DE2163115A1

DE2163115A1 - Neue Cyclopentanheptansäure-Derivate

Info

Publication number: DE2163115A1
Application number: DE19712163115
Authority: DE
Inventors: Christopher Joseph Morton Grove; Pappo Raphael Skokie; 111. Jung (V.St.A.)
Original assignee: G.D. Searle & Co., Skokie, IH. (V.StA.)
Priority date: 1970-12-21
Filing date: 1971-12-20
Publication date: 1972-07-13
Also published as: GB1341780A; FR2118953B1; ZA718548B; BE777022A; FR2118953A1; AU3709571A; AT322748B

Description

IECOTSAJfWWlTS

DJL Jut, OJ=⁵L-OHEM. WAtIiS SEfI.

AVFRm UOEYPEHBtt 17 DßZ.197f

BJL JU*. DiPL-CHEM. H.-J. WOLFF

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unsere Hr. 17-541

6.D. Searle & Co., Skokie, 111., V.St.A.

Heue Cyclopentanheptansäure - Derivate .

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cyclopentanheptansäurederivate, insbesondere 2-/T3RS)-3-Hydroxy-loctinylJP^-hydroxy-^-oxocyclopent-l-enheptansäure, in Form ihrer linksdrehenden und rechtsdrshenden Enantiomea?en und die entsprechenden Alkylester. Dieerfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die folgende Strukturformel dargestellt:

(CH₂)₆COOR

HO ^ ^ C= C-C-

■'■ OH
in der S ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis

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.Λ

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7 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Wellenlinie das (R)- oder (S)-Isomere bezeichnet.

Kepräsentative Beispiele für die Alkylreste sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-Eest und ihre isomeren verzweigtkettigen Gruppen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßigerweise durch Kondensation von 9-Oxo-caprinsäure mit f) Dimethyloxalat in Gegenwart von tert.-Butoxid hergestellt, so daß man 2,3»!?~Trioxo-4-methoxalylcyclopentanheptansäure erhält. Die Spaltung der Alkoxalylf unkt ion wird zweck mäßigerweise dadurch erzielt, daß man mit einer Mineral säure, beispielsweise Salzsäure, erhitzt und dadurch die Triketoverbindung erhält, die, wenn sie anschließend an der 3-Stellung mit einem Palladiumkatalysator in einem neutralen Medium, wie beispielsweise wässriges Isopropylalkohol, reduziert wird, 2,5-Dioxo-3-hydroxycyclopentanheptansäure ergibt. Bringt man die Säure mit 2,2-Dimethoxypropan und methanolischem Chlorwasserstoff in Kontakt, so erhält man Methyl^-methoxy-if-hydroxy^-oxocyclopent-l-enheptanoat; . durch anschließende Behandlung mit N,N-Diisopropyläthylamin " und Chlormethylmethyläther erhält man Methyl-2-methoxy-ifmethoxy-aethoxy-5-oxocyclopent-l-enheptanoat. Durch Verseifen des Esters mit Natriumhydroxid und anschließendes Ansäuern des erhaltenen Natriumsalzes erhält man die freie Säure, nämlich 2-Methoxy-4-nιethoxymethoxy-5-oxocyclopent-l-enheptansäure. Nach weiterer Umsetzung dieser Verbindung mit 3-Tetrahydropyran-2^l-yloxy-l-octinylmagnesiumbromid und anschließender Zersetzung des Grignard-Adduktee erhält man 5-Hydroxy-5-(3-tetrahydropyran-2 · -yloxy-1-o c tinyl) -if-methoxymethoxy-2-fflethoxycyclopent-l-enheptansäure. Die Ätherfunktio-

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nen werden durch Umsetzung mit Säure gespalten. Auf diese V/eise erhält man 2-(3-Hydroxy-l-octinyl)-3-flydroxy-5-oxocycloioent-1-enheptansäure. Die rechtsdrehenden und linksdrehenden Enantiomeren werden durch Verwendung von (3R)- oder ( 33)-3-Tetrahydropyran-2'-yloxy-l-octinylmagnesiumbromid, als Grignard-Reagenz, hergestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch auf direktere Weise durch Verseifung von Methyl-2-methoxy-4-hydroxy-5-oxocyclopent-l-enheptanoat mit Natriumhydroxid und anschließendes Ansäuern unter Bildung von 2-Methoxyif-hydroxy-5-oxocyclopent-l-enheptansaure hergestellt werden. Durch weiteres Umsetzen mit dem vorstehend erwähnten Grignard-Iteagenz unter Rückfluß und Zersetzung des Grignard-Adduktes erhält man 2-(3-Hydroxy-l-octinyl)-3-hydroxy-5-oxocyclopent-l-enheptansäure. Ferner ergibt das als Zwischenprodukt erhaltene Methyl-2-methoxy-lf-hydroxy-5-oxo cyclopent-l-enheptanoat, wenn es mit 3ß-Acetoxyandrosta-5,l6-dien-17-carbonylchlorid umgesetzt, anschließend hydrolysiert und dann mit dem vorstehend erwähnten Grignard-Rea- £ens umgesetzt wird, optisch aktive 2-(3-Hydroxy-l-oc tinyl)-3-hydroxy-5-oxo cyclopent-l-enheptansäure.

Die Alkylesterderivate der vorstehend genannten Säure werden zweckmäßigerweise dadurch hergestellt, daß man die Säure mit einem geeigneten Alkylierungsmittel in Berührung bringt. Typisch für eine derartige Umsetzung ist die Behandlung von 2-(3-Hydroxy-l-octinyl)-3-hydroxy-5-oxocyclopent-1-enheptansäure mit Diazomethan, wobei Methyl-2-(3-hydroxy-1-o c t inyl) -3-hydroxy-5-oxo cyclopent-i-enheptano at erhalten wird.

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Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakolagische Eigenschaften. Die hypotonische Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen wird wie folgt bestimmt:

Männliche, 100-350 g wiegende Charles-River-Ratten wurden verwendet. Jedes Tier wurde durch intraperitoneale Injektion von 1,5 g/fcg Urethan änasthosiert, woraufhin die kardiovaskulären Reflexe durch subkutane Injektion von 3 Wg Atropinsulfat, die in 0,3 ml wässrigem 0,85 Sei Natriumchlorid gelöst waren, blockiert, und die Sensibilisierung wurde durch subkutane Injektion von 5 mg Pentoliniumtartrat, die in 1 ml wässrigem 0,85 56-igem Natriumchlorid gelöst waren, eingeleitet. Die Luftröhre wurde intubiert und in beide Oberschenkelvenen sowie in eine große Halsschlagader wurden Kanülen eingeführt, wobei die letztere an einen geeichten Schallgeber (calibrated transducer), Verstärker und Registrierapparat angeschlossen wurde. Nach dem Eingriff (sugery) wurden 5 mg/kg Heparinnatrium (heparin sodium) durch eine der Venenkanülen als 2 %-ige Lösung "in wässrigem 0,85 %-±gem Natrium Chlorid eingeführt, und die Reaktaltemperatur wurde mittels eines Regulators und einer äußeren Wärmequelle auf 35°C eingestellt. Wenn sich Blutdruck und Temperatur des Tieres stabilisiert haben, wurden eine hohe und eine niedrige Dosis, mit einem Mengenverhältnis der hohen Dosis zu der niedrigen Dosis von 2:1, der Testverbindung sowie eine hohe und eine niedrige Dosis, ebenfalls in einem Mengenverhältnis von 2:1, des Standard-Prostaglandin Ep jeweils intravenös nach einem willkürlichen Schema verabreicht. Der Blutdruck wurde nach jeder Injektion ge -

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.messen· Zwischen den aufeinanderfolgenden Induktionen ließ man den Blutdruck des Tieres sich wieder normalisieren. Me relative Wirksamkeit der Testverbindung im Vergleich zu dem Standard -Prostaglandin £_ wurde in einem 4-Punkte-ürogenversuch am lebenden Tier unter Anwendung eines willkürlichen Blockmodells bestimmt, Die !Ergebnisse wurden nach dem Verfahren von C·!* Bliss in "The Statistics of Bioassay¹¹ , Academic Press, Hew York (1952) analysiert.

Die stimulierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die glatte Muskulatur wurde durch nachstehende Versuche aufgezeigt:

Bin Segment eines Uterushorns einer frisch getöteten Rstte wurde entfernt, nachdem festgestellt worden war, daß sich die Batte in der diöstrus (diestrus) Phase des Ovarialzyklus befand, wie eine mikroskopische Untersuchung einer Vaginalspülung ergab« Das Segment wurde in 2 ml eines Qewebebades gebracht, das eine de Jalonlösung enthielt, die bei 37⁰C gehalten wiirde, und mit einem gasförmigen Gemisch von 95 % Sauerstoff und 5% Kohlendioxid belüftet* Längskontraktionen des jEJtewebes, die durch 1 T /ml und 2 Jf /ml der Te st verbindung hervorgerufen wurden, wurden isotonisch gemessen ujtid mit den Längskontraktionen verglichen, die durch O_tl T/ml und 0,2 γ*/ml eines Sttindardpräparates von Prostaglandin B₂ bewirkt wurden. Die relative Wirksamkeit deir Test verbindung im Ver» gleich zu dem Standard-Prostaglandinpräparat wurde durch einen if-Punkte-Drogenversuch am lobenden Tier unter Anwendung eines willkürlichen Blockaodella bestimmt, Bio

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ORIGINAL INSPECTED

Ergebnisse wurden nach dem vorstehend angegebenen Verfahren von Bliss analysiert.

Ein Segment des Duodenums eines frisch getöteten Kaninchens wurde in 4 ml eines Gewebebades gebracht, das eine Tyrode-Lösung enthielt, die bei 37° C gehalten wurde, und durch die ein gasförmiges Gemisch von 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid geblasen wurde. Längskontraktionen des Gewebes, die durch 0,625 tT/ml und 1,25 y /ml der Testverbindung hervorgerufen wurden, wurden isotonisch gemessen und mit den Längskontraktionen verglichen, die durch 0,025 ^/ml und 0,05 Y /ml des Standardpräparats von Prostaglandin E-, hervorgerufen wurden. Die relative Wirksamkeit

Drogenversuc

er Testverbindung im Vergleich- zu der Wirksamkeit der i itandardverbindung wurde naeh einem if-Punkte-

am lobenden Tier unter Anwendung eines willkürlichen Blockmodells bestimmt. Die Ergebnisse wurden nach dem vorstehend angegebenen Verfahren von Bliss analysiert,

Ein Segment des Distalileums eines frisch getöteten Meerschweinchens wurde in 2 ml eines Gewebebades gebracht, das eine modifizierte Tyrode-Lösung mit der Hälfte der gewöhnlichen Konzentration an Magnesiumionen enthielt. Die Temperatur wurde bei 37°C gehalten, und die Lösung wurde mit eine» gasförmigen Gemisch von 95 % Wasserstoff und 5 % Kohlendioxid belüftet (bubbled). Längskontraktionen dea Gewebes; die durch 5 ^ /ml und 10 Y /ml der Testverbindung hervorgerufen wurden, wurden isotonisch gemessen und mit den Längskontraktionen verglichen, die durch 0»05 Y / ■! und 0,1 £>/■! eines Standardpräparats von

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ORIGINAL INSPECTED

Prostaglandin E₂ bewirkt wurden. Die relative Wirksamkeit der Testverbindung wurde nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren von Bliss bestimmt.

Die antiulcerogene Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindung wird durch ihre Fähigkeit zur Hemmung der Ulceration aufgezeigt, von der Shay et al in "Gastroenterology", Bd. 5, S. k3 OSk5) berichten, daß sie bei Ratten -auftritt, die dem Fasten und der Pylorusligation (pyloric ligation) unterworfen worden waren. Bei diesem Test wurden männliche Charles River-Batten verwendet, die 200-250 g wogen und 72. Stunden vor dem Abbinden des Magenausgangs kein Futter erhielten. Unmittelbar nach dem Abbinden (ligation) wurde die in 1,0 ml Salzsäure mit einem pH-Wert von 2,0 gelöste oder suspendierte vorgeschriebene Dosis der Verbindung an jede der aus sechs Tieren bestehende Gruppe in den Magen hinein verabreicht (intragastrically administered). Normalerweise wurde eine Anfangsdosis von 50 mg pro Körpergewicht verwendet. Eine gleichartige Gruppe von Tieren, denen auf gleiche Weise und gleichzeitig die Säure allein verabreicht wurde, diente als Kontrollgruppe. Genau 19 Stunden später wurden die liägen der überlebenden Tiere herausgeschnitten und unter fünffacher Vergrößerung untersucht. Die Anzahl der Geschwüre in einem nichtsekretorischen Teil des jeweiligen Magens wurde in vier Gruppen, und zwar je nach Größe, eingeteilt, d.h. weniger als 2 mm, 2-if mm, ^-8 mm und mehr als 8 mm. Jede Ratte erhielt dann eine Bewertung z, die ein abgeschätztes Mittel der Logarithmen der Zahl der Geschwüre bei Gruppen verschiedener Größe bedeutete und nach einer nachfolgend angeführten Formel bestimmt wurde, die nahezu optimal durch Diskriminanten-Funktionsanalyse

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ermittelt wurde;

ζ s 20.00 log (IT₁ + 1) + 0,22 log (N_£ + D + 46.76 log (Η, + 1) + 6.11 log (IT, + 1)

wobei IT₁ ... N. die Zahl der festgestellten. Geschwüre der Gruppen mit steigender Größe bedeuten. Da die Langzeituntersuchungen bei etwa 400 Tieren zeigten, daß der durchschnittliche Viert für z. bei den Kontrollgruppen 96 »2 mit einer ITorßialabweichung pro Gruppe von 6 Tieren gleich 18,97 ist, ist ein Absinken des durchschnittlichen Werts für ζ für eine gegebene Testgruppe im Verhältnis zu den gleichzeitig getesteten Kontrollgruppen auf 37_t3 oder mehr bedeutsam ( P = 0,05); eine Verbindung, die ein derartiges Absinken bewirkt, wird als anti-ulcerogen angesehen.

Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne sie einzu schränken; viele Modifikationen liegen für den Fachmann auf der Hand. In den Beispielen werden die Temperaturen in Grad Celsius ( C) und die Materialmengen, wenn nicht anders angegeben, in Gewichtsteilen aufgeführt,

Beispiel 1:

Einer Lösung von 56,5 Teilen Kaliummetall in 936 Teilen tert.-Butylalkohol wurden nacheinander 102 Teile Dimethyloxalat und eine Lösung von 54 Teilen 9-0xocaprinsäure in 156 Teilen tert.-Butylalkohol zugesetzt. Die Zu-

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gäbe erfolgte während etwa %0 Minuten, wobei das Gemisch in einer Stickstof fatmosphäre bei Bückflußtemperatur erhitzt wurde. ITach Beendigung der Zugabe wurde das Er hitzen etwa 90 Minuten weiter fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und unter Stickstoff filtriert. Der Filterkuchen wurde einer Lösung von verdünnter Salzsäure zugesetzt, und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgestrippt. Nach tfmkristallisation des aus dem Äther erhaltenen Rückstandes erhielt man H^i^

heptansäure mit Schmelzpunkt bei etwa 127-129°C

Beispiel 2:

Bin Gemisch aus 50 Teilen 2,315-Trioxo-Zf-methoxalylcyclopentanheptansäure und 2.880 Volumenteilen 2N Salzsäure wurden langsam etwa zwei Stunden lang in einer Stickstoff atmosphäre destilliert und anschließend mit Aktivkohle gekühlt und entfärbt. Das so erhaltene FiItrat wurde unter verringertem Druck zur Trocknfi konzentriert, und der so erhaltene Rückstand wurde mit ßthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mehrere Male mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid und anschließend mit Wasser gewaschen Und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wur^e durch Destillation unter verringertem Druck abgestri|ipe. Nach ümkristallisation des erhaltenen Rückstands aujö Wasser erhielt man reine 2,3,5-Trioxocyclopentanheptansäure mit Schmelzpunkt [ bei etwa lQ2-10if°C. " V

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Beispiel $\

Eine Lösung von 2 Teilen 2,3,5-Trioxocyclopentan heptansäure in 50 Teilen 70 #-igem wässrigem Isopropylalkohol wurde mit 0,2 Teilen eines aus Palladium-auf-Kohlen bestehenden Katalysators versetzt , und das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur solange mit Wasserstoff geschüttelt, bis 1 MoIekularäquivalent Wasserstoff absorbiert worden war. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, so daß man das rohe Produkt als festen Rückstand erhielt. Nach Reinigung durch Umkristallisation aus Wasser erhielt man reine 2,5-Dioxo-3-hydroxycyclopentanheptansäure mit Schmelz punkt bei etwa 127-129⁰C.

Beispiel 4:

Ein Gemisch aus 1.000 Vblumenteilen 1 jS-igem. methanolischem Chlorwasserstoff in 50 vblumenteilen 2,2-Dimethoxypropan wurde mit 10 Teilen 2,5-Dioxo-3-hydroxycycloheptansäure versetzt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde etwa 20 Stunden bei Raumtemperatur gelagert. Nach Ablauf dieser Zeit wurde das Gemisch durch Zugabe von über schüssigem Triäthylamin alkalisch gemacht und anschließend teilweise durch Destillation unter vermindertem Druck konzentriert. Dem Rücketand wurde Methanol zugesetzt, und das Gemisch wurde dann bis fast zur Trockne konzentriert. Das so erhaltene zurückbleibende Material wurde mit Chloroform verdünnt· Diese Lösung wurde BiIt Wasser gewaschen^

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über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgestrippt. Nach Reinigung des so erhaltenen Rückstands durch Umkristallisation aus Äther erhielt man Methyl-2-methoxy-£)--hydroxy-5-oxocyclo pent-1-enheptanoat mit Schmelzpunkt bei etwa 85-88°C.

Das bei der vorstehend erwähnten Umkristallisation aus Äther erhaltene FiItrat wurde zur Trockne eingeengt, und der so erhaltene Rückstand, der Methyl-2-methoxy-3-hydroxy-5-oxocyclopent-l-enheptanoat enthielt, wurde in 21.!,5 Teilen Äther und 3,5 Teilen 2,2-Dimethoxypropan gelöst, und anschließend wurden vier Volumenteile Methanol, die 0,056 Teile Salzsäure enthielten, zugesetzt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde etwa 72 Stunden bei 0-5°C gelagert. Das kristalline Material, das sich abtrennte, v/urde durch Filtrieren aufgefangen und getrocknet, so daß man zusätzliches Methyl^-methoxy-^-hydroxy^-oxocyclopent-1-enheptanoat erhielt.

Beispiel 5ϊ

jiLne Lösung von 2,8 Teilen Methyl^-methoxy-if-hydroxy-5-oxocyclopent-l-enheptanoat in 105,6 Teilen trockenem Benzol wurde mit 9,87 Teilen Η,ΙΤ-Diisopropyläthylamin und 0,9 Teilen Chlormethylmethylatlier versetzt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde etwa sieben Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, nach Ablauf dieser Zeit wurden weitere 0,9 Teile Chlormethylmethyläther zugesetzt. Das Gemisch wurde etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gelagert und mit weiteren 0,9 Teilen Chlormethyläther versetzt, nachdem das Gemisch etwa weitere 2if Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen worden war, wurden 8,8 Teile Triäthyl-

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amis, zugesetzt. Das Geraisch wurde etwa 15 Minuten bei Kaumtemperatur abgestellt und anschließend mit Wasser verdünnt* Die Schichten wurden getrennt, die organische Lösung wurde mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgestrippt * Man erhielt Methyl-2-methQxy— ^methoxymethaxy-^-oxGcyelopent-l-enheptanoat, das durch Infrarot-Äbsorptionsmaxima in Chloroform, bei etwa 3>35r 5,99» 7»18, 6_f8 und 7^3 J& gekennzeichnet ist.

Beispiel 6:

Eine Lösung von 3*23 Teilen Methyl-S-methaxy-^-methoxymethoxy-^-oxocyclopent-l-enheptanoat in lJf6',4- Teilen Methanol wurde mit 10% Volumenteilen 0,1 N wässrigem Natriumhydroxid versetzt und das Reaktionsgemisch etwa sieben Tage bei 0-5° C gelagert. Nach Ablauf dieser Zeit wurde der größte Teil des Methanols unter vermindertem Druck abdestilliert, und der so erhaltene Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und anschließend mit Benzol-A'ther extrahiert. Die v/ässrige Schicht wurde auf 0-5° C gekühlt und mit kalter verdünnter wässriger Salzsäure angesäuert. Das so erhaltene saure Gemisch wurde mit kaltem Äthylacetat extrahiert. Die ScKichten wurden abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgestrippt. Der so erhaltene Rückstand wurde in Benzol gelöst, und die organische Lösung wurde mit mehreren Portionen von verdünntem wässrigem Natriumacetat gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und unter verringertem Druck zur Trockne kon-

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zentriert. Das zurückbleibende Material wurde in Benzol gelöst, anschließend nacheinander mit verdünntem wässrigem Natriumacetat und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgesprippt. Man erhielt 2-Methoxy-4-methoxymethoxy-5-oxocyclopent-l-enheptansäure, die durch Infrarotmaxima bei etwa 3,35, 5,68, 6,1, 6,3 und 9,7/t gekennzeichnet war.

Beispiel 7:

Ein$ Lösung von 0,3 Teilen (3RS)-I-Octin-3-ol in 53 Teilen Benzol wurde mit 29,7 Teilen Dihydropyran und 0,15 Teilen p-Töluolsulfonsäure versetzt. Die anfänglich exotherme Reaktion wurde durch Kühlen in einem Eisbad reguliert und die Temperatur auf diese Weise bei etwa 23⁰C gehalten« Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde etwa fünf Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, anschließend mit Benzol verdünnt, nacheinander mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abgestrippt. Man erhielt (3RS)-l-0ctin-3-ol-3-tetrahydropyran-2»-yläther als farblose Flüssigkeit, der durch Infrarot-Abgorptionsmaxima» in j Chloroform, bei etwa 3,01, 3,38, 3*48, 6,58, 6,63, 6»8O, 8,90, 9,30, 9,63, 9,80 und 10,21 ^ gekennzeichnet war»

Beispiel 8;

Ein Gemisch aus 1 Teil 3ß-Acetoxyandrost-5-en-17-

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carbonsäure und 5 Teilen Thionylchlorid wurde etwa 2.k Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Ablauf dieser Zeit wurde das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in Benzol gelöst und die Benzollösung unter ver ringertem Druck zur Trockne eingedampft. Dieses Verfahren wurde mehrere Haie wiederholt, um den gesamten Überschuß an nicht umgesetzten Thionylchlorid zu entfer nen. Auf diese Weise erhielt man 3&-Acetoxyandrost-5-en-17-carbo; nylchlorid.

Ein Gemisch aus 10,6 Teilen des vorstehend er wähnten 3ß*»Acetoxyandrost-5-en-17-carbonylchlorid, 3,5 Teilen (3H$)-l-octin-3-ol und 176 Teilen Benzol wurde etwa eine Stunde lang bei Rückflußtemperatur erhitzt. Das Erhitzen unter-Rückfluß wurde fortgesetzt, nachdem 2,2if Teile in 88 Teilen Benzol gelöstes Pyridin zugesetzt worden waren· Nach weiteren zweistündigern Erhitzen unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck stur Trockne einge dampft· Der so erhaltene Rückstand wurde in Hexan extrahiert, und diese Lösung wurde filtriert und an schließend etwa 16 Stunden bei -20⁰O gehalten· Der gebildete kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, auf den Filter mit Hexan gewaschen und anschließend durch !!»kristallisation aus Hexan gereinigt. Man ett-

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hielt weiße Kristalle von (3R)-l-Octin-3-yl-3ß-acetoxyandrost-5-en-17-carboxylat mit Schmelzpunkt bei etwa 116-116,5°C und einer optischen Drehung, in Chloroform, von -5°.

Beispiel 9:

3ß-Acetoxyandrost-5,lö-dien-^-carbonylchlorid wurde aus 3ß-Acetoxyandrosta-5»l6-dien-17-carbonsäure und Thionylchlorid nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Ein Gemisch aus 10,6 Teilen 3ß-Acetoxyandrosta-5,l6-dien-17-carbonylchlorid, 3,5 Teilen (3RS)-l-Octin-3-ol und 2,2if Teilen in 176 Teilen Benzol gelöstes Pyridin wurden etwa vier Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt, anschließend gekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in Hexan extrahiert. Diese organische Lösung wurde filtriert und anschließend etwa 16 Stunden bei -20°C gehalten. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und dann durch Umkristallisation zunächst aus Hexan und dann aus Methanol gereinigt. Man erhielt weiße Kristalle von (3S)-l-0ctin-3-yl-3ß-acetoxyandrosta-5,l6-dien-17-carboxylat mit Schmelzpunkt bei etwa 124-125°C und einer optischen Drehung, in Chloroform, von -67°.

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Ein Gemisch aus 34 Teilen (3S)-l-Octin-J-yl^ß-acetoxyandrosta-5,l6-dien-17-carboxylat, 3OO Volumenteilen 10 Seigern wässrigem Kaliumhydroxid und 200 Teilen Methanol wurde etwa sechs Stunden lang unter Stickstoff bei Rückflußtemperatur erhitzt und anschließend etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt* Fach Verdünnen dieses Gemischs mit Wasser und anschließender Extraktion mit Pentan er-P hielt man eine organische Lösung, die unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft wurde. Man erhielt (3S)-I-Octin-3-ol. Diese Verbindung wies eine optische Drehung, in Äther, von -21,5'" auf.

Beispiel 10:

Ein Gemisch aus 7,5 Teilen OS) l-Octin-3-ol, 6,7 Teilen Dihydropyran und 0,1 Teilen p-Toluolsulfonsäure wurde etwa fünf Stunden bei Raumtemperatur gehalten, dann mit Äther verdünnt,-mit verdünntem wässrigem Kalium carbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat ge-P trocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgestrippt. Man erhielt OS) l-Octin^-ol^-tetrahydropyran^'-yl-äther, der eine optische Drehung, in Äther, von -kh° aufwies.

Beispiel 11;

Wurde eine äquivalente Menge an (3R) l-Octin-3-yiL-3ß-acetoxyandrost-5-en-17-carboxylat nach dem Verfahren

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Beispiels 9 hydrolysiert,, so erhielt man (3R) 1-Octin-3~ol, das eine optische Drehung, in Äther, von + 21,1° aufTaries.

Beispiel 12:

Bei Substitution einer äquivalenten Menge an (3H) 1 Octin-3-ol im Verfahren des Beispiels 10 erhielt man (3R ^.-Octin^-ol^-tetrahydropyran-S^yläther, der eine opti sche Drehung, in Äther, von + 50,5° aufwies.

Beispiel 13:

Eine Lösung von I50 Teilen (3R) l-Octin-3-ol-tetrahydropyran-2'-yl-äther in etwa 1954 Teilen trockenem Tetra-* hydrofuran wurde unter Rühren tropfenweise mit 283 Volumenteilen 3 N ätherischem Äthylpignesiumbromid. versetzt, während die Temperatur der Lösung,unter 3O⁰C gehalten wurde. Das feühren wurde etwa 1 1/2 stunden fortgesetzt, und

anschließend wurden während eines

Zeitraums von 10 Mtnü-

ten untejr Rühren 31,5 Teile 2-Mei;hO3cy-4*-möthoxymethO3cy-5-oxocyciopent-l-enheptansäure in etwa 710 Teilen trockenem Tetrahydrofuran der Lösung zugesetzt. Die ßeaktioße* teilnehmer wurden etwa 16 Stunden!stehengelassen* An schließend wurde verdünnte Salzsäure zugesetzt und dae Tetrahydrofuran, um das Volumen d<ir Lösung *uf etwa 1/3 ihres ursprünglichen Volumens zu verringern» abdestilliert während die Temperatur unter IfO⁰C gehalten wurde» Ee wurde mit Benzol versetzt, und dann wurde die organische Schicht

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ORIGINAL INSPECTED

abgetrennt und mit V/asser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei man 5-Hydroxy-5-^~(3R)^-tetrahydropyrane »-yloxy-1-o c tinyl J/'-if-methoxymethoxye-me thoxycyclopent-1-enheptansäure als öligen Rückstand erhielt.

Dieses rohe öl wurde in k·*t00 Teilen Aceton, 1.600 . Teilen unter Rückfluß erhitzt. Das Aceton wurde unter verringertem Druck entfernt, und anschließend wurde die wäss- ^ rige Lösung mit einem Benzol-Äther-Gemisch im Verhältnis von 1:1 extrahiert. Die Benzol-Äther-Lösung wurde mit einer 5 Jl6-ige,n Kaliumc arbonatlosung extrahiert, die Kaliumcarbonatlösung wurde angesäuert und in eine Benzol-Äther-Lösung extrahiert, die dann getrocknet wurde, und aus der das Lösungsmittel abgestrippt wurde. Das so -erhaltene Öl wurde an Kieselerde chromatographiert. Man erhielt ein kristallines Material, das mit einer Benzol-Äther-Lösung trituriert urid anschließend aus Äther umkristallisiert wurde. Das so erhaltene Produkt war 2-_</"(3R)-3-Hydroxy-lt octinyl_7~3-i!yd:roxy-5-oxocyclopent-l-enheptansäure, die eine optische! Drehung, in Chloroform, von + 14,6° und einen Schmelzpunkt bei etwa 82,5-84°C aufwies.

Beispiel litt Γ

; Duroh Substitution einer äquivalenten Menge an '■■'■ l"^eQG%is*»3"'^l*i3""^®^^2inycl-EO]?y^*an"'*2^ '""ylather im Verfahren des Beispiels 13 erhielt man 2-/" (3S)-3-Hydroxy-l-octinyl_7-3-hydroxy-5-c^xocyclopent-l-enheptansäure, die eine optische Drehung] in Chloroform, von -16»5° aufwies und einen Schmelzpunkt^bei etwa 85-8^⁰C hatte.

2OT * 2- 9 /10 9 δ original inspected

Beispiel 15,;

Eine Lösung von 5 Teilen Hethyl-Z-methoxy-Zf-hydroxy-^ oxocyclopent-1-enheptanoat in 120 Teilen Methanol wurde mit 185 Teilen 0,1 IT wässrigem Natriumhydroxid versetzt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Anschließend wurde das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende Gemisch wurde mit Benzol extrahiert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die verbleibende wässrige Schicht wurde abgetrennt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die so erhaltene Äthylacetatlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann zur Trockne konzentriert und der so erhaltene Rückstand durch Ümlcristallisation aus Aceton gereinigt. Man erhielt 2-Methoxy-4-hydroxy-5-oxo cyclopent-l-enheptansäure mit Schmelzpunkt bei etwa 113,5-

Beispiel 16;

140 Teile (3R)-l-Octinyl-3-ol-3-tetrahydropyran-2'-yl-äther, die in 493 Teilen trockenem Tetrahydrofuran gelöst waren, wurden während eines Zeitraums von 45 Minuten mit ISO Volumenteilen 3K ätherischem Magnesiumbromid versetzt, während man die Temperatur nicht über 30°C ansteigen ließ. Nach vollständiger Zugabe ließ man das Gemisch etwa 45 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Dann wurden innerhalb von 45 Minuten 15,4 Teile 2-Methoxy-4-hydroxy-5-oxocyclopent-l-enheptansäure in 1.332 Teilen trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt, und das so erhaltene

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Gemisch wurde Zf 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und mit verdünnter Salzsäure gesäuert. Das Tetrahydrofuran wurde unter verringertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Ä'thyläther verdünnt und während etwa 16 Stunden bei etwa 5 C gehalten. Anschließend wurden die wässrige und die organische Schicht getrennt, und die organische Schicht wurde mit verdünntem Kaliumcarbonat extrahiert. Die Extrakte wurden angesäuert, mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 119 Teilen Aceton gelöst. Es wurde mit 6,3 Teilen Methanol und 15 Volumenteilen IN Salzsäure versetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur stehenge lassen und dann eine Stunde lang unter Rückfluß er hitzt. Das Aceton wurde unter verringertem Druck entfernt, bis etwa 1/1+ des ursprünglichen Volumens der Lösung zurückblieb. Es wurde Wasser und Äthylacetat zugesetzt, wobei sich zwei Schichten bildeten. Diese Schichten wurden getrennt. Der organische Teil wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgestrippt. Man erhielt auf diese Weise 2-_</~(3R)-3-Hydroxy-l-octinyl_/-3-hydroxy-5-oxocyclopent-l-enheptansäure, die mit dem Produkt aus Beispiel 13 identisch war.

Auf gleiche Weise erhielt man durch Substitution einer äquivalenten Menge an (3S)-l-0ctin-3-ol-3-tetrahydropyran-2'-yläther im Verfahren des vorstehenden Abschnitts 2-^~(3S)-3-Hydroxy-l-octinyl_-_7-3-hydroxy-5-oxocyclopent-1-enheptahsäure, die mit dem Produkt des Beispiels lif identisch war.

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Beispiel 17:

Eine Lösung von 83 Teilen 3ß-Acetoxyandrosta-5jl6-dien-17-carbonylchlorid und 54 Teilen Methyl-2-methoxy-4-hydroxy-5-oxocyclopent-l-enheptanoat in 528 Teilen Benzol wurde mit 20 Teilen Pyridin versetzt. Die Lösung wurde fünf Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Geraisch filtriert und anschließend unter verringertem Druck zur Trockne einge dampft. Der so erhaltene Rückstand wurde mit 245 Teilen Pyridin und 50 Teilen V/asser behandelt und das Gemisch eine Stunde auf einen Dampfbad erhitzt. Fach Abkühlen des Gemischs wurde es mit etwa 715 Teilen Äther ver dünnt, mit kalter verdünnter Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und das Gemisch in einem Eisbad gekühlt. Der gebildete niederschlag wurde dann aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt das reine Produkt l-(6-MethoxycarbonylhexyD^-methoxy^-oxocyclopent-l-en-^-yl-rSß-acetoxy androsta-5,l6-dien-17-carboxylatj Schmelzpunkt bei etwa 159,5 - 16O,5°C und einer optischen Drehung, in Chloroform, von -80°.

Beispiel 18:

1,0 Teil 2-/~(3S)-3-Hydroxy-l-octinylJ7-3-hydroxy-5-oxocyclopent-1-enheptansäure, gelöst in Methanol, wurde so lange tropfenweise mit einer 5 %-igen ätherischen Diazomethanlösung versetzt, bis ein leichter Überschuß von , Diazomethan vorhanden war. Dieser Überschuß wurde festge-

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stellt, als die Lösung eine bleibende gelbe Farbe auf wies. Die Lösung wurde dann unter Stickstoffatmosphäre zur Trockne eingedampft. Man erhielt Methyl-2-/"(JS)-Hydroxy-l-octinyl_7-3-hydroxy-5-oxocyclopent-l-enheptanoat in Form eines Öls mit einem Ultraviolett-Absorptionsmaximum bei etwa 270 m/u, mit einem Extinktions koeffizienten von 21.000.

Durch Substitution einer äquivalenten Menge an 2- ^"(3R)-3~Hydroxy-l-octinyl_7~3-hydroxy-5-oxocyclopent-1-enheptansäure und Wiederholung des vorstehend angegebenen Verfahrens erhielt man Methyl-2-^""(3R)-3-Hydroxyl-octinyl^/^-hydroxy-^-oxocyclopent-l-enheptanoat in Form eines Öls mit einem Ultraviolett-Absorptionsmaximum bei etwa 270 m^v mit einem Extinktionskoeffizienten von 21.000.

Beispiel 19:

Durch Substitution einer äquivalenten Menge an Diazoäthan und Äthanol im Verfahren des Beispiels 18 erhielt man Ä'thyl-2-/~(3S)-3-Hydroxy--l-octinylJ7-3-hydroxy-5-oxocyclopent-1-enheptanoat mit einem Ultraviolett-Ab sorptionsmaximum bei etwa 270 m Ll mit einem Extinktionskoeffizienten von 21.000.

Wurden auf die gleiche Weise äquivalente Mengen an Diazohexan und Hexanol im Verfahren des Beispiels 18 eingesetzt, so erhielt man Hexyl-2-^""(3S)-3-Hydroxy-l-oc tinyl__>7-3-hydroxy-5-oxocyclopent-l-enheptanoat mit einem Ültraviolett-Absorptionsmaximum bei etwa 270 myw, mit einem

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Extinktionskoeffizienten von 21.000.

Wurde die in den beiden vorstehenden Absätzen be schriebene Veresterungsreaktion wahlweise durch Einsatz
einer äquivalenten Menge des (3R)-Isomeren anstelle des
genannten (3S)-Isomeren durchgeführt, so erhielt man Ä'thyl· 2-/~(3R)-3-Hydroxy-l-octinyl_7-3-hydroxy-5-oxocyclopent-lenheptanoat mit einem Ultraviolett-Absorptionsmaximum bei etwa 270 mu. mit einem Extinktionskoeffizienten von 21.000 bzw. Hexyl-2-/~(3R)-3-hydroxy-l-octinyl_7-3-hydroxy-5-oxocyclopent-l-enheptanoat mit einem Ultraviolett-Absorptionsmaximum bei etwa 270 myU- mit einem Extinktionskoeffizienten von 21.000.

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Claims

Patentansprüche:

1. Verbindung der allgemeinen Formel:

W \ ₀ = ₀ ό

"5

^COOR

OH

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Wellenlinie das (R)- oder (S)-Isomere anzeigt.

2. Rechtsdrehende 2-/~(3R)-3-Hydroxy-l-octinyl_/»3-hydro xy-5-o xo cyclopent-l-enheptansäure.

3· Linksdrehende 2-_i/~(3'S)-3-Hydroxy-l-octinyl_'7-3-hydroxy-5-oxocyclopent-1-enheptansäure.

4. Rechtsdrehendes Methyl-2-/"(3R)-3-^hydroxy-l-octinyl 7"3-hydroxy-5-oxocyclopGnt-l-enheptanoat.

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5. Linksdrehendes Methyl-2-/"(3S)-3-ⁿ'ydroxy-l-octinyl_7-3-hydroxy-5-oxocyclopent-l-enheptanoat.

Für: G. D. Searle & Go.

Rechtsanwalt

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ORIGINAL IWSPFfiTPn