösungsmittel behandelt, wobei das invertierte 15(R)-Formyloxyderivat (XXVII) gebildet wird. Die
Formiathydrolyse ergibt dann den 15(R)-Alkohol (XXXI).
Die 15(R)-Derivate können ebenfalls durch konjugierte Additionsreaktion
mit dem 15(R)-Epimeren des Diesters (I) oder
mit dem entsprechenden 15(R)-freien Carbonsäure-15-O-acetylat
oder mit der entsprechenden 15(R)-Hydroxy-freien carbonsäure
erhalten werden, oder sie sind ebenfalls aus Plexaura homonalla (A.J. Weinheimer, R.L. Spraggins, loc.cit.) isolierbar.
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7330905
Formelschema G
H O-CHO
(XXX)
(XXXI)
Sehr kurz gesagt, ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
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R1 niedrig-Alkyl, niedrig-1-Alkenyl, niedrig-Alkylthio,
niedrig-Alkanoylthio, CJ -Di-(niedrig-alkyl)-aTn1noniedrig-alkylthio,
Cyano, Carboxamido, Carboxy, niedrig-Carboalkoxy,
a-Nitro-niedrig-alkyl, a,α-Di-(niedrig-carboalkoxy)-ni
edr ig-alkyl, a, a-Dicarboxy-niedrig-alky 1, oc-Carboxy-niedrigalkyl,
Di-niedrig-alkylsulfoniumhalbgenid, p-Toluolsulfonylat
oder niedrig-AlkylffiJlfonylat, Formyl, a,a-Di-(niedrigalkoxy)-methyl
und Sulfhydryl bedeutet,
R2 Hydroxy, niedrig-Alkanoyloxy, niedrig-Alkylsulfonyloxy,
Tetrahydropyranyloxy, Tri-(niedrig-alkyl)-silyloxy und niedrig-Alkyl bedeutet,
R, Wasserstoff und eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet,
Υ eine zweiwertige Gruppe wie
| \ / | > | N |
| C | ||
| Il | ho' | |
| O | ||
oder
OH
bedeutet,
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der Molekülteil -Cc-Cg- eine Äthylen- oder cis-Vinylengruppe
und ,
der Molekülteil -C..,-C1 ^- eine Äthylen- oder trans-Vinylengruppe
bedeuten, mit dem Provis , daß, wenn -Ce-Cgcis-Vinylen
bedeutet, der Molekülteil -C1,-C1^- trans-Vinylen
bedeuten muß,
und die pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze davon, wenn R-* Wasserstoff bedeutet. Das "erfindungsgemäße Verfahren
ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
0-Z
CHp-COpCH 2 2
Z Wasserstoff oder Acetyl bedeutet und
~C5~C6~ ^^1βη o<ier cis-Vinylen bedeutet,
mit einer Verbindung wie
(R4)2 CuLi, R6CH(C02R7)2,
R6CH2NO2 , R5SH
oder Acetoncyanhydrin in Anwesenheit einee alkalischen Katalysators
umsetzt, wobei R4 eine niedrige Alkylgruppe oder
eine niedrige 1-Alkenylgruppe bedeutet, Rc eine co -Di-(niedrig-alkyl)-amino-niedrig-alkylgruppe,
eine niedrig-Alkyl- oder eine niedrig-Alkanoylgruppe, Rg Wasserstoff
oder eine niedrig-Alkylgruppe und R™ eine niedrig-Alkylgruppe
bedeuten, und man gegebenenfalls einen Malonsäuremolekülteil verseift oder decarboxyliert oder ein Alkylthioderivat in
das Sulfoniumsalz durch Umsetzung dieses Derivats mit einem niedrig-Alkylhalogenid, niedrig-Alkyl-p-toluolsulfonylat
oder einem niedrig-Alkyl-alkylsulfonylat überführt und man
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gegebenenfalls eine Nitrilgruppe in das entsprechende Carboxamid
hydratisiert, das seinerseits wieder zu der Carbonsäure verseift werden kann, die ihrerseits zu einer niedrigen
Carbalkoxygruppe verestert werden kann, und man gegebenenfalls eine Nitromethylgruppe in eine Formylgruppe via eine
Nef-Reaktion überführt und gegebenenfalls die Formylgruppe in eine afa-Di-(niedrig-alkoxy)-mfthylgruppe überführt und
man, wenn Z Carbonyl bedeutet, gegebenenfalls die Gruppe
auf bekannte Weise zu einer Hydroxygruppe reduziert und,
wenn R2 eine Hydroxygruppe bedeutet, ihre Konfiguration invertiert und man gegebenenfalls die Doppelbindungen bei
auf bekannte Weise zu einer Hydroxygruppe reduziert und,
wenn R2 eine Hydroxygruppe bedeutet, ihre Konfiguration invertiert und man gegebenenfalls die Doppelbindungen bei
~C12~C13~ ^010/0!^1* -Cc-Cg- hydriert.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können in andere
neue Derivate der 11-Deoxyprostaglandin-E^- und -F.. -Reihen durch bevorzugte Reduktion der /S -cis-Doppelbindung überführt werden. Dies kann man durch sorgfältige katalytische Hydrierung in Anwesenheit eines Metallkatalysators wie
Palladium-auf-Tierkohle oder RhCl-[P(CgHc^]* oder durch
Verwendung eines Diimids erreichen. Die Selektivität für die Reduktion der A^-Bindung kann verstärkt werden, indem man das 15-01 in ein Derivat überführt, das sterisch einen Angriff der konkurrierenden /\ -'-Doppelbindung verhindert.
Nützliche 15-Hydroxyderivate für diesen Zweck sind beispielsweise die Tetrahydropyranylderivate und die Dimethylisopropylsllyläther·
neue Derivate der 11-Deoxyprostaglandin-E^- und -F.. -Reihen durch bevorzugte Reduktion der /S -cis-Doppelbindung überführt werden. Dies kann man durch sorgfältige katalytische Hydrierung in Anwesenheit eines Metallkatalysators wie
Palladium-auf-Tierkohle oder RhCl-[P(CgHc^]* oder durch
Verwendung eines Diimids erreichen. Die Selektivität für die Reduktion der A^-Bindung kann verstärkt werden, indem man das 15-01 in ein Derivat überführt, das sterisch einen Angriff der konkurrierenden /\ -'-Doppelbindung verhindert.
Nützliche 15-Hydroxyderivate für diesen Zweck sind beispielsweise die Tetrahydropyranylderivate und die Dimethylisopropylsllyläther·
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls neue 11-substituierte
Derivate der 13-Dihydro-11-deoxy-prostaglandine E.. und F^.
Diese Verbindungen, in denen sowohl die Λ - als auch die A ^·
Doppelbindungen gesättigt sind, können durch katalytische
Hydrierung auf übliche Weise der entsprechenden Verbindungen der E2- oder F^- Reihen hergestellt werden. (Die F-Derivate der 1- oder Dihydro-1-Reihen können aus den entsprechenden Fg-Derivaten durch teilweise oder vollständige
Hydrierung wie gerade beschrieben oder durch Reduktion der
Hydrierung auf übliche Weise der entsprechenden Verbindungen der E2- oder F^- Reihen hergestellt werden. (Die F-Derivate der 1- oder Dihydro-1-Reihen können aus den entsprechenden Fg-Derivaten durch teilweise oder vollständige
Hydrierung wie gerade beschrieben oder durch Reduktion der
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9-Carbonylfunktion der entsprechenden Ε-Verbindung hergestellt
werden.)
Alternativ können die verschiedenen 11-substituierten erfindungsgemäßen
Derivate in den H-Deoxy-prostaglandin-E--Reihen
durch konjugierte 1,4-Addition an entweder Prostaglandin-A..-
oder den Methylester von Prostaglandin-A^ hergestellt werden
(vergl. niederländische Patentanmeldung 6 611 478, Chem.Abst.
68, 2633m, 1968). Die erfindungsgemäßen 11-substituierten
Derivate in den H-Deoxy-13-dihydro-prostaglandin-E^-Reihen
können durch konjugierte 1,4-Addition an entweder 13-Dihydroprostaglandin-A.
oder an den Methylester von 13-Dihydroprostaglandin-A,.
,hergestellt durch säure-katalysierte Eliminierung von Wasser [das Verfahren ist von E.J. Corey et al
in Jour.Amer.Chem.Soc, ^O, 3247 (1968) beschrieben] aus
13-Dihydro-prostaglandin-E.. [O.Korver, Rec.Trav.Chim. 88,
1070 (1969)] oder an den Methylester von 13-Dihydro-prostaglandin-E^
[B.Samuelsson und G.Stallberg, Acta.Chem.Scand.,
17» 810 (1963)], hergestellt werden, wobei die gleichen Überlegungen gelten, wie sie zuvor für die konjugierte
Addition von Verbindungen der Prostaglandin-A2-Reihen aufgeführt
wurden.
Die Konfiguration der verschiedenen Substituenten an C^ ist
nicht mit Sicherheit bekannt· In mindestens einem Fall bei Cyano scheint es so zu sein, daß eine Mischung aus zwei
epimeren 11-Cyanoderivaten erhalten wurde. In anderen Fällen,
beispielsweise bei den 11-Alkylthioderivaten und den 11-Methylderivaten,
deuten die verfügbaren Hinweise dahin, daß das Produkt hauptsächlich aus einem Epimeren oder mindestens
einem Epimeren in überwiegender Menge besteht. Die Hinweise und die theoretischen Betrachtungen führen zu der Zuordnung
dieser Epimeren zu der 11-Normalkonfiguration, d.h. es liegt
eine trans-Beziehung zwischen dem 11-Substituenten und der benachbarten Seitenkette vor.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Schutzmittel gegen ulcerogene und gastrointestinale Wirkungen, die durch
bestimmte, sonst wertvolle pharmazeutische Mittel, insbesondere nicht-steroide antiinflammatorische Mittel wie Indomethacin,
Phenylbutazon und Aspirin, induziert werden, nützlich. Hinweise für die Ernsthaftigkeit dieses Problems sind die folgenden Ausführungen, die Indomethacin (Indocin^ ') betreffen
und die au3 Physician's Desk Reference, 1972 (Medical Economics Inc., Oradell, New Jersey), S. 964, entnommen sind.
wGastrointe3tinale Wirkungen;
Wegen des Vorkommens und manchmal wegen der Ernsthaftigkeit der gastrointestinalen Reaktionen gegenüber Indocin
muß der verschreibende Arzt dauernd wachsam sein, ob er irgendwelche Zeichen oder Symptome, die eine mögliche gastrointestinale
Reaktion anzeigen, beobachtet. Beim Auftreten solcher Symptome müssen die Risiken, die Indocin-Therapie
fortzusetzen, gegenüber den möglichen günstigen Wirkungen bei dem einzelnen Patienten abgewogen werden. Die gastrointestinalen
Wirkungen können vermindert werden, indem man das Arzneimittel unmittelbar nach den Mahlzeiten mit Nahrungsmitteln
oder mit Mitteln, die gegen Magensäure wirken, verabreicht. Da bei zunehmendem Alter die Möglichkeit von
nachteiligen Reaktionen zunimmt, sollte Indocin bei älteren Menschen mit größerer Vorsicht verabreicht werden."
"Gastrointestinale Reaktionen;
Einfache oder mehrfache Geschwürbildungen einschließlich
der Perforation und Blutung der Speiseröhre, des Magens, des Duodenums oder des Dünndarms. Es wurde berichtet, daß in
einigen Fällen Todesfälle auftraten. Gastrointestinales Bluten ohne erkennbare Geschwürbildung. Perforation der existierenden sigmoiden Läsionen (Diverticulum, Carcinom etc.).
Es wurde berichtet, daß selten ein erhöhter Abdominalschmerz bei Patienten mit ulceröser Colitis oder eine Entwicklung von
ulceröser Colitis und regionaler Ileitis auftritt. Die Ga-
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stritis kann, nachdem das Arzneimittel abgesetzt wurde, fortdauern.
Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Schmerz in der Magengegend, Schmerz im Abdomen 'ind Diarrhöe."
Es soll bemerkt werden, daß, obgleich Prostaglandineim allgemeinen
nicht wirksam sind, wenn sie oral verabreicht werden, die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise oral
wirksam sind. Die Untersuchung, um die Schutzwirkung dieser Verbindungen zu bestimmen, wird folgendermaßen durchgeführt,
Ratten mußten 48 Stunden hungern (Wasser wurde ad libitum gegeben)· Indomethacin (20 mg/kg Körpergewicht) wurde subkutan
verabreicht und zur gleichen Zeit wurde' die Hälfte
der Dosis der zu untersuchenden Verbindung durch den Schlund (gavage) verabreicht. Nach 3 Stunden wurde die zweite Hälfte
der zu untersuchenden Verbindung ebenfalls durch den Schlund verabreicht. 5 Stunden nach der Verabreichung von Indomethacin
wurden die Tiere geköpft und die Mägen wurden entfernt. Die Mägen wurden mit destilliertem Wasser gewaschen, mit
Watte abgewischt, längs der Krümmung geschnitten und dann wurde der Inhalt mit destilliertem Wasser abgespült. Die Mägen
wurden ausgebreitet, auf einem Korken festgesteckt und mit einem Vergrößerungsglas auf UIcera untersucht. Die Kriterien
zur Feststellung von Ulcera wurden zuvor angegeben. [Abdel-Galil et al., Brit.J.Pharmac.Chemotherapy, 33, 1-14
(1968)].
Bewertung!
0 - normaler Magen
1 - petechiale Blutung von punktförmigen, nadel
artigen Ulcera
2-1 oder 2 kleine Ulcera
3 - viele Ulcera, einige größer
4 - viele Ulcera, hauptsächlich groß
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Kontrolltiere, die mit Indomethacin, aber nicht mit den zu untersuchenden Verbindungen behandelt wurden, .enthielten im
allgemeinen konstante Bewertungen von ungefähr 2,5 bis 3,5· Die Vergleichetiere, die weder mit Indomethacin noch mit
den Testverbindungen behandelt wurden, erhielten Bewertungen von 0,5 bis 0,8. Die Ergebnisse, die man bei diesem Versuch
mit typischen erfindungsgemäßen Verbindungen erhielt, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Verbindungen, die
uicus«Bewertung um 0,5 Einheiten oder mehr erniedrigen,
werden als aktiv angesehen.
| ...... . Tabelle I | 11 oc/ß-Cyano-11 -dioxyprosta- | 25 | Bewertung | erglelchs- | 2,7 |
| Verbindung Orale Gesamt | glandin-Ep-methylester | behandel- V | te Tiere tiere | ||
| dosis mg/kg | 11 oc/ß-Cyano-11 -deoxyprosta- | 12,5 | 2,5 | ||
| Köro ergewicht | glandin-E2 | 1,3 | |||
| 11a-Nitromethyl-11-dioxy- | 100 | 3,2 | |||
| prostaglandin-Eg | 1,2 | ||||
| 11 α-Methylthio-11-deoxy- | |||||
| prostaglandin-Ep-i5-0- | 50 | - 1,0 | 2,7 | ||
| ac etat-methylester | 6,25 | 3,0 | |||
| 11 cc-Methyl-11 -deoxyprosta- | 12,5 25,0 |
3,0 3,0 |
|||
| glandin-E2 | 2,0 | ||||
| 11a-Carboxamido-11-deoxy- | 50 | 2,5 | 3,2 | ||
| prοstaglandin-Ppa | 50 | 2,0 1,7 |
3,0 | ||
| 11a/ß-Cyano-11-deoxyprosta- | 12,5 | 2,7 | |||
| glandin-E2-15-0-acetatmethyl- ester |
50 | 2,3 | 3,0 | ||
| 11 cc-Methyl-11 -deoxy-13-di- | 12,5 | 1,3 | 3,0 | ||
| hydropro staglandin-E^ | 2,0 | ||||
| 11a-Methyl-11-deoxyprosta- | 25 | 1,7 | 2,7 | ||
| glandin-F2a | 2,3 | ||||
| 11a,15-Dimethyl-11,15-bis- | 50 | 3,0 | |||
| deoxyprostaglandin-Ep | 1,8 | ||||
| 11a-Cyano-11-deoxyprosta- | 25 | 2,8 | |||
| glandin-Fpa | 2,2 | ||||
| 1,3 | |||||
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Bei den Versuchstieren sind die ej?findungsgemäßen neuen Verbindungen
wirksame Inhibitoren für die Magensäuresekretion und für die Ulcus-Bildung und somit sind sie potentiell wertvoll
als Mittel für die Kontrolle für die Magensekretion und die Magenerosion und als Anti-Ulcusmittel. Die Inhibitorwirkung
bei Magensäuresekretion wird üblicherweise mit dem "Shay ftat"-Verfahren^ »' mit einigen Modifikationen
folgendermaßen bestimmt.
Die Ratte (männlich, CFE-Stamm) muß während 48 Stunden nunhungern (Wasser wird ad libitum gegeben), um eine Leerung
des Mageninhalts zu ermöglichen« Am Morgen des Versuchs wird der Abdomenbereich unter Äthernarkose rasiert bzw·
glattgeschabt und ein Schnitt (2,5 bis 3,8 cm = 1 bis 1 1/2") wird in der Mitte mit einem Skalpell angebracht· Mit Hilfe
einer geschlossenen, gebogenen Klemme wird das Duodenum ergriffen. Wenn man das Duodenum siebtf werden die Finger verwendet,
um den Magen durch die öffnung zu ziehen. Der Magen
wird dann sorgfältig mit den Fingern behandelt, um den Magen von Luft und restlichem Material zu befreien, die durch den
Magenausgang entfernt werden. Zwei 12,7 cm (5 inch) Nähte werden unter den Magenausgang-Duodenal-Punkturen angebracht·
Mit einem der Fäden wurde an der Verbindungsstelle eine Atbindungsschlinge
gebildet. Die zweite Abbindungsschlinge wurde ebenfalls gebildet, aber nicht festgezogen.
Die Testverbindung oder der Trägerstoff, im allgemeinen 1 ml/100 g Körpergewicht, wurde in das Duodenum so nahe wie
möglich zu der ersten Abbindung injiziert. Nach der Injektion wurde die zweite Abbindung unterhalb der Injektionsstelle festgezogen, um das Auslaufen so gering wie möglich
zu halten. Der Magen wurde zurück in die öffnung in die Abdomenhöhle gegeben, die Schnittlinie wurde mit Salzlösung
gewaschen und der Schnitt wurde mit Klemmen, die sich selbst einstellten, verschlossen, (Gelegentlich wurden den Tieren
die Mittel statt durch intraduodsnale Injektion oral oder sub-
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kutan verabreicht· Im letzteren Fall erfolgte die Verabreichung
30 bis 60 Minuten vor der Operation.) ·
3 Stunden später wurden die Raten geköpft und ausgeblutet, wobei man darauf achtete, daß das Blut nicht in die Speiseröhre
eindrang. Die Abdomenhöhle wurde durch Schneiden mit einer Schere freigelegt und die Speiseröhre, die nahe am
Magen war, wurde mit einer Klemme abgeklemmt, der Magen wurde durch Abschneiden oberhalb der Klemme {die Speiseröhre
war geschnitten) und zwischen den beiden Nähten entfernt. AuBengewebe wurde entfernt, der Magen wurde mit Salzlösung
gewaschen und mit einem Mulltuch abgewischt. In dem
Magen wurde sorgfältig ein Schlitz angebracht und der Magen wurde über einen Trichter gehalten und der Inhalt wurde in
einem Zentrifugenrohr gesammelt. Der Magen wurde weiter längs der äußeren Kante aufgeschnitten und mit dem Inneren nach
außen gelegt. 2 ml H2O wurden verwendet, um den Mageninhalt
in die entsprechende Zentrifugenröhre zu waschen. Der vereinigte Mageninhalt und die Waschlösungen wurden dann während
ungefähr 10 Minuten in einer International Größe 2-Zentrifuge (Einstellung bei 30) zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit
wurde gesammelt, das Volumen wurde bestimmt und notiert. 2 Tropfen Phenolphthalein-Indikator (1% in 95% Äthanol)
wurden zugegeben und die Lösung wurde mit 0,02n NaOH oder mit 0,04n NaOH, wenn große Volumen an Mageninhalten auftraten)
auf einen pH-Wert von 8,4 titriert (wegen der üblichen Verfärbung des Mageninhalts wurde Phenolphthalein nur für den
visuellen Hinweis verwendet, daß der Endpunkt nahe war)· Die Menge an vorhandener Säure wurde berechnet.
Verbindungen, die eine Inhibition der Magensäuresekretion von 2096 oder mehr induzierten, wurden als aktiv betrachtet·
Zur Erläuterung sind die bei diesem Versuch erhaltenen Ergebnisse von typischen erfindungsgemäßen Verbindungen in der
folgenden Tabelle II aufgeführt.
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Verbindung Intraduodenale ■ Prozent
Dosis, mg/kg Inhibition Körpergewicht
11 oc/ß-Cyano-11 -deoxyprostaglandin-E2-15-0-acetat-methylester
25 51
11 oc/ß-Cyano-11 -deoxyprostaglandin-E2-methylester
·
11 a/ß-Cyano-11 -deoxyprostaglandin.-^
11 a-Cyano-11 -deoxyprostaglandin-Fgjj
11a-Äthylthio-11-deoxyprostaglandin-Ep-15-O-acetat-methylester
11a-Methylthio-11-deoxyprostaglandin-Sp-15-O-acetat-metnylester
11a-Methyl-11-deoxyprostaglandin-Ep
11a-Methyl-11-deoxyprostaglandin-F2a
11a-Methyl-11-deoxy-13-dihydroprostaglandin-E^
11a-Methyl-11-deoxyprostaglandin-Ep-15-0-acetat-methylester
11 α,15-Dimethyl-11,15-bis-deoxyprostaglandin-E2~niethyle8ter
j
11 α,15-Dimethyl-11,15-bis-deoxyprostaglandin-Ep
11a-Carboxamido-11-deoxyprostaglandin-Ep
11a-Carboxamido-11-deoxyprostaldiF
|
Ui N)Ui Ui
O UiO O |
33 79 31 43 |
| 50 | 27 |
| Ul VJl Ui O O O ■ι |
35 63 70 |
| 50 | 45 |
| 50 | 63 |
| 50 | 40 |
| 50 | 60 |
| 50 | 27 |
| 50 | 27 |
| 100 50 |
74 59 |
11a-Nitromethyl-11-deoxyprostaglandin-Ep
11a-Vinyl-11-deoxyprostaglandin-Eg
11a-Methylthio-11-deoxyprostaglandin-
E2-methylester 100 55
Die Bronchodilator-Aktivität wurde in Meerschweinchen gegenüber
Bronchospasmen durch intravenöse Injektion von
5-Hydroxytryptamin, Histamin oder Acetylchlorin entsprechend
dem Konzett-Verfahren (vergl. J. Lulling, P. Lievens, F. El
Sayed und J. Prignot, Arzneimittel-Forschung, ^8, 955, 1968)
bestimmt.
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In der folgenden Tabelle ist die Bronchodilator-Aktivität
für beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen gegenüber einem oder mehreren der drei spasmogenen Mittel als EDe0
ausgedrückt, berechnet aus den Ergebnissen, die man drei logarithmischen kumulativen intravenösen Dosen erhält.
Bronchodilator-Aktivität (Konzett-Versuche)
ED50, mg/kg
Spasmogenes Mittel
| Verbindung | 5-Hydroxy- | 0,038 | Histamin | Acetyl- |
| trvptamin | cholin | |||
| 11a-Methyl-11-deoxy-13-dihydro- | 0,0022 | |||
| prostaglandin-E^' | 0,773 | |||
| 11ß-Cyano-11-deoxyprosta- | 18,1 | |||
| glandin-F2ß | 1,66 | |||
| 11a-Methyl-11-deoxyprosta- | 0,0036 | |||
| glandin-F2a | 0,013 | |||
| 11a-Methyl-11-deoxyprosta- | ||||
| glandih-Ep | 0,050 | 1,19 | ||
| 11a,15-Dimethyl-11,15-bis- | ||||
| deoxyprostaglandin-Ep | ||||
| 11 -Cyano-11-deoxyprosta- | ||||
| glandin-E2 | 0,0054 | 0,091 | ||
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen potentielle
Verwendbarkeit als hypotensive Mittel, antimlkrobielle Mittel, antikonvulsive Mittel, Abtreibungsmittel, Mittel für
die Induktion von (=künstliche Herbeiführung von) Wehen, Mittel für die Induktion von Menses, Mittel,um die Fertili-
xar'z zu kontrollieren, Mittel, um das zentrale Nervensystem
zu regulieren, als Reguliermittel für die Salz- und Wasserretention, als Diuretica, als metabolische Reguliermittel
für das Fett, als Mittel, um das Serumcholesterin zu erniedrigen
und als Inhibitoren für die Plattchenaggregatlon.
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Bestimmte der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen finden
als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen neuen erfindungsgemäßen Verbindungen Verwendung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Isolierung des Methylesters von 15-0-Acetylprostaglandin-A2 aus Plexaura homomalla (esper)
Proben aus Plexaura homomalla (esper) werden in den Wässern von Puerto Rico gesammelt, an der Luft getrocknet und unter
einer Stickstof fatmo sphäre bei O0C aufbewahrt. Der Cortex
wird entfernt, gemahlen und mit Isomeren Hexanen extrahiert. Das organische Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft,
wobei man einen Rückstand erhält, eier Prostaglandin enthält.
Der Rückstand wird in Nitromethan gelöst und mit isomeren
Hexanen extraluert. Die NJtroðanlösung wird eingedampft,
wobei man einen Rückstand erhält, der ungefähr 50 Gew.% des
Rückstandes vor der Nitroinethanbehandlung entspricht. Dieses
Verfahren besitzt zusätzlich zu der Entfernung von unerwünschten
Materialien (hauptsächlich Fettestem) ebenfalls den Vorteil, daß die Sterole selektiv entfernt werden, die
fast den gleichen, rf-Index auf Sllikagel besitzen wie der
Methylester von IS-O-Acetylprostaglandin-Ag,
Die Reinigung des Rückstandes über trockene Säulenchromatographie unter Verwendung von Silikagel* das mit Säure gewaschen
ist,und 5% Äthylacetat als Eluierdungsmittel ergibt
den IS-O-Acetylprostaglandin-A^-methylester und den Prostaglandin-A2~Methylester.
Fie vereinigte Ausbeute der beiden Prostaglandine beträgt 1 bis ?.%.
Die Konfiguration des C^^-Kohlenstoffs wird durch Abbau
mit Ozon und anschließende Chronsäureoxydaticii sichergestellt,
3038 Η R/1150
wobei man a-Acetoxyheptancarbonsäure erhält· Die Konfiguration
der Acetoxygruppe wird durch Vergleich von zirkulären
Dichro i smuskurven von α-Acetoxyheptancarbonsäure und D-oc-Acetoxypropancarbonsäure,
hergestellt aus dem Calciumsalz von D-Milchsäure (R-Konfiguration), sichergestellt· Verbindungen
gleicher Konfiguration ergeben Kurven mit dem gleichen Zeichen. D-a-Acetoxypropancarbonsäure zeigt eine negative
zirkuläre Dichro-i smuskurve, wohingegen das Abbauprodukt,
α-Acetoxyheptancarbonsäure, eine positive zirkuläre Dichroi smuskurve zeigt. '
Herstellung von 11 -Deoxy-11 a-äthylthio-15-O-acetylprostaglandin·
E2-methylester - Verfahren A
Zu einer Lösung aus 7,23 g des Methylesters von 15-O-Acetylprostaglandin-Ap
in einer Mischung aus 15 ml Äthanthiol, 15 nil Tetrahydrofuran und 15 ml Methanol fügt man 1,8 ml einer
wäßrigen 5#igen Natriumbicarbonatlösung. Die Lösung wird
20 Minuten gerührt und dann im Vakuum bei 300C zu einer Paste
eingedampft. Zu der Paste fügt man 25 ml Äther und 10 ml Wasser. Der Äther wird abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen·
Die wäßrige Schicht wird mit Äther extrahiert und der Äther wird mit Salzlösung gewaschen, die Ätherextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft,
wobei man 8,375 g 11-Deoxy-11a-äthylthio-prostaglandin-E2-niethylester
(als öl) erhält,
Ketone und Ester), 1225 cm**1 (Ai
0,431 Chloroform).
Ketone und Ester), 1225 cm**1 (Ai
0,431 Chloroform).
Beispiel 3
Λ max: 1740 cm (gesättigte (Acetat) j [Cc]Jp = 59,67°, (C
Herstellung von Λ1-Deoxy-11α-methylthioprostaglandin-E2
Verfahren B
Eine Lösung aus Prostaglandin-A2 wird wie in Beispiel 2 beschrieben
behandelt, mit der Ausnahme, daß 1 Äquiv. Natrium-
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bicarbonat in Wasser vor der Zugabe einer katalytischen Menge
an 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat zugegeben wird· Zusätzlich wird die Lösung mit Natriumbiphosphat-Puffer vor der
Extraktion mit Äther angesäuert, wobei man 11 -Deoxy-11 ccmethylthioprostaglandin-E2
nach dem Verdampfen im Vakuum der organischen Lösungsmittel erhält.
Umwandlung von IS-O-Acetylprostaglandin-Ag-methylester in
Prostaglandin-Ag-methylester
Zu einer O°C-Lösung, die 12,15 g 15-O-Acetylprostaglandin-A2-methylester
in 50 ml Methanthiol und 100 ml Methanol enthält, fügt man eine geringe Menge an Kaliumcarbonat. Die
Lösung wird 30 Minuten gerührt und 75 ml Methanol und 8,55 g Kaliumcarbonat werden zugegeben. Der Kolben wird dicht verschlossen,
mit Gummibändern gesichert und bei Zimmertemperatur 2 Wochen gerührt. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt
und in 350 ml Äther und 500 ml Eis-Wasser gegossen. Die wäßrige Schicht wird mit Äther extrahiert und die vereinigten
Ätherextrakte werden mit Salzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Der ,Äther wird im Vakuum eingedampft
und der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und durch Cellte filtriert, um Fett der Schliffe zu entfernen.
Das Methanol wird im Vakuum eingedampft, wobei man 11,67 g rohen 11-Deoxy-11cc-methylthioprostaglandin-Agmethylester
als Öl erhält.
Zu einer Lösung aus 11,67 g rohem 11-Deoxy-11a-methylthioprostaglandin-A2-methylester
in einer Lösung von 60 ml Tetrahydrofuran, 30 ml Methanol und 25 ml Jodmethan fügt man
70 ml einer 5#igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung. Die entstehende Lösung wird 4 Stunden heftig gerührt und am
Rückfluß erwärmt, wobei der 11-Deoxy-11 oc-dimethylsulfoniumjodid-prostaglandin-Ag-methylester
gebildet wird, der in Lösung zersetzt wird, wobei man den Prostaglandin-Ap-methylester
erhält.
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Die Lösung wird gekühlt und zu 200 ml Äther und 100 ml Wasser
gegeben. Me wäßrige Schicht wird mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen,
mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 10,63 g des rohen Prostaglandin-A2-methylesters
als öl erhält»
Das öl wird durch Trockensäulenchromatographie unter Verwendung
von Silikagel, das mit Säure gewaschen wurde,'Chromatograph!
ert. Das Material in Methylenchlorid wird auf eine flache 157 cm χ 7*63 cm (62* χ 3n) Durchmesser Nylonröhre,
die das mit Säure gewaschene Silikagel enthält, gegeben. Die Säule wird mit Äther entwickelt und dann in zehn gleiche
Teile geschnitten· Die Teile 6, 7 und 8 werden vereinigt und das Produkt wird aus dem Silikagel mit 2O# Methanol in
Chloroform eluiert.
Eindampfen im Vakuum der Lösungsmittel ergibt 8,64 g (80%)
I —1—1 Prostaglandin-Ao-methylester,/j max 1735 cm , 1710 cm ,
o-iaethylester,
Cm"1? Ca]S5 .
1660 cm"*1, 3400 cm"*7? OJj^ « +137,5° (C .= 0,4, Chloroform).
Eluierung des Materials aus den .Teilen 9 und 10 der Säule
auf ähnliche Weise ergibt 1,2 g des als Ausgangsmaterial
verwendeten 15-0-Acetylprostaglandin-methylesters·
Substitution von Äthanthiol für Methanthiol beim obigen Verfahren
bewirkt die Bildung von 11-Deoxy-iia-äthylthioprostaglandin-Ag-methylester
und 11-Deoxy-11a-(äthylmethylsulfoniumjodidy-prostaglandin-Ag-methylester
als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Prostaglandin-A2-methylester.
Die Behandlung der folgenden Prostaglandine des Typs A mit den folgenden Alkylmercaptanen entsprechend wie in Beispiel 2
(Verfahren A) beschrieben oder wie in Beispiel 3 (Verfahren B) >eschrieben ergibt die in der Tabelle aufgeführten 11a-Alkylthioprostaglandine
(33-Typ).
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3ti- Ausgangü-Prostaglandin
so! el
Alky!mercaptan Verfah- 11 α-Alkylthiopro staglandin-E-reh Produkt
15-0-Acätyl-prostaglandln-Ag-methylester
Prostaglandin-Ag
Prostaglandin-Ag
ω 8 Prostaglandin-A2
σ
^ 9 Prostaglandin-A^
^ 10 Prostaglandin·^
"^ 11 13,14-Dihydropro staglandin-A-j
Äthantniol
Methanthiol
Äthantniol
2-Propanthiol
Methanthiol
1-Butanthiol
Methan-Üiiol
13,14-Dihydropro staglandin-A1 1-Propanthiol
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
11 -Deoxy-11 oäthyl- thioprostaglandin-Eg-methylester
11-Deoxy-Ha-methylthiotli
11-Deoxy-11a-äthylthioprο
staglandin-Eo
11 -Deoxy-11 cc-isopropylthiotldiE
11-Deoxy-1la-methylthiopro
s taglandin-E,j
11 -Deoxy-11 cc-butylthioprostaglandin-E^
H-Deoxy-Ha-methylthioft-13,14
dihydropro s taglandin-A^
11-Deoxy-11a-propylthio-13,14
dihydropro staglandin-A^
K) CO GO O CD «
a cn ι
Herstellung von 11-Deoxy-11a/ß-acetyl thio-15-O-affetylprostaglandin-Eg-methylester
Eine Lösung aus 5 g des Methylesters von 15-0-Acetylprostaglandin-A2
in 10 ml Thiolessigsäure wird 3 Stunden am Rückfluß erwärmt; die Lösung wird im Vakuum bei 45°C eingedampft und
der Rückstand wird in Benzol gelöst und die Lösung wird im Vakuum eingedampft, wobei man 5,18 g eines Öls erhält· Dünnschichtchromatographie
zeigt zwei Verbindungen an (Epimere am C-11); Λ max 1735 cm (gesättigte Carbonylverbindungen),
Behandlung der folgenden Prostaglandine Typ A mit Thiolessigsäure nach dem Verfahren von Beispiel 13 ergibt die 11-Acetylthio-E-Typ-prostaglandine
der folgenden Tabelle·
Bsp. Ausgangs-Prostaglandin-A 11 -Acetylthioprostaglandin-E-
Produkt
14 Prostaglandin-Ap 11-Deoxy-11 oc/ß-acetylthio-·
prοstaglandin-Eg
15 Prostaglandin-A- "11 -Deoxy-11 cc/ß-acetylthio-
prostaglandin-E^
16 13,14-Dihydroprostaglan- 11-Deoxy-11a/ß-acetyl"üiio-13,14-dJLn-A^
dihydroprostaglandin-E«.
Beispiel 17
Herstellung von 11 -Deoxy-11cc-methyl-15-deoxy-15-methylprostaglandin-Ep-methylester
Zu einer Lösung von Lithiumdimethylcuprat (4,87 g, Kupfer(I)-jodid
in 10 ecm Äther, verrieben mit 2M Methyllithium, bis die Lösung klar ist, das bei -100C gehalten wird, fügt man
tropfenweise eine Lösung von 5,0 g des Methylesters von 15-0-Acetylprostaglandin-A2 in 25 ml Äther· Die Lösung wird
15 Minuten gerührt und dann zu 200 ml gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid zugefügt. Die wäßrige Lösung wird mit Äther
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extrahiert· Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Salzlösung
gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 4,65 g eines Öls erhält.
Das Öl wird durch Chromatographie mit Silikagel mit 3% Äthylacetat/Benzol
gereinigt, wobei man 2,56 g des Produktes als Öl erhält; Λ max 1740 cm (gesättigte Carbonylgruppen),
[cc]jp = -75,4° (C, = 0,5, Chloroform); zusätzlich erhält man
den 11-Deoxy-11a-methyl-15-0-acetylprostaglandin-Ä2-methylester.
Herstellung von 11-Deoxy-11 cc-methyl-prostaglandin-E2"
methylester
Zu einer -20°C-Lösung von Lithiumdimethylcuprat (Hergestellt
aus 3,9 g Kupfer(I)-jodid in 10 ml Äther durch Titration
mit 1M Methyllithium, bis die Lösung klar bleibt) fügt man
eine Lösung aus 3»36 g Methylester von Prostaglandin-A2
(Beispiel 4) in 10 ml Äther. Die entstehende Lösung wird 45 Minuten gerührt und dann in 250 ml gesättigtes Ammoniumchlorid
gegossen und 15 Minuten gerührt. Die Lösung wird mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte werden vereinigt, mit
Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 3,37 g eines
Öls erhält, das nach der Dünnschichtchromatographie homogen ist; λ max 3400 cm (Hydroxyl), 1740 (gesättigte Carbonylgruppen),
[a]Jp = -47,8° (C_ = 0,5, Chloroform).
Herstellung von 11 -Deoxy-1 loc-vinylprostaglandin-Ep-methylester
Zu einer Lösung von 17,5 mMol Lithiumdivinylcuprat (hergestellt
aus 6,87 g Kupfer(I)-öodid-tributylphosphin-Komplex
und 17,5 ml 2m Vinyllithium) in Tetrahydrofuran fügt man bei -78°C eine Lösung aus 3 g (8,65 mMol) Prostaglandin-A2-methylester
(Beispiel 4) in 10 ml Äther. Die entstehende
309888/1150
viskose Lösung wird mit 10 ml Tetrahydrofuran verdünnt und
bei -78°C während 60 Minuten gerührt.
Die Lösung wird in 150 ml gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid gegossen und 1 Stunde bei Zimmertemperatur mit
200 ml Äther gerührt. Die Ätherlösung wird abgetrennt und mit Wasser extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 12,1 g eines Öls erhält.
Das öl wird mit Methanol mehrmals verrieben, die Methanolwaschlösungen
werden vereinigt, durch Celite filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man 5>9 g als öl erhält;
]\ max 3^00 cm"1 (Hydroxyl), 1740 cm"1 (gesättigtes Keton
und Ester), 1635 cm" (Vinylgruppe), 970 cm (transDoppelbindung),
920 cm (endständige Vinylgruppe).
Behandlung der Prostaglandinmethylester des Typs A, die in der folgenden Tabelle aufgeführt sind, mit den angegebenen
lithiumorganischen Cupraten und den angegebenen Verfahren ergibt die in der Tabelle aufgeführten 11-Alkyl- oder
11-Alkenyl-E-Typ-prostaglandine·
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| Bsp | .' Cupratreagens | Verfah ren v. Bau. |
| 20 | Diäthylkupferlithium | 18 |
| 21 | Dipropylkupferlithium | 18 |
| 22 | Diisopropylkupfer- lithium |
18 |
| 23 | Dipropenylkupfer- lithium |
19 |
| ω 24 ο |
Dimethylkupferlithium | 18 |
| to |
Ausgangs-Pro staglandin- 11 oc-Alkyl /Alkenyl-11 -deoxyprostaglanester
din-E-Produkt
co 25 Diäthylkupferlithium 18
^ 26 Divinylkupferlithium 19
cn 27 Dipropenylkupfero lithium
19
28 Divinylkupferlithium 19
Prostaglandin-Ao-methylester: 11-Deoxy-11a-äthylprostaglandin-E
methylester
dto·
dto·
dto·
11-Deoxy-11a-propylpro staglandin-E«
methylester
11-Deoxy-11a-isopropylprostaglandin
.Eg-methylester
11-Deoxy-11a-propenylprostaglandin-Ep-methylester
Prostaglandin-A.. -methylester 11-Deoxy-11a-methy!prostaglandin-
E1-methylester
11-Deoxy-11a-äthylprostaglandin-E1-methylester
dto.
dto.
dto.
dto.
dto.
13,14-Dihydroprostaglandin
A--methylester
A--methylester
11 -Deoxy-11 a-vinylprostaglandin-E«.
methylester
11 -Deoxy-11 α-prop eny lpr ο stag^Landin
E1-methylester
11-Deoxy-11a-vinyl-13,14-dihydroprostaglandin-E1-methylester
ro co oo
CD O
cn
Beispiel 29
Herstellung von 11-Deoxy-11a-methyl-13,14-dihydroprostaglan-
Zu einer Suspension aus 300 mg 5%igem Rhodium-auf-Kohle
in 10 ml Äthylacetat fügt man eine Lösung aus 1,02 g 11-Deoxy-1la-methylprostaglandin-Eo (Beispiel 57) in 10 ml
Äthylacetat. Die entstehende Suspension wird bei 3f52 kg/cm
(50 psi) Wasserstoff während 1 Stunde hydriert. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft,
wobei man 1,04 g eines Öls erhält. Das öl wird durch trockene Säulenchromatographie auf einer flachen 73,7 cm χ
3,8 cm (29" x 1 1/2") Durchmesser Nylonröhre, die mit Silikagel,
das mit Säure gewaschen ist, gefüllt ist, gereinigt. Die Säule wird mit Äthylacetat/Benzol/Essigsäure (10:40:1)
entwickelt und der Teil, der einem rf-Wert von 0,38 bis 0,53 entspricht, wird mit 2O?6igem Methanol in Chloroform eluiert,
wobei man 542 mg des Produktes als öl erhält; "Λ. m&x 3400cm"
(Carboxyl- und Hydroxylgruppen), 1740 bis 1710 cm (Carboxyl und gesättigtes Keton), [ccjjp = -49,5 (C = 0,8, Chloroform)
·
Behandlung der in der folgenden Tabelle aufgeführten 11-Deoxy-H-alkylprostaglandin-Eg-methylester
gemäß dem Verfahren von Beispiel 29 ergibt die 11a-Alkyl-11-deoxy-13fi4-dihydroprostaglandine-E.j
der Tabelle.
Bsp · Ausgangs-Prostaglandin-Ep 11 oc-Alkyl-11 -deoxy-13,14-di-
hvdropro s taglandin-E^-Produkt
30 11 -Deoxy-11<x-äthyl- 11-Deoxy-11a-äthyl-13,14-diprostaglandin-Eg
hydropro staglandin-E^
31 11 -Deoxy-11<x-propyl- 11 -Deoxy-11cc-propyl-13,14-diprostaglandin-Eg
hydroprostaglandin-E^
32 11-Deoxy-11-isopropyl- 11 -Deoxy-11 cc-isopropyl-13,14-prostaglandin-Eg
dihydroprostaglandin-E<j
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Beispiel 55
Herstellung von H-Deoxy-licc-dicarboäthoxymethyl-IS-O-acetylprostaglandin-Ep-methylester
Zu einer Lösung von 97 mg Methylester von 15-O-Acetylprostaglandin-A2
und 44 mg Diäthylmalonat in 1 ml Tetrahydrofuran fügt man 1 Tropfen einer 35%igen Lösung aus Benzyltrimethyl-ammoniumhydroxyd
in Methanol· 2 ml Tetrahydrofuran werden zugegeben und die Lösung wird über Nacht gerührt·
Die Lösung wird direkt auf eine Chromatographieplatte mit einer 2 mm dünnen Silikagelschicht aufgegeben und mit 20%
Äthylacetat/Benzol eluiert· Die Bande, die dem Produkt entspricht,
wird von der Platte abgekratzt und das Produkt wird durch Elution des Silikagels mit 20^igem Methanol/Chloroform
isoliert. Die entstehende Lösung wird eingedampft, wobei man 76 mg eines Öls erhält; A max 1740 cm (gesättigte Carbonylgruppen),
1225 cm (OAc), 1180 und 1020 cm |5
ygpp, ,
[cc]|5 = -60,98° (C = 0,305, Chloroform).
Beispiel 54
Herstellung von 11 -Deoxy-11 α- ( α,'α-dicarboäthoxy) -methylpro
staglandin-Ep,
Zu einer Lösung von 11-Deoxy-11a-(a,a-Dicarboäthoxy)-methyl-15-0-acetyl-prostaglandin-Ep-methylester
(Beispiel 33) in Methanol fügt man 2,2 Äquiv. einer 2,5n wäßrigen Natriumhydroxydlösung·
Die entstehende Lösung wird 4 Stunden gerührt und dann in Wasser gegossen. Durch Extraktion der
wäßrigen Lösung mit Äther wird nichtumgesetzter Ester entfernt·
Die wäßrige Lösung wird angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Salzlösung gewaschen, mit
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man das Produkt erhält. Reinigung über trockene Säulenchromatographie
ergibt reines 11-Deoxy-11a-(a,oc-dicarboäthoxy)-methylpro
staglandin-E2.
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Beispiel 35
Herstellung von 11 -Deoxy-11 a- (α, α-dicarboxy) -methylprostaglan-
din-E2
Zu dem Produkt, das man bei der Behandlung von 5t5 S 15-0-Acetyl-prostaglandin-A2-methylester
mit Diäthylmalonat wie in Beispiel 33 beschrieben erhält,, in 25 ml Tetrahydrofuran
fügt man 30 ml 2,5n wäßriges Natriumhydroxyd· Die Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf 80°C
während 1 Stunde erwärmt·' Die gekühlte Lösung wird in 50 ecm
Äther und 100 ecm Wasser gegossen· Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Äther extrahiert·
Die wäßrige Phase wird mit 6n wäßriger Chlorwasserstoffsäure
angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingedampft, wobei man 4,48 g fast reines Produkt erhält; ?\,max 3400 bis 2600 cm (Carboxyl- und
Hydroxylgruppen), 1710 bis 1750 cm"1 (gesättigte Keton- und Carboxylgruppen)·
Behandlung der angegebenen A-Typ-Prostaglandine mit den angegebenen
Malonaten entsprechend dem Verfahren von Beispiel 33 ergibt die in der Tabelle aufgeführten Produkte.
Bsp. Malonatreagens
Ausgangs-Pro staglandin A
Pro staglandin-E-Produkt
11-Deoxy-11α-(α,α-dicarboäthoxyäthyl-15-0-ac
etylpro staglandin-Eo-methylester
11-Deoxy-11 α-(α,α-dicarboäthoxypropyl-15-0-acetylprostaglandin-E2-methylester
11-Deoxy-11 α-(α,α-dicarboäthoxymethylpro
staglandin-E«j -methylester
36 a-Methyldiäthylmalonat
37 a-Äthyldiäthylmalonat
15-0-Acetyl-
prostaglandin-
Ag-methylester
dto.
38 Diäthylmalonat Prostaglandin-A1-
methylester
309886/115Ö
Beispiel 59
Herstellung von 11-Deoxy-11<x-nitromethyl-15-O-acetyl-'
prostaglandin-^-methylester
Zu einer Lösung aus 15,1 g des Methylesters von 15-O-Acetylprostaglandin-A2
in 15 ml Tetrahydrofuran fügt man eine Lösung von 15 ml Nitromethan, die 1 ml einer 35%igen Lösung aus
Triton B (Benzyl-Trimethylammoniumhydroxyd) in Methanol enthält. Die Lösung wird 1 Stunde gerührt und dann in eine
Mischung aus 75 ml Wasser' und 70 ml Äther gegossen· 1 ml
6n wäßrige Chlorwasserstoffsäure wird zugegeben und die wäßrige Schicht wird mit Äther extrahiert« Die Ätherextrakte
werden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingedampft,
wobei man 17,5 g eines Öls erhält, das durch trockene Säulenchromatographie gereinigt werden kann· λ max 1740 cm (gesättigte
Carbonylgruppen), 1555 cm (NO2), 1375 cm (NO2),
1225 cm"1 (OAc), [cc]Jp = -45,5 (C « 0,530, Chloroform).
Behandlung der angegebenen A-Typ-Prostaglandine mit den angegebenen
Nitroalkanen entsprechend dem Verfahren von Beispiel
39 ergibt die Produkte der folgenden Tabelle,
309886/1150
Bei- Nitroalkan-Reagens Ausgangs-Prostaglandin A 11-Deoxy-11 α-(nitroalkyl)-prostaglandin-E-Produkt ■
CO OO OO
Nitroäthan
41 2-Nitropropan
42 1-Nitropropan
43 Nitromethan 44 Nitroäthan 45 Nitromethan
1S-O-Acetylprostaglandin-Apmethylester
dto. dto.
Prostaglandin-A^-methylester dto·
13 >14-Dihydroprostaglandin-A1-methylester
11 -«Deoxy-11 α- (α-nitroäthyl) -15-0-acetylpröstaglandin-Eg-methylester
11 -Deoxy-11 α- (cc-nitro, a-metiiyläthyl) IS-O-acetylprostaglandin-E^-niethylester
11-Deoxy-11 α-(α-nitropropyl)-15-0-acetylprostaglandin-Eg-methylester
11-Deoxy-11a-nitromethylprostaglandin-E1-methylester
"
11-Deoxy-11 α-(α-nitroäthyl)-prostaglandin-E1-methylester
11-Deoxy-11a-nitromethyl-13,14-dihydroprostaglandin-E.1
-methylester
CO CjJ
O CO
cn
Beispiel 46 Herstellung von H-Deoxyprostaglandin-Eg-methylester '
Zu einer Suspension aus 300 mg Kaliumcarbonat und 30 ml Methanol fügt man H-Deoxy-IS-O-acetylprostaglandin-Epmethylester
(Beispiel 96) in 1 ml Methanol. Die Lösung wird 48 Stunden gerührt und dann mit 6n wäßriger Chlorwasserstoffsäure
angesäuert. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Salzlösung
gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 540 mg Rohprodukt erhält. Das Produkt
wird durch trockene Säulenchromatographie unter Verwendung " von Silikagel, das mit Säure gewaschen ist, und mit 2O?6
Äthylacetat in Benzol als Eluierungsmittel gereinigt; A max 3400 cm"1 (Hydroxyl), 1735 cm"1 (gesättigte Keton- und
Estergruppen).
Herstellung von H-Deoxy-Ha-nitromethylprostaglandin-Eg
Zu einer Lösung aus 11,54 g des Methylesters von 11-Deoxy-11a-nitromethyl-15-0-acetylprostaglandin-E2
(Beispiel 39) in 40 ml Methanol fügt man 45 ml einer 2,5n Natriumhydroxydlösung
und die entstehende Mischung wird dann bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird in
100 ml Äther und 100 ml Wasser gegossen. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht
wird mit Äther bedeckt und mit 23 ml 6n wäßriger Chlorwasserstoff
säure angesäuert. Die saure Lösung wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äther extrahiert. Der Äther wird
mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 10,3 g eines viskosen· Öls erhält, das durch trockene
Säulenchromatographie an Silikagel, das mit Säure gewaschen ist, gereinigt wird; Λ max 3600-3400 cm (Hydroxyl-
und Carboxylgruppen), 1735 cm" (gesättigtes Carbonyl), 1700 cm"1 (Carboxyl), 1550 cm"1 (Nitro), [α]^5 = -41,5°
(£ = 1,0, Chloroform).
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Verseifung der Prostaglandinester, die in der Tabelle angegeben
sind, nach den angegebenen Verfahren ergibt die Prostaglandinsäuren der folgenden Tabelle.
Bei- Ausgangsspiel Prostaglan-
dinester von Beispiel
Verfahren von Beispiel Säureprodukt
37 38 40 41 42
43 44
45
18
19 20 21
22 23
24 25 26 34 11 -Deoxy-11 α- ( α, α-dicarboäthoxyäthyl)-prostaglandin-Ep
34 11-Deoxy-11 α-(α,α-dicarboäthoxypropyl)
-prostaglandin-Eg
34 11 -Deoxy-11a- (af a-dicarboäthoxymethyl)
-pro s taglandin-E^
47 11 -Deoxy-11 cc- ( a-nitroäthyl)-prostaglandin-Ep
47 11 -Deoxy-11a- (a-nitro, a-methyläthyl)-prostaglandin-Eg
47 11 -Deoxy-11a- (a-nitropropyl)-prostaglandin-Eg
47 11 -Deoxy-11 a-nitromethylprostaglandin-E1
47 11-Deoxy-11a-(a-nitroäthyl)-prostaglandin-E^
47 11-Deoxy-11a-nitromethyl-13,14-dihydroprostaglandin-E^
47 11 -Deoxy-11 a-methylpro s taglandin-E«
47 11-Deoxy-11a-vinylprostaglandin-E2
47 11-Deoxy-1 la-äthylprostaglandfe-Eg
47 11 -Deoxy-11 a-propylpro staglandin-
B2
47 11-Deoxy-11a-isopropylprostaglandin-E2
47 11 -Deoxy-11 a-propenylpro s taglandin-E2
47 11 -Deoxy-11 a-methylprostaglandin^
47 11-Deoxy-11a-äthylprostaglandin-E1
47 11 -Deoxy-11 a-vinylprostaglandin-E1
3098 8 6/1150
66 27 47 H-Deoxy-Ha-propenylprostaglan-
din-E.,
67 28 47 11-Deoxy-11α-vinyl-13,14-di-
hydroprostaglandin-E1
Beispiel 68
Herstellung von 11oc/ß-Cyano-11-de9xy-15-0-acetylprostaglandin-E2-methylester
Zu einer Lösung aus 9|4 g des Methylesters von 15-O-Acetylprostaglandin-A£
in einer Mischung aus 10 ml Acetoncyanohydrin und 10 ml Methanol fügt man 1 ml 5#iges wäßriges
Natriumcarbonat. Die entstehende Lösung wird über Nacht am Rückfluß erwärmt und nach dem Abkühlen in kaltes Wasser gegossen
und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 12,3 g eines Öls erhält.
Das Material wird in Benzol wiedergelöst und mit Wasser gewaschen,
um Acetoncyanohydrin zu entfernen. Die Benzollösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Das Material wird durch trockene Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 8,5 g der Titelverbindung als öl
erhält, λ max 2220 cm"1 (Nitril), 1735 cm"1 (gesättigte
Carbonylgruppen), [a]jjp a -56,23° (£ = 0,918, Choroform).
Behandlung der angegebenen A-Typ-Prostaglandine nach dem
Verfahren von Beispiel 68 ergibt die 11a/ß-Cyanoprodukte
der folgenden Tabelle.
Bei- Ausgangs- ΙΙα/β-11-Deoxyprostaglandin-E-Produlct
3Plel Prostaglandin-A
69 Prostaglandin-A-j 11 a/ß-Cyano-11 -deoxyprostaglandin-E«!
70 13,14-Dihydropro- 11a/ß-Cyano-11-deoxy-13,i4,dihydrostaglandin-A^
prostaglandin-E^
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Beispiel 71
Herstellung ,von Ha/ß-Cyano-H-deoxyprostaglandin-Eg '
Zu einer Lösung aus 3 g des Methylesters von 11<x/ß-Cyano-11-deoxy-15~0-acetylprostaglandin-E2
(Beispiel 68) in 36 ml Methanol fügt man 12 ml einer wäßrigen gesättigten Lösung
aus Natrlumcyanid· Die Lösung wird 96 Stunden gerührt und dann in 100 ml Äther gegossen. 20 ml Wasser werden zugegeben,
der Äther wird zweimal mit 15 ml 5#igem wäßrigem Natriumbicarbonat
extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden mit 6n wäßriger Chlorwasserstoff säure auf einen pH-Wert
von 5 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 1,64 g 11a/ß-Cyano-11-deoxyprostaglandin-E2 als öl erhält,
λ max 3400 cm"1 (Carboxyl, Hydroxyl), 2220 cm"1 (Nitril),
1735 cm*"1 (gesättigtes Carbonyl), 1700 cm"1 (Carboxyl).
Der erste Ätherextrakt wird mit Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingedampft, wobei man 0,8 g des 11 cc/ß-Cyano-H-deoxyprostaglandin-Eg-methylesters
als öl erhält; ^ max 3400 cm"1 (Hydroxyl), 2220 cm"1,(Nitril), 1735 cm"1 (gesättigte
Carbonyl- und Estergruppen).
Die Esterhydrolyse der folgenden Verbindungen gemäß dem Verfahren von Beispiel 71 ergibt die Produkte der folgenden .
Tabelle.
Bei- Ausgangs- iia/ßrCyano-11-deoxyprostaglandin-E-Produkt
spiel Prostaglandin
72 Beispiel 69 iia/ß-Cyano-11-deoxyprostaglandin-E^
73 Beispiel 70 11a/ß-Cyano-11-deoxy-13»i4-dihydro-
prostaglandin-E^
Herstellung von Ha/ß-Carboxamidi-H-deoxy-IS-O-acetylprostaglandin-E2-methylester
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Zu einer Lösung aus 5,04 g des Methylesters von 11 oc/ß-Cyano-11-deoxy-15-0-acetylprostaglandin-E2
(Beispiel 68) in 10 ml Äthanol, 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Cyclohexen fügt
man eine Lösung, die 1,5 ml 25%iges methanolisches Tetramethylammoniumhydroxyd
in 7,0 ml 3O?oigem Wasserstoffperoxyd enthält. Die entstehende Lösung wird auf 6O°C während
1 Stunde erwärmt und dann 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. 1 Tropfen Methyltricaprylammoniumchlorid wird zugegeben
und die Lösung wird 2 Stunden bei 55°C erwärmt. Die Lösung wird gekühlt und in 100 ml Äther und 100 ml Wasser
gegossen. Die wäßrige Schicht wird mit Äther extrahiert. Die ütherextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 4,96 g eines Öls erhält. Das Öl wird durch trockene Säulenchromatographie
an einer Säule 50,8 cm χ 3,8 cm (20"x 1 1/2")
mit Silikagel und unter Entwicklung mit 20%igem Äthylacetat in Benzol gereinigt, wobei man 2,5 g des Carboxamidproduktes
als Öl erhält, Λ max 3400-3600 cm (NH9 von Carboxamid),
1 1
1735 cm (gesättigte Keton- und Estergruppen), 1675 cm
(Carboxamid,Carbonyl), 1620 cm (Carboxamid), 1220 cm
(Acetat), 1180 cnf1 (Methylester), [a]Jp = 114,7°, (C =
0,63, Chloroform).
Herstellung von 11a/ß-Carboxamido-11-deoxyprostaglandin-Ep
Zu einer Lösung von 1,41 g 11a/ß-Carboxamido-11-deoxy-15-0-acetylprostaglandin-E2-methylester
(Beispiel 74) in 5 ml Methanol fügt man 2,8 ml einer 2,5n wäßrigen Natriumhydroxydlösung
und 2,2 ml Wasser. Die Lösung wird über Nacht gerührt und in 50 ml Äther und 50 ml Wasser gegossen. Das Wasser
wird mit Äther extrahiert und die Äther lösungen werden verworfen. Die wäßrige Lösung wird auf einen pH-Wert von 2 mit
6n wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Natriumchlorid
gesättigt. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert und die Ätherlösung wird mit Magnesiumsulfat ge-
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trocknet und der Äther wird im Vakuum eingedampft, wobei man
1,1 g des Produktes als öl erhält. Λ max 3400 .cm (Carboxyl-,
Hydroxy- und Amidowasserstoffgruppen), 1740 cm (gesättigtes
Keton), 1710 cm"1 (Amidcarbonyl), [cc]jp = -25° (C = 0,76,
Chloroform, Aceton)·
Beispiel 76 . » .
Herstellung von Ha/ß-Carboxy-H-deoxyprostaglandin-Eg
Zu einer Lösung aus 737 mg Ha-Carboxamido-11-deoxy-15-O-acetylprostaglandin-Eg-methylester
(Beispiel 74) in 5 ml Methanol fügt man tropfenweise 5 ml einer 2,5n wäßrigen
Natriumhydroxydlösung. Die Lösung wird auf 8O0C während
2 Stunden erwärmt und weitere 5 ml 2,5n wäßriges Natriumhydroxyd werden dann zugegeben und die Lösung wird auf 80°C
während 15 Stunden erwärmt. Die Lösung wird gekühlt und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit 6n wäßriger
Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wird mit Salzlösung gewaschen» mit Magensiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 520 mg des Rohproduktes erhältj Λ max, 3400-2700 cm
(Hydroxy- und Carboxylgruppen),-1740-1710 cm (gesättigte
Keton- und Carboxylgruppen).
Die Hydrierung der angegebenen Prostaglandin-Ep-Derivate
nach dem Verfahren von Beispiel 29 liefert die 13,14-Dihydroprostaglandin-E^-Produkte
der folgenden Tabelle.
Bei- Ausgangs-11-sübst.- 11-subst.-13,i4-Dihydroprostaglanspiel
Prpstaglandin-E2 din-E^-Produkt
77 Beispiel 74 11a/ß-Carboxamido-11-deoxy-13,14-di-
hydro-15-0-acetylprostaglandin-E^-
methylester
78 Beispiel 75 11a/ß-Carboxamido-11-deoxy-13,14-di-
hydroprostaglandin-E^
79 Beispiel 76 11a/ß-Carboxy-11-deoxy-13,14-di-
hydroprostaglandin-E^
309886MiSQ
Beispiel 80 Herstellung von 11-Deoxy-11<x-methylprostaglandin-F2a
Zu einer -78°C-Lösung aus 877 mg ii-Deoxy-iia-methylprostaglandin-E2
(Beispiel 57) in 8 ml Tetrahydrofuran fügt man 9,8 ml 0,6.6m Lithiumperhydro-9-b-boraphenalyl-hydrid in Tetrahydrofuran.
Die Lösung wird 30 Minuten gerührt und dann werden 15 ml Wasser zugegeben und das Trockeneisbad wird entfernt.
Die Lösung wird in 20 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 5%igem
Natriumbicarbonat gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Lösungen werden mit 6n Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit
Natriumchlorid gesättigt und mit Äther extrahiert. Der Äther wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im
Vakuum zu einem Öl eingedampft; Λ. n^x 3400 cm (OH),
1700 cm"1 (COOH), 420 Hz (2H) 15-H und 9Q-K9 [α]ψ = +15°
(C = 0,4, Chloroform).
Herstellung von 11a/ß-C-8rboxeniido-11-deoxyprostaglandin-F2
Zu einer -78°C-LöEurig au.c<
1,59 g des Methylesters von 11a-Carboxamido-11-deoxy~15~0~ac9tylprostaglandin-E2
(Beispiel 75) in 10 ml Tetrahydrofuran fügt man 7*35 ml 0,65M Lithiumperhydro-9-b-boraphenalyl-hydrid
in Tetrahydrofuran. Die Lösung wird während 60 Minuten bei -780C, dann bei Zimmertemperatur
während 20 Minuten gerührt.-Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum bei 25°C eingedampft. Der Rückstand wird in 2 ml
Methanol, 6 ml Wasser und 4 ml 2,5n wäßrigem Natriumhydroxyd gelöst und 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung,
die das ii-Carboxamido-ii-deoxyprostaglandijtv·^ enthält,
wird in 50 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Seigern wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen
und mit der wäßrigen Lösung vereinigt. Die vereinigte wäßrige Lösung wird mit Gn wäßriger Chlorwasserstoffsäure
angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äther ex-
30S886/1150
träniert. Der Äther wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und
im Vakuum eingedampft, wobei man 1,48 g eines viskosen Öls erhält? Arnax 3400 cm"1 (OH), NH2, COOH), 1700 cm"1 (COOH),
1 ^5
1660 cm"1 (CONH2); 405 Hz (15-H, 9ß-H),
0,65, Chloroform).
+8,2° (C
Die Carbonylreduktion der angegebenen Prostaglandin-E-Derivate
entsprechend dem Verfahren des angegebenen Beispiels ergibt die in der folgenden Tabelle aufgeführten Prostaglan-
11-subst·-Pro staglandin-F^-
Produkt α
11 cc-Propyl-11 -deoxyprostaglandin-F2a
11a-Isopropyl-11-deoxyprostaglandin-P2a
11a-Methylthio-11-deoxyprostaglandin-F2a
11a-Nitromethyl-11-deoxyprostaglandin-F2a
11a-Dicarboxymethyl-i1-deoxyprostaglandin-F2cc
11 α-Äthyl-11-deoxyprostaglandin-F1a
11 α-(α,a-Dicarboäthoxy)-methyl-11-deoxyprostaglandin-F-α
11a-Methyl-11-deoxy-13,14-dihydroprostaglandin-F.j
a
| din-F | a-Derivate. | erfahr |
| Bei spiel |
Ausgangs- V 11-subst. Prostaglan din E |
81 |
| 82 | Beisp. 21 | 81 |
| 83 | Beisp. 22 | 80 |
| 84 | Beisp. 6 | 81 |
| 85 | Beisp· 39 | 80 |
| 86 | Beisp· 35 | 81 |
| 87 | Beisp. 25 | 81 |
| 88 | Beisp· 38 | 80 |
| 89 | Beisp. 29 | |
Unwandlung von 11 a-Methyl-11-deoxyprostaglandin-E2 in 11a-Methyl-11-deoxyprostaglandin-F2a
und 11a-Methyl-11-deoxypr
ο s taglandin-F2g
Zu einer Lösung aus 11 a-Methyl-11-deoxyprostaglandin-Ep in
309886/1150
Methanol bei O0C fügt man 1 Mol-Äquiv. Natriumborhydrid·
Nach 60 Minuten wird die Lösung in Wasser gegossen, mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 angesäuert, mit Natriumchlorid
gesättigt und mit Äther extrahiert· Die Ätherlösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther wird im
Vakuum eingedampft, wobei man eine Mischung aus 11cc-Methyl-11-deoxyprostaglandin-FpQ.
und 11 α-Methyl-11-deoxyprostaglandin-F2ß
erhält.
Carbonylreduktion der angegebenen 11-subst.-Prostaglandine
(Ε-Typ) entsprechend dem Verfahren von Beispiel 90 ergibt die in der Tabelle aufgeführten 11-subst.-Prostaglandine
(F-Typ).
Bei- Ausgangs- H-subst.-Prostaglandin-Fcc/ß-Produkt
spiel 11-subst,-
91 Beispiel 29 Ha-Methyl-H-deoxy-^^-dihydro-
prostaglandin-F^ a/F^ ß
92 Beispiel 51 11a-(a-Nitroäthyl)-11-deoxyprostaglan-
din-F2a/F2ß
93 Beispiel 65 11a-Vinyl-11-deoxyprostaglandin-F1a/F1ß
94 Beispiel 75 11 oc-Carboxamido-11-deoxyprostaglan-
din-F2a/F2ß
95 Beispiel 66 iia-Propenyl-11-deoxyprostaglandin-
F1a/F1ß
Beispiel 96
Herstellung von 11-Deoxyprostaglandin-E,, aus 15-O-Acetyl-
prostaglandin-A2-methylester
Zu einer Lösung aus 1,04 g 15-0-Acetylprostaglandin-A2-methylester
in 5 ml Methanol fügt man eine Lösung aus 209 mg ratriumcyanoborhydrid in 2 ml Methanol. Die Lösung wird mit
2n methanolischem Chlorwasserstoff auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und bei diesem pH-Wert durch Zugabe von
methanolischer Chlorwasserstoffsäure Je nach Bedarf gehalten,
Nach 90 Minuten wird die Lösung im Vakuum eingedampft und
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5 ml Wasser werden zugegeben. Die Lösung wird mit Natriumchlorid
gesättigt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft,
wobei man 1,02 g eines Öls erhält, das hauptsächlich 11-Deoxy-
enthält ·
Zu einer Lösung aus 900 mg der obigen Mischung aus 11-Deoxy-15-0-acetylprostaglandin-Fpa/F2ß-piethylester
in 30 ml Aceton bei O0C fügt man 0,8 ml einer Stajadard-Chromsäurelösung.
Die Lösung wird 10 Minuten gerührt und in 70 ml Eis und Wasser gegossen. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 830 mg HrDeoxy-15-O-acetylprostaglandin-E2-raethylester
als öl erhält.
Zu einer Lösung aus H-Deoxy-IS-O-acetylprostaglandin-Egmethylester
in Methanol fügt man 4 Äquiv. 2,5n wäßriges Natriumhydroxyd. Die Lösung wird 3 Stunden gerührt, in Wasser
gegossen, mit Natriumchlorid gesättigt und mit 6n wäßriger Chlorwasserstoff säure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert.
Die saure Lösung wird mit Äther - extrahiert und die Ätherextrakte
werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man das 11-Deoxyprostaglandin-Eg erhält;
Λ max 3400-2700 cm""1 (Carboxyl und Hydroxyl), 1745-1710 cm"1
(gesättigte Keton- und Carboxylgruppen).
Beispiel 97
Epimerisierung von H-Deoxyprostaglandin-Ep-methylester
Zv einer Lösung aus 24 mg H-Deoxyprostaglandin-Eg-niethyl-.-sar
(Beispiel 46) in 0,5 ml Methylenchlorid bei -5°C fügt man 13/Ul Triäthylamin und anschließend 28 mg Methansulf oneäure-aiihydrid
in 0,5 ecm Methylenchlorid. Die Lösung wird "bei -.T-0C während 30 Minuten gerührt und dann werden die
Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
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" 2330903
Der Rückstand wird in 5 ml Äther gelöst und die Ätherlösung
wird in einen Kolben, der 245 mg Tetraäthylammoniumformiat
enthält, gegeben. Der Äther wird im Vakuum bei -5°C abgedampft und durch 2 ecm trockenes Aceton ersetzt. Die Lösung
wird bei 1O0C während 18 Stunden gehalten· Das Aceton wird
im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in 10 ecm Äther
gelöst. Die Ätherlösung wird mit 5< ml 556iger wäßriger
Natriumbicarbonatlösung und 5 ml Salzlösung gewaschen. Die
Ätherlösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther wird im Vakuum eingedampft, wobei man 26,7 mg 11-Deoxy-15R-0-formylprostaglandin-E2-methylester
als öl erhält·
Behandlung einer Lösung aus 11-Deoxy-15R-O-formylprostaglandin-Ep-methylester
in 0,5 ml Methanol mit den Kristallen von p-Toluolsulfönsäure über Nacht ergibt den 15R-11-Deoxyprostaglandin-E2-methylester
als öl, der im Chromatograinm an Silikagel etwas schneller läuft als der als Ausgangsmaterial
verwendete 15S-11-Deoxyprostaglandin-E2-me-üiylester.
Der Rückstand enthält ebenfalls etwas des als Ausgangsmaterial verwendeten 15S-Materials.
Racemisierung von 15S-11-Deoxyprostaglandin-E2-methylester
Zu 13 mg 15S-11-Deoxyprostaglandin-E2-methylesteΓ (Beispiel
46) fügt man eine Lösung aus 5 mg Kaliumcarbonat in 0,5 ml
97%iger Ameisensäure. Die Lösung wird unter Stickstoff während 60 Minuten gerührt. Benzol wird zugegeben und die Lösung
wird im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird auf eine Platte mit 2 mm Silikagel gegeben und mit 20% Äthylacetat in Benzol eluiert· Die Fläche,
die einem rf-Wert von 0,45 bis 0,65 entspricht, wird entfernt und die Verbindung wird aus dem Silikagel mit 20#igem
Methanol in Chloroform eluiert. Das Silikagel wird filtriert
309886/1150
und die organischen Lösungsmittel werden im Vakuum eingedampft,
wobei man 9 mg einer Mischung aus 11-Deoxy-15-0-formylprostaglandin-Ep-methylester
und dem entsprechenden 15R-Epiraer erhält.
Die Mischung aus 15-0-Formyl-Verbindungen wird in 1 ml
Methanol gelöst und ein kleines Kristall aus p-Toluolsulfonsäure
wird zugegeben· Die Lösung wird über Nacht gerührt, wobei man ungefähr eine 1:1-Mischung aus 15S-11-deöxyprostaglandin-E2-methylester
und ISR-H-Deoxyprostaglandin-E2-methylester
erhält.
Die Dünnschichtchromatographie an Silikagel zeigt, daß das neugebildete Epimer (15R) etwas weniger polar ist als das
als Ausgangsmaterial verwendete (15S)-Epimer.
Umwandlung von 11-Deoxy-1icc-nltromethylprostaglandin-E« in
11-Deoxy-11-fonaylprostaglandin-Ep
Eine Lösung aus 208 mg i 1 -Deoxy-11 cc-nitromethylprostaglandin-E2
(Beispiel 47) in 5,5 ml 0,21 η wäßrigem Natriumhydroxyd wird tropfenweise zu einer sehr schnell gerührten Lösung
aus 0,5 ial 6n Chlorwasser stoff säure in 5 ml Methanol zugefügt.
Die Lösung wird in 30 ml Äther gegossen und 25 ml Salzlösung werden zugegeben. Die Ätherextrakte werden mit
Salzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und. im Vakuum eingedampft, wobei man 167 mg eines viskosen Öls
erhält. Reinigung durch trockene Säulenchromatographie unter Vervrendung von Äthylacetat/Benzol/Essigsäure zum Entwickeln
und anschließende Elution aus dem Silikagel mit 20^igem
Wethanol/Ghlorofona ergibt das Produkt als Mischung aus
11-Fora?yl-11-deoxyprostaglandin-E2 und dem entsprechenden
Acetvl-11-dimethoxymethyl-11-deoxyprostaglandin-Eg.
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Beispiel 100
Umwandlung von 11-Deoxy-11 cc- (α,α-dicarboxy)-methylprostaglandin-E2
in 11-Deoxy-11oc-carboxymethylprostaglandin-Eg
Eine Lösung aus 11-Deoxy-11a-(cc, cc-dicarboxy)-methylprostaglandin-E2
(Beispiel 35) wird in Xylol gelöst und erwärmt, "bis eine Kohlendioxydentwicklung beginnt. Die Lösung wird bei
dieser Temperatur gehalten, bis das Ausgangsmaterial verbraucht ist (nach der Dünnschichtchromatographie. Die Xylollösung
wird im Vakuum eingedampft, wobei man das Produkt erhält.
Beispiel 101
Herstellung von 11 α-(ß-Dimethylaminoäthylthio)-11-deoxy-15-O-acetyl-prostaglandin-Ag-methylester
Eine Lösung aus 164 mg 2-Diäthylaminoäthanthiol-hydrochlorid
in 1 ml Methanol, die 6 Tropfen einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (pH <°^sQ) enthält, wird zu einer Lösung
aus 104 mg ^-O-Acetylprostaglandin-A.^-methylester in 1 ml
Methanol zugefügt. Die Lösung wird 20 Minuten gerührt und dann im Vakuum zu einer Paste eingedampft. Die Paste wird
in 20 ml Äther und 20 ml Wasser gelöst. Eine geringe Menge an Natriumchlorid wird zugegeben, um die gebildete Emulsion
zu brechen. Die wäßrige Schicht wird mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und
der Äther wird im Vakuum eingedampft, wobei man das Produkt als Öl erhält; ?\. max 1745 cm (gesättigtes Keton und
Ester), 1240 cm"1 (Acetat).
Beispiel 102
Herstellung von 11-Thiol-15-0-acetylprostaglandin-F2ccmethylester
Zu einer Lösung aus 1,0 g H-Acetylthio-11-deoxy-15-0-acetylprostaglandin-A2-methylester
in 4 ml Tetrahydrofuran,
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die bei -78°C gehalten wird, fügt man eine Lösung aus O,65M Li13iiuKperhydro-9-b-boraphenalyl-hydrid in Tetrahydrofuran·
Die Lösung wird bei -780C während 1 Stunde gerührt.
Die Lösung wird dann in 50 ml Äther und 50 ml Wasser gegossen
und die wäßrige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt.
Die wäßrige Schicht wird mit Äther extrahiert und die vereinigen Ätherextrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet
und der Äther wird im Vakuum eingedampft, wobei man 1,7 g Rückstand erhält· Der Rückstand wird mit Benzol/Hexan verrieben
und filtriert und dann werden die organischen Lösungsmittel eingedampft, wobei man 1,1 g Rohprodukt erhält· Das
Material wird durch Verteilungschromatographie gereinigt, wobei man 150 Wg il-Thiol-ii-deoxy-IS-O-acetylprostaglandin-E2a-methylester
erhält·
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Claims (1)
- PatentansprücheJ-O-R3R1 niedrig-Alkyl, niedrig-1-Alkenyl, niedrig-Alkylthio, niedrig-Alkanoylthio, cc>-Di-(niedrig-alkyl)-aminoniedrig-alkylthio, Cyano, Carboxamido, Carboxy, niedrig-Carboalkoxy, a-Nitro-niedrig-alkyl, a,<x-Di-(niedrig-carboalkoxy)-niedrig-alkyl, α,α-Dicarboxy-niedrig-alkyl, a-Carboxy-niedrig-alkyl, Di-(niedrig-alkyl)-sulfonoiumhalogenid, p-Toiuolsulfonylat, niedrig-Alkylsulfonylat, Formyl, α,α-Di-(niedrig-alkoxy)-methyl und/oder Sulfhydryl bedeutet,R2 Hydroxy, niedrig-Alkanoyloxy, niedrig-Alkylsulfonyloxy, Tetrahydropyranyloxy, Tri-(niedrig-alkyl)-silyloxy und/oder niedrig-Alkyl bedeutet,R, Wasserstoff und eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet,Y eine zweiwertige GruppeC oder ' 110^H ' h OHbedeutet,309886/1150~59~233090Sder MolekUlteil -Cc-Cg- Äthylen oder cls-Vlnylen bedeutet und ' ' * ·der MolekUlteil -c _-c^^- Äthylen oder trans-Vinylen bedeutet, mit dem Proviso, da8,wenn -Cc-Cg- cis-Vinylen bedeutet, "-C^-C,.^- trans-Vinylen bedeuten muß,und die pharmazeutisch annehmbaren Kationensalze davon, wenn R, Wasserstoff bedeutet«Verfahren zur Herstellung einer Verbindung derr-R^ niedrig-AUqrl, niedrig-1 -Alkenyl, niedrig-Alkylthio, niedrig-Alkanoylthio, C^-Di-(niedrig-alkyl)-aminoniedrig-alkyl-öiio, Cyano, Carboxamido, Carboxy, niedrig-Carboalkoxy, a-Nitro-niedrig-alkyl, a,a-Di-(niedrig-carboalkoxy)-niedrig-alkyl,α,α-Dicarboxy-niedrig-alkyl, cc-Carboxy-niedrig-alkyl, Di-niedrig-alkylsulfoniumhalogenid, p-Toluolsulfonylat oder niedrig-Alkylsulfonylat, Formyl, α,α-Di-(niedrig-alkoxy)-methyl und/oder Sulfhydryl bedeu-R2 Hydroxy, niedrig-Alkanoyloxy, niedrig-Alkylsulfonyloxy, Tetrahydropyranyloxy, Tri-(niedrig-alkyl)-silyl- cxy 'jind/oder niedrig-Alkyl bedeutet,R, Wasserstoff und eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet,309886/1150Y eine zweiwertige Gruppe wiecX ■ oder CH "OHbedeutet,der Molekülteil -C5-Cg- Äthylen oder cis-Vinylen bedeutet undder Molekülteil .-C1,-C1^- Äthylen oder trans-Vinylen bedeutet, mit dem Proviso, daß, wenn -C5-Cg- cis-Vinylen bedeutet, -c-j3~c-]4~ trans-Vinylen sein muß, und die pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze davon, wenn R-, Wasserstoff bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelCH.. 0-Z ,'' CH. 'c ^"2"*. ^f CHp COpCILIl c ο <=worin Z Wasserstoff oder Acetyl und -C5-Cg- Äthylen oder cis-Vinylen bedeuten mit einer Verbindung wie (R^)2 CuLi, RgCH(CO2Ry)2, RgCH2NO2, R5SH oder Acetoncyanohydrin in Anwesenheit eines alkalischen Katalysators umsetzt, wobei R, eine niedrige Alkylgruppe oder niedrige 1-Alkenylgruppe, R5 eine Cü-Di-niedrig-alkyl-amino-niedrig-alkylgruppe, eine niedrige Alkyl- oder eine niedrige Alkanoylgruppe, Rg Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe und Ry eine niedrige A^'iylgruppe bedeuten, und man, wenn erforderlich, einen Malonsäure-Kolekülteil verseift oder decarboxyliert oder ein Alkylthioderivat in das Sulfoniumsalz durch Umsetzung des Derivates mit einem niedrigen Alkylhalogenid, niedrigem Alkyl-p-toluolsulfonylat oder niedrigem Alkylalkylsulfonylat ι ansetzt, und man ggf. eine Nitrilgruppe zu dem ent-309886/1150sprechenden Carboxamid hydratisiert, das seinerseits wieder zu der Carbonsäure verseift werden kann, die ihrerseits wieder zu einer niedrigen Carbalkoxygruppe verestertwerden kann, und man ggf. " eine Nitromethylgruppe in eine Formylgruppe übereine Nef-Reaktion überführt und man, wenn erforderlich, die Formylgruppe in eine cc,oc-Di-(niedrigalkoxy)-methylgruppe überführt, und wenn Z Carbonyl bedeutet, man gewünschtenfalls diese Gruppe auf bekannte Weise zu einer Hydroxygruppe reduziert und, wenn R2 Hydroxy bedeutet, man die Konfiguration invertiert und man gewünschtenfalls die Doppelbindungen an -C<|2~C13~ und/oder -Ce-Cg hydriert.3· Verfahren, um ein Prostaglandin-Material weiter anzureichern, das Prostaglandin-A2-15~0-acetylmethylester, 15-Epi-prostagländin-A2~''5-0-acetylmethylester, Prostaglandin-Ag-IS-methylester und IS-Epi-prostaglandin-Ag-methylester enthält und das aus dem Cortex des Gorgonids Plexaura homomalla (esper) hergestellt wurde, der zerkleinert, getrocknet und mit η-Hexan oder isomeren Hexanen digeriert wurde und wobei das Hexan entfernt wurde, dadurch g e KMhft;n zeichnet, daß man das Material, das Prostaglandin enthält, in einem Nitroalkan, das 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, oder Mischungen davon löst, die Nitroalkanlösung mit einem Lösungsmittel, das mit Nitroalkan nicht mischbar ist Vi^ mit einem Alkan, das 6 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, einem Cycloalkan mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einer Mischung davon, bei einer Temperatur von O bis 6O0C extrahiert, während einer Zeit, die ausreicht, um die Hauptmenge des Materials, das kein Prostaglandin ist, in die Lö. sungsmittelphase, die mit Nitroalkan nicht mischbar ist, zu extrahieren, man die Lösungsmittelphase, die das mit Nitroalkan nicht mischbare Lösungsmittel enthält, von der Nitroalkan-Phase abtrennt und man das Nitroalkan aus der Nitro- . ,v*. alkan-Phase entfernt, wobei man Material erhält, das mit .. * Prostaglandin angereichert ist.309886/1150 ORfGJNAL
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