DE2618341A1

DE2618341A1 - Neue dl-8-aza-9-keto-15-hydroxy- prostan- und -prost-13-trans-ensaeuren, deren 15-methylderivate und pharmazeutisch zulaessige, nicht toxische niederalkylester und salze der carbonsaeurefunktion sowie verfahren zur herstellung solcher verbindungen

Info

Publication number: DE2618341A1
Application number: DE19762618341
Authority: DE
Inventors: George Bolliger; Joseph M Muchowski
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1975-04-28
Filing date: 1976-04-27
Publication date: 1976-11-11
Also published as: NL7604330A; BE841165A; JPS51143663A; FR2309222A1

Description

• Case PA-71M

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Dr.V. S-W; -i-Ko^'-rj-iU

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Syntex (U.S.A.) Inc., Palo Alto (Calif., USA)

Neue dl-8-Aza-9-keto-15-hydroxy-prostan- und -prost-13-trans-ensäuren, deren 15-Methy!derivate und pharmazeutisch zulässige, nicht toxische Niederalkylester und Salze der Carbonsäurefunktion sowie Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue dl-prostaglandinähnliche Verbindungen und auf ein Verfahren zu deren Herstellung.

Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf racemische 8-Asa-9-V:eto'-15-hyiroxyprost-13-trar.3-

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ensäuren, 8-Aza-9-keto-15-hydroxyprostansäuren und deren 15-Methylderivate. Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutisch zulässige, nicht toxische Niederalkylester" und Salze davci?.

Prostaglandine werden klassischerweise als Hydroxyfettsäuren mit einer20-Kohlenstoffkette beschrieben, welchen das Grundskelett der Prostansäure:

9 ^{7 5} i

Prostansäure

eigen ist.

Die eine Hydroxylgruppe in der 11-Stellung und eine Ketogruppe in der 9-Stellung aufweisenden Prostaglandine sind als PGE-Reihe bekannt, während die anstelle der Ketogruppe eine Hydroxylgruppe aufweisenden Verbindungen als PGP-Reihe bekannt sind, wobei diese Verbindungen durch ein α oder β Suffix bezeichnet werden, um die Konfiguration der Hydroxylgruppe in der besagten Stellung anzuzeigen. Die natürlichen Produkte sind cc-hydroxysubstituierte Verbindungen. Sie können im Molekül ein verschiedenes Ausmass von ungesättigten Stellungen, insbesondere an den Kohlenstoffen 5, 13 und 17, enthalten, wobei diese NichtSättigung - - 609846/1056

ebenfalls durch ein Suffix angegeben wird. So bezieht sich beispielsweise PGE-, auf eine Prostansäure, welche eine trans-Olefinbindung in der 13-Stellung aufweist. Bezüglich der Prostaglandine und der Definition von primären Prostaglandinen sei beispielsweise auf S. Bergström, Recent Progress in Hormone Research 22, S. 153-175 (1966) und Science 157. S. 382 (I967) des gleichen Autors verwiesen.

Die Herstellung von Derivaten der Prostansäure ist von erheblicher Bedeutung, weil diese Verbindungen sowohl biologisch als auch pharmakologisch den natürlichen Prostaglandinen überlegen sind.

Die hauptsächlichen Studien haben sich auf die beiden Seitenketten oder Modifikationen von an der Cyclopentankomponente haftenden Substituenten (vergl. beispielsweise U. Axen et al. Synthesis Bd. 1, John Wiley and Sons Inc., New York, N.Y. 1973 und P.H. Bently, Chem.Soc.Reviews 2, 29 (1973) konzentriert. Die Synthese von verschiedenen heterocyclischen Prostaglandinen wurde kürzlich geoffenbart. So wurde beispielsweise die Synthese von 10-Oxa-ll-desoxyprostaglandinen durch P.M. Hauser et al, in Tetrahedron Letters 905 (197¹J), und J. Himizu et al, .U.S.Patent 3.787 beschrieben. 11-Oxa- und 9jll-Dioxaprostaglandinanaloge werden von I.T. Harrison et al, in Tetrahedron Letters 2733 bzw. 2729 (197¹I) und 8,12-Diazaprostaglandine von R.M. Scrib ner im deutschen Patent Nr. 2.323.193 (1973) beschrieben.

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-H-

Gemäss vorliegender Erfindung werden gewisse
neue raeemische ll-Desoxy-8-azaprostaglandine der E-Reihe hergestellt, welche durch die folgenden Formeln wiedergegeben werden kennen:

O COOR

COOR

(A)

worin R das Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe
mit 1 bis *J Kohlenstoffatomen und Z eine trans-Doppelbindung oder eine gesättigte Bindung bedeuten und die wellenförmigen Linien (i) die α- oder β-Konfiguration wiedergeben. In jenen Fällen, in welchen R das Wasserstoffatom darstellt j lassen sich auch pharmazeutisch zulässige, nicht
toxische Salze solcher Verbindungen herstellen. Schliesslich bezieht sich auch die vorliegende Erfindung auf Gemische dieser neuen Verbindungen.

Die oben erwähnten neuen Verbindungen sind racemische Verbindungen, d.h. sie bestehen aus dl-Paaren, welche aus Mischungen von d- und 1-isomeren Verbindungen bestehen. Der Einfachheit halber wird in der folgenden Beschreibung und in den Ansprüchen lediglich ein Isomer für jede der durch die obigen Formeln wiedergegebenen Verbindungen ■ 609846/1056

herausgegriffen, wobei selbstverständlich zu verstehen ist, dass die spiegelbildlichen Verbindungen mitumfasst werden.

Die ungesättigten freien Säuren der obigen Formel (A)₅ d.h. dl-8-Aza-9-keto-15-hydroxyprost-13-trans-ensäure, können systematisch auch als dl-l-(6-Carboxyhexyl)-5-(trans-1^f -octenyl-3' -hydroxy.)-2-pyrrolidon bezeichnet werden, während die gesättigten Verbindungen der Formel (A), nämlich dl-8-Aza-9-keto-15"-hydroxyprostansäure_i systematisch auch als dl-l-(6-Carboxyhexyl)-5-(3'-hydroxy-oc-. · tanyl)-2-pyrrolidon bezeichnet werden können. Die ungesättigten freien Säuren der Formel (B), nämlich dl-8-Aza-9-keto-15-methyl-15-hydroxyprost-13-trans-ensäure, können systematisch auch als dl-1-(6-Carboxyhexyl)-5-(trans-1'-octenyl-3'-hydroxy-3'-methyl)-2-pyrrolidon bezeichnet werden, während die gesät'tigten Verbindungen der Formel (B), nämlich dl-S-Aza-g-keto-lS-methyl-lS-hydroxyprostansäure, systematisch auch als dl-l-(6-Carboxyhexyl)-5-(3^t-hydroxy-3'-methyl-octanyl)-2-pyrrolidon bezeichnet werden können.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:

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COOCH,

C00CH_

COOCH

COOR*

^^ ^t* ΛΤΤΛ

00R^£

'. 6098 46/1056

VII

ΟΟΪΓ

VI

IX

VIII

2 3
worin jedes der Symbole R und R Wasserstoffatome oder

Methylreste bedeutet.

Bei der Durchführung des oben erwähnten Verfahrens wird L(+)-Pyroglutaminsäuremethylester (I), welcher durch eine übliche Veresterung von handelsüblicher L(-)-Pyroglutaminsäure vorzugsweise nach der Fischer'sehen Veresterungsmethode erhalten wird, mit 7-Bromheptansäuremethylester alkyliert, vrobei das Natriumsalz des Lactams entsteht und schliesslich das racemische Carbomethoxyhexyl¹ derivat der Formel II, worin R = Me bedeutet, erhalten wird.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird 6DS846/1056

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das Ausgangsmaterial, nämlich L(+)-Methylpyroglutamat (I)₅ zuerst·· mit Natriumhydrid in einem aprotischen, inerten, organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethoxyäthan, Dimethylacetarnid usw., vorzugsweise aber Dimethylformamid, versetzt und das Reaktionsgemisch unter wasserfreien Bedingungen bei Zimmertemperatur so lange gerührt, bis die Gasentwicklung aufgehört hat. Hierauf versetzt man mit einer Lösung des Alkylierungsmittels, d.h. 7-Bromheptansäuremethylester und Natriumiodid^ im gleichen aprotischen Lösungsmittel. Es ist vorteilhaft, die Zugabe des Alkylierungsmittels bei leichtem Erwärmen auf ungefähr hO bis ungefähr 60 ⁰C und vorzugsweise auf ungefähr 50 ⁰C in einer inerten Atmosphäre, d.h. in einer Argon- oder Stickstoff atmosphäre, durchzuführen und die Umsetzung so lange bei Zimmertemperatur zu bewirken, bis sie praktisch, d.h. nach ungefähr 24 Stunden, beendet ist. Man wird auch im allgemeinen äquivalente Molmengen der Reaktionsmittel oder einen leichten Ueberschuss pro Mol an L(+)-Pyroglutaminsäuremethylester (I) verwenden. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit einer wässrigen, schwachen Base, z.B. Natriumbicarbonat, behandelt, worauf man das Produkt durch Destillation im Hochvakuum isoliert.

Der so erhaltene racemische Diester (II), R =

Me) wird hierauf selektiv zur. Halbsäure (II, fr = H) durch

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ο. -

Behandeln mit einer wässrigen,, methanolischen Kaliumcarbonatlösung hydrolysiert» "Diese selektive Verseifung erfolgt bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0 ⁰C und ungefähr Zimmertemperatur während ungefähr 15 bis ungefähr 2h Stundenο

Die Haibsäure (H₅ R = H) wird mit Kohlensäuremonomethylester in das Mischanhydrid umgewandelt und das letztere zur Hydroxymethylverbindung der Formel III reduziert . Dabei wird die Halbsäure mit äquimolaren Mengen Chlorameisensäuremethylester und Triäthylamin in einem inerten organischen=, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran ₃ behandelt, xtfobei man die Umsetzung unter wasserfreien Bedingungen bei" niedriger Temperatur, d.h. bei einer Temperatur von ungefähr -10 ⁰C bis ungefähr 0 ⁰C₅ während ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 2 Stunden durchgeführt. Tm allgemeinen reicht 1 Stunde aus. Auf diese Weise erhält man das oben erwähnte Mischanhydrid, welches hierauf mit Natriumborhydrid unter Verwendung von ungefähr 2 bis ungefähr 4 Moläquivalenten dieses Reaktionsmittels bei ungefähr Zimmertemperatur während einer solchen Zeitdauer reduziert wird, die ausreicht, um die Umsetzung zu Ende zu führen. Die Reaktionsdauer liegt normalerweise bei ungefähr 3 Stunden.

Die Oxydation der Hydroxymethylverbindung der

Formel III mit ^apqChremfcrip^Kd-Dipyridin-Komplex [herge-

BAD ORIGINAL

stellt nach den Angaben von J.C. Collins et al., in Tetrahedron Letters 3363 (1968)] in Methylenchloridlösung bei ■ ■' ungefähr 0 ⁰C während ungefähr 15 bis ungefähr jjO Minuten liefert das Aldehydderivat der Formel IV, das man hierauf durch Chromatographie über Kieselgel weiter reinigen kann.'. Diese Reinigung ist aber nicht erforderlich.

Das rohe Aldehyd (IV) wird hierauf mit dem Natriumanion von Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat [erhalten · ' nach den Angaben gemäss E.J. Corey et al,, in J.Am.Chem. " ■ Soc. 88, 5654, (1966)] in Dimethoxyäthanlösung behandelt, wobei man die trans-Enonverbindung der Formel V erhält. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, d.h. in einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre, bei Temperaturen von ungefähr 0 ⁰C bis ungefähr 40 ⁰C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, während ungefähr 2 bis un-- ' gefähr k Stunden, wobei man einen leichten Ueberschuss an " ·--- Reaktionsmitteln_i d.h. 1,1 bis 1,2 Mol pro Mol Ausgangsverbindung verwendet. Das Reaktionsprodukt kann hierauf durch Neutralisieren der überschüssigen Base mit Essi^aure^; auf pH—^7 aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck tc-i r.iedriger Temperatur verdampft oder Wasser hinzugibt \xv.i -:.iz Produkt mit einem geeigneten, mit Wasser nicht miccr.taren Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Diäthylä-i^r c ic-r

dergl., extrahiert und hierauf das Lösungsmittel v· : 609846/1066

GOPY BAD ORIGINAL

Nach der selektiven Reduktion der a,ß-une;esättigten Ketogruppe in der Verbindung der Formel V mit Zinkborhydrid in einem Aetherlösungsmittel, z.B. Dimethoxyäthan, erhält man ein Gemisch von dl-S-Aza-S-k'^to-lSa-hydroxyprost-13-trans-ensäuremethylester (VI, R = Me) und dl-8~Aza-9~

keto-15ß-hydroxyprost-13-trans-ensäuremethylester (VII, R = Me) und dies in praktisch gleichen Mengen. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei Zimmertemperatur (ungefähr 20 ^CC) während ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 2 Stunden und vorzugsweise während ungefähr 1 Stunde unter Verwendung von vorzugsweise Zinkborhydrid als Reaktionsmittel.

Die epimeren dl-15ot-Hydroxy- und -15ß-Hydroxy-8-aza-prostaglandinderivate werden hierauf durch Dünnschichtchromatographie über Kieselgelplatten voneinander getrennt,

wobei die 15a-Hydroxyverbindung (VI, R = Me) polarer ist

als die 15ß-Hydroxyverbindung (VII, R = Me).

Die Methylestergruppe in den Verbindungen der

Formeln VI und VH (R = Me) wird hierauf durch Behandlung mit einer Base in einem wässrigen aliphatischen Alkohol hydrolysiert, wobei man zu den entsprechenden freien Sauren, nämlich dl-S-Aza-SJ-keto-lSa-hydroxyprost-^-trans-ensäure (VI, R = H) und dl-S-Aza-g-keto-lSß-hydroxyprost-^- trans-ensäure (VII, R = H), gelangt. Geeignete Basen für

diese Hydrolyse sind Alkalimetallhydroxyde und Alkalimetallcarbonate, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natrium-

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carbonat und Kaliumcarbonat. Die Reaktion Kann bei einer

ungefähr

Temperatur zwischen/Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur während einer Zeitdauer von ungefähr 4 bis ungefähr 2h Stunden durchgeführt werden, wobei die Reaktionsdauer von der Temperatur abhängig ist, bei welcher die Umsetzung eintritt. Gemäss der bevorzugten Ausführungsfcrm erfolgt die Reaktion unter Verwendung eines schwach molaren Ueber-schusses an Natriumhydroxyd bei Rückflusctemperatur während ungefähr 6 Stunden.

Das Produkt wird hierauf aus dem Reaktionsge— misch in an sich bekannter Weise, z.B. durch Ansäuern und Extraktion mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Diäthyläther, Aethylacetat usw., isoliert.

Durch Behandeln einer Verbindung der Formel V

mit einem Methylmagnesiumhalogenid erhält man die 15|-Me-

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thyl-15|-hydroxyverbindung der Formel VIII (R = Me) in Form einer Mischung der 15«-Methyl-15ß-hydroxy- und 150-Methyl-15a-hydroxyepimeren. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Aether oder Tetrahydrofuran unter Verwendung von ungefähr 6 bis ungefähr 25 Moläquivalenten Grignardreagenz pro Moläquivalent Ausgangsverbindung bei einer Temperatur zwischen ungefähr -78 ⁰C und ungefähr 0 ⁰C während einer Zeitdauer von ungefähr 1 bis ungefähr 6 Stunden und vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, wobei die Reaktionsdauer

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von der Temperatur abhängig ist, bei welcher die Uir.retzung stattfindet.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird diese Reaktion durch Zugabe des Reaktionsmittels zu einer zuvor gekühlten Lösung (-30 ⁰C) einer Verbindung der Formel V in Diäthyläther in einer Argon- oder Stickstoffatmosphäre durchgeführt _s wobei man das erhaltene Gemisch bei ungefähr -30 ⁰C bis -25 ⁰C rührt und hierauf eine Dünnschichtchromatographie durchführt. Die Umsetzung ist gewöhnlich innerhalb von ungefähr 2 Stunden beendet.

Andererseits kann man die Umsetzung auch unter Verwendung von Methyllithium als Reaktionsmittel durchführen, wobei man aber eine selektivere Alkylierung erzielt, wenn man ein Grignardreagenz in der oben !beschriebenen Weise verwendet.

Die Methylestergruppe wird hierauf durch Behandlung in einem Alkali in der oben beschriebenen Weise eliminiert, wobei man zur freien Säure (VIII, R = H) gelangt. Pur die Isolierung des Produktes aus dem Reaktionsgemisch ist es von Vorteil, dasselbe unter schwach sauren Bedingungen, d.h. bei einem pH-Wert von ungefähr 6, unter Verwendung einer Pufferlösung aus Zitronensäure-Dinatriumhydrogenphosphat zu behandeln, um auf diese Weise eine Dehydratisierung des Prostaglandinproduktes zu vermeiden.

Durch katalytische Hydrierung der Doppelbindung 609846/1056

in den Verbindungen der Formeln VI, VII und V7II (r^c = gelangt man zu den entsprechenden gesättigten Derivaten der Formeln IX₃ X bzw. XI (R² = Me). Geeignete Katalysatoren für diese Umsetzung sind Palladiumkatalysatoren, z.B. Palladium-auf-Kohle, Palladium-Bariumsulfat und Palladium-Calciumcarbonat, Platinoxyd, Raneynickel usw. Dabei benützt man mit Vorteil ein inertes organisches Lösungsmittel, wie z.B. Ae thy lace tat,, niedrigaliphatische Alkohole, wie Methanol oder Aethanol, Tetrahydrofuran usw. Die Hydrierung erfolgt mit Vorteil unter Verwendung von Aethylacetat als Lösungsmittel und einem 10 ?-igen Palladium-auf-Kohle-Katalysator bei ungefähr 0 ⁰C bis ungefähr Zimmertemperatur und bei Atmosphärendruck.

Die Methylestergruppe in den gesättigten Verbindungen lässt sich durch alkalische Behandlung, wie sie für die Verseifung von Methylestern der 13-monoungesättigten Verbindungen der Formeln VI, VII und VIII weiter oben beschrieben worden ist, eliminieren, wobei man auf diese Weise zu den entsprechenden freien Säuren (IX, X und XI, R² = H) gelangt.

Die Alkylester der Carbonsäurefunktion in den Verbindungen der Formeln VI, VII, VIII, IX, X und XI,

(R = H) mit Ausnahme der Methylester können durch Behan-

dein der freien Säure mit einem Ueberschuss eines Diazoalkans, z.B. Diazoäthan oder Diazopropan, in Aether oder

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Methylenchlorid oder durch Umsetzung mit dem gewünschten Niederalkyljodid in Gegenwart von Lithiumcarbonat bei Zimmertemperatur hergestellt werden.

Die Salze der erfindungsgemäissen Prostansäuren können dadurch erhalten werden, dass man die entsprechenden freien Säuren mit ungefähr 1 Moläquivalent einer pharmazeutisch zulässigen Base, einschliesslich anorganischer und organischer Basen, pro Moläquivalent der freien Säure behandelt. Von anorganischen Basen sich ableitende Salze sind Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammoniak-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, Aluminium-, Ferri-, Manganisalze usw. Bevorzugte Salze sind die Ammoniak-, Kalium-, Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Die sich von pharmazeutisch zulässigen organischen, nicht toxischen Basen ableitende Salze umfassen Salze von primären, sekundären, tertiären und quaternären Aminen, substituierte Amine, einschliesslich in der Natur vorkommender substituierter Amine, cyclische Amine und basische Ionenaustauschharze, wie z.B. Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Aethanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Caffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Aethylendiamin, Glucosamin, Methylglcamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Aethylpiperidin, Polyaminharze usw. Besonders bevorzugte organische, nicht toxische

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Basen sind Isopropylamin, Diäthylanin, Aethanolamin, Piperidin, Tromethamin, Cholin und Caffeln.

Die Umsetzung erfolgt in V/asser allein oder in Verbindung mit einem inerten, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0 ⁰C und ungefähr 100 ⁰C und vorzugsweise bei Zimmertemperatur. Typische inerte, mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel umfassen Methanol, Aethanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan und Tetrahydrofuran.· Das Molverhältnis von Verbindungen der Formeln VI, VII, VIII, IX, X und XI (R = H) pro verwendete Base wird so ausgewählt, dass das gewünschte Verhältnis für das in Frage stehende Salz erzielt wird. So wird beispielsweise für die Herstellung der Calciumsalze oder Magnesiumsalze das als freie Säure vorliegende Ausgangsmaterial beispielsweise mit mindestens 1 Moläquivalent pharmazeutisch zulässiger Base behandelt, um ein neutrales Salz zu erhalten. Sollen Aluminiumsalze hergestellt werden, so verwendet man mindestens 1 Moläquivalent der pharmazeutisch zulässigen Base, wenn ein neutrales Salzprodukt wünschensiirert ist.

Gemäss der bevorzugten Arbeitsmethode können die Calciumsalze und Magnesiumsalze der Verbindungen der Formeln VI, VII, VIII, IX, X und XI, (R² = H) dadurch erhalten werden, dass man die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze mit mindestens 1 Moläquivalent Calciumchlorid oder Magnesium-

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Chlorid in einer wässrigen Lösung allein oder in Verbindung mit einem inerten, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 20 ⁰C bis ungefähr 100 ⁰C behandelt. Vorzugsweise lassen sich die erfindungsgemässen Aluminiumsalze der Prostansäuren dadurch herstellen, dass man die entsprechenden freien Säuren mit mindestens 1 Moläquivalent eines Aluminiumalkoxyds, z.B. Aluminiumtriäthcxyd, Aluminiumtripropoxyd und dergl., in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel,, wie z.B. Benzol, Xylol, Cyclohexan und dergl., bei einer Temperatur zwischen 20 ⁰C und ungefähr 115 ⁰C behandelt. Aehnliche Massnahmen kann man treffen, um Salze von anorganischen Basen herzustellen, welche für eine leichte Reaktion nicht ausreichend löslich sind.

Die Salze lassen sich in bekannter Weise isolieren. So kann man beispielsweise die Reaktionsgemische zur Trockne eindampfen und die Salze hierauf in an sich üblicher Weise weiter reinigen.

Die Verbindungen der Formeln (A) und (B) besitzen prostaglandinähnliche biologische Wirkungen und eignen sich daher für die Behandlung von Säugetieren und Menschen in jenen Fällen, in denen die Verwendung von Prostaglandinen angezeigt ist. Sie sind Bronchodilatatoren und daher wertvoll für die Behandlung von Mensch und Tier bei Bronchialspasmen oder in jenen Fällen, in welchen starke Bron-

chodilatatoren angezeigt sind. Sie sind ferner wertvoll für das Steuern oder Lindern der Hypertonie bei Mensch und Tier und besitzen auch ebenfalls bei Mensch und Tier eine förderliche Wirkung auf das zentrale Nervensystem und eignen sich daher als Sedativa. Ferner sind sie wertvoll zum Einleiten von Wehen bei der Schwangerschaft und zum Einleiten der Menstruation in jenen Fällen, in denen man Unregelmässigkeiten korrigieren oder reduzieren will.

Die Verbindungen der Formeln (A) und (B) eignen sich insbesondere als Bronchodilatatoren, weil sie die Spasmen steuern und das Atmen erleichtern. Daher sind sie besonders geeignet beispielsweise bei Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektasie, Pneumonie und Emphysem.

Die Verbindungen der Formeln (A) und (B) können in den verschiedensten Dosierungsformen entweder allein oder in Verbindung mit anderen pharmazeutisch verträglichen Medikamenten in Form von pahrmazeutischen Präparaten, welche oral oder parenteral oder im Falle von Bronchodilatatoren durch Inhalieren eingenommen werden können. Sie werden vor allem als pharmazeutische Präparate verabreicht, welche zur Hauptsache eine erfindungsgemässe freie Säure, ein erfindungsgemässes Salz oder einen erfindungsgemässen Ester und ein pharmazeutisches Trägermaterial enthalten. Als pharmazeutische Träger kann man feste Materialien, flüssige Stoffe oder Aerosole verwenden, in welchen die erfindungsgemässe

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Verbindung (freie Säure, Salz oder Ester) gelöst, dispergiert oder suspendiert ist. Solche Präparate können auch kleine Mengen an Konservierungsmitteln, Stabilisiermitteln und/oder den pH-Wert steuernden Puffermitteln enthalten. Geeignete Konservierungsmittel, welche man verwenden kann, sind beispielsweise Benzylalkohol usw. Geeignete Puffermittel umfassen beispielsweise Natriumacetat und pharmazeutische Phosphatsalze und dergl.

Die flüssigen Präparate können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirups oder in Form von Elixieren vorliegen. Die festen Präparate können die Form von Tabletten, von Pulvern, Kapseln, Pillen oder dergl. aufweisen, wobei man vorzugsweise Einheitsdosierungsformen für die einfache Verabreichung oder für eine präzise Dosierung verwendet. Geeignete feste Trägermittel sind beispielsweise pharmazeutisch zulässige Stärke, Lactose, Natriumsaccharin, Talk, Natriumbisulfit usw.

Für Inhalationszwecke kann man die freie Säure, die Salze und die Ester in Form von Aerosolen verabreichen, welche die Verbindungen oder Salze in einem inerten Treibmittel, zusammen mit einem Colösungsmittel, wie Aethanol, nebst eventueller Konservierungsmittel und Puffermittel enthalten. Zusätzliche allgemeine Informationen in bezug auf die Inhalierungsverabreichung von Aerosolen finden sich in

den amerikanischen Patenten Nr, 2.868.691 und 3.095-355.

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Die erfindungsgemässen Verbindungen werden vorzugsweise in Dosierungen von ungefähr 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Die genaue wirksame Dosierung hängt selbstverständlich von der Art der Verabreichung und vom Zustande des zu behandelnden Patienten ab.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Die Abkürzung t.l.c. bedeutet Dünnschichtchromatographie. Sämtliche verwendeten Mischungsverhältnisse in bezug auf Flüssigkeiten beziehen sich auf Volumenverhältnisse.

Beispiel 1

Eine Suspension von 12,9 g (0,1 Mol) handelsüblicher L(-)-Pyroglutaminsäure in 100 ml Methanol wird mit Chlorwasserstoffgas bei 0 ⁰C gesättigt. Die so erhaltene, schwach gelbe Lösung wird während 18 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten, worauf man das Lösungsmittel mit Benzol in einem rotierenden Verdampfer azeotrop destilliert und den Öligen Rückstand im Hochvakuum destilliert. Auf diese Weise erhält man 11,8 g L(+)-Methylpyroglutamat (Sdp. 110 bis 114 °C/O,1 mm) als farbloses OeI.

Zu einer Lösung von 1,43 g (10 Millimol) L(+)-Methylglutamat in 20 ml trockenem Dimethylformamid gibt man 255 mg 99 ί-iges reines Natriumhydrid (10,5 Millimol) hinzu, worauf man das Reaktionsgemisch während 5 Stunden bei Zim-

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inert emperatur hält, bis die Gasentwicklung aufgehört hat. Dann wird das Gemisch auf 50 ⁰C erwärmt und mit 1,5 g (10 Millimol) Natriumiodid und 2,23 g (10 Millimol) 7-Broir.heptansäuremethylester in 5 ir;± trockenem Dimethylformamid in einer Argonatmosphäre innerhalb von 2 Stunden behandelt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 2k Stunden bei der gleichen Temperatur gehalten, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der halbfeste Rückstand wird dann in 100 ml Benzol und HO ml einer 50#igen Natriumbicarbonatlösung gelöst, die Benzolschicht abgetrennt und dreimal mit Sole (30 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert,.mit Aktivkohle entfärbt und erneut durch Magnesiumsulfat filtriert . Das Piltrat wird im Vakuum eingeengt. Durch Destillation des dunkelgelben, öligen Rückstandes im Hochvakuum erhält man 2,4 g dl-l-(6-Carbomethoxyhexyl)-5-(carbomethoxy)-2-pyrrolidon (II, R^ = Me) als farbloses OeI (Siedepunkt 78 bis 80 °C/0,15 mm).

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 5,7 g (20 Millimol) dl-l-(6-Carbomethoxyhexyl)-5-(carbomethoxy)-2-pyrrolidon in 100 ml Methanol, welche auf 0 ⁰C gekühlt ist, gibt

man eine Lösung von 2,9 g (21 Millimol) Kaliumcarbonat 609846/1056

in 5o ml einer Mischung von Methanol und Wasser (Mischungsverhältnis 3:1} hinzu. Dann wird das Eeaktionsgemisch während 5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten, worauf man die Temperatur während 16 Stunden auf Zimmertemperatur steigen lässt. Nach de;".¹. Neutralisieren wird das Lösungsmittel entfernt, der ölige Rückstand in 50 ml einer 5#igen Natrium'r.icarbonatlösung gelöst und dx'eimal mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2n-Salzsäure angesäuert und fünfmal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, dreimal mit 30 ml Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 5,2 g dl-1-(6-Carbomethoxyhexyl)-5-carboxy-2-pyrrolidon (II, R = H) als farbloses OeI erhält.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 1,6 ml (20,7 Millimol) Chlorameisensäuremethylester und 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei einer Temperatur von -5 ⁰C bis -7 ⁰C tropfenweise innerhalb von 15 Minuten einer Lösung von 5,42 g (20 Millimol) dl-l-(6-Carbomethoxyhexyl)-5-earboxy-2-pyrrolidon und 2,8 ml (20 Millimol) Triäthylamin in l*tO ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch während weiteren 35 Minu-

"ten'bei der gleichen Temperatur gerührt. Hierauf wird das gebildete Triäthylammoniumchlorid abfiltriert,
zweimal mit- 30 ml trockenem Tetrahydrofuran gevraschen und das vereinigte Piltrat und die vereinigten Wasch-, wasser tropfenweise einer Lösung von 2,1 g (55 Millimol) Natriumborhydrid in 100 ml Wasser bei einer Temperatur des Reaktionsgemisches von 12 bis I¹J ⁰C hinzugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, hierauf mit 2n-Salzsäure neutral gestellt und unter
vermindertem Druck eingeengt. Die verbleibende wässrige Schicht wird durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonatlösung alkalisch gestellt und fünfmal mit
Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei man 3»8 g eines wachsartigen Materials erhält, welches beim Auskristallisieren aus einer Mischung
von Methylenchlorid und Aether das dl-l-(6-Carbomethoxyhexyl)-5-(hydroxymethyl)-2~pyrrolidon (III) in Form von von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 5^ bis 55 ⁰C ergibt .

Beispiel M

A. In eine Suspension von Ί,3 g (16,6 Milli 609846/1056

mol) Chrointrioxyd-Dipyridin-Komplex und 4,8 g Celite,d.h. Diatomeenerde, wird bei einer Temperatur von 0 ⁰C eine Lö&ung von 5l4 mg (2 Millimol) dl-l-(6-Carbonieicnoxyhexyl)-5-(hydroxymethyl)-2-pyrrolidon in ^uj ml wasserfreiem Methylenchlorid eingerührt, wobei man das Reaktionsgemisch während 15 Minuten bei 0 ⁰C rührt. Nach der Zugabe von 8,6 g Natriumbisulfat-monohydrat wird das Gemisch während weiteren 15 Minuten gerührt und hierauf durch Magnesiumsulfat bei 0 ⁰C filtriert. Nach dem Waschen der festen Bestandteile mit kaltem Methylenchlorid wird die Lösung im Vakuum bei ungefähr 0 ⁰C eingeengt, wobei man das rohe dl-l-(6-Carbomethoxyhexyl)-5-(formyl)-2-pyrrolidon (IV) in Form eines OeIs erhält, das man dadurch weiter reinigen kann, dass man es durch eine Kiesellgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid, welches zunehmende Prozentsätze an Aethylacetat als Lösungsmittelsystem enthält, hindurchleitet.

B. Eine Suspension von 38 mg (1,55 Millimol) 99#igem reinem Natriumhydrid in 25 ml trockenem Dimethoxyäthan wird eine Lösung von 343 mg (1,55 Millimol) Dimethyl-2-oxo-heptylphosphonat in 5 ml trockenem Dimethoxyäthan in einer Argonatmosphäre zugegeben. Dann wird das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, wobei kein Wasserstoff mehr entwickelt wird. Es bildet sich ein dicker Niederschlag.

809846/1056

Eine Lösung von 3?0 mg (1,53 Millimol) des gemäss Absatz A erhaltenen, rohen Aldehyds in 5 ml trockenem Dimethoxyäthan wird hierauf eingerührt und das Reaktionsgemisch während 2 1/2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Neutralisieren mit Eisessig wird das Lösungsmittel unter verrnindei'tem Druck bei einer Temperatur von weniger als 30 ⁰C entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert, wobei man das Produkt mit einer Mischung von Methylenchlorid und Aethylacetat (Mischungsverhältnis 80:20) eluiert. Auf diese Weise erhält man 450 mg dl-l-(6-Carbomethoxyhexyl) -5~ (trans-1' -octenyl-3 '.-oxo) -2-pyrrolidon (V) in Form eines farblosen OeIs.

Beispiel 5

Eine Lösung von 1,75 g (5 Millimol) dl-1-(6-Carbomethoxyhexyl)-5-(trans-1'-octenyl-3»-oxo)-2-pyrrolidon in 20 ml trockenem Dimethoxyäthan wird mit 5 ml einer Lösung von frisch zubereitetem Zinkborhydridreagenz, erhalten aus 0,025 Mol geschmolzenem Zinkchlorid, 0,050 Mol Natriumborhydrid und 50 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan) versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und durch Zugabe einer gesättigten Natriumbitartratlösung so lange behandelt, bis die Gasentwicklung aufgehört hat. Hierauf ver-

6 0 9 8 4 6/1056

dünnt man mit 100 ml Methylenchlorid und trennt die organische Phase ab. Dann wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man ein schwach gelbes OeI erhalt, das man durch eine Kieselgelsäule fliessen lässt₃ wobei man 1,5¹I g einer Mischung von dl-l-(6-Carbomethoxyhexyl)-5-(trans-1'-octenyl-3'a-hydroxy)-2-pyrrolidon und dl-l-(6-Carbomethoxyhexyl)--5~(trans-l'-octenyl-3'ß-hydroxy)-2-pyrrolidon als farbloses OeI erhält.

Dieses Gemisch wird in die einzelnen Epimeren durch präparative Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Benzol, Aether und Methanol (Mischungsverhältnis 10Oz¹IOrT) getrennt, wobei man auf diese Weise die reinen Verbindungen, nämlich dl-S-Aza-^keto-üja-hydroxyprost-^-trans-ensäuremethylester, [dl-l-io-CarbomethoxyhexylJ-S-Ctrans-l'-octenyl-3'«-hydroxy)-2-pyrrolidon] (VI, R = Me) in Form eines OeIs mit folgenden Konstanten:

5620, 2440, ¹^O, 1670 cm""¹;

N.M.R, 5^¹? 3^67 (s/ -OCH₃); 4,10 {m, 12-CH und 15-CH)

5,46 (dd. J^₁₄ =15,5, J₁₂^- 7,6, 13-CH), 5,72 (dd, J₁^₁₄- 15,3. J₁₄^₁₅- 5,6. 14-CH)

609848/1056

C-13 N.M.R.

51,5274 ppm; (-OMe); 60,3375 ppm; (12-C); 130,2327 ppm: (13-C); 136,9622 ppm; (IM-C); 72,0083 ppm; (15-C). m/e 353 (M⁺); 252 (M-C₁-Ht

Analyse für C₂₀H₃₅NO₄:

Berechnet: C 67,95; H 9,98; N 3,96; Gefunden : C 67,87; H 10,18; N 3,89; und dl-8-Aza-9-k^to-15ß-hydroxyprost-13-trans-ensäuremethylester, [dl-1-(ö-Carbomethoxyhexyl)-5-(trans-1'-oc-

2 tenyl-3'ß-hydroxy.)-2-pyrrolidon] (VII, R = Me) in Form eines OeIs mit folgenden Konstanten:

N.M.R. S

_TMS

V max 3620, 3460, 1730, 1670 cm ; 3,66 (s, -OCH^); 4,10 (m, 12-CH und 15-CH) ; 5,46 (dd, J_15#14= 15,3, ^J _12#iy= 7_;6, 13-CH); 5_;72 (dd, J₁^ _n>i= 15,3, J_ _= 5,6, 14-CH).

C-13 N.M.R.

Analyse für Berechnet: Gefunden :

51,5274 ppm; (-0Me); 60,3700 ppm;

(12-C); 129,8751 ppm; (13-C); 137,0597 ppm;

(14-C); 71,8133 ppm; (15-C);

m/e 353 (M⁺) 252 (M-C₅H₁₁CHOH)

C₂₀H₃₅NO₄:

C 67,95; H 9,98; N 3,96;

C 67,95; H 10,09; N 3,92;

erhält.

Beispiel· 6

Zu einer Lösung von 150 mg (0,425 Millimol) dl-S-Aza-^-keto-lSa-hydroxyprost-^-trans-ensäuremethylester in 12 ml Methanol gibt man eine Lösung von 18 mg (0,450 Millimol) Natriumhydroxyd in 4 ml Wasser unter Rühren hinzu. Dann wird das Reaktionsgemisch während 6 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml einer 5 i£-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird mit ön-Salzsäurelösung angesäuert und viermal mit jeweils 20 ml Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dreimal mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Aether umkristallisiert, wobei man 122 mg dl-8-Aza-9-keto-15a-hydroxyprost-13-trans-ensäure (VI, R = H), Smp. 109 bis 111 ⁰G; akute orale Toxizität: >1 mg/kg (einmalige orale Dosis, Maus); Analyse für (^„!!,,NOj,:
Berechnet: C 67,22; H 9,80; N 4,13; Gefunden : C 67,49; H 9,88; N 3,97, -

erhält.

609846/1056

Nach der gleichen Methode erhält man dl-8-Aza-

9-keto-15ß-hydroxyprost-13-trans-ensäure, (VII, R = H), wenn man vom entsprechenden Methylester ausgeht. Die freie Säure weist die folgenden Konstanten auf: Smp. 90 bis

Analyse für C-,qH,-JlO₁^:

Berechnet: C 67,22; H 9,80; N 4,13; Gefunden : C 67,49; H 9,88; N 4,03.

Beispiel 7

In eine Lösung von 70 mg (0,2 Millimol) dl-1-(6-Carbomethoxyhexyl)-5-(trans-l^?-octenyl-3'-oxo)-2-pyrrolidon in 10 ml wasserfreiem Aether, auf -20 ⁰C bis -30 ⁰C gekühlt, wird 1 ml einer 4-molaren ätherischen Lösung von Methylmagnesiumbromid in einer Argonatmosphäre eingerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter den gleichen Bedingungen aufrechterhalten, wobei man nach jeweils 15 Minuten eine bestimmte Menge entnimmt. Diese Mengen werden mit gesättigter Natriumbitartratlösung behandelt und durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Benzol, Aether und Methanol (Mischungsverhältnis 100:40:7) als Lösungsmittelsystem analysiert. Nach 2 Stunden .dürfte die Umsetzung praktisch beendet sein, worauf man tropfenweise eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung hinzugibt. Dann wird das Gemisch auf Zimmertemperatur er-

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wärmen gelassen. Hierauf versetzt raan mit Methylenchlorid und trennt die organische Phase &b. Dann wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelsystems, wie dies oben beschrieben worden ist, gereinigt, wobei man 50 mg dl-8-Asa-9-keto-15t~hydroxy-15^-iiiethylprost-13-trans-ensäuremethylester, [dl-l-(6-Carbomethoxyhexyl)-5-(trans-lⁱ-octenyl-3^f/-hydroxy-3¹I-methyl)-2-pyrrolidon] (VIII, R² = Me) als OeI mit den folgenden Konstanten erhält:

iuäx 2620, 3440, 1730, 1670 cm"¹;

N.M.R. ° TMS ' 2^61 (s, -CCII^) ;4_;00 (m, 12-CH) ; 5^

5,70 (d, J_i;5/14 = 15,3/ 14-CH);

M.S. m/e 367 (M⁺); 252 (M - C₅H₁₁C(CH₃)OH);

Analyse für C₂₁H-^₇NO₂,:

Berechnet: C 68,63; H 10,15; N 3,8l; Gefunden : C 68,70; H 10,35; N 3,79.

Heispiel 8

Eine Lösung von 36 mg dl-8-Aza-9-keto-15/-hydroxy-15f-niethylprost-13-trans-ensäuremethylester in 5 ml einer Mischung von Methanol und V/asser (Mischungsverhältnis

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3:1) gibt man 1,1 Aequivalente Natriumhydroxyd, gelöst in 1 ml einer Mischung von Methanol und Wasser (Mischungsverhältnis 3:1) hinzu. Dann wird das Reaktionsgemisch während 8 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierauf das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Die verbleibende wässrige Lösung wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, wodurch nicht verseifbare Produkte eliminiert werden. Die wässrige Phase wd^d bei 0 ⁰C mit einer gesättigten Natriumkaliumtartratlösung so lange be handelt, bis ein neutraler pH-Wert erzielt worden ist. Dann versetzt man mit wenigen Tropfen einer aus Zitronensäure und Dinatriumhydrogenphosphat bestehenden Pufferlösung, welche einen pH-Wert von 4,2 aufweist, und dies so lange, bis ein pH von ungefähr 6 erreicht worden ist. Hierauf wird das Produkt mehrere Male mit jeweils 5 ml Methylenchlorid so lange extrahiert, bis sämtliches Produkt extrahiert ist. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man dl-8-Aza-9-keto-15£-hydroxy-15^methylprost-13-trans-ensäure (VIII, R² = H) als OeI erhält, welches die folgenden Konstanten aufweist: I.R- *> max 5620, 1715, 1670 cm""¹;

N.M.R. ä_TMS3 ₄^_{02 inw 12}-CH); 5,44 (dd,

^J12,15^{= 7}>⁶' 13-Cn); 5,74 (d, 14-CH) ;

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M.S. m/e 353 (M⁺); 238 (M-C₅H₁₁C(CH₇.)OH) Analyse für Cp₀H₅₅NO^:

Berechnet: C 67,95; H 9,98; N 3,96; Gefunden : C 67,99; H 10,26; N 3,87.

Beispiel 9

Ein Gemisch von kO mg dl-8-Aza-9-keto-15ßhydroxyprost-13-trans-ensäuremethylester, 10 ml Aethyla.cetat und k mg eines 10 £-igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei 0 ⁰C gerührt. Der Verlauf der Reaktion wird durch t.1.c.-Analyse mittels 20 gew.-£-igem Silbernitrat, imprägniert auf Kieselgelplatten, unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems, bestehend aus einer Mischung von Benzol, Aether und Methanol (Mischungsverhältnis 100:40:7) von jeweils gleichen Mengen in gewissen Zeitabständen beobachtet. Sobald die Hydrierung praktisch beendet ist, was nach ungefähr 30 Minuten der Fall ist, wird der Katalysator durch Filtrieren

d.h.

durch Celite,/Diatomeenerde, abgetrennt und das feste Material gründlich mit Aethylacetat gewaschen. Dann werden die vereinigten Filtrate unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man dl-8-Aza-9-keto-15ß-hydroxyprostansäuremethylester, (X, R = Me), als OeI mit folgenden Konstanten erhält:

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LR. D max 3^20, 3440, 173O, I67O cm"¹;

CCDCl

N.M.R. a_TMS 3 3,66 (s, -OCH₃); 3,60 (m, 12-CH und 15-CHi;

^M'^s- ■ m/e 355 (M⁺) 226 CM-C₅H₁

Analyse für Cp₀H^₇₁

Berechnet: C 67,57; H 10,49; N 3,94; Gefunden : C 67,47; H 10,58; N 3,85.

In ähnlicher Weise erhält man, ausgehend von dl-8-Aza-9-kfcto-15a-hydroxyprost-13-trans-ensäur2methylester, dl-S-Aza^-keto-lSa-hydroxyprostansäuremethylester,

(IX, R = Me), in Form eines folgdende Konstanten aufweisenden OeIs:
I.R. ymax 3620, 3440, 1730, I67.O cm"¹; N.M.R. ^s¹3 3,65 (s, -OCH₃); 3,60 (m, 12-CH und 15-CH);

G.C.-M.S. (als TMS-ätheranalysierte Probe) m/e 427 (M⁺)

226 (M-C₅H₁₁CH(OTMS)CH₂CH₂-) Analyse für C₂₀H₃₇NOn:

Berechnet: C 67,57; H 10,49; N 3,94; Gefunden : C 67,64; H 10,57; N 3,77.

Beispiel 10

Arbeitet man nach der Methode gemäss Beispiel 6_} so wird der dl-S-Aza-g-keto-lSot-hydroxyprostansäuremethylester in dl-S-Aza-g-keto-lSa-hydroxyprostansäure, (IX,

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R = H), übergeführt. Diese Säure stellt ein OeI mit folgenden Konstanten dar:
I.R. /max 3620, 1715, l67O cm"¹;

N.M.R. ^MS^{<l3 3j6}° ^(m>
12~^{CH und 1}^-CH); 5,72 (breit,

-COOH und -OH);
Analyse für C₁QH₅₅NO^:

Berechnet: C 66,82; H 10,53; N 4,10; Gefunden : C 66,79; H 10,51; N 4,01.

In ähnlicher V/eise erhält man aus dem dl-8-Aza-9-keto-150-hydroxyprostansäuremethylester die dl-8-Aza-9-keto-15ß-hydroxyprostansäure (X, R = H) mit folgenden Konstanten:

Smp. 71 bis 72 ⁰C;
Analyse für C^gH^NO^:

Berechnet: C 66,82; H 10,53; N 4,10; Gefunden : C 66,84; H 10,38; N 4,10.

Beispiel 11

Gemäss den Methoden von Beispiel 9 und Beispiel. 10 werden 200 mg dl-S-Aza^-keto-lS^-hydroxy-lS^-methylprost-13-trans-ensäuremethylester nacheinander in die dl-8-9-keto-15£-hydroxy-lsC-methyl-prostansäuremethylester und dl-S-Aza^-keto-lSl-hydroxy-lS^-methylprostansäure.übergeführt .

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TEpIeT 12

Zu einer Lösung von 20 mg dl-8-Aza-9-keto-15cchydroxyprost-13-trans-ensäure in 5 ml Aether gibt man 0,5. ml einer ätherischen Lösung von Diazoäthan hinzu. Dann wird das Reaktionsgemisch während 10 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten. Die Lösungsmittel und das überschüssige Reaktionsmittel werden durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand durch t.l.c. gereinigt, wobei man den dl-8-Aza~9~keto-15a-hydroxyprost-13-trans~ ensäureäthylester erhält.

In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung von Diazopropan anstelle von Diazoäthan den Propylester der dl-8-Aza-9-keto-15a-hydroxyprost-13-trans-ensäure.

Nach der gleichen Methode kann man die dl-8-Aza-9-keto-15ß-hydroxyprost-13-trans-ensäure, dl-8-Aza-9-keto-15a-hydroxyprostansäure, dl-8-Aza-9-keto-15ß-hydroxyprostansäure, dl~8-Aza-9-keto-13-trans-ensäure und dl-8-Aza-9-keto-15£-hydroxy-15£-methylprostansäure in die entsprechenden Aethyl- und Propylester überführen.

Beispiel 13

Zu einer Lösung von 30 mg dl-8-Aza-9-keto-15a-. hydroxyprost-13-^rtrans~ensäure in 10 ml Methanol gibt man

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1 ml einer Ο,ΐη-Natriumhydroxydlösung hinzu und rührt das Gemisch hierauf während 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Dann wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wooei man das Natriumsalz der dl-8-Aza-9-keto-15ot-hydroxyprost-13-trans-ensäure erhält.

Unter Verwendung von 1,1 Molaquivalenten Kaliumhydroxyd (in Form einer Ο,ΐη-Lösung) anstelle von Natriumhydroxyd und beim Arbeiten nach den obigen Angaben gelangt man zum Kaliumsalz der dl-8-Aza-9~keto-15a-hydroxyprost-13-trans-ensäure.

In ähnlicher Weise kann man die Natrium- und Kaliumsalze der anderen dl-8-Aza-prosten- und -prostansäurederivate, wie sie in den vorangehenden Beispielen erhalten werden, herstellen, und zwar die folgenden Verbindungen:

das Natriumsalz der dl-8-Aza-9-keto-15ß-hydroxyprostansäure,

das Natriumsalz der dl-8-Aza-9-keto-15a-hydroxyprostansäure,

das Kaliumsalz der dl-8-Aza-9-keto-15j3-hydroxyprostansäure und

das Kaliumsalz der dl-8-Aza-9-keto-15|-methyl-15f-hydroxyprost-13-trans-ensäure.

■ Beispiel l4

Eine Lösung von 20 mg dl-8-Aza-9-keto-15a-hy-

droxyprost-13-trans-ensäure in 5 ml Methanol wird mit ei-

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ner Mischung von 1 ml konz. Ammoniumhydroxydlösung und 2 ml Methanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird hierauf während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerünrt und dann zur Trockne eingedampft, wobei man das Ammoniumsalz der dl-8-Aza-9-keto-15a-hydroxyprost-13-trans-ensäure erhält.

Unter Verwendung von Dimethylamine Diäthylamin oder Dipropylamin anstelle von Ammoniumhydroxyd beim obigen Verfahren erhält man die entsprechenden Salze der dl-8-Aza-9-keto-15a-hydroxyprost-13-trans-ensäure.

In ähnlicher Weise kann man die Ammonium-, Dimethylamine Diäthylamin- und Dipropylaminsalze der anderen dl-8-Aza-prostan- und -prostensäurederivate der obigen Beispiele herstellen.

Beispiel 15

Ein Gemisch von 35 mg Procain und 1,5 ml einer wässrigen Methanollösung wird mit 25 mg dl-8-Aza-9-keto-15a-hydroxyprost-13-trans-ensäure in 5 ml Methanol versetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man das Procainsalz der dl-8-Aza-9-keto-15a-hydroxyprost-13-trans-ensäure erhält .

In ähnlicher Weise kann man auch die entsprechenden Lysin-, Caffein- und Argininsalze herstellen.'

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In ähnlicher V/eise kann man auch die Procain-, Lysin-, Caffein- und Argininsalze von anderen Prostans&.irederivaten und Prostensäurederivaten, wie sie geraäss Beispielen 6, 8 und 10 erhalten weraen, herstellen. So kann man beispielsweise das Procainsalz der dl-8-Aza-9-keto-15ß-hydroxyprost-13-trans-ensäure, das Caffeinsalz der dl-8-Aza-9-keto-15a-hydroxyprostansäure, das Lysinsalz der dl-S

trans-ensäure und das Argininsalz der dl-8-Aza-9-keto-15ß hydroxyprostansäure herstellen.

Beispiel 16

Prüfung auf bronchodilatatierende Wirkung (beim Meerschweinchen unter Narkose und künstlicher Beatmung, nach intravenöser Histaminverabreichung) Versuchstier : Weibliches Meerschweinchen, 400 - 500 g

Körpergewicht

Träger : gepufferte Kochsalzlösung Methodik :

Die Versuchstiere werden mit Urethan

(lg/kg, intraperitoneal) anästhetisiert. Die Trachea und eine Jugularvene werden mit einer Kanüle versehen. Die (aus Kunststoff bestehende) Kanüle der Trachea wird mit einem Harvard-Ventilator und einem Druckregistriergerät

verbunden, um Aenderungen des Atmungswiderstandes zu mes-6Π9846/1056

sen. Die (aus einer Nadel von 5,588 μ - 22 gauge - Durchmesser bestehende) Kanüle der Jugularvene ermöglicht die intravenöse Verabreichung der zu prüfenden Verbindungen.

Die Registrierung erfolgt mittels eines Harvard-Biographs. Um die Empfindlichkeit des Tieres auf Histamin zu erfahren, wird zuerst eine übliche Histaminmenge verabreicht. Fünf Minuten später wird die zu prüfende Verbindung intravenös verabreicht; hierauf folgt eine zweite H.i staminverabreichung, nachdem das Tier mit der zu prüfenden Verbindung behandelt worden ist. Es werden mehrere Belastungen mit Histamin durchgeführt, um die Wirkungsdauer der Verbindung zu bestimmen.

Gemäss dieser Versuchsanordnung zeigen folgende Verbindungen - im Vergleich zu PGE₂ - die in der Tabelle angeführte Wirkung.

βΟ-9 8 4-β/ 1 066

Tabelle Verbindung Wirkungsgrad

PGE₂ 1

dl-8-Aza-9-keto-15a-hydroxyprost~13""transensäure 5

dl-8-Aza-9-keto-15ß-hydroxyprost-13-trans-

ensäure <O₃O4

dl-8-A^a-9-keto-i5a-hydroxyprostansäure 2,5 dl-8-Aza-9-keto-15|3 -hydroxyprostansäure 0,06 dl-8-Aza-9-keto-15|-methyl-15|-hydroxyprost-13-trans-ensäure 4

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Claims

Ansprüche

worin R das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis *} Kohlenstoffatomen bedeutet, oder die pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Salze von Verbindungen, in welchen R das Wasserstoffatom darstellt, wobei Z eine trans-Doppelbindung oder eine gesättigte Bindung und die . ----wellenförmigen Linien (£) die α- oder β-Konfiguration bedeuten, oder Mischungen dieser Verbindungen.
2) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine trans-Doppelbindung darstellt.
- 3) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine gesättigte Bindung darstellt.
4) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (A) die Hydroxylgruppe in der 15-Stellung in α-Konfiguration vorliegt'. . .
5) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekenn-

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- 112 -

zeichnet, dass in der Formel (A) die Hydroxylgruppe in der 15-Stellung in der /3-Konfiguration vorliegt.
6) Verbindung nach Anspruch '4, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine trans-Doppolbiadung und R das Wasserstoffatom bedeuten, nämlich dl-8-Aza-9-keto-15a-hydroxyprost-13-trans-ensäure.
7) Verbindung nach Anspruch ¹J, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine trans-Doppelbindung und R die Methylgruppe darstellt, nämlich dl-S-Aza-iJ-keto-lSa-hydroxyprost-13-trans-ensäuremethylester.
8) Verbindung nach Anspruch 5₃ dadurch gekennzeichnet, dass Z eine trans-Doppelbindung und R das Wasserstoffatom bedeuten, nämlich dl-8-Aza-9~keto-15l3-hydroxyprost-13-trans-ensäure.
9) Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine trans-Doppelbindung und R die Methylgruppe bedeutet, nämlich dl-8-Aza-9-keto-15ß-hydroxyprost-13-trans-ensäuremethylester.
10) Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine gesättigte Bindung und R das Wasserstoffatom bedeuten, nämlich dl-8-Aza-9-keto-15ct-hydroxyprostansäure.
11) Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine gesättigte Bindung und R den Methylrest bedeuten, nämlich dl~8-Aza-9-freto-15a-hydroxyprostan-

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säuremethylester.
12) Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine gesättigte Bindung und R öas Wasserstoff atom bedeuten, nämlich dl~8-Aza-9-keto-15i3-hydroxyprostansäure.
13) Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine gesättigte Bindung und R den Methylrest bedeuten, nämlich dl-8-Aza-9-keto-]5ß-hydroxyprostansäuremethylester.
14) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (B) Z eine trans-Doppelbindung und R das Wasserstoffatom bedeuten, nämlich dl-8-Aza-9-keto-15£-niethyl-15£hydroxyprost-13-trans-ensäure.
15) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (B) Z eine trans-Doppelbindung und R den Methylrest bedeuten, nämlich dl-8-Aza-9-keto-15£-methyl-15 ^-hydroxyprost-13-trans-ensäuremethylester.
16) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (B) Z eine gesättigte Bindung und R das Wasserstoffatom bedeuten, nämlich dl-8-Aza-9-keto-15 £-methyl-15£-hydroxyprostansäure.
17) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (B) Z eine gesättigte Bindung und R den Methylrest bedeuten, nämlich dl-8-Aza-9-keto-15£-m,ethyl-15 l-hydroxyprostansäuremethylester.

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l8) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man:

a) L(+)-Methylpyroglutamat mit 7-Bromheptansäuremethylester alkyliert, um dl-l-(6-Cf)rbcmethoxyhexyl)-5~ (carbomethoxy)-2-pyrrolidon zu erhalten;

b) die 5-Carbomethoxyfunktion durch schwache alkalische Behandlung selektiv hydrolysiert;

c) die 5-Carboxyfunktion in der Verbindung der Stufe b) zur Hydroxymethylgruppe selektiv reduziert;

d) die Hydroxymethylverbindung der Stufe c) zum Aldehyd oxydiert;

e) das Aldehyd der Stufe d) mit dem Natriurnanion von Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat kondensiert, um zu einer Verbindung der folgenden Formel zu gelangen:

f) die α,β-ungesättigte Ketogruppe selektiv reduziert, um zu einer Mischung von α- und /3-Hydroxyverbindungen der folgenden Formel zu gelangen:

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und die α- und β-Hydroxylsomeren trennt; oder

g) die Verbindung aus der Stufe e) mit einem Methylierungsmittel behandelt, um zu einer Verbindung der folgenden Forrnel zu gelangen:

COOCH,

OH CH₃

h) die Doppelbindung in den Verbindungen der Stufen f) und g) hydriert, um zu den entsprechenden gesättigten Derivaten zu gelangen, und

i) die Carbomethoxygruppe in den Verbindungen der Stufen f), g) und h) hydrolysiert und gegebenenfalls die Carbonsäurefunktion in die Niederalkylester mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder in die nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Salzen davon überführt.
19) Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion gemäss Stufe c) dadurch geschieht, dass man das Mischanhydrid mit Kohlensäuremonomethylester herstellt und letzteres anschliessend reduziert.
20) Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktionsmittel in der Stufe f) Zinkborhydrid verwendet.
21) Verfahren zur Herstellung von racemischen

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Verbindungen einer der beiden folgenden Formeln:

COOR

(A)

COOR

worin R das Wassei-stoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder von pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Salzen von Verbindungen, in welchen R das Wasserstoffatom darstellt; Z eine trans-Doppelbindung oder eine gesättigte Bindung und die wellenförmigen Linien (£) die α- oder β-Konfiguration bedeuten, oder von Mischungen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine oder mehrere der folgenden Stufen durchführt, nämlich

(a) dl-l-(6-Carbomethoxyhexyl)-5-(trans-l'-octenyl-3'-oxo)-2-pyrrolidon mit einem Reduktionsmittel behandelt, um (dl)-8-Aza-9-keto-15a- und -15ß-hydroxyprost-13-trans-ensäuremethylester zu erhalten, worauf man die entsprechenden 15a- und 15ß-Verbindungen trennt;

(b) dl-1-(6-Carbomethoxyhexyl)-5-(trans-1^f-octenyl-3^r-oxo)-2-pyrrolidon mit einem Grignardreagenz oder mit Methyllithium behandelt, um dl-8-Aza-9-keto-15|-methyl-15£-hydroxyprost-13-trans-ensäuremethylester zu erhalten;

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(c) die Doppelbindung der 13-trans-Verbindungen hydx'iert, um zu den entsprechenden, vollständig gesättigten Verbindungen zu gelangen*"

(il) eine Methylesterverbindung hydrolysiert, um zur entsprechenden freien Säure zu gelangen;

(e) eine freie Säure in einen Alky!ester oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon überführt.
22) Pharmazeutische Präparate_, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine racemische Verbindung einer der beiden folgenden Formeln enthalten:

^C00R · °- COOR

worin R das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis U Kohlenstoffatomen bedeutet, oder aber ein pharmezeutisch zulässiges, nicht toxisches Salz einer solchen Verbindung, in welcher R das Wasserstoffatom darstellt, wobei Z eine trans-Doppelbindung oder eine gesättigte Bindung bedeutet unjd die wellenförmigen* Linien (£) die a- oder β-Konfiguration andeuten, oder aber Mischungen solcher Verbindungen enthalten, wobei sie gleichzeitig mindestens einen pharmazeutisch.zulässigen Träger enthalten.

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