DE2313868A1 - 11-deoxyprostaglandinderivate und deren herstellungsverfahren - Google Patents
11-deoxyprostaglandinderivate und deren herstellungsverfahrenInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
DR. W. KINZEBACH — DIPL.-ING. O. HELLEBRAND
DR. W. KINZEBACH — DIPL.-ING. O. HELLEBRAND
8 München 80 20. . MärZ 1 Walpurgisstraße 6
Telefon: 0811/4705034 Telegramme: Hekipat (München)
CASE; AHP-5800
AYERSE MeKEMA & HARRISON LIMITED
1025 Laurentien Boulevard, Saint Laurent,
Provinz Quebec, Kanada
11-Deoxyprostaglandinderivate und deren Herstellungsverfahren.
Es wird ein Verfahren zur Herstellung von 11-Deoxyprostaglandin—E-,
E2 und E^ und analoger Verbindungen beschrieben, wobei
ein geeigneter gegebenenfalls in 3-Stellung substituierter 2-Pormylcyclopropan-i,1-dicarbonsäure-di(niedrig)alkylester
mit einem Ylid behandelt wird, das aus einem Wittig-Reagenz
der Formel (AIkO)2POCH2CO-(C)-CH5, in der Alk einen Alkylrest
mit 1-3 Kohlenstoffatomen darstellt und (e) entweder
worin q eine ganze Zahl von 1 - 6 bedeutet, oder eiS-CH2CHs=CH-(CH2)r,
worin r eine ganze Zahl von 0-3 darstellt, bedeutet, hergestellt wird, wobei man die* entsprechende Verbindung der
Pormel:
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R4OOC
COOIT
AHP-5800
23138
erhält, in der R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder CH9ORr^, worin
R^ für Niedrigalkanoyl steht, bedeutet;
R Niedrigalkyl bedeutet und
(c) die angegebene Bedeutung hat. Die letztere Verbindung wird mit einem Alkalimetallborhydrid reduziert, wobei man das entsprechende
Alkoholderivat erhält. Kondensation dieses Alkoholderivates oder vorzugsweise seines entsprechenden Tetrahydro-^
pyran-2-yl-ätherderivates mit einem Triester der Formel
CH(C0OR6)2-(a)-(CH2) COOR, in der R und R6 Niedrigalkyl bedeuten,
(a) für CjH2CH2, cis-CH=CH oder CsC steht und ρ eine
ganze Zahl von 2-4 darstellt, ergibt den entsprechenden Cyclopentanontriester
der Formel:
R4OOC-
O COOR°
-CH2-(a)-(CH2) COOR
0 C00R°
-CH2-(a)-(CH2) COOR
oder
CH-(c)-CH,
in denen (a), (c), p, R, R und R die angegebenen Bedeutungen
haben, R für Wasserstoff oder Tetrahydropyran-2-yl steht und
7
R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet; man erhält die lactonisierte Form des Cyclopentanontriesters aus dem Alkoholderivat, bei dem R2 für CH0OR5 steht, worin R5 Niedrigalkanoyl bedeutet. Wenn R^ für Tetrahydropyran-2-yl steht, wird der Cyclopentanontriester mit einer Säure behandelt, so daß man die entsprechende Verbindung erhält, bei der R^ Wasserstoff darstellt. Die Verbindung wird dann unter wässrigen Bedingungen mit einer Base behandelt, anschließend wird gegebenenfalls
R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet; man erhält die lactonisierte Form des Cyclopentanontriesters aus dem Alkoholderivat, bei dem R2 für CH0OR5 steht, worin R5 Niedrigalkanoyl bedeutet. Wenn R^ für Tetrahydropyran-2-yl steht, wird der Cyclopentanontriester mit einer Säure behandelt, so daß man die entsprechende Verbindung erhält, bei der R^ Wasserstoff darstellt. Die Verbindung wird dann unter wässrigen Bedingungen mit einer Base behandelt, anschließend wird gegebenenfalls
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AHP-5800
verestert und acyliert, dabei erhält man die gewünschten
11-Deoxyprostaglandinderivate der -Formel:
LCOOR
*(b)-CH-(c)-CH»
1 OR1
in der (a), (c) und ρ die genannten Bedeutungen haben, ("b) für
trans-GH=CH steht, R Wasserstoff oder Hiedrigalkyl bedeutet,
1 · 2
R Wasserstoff oder Niedrigalkanoyl darstellt und R Wasserstoff,
Niedrigalkyl oder GHgOR5 bedeutet, worin R5 für Wasserstoff
oder Niedrigalkanoyl steht. Die Derivate besitzen prostaglandinartige
biologische Wirksamkeit und ihre Verwendung wird beschrieben.
Die Erfindung betrifft Prostaglandinderivate, insbesondere Derivate der 9,15-dioxygenierten Prostancarbonsäure und deren
Homologe. Die Erfindung betrifft außerdem neue Verfahren zur Herstellung dieser Derivate.
Prostaglandine sind natürlich vorkommende C-20-Fettsäuren. Das
zugrundeliegende Prostaglandinmolekül enthält einen Oyclopentankern
mit zwei Seitenketten. Die Chemie und die pharmakologischen Wirkungen der Prostaglandine sind in jüngerer Zeit Gegenstand
mehrerer zusammenfassender Artikel gewesenj vgl. z.B. B.W. Horton, Physiol. Rev., 49, 122 (1969), J.P. Bagli in
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h AHP-5800
"Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1969", O.K.: Cain, Ed.,
Academic Press, New York und London,. 1970, S. 170, und J.B. Pike
in "Progress in the Chemistry of Organic Natural Products",
Band 28, W. Herz et al. Eds., Springer Verlag, New Xork, 1970,
S. 313.
Die pharmakologischen Wirkungen, von denen man weiß, daß sie mit den Prostaglandinen verbunden sind, betreffen das Portpflanzungs-,
Kardiovaskulär-, Atmungs—, G-astrointestinal-
und Nierensystem.
Wegen des zunehmenden Interesses an diesen natürlichen Produkten
hat man in jüngster Zeit auf dem Gebiet der Synthese von Prostaglandinen und ihren analogen Verbindungen ziemlich große Anstrengungen
unternommen. Zu diesen Synthesen gehören verschiedene
Syntheseverfahren zur Herstellung von 9,i5-dioxygenierten.Derivaten
der Prostancarbonsäure oder Prost-13-en-carbonsäure.
Beispielsweise wurde die Synthese des ersten pharmakologisch wirksamen 9,15-dioxygenierten Prostancarbonsäurederivates,
nämlich der 9£, 15£-Dihydroxyprost-13-encarbonsäure (11-Desoxyprostaglandin
F^) ausführlich von J.P. Bagli, T. Bogr,i
und R. Deghenghi, Tetrahedron Letters, 465 (1966) beschrieben.
Eine bedeutende Vereinfachung und Modifizierung dieses Verfahrens wurde von Bagli und Bogri in der US-Patentschrift Nr.
3 455 992 beschrieben, wodurch 9£,i56-Dihydroxyprost-13-encarbonsäure
sowie deren Homologe erhalten werden, siehe ebenfalls Bagli und Bogri, Tetrahedron Letters, 5 (1967).
Eine weitere Verbesserung bei der Synthese von 9,15-dioxygenierten
Derivaten der Prostancarbonsäure ist von Bagli und Bogri in Tetrahedron Letters, 1639 (1969) und in der Deutschen
Offenlegungsschrift Nr. 1 953 232 beschrieben worden. Diese letztere Synthese führte zu 9,15-Dioxoprostancarbonsäuremethylester
und dessen Homologen, aus dem eine ganze Zahl anderer 9,15-dioxygenierter Derivate der Prostancarbonsäure und deren
Homologen auf übliche Weise hergestellt wurde.
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er AHP-5800
Eine Synthese von 9,15-dioxygenierten Prostancarbonsäure- und
Prost-13-en-carbonsäurederivaten aus 9,11,15-trioxygenierten
Derivaten ist in der Britischen Patentschrift Nr. 1 097 533 beschrieben. Unter den nach dieser Synthese hergestellten Derivaten
sind die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung, bei denen (a) für GH2CH2 steht, (b) für trans-CH=CH
steht, ρ die ganze Zahl 3 bedeutet, (c) für (CH2) steht, worin
q die ganze Zahl 4 bedeutet, R für Wasserstoff oder Niedrig-
1 2
alkyl steht und R und R Wasserstoff bedeuten.
alkyl steht und R und R Wasserstoff bedeuten.
Besonders erwähnenswert ist, daß die oben beschriebenen synthetischen
9,15-dioxygenierten Prostancarbonsäurederivate mehrere
der biologischen Aktivitäten der natürlichen Verbindungen besitzen, obgleich ihnen die 11-Hydroxylgruppe der letzteren
fehlt.
Ungeachtet der !Datsache, daß viele der bisher beschriebenen Synthesen hervorragende Leistungen darstellen, ist es die Aufgabe
der vorliegenden Erfindung, ein leistungsfähiges, wirtschaftliches
Verfahren zu schaffen, das einen oder mehrere der folgenden Vorteile gegenüber den bekannten Verfahren bietet:
(a) Einfachheit in der Durchführung, (b) Vielseitigkeit in seiner Anwendung auf die Herstellung von 11-Deoxy PGE1, PGE2
und PGE,, analogen Verbindungen und 11-substituierten Derivaten
davon, (c) Anwendbarkeit auf die Herstellung von deren höheren und niederen Homologen und (d) die Endprodukte der vorliegenden
Erfindung lassen sich leicht auf bekannte Weise zu entsprechenden Derivaten in der PGP-Reihe reduzieren. -
Die vorliegende Erfindung betrifft eine ganz neue Methode zur Synthese von 9,15-dioxygenierten Prostancarbonsäurederivaten,
die mit keinem der obigen Verfahren verwandt ist. Die Grundlage für diese neue Methode ist die überraschende Peststellung, daß
ein geeignet substituiertes Gyclopropan-1,1-dicarbonsäure-dialkylesterderivat
mit einem passend substituierten Dialkyl-
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AHP-5800
malonatderivat kondensiert und dabei das entsprechende Gyclopentan-2-on-1,3-dicarboxylatderivat
ergibt. Die letztere Verbindung wird nach geeigneten Umwandlungen in die erfindungsgemäßen
Verbindungen überführt, nämlich in Cyclopentan-1-one,
die in den Stellungen 2 und 3 in trans-BeZiehung mit Kohlenstoff-Seitenketten
in geeigneter Weise substituiert slnds die
die funktioneilen Gruppen und den erforderlichen Q-raä an Unsättigung
analog dem Prostaglandinmolekül aufweisen^ vergleiche
die nachfolgend beschriebenen Stufen II + HI-^
Obwohl R.W. Kierstead et al., J. Chem. Soc,. 3616'(1952) und
R. Giuliano et al., Ann. Chim. (Rome), jjO, 75Q (196O)9 Ghem.
Abstr. j>5, 3464 (1961) früher Cyclopropan-1,1-diearboxylatderivate
mit Dialkylmalonat oder dessen substituierten Derivaten
kondensiert haben, ist das Verfahren der vorliegenden Erfindung sehr verschieden vom Stand der Technik,, da die Decarboxylierung
des nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen intermediären Tricarbdxylates 2s3-disubstituierte Cyclopentane
1-on-derivate ergibt, bei denen die in trans-Besiehung an
die Stellungen 2 und 5 gebundenen bsiden Seitenkette!! funktionelle
Gruppen tragen, wo. hingegen die bekannten Verfahren die Einführung derartiger Seitenketten nicht gestatten.
Die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate können durch, die
allgemeine Formel I dargestellt Werdens
.CH2-(a)-(CH2)pG00R .
worin (a) für GH2GH2, eiS-GH=CH oder C^G steht,
ρ eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet,
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\ AHP-5800
(b) für trans-CH=CH steht,
(c) entweder (CH2) , worin q eine ganze Zahl von 1-6 bedeutet)
oder eiS-CHpCH=CH(CHp)r bedeutet, worin r eine ganze Zahl von
O - ^darstellt,
R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet,
R Wasserstoff oder Niedrigalkanoyl bedeutet und
R2 für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder CH2OR5 steht, worin R5
Wasserstoff oder Medrigalkanoyl bedeutet, vorausgesetzt daß
1 'S
R die gleiche Bedeutung wie R^ hat.
Die erfindungsgemäßen Pro staglandinderi vat e können nach einem
Verfahren hergestellt werden, bei dem eine Reihe von Schlüsselstufen durchlaufen werden, die sich schematisch auf folgende
Weise darstellen lassen;
,6
R4OCC
COORV
+ CHCH0-U)-(CH0)GOOR
\ 2 P
COOR*
III.
R4OOC
0 COOR6
JCH2-U)-(CH2) COOR
H-(C-
IVa.
oder
o=c-
0 COOR°
-CH2-(a)-(CH2) COOR
CH-(c)-CH,
IVb.
- 7 3098A0/ 1213
$ AHP-5800
In den obigen Tormein haben (a), (c) und ρ die vorstehend ge-
nannten Bedeutungen, R steht für Niedrigalkyl, R bedeutet
Wasserstoff, Niedrigalkyl oder CH9OR5, wobei R5 für Niedrigalkanoyl
steht, R bedeutet Niedrigalkyl und R steht für Wasserstoff oder einen Rest, der sich für den Schutz einer
Hydroxylgruppe eignet, vorzugsweise für Tetrahydropyran-2-yl
oder tert.-Butyl, R bedeutet ]
Wasserstoff oder Niedrigalkyl.
Wasserstoff oder Niedrigalkyl.
6 7
oder tert.-Butyl, R bedeutet Niedrigalkyl und R' steht für
In dem obigen Verfahren wird die Verbindung der Formel II einer basenkatalysierten Kondensation mit dem Triester der
Formel III unterworfen und ergibt den Cyclopentanontriester der Formel IVa oder IVb. Man erhält die lactonisierte Form
des Cyclopentanontriesters, Verbindung IVb5, im vorliegenden
2 3
, g 5,
2 3
Verfahren, wenn R der Verbindung II für CH0OR steht, worin
Nredrigalkanoyl darstellt. Falls R^ des Cyclopentanontriesters
der Formel IVa oder IVb eine Schutzgruppe darstellt, wie sie vorstehend definiert worden ist, wird der Cyclopentanontriester anschließend mit einer geeigneten Säure behandelt,
um die Schutzgruppe zu entfernen, wodurch man den entsprechenden Cyclopentanontriester der Formel IVa oder IVb erhält, worin
R5 für H steht. Das Zwischenprodukt der Formel IVa oder IYb
wird dann unter wässrigen Bedingungen mit einer Base behandelt und ergibt die entsprechende Verbindung der Formel I, worin
R Wasserstoff darstellt. Danach wird gewünschtenfalls die letztere Verbindung verestert und ergibt die entsprechende .
Verbindung der Formel I, worin R Niedrigalkyl bedeutet, ge— wünschtenfalls werden die letzteren Verbindungen der Formel I,
bei denen R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, acyliert, wobei man die entsprechenden Verbindungen der Formel I erhält,
1 3
bei denen R und R Niedrigalkanoyl bedeuten.
bei denen R und R Niedrigalkanoyl bedeuten.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel II hergestellt,
indem man einen Aldehyd der Formel V:
- 8 309840/1213
3 AHP-5800
R4OOG COOR4
V. CHO
in der R2 Wasserstoff, Niedrialkyl oder CH0OR5 "bedeutet, wobei
Ά
A
R5 Medrigalkanoyl darstellt und R Niedrigalkyl "bedeutet,
mit einem Ylid, hergestellt aus einem Wittig-Reagenz der
Formel: (AIkO)2POCH2CO-(C)-CH5, worin (c) die erstgenannte
Bedeutung "besitzt und Alk einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen
darstellt, in Anwesenheit einer geeigneten Base behandelt» um eine Verbindung der Formel VI zu erhalten:
R4OOC COOR4
Χ/
CO-(C)-CH,
worin R , R und (c) die oben genannten Bedeutungen haben.
Die letztere Verbindung wird mit einem Alkalimetallborhydrid reduziert, so daß man die Verbindungen der Formel II erhält,
worin R^ Wasserstoff darstellt, falls gewünscht,werden die
letzteren Verbindungen in die entsprechenden Verbindungen der Formel II umgewandelt, bei denen R^ einen zum Schütze
einer Hydroxylgruppe geeigneten Rest darstellt, vorzugsweise einen Setrahydropyran-2-yl-Rest.
Ein weiteres Charakteristikum der vorliegenden Erfindung ist
die Tatsache, daß das hier beschriebene Verfahren zu den Verbindungen
der Formel I. führt, bei denen die beiden Seitenketten in der trans-Konfiguration vorliegen, die für die natürlichen
Prostaglandine charkateristisch ist.
Mit dem hier verwendeten Begriff "Niectrigalkyl" sind geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppen, die 1-3 Kohlenstoff-
— 9 — 309840/1213
AHP-5800
atome enthalten und gerade Alkylketten gemeintg die 4 - 6 Kohlenstoff
atome enthalten und er umfaßt Methyl, Ithyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Pentyl und Hexyl.
Mit dem hier verwendeten Begriff "Niedrigalkanoyl" sind geradkettige
oder verzweigte Älkanoylreste gemeint, die 2-5 Kohlenstoff at οϊβθ enthalten und er umfaßt Acetyl, Propi®nyl9 Butyryl,
Isobutyryl, Pentanoyl und 'Pivaloyl.
Pharmakologische Stadardtests zeigen, daß die Verbindungen
der Formel I interessante pharmakologische Eigenschaften "besitzen.
. Insbesondere fand man, daß sie hypotensive, antihypertensive, bronchospasmolytlsche und Magensäuresekretion
inhibierende Eigenschaften besitzen*, Deswegen eignen sie sieh
für die Behandlung von Krankheitszuständen, bei denen hoher
Blutdruck auftritt, für die Behandlung von asthmatischen Zuständen und für die Behandlung von pathologischen Zuständen,
bei denen eine zu starke Sekretion von Magensäiare auftritt,
wie z.B. bei "ülcus pepticum. Außerdem hemmen die Verbindungen
der vorliegenden Erfindung die Aggregation von Blutplättchen und fördern die Disaggregation von aggregierten Blutplättchen
und sie eignen sich als Mittel.zur Verhütung und Behandlung
von Thrombose.
!Destet man diese Verbindungen bei einer Modifizierung der
Tests zur Bestimmung hypotensiver Wirkungen, "beschrieben in
"Screening Methods in Pharmacology19, Academic Press, Hew York
und London 1965, Seite 146, bei Verwendung einer Katze als
Testtier in ürethan-ChloralDse-Anaesthesie und mißt man den
mittleren arteriellen Blutdruck vor und nach, intravenöser
Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen, so zeigt sich die Brauchbarkeit der Verbindungen als hypotensive Mittel.
Beim Test an der renal hypertensiven Ratte9 vorbereitet nach
der Methode von A. Grollman, beschrieben in ??oc. Soc. Exp.
Biol. Med.$ 2» 102 (1954), und Messung des Blutdruckes nach
- 10 - ■ -
309840/1213
Ji AHP-5800
der von H. Kersten, J. lab. Clin, Med., 32, 1090 (1947) beschriebenen
Methode, erweisen sie sich als antihypertensive Mittel geeignet.
Außerdem fand man, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen beim
Test nach einer Modifizierung der Testmethode, die von A.E. Armitage, et al., Brit. J. Pharmacol., JjS, 59 (1961) beschrieben
worden ist, Bronchospasmus lindern und als Broncho spasmolytika brauchbar-sind.
Außerdem fand man, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Verabreichung an Ratten in dem von H. Shay et al., Gastroenterol.,
_26, 906 (1954) beschriebenen Test, die Sekretion von Magensäure hemmen und als Mittel zur Inhibierung der
Sekretion von Magensäure brauchbar sind.
Testet man die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß einer Modifizierung
der Testmethode, die von G.V.R. Born, Nature, 194,
927 (1962) beschrieben ist, unter Verwendung des Aggregometers von der Bryston ManufacturingLimited, Rexdale, Ontario, Kanada,
so findet man, daß sie die Aggregation von Blutplättehen hemmen und die Disaggregation von aggregierten Blutplättchen fördern
und als Mittel zur Verhütung und Behandlung von Thrombose geeignet sind.
Verwendet man die erfindungsgemäßen Verbindungen als hypotensive oder anti-hypertensive Mittel, als Mittel zur Hemmung der Magensäuresekretion
warmblütiger Lebewesen, z.B. bei Katzen oder Ratten, als Mittel zur Verhütung oder Behandlung von Thrombose
oder als Bronchospasmolytika, alleine oder in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Trägern, so wird ihr Anteil durch
ihre Löslichkeit, durch den gewählten Verabreichungsweg und durch die übliche biologische Praxis bestimmt. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen können oral verabreicht werden, in festen Formen, die Verdünnungsmittel wie Stärke, Lactose, Saccharose,
- 11 309840/1213
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bestimmte Tonarten und Geschmacks- und Überzugsmittel enthalten.
Sie werden jedoch vorzugsweise parenteral in Form von sterilen
lösungen verabreicht, die auch andere gelöste Bestandteile enthalten können, z.B. so viel Natriumchlorid oder Glukose, daß
die Lösung isotonisch ist. Pur den Gebrauch als Broncho spasmolytika
werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise als Aerosole verabreicht.
Die Dosen der erfindungsgemäßen hypotensiven, antihypertensiven,
Magensäuresekretion hemmenden oder bronchospasmolytisehen' Mittel
oder der Mittel zur Verhütung und Behandlung von Thrombose schwanken je nach Verabreichungsform und dem zu behandelnden
speziellen Patienten. Im allgemeinen beginnt man die Behandlung mit kleinen Dosen, die wesentlich geringer sind als die
optimale Dosis der Verbindung. Danach werden die Dosen in kleinen Stufen erhöht bis der optimale Effekt unter den gegebenen
Umständen erreicht ist. Im allgemeinen wendet man die erfindungsgemäßen Verbindungen am liebsten in einer Konzentration an, die gute Ergebnisse liefert ohne nachteilige oder
störende Nebenwirkungen zu verursachen, vorzugsweise in einer Menge im Bereich von etwa 0,1 mg bis etwa 10,0 mg pro Kilogramm,
wie oben erwähnt können Variationen vorgenommen werden. Eine Dosierung im Bereich von etwa 0,5 mg bis etwa 5 mg pro Kilogramm
wird jedoch am liebsten zur Erzielung guter Ergebnisse angewendet. Verabreicht man die erfindungsgemäßen Verbindungen
als Aerosole, so enthält die zu vernebelnde Flüssigkeit, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Dichlortetrafluoräthan und Diehlordifluormethan,
vorzugsweise 0,005 - 0,05$ der Säure oder eines nicht toxischen Alkalimetall-, Ammonium- oder Aminsalzes der
Säure oder des Esters der Formel I.
Testet man die erfindungsgemäßen Verbindungen außerdem nach der Methode von A. P. Labhsetwar, Nature, 230, 588 (1971),
wobei die Verbindung täglich subkutan gepaarten Hamstern am vierten, fünften und sechsten Schwangerschaftstag verabreicht
wird, danach werden die Tiere am siebten Tag der Schwangerschaft
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getötet und die Zahl der Aborte bestimmt. Dabei zeigt sich, daß die Verbindungen als Abortivmittel wirken. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen eignen sich auch für die Einleitung der Geburt bei graviden Tieren beim oder in der Nähe des richtigen
Zeitpunkts. Verwendet man die erfindungsgemäßen Verbindungen als Abortivmittel oder zur Einleitung der Geburt, so kann die
Verbindung in einer Dosierung von 0,01 - 500 mg/kg pro Minute intravenös infusiert werden, bis man den gewünschten Effekt
erhält.
Verfahren;
Wie bereits erwähnt verläuft die Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen über eine basenkatalysierte Kondensation einer Verbindung der Pormel II, in der (c), R und R die ein-
2
gangs genannte Bedeutung haben und R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder CH2OR* darstellt, wobei R5 für Niedrigalkanoyl steht, mit einem Iriester der Pormel III, in der (a) und ρ die eingangs genannten Bedeutungen haben und R Niedrigalkyl darstellt.
gangs genannte Bedeutung haben und R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder CH2OR* darstellt, wobei R5 für Niedrigalkanoyl steht, mit einem Iriester der Pormel III, in der (a) und ρ die eingangs genannten Bedeutungen haben und R Niedrigalkyl darstellt.
Die Verbindung- der Pormel II für diese Schlüsselreaktion wird wie folgt hergestellt: Ein Brommalonsäure-di(niedrig)alkylester,
z.B. Brommalonsäure-dimethylester, hergestellt nach dem Verfahren für Brommalonsäure-diäthylester, "Organic Syntheses",
Collect. Vol.1, 2. Auflage, A.H. Blatt, Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1956, Seite 245, wird in Anwesenheit eines
Alkalimetall-niedrigalkoholates in einem Niedrigalkanol, vorzugsweise
in Anwesenheit von Natriummethylat in Methanol, mit Acrolein, einem oc,|3-ungesättigten Aldehyd der Pormel (Niedrigalkyl)-CH=GH-CHO
(vgl. "Rodd's Chemistry of the Carbon Compounds", S. Goffey, Ed., Band 1c, 2. Auflage, Seiten 48 - 51), z.B. mit
Crotonaldehyd, 2-Hexenal und dergleichen, oder einem ^(Niedrigalkanoyloxy)crotonaldehyd,
vorzugsweise ^f-Acetoxycrotonaldehyd
(hergestellt durch Behandlung von ^Acetoxyerotonaldehyd-diacetat,
H. Schmid und E. Grob, HeIv. Chim. Acta, J52, 77 (1949), mit
einem Äquivalent Wasser in einem Niedrigalkanol), kondensiert,
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wobei man ein Cyclopropanaldehydderivat der Formel V erhält, nämlich einen 2-Pormylcyclopropan-1,1-dicarbonsäure-di(niedrig)
alkylester, die entsprechende analoge 3-Niedrigalkylverbindung
oder die entsprechende analoge 3-(Medrigalkanoyloxymethyl)-Verbindung.
Die von D.T. Warner, J. Organic Chemistry., 24, 1536 (1959) für die Herstellung der Gyclopropanaldehydderivate,
2-Fo:myl-cyclopropan-1,1-dicaxbonsäure-diäthyIegter und seine
entsprechende analoge 3-Methy!-Verbindung, beschriebenen;
Reaktionsbedingungen eignen sich für diese Kondensation.
Das so erhaltene Cyclopropanaldehydderivat der Formel V wird
dann mit demYlid behandelt, das aus einem Wittig-Reagenz der
Formel (AIkO^P(O)CH2CO-(C-)-GEL·, in der (c) die oben genannte
Bedeutung hat und Alk einen Alkylrest mit 1.-3 Kohlenstoffatomen darstellt, vorzugsweise aus einem Dimethyl-2-oxoalkylphosphonat
in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrides, vorzugsweise Natriumhydrid, und in einem aprotischen Lösungsmittel,
vorzugsweise Dimethoxyäthan, hergestellt wird. Ansäuern mit
einer wässrigen Säure, vorzugsweise mit wässriger Essigsäure, Extraktion mit einem mit-Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel,
vorzugsweise mit Diäthyläther, und anschließendes Waschen, Trocknen und Eindampfen ergibt die entsprechende Verbin-
2
dung der Formel VI, in der R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder
dung der Formel VI, in der R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder
CH2OR5 darstellt, wobei R5 für Niedrigalkanoyloxy steht.
Die erforderlichen Wittig-Reagenzien sind entweder bekannt,
z.B. Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat, E. J. Corey et al*, J. Am.
Chem. Soc, JX), 3247 (1968), oder sie können nach der Methode von E. J. Corey und G. T. Kwiatkowski, J. Am„ Chem. Soc, 88,
5654 (1966) unter Verwendung des geeigneten Niedrigalkylalkanoates
oder Niedrigalkylalkenoates und Di(niedrig)alkyl-oc-lithiummethanphosphonates
hergestellt werden.
Genauer gesagt erfolgt die Behandlung des Cyclopropanaldehydderivates
der Formel V mit dem Ylid auf folgende Weise. Eine Lösung das Wittig-Reagenz es in etwa 5 - 10 !eilen eines aproti-
309840/1*213
AHP-5800
sehen Lösungsmittels, vorzugsweise in Dimethoxyäthan, gibt man
langsam unter Stickstoff und unter Rühren zu einer Suspension von ungefähr einem Äquivalent eines Alkalimet.allhydrides, vorzugsweise
Natriumhydrid, in ungefähr 150 Teilen des aprotischen
Lösungsmittels und rührt "bei Raumtemperatur 10-60 Minuten lang, vorzugsweise etwa 30 Minuten lang, weiter. Zur resultierenden
Lösung des entsprechenden Ylides gibt man langsam eine Lösung von ungefähr 3/4 bis 1 Äquivalent, vorzugsweise
etwa 0,85 Äquivalent, des oben Tdeschriebenen passenden Gyelopropanaldehydderivates
in etwa 5-10 Teilen, vorzugsweise in etwa 8 Teilen, eines aprotischen Lösungsmittels, vorzugsweise
in Dimethoxyäthan. Die Zugabe erfolgt bei Raumtemperatur im Yerlaufe von 5-30 Minuten, vorzugsweise im Verlaufe von
etwa 10 Minuten, dann wird nochmals 10-60 Minuten lang, vorzugsweise etwa 30 Minuten lang, weitergerührt. Ansäuern mit
einer wässrigen Säure, vorzugsweise mit wässriger Essigsäure, anschließende Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittel, vorzugsweise mit Diäthyläther, Waschen und Trocknen der Extrakte, Verdampfen des Lösungsmittels und
Chromatographie des Rückstandes an Silicagel ergibt die entsprechende Verbindung der Formel VI, in der (c) die oben ge-
2
nannten Bedeutungen besitzt, R für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder GH2OR5 steht, wobei R5 Niedrigalkanoyloxy bedeutet und R4 Hiedrigalkyl darstellt.
nannten Bedeutungen besitzt, R für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder GH2OR5 steht, wobei R5 Niedrigalkanoyloxy bedeutet und R4 Hiedrigalkyl darstellt.
Alternativ zu dem obigen bevorzugten Verfahren werden die
2 Verbindungen der Formel VI, bei denen R Wasserstoff bedeutet
und (c) für (CHp)0 steht, wobei q eine ganze Zahl von 1-6
bedeutet, auf folgende Weise hergestellt: Ein Chlorvinylketon der Formel CICH=CHCO(CH2) CH,, in der η eine ganze Zahl von
1-6 darstellt, hergestellt nach dem für die Herstellung von 1-Chlor-6-methyl-1-hepten-3-on in Organic Syntheses, ^2, 27
(1952) beschriebenen Verfahren, wird in sein entsprechendes Di(niedrig) alkylaminovinylketon überführt, indem man mit einem
Überschuß, z.B. mit 2-5 Moläquivalenten eines Di(niedrig)-allcylamines,
vorzugsweise mit 40%igem wässrigem Dimethylamin
- 15 309840/1213
-5BD,
"bei Raumtemperatur 20 Minuten lang behandelt. Pas Aminovinylketon
wird dann mit einem Tinyl-magnesiumhalogenid, vorzugsweise
Vinyl-magnesiumbromid, in einem inerten Lösungsmittel,
vorzugsweise in trockenem !Tetrahydrofuran oder Äther, umgesetzt. Bevorzugte Bedingungen für diese Umsetzung umfassen
einen Temperaturbereich von Raumtemperatur Ms zum Siedepunkt
der Mischung und eine Reaktionszeit von 30 Minuten bis 4 Stunden. Auf diese Weise erhält man das Dienon der Formel:
CH2=CHCH=CHCO(Ch2) CH,, in der η eine ganze Zahl von 1-6
darstellt. ■
Das gleiche Dienon erhält man auch durch Behandlung des oben beschriebenen Aminovinylketones mit Lithium-acetylid oder einem
Acetylen-G-rignard-Reagenz, z.B. mit Äthinyl-magnesiumbromid
oder vorzugsweise mit Lithium-acetylid-Äthylendiamin-KompleXj,
in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dioxan, unter im wesentlichen den gleichen Bedingungen, die oben für die Umsetzung
eines Yinyl-magnesiumhalogenides beschrieben worden
sind, %«>durch das Aminovinylketon eine Terbindung der Formel
(NiedrigalkylJgliCHiCsGHjCHgGOCCHg)^^ ergibt,. in der η eine
ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt. Behandlung der letzteren Verbindung mit einem Säureüberschuß», s.B. mit 1,2 bis 2 „5 Moläquivalenten Chlorwasserstoffsäure? Schwefelsäure oder vorzugsweise
p-Toluolsulfonsäure, in einem inerten Lösungsmittel;,
z.B. in Methanol oder !Tetrahydrofuran^ um die Eliminierung
eines Moleküles Di(niedrig)alkylamin zu bewirken und an- ·
schließende Hydrierung des daraus erhaltenen entsprechenden Alkeninon-Produktes der !Formel GHsC-CH=CHCO(CHg)nCH39 in
der η die oben genannten Bedeutungen hat? in Anwesenheit eines
Lindlar-Eatalysators ergibt das Sienon der oben "beschriebenen
Formel: CH2=CHCH=CHCO(CH2)nCH5.
Das letztere Dienon wird nun mit einem Di(niedrig)alkyl-brommalonat,
oben beschrieben, in Anwesenheit eines Alkalimetallniedrigalkoholates
behandelt und ergibt die gewünschte Verbindung
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ORlGtNAL INSPECTED
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der Formel YI, in der R Wasserstoff bedeutet, B7 Niedrigalkyl
darstellt und (c) für (CH2)Q steht, worin q eine ganze Zahl
von 1-6 bedeutet. Genauer gesagt iührt man diese Umsetzung
so durch, daß man eine lösung des Dienones in einem Niedrigalkanol,
vorzugsweise in Äthanol, und eine Lösung von etwa 1 Äquivalent eines Alkalimetall-niedrigalkoholates, z.B. Natrium
äthylat im gleichen Niedrigalkanol wie oben, gleichzeitig unter
Rühren zu einer Lösung von ungefähr 1 Äquivalent des Brommalonsäure-di(niedrig)alkylesters,
z.B. Brommalonsäure-diäthylester, im gleichen oben beschriebenen Hiedrigalkanol gibt. Während
der Zugabe kann die Temperatur im Bereich von —20 bis +60 G,
vorzugsweise im Bereich von O bis 20°G liegen. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung etwa 5 Stunden lang bei der gleichen
lemperatur und dann bei Raumtemperatur weitere 8-24 Stunden
lang gerührt. Danach wird die Mischung mit Säure, vorzugsweise mit Essigsäure, neutralisiert, das ausgefallene Alkalimetallbromid
abfiltriert und die Reaktionsmischung eingeengt. Den Rückstand reinigt man an Silicagel, wobei man die gewünschte
Verbindung der Formel VI erhält.
Danach wird die Verbindung der Formel VI, in der (c) die ein-
2
gangs genannte Bedeutung hat, R Wasserstoff, Niedrialkyl
gangs genannte Bedeutung hat, R Wasserstoff, Niedrialkyl
3 3
oder CH2OR"^ bedeutet, wobei R für Medrigalkanoyloxy steht
und R^ Niedrigalkyl bedeutet, mit einem Alkalimetallborhydrid,
Kaliumborhydrid oder vorzugsweise Natriumbothydrid, in einem inerten Lösungsmittel reduziert, v/obei man eine Mischung von
Epimeren der gewünschten Verbindung der Formel II erhält, in der R Wasserstoff bedeutet. Die Epimeren ergeben sich aus
dem Assymetriezentrum an dem Kohlenstoffatom, an das der sekundäre Alkohol gebunden ist. Das Epimerengemisch muß auf dieser
Stufe nicht getrennt werden. In der Praxis hat sich gezeigt, daß es zweckdienlicher ist, das Verfahren mit dem Epimerengemisch
weiterzuführen und gewünschtenfalls die sich ergebenden Epimeren der Verbindxmgen der Formel I zu trennen.
- 17 309840/1213
Jt
Danach wird gewünschtenf alls die Verbindung der Formel II, in
5 · ■
der R Wasserstoff darstellt, in die entsprechende TerTDindung
der Formel II überführt, in der R/ einen Rest darstellt, der
sich für den Schutz einer Hydroxylgruppe eignet, vorzugsweise einen Tetrahydropyran-^-yl-Rest, was leicht dadurch erreicht
wird, daß man die letztere Verbindung mit " Dihydropyran in
Anwesenheit eines sauren Katalysators behandelt, p-Toluolsulfonsäure
ist z.B. bevorzugt. Schwefelsäure ist ebenfalls ein für diese Zwecke geeigneter Katalysator. ' /
Der Triester der Formel III für die obige Schlüsselreaktion
wird auf folgende Weise hergestellt:
Der Trie st er der Formel III, in der (a). für C=G steht, wird nach
einem Verfahren hergestellt, das sich schematisch auf folgende Weise darstellen läßt;
+ Br(CH2) Cl
OCE0CSCCCH0) Cl
2 2 $
VII,
VIII.
IX.
X.
^ KOCH2GSCH(CK2) CN.
a.
HOCH0CsC(CH.) COOH XII.
HOCH0CsC(CH0) COOB
XIV.
COOH
XIII.
BrGH2CeC(CH2) COOS
XV.
XQ.
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ORIGINAL
AHP-5800
In den obigen Formeln hat ρ die eingangs genannten Bedeutungen
und R steht für Niedrigalkyl,
In dem vorstehend skizzierten Verfahren wird Propargylalkoholtetrahydropyran-2-yl-äther,
"beschrieben von R.G-. Jones und M. J. Mann, J. Amer. Chem. Soc, 25, 4048 (1953), mit einem
Dihalogenalkan der Formel VIII kondensiert, wobei man den Tetrahydropyranyläther
der Formel IX erhält, gemäß dem Verfahren von A.I. Rachlin, et al., J. Org, Chem., _26, 2688 (1961), verwendet
zur Herstellung von 1-/"(Ietrahydropyran-2-yl)oxy/-6-chlor-2-hexin.
Der Tetrahydropyranyläther der Pormel IX wird z.B. mit p-Ioluolsulfonsäure in wässrigem Methanol zu seinem
entsprechenden Alkohol der Formel X hydrolysiert, vgl. auch das oben zitierte Verfahren von Rachlin zur Herstellung von
6-Chlor-2-hexin-1-ol (X, ρ = 3). Der Alkohol X wird dann mit
Kalium- oder Natriumeyanid in einem Niedrigalkanol, vorzugsweise
mit Kaliumcyanid in Äthanol, bei Rückflußtemperatur 8-24 Stunden lang behandelt, um das Cyanid (XI) herzustellen.
Anschließend gibt man eine Lösung, die einen Kaliuiahydroxydüberschuß
in Wasser enthält, zur Reaktionsmischung des Cyanides XI und die erhaltene Mischung wird weitere 10-20 Stunden
lang am Rückfluß erhitzt, wodurch das Cyanid XI in die entsprechende Hydroxysäure XII umgewandelt wird. Die letztere
Verbindung wird dann durch Behandlung mit Phosphortribromid in Ätherlösung in Anwesenheit eines geeigneten Protonen-Akzeptors,
z.B. Pyridin, bromiert und ergibt die entsprechende bromierte Säure XIII, die mit einem Niedrigalkanol, z.B. mit Methanol,
in Anwesenheit eines geeigneten sauren Katalysators, z.B. p-ÜJoluolsulfonsäure, verestert wird und den entsprechenden
Bromester der Pormel XV ergibt. Alternativ kehrt man die Reihenfolge der beiden letzten Stufen, der Bromierung und Veresterung,
um, so daß die Hydroxysäure XII auf dem Weg über den Hydroxyester XIV in den Bromester der Pormel XV umgewandelt wird.
Gegebenenfalls stellt man den dem Bromester der Pormel XV entsprechenden Chlorester nach dem obigen Verfahren her, indem
man das Dihaloalkan der Pormel VIII durch sein entsprechendes
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ersetzt. Der so erhaltene' Chlor ester wird in gleicher Weise "verwendet, wie es für den Bromester "beschrieben ist.
Danach stellt man den gewünschten Trieste^ der !Formel III, in
der (a) für G=C steht, hers indem man den obigen Bromester
der Formel XV mit einem Si alley Imalonat in Anwesenheit eines
Alkalimetallalkoholates in einem Niedrigalkanol kondensiert.
Genauer gesagt wird die Kondensation so durchgeführt, daß man das DialkyImalonat in Portionen au einer Lösung von 1 Äquivalent
Natriuminethylat in Methanol bei einer temperatur τοη 10 - 5O0O5
vorzugsweise bei Raumtemperatur«, gibt, lach etwa 10 - 20 Minuten
langem Rühren wird.die Reaktionsmischung in Portionen mit
1 Äquivalent des Bromesters der !Formel XY behandelt B anschließend
wird die Reaktionsmischung 1-2 Stunden lang bei Rückflußtemperatur erhitzt. Danach verdünnt man die Mischung mit Wasser,
extrahiert mit einem mit Wasser" nicht mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise mit ltherp wäscht und trocknet den Extrakt,
entfernt anschließend das Lösungsmittel und erhält einen Rückstand,
der bei der Reinigung durch Destillation unter vermindertem Druck den gewünschten Sri ester III 'ergibt, bei dem. (a) für
steht.
Die Trieeter der Pormel III, bei denen (a) für cis-CHaOH oder
CHpCHo stehen, werden durch Kondensation des passenden Niedrigalkyl-^haloalkanoates
mit einem Dialkylmalon&t auf gleiche
Weise hergestellt, wie es gerade für die Herstellung des Sriesters III, bei dem (a) für C=C steht«, beschrieben worden ist„
Die für diese Kondensation geeigneten liedrigalkyl-w^haloalkanoatesind
entweder bekannt oder sie werden nach bekannten Methoden hergestellt; z.B. durch Hydrierung des Bromesters der !Formel XV
oder des entsprechenden Chloresters^ vgl* auch "Rodd'e Chemistry
of the Carbon Compounds", oben zitiert. Band 1c, Seite 201 - 252.
Alternativ wird der Priester der !Formel HI5 bei dem (a) für
cis-CH=CH steht, durch Hydrierung des entsprechenden oben be™
- 20 -
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ORIGINAL INSPECTED
ftf®§6 8
schriebenen Iriesters der Formel III, bei.dem (a) für C=O
steht, in Anwesenheit eines Lindlar-Katalysators hergestellt.
Die Verbindung der Formel II und der Priester der Formel III,
hergestellt wie oben beschrieben, werden nun einer basenkatalysierten Kondensation unterworfen und ergeben den Cyclopentanontriester
der Formel IVa und IVb. Genauer gesagt wird die Kondensation in Anwesenheit einer geeigneten Base vorzugsweise
in Anwesenheit eines Alkalimetallalkoholates, z.B. Fatriummethylat, durchgeführt. Zu anderen geeigneten Basen
gehören Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat und Natriumhydrid.
Diese Kondensation kann insbesondere so durchgeführt werden, daß man eine Mischung von etwa aquimolaren Mengen der Verbindung
der Formel II und des !Priesters III bei 100 - 1500C, vorzugsweise
135 - 1400C, 30 Minuten bis 3 Stunden lang, vorzugsweise
1 Stunde lang, erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt, mit gesättigter Natriumchloridlösung behandelt,
mit einer Säure, z.B. Essigsäure, neutralisiert und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. Äther, extrahiert.
Eindampfen des Extraktes und Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie an Silicagel ergibt den Cyclopentanontriester
der Formel IVa oder IVb.
Obgleich Verbindungen der Formel II, bei denen R^ entweder
Wasserstoff oder einen schützenden Rest darstellt, wie oben definiert, die obige basenkatalysierte Kondensation eingehen,
verwendet man vorzugsweise diejenigen Verbindungen der Formel II, die die Schutzgruppe tragen. Im letzteren Falle wird im
Anschluß an die Kondensation die Schutzgruppe entfernt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die basenkatalysierte
Kondensation mit einer Verbindung durchgeführt, bei der R den Tetrahydropyran-2-yl-Rest darstellt und danach wird die
Tetrahydropyran-2-yl-Schutzgruppe entfernt, indem man den erhaltenen
Cyclopentanontriester der Formel IV (R^ = Tetrahydropyran-2-yl)
mit Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, wässriger
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AHP-580Q
Essigsäure oder vorzugsweise p-Ioluolsulfonsäure, in einem
inerten Lösungsmittel in Anwesenheit von Wasser, vorzugsweise Methanol/Wasser (9i3) behandelt.
i»er Cyclopentanontriester (IVa und IVb) wird mit einem Alkalimetallhydroxid
unter wässrigen Bedingungen behandelt, wobei man die Verbindungen der Formel I erhält, bei denen (a)f Cb) s
(c) und ρ die eingangs genannten Bedeutungen haben, R und R
2
Wasserstoff darstellen und R Wasserstoff, Eiedrigalkyl oder
Wasserstoff darstellen und R Wasserstoff, Eiedrigalkyl oder
•7.
-Ζ"
bedeutet, wobei R^ für Wasserstoff steht. Diese Umsetzung
wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man eine Mischung des
Cyclopentanontriesters mit einem Alkalimetallhydroxid, vorzugsweise
Hatriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, unter wässrigen
Bedingungen bei Rückflußtemperatur der Mischung 15 Minuten bis 3 Stunden lang, vorzugsweise etwa 1 Stunde lang, erhitzt«,
Neutralisation der Reaktionsmischung mit Säure, z.B. 2n HCl, Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel f
z.B. Ätherf und anschließende Aufarbeitung des Extraktes ergibt
ein Epimerengemisch der Verbindungen der Formel I, in
1 2
der R und R Wasserstoff bedeuten und R Wasserstoff, Niedrigalkyl
oder CH2OR^ darstellt, worin R^ für Wasserstoff steht.
Gewünschtenfalls können die Epimeren in dieser Stufe durch
Chromatographie an Silicagel getrennt v/erden. Der Einfachheit halber wird das weniger polare Epimere als Epimer A bezeichnet
und das polarere als Epimer B.
Danach werden gewünschtenfalls die letzteren Verbindungen .
mit einem Miedrigalkanol, z.B. Methanol, Äthanol oder Propanol,
in Anwesenheit einer Säure, z.B. Schwefelsäure, Chlorwasserstoff säure oder vorzugsweise Perchlorsäure, verestert und ergeben
die entsprechenden Esterverbindungen der Formel I, in der (a), (b), (c) und ρ die. eingangs genannten Bedeutungen
haben, R Kiedrigalkyl bedeutet, R Wasserstoff darstellt und R2 Wasserstoff, Kiedrigalkyl oder CH2OR5 bedeutet, wobei R5
für Wasserstoff steht.
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Zu dieser letzteren Verbindungsgruppe der Formel I gehört die Verbindung 9-0xo-15-hydroxyprost-13-encarbonsäure-methylester
(Ij (a) = GH9GH9, (b) = trans-CH=CH, ρ = 3, (c) = (CH9).
12? worin q die ganze Zahl 4 darstellt und R, R und R = H).
Spektroskopisch wurde gezeigt, daß dieses spezielle Prostaglandinderivat
mit der in der oben genannten Britischen Patentschrift Nr. 1 097 533 beschriebenen Verbindung identisch ist.
Schließlich werden die obigen Verbindungen der Formel I, bei denen R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, gewünsehtenfalls
acyliert, indem man mit einem passenden Niedrigalkancarbonsäureanhydrid
oder Niedrigalkancarbonsäurechlorid in Anwesenheit von Pyridin behandelt, so daß man die entsprechenden
Verbindungen der Pormel I erhält, in der (a), (b), (c) und ρ die eingangs genannten Bedeutungen haben, R Wasserstoff
oder Niedrigalkyl bedeutet, R Niedriga^Kanoyl bedeutet und
J R2 für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder CH9OR5 steht, wobei R5
Niedrigalkanoyl^sqijl bedeutet.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der f Erfindung. ;
Be Γ spiel
2-3?ormylcyclopropan-1,1-dicarbonsäure-dimethylester (V, R =H
und R4 = GH,)
Gemäß dem oben zitierten Verfahren von D.T. Warner, das zur Herstellung
von 2-]?ormylcyclopropan-1,1-dicarbonsäure-diäthylester
aus Acrolein verwendet worden ist, wobei man jedoch äquivalente Mengen Brommalonsäure-dimethylester mit Methanol anstelle von
Brommalonsäure-diäthylester und Äthanol verwendet, erhält man die Oiitelverbindung: NMR (CDCl3) S 1,98 (m, 2H), 2,80 (m, 1H),
3,79 (s, 6H), 8,82 (d, J M Hz, 1H).
- 23 -309840/1213
AHP-5800
Ersetzt man Acrolein durch eine äquivalente Menge Crotonaldehyd,
2-Pentenal, 2-Hexenal oder ^Acetoxycrotonaldhyd, so erhält
man auf gleiche Weise die folgenden Verbindungen der Formel V:
2-Formyl3-methylcyclopropan-1,1-dicarbonsäure-dimethylester,
2-Fo:rmyl-3-äthylcyclopropan-1,1-dicarbonsäure-dimethylester,
2-Fonnyl-3-propylcyclopropan-1., i-dicarbonsäure-dimethylester,
3-(Acetoxymethyl)-2-formylcyclopropan-1,1-dicarbonsäure-dimethylester.
Ebenso erhält man die entsprechenden Diäthyl- und Dipropylester
der obigen Verbindungen der Formel Y, indem man die entsprechenden
Ausgangsmaterialien wählt. Verwendet man z.B. Diäthylbrommalonat,
Äthanol und if-Acetoxycrotonaldehyd, so erhält man
3-(Acetoxymethyl)-2-formylcyclopropan-1,1 -die ar bonsäur e-diäthylester,
rmev, Film, 273Q, 1730 cm™1.
^-Acetoxycrotonaldehyd wird hergestellt, indem man ^f-Acetoxy
crotonaldehyd-diacetati H. Schmid und E. Grob, HeIv. Chem.
Acta, 32^j 77 (1949), mit einem Äquivalent Wasser in einem
Niedrigalkanol, z.B. Äthanol, behandelt.
trans-2-(3-0xo-ocetnyl)cyclopropan-1,1-dicarbonsäure-dimethylester
/VI, R2 = H, R4 = CH3 und (c) = (CH2)4/
Zu 5,56 g einer 50$igen Natriumhydrid (NaH) -Suspension, gespült
mit trockenem Hexan,suspendiert in 400 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan,
gibt man 27,4 g des Wittig-Reagenzes, Dimethyl-(2-oxoheptyl)phosphonat, in 400 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan.
Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur gerührt
bis das gesamte NaH unter Bildung des Natriumsalzes reagiert hat (etwa 45 Minuten). Man gibt eine Lösung von 21,6 g 2-Formylcyclopropan-1,1-dicarbonsäure-dimethylester
(V9 R=H und R4 = CH,), beschrieben in Beispiel 1, in 350" ml trockenem
- 24 -3 09.840/1213
AHP-5800
1,2-Dimethoxyäthan hinzu und erhitzt die Mischung 1/2 Stunde
lang bei 6O0C, man kühlt ab und gibt Essigsäure hinzu, um
die Mischung im wesentlichen neutral zu machen. Nach dem Verdünnen mit Wasser wird die Mischung mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie
an Silicagel gereinigt, wobei man die Qütelverbindung erhält,
MR (CDCl3) So,88 (t, 3H), 1,77 (m, 2H), 3,77 (s, 3H).
Mit Hilfe des Verfahrens des Beispieles 2 erhält man bei Verwendung
des geeigneten Wittig-Reagenzes und der entsprechenden Verbindung der Formel V andere Verbindungen der Formel VI.
Beispiele für derartige Verbindungen der Formel V sind in Tabelle I zusammen mit dem zugehörigen Wittig-Reagenz und der
für die Herstellung verwendeten Verbindung der Formel V aufgeführt.
3 0 9 8*4 0/1 21 3
313868
iHP-5800
| : Bei- | Witfig-Reagenz (AIkO)2P(O)C-H2GO-(C)-CHj |
(C) | Yerbindimg der Formel ¥ |
R4 | ; Produkt; (unten ge nanntes Präfix) ; -cyclopropan-is1- ■ |
| ! Sp., | AIk | CHg ■ | R2 | CHj | dicarboxylata |
| i ' 3 I |
CHj | (CHg)4 | H | G2H5 | Dimethyl-trans-2- (3=oxo-1-pentenyl). |
| 4 | CHj | (CH2) j | H | CHj | Diäthyl-tr ans-2- ( 3-= ■oxo»1-octenyl) |
| 5 | CHj | (CH2 )5 | H | CHj | Dimethyl-trans-2-(3- oxo-1~hept enyl) |
| 6 | CHj | (CH2)6 | H | CH^ - O |
Dimethyl-trans-2«(3- oxo~1-nonenyl) |
| 7 i i |
CHj | OHgCH=CH | H | GHj | Dimethyl-trans-2-(5» oxo-1-deoenyl) |
| 8 I I |
CHj | CH2CH=CHGH2 | H | OH3 | Dimethyl-trans-2-(3- oxo-1,5-beptadienyi) |
| 9 I |
CHj | CHgCH=GH(CHg)2 | H | OH3 | Dimethyl-trans»2~(3« oxo~1,5-octaäienyl) |
| 10 j j i |
CHj | CH2CH=CH (CH2) j | H | CHx | Dime thyl-trans-2-( 5-> oxo-1f5-nonadienyl) |
| 11 i |
CHj | CHg | H | Dimethyl-trans»2*(3» oxo-1t5-decadienyi) .= |
|
| 12 I " I |
CHj | (GHg)2 | CHj | CH3 | Dimethyl-trans-3~ ' methyl-2-(3-oxo-1- pentenyl) |
| : 13 · I I |
CHj | (CH2) j | CHj | CHj | Dimethyl-trans-3- me thyl-2-(3-ÖX0-1- hexenyl) r |
| ! Η I i i |
CHj | (CH2)4 | CHj | GH-·'-" 5 |
Dimethyl-trans-3- methyl-2-(3-oxo-1- h^ptenyl) |
| 15 | CHj | (OHg)5 | GHj | Dimethyl-trans-3- methyl-2-(3-oxo-1- ocfcenyl) |
|
| 16 | CHj | GHj | Dimethyl-trans-3- m®thjl-2- ( 3- oxo·» 1 - '■■ n©neayl) |
- 26-309840/1
21.3
ΑΉΡ-5800
| Bei- | Wittig-Reagenz (AIkO)2P(O)CHpCO-(C)-CH^ |
(c) | Verbindung der ) Formel Y |
R4 | Produkt: (unten ge nanntes Präfix) —cyclopropan—1,1— |
| sp. | AIk | (CH2)6 | ■ R2 | CHj | dicartioxylat. |
| 17 | CHj | CH2CH=CH | CHj | CHx 3 |
Dimethyl-trans-3~methyl- 2-(3-OXO-1-decenyl) |
| 18 | CHj | CH2CH=CHCH2 | CHj | CHj | Dimethyl-trans-3-methyl- 2-(3-0X0-1,5-heptadi enyl) |
| 19 | CHj | CH2CH=CH(CH2) 2 | CHj | 3 | Dimethyl-trans-3-methyl- 2-(3-oxo-1,5-octadienyl) |
| 20 | CHj | CH2CH=CH(CH2) j | OH3 | CHj | Dimethyl-trans-3-metliyl- 2-(3-0X0-1,5-nonadienyl) |
| 21 | 'CHj | CH2 | CHj | CHj | Dimethyl-trans-3-methyl- 2-(3-oxo)-1,5-decadienyl] |
| 22 | CHj | (CH2)4 | O2H5 | C2H5 | Dimethyl-trans-3-äthyl- 2- ( 3-OXO-1 -pent enyl) |
| 23 | CHj | (CH2) 6 | C2H5 | CH* 3 |
Diäthyl-trans-3-äthyl- 2-(3-0X0-1-octenyl) |
| 24 | CHj | CH2CH=CH | C2H5 | C2H5 | Dimethyl-trans-3-äthyl- 2-(3-0X0-1-dec enyl) |
| 25 | C2H5 | CH2CH=CHCH2 | C2H5 | C2H5 | Diäthyl-trans-3-äthyl- 2-(3-0X0-1,5-heptadienyl) |
| 26 | C2H5 | (CH2) 2 | C2H5 | CHj | Diäthyl-trans-3-äthyl- 2-(3-0X0-1,5-octadienyl) |
| 27 | CHj | (GH2)4 | Ci-CjH7 | CHj | Dimethyl-trans-3-propyl- 2-(3-0X0-1 -hexenyl) |
| : 28 | CHj - | CH2)5 | ti-CjH7 | C2H5 | Dimethyl-trans-3-propyl* 2-(3-0X0-1-octenyl) |
| 29 | CHj | CH2CH=CH(CH2) 2 | 1-CjH7 | CHj | Diäthyl-trans-3-i so- propyl-2-(3-0X0-1- nonenyl) |
| 30 | C2H5 | 1-CjH7 | Dimethyl-trans-3-iso- propyl-2-(3-oxo-1,5- nonedienyl) |
- 27 309840/121 3
• ΔΗΡ-5800
| Bei- | Wittig-Reagenz (AlkO)2P(O)OH2CO-(c)-OH-5) |
(c) | !Verbindung der Formel V |
R4 | Produkt: (unten ge nanntes Präfix) —cvcloproOan—1.1— |
| sp. | AIk | CH2CH=CH (OH2 )5 | R2 | CH, 5 . |
dicarboxylat. |
| 51 | (CH2)3 | H-C5H7 | OH-- 5 |
Dimethyl-trans-5- propyl-2-(3-0x0-1,5- decadienyl) |
|
| 32 | CH5 | (CH2)4 | AcOCHp | O2H5 | Dimethyl-trans-3- (ac etoxymethyl)-Z- (3-0X0-1-heptenyl) |
| 55 | CH- | (CH2 )6 | AcOCH2 | O2H5 | Diathyl-trans-3- (acetoxymethyl)-2- (3-0X0-1-octenyl), rmaxPilni 173Of 169°» 1670, 1625 cm"1 |
| 54 | OH- | CH2CH=CH | AcOCH2 | O2H5 | Diäthyl-trans-3- facetoxymethyl)-2- (3-0X0-1-dec enyl) |
| 55 | CH, | OH2OH=CHCH2 | AcOCH2 | O2H5 | Diathy1-trans-3- (acetoxymethyl)-2- (3-OXO-1,5-heptadienyl) |
| 56 | CHj | AcOCH2 | Diäthyl-trans-3- (acetoxymethyl)-2- (5-0X0-1f 5-octadienyl) |
- 28 -
09840/12 13
AHP-5800
Beispiel 57
1-(Dimethylamine)1-octen-3-on
Eine Dimethylaminesung (560 ml, 40$ig, wässrig) wird auf 50C
abgekühlt. Man gibt 1-Ghlor-1-octen-3-on (192 g) hinzu und
rührt die Mischung bei Raumtemperatur 20 Minuten lang. Die lösung wird dann mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Äther
extrahiert. Man wäscht die organische Schicht dreimal mit gesättigter Natriumehloridlösung, trocknet über Natriumsulfat,
engt ein und destilliert, wobei man die Titelverbindung erhält, Kp = 94 - 96°C/0,2 mm.
Ersetzt man 1-Chlor-1-octen-3-on durch eine äquivalente Menge
1-Chlor-1-penten-3-on, 1-Chlor-1-hexen-3-on, 1-Chlor-i-hepten-3-on,
1-ChIor-1-nonen-3-on oder 1-Chlor-1-decen-3-on, so erhält
man auf gleiche Weise 1-(Dimethylamine)-1-penten-3ron, 6-(Dimethylamino
) -1 -hexen-3-on, 1 - (Dimethylamine ) -1 -hepten-3-on,
1 - (Dimethylamine ) -1 -nonen-3-on und 1 - (Dimethylamine) 1 -dec en-3-on.
. .
Beispiel 58 ' ·
1.5-Decadien-5-on
Zu einer G-rignard-Reagenzlösung, hergestellt aus Vinylbromid
(1O,7 g) und Magnesium (2,43 g) in trockenem Tetrahydrofuran
(40 ml), gibt man allmählich eine lösung von 1-(Dimethylamine)-1-octen-3-on
(16,9 g), beschrieben in Beispiel 37, in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml). Die Mischung wird gerührt und eine
Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur, verdünnt mit Äther, wäscht mit
Chlorwasserstoffsäure (10 ml) und anschließend mit gesättigter
Ammoniumchloridlösung. Der Ätherextrakt wird getrocknet, das lösungsmittel entfernt, der Rückstand chromatographiert, dabei
3in
Vl Film 1686, 1668 cm"1.
Vl Film 1686, 1668 cm"1.
erhält man die Titelverbindung, λ^Η 260 mn (£ - 17,050),
- 29 -309840/1213
AHP-5800
231386g
Ersetzt man 1 - (Dimethylamine )-1-octen-3-on durch eine äquivalente
Menge 1-(Dimethylamine» )-1-penten-3-on, 1-(Dimethylamine )-1-hexen-3-on,
1-(Dimethylamino)-1-hepten-3-on, 1-(Dimethylamino) ■
1-nonen-3-on oder 1-(Dimethylamino)-1-decen-3-on, so erhält man auf gleiche Weise 1,3-Heptadien-5-on," 1,3-Octadien-5-on,
1,3-Nonadien-5-on, 1,3-Undecadien-5-©n und l,3-Dodecadien-5-on.
2- (Dimethylamine )-1-decin-5~on
Eine Mischung von 1-(Dimethylamine)1-oct en-3-on (4,0 g)„ beschrieben
in Beispiel 37, und Mthiumacertylid-äthylenamin (4,0 g)
in trockenem Dioxan (25 ml) wird 45 Minuten lang bei Raumtempe- :
ratur gerührt. Man gibt die Mischung zu Eis. Die Mischung wird mit Äther extrahiert, der Extrakt getrocknet (ITa2SO.) und
dann eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und ergibt die litelverbindung, Kp = 80 - 850C ;
Ersetzt man i-(Dimethylamine)-1-octen-3-on durch eine äquivalente
Menge i1-(Dimethylamino)-1~penten-3-on, 1-(Dimethylamine)-1-hexen-3-on,
1-(Dimethylamino)-1-hepten-3-onf 1 -(Dimethyl amino )-1-nonen-3-on
oder 1-(Dimethylamine)-1-decen-3-on, beschrieben
in Beispiel 37, so erhält man auf gleiche Weise 2-(Dimethylamine)-1-heptin-5-on,
2-(Dimethylamino)-1-octin-5-on, 2-(Dimethylamine)·»
1-nonin-5-on, 2-(Dimethylamino)-1-undecin-5-on und 2-(Dimethylamino)-1-dodecin-5-on.
1.3-Pecadien-5-on
Zu einer Lösung von 2-(Dimethylamine)-T-decin-5-on (2,2 g),
beschrieben in Beispiel 39, in Methanol (20 ml) gibt man 1 g p-Ioluolsulfonsäure. Man läßt die Lösung 5 Stunden lang bei
- 30 -""■■■ 309840/1213
231386Γ-5800
Raumtemperatur stehen, verdünnt dann mit Äther, wäscht die
organische Schicht mit Wasser, trocknet mit MgSO. und dampft zur Trockene ein. Die chromatographische Reinigung des Rückstandes
an 25 g Silicagel mit Äther/Hexan (1:4) ergibt 3-Decen-1-in-5on.
Eine Lösung der letzteren Verbindung (1,-93 g) in Hexan (20 ml),
die 1 ml Chinolin und 100 mg Lindlar-Katalysator enthält, wird
bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach Absorption von 296 ml Wasserstoff wird die Reaktionsmischung durch Diatomeenerde
filtriert, mit 1Obiger Chlorwasserstoffsäure gewaschen
und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet, anschließend wird das Hexan verdampft, wobei man die Titelverbindung erhält,
die mit dem Produkt des Beispieles 38 identisch ist.
Ersetzt man 2-(Dimethylamino)-1-decin-5-on durch eine äquivalente
Menge 2-(Dimethylamino)-1-heptin-5-on, 2-(Dimethylamine )-1-octin-5-on,
2-(Dimethylamino)-1-nonin-5-on, 2-(Dimethylamine )-1-undecin-5-on
oder 2-(Dimethylamine )-1-dod ecin-5-on, so erhält man auf gleiche Weise 1^-Heptadien-S-on, 1,3-Octadien-5-on,
1,3-Nonadien-S-on, 1,3-Undecadien-5-on und t,3-Dodecadien-5-on.
trans-2-( 3-Oxo-i-oct enyl)cyclopropan-1,1-dicarbonsäure-diäthylester,
/VI, R2 = H, R4" = C2H5 und (c) = (CH2)47
Zu einer Lösung von Brommalonsäurediäthylester (2,87 g) in absolutem Äthanol (3 ml) gibt man gleichzeitig. Natriumäthylat
(aus 276 mg Natrium) in Äthanol (6 ml) und 1,3-Decadien-5-on (1|9 g) beschrieben in Beispiel 40r in 3 ml Äthanol. Man gibt
das Natriumäthylat im Verlaufe von 20 Minuten hinzu und das Dienon im Verlaufe von 10 Minuten. Die Mischung wird bei O0O
3 Stunden lang, dann bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt,
_ 31 _ 309840/1213
ORIGINAL INSPECT!
AHP-5800
mit 0,5 ml Essigsäure angesäuert und das Natriumbromid wird abfiltriert
und mitBenzol gewaschen. Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das Amidprodukt, das an 350 g Silicagel .
chromatographiert wird, man eluiert mit Äther/Hexan (1:4) und
erhält die litelverbindung: NMR (CDC1-) S 0,88 (t, 3H), 4,18
(q, 4H), 6,22 (s, 1H), 6,28 (s, 1H).
Ersetzt man 1,3-Decadien-5-on durch eine äquivalente Menge
1,3-Heptadien-5-on, 1,3-0ctadien-5-on, 1,3-Nonadien-5-on,
1,3-Undecadien-5-on oder 1,3-Dodecadien-5-on, so erhält man
auf gleiche Weise trans-2-(3-0xo-1-pentenyl)cyclopropan-1,1-dicarbonsäure-diäthylester,
trans-2-(3-0xo-1-hexenyl)cyclopropan-1 ,1-dicarbonsäure-diäthylester, trans-2-(3-0xo-1-heptenyl)cyclopropan-1,1-dicarbonsäure-diäthylester,
trans-2-(3-0x0-1-nonenyl)-cyclopropan-1,1-dicarbonsäure-diäthylester,
und trans-2-(3-Oxo-i-decenyl)-cyclopropan-1,1-dicarbonsäurediäthylester.
Ebenso erhält man die entsprechenden Dimethyl- und Dipropylester der obigen Verbindungen der "Formel VI, wenn man den
Brommalonsäure-diäthylester durch Brommalonsäure-dimethyl-
oder dipropylester im Verfahren dieses Beispieles ersetzt.
Beispiel 42
trans-2-(3-Hydroxy-1-octenyl)cyclopropan-1,1-dicarbonsäuredimethylester
/ΪΙ, R2 = H, R4 = OH3, R5 = H und (c) =
Eine Lösung von 5,5 g Natriumborhydrid in 50 ml 95#igem Äthanol
gibt man zu einer Lösung der Verbindung der Formel VI-, trans-2-(
3-Oxo-i-octenyl) cyclopropan-1, i-dicarbonsäure-dime^hylester
(35 g), beschrieben in Beispiel 2. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur
wird die Mischung in Eis gekühlt und durch Zugabe von Essigsäure neutral gemacht. Man gibt Wasser hinzu, extrahiert die Mischung mit Äthylacetat, trocknet den Extrakt mit
309840/1213 - 32 -
AHP-5S00
und dampft dann ein,. Der Rückstand wird durch Chromatographie
an Silicagel gereinigt und ergibt die iCitelverbindung:
NMR (CIXJl3) 0,90 (t, 3H), 2,33 (1H), 3,73 (s, 3H, 4,05 (m, 1H).
Nach dem Verfahren des Beispieles 42 werden unter Verwendung der passenden Verbindungen der Formel VI andere Verbindungen
der Formel II (R^ = H) hergestellt. Beispiele für derartige
Verbindungen der Formel II sind in (Tabelle II aufgeführt. In jedem Falle ist die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung
der Formel VI durch das Beispiel bezeichnet, in dem es hergestellt wird.
. 309840/1213
JHP-5300
Bei·
sp.
sp.
Nr. des Beisp.
in dem das
Ausgangsmat.
hergestellt
wird.
in dem das
Ausgangsmat.
hergestellt
wird.
Produkt: (unten stehendes Präfix) -oyclopropan-1, 1-dicarboxylat.
43
44
45
46
44
45
46
147
I 48
I 48
i 49
j 50
51
51
j 52
! 53
! 53
I 54
j
j
j 55
j 56
j 57
j 58
l·9
j 60
1 61
1 61
! 62
63
63
10 11 12 13 H 15 16
17 18
19 20 21
22 23
Dimethyl-traiis-2-( 3-hydr oxy-1 »pentenyl) j
Diäthyl-trans-2-(3-hydroxy-1-octenyl)
Dimethyl-trans-2-(3-hydroxy-1-heptenyl) :
Dimethyl-trans-2-(3-hydroxy-1-nonenyl) ί
Dimethyl-trans-2-(3-hydroxy-1-decenyl) . ;
Dimethyl-trans-2-(3-hydroxy-1,5-heptadienyl) :
Dimethyl-trans-2- ( 3-hydroxy-1,5-octadienyl) :
Dimethyl-trans-2-(3-hydroxy-1,5-nonadi enyl)
Dimethyl-trans-2-(3-hydroxy-1,5-decadienyl)
Dimethyl-trans-3-methyl-2-(3*hydroxy-1-pentenyl)
Dime thyl-trans-3-methyl-2- ( 3-hydr oxy-1 -hexenyl)
Dimethyl-trans-3-methyl-2-(3-hydroxy-1-heptenyl) Dimethyl-trans-3-methyl-2- ( 3-hydroxy-1 -octenyl)
Dime thyl-trans-3-me thyl-2-( 3-hydr oxy-1-nonenyl)
Dimethyl-trans-3-methyl-2-(3-hydroxy-1-dec enyl)
Dime thyl-trans-3-methyl-2-»( 3-hydr oxy-1,5-heptadienyl)
Dimethyl-trans-3-methyl-2-(3-hydroxy-1,5-octadienyl)
Dimethyl-trans-3-methyl-2-(3-hydroxy-1,5-nonadienyl)
Dime thyl-tr ans-3-me thy 1-2- ( 3-hydr oxy-1,5- [
decadienyl)
Dimethyl-trans-3-äthyl·2- ( 3-hydroxy-1 -pentenyl)
Diäthyl-trans-3-äthyl-2-(3-hydroxy-1 -octenyl) [
-34- 309 840/1213 '
| Bei- sp. |
Nr. des Beisp. in dem das Ausgangsmat. hergestellt wird. |
Produkt: (unten stehendes Präfix) -eyclopropan-1,1-dicarboxylat. |
| 64 | 24 | Dimethyl-trans-3-äthyl-2~(3-hydroxy-1-dec enyl) |
| 65 | 25 | Diäthyl-tr ans-3-äthyl-2- ( 3-hydroxy-1,5- heptadienyl) |
| < 66 | 26 | Diäthyl-trans-S-äthyl^-(3-hydroxy-1,5- octadienyl) |
| 67 | 27 | Dimethyl-trans-3-propyl-2-(3-hydroxy-1-hexenyl) |
| : 68 | 28 | Dimethyl- trans-3-pr opyl-2- ( 3-hydroxy ) 1 -octenyl) |
| 69 | 29 | Diäthyl-trans-3-i sopropyl2-(3-hydroxy-1- nonenyl) |
| 70 | 30 | Dimethyl-trans-3-isopropyl-2-(3-hydroxy-1,5- nonadienyl) |
| 71 | 31 | Dimethyl-trans-3-propyl-2-(3-hydroxy-1,5- decadienyl) |
| 72 | 32 | Dimethyl-trans-3-(ac etoxymethyl)-2-(3-hydroxy- 1-heptenyl) |
| 73 | 33 | Diäthyl-trans-3- ( ac e t oxymethyl) -2- { 3-hydr oxy- 1-octenyl), r_· _. PiIm 3600, 3500, 1730 cm~ ' |
| 74 | 34 | Diäthyl-trans-3- (ac et oxymethyl) -2- ( 3-hydroxy- 1-decenyl) |
| : 75 | 35 | Diäthyl-tr ans-3- (ac et oxymethyl) -2- ( 3-hydr oxy- 1,5-heptadienyl) |
| 76 | 36 | Diäthyl-tr ans-3- ( ac et oxymethyl) -2- ( 3-hydr oxy- 1,5-octadienyl) |
-35- 309840/1213
AHP-5800
23T3868
Beispiel 77
trans-2-{3-Z"(Tetrahydropyran-2-yl)oxy7-1-octenylj-cyclopropan-1,1-dicarbonsäure-dimethylester
/TI9 R = H, R = CH,, R 1T
e tr ahydr opyr an-2-y I und (c) = (CH,-
Eine Lösung von trans-2-(3-Hyd.roxy-1-octenyl)-cyclopropan-1,1- ·
dicarbonsäure-dimethylester (22,4 g), beschrieben-in Beispiel
42, Dihydropyran (80 ml, destilliert über Natrium) und p-Toluolsulfonsäure-monohydrat
(300 mg) läßt man 30 Minuten lang bei Raumteperatur stehen. Nach der Zugabe einiger ml einer 10bigen
NapCO^-Iiösung wird die Mischung mit Äther extrahiert. Der
A'therextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO,)
und eingedampft. Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie an Silicagel ergibt die Titelverbindung.
Verwendet man eine äquivalente Menge einer der Verbindungen der lormel II (R^ = H), z.B. die Verbindungen, die in den
Beispielen 43 bis 76 aufgeführt sind, anstelle von trans-2-. (3-Hydroxy-1-octenyl)cyclopropan-1,1-dicarbonsäure-dimethylester,
so erhält man die entsprechende Tetrahydropyranlätherver
bindungen der Formel II (R5 = Tetrahydropyranyl), z.B. ■
die entsprechenden Tetrahydropyranylätherverbindungen der Beispiele
43 bis 76. Das heißt man erhält auf gleiche Weise beispielsweise aus trans-3-(Acetpxymethyl)-2-(3-hydroxy-1-ootenyl)-cyclopropan-iji-dicarbonsäure-diäthylester
(Beispiel 73) den trans-3- (Ac etoxymethyl )-2-13-/~( tetr ahydr opyr an-2-yl) oxy7-1 octenyl}-cyclopropan-1,1-dicarbonsäure-diäthylester,
V;' Film 1740, 1720 cm"* undtranö-3-Methyl2-(3-hydroxy-1,5-heptadienyl)-cyclopropan-i^-dicarbonsäure-dimethylester
(Beispiel 58) ergibt trans-2- (3-/~(T e tr ahydr opyr an-2 -yl) oxy_/-1,5-heptadienyl} cyclopropan-1,i-dicarbonsäure-dimethylester.
_ 36 - 309840/12 13
AHP-5300
Beispiel 78
7-Hydroxy-5-heptinsäure (XII, ρ = 3)
Gemäß dem oben zitierten Verfahren von A.I. Rachlin, et. al.,
wird 6-Chlor-2-hexin-1-ol hergestellt, indem man Propargylalkohol-tetrahydropyran-2-yl-äther
und das Dihalogenalkan der Formel VIII, i-Brom-3-chlorpropan, kondensiert und so 1-/~(Tetrahydropyran-2-yl)oxy/-6-ehlor-2-hexin
erhält, das dann in die gewünschte Verbindung umgewandelt wird und in Anwesenheit von
Schwefelsäure hydrolysiert wird. Das 6-Chlor-2-hexin-1-ol
(280 g) wird in Äthanol (2,8 1) gelöst, dann gibt man 560 ml Wasser und 290 g Kaliumcyanid hinzu und rührt die Mischung
20 Stunden lang unter Rückfluß. Man gibt Kaliumhydroxyd (768 g) und Wasser (500 ml) hinzu und die Mischung wird weitere 20 Stunden
lang unter Rühren am Rückfluß gehalten. Das Methanol wird abgedampft und die Wasserphase wird mit konzentrierter HCl
angesäuert und mit Äther 2 Tage lang in einem kontinuierlich arbeitenden Flüssig-Flüssig-Extraktor extrahiert. Man trocknet
den Äther extrakt über Na2SO, und engt ihn ein, dabei erhält
man die Titelverbindung: NMR (CDCl,) 8 4,22 (m, 2H), 7,41
(breit, 2H).' ' t .
7-Brom-5-heptinsäure-methylester (XV. ρ = 3 und R = CH^)
Zu einer Lösung von 7-Hydroxy-5-heptinsäure (88,2 g), beschrieben
in Beispiel 78, in wasserfreiem Äther (300 ml) und Pyridin (12 ml) gibt man tropfenweise Phosphortribromid (67,5 g) bei
100C. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt,
dann auf 50C abgekühlt und mit 1Obiger HCl (120 ml)
langsam versetzt. Die organische Schicht wird mit Wasser und 1Obiger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO,)
und eingeengt. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert und ergibt 7-Brom-5-heptinsäure, Kp = 1460C, 0,8 mm.
300840/1213
ι - ■""■--.
'Die letzter Verbindung wird auf folgende Weise verestert·. Man
löst die letztere Verbindung (156 g) in absolutem Methanol
ι (1,5 1), gibt 78 g p-Toluolsulfohsäure zur Lösung und erhitzt
j sie dann 2 Stunden lang am Rückfluß«, Danach wird das lösungsj
mittel abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die j wässrige Lösung mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit
j 10biger Na2CO^-Losung und dann mit Wasser bis zur Neutralität
' gewaschen, getrocknet (HapSQ*) und eingeengt. Man destilliert
den Rückstand und erhält die Titelverbindung, Kp « 70 - 80°0?
0,2 mm. .
Der entsprechende Ithylester oder andere Uiedrigalkylester
der letzteren Verbindung werden ebenso nach dem vorstehenden Veresterungsverfahren hergestellt, indem man Methanol durch
Äthanol oder ein geeignetes entsprechendes Hiedrigalkanol
ersetzt.
j Alternativ kann das Verfahren dieses Beispieles umgekehrt werden,
! wobei zuerst 7-Hydroxy-5--heptinsä-ui2ie dsm Veresterungsverfahren
mit Methanol und p-IEoluolsulfonsäure unterworfen wird und danach
der erhaltene Hydroxyester XIV (p » 3 und R » CHw) mit
Phosphortribromid, wie oben beschrieben, behandelt wird.
Wendet man nacheinander die Verfahren der Beispiele 78 und 79
an, benutzt aber die Dihalogenalkane der Formel VIII, 1-Brom-2-chloräthan
oder 1-Brom-4-chlorbutan anstelle von 1-Brom-4-chlorpropan,
so erhält man 6-Brom-4~hexinsäure-methylester
und e-Brom-ö-octinsäure-methylestere
Verwendet man eine äquivalente Menge des entsprechenden
chloralkanes anstelle des Dihalogenalkanes der Formel VII in
den Verfahren der Beispiele 78 und 79? so erhält man die dem
Bromester entsprechenden Chlorester der Formel XY9 nämlich
1-Chlor-2-jo&äthan, 1-0hlor-3-jodpropan und 1-Ohlor-4-jodbutan
ergeben 6-Chlor-4-hexinsäure-methylester, 7-öhlor-5-heptinsäure-
- 38 - 309840/1213
methylester und e^hlor-ö-octinsäure-methylester. Diese letzteren
Methylester können in der unten beschriebenen Weise anstelle der Bromester der Formel XV verwendet werden.
3-Heptin-1,1,7-triearbonsäure-trimethylester (III; (a) = C=C,
ρ = 3, R = CH3 und R6 = CH5)
Man gibt Dimethylmalonat (39,6 g, 0,3 Mol) langsam unter Kühlung
und Rühren zu einer Lösung von 6,9 g (0,3 Atom) Natrium, gelöst in 100 ml absolutem Methanol, und rührt die Mischung 15 Minuten
lang. Dann gibt man den Bromester der IOrmel XV, 7-Brom-5-heptinsäure-methylester
(65,7 g, 0,3 Mol), beschrieben in Beispiel 79, tropfenweise hinzu. Die Mischung wird 1 Stunde
lang am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte werden getrocknet (Na2SO4)
und eingeengt. Den Rückstand destilliert man unter vermindertem Druck und man erhält die Titelverbindung, Kp = 153°C/O,4 mm,
HMR (CDCl3) S3,69, 3,78.
Ersetzt man ^-Brom-S-heptinsäure-methylester durch eine äquivalente
Menge 6-Brom-4-hexinsäure-methylester oder 8-Brom-6-octinsäure-methylester,
so erhält man S-Hexin-ijlje-tricarbonsäuretrimethylester
und 3-0etin-1,1,8-triearbonsäure-trimethylester.
Ersetzt man 7-Brom-5-heptinsäure-methylester durch eine äquiva- :
lente Menge 6~Brom-4-hexensäure-methylester, 7-Brom-5-heptensäure-methylester,
S-Brom-e-octensäure-methylester, 6-Bromhexensäure-methylester,
7-Bromheptansäure-methylester oder 8-Bromoctansäure-methylester, so erhält man auf gleiche Weise
3-Hexen-1,1,6-tricarbonsäure-trimethylester, 3-Hepten-1,1,7-tricarbonsäure-trimethylester,
3-0cten-1,1,8-tricarbonsäuretrimethylester,
Hexan-1,1,6-tricarbonsäure-trimethylester,
Heptan-1,1^-tricarbonsäure-trimethylester und Octan-1,1,8-trioarbonsäure-trimethylest
er.
3098 40/1213 - 39 -
Verwendet man den entsprechenden Äthylester oder andere Niedrigalkylester-Analoge
der oben genannten Methylester-Ausgangsmaterialien, so erhält man den oben genannten Methylesterprodukten,
entsprechende Äthylester oder andere Niedrigalkylester.
cis-3-Hepten-1,1,7-tricarbonsäure-trimethylester (III, (a) =
OH=CH, P = 3, R = CH5 und R6 = CH5)
Der 3-Heptin-1,1,7-tricarbonsäure-trimethylester (30,5 g), beschrieben
in Beispiel 80, wird in Anwesenheit von 1,0 g Lindlar-Katalysator /~0rg. Syn., 46, 89 (1966)7 in einer Lösung
von 100 ml Äthylacetat und 1000 ml Hexan hydriert. Fach 4 Stunden und Absorption von 740 ml Wasserstoff werden weitere 1,0 g
Katalysator hinzugefügt. Nach weiteren B Stunden sind nochmals
880 ml Wasserstoff .absorbiert. Man stellt keine weitere Wasser st off absorption fest. Nach der Filtration wird das
Filtrat eingeengt, der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, die Titelverbindung hat einen Siedepunkt von
140 - 15O°C/O,7 mm, NMR (CDCl3) 63,55 (1H), "5,41 (m, 2H), und
ist mit der in Beispiel 80 beschriebenen Verbindung identisch.
Verwendet man 3-Hexin-1,1,6-tricarbonsäure-trimethylester oder
3-0ctin-1,1,8-tricarbonsäure-trimethylester, so erhält man
auf gleiche Weise 3-Hexen-1,1,6-tricarbonsäure-trimethylester
bzw. 3-0cten-1,1,8-tricarbonsäure-trimsthylester, die mit den
in Beispiel 80 beschriebenen gleichen Verbindungen identisch sind,
cis-trans-3-(6-C arbomethoxy-2-hexenyl)-4-(3-hydroxy-1-octenyl)-2-0X0-1,3-cyclopentandicarbonsäure-dimethylester
(IVa; (a) = CH=CH, ρ = 3, (c) = (CH2)4, R, R4 und R6 = CH5 und R5 und R7 = H)
Verfahren A /Verwendung der Verbindung II (R^ = Tetrahydropyrane
Zu einer Mischung aus der Verbindung der Formel II, trans-2-{3-/"(2etrahydropyran-2-yl)oxy7-1-octenyl}-cyclopropan-1,1-dicarbonsäure-dimethylester
(20,4 g), beschrieben in Beispiel 77, und der Verbindung der Formel III, cis-5-Hepten-1,1,7-tricar~
bonsäure-trimethylester (15,08 g), beschrieben in Beispiel 81, gibt man eine Lösung von 1,27 g Natrium in 50 ml Methanol bei
Raumtemperatur. Das Methanol wird unter schwach vermindertem Druck entfernt, der Rückstand bei 135 - 1400C eine Stunde lang
erhitzt,, wobei man einen schwach verminderten Druck im Reaktionskolben aufrechterhält. Man gibt gesättigte NaC 1-Lö sung hinzu
und macht die Mischung mit Essigsäure neutral. Die Mischung wird mit Ither extrahiert, der Extrakt wird mit Na2SO^, getrocknet
und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes an Silicagel ergibt cis-trans-3-(6-Carbomethoxy-2-hexenyl)-4-J3/"(tetrahydropyran-2-yl)
oxy7-1-octenyl} -1, 3-cyclopentandicarbonsäure-dimethylester,
HMR (CDCl5)S 0,90 (t, J = 6, 3H), 3,68 - 3,78 (3H),
3,20 (2H), 4,20 (1H).
Eine Lösung der letzteren Verbindung (10,5 g) in 80 ml Methanol/ Wasser (9:1) und 1,0 g p-£oluolsulfonsäure-monohydrat wird
15 Minuten lang bei Raumteperatur stehengelassen und dann mit
wässriger NaHCO^-Lösung neutral gemacht. Man verdampft das
Methanol und nach Zugabe von gesättigter NaC1-Lösung wird die
Mischung mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird getrocknet (Na2SO-), das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand an Silicagel
chromatographisch gereinigt, dabei erhält man die Titelverbindung, NMR (CDCl3) S0,90 (t, J = 5, 3H), 3,68, 3,74 und
3,78 (3H), 4,15 (1H), 5,1 - 5,8 (m, 1H).
Natriummethylat /aus 0,5 g (0,022 g Atom) Natrium und 30 ml
absolutem Methanol/ gibt man bei Raumtemperatur zu einer Mischung aus 5,6 g (0,02 Mol) der Verbindung der Formel II,
.. 309840/1213
ΑΠΕ-5800
nämlich trans-2-(3-Hydroxy-1-octenyl)-cyclopropan-1 ?1-dicar"bonsäure-dimethylester,
beschrieben in Beispiel 42, und 5,4 g (0,02 Mol) der Verbindung der Formel III, nämlich cis-3-H.epten-1,1,7-tricarbonsäure-trimethylester,
beschrieben in Beispiel 81, in 10 ml absolutem Methanol. Nach 2-stündigem Refluxieren wird
das Methanol bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Essigsäure auf pH 6 eingestellt. Man extrahiert die
Mischung mit Äther, arbeitet den Ätherextrakt auf gleiche
Weise auf, wie für den Ätherextrakt in Verfahren A dieses Beispieles beschrieben, und erhält auf diese Weise die Titelverbindung,
die mit dem Produkt des Verfahrens A identisch ist«,
Nach dem Verfahren A oder B des Beispieles 82 stellt man unter
Verwendung der geeigneten Verbindungen" der Formel II und III als Ausgangsmaterialien andere Cyclopentanontriester der
Formel IVa oder IVb her. Beispiele für derartige Verbindungen der Formel IV sind in den Tabellen III und IIIa zusammen mit
den erforderlichen Ausgangsmaterialien aufgeführt. Es ist
darauf zu achten, daß bei Anwendung des Verfahrens A das entsprechende Tetrahydropyran-2-yl-ätherderivat der in der Tabelle
genannten Verbindung der Formel II das erforderliche Ausgangsmaterial
der Formel II ist; der Tetrahydropyran-2-yl-äther wird
nach dem Verfahren des Beispieles 77 hergestellt. Die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel III, nämlich der
Triester der Formel III, ist in den Beispielen 80 und 81 beschrieben.
. 42 - 309840/1213
| Nr. des Beisp. in dem das. Ausgangs mat. der Formel II beschrie ben ist. |
Tabelle | P. | R u. R6 | ni 2313868 | |
| Bei sp. |
43 | Ausgangsmateri al der Formel III |
2 | CHj | Produkt: (unten stehendes Präfix) -2-0X0-1,3-cyclopentandiearb- oxylat |
| 83 | 44 | (a) | 3 | C2H5 | Dimethyl-trans-3- ( 5-earbometh- oxy-2-pentinyl)-4-(3-hydroxy-1- pentenyl) |
| 84 | 45 | C=C | 4 | CHj | Diäthyl-trans-3-(6-carboäthoxy- 2-hexinyl)-4-(3-hydroxy-1-octe- nyl), vw Film 3450, 1737, 1225 cm"" |
| 85 | 46 | C=C | CM | CHj | Dimethyl-trans-3- ( 7-carbometh- oxy-2-H eptinyl)-4-(3-hydroxy- 1-heptenyl) |
| 86 | 47 | C=C | 3 | CHj | Dimethyl-ci s,trans-3-(5-carbo- methoxy-2-pentenyl)-4-(3- hydroxy-1-nonenyl) |
| 87 | 48 | CH=CH | 4 | CHj | Dimethyl-cis,trans-3-(6-carbo- methoxy-2-hexenyl)-4-(3- hydroxy-1-decenyl) |
| 88 | 49 | CH=CH | 2 | CHj | Dimethyl-cis,trans-3-(7- carbomethoxy-2-heptenyl)-4- (3-hydroxy-1,5-heptadienyl) |
| 89 | 50 | CH=CH | 3 | CHj | Dimethyl-trans-3-(5-carbometh- oxypentyl)-4-(3-hydroxy-1,5- octadienyl) |
| 90 | 51 | CHgCH2 | 4 | Dirne thyl-trans-3-( 6-carbometh- oxyhexyl)-4-(3-hydroxy-1,5- nonadienyl) |
|
| 91 | 52 | CHgCHg | 2 | Dimethyl-trans-3-(7-carbometh- oxyheptyl)-4-(3-hydroxy-1,5- decadienyl) |
|
| 92 | CH2CHg | Dimethy1-trans-3-(5-carbometh- oxy-2-pentinyl)-4-(3-hydroxy- 1-pent enyl)-5-methyl |
|||
| C=C |
309840/1213
AHP-5S00
| i | I | Nr. des Beisp. in dem das Ausgangs- mat. der Formel II "beschrie ben ist. |
Ilabelle | P | R u. R6 | m 2313868 |
| ! j : Bei- |
98 I I |
53 | Ausgangsmaterial der Formel III |
3 | CH5 | Produkt: (unten stehendes Präfix) -2-0X0-1, jS-cyclopentandicarboxy- lat |
| : sp. | : 99 i t 1 |
54 | (a) | 4 | CH, | Dimethyl-trans-3- (6-carbomethoxy- 2-hexiny1)-4-(3-hydroxy-1-hexe- nyl)-5-methyl |
| 93 ■ |
: loo | 55 | C=C | 2 | CH3 | Dimethyl-trans-3-(7-carbometh- oxy-2-heptinyl)-4-(3-hydroxy- 1-heptenyl)-5-methyl |
| 94 | 101 ( i 1 |
56 | CsC | 3 | CH5 | Dimethyl-ci s,trans-3-(5-carbo- methoxy-2-pentenyi)-4-(3- hydroxy-1-octenyl)-5-methyl |
| 95 |
1102
! |
56 | CH=CH | 4 | CH5 | Dimethyl-cis,trans-3-(6-carbo- methoxy-2-hexenyl)-4-(3-hydroxy- 1-nonenyl)-5-methyl |
| 96 | 1103 i |
CH=OH | Dimethyl-ci s,trans-3-(7-carbo- methoxy-2-hept enyl)-4-(3-hydroxy- 1-decenyl)-5-methyl |
|||
| 97 | 58 | CH=CH | 2 | CH5 | Dimethyl-trans,cis-3-(5-carbo- methoxyρ entyl)-4-(3-hydroxy— 1,5-heptadienyl)-5-methyl |
|
| 59 | 3 | CH5 | Dimethyl-trans,cis-3-(6-carbo- methoxyhexyl)-4-(3-hydroxy-1,5- octadienyl)-5-methyl |
|||
| 60 | CHgCH2 | 4 | CH- 5 |
Dimethyl-trans-cis-3-(7-carbo- methoxyheptyl)-4-(3-hydroxy- 1,5-nonadi enyl)-5-methyl |
||
| 61 | CH2CHg | 2 | CH5 | Dimethyl-trans,cis-3-(5-carbo- methoxy-2-pentinyl)-4-(3-hydroxy- 1,5-decadienyl)-5-methyl |
||
| 62 | CHgCHg | 3 | CH5 | Dimethyl-trans,eis-3-(6-carbo- methoxy-2-hexinyl)-4-(3-hydroxy- 1-pentenyl)-5-äthyl |
||
| 63 | C=C | 4 | C2H5 | Diäthyl-trans-3-(7-carboäthoxy- 2-heptinyl)-4-(3-hydroxy-1- octenyl)—5-äthyl |
||
| C=C | ||||||
| C=C |
- 44 - 3 O 9 8 4 O / 1 2 1 3
AEP-5000
| Bei- sp. |
ITr. des Beisp. in dem das Ausgangs- mat. der Formel II "beschrie ben ist. |
Ausgangsmaterial der Formel III |
P | R u. R6 | Produkt: (unten stehendes Präfix) -2-0X0-1,3-cyclopentan- dicarboxylat : |
| 104 | 64 | Ca) | 2 | CH- | Dimethyl-cis,trans-3-(5-carbo- . methoxy-2-pentenyl)-4-(3- hydroxy-1-dec enyl)-5-äthyl |
| 105 | 65 | CHsCH | 3 | C2H5 | Diäthyl-cis,trans,cis-3-(6- carboäthoxy-2-hexenyl)-4-(3~ hydroxy-1,5-heptadienyl)-5-äthyl |
| 106 | 66 | CH=CH | 4 | C2H5, | Diäthyl-cis,trans.eis-3-(7-carbo- äthoxy-2-heptenyl)-4-(3-nydroxy- 1,5-octadienyl)-5-äthyl |
| 107 | 67 | CH=CH | 2 | CH3 | Dimethyl-trans-3-(5-c arbometh- oxypentyl)-4-(3-hydroxy-1- hexenyl)-5-propyl |
| 108 | 68 | CHgCH2 | 3 | CH5 | Dimethyl-trans-3-(6-carbometh- oxyhexyl)-4-(3-hydroxy-1-ootenyl) 5-propyl |
| 109 | 69 | CHgCH2 | 4 | C2H5 | Diäthyl-trans-3-(7-carboäthoxy- heptyl)-4-(3-hydroxy-1-nonenyl)- 5-isopropyl |
| 110 | 70 | CHgCH2 | 2 | CH5 | Dimethyl-trans,eis-3-(5-carbo- methoxy-2-pentinyl)-4-(3-nydroxy- 1,5-nonadienyl)-5~isopropyl |
| 111 | 71 | CaC | 3 | CH5 . | I Dimethyl-trans,eis-3-(6-carbo- methoxy-2-hexinyl)-4-(3-hydroxy-; 1,5-decadienyl)-5-propyl ; |
| CHC |
-45. 309840/1213
AKP-5800
| Nr. des Beisp. in dem das Ausgangs mat. der Formel II "beschrie ben ist. |
Tabelle IHa 2313868· | P | R u. R6 | Produkt:(unten stehendes Präfix) -5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1- cyclopentancarbonsäure-lT- lacton |
|
| ί Bei- sp. |
72 73 74 75 76 |
Ausgangsmat eri al der Formel III |
4 3 .3 3 4 |
CH5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 |
trans-3-Carbomethoxy-3-(7-carbo- methoxy- 2-hep tinyl) -4- ( 3-hydr oxy· 1-heptenyl) tr ans-3-C arboäthoxy-3-(6-carbo- äthoxyhexyl)-4-(3-hydroxy-1- octenyl), Vmax Film 3500, 1770, 1730 cm"1 eis,trans-3-C arboäthoxy-3-(6- carboäthoxy-2-hexenyl) -4- (3— hydroxy-1-deeenyl) trans,eiS-3-Carboäthoxy-3-(6- c arboäthoxyhexyl) -4- ( 3-hydr oxy- 1,5-heptadienyl) ■' trans,eiS-3-Carboäthoxy-3-(7- c arboäthoxyheptyl) -4- ( 3-hydr oxy- 1,5-octadienyl) |
| 112 ι 113 114 115 116 |
(a) | ||||
| CH2CH2 CH=OH CH2CH2 CH2CH2 |
.309840/1213
AHP-5800
Beispiel 117
trans,cis-7-/2-(3-Hydroxy-1-oetenyl)-S-oxocyclopentylZ-S-heptensäure
(I; (a) = CH=CH, ρ = 3, (b) = CH=CH, (c) =(CH2)4 und
R, R1 und R2 = H) .
Der Cyclopentanontriester der Formel IV, cis,trans-3-(6-Carbomethoxy-2-hexenyl)-4-(3-hydroxy~1-octenyl)-2-oxo-1,3-eyclopentandicarbonsäure-dimethylester
(11,2 g) beschrieben in Beispiel 82, wird 1 Stunde lang in einer Lösung von 13,4 g
Natriumhydroxyd in 80 ml Wasser und 110 ml Methanol bis zum
Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Mischung, stellt mit 2n HCl den pH auf 5 ein, verdünnt mit gesättigter Natriumchlorid-Ibsung
und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird getrocknet (ITa2SO,), eingeengt und ergibt die Titelverbindung
als Mischung der C^-Epimeren, die durch Chromatographie an
Silicagel unter Verwendung von Hexan: Chloroform !Essigsäure = 10:20:1 getrennt werden. Das weniger polare Epimere- wird
als Epimer A bezeichnet, NMR (CDCl-) Si,05 (t, J = 5, 3H),
4,20 (1H), 5,33 - 5,78 (1H), 6,38 (2H). Das polarere Epimere wird als Epimer B bezeichnet, MR (CDC1-) S 1,05 (t, J <= 5, 3H),
4,18 (1H), 5,30 - 5,77 (1H), 6,74 (2H).
Man wendet das Verfahren des Beispieles 117 an und benutzt
die passenden Cyclopentanontriester der Formel IV, z.B. die in den Beispielen 83 bis 116 beschriebenen, dabei erhält man
andere Verbindungen der Formel I, bei denen R und R Wasserstoff darstellen. Beispiele für derartige Verbindungen der Pormel I
sind in Tabelle IV zusammen mit dem erforderlichen Cyclopentanontriester-Ausgangsmaterial
aufgeführt. Die letztere Verbindung ist durch das Beispiel bezeichnet, das seine Herstellung beschreibt.
- 47 _ 30 9840/1213
AHP-5800
| j | Hr. des Beisp. in dem der Cyclopentanon- triester der Pormel IV her gestellt wird |
Tabelle IV γ ^ 1 *} 8 R Q | • | Produkt: |
| i | 83 | trans-6-/2-(3-Hydroxy-1-pentenyl)-5-oxocyclo- pentyl7-4-h.exinsäure |
||
| j 1 j ■■ ; Bei- |
84 | trans-7-/2-(3~Hydroxy-1-octenyl)-5-oxocyclo- pentyl7-5-heptinsäure, v_e_ PiIm 3475 und 1735 cui |
||
| I 118 I ! |
85 | trans-8-/2-(3-Hydroxy-1-heptenyl)-5-oxocyclo- pentyl7-6-octinsäure |
||
| 119 | 86 | trans,eiS-6-/2-(3-Hydroxy-1-nonenyl)-5-oxo- cyclopentyl7-4-hexensäure |
||
| 120 | • 87 . | trans,eis-7-/2-(3-Hydroxy-1-decenyl)-5-oxo- ' cyclopentyl7-5-lieptensäure |
||
| 121 | 88 | trans,eis,cis-8-/2-(3-Hydroxy-1,5-heptandienyl) 5-oxo eye1openty1/-6-οet ensäure |
||
| 122 | 89 | trans,eis,cis-6-/2-(3-Hydroxy-1,5-octadienyl)- 5-oxocyclopentyl/-hexansäure |
||
| 123 | 90 | trans,eis,cis-7-/2-(3-Hydroxy-1,5-nonadienyl)- 5-oxooyclopentyl/-heptansäure |
||
| 124 | 91 | trans,eis,cis-8-/2-(3-Hydroxy-1,5-deeadienyl)- 5-oxocyclopentyl/-octansäure |
||
| 125 | 92 | trans-6-/2-(3-Hydroxy-1-pentenyl)-3-methyl- 5-oxocyclopentyl/-4-hexinsäure - |
||
| 126 | 93 | trans-7-/2-(3-Hydroxy-1-hexenyl)-3-methyl-5- oxocyclopentyl7-5-heptinsäure |
||
| 127 | 94 | trans-8-/2-(3-Hydroxy-1-heptenyl)-3-methyl- 5-oxocyclopentyl7-6-octinsäure |
||
| 128 | 95 | trans, eis-6-/2-(3-Hydroxy-1-octenyl)-3-metliyl- 5-oxoeyclopentyi7-4-hexensäure . |
||
| 129 | 96 | trans,cis-7-/2-(3-Hydroxy-1-nonenyl)-3-methyl- 5-oxocyclopentyi7-5-heptensäure |
||
| 130 | 97 | trans,ei S-8-/2-(3-Hydroxy-1-deeenyl)-3-methyl- 5-oxocyclopentyl7-6-octensäiire |
||
| 131 | ||||
| 132 | ||||
- 48 - 309840/1213
AHP-5800
| Bei- sp. |
Nr. des Beisp. in dem der Cyclopentanon- triester der Formel IV her gestellt wird |
Produkt: |
| 133 | 98 | trans,cis-6-/2-(3-Hydroxy-1,5-heptadienyl)- 3-methyl-5-oxocyclopentyl/-hexansäure |
| ; 134 | 99 | trans,ci 8-7-/2-(3-Hydroxy-1,5-oetadienyl)-3- . methyl-5-oxocyclopentyl/-heptansäure ; |
| ' 135 | 100 | trans,ois-8-/2-(3-Hydroxy-1,5-nonadienyl)- ; 3-methyl-5-oxoeyclopentyl/-octansäure ; |
| ; 136 | 101 | trans,cis-6-/2-(3-Hydroxy-1,5-decadienyl)-" ! 3-methyl-5-oxocyclopentyl7-4-hexinsäure \ |
| 137 | 102 | trans-7-/2-(3-Hydroxy-1-pentenyl)-3-äthyl- 5-oxocyclopentyl7-5-heptinsäure ; |
| 138 | 103 | trans-8-/2-(3-Hydroxy-1-octenyl)-3-äthyl-5- oxocyclopentylZ-o-octinsaure |
| : 139 | 104 | trans,eis-6-/2-(3-Hydroxy-1-dec enyl)-3-äthyl- 5-oxocyclopentyi7-4-hexensäure |
| 140 | 105 | trans,Gis,cis-7-/2-(3-Hydroxy-1,5-heptadienyl)- 3-äthyl-5-oxocyclopentyl7-5-heptensäure |
| 141 | 106 | trans, eis, cis-8-/2-(3-Hydroxy-1,5-octadienyl)*· 3-äthyl-5-oxocyclopenty!L/-6-octensäTire ; |
| 142 | 107 | t trans-6-/2-(3-Hydroxy-1-hexenyl)-3-propyl- ; S-oxocyclopentylZ-hexansaure i |
| 143 | 108 | trans-7-/2-(3-Hydroxy-1-octenyl)-3-propyl- 5-oxocyclopentyl7-heptansäure |
| 144 | 109 | trans-8-/2-(3-Hydroxy-1-nonenyl)-3-i sopropyl-, S-oxocyclopentylZ-octansaure |
| 145 | 110 | trans,eis-6-/2-(3-Hydroxy-1,5-nonadienyl)-3- ; isopropyl-S-oxocyclopentylZ-^-hexinsäure |
| 146 | 111 | trans,cis-7-/2-(3-Hydroxy-1,5-decadienyl)- i S-propyl-S-oxocyclopentylZ-S-heptinsaure j |
| 147 | 112 * | trans-8-/2-(3-Hydroxy-1-heptenyl)-3-(hydroxy-' methyl) -S-oxocyclopenty^e-octinsäure | |
- 49 - 3 0 9 8 4 0/1213
AHP-5800
| i | Nr. des Beisp. in dem der Cyclopentanon- triester der Formel IV her gestellt wird |
Tabelle "IV-. |
| 113 | ||
| t I sp. |
114 | Produkt: |
| 148 | 115 | tr£013-7-/2- (3-Hydroxy-1 -Octenyl) -3- (hydroxy- \ methyl )-5-oxocyelopentyl_7-heptansäure, VL^x PiIm 3400 - 3600, I7IO cm"1 |
| 149 | 116 | trans, cis-7-/2-(3-Hydroxy-1-deeenyl)-3-(hy- droxymethyl)-5-oxocyclopentyl7-5-heptensäure |
| 150 | trans,eis-7-/2-(3-Hydroxy-1,5-heptadienyl)-3- (hydroxymethyl)-5-oxocyclopentyV-heptansäure |
|
| 151 | trans,cis-8-/2-(3-Hydroxy-1,5-octadienyl)-3- ■ (hydroxymethyl)-S-oxocyclopentylZ-Qctansaure |
|
-50. 309840/1213
AHP-5800
Beispiel 152
trans,cis-7-Z2-(3-Hydroxy-1-octenyl)-5-oxocyclopentyl7-5-heptensäure-methylester
(I; ^ (a) = CH=CH, ρ = 3, (b) == CH=CH, (c) =
(CH2)4, R = CH5 und R1 und R2 = H)
Die Verbindung der Porinel I, trans,cis~7-/2-(3-Hydroxy-1-octenyl)-5-oxocyclopentyl7-5-heptensäure
(16,0 g), beschrieben in Beispiel 117, wird in 150 ml absolutem Methanol gelöst.
Man gibt Perchlorsäure (5-10 Tropfen) zur Lösung, die 2 Stunden lang "bei Raumtemperatur gehalten wird,danach wird die
Mischung eingeengt, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Äther geschüttelt. Die Äther schicht wird in 10biger Na2CO--Lösung
und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet (MgSO.), eingeengt und ergibt die lit el verbindung,
VLev CHCl- 1705 cm""1.
Auf gleiche Weise werden bei Verwendung geeigneter Verbindungen der Formel I und Niedrigalkanol andere entsprechende Ester der
Pormel I (R = Niedrigalkyl) hergestellt. Wählt man z.B. trans-8-/2-(3-Hydroxy-1-heptenyl)-S-oxocyclopentylZ-o-octinsaure
(Beispiel 120) und Äthanol anstelle der Verbindung der Pormel I und anstelle von Methanol im Verfahren dieses Beispiels, so
erhält man trans-8-/2-(3-Hydroxy-1-heptenyl)-5-oxocyclopentyl7-6-octinsäure-äthylester.
Wählt man trans-7-/2-(3-Hydroxy-1-octenyl)-3-(hydroxymethyl)-S-oxocyclopentylZ-heptansaure
(Beispiel 113) und Methanol, so erhält man trans-7-/2-(3-Hydroxy 1-octenyl)-3-(hydroxymethyl)-S-oxocyclopentylJ-heptansäuremethylester,
Vlev PiIm 3420, 1730 cm .
Beispiel 153
trans,cis-7-Z2-(3-Acetoxy-1-octenly)-5-oxocyclopentyl7-5-heptensäure-methylester
;
Eine Lösung der Verbindung der Pormel I, nämlich trans,cis-7-/2-(
3-Hydroxy-1 -octenyl) -S-oxocyclopentylZ-S-heptensäure- '
methylester (5g), beschrieben in Beispiel 161, Jn 50ml ^yridin und
309 840/1213
50 ml Essigsäureanhydrid wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt die Iiösung mit Eiswasser, extrahiert mit
Äther, wäscht den Äther mit 10#iger H2SO., Wasser, iO$iger
Na2CO5-Losung und Wasser, trocknet (Na2SO.)-, dampft ein und
erhält die Tit elver "bindung.
Verwendet man die geeignete Verbindung der lormel I (R = H)
und das passende Niedrigalkancarbonsäureanhydrid, so lassen sich auf gleiche Weise andere Verbindungen der Formel I (R =
Niedrigalkanoyl und falls R für CH0OR^ steht, dann bedeutet
R-^ Niedrigalkanoyl) herstellen. Wählt man z.B. trans-8-/2-(3-Hydroxy-1-nonenyl)-3-isopropyl-5-oxocyclopentyl/-octancarbonsäure
(Beispiel 144) und Propionsäureanhydrid anstelle der
im Verfahren des vorliegenden Beispiels verwendeten Verbindung der Formel I und anstelle des Essigsäureanhydrides, so erhält
man trans-8-/2-(3-Propionoxy-1-nonenyl)-3-ispropyl-5-oxocyclopentyl/-octansäure.
Auf gleiche Weise erhält man aus trans-8-/2-(3-Hydroxy-1-heptenyl)-5-oxocyclopentyl7-6-octinsäureäthylester
(vgl. Beispiel 161) und ButterSäureanhydrid den
trans-8-/2-(3-Butyryloxy-1-heptenyl)-5-oxocyclopentyl7-6-octinsäure-äthylester.
'
.52- 309840/12 13
Claims (1)
- (b)-CH-(c)-CH3Or1 . ;worin (a) für CH2CH2, cis-CH=CH oder C=C steht, :ρ eine ganze Zahl von 2-4 bedeutet,(b) für trans-CH=CH steht,(c) entweder (CH2) , worin q eine ganze Zahl von 1-6 bedeutet,
oder CiS-CH2CH=CH(CH2) , worin r eine ganze Zahl von 0-3 bedeutet, darstellt, ' R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, ! R Wasserstoff oder Niedrigalkanoyl bedeutet und > R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder CH2OR^ bedeutet, wobei R^ für ' Wasserstoff oder Niedrigalkanoyl steht, vorausgesetzt R = R ,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II: \-53- 309840/1213AHP-5800R4OOC0ORCH-(c)-CH5II.OR"•Ρ -5I in der R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder CHgOR·' bedeutet, wo-j bei R Niedrigalkanoyl darstellt, I R4 Niedrigalkyl bedeutet,R^ Wasserstoff oder iDetrahydropyran-2-yl darstellt und(c) die oben genannte Bedeutung hat,einer basenkatalysierten Kondensation mit einem Triester derFormel IIICOOR°CHCH2-(a)-(CH2)pC00R \jOOR6III.. unterworfen wird, in der R und R Niedrigalkyl bedeuten und: (a) und ρ die genannten Bedeutungen haben,ι ■ -I so daß man einen Cyclopentanontriester der Formeln IVa oder! IVb erhält;0 COORR4OOCiH2-Ca)-(CH2)pC00RCH-Cc)-CH5COOR° .GH2-Ca)-(CH2) COOROR-IVa.IVb,in denen Ca), Cc), pP R4 S R5-und R6 die oben gensamten Bedeu , tungen haben, R NiedrigalkyX bedeutet und R7 Wasserstoff oder \ Niedrigalkyl darstellt? .; wobei der Gyolopentenontriester der lormel Ilfa abhalten; wenn R^.der Yerbindinig &ei? Poaanel II Wasserstoff oder niedrig ' al3syl "bedeutet und der öyelopentsaontriestes" d©^ l@sm©l ITb "erhalten wird, wenn R der Verbindung der Formel II für3
steht, wobei E. Niedrigalkanoyl bedeutet; ^wenn R^ des Cyclopentanontriesters den iCetrahydropyran-2-yl-Rest darstellt, der Oyclopentanontriester mit einer Säure behandelt wird, um die Ietrahydropyran-2-yl-Schutzgruppe zu entfernen und den entsprechenden Cyclopentanontriester zu erhalten, bei dem R^ Wasserstoff bedeutet,das Gyclopentanontriester-Zwischenprodukt mit einer Base unter wässrigen Bedingungen behandelt wird, um · die entsprechende Verbindung der Formel I zu bilden, in der R und R Wasserstoff bedeuten und R2 Wasserstoff, Niedrigalkyl oder CH9OR* darstellt, worin R Wasserstoff bedeutet,die letztere Verbindung anschließend gewünschtenfalls mit einem Niedrigalkanol in Anwesenheit einer Säure zur entsprechenden Verbindung der Formel I verestert wird, in der R Niedrigalkyl bedeutet,die Verbindung der Formel I, in der R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, anschließend gewünschtenfalls acyliert wird, indem man mit einem ITiedrigalkancarbonsäureanhydrid oder Niedrigalkancarbonsäurechlorid behandelt und die entsprechende Verbindung der Formel I herstellt, in der R Wasserstoff oder Hiedrigalkyl bedeutet, R Niedrigalkanoyl darstellt und R für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder CH2OR*^ steht, worin R' Niödrigalkanoyl bedeutet. . -2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel II:R4OOCII. 5-I
OR- 55 -309840/1213AHP-5800in'der-(ο) entweder (CH2) , worin q eine ganze Zahl von 1-6 darstellt oder CiS-CH2CH=CH(CH2)r, worin r eine ganze Zahl von 0-3 darstellt, "bedeutet.. rt -z' R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder CH9OR^ bedeutet, wobei R^für Niedrigalkanoyl steht,j R4 Niedrigalkyl bedeutet,R* Wasserstoff oder den !etrahydropyran-2-yl-Rest darstellt, hergestellt werden, indem man einen Aldehyd der Formel V:R^OOC \ , COOR ■>4wYv OOOP4JHOin der R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder CH9OR* darstellt, wobei R Niedrigalkanoyl bedeutet und R^ Niedrigalkyl bedeutet, mit einem Ylid behandelt, das aus einem Wittig-Reagenz der Formel:(Alk0)oP0CHoC0-(c-)-CH,C. C. Jhergestellt wird, in der (c) die oben definierte Bedeutung hat und Alk einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, so daß man Verbindungen der Formel VI erhält:R4OOC COOR4Jy<^^ Vi.R2 ■ "* c 5in der (c), R und R die oben genannten Bedeutungen haben,die letzteren Verbindungen mit einem Alkaiimetallborhydrid zu den entsprechenden Verbindungen der Formel II reduziert werden, in der R Wasserstoff darstellt,die letzteren Verbindungen anschließend gewünschtenfalls mit- 56 - 309840/121 3AHP-5800Dihydropyran in Anwesenheit einer Säure zu den entsprechenden I Verbindungen der Formel II umgesetzt werden, "bei denen Ü? den ■ Tetrahydropyran-2-yl-Rest bedeutet.ι 3. Verfaliren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
; daß die Verbindungen der !Formel II:II. CH-(c)-0H3i OR5 .I in der (c) für (CH0V steht, worin q eine ganze Zahl von 1 -6 j ί q1 bedeutet,R Wasserstoff bedeutet,: R4 Niedrigalkyl darstellt,ς
: R Wasserstoff oder Tetrahydropyran-2-yl bedeutet,hergestellt werden, indem man ein Chlorvinylketon der !Formel: ; ClCH=CHCO(CH2)nCH5in der η eine ganze Zahl von 1-6 darstellt, mit einem Di-
: (niedrig) alkylamin zu dem entsprechenden Di (niedrig) alkylaminovinylketon umsetzt,; das letztere Keton mit einem Vinylmagnesiumhalogenid zu einem Dienon der !Formel:j CH2=CH0H=CHG0(0H2)n0H3umgesetzt wird, in der η die oben genannte Bedeutung hat,die letztere Verbindung mit einem Di(niedrig)alkylbrommalonat in Anwesenheit eines Alkalimetall-niedrigalkoholates zu einer . Verbindung der !Formel VI:-57 -309840/1213R4231386S^"5800YI.2 4· umgesetzt wird, in der (c), R und R die oben genannten Bedeutungen haben,! die letzteren Verbindungen mit einem Alkalimetallborhydrid zu den entsprechenden Verbindungen der Formel II reduziert werden, in der R Wasserstoff bedeutet, unddie letzteren Verbindungen gewünsentenfalls anschließend mit Dihydropyran in Anwesenheit einer Säure zu den entsprechenden Verbindungen der Formel II umgesetzt Tetrahydropyran-2-yl-Rest darstellt.Verbindungen der Formel II umgesetzt werden, in der R den4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel II:R4OOCin der (c) für (CH2) steht, worin q eine ganze Zahl von 1 - β bedeutet,j R Wasserstoff bedeutet,
' R4 Niedrigalkyl bedeutet,
! R-Wasserstoff oder Tetrahydropyran-2-yl bedeutet,! hergestellt' werden, indem man ein. Chlorvinjlketon der Tqtm<b1z ! CICH=CHCO(CH9) OH-' .. Sum ίί ^βin der η eine ganze Zahl von 1-6 bedeutet;, mit. einem Di(nied- \ rig)alkylamin zu dem entsprechenden Di (niedrig keton umsetzt,! ' - „58.. 309840/1213/AHP-5800I öie letztere Verbindung mit Lithiumaeetylid oder einem Acetylen-• Grignard-Reagenz zu einer Verbindung der Formel:j , . ■i. (Medrigalkyl)2NCH(C^))CH2C0(CH2)I]CH3; in der η die oben genannte Bedeutung besitzt, umsetzt,j die letztere Verbindung mit einer Säure behandelt und so das j entsprechende Alken inon-Deri vat herstellt,! das letztere Derivat in Anwesenheit eines Lindlar-Katalysators ! zu dem entsprechenden Dienon der Formel:CH|CHCH=CHC0(CH2)nCH5j in der η die oben genannte Bedeutung besitzt, hydriert,j das Dienon mit einem Di(niedrig)alkylbrommalonat in Anwesenheit eines Alkalimetall-niedrigalkoholates zu einer Verbindung der Formel VIR4OOC .COOR4CO-(C)-CHund Rumsetzt, in der (c), R und R die genannten Bedeutungen haben,! die letztere Verbindung mit einem Alkalimetallborhydrid zu den ! entsprechenden Verbindungen der Formel II, in der R5 Wasserstoff■ darstellt, reduziert und! die letztere Verbindung gewünschtenfalls anschließend mit Di-'. hydropyran in Anwesenheit einer Säure zu den entsprechenden ι Verbindungen der Formel II, in der "Sr für 3!etrahydropyran-2-yl! steht, umsetzt.i 5. Dimethyl- und Diäthyl-trans-2-(3-oxo-1-ocetnyl)cyclo-propan-1,1-dicarboxylat.-59-309840/1213.AHP-58006. Diäthyl-trans-3-(acetoxymethyl)-2-(3-0X0-1-00tenyl) cyclopropan-1,1-dicarboxylat.7. Dimethyl-trans-2-(3-hydroxy-1-octenyl)- und -{3-/"(tetrahydropyran-2-yl)oxy7-1-octenyl}-cyclopropan-1,1-dicar"boxylat.9. 3fcLmethyl-cis-3-liepten-1,1,7-tricarlDoxylat. ß■ £■ ■ LJ10. Dimethyl-cis,trans-3-(6-carTDomethoxy-2-hexenyl)-4-{jy,(yy) ^ {3-/tetrahydropyran-2-yl) oxy_7-1 -octenylji-1,3-cyclopentan- ψ^ j dicarboxylat. ^^Γ?1 S §11. Dimethyl-cis,trahs-3-(6-carbomethoxy-2-hexenyl)-4- ■§ (3-hydroxy-1-octenyl)-2-oxo~1,3-cyclopentandicarlDoxylat. au12. Diäthyl-trans-3-(acetoxymethyl)-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-cyclopropan-1,1-dicarboxylat.13. Diäthyl-trans-3-(acetoxymethyl)-2-{3-Z"(tetrahydropyran-2-yl)ox27-1-octenylj-cyclopropan-1,1-dicarboxylat.14. trans-3-Carb0äthoxy-3-(6-carboätlioxyhexyl)-4-(3-hydroxy-1-octenyl)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1-cyclopentane arbonsäure-Vr15. trans-7-/2-(3-Hydroxy-1-octenyl)-3-(hydroxymethyl)-5-oxocyclopentyl7-heptansäure.16. Methyl-trans^-/^-(3-hydroxy-1-octenyl)-3-(3iydroxymethyl)-5-oxocyclopentyl/-heptanoat.17. Diäthyl-trans-3- (6-carboäthoxy-2-hexinyl)-4- (3-liydroxy-1-octenyl)-2-oxo-1,3-cyclopentandicarboxylat._ 60 - 3 O 98.4 0/12 13AHI-5S0O18. trans-?-/^- ( 3-Hydroxy-1 -octenyl)-5-oxocyclopentyl7-^5-lieptinsäure.- 61 .309840/1213 ,
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