DE2627910A1 - 16-phenoxy- und 16-substituierte phenoxyprostatriensaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
16-phenoxy- und 16-substituierte phenoxyprostatriensaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bestimmte neue Prostaglandinanaloge und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Sie bezieht sich insbesondere auf 16-Phenoxy- und 16-(o-, m- oder p-)-substituierte Phenoxyderivate der 9 kleines Alpha, 11 kleines Alpha, 15-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5-13,trans-triensäuren, deren 15[Wellenlinie]-Methyl- und -Äthylderivate sowie die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-oxischen, niedrigen Alkylester und Salze derselben sowie auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Prostaglandine sind klassisch als chemisch verwandte Hydroxyfettsäure mit 20 Kohlenstoffatomen in der Kette und dem Grundskelett der Prostansäure beschrieben worden:
Die Prostaglandine mit einer Hydroxylgruppe in der C-11 Stellung und einer Ketogruppe in der C-9 Stellung sind als PGE Reihe bekannt, während solche mit einer Hydroxylgruppe anstelle der Ketogruppe als PGF Reihe bekannt und weiter durch den Suffix kleines Alpha oder kleines Beta zum Zeichen der Konfiguration der Hydroxylgruppe in dieser Stellung gekennzeichnet sind. Die natürlichen Verbindungen sind die kleines Alpha-hydroxysubstituierten Verbindungen. Die können ein unterschiedliches Maß ungesättigter Bindungen im Molekül, insbesondere am C-5, C-13 und C-17, enthalten, wobei die Ungesättigtheit ebenfalls durch ein Suffix angezeigt wird. So beziehen sich z.B. die PGF[tief]1 und PGE[tief]1 Reihen auf Prostansäuren mit einer trans-Olefinbindung in der C-13 Stellung, während sich die PGF[tief]2 und PGE[tief]2 Reihen auf Prostadiensäuren mit einer cis-Olefinbindung in der C-5 Stellung und einer trans-Olefinbindung in der C-13 Stellung beziehen. Ein Überblick über Prostanglandine und die Definition primärer Prostaglandine findet sich z.B. bei S. Bergström "Recent Progess in Hormone Research" 22, Seite 154-175 (1966) und Science, 157, Seite 382 (1967) vom selben Autor.
Die Herstellung von Derivaten der Prostansäure hat seit dem Nachweis des äußerst interessanten Bereiches biologischer und pharmakologischer Eigenschaften der natürlichen Prostaglandine an Bedeutung zugenommen.
Der größte Teil dieser Studien richtete sich auf die Modifizierung der beiden Seitenketten oder die Modifikation der an den Cyclopentanteil gebundenen Substituenten (vgl. U. Axen et al "Synthesis", Bd. 1, John Wiley and Sons Inc., New York, N.Y. (1973) und P.H. Bently "Chem.Soc. Reviews" 2, 29 (1973). Die Synthese von
Prostaglandinanalogen mit einer diäthylenischen (allenischen) Ungesättigtheit in der Carbonsäurekette ist u.a. in der US PS 3 879 438 beschrieben worden. Die Synthese verschiedener Prostaglandinanaloge, in welchen die in den natürlichen Verbindungen an das C-15 gebundene Alkylkette durch eine Aryloxymethylgruppe ersetzt ist, und deren Eigenschaften ist neuerdings berichtet worden (vgl. z.B. D. Binder et al "Prostaglandins" Bd. 6, Nr. 1, Seite 87 (1974), M. Dukes et al "nature" Bd. 250, Seite 30 (1974), die US PS 3 864 387 und die belgische PS 806 995.
Erfindungsgemäß sind nun bestimmte neue 16-Phenoxyprostaglandinanaloge der folgenden Formel hergestellt worden:
in welcher
R für Wasserstoff, eine niedrige C[tief]1-4 Alkylgruppe oder die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze der Verbindungen steht, in welcher R Wasserstoff bedeutet;
R[hoch]1 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet;
R[hoch]2 Wasserstoff, o-, m- oder p-Halogen (Fluor, Chlor oder Brom), o-, m- oder p-Trifluormethyl, o-, m- oder p-niedrig Alkyl oder o-, m- oder p-niedrig Alkoxy steht und die Wellenlinie die kleines Alpha- oder kleines Beta-Konfiguration anzeigt, oder Mischungen derselben, mit der Voraussetzung, daß - wenn R[hoch]1 kleines Alpha ist - die an dasselbe C-Atom wie R[hoch]1 gebundene Hydroxylgruppe kleines Beta ist, und - wenn R[hoch] 1 kleines Beta ist - die an dasselbe C-Atome wie R[hoch]1 gebundene Hydroxylgruppe kleines Alpha ist.
Die gestrichelten Linien in der obigen und den folgenden Formeln zeigen, daß die Substituenten in der kleines Alpha-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanringes, stehen.
Die Doppelbindung am C-13 in den erfindungsgemäßen Verbindungen hat dieselbe Konfiguration wie in natürlichen Prostaglandinen der PGE und PGF Reihe, d.h. die trans-Konfiguration.
Diese neuen Verbindungen besitzen asymmetrische Zentren und können somit als racemische Mischungen oder als einzelne 8R-Antimeren hergestellt werden. Die racemischem Mischungen können gegebenenfalls in den entsprechenden Stufen nach bekannten Verfahren zur Herstellung der entsprechenden einzelnen Antimeren aufgetrennt werden. Selbstverständlich werden die racemischen Mischungen und die einzelnen 8R-Antimeren von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
So sind die racemischen Verbindungen der Formel (A), in welchen die Hydroxylgruppe am C-15 in kleines Alpha-Konfiguration steht, Mischungen aus gleichen Verhältnissen der Verbindungen der Formeln:
(A-1)
(A-2)
Die racemischen Verbindungen der Forml (A), in welchen die Hydroxylgruppe am C-15 in kleines Beta-Konfiguration steht, sind Mischungen aus gleichen Verhältnissen der Verbindungen der Formeln:
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen racemische Mischungen sind, werden sie aus Racematen als Ausgangsmaterialien hergestellt; sind die erfindungsgemäßen Verbindungen dagegen einzelne Antimere, dann werden die Verbindungen vorzugsweise aus dem entsprechenden einzelnen Antimeren als Ausgangsmaterial hergestellt.
Der Einfachheit halber wird in der vorliegenden Anmeldung nur ein Antimeres, d.h. das Antimere mit der Konfiguration natürlicher Prostaglandine dargestellt; selbstverständlich umfaßt die vorliegende Erfindung jedoch die Spiegelbilder der racemischen Mischungen und einzelnen Antimeren.
Das Symbol "R"[unterstrichen] vor einem Substituenten bezeichnete die absolute Stereochemie desselben gemäß Cahn-Ingold-Prelog-Regeln (vgl.. Cahn et al, Angew.Chem. Inter.Edit., Bd. 5, Seite 385 (1966), errata Seite 511; Cahn et al, ibid, Bd. 78, Seite 413 (1966); Cahn und Ingold, J. Chem. Soc., (London), (1951) Seite 612; Cahn et al, Experientia, Bd. 12, Seite 81 (1956), Cahn, J.Chem.Educ., Bd. 41, Seite 116 (1964). Aufgrund der gegenseitigen Beziehung des gekennzeichneten Substituenten zu den anderen Substituenten in einer Verbindung mit kleines Alpha- oder kleines Beta-Präfixen, legt die Kennzeichnung
der absoluten Konfiguration eines Substituenten die absolute Konfiguration aller Substituenten in der Verbindung und damit die absolute Konfiguration der Verbindung als ganzes fest.
Falls nicht anders angegeben, bedeutet die hier verwendete Bezeichnung "niedrig Alkyl" eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl usw.
Die Bezeichnung "niedrig"Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppe R[hoch]10-, in welcher R[hoch]1 niedrig Alkyl bedeutet. Typische niedrige Alkoxygruppen umfassen z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy usw.
Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bezieht sich auf die aus pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Basen, einschließlich anorganischer und organischer Basen hergestellten Salze. Die von anorganischen Basen hergeleiteten Salze umfassen die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-. Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, Aluminium-, Ferri-, Manganisalze usw. Besonders bevorzugt werden die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Die von pharmazeutisch annehmbaren, organischen, nicht-toxischen Basen hergeleiteten Salze umfassen Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauscherharzen, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Äthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucosamin,
Methylglucamin, Theobromin, Purinen, Piperazin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, Polyaminharzen usw. Besonders bevorzugte organische nicht-toxische Basen sind Isopropylamin, Diäthylamin, Äthanolamin, Piperidin, Tromethamin, Cholin und Coffein.
Die erfindungegemäßen neuen Verbindungen mit einer sekundären Hydroxylgruppe am C-15 (A, R[hoch]1=H) können nach dem Verfahren der folgenden Reaktionsfolge hergestellt werden:
I
II
III-A
III-B
IV-A
IV-B
In den obigen Formeln
hat R[hoch]2 die oben angegebene Bedeutung,
R[hoch]3 steht für p-Phenylbenzoyl,
Ac bedeutet Acetyl und
THP bedeutet Tetrahydropyranyl.
Beim obigen Verfahren werden die Ausgangsmaterialien der Formel I, nämlich dl-(2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-formyl)-cyclopent-1´kleines Alpha-yl-essigsäure-1,2´-lacton oder dessen 1´R[unterstrichen]-Antimeres, mit dem Natriumanion eines Dimethyl-2-oxo-3-phenoxy- (oder substituierten -phenoxy)-propylphosphonates der Formel:
in welcher R[hoch]2 die obige Bedeutung hat, unter Bildung der entsprechenden racemischen oder 1´R[unterstrichen]-antimeren Verbindung der Formel II kondensiert.
Die Reaktion erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen bei einer Temperatur von etwa 0-70°C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, für eine Dauer von etwa 45 Minuten bis zu etwa 2 Stunden, vorzugsweise 1,5 Stunden, unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon oder Stickstoff, und mit Verwendung von mindestens einem molaren Äquivalent des Reagenz pro Mol Ausgangsaldehyd (I), vorzugsweise 1,2-2 Mol.
Die als Reagenzien verwendeten Dimethyl-2-oxo-3-phenoxy- (oder substituierten -phenoxy)-propylphosphonate können zweckmäßig durch Behandlung von Phenol oder einem entsprechenden o-, m- oder p-substituierten Phenol mit Natriumhydrid unter Bildung des Anions hergestellt werden, das nach Reaktion mit Äthylbromacetat das entsprechende Äthylphenoxyacetat liefert. Letzteres wird mit Dimethyl-kleines Alpha-lithiomethanphosphonat nach dem Verfahren von E.J. Corey et al, J.Am.Chem.Soc., 88, 5654 (1966) zur Bildung des gewünschten Reagenz kondensiert.
Diese Reagenzien können auch aus handelsüblich verfügbaren unsubstituierten oder monosubstituierten Phenoxyessigsäure, z.B. o-, m- oder p-Chlorphenoxyessigsäure- p-Fluorphenoxyessigsäure,
o-, m- oder p-Methylphenoxyessigsäure, o-, m- oder p-Methoxyphenoxyessigsäure, p-Äthoxyphenoxyessigsäure usw., hergestellt werden, die durch übliche Verfahren, z.B. durch das Fischer-Veresterungsverfahren mit anschließender Kondensation der so erhaltenen Äthylester mit Demethyl-kleines Alpha-lithiomethanphosphonat, in die entsprechenden Äthylester umgewandelt werden.
Die racemischen oder 1´R[unterstrichen]-antimeren Verbindungen der Formel II werden mit Aluminiumisopropoxid in einem wasserfesten inerten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Toluol zu einer Mischung der entsprechenden kleines Alpha- und kleines Beta-Hydroxyverbindungen reduziert, die durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselsäureregelplatten in die einzelnen Isomeren der Formeln III-A bzw. III-B in etwa gleichen Mengen getrennt wird, wobei das kleine Alpha-Isomere weniger polar als das kleines Beta-Isomere ist.
Diese Reduktion erfolgt vorzugsweise bei Rückflußtemperatur für eine Dauer um etwa 10-90 Minuten, vorzugsweise etwa 55 Minuten, unter Stickstoff- oder Argonatmosphäre mit Verwendung von 1,5-5 molaren Äquivalenten Aluminiumisopropoxid pro Mol Verbindung der Formel II.
Die Reduktion des Enons der Formel II zu Verbindungen der Formeln III-A und III-B kann auch mit überschüssigem Zinkborhydrid in Dimethoxyäthanlösung bei Zimmertemperatur für etwa 1 Stunde erfolgen, wobei man jedoch mit Aluminiumisopropoxid bessere Ergebnisse erzielt.
Dann werden die einzelnen kleines Alpha- und kleines Beta-Hydroxyisomeren (III-A und III-.B) getrennt einer üblichen Verseifung der p-Phenylbenzoyloxygruppe, vorzugsweise unter Verwendung von wasserfreiem Kalium-
carbonat in Methanol, bei Zimmertemperatur für etwa 2-4 Stunden unterworfen, woran sich eine kurze Säurebehandlung bei niedriger Temperatur, d.h. etwa 0° bis -10°C, zur Bildung der Dihydroxyverbindungen der Formeln IV-A und IV-B (racemisch oder 1´R[unterstrichen]-antimer) anschließt.
Nach üblicher Verätherung der letztgenannten Verbindungen mit Dihydropyran in Methylenchlorilösung in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure erhält man die entsprechenden Bis-tetrahydropyranyloxyderivate der Formlen V-A bzw. V-B (racemisch oder 1´R[untersrichen]-antimer), die mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluollösung zu den entsprechenden Lactolen der Formeln VI-A bzw. VI-B (racemisch oder 1´R[unterstrichen]antimer) reduziert werden. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion bei Temperaturen zwischen etwa -78°C bis etwa -60°C unter Argon- oder Stickstoffatmosphäre für etwa 10-30 Minuten.
Dann werden die so erhaltenen Lactole mit einem Überschuß des Dilithiumsalzes der 4-Pentinsäure in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung zur Bildung der entsprechenden Dihydroxyacetylensäure behandelt, die sofort mit Diazomethan in Diäthylätherlösung in üblicher Weise verestert wird und den entsprechenden Dihydroxyacetylensäutemethylester der Form-Formeln VII-A bzw. VII-B (racemisch oder 8R[unterstrichen]-antimer) liefert.
Das Dilithiumsalz der 4-Pentinsäure wird in Mengen zwischen etwa 5-15 molaren Äquivalenten pro molares Äquivalent Ausgangshemiacetal, vorzugsweise in etwa 10 molaren Äquivalenten, verwendet. Diese Reagenz wird durch Reaktion einer ätherischen Lösung von 4-Pentinsäure mit dem Lithiumanion von Diisopropylamin (das
wiederum durch Behandlung von Diisopropylamin mit Methyllithium in einer Äther-Hexamethylphosphoramid-Mischung gebildet wird) bei einer Temperatur von etwa
-78°C bis etwa -50°C unter wasserfreien Bedingungen und einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff oder Argon, für eine Dauer zwischen etwa 2-4 Stunden und dann weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur hergestellt. Das so erhaltene Reagenz wird mit einer Lösung des Hemiacetals der Formel VI-A oder VI-B in einer ätherischen Lösung kombiniert, wobei die Reaktionsmischung längere Zeit, d.h. etwa 40-72 Stunden, auf einer Temperatur zwischen etwa 10-30°C gehalten wird, und wobei die Reaktionszeit von der verwendeten Temperatur abhängt. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion etwa 60 Stunden bei Zimmertemperatur (etwa 25°C).
Das Produkt wird durch Verdünnen mit Wasser, Ansäuern mit einer schwachen Säure, wie Oxalsäure, Extraktion mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck isoliert, wobei dafür gesorgt wird, daß die Temperatur 20°C nicht überschreitet. Das Rohprodukt wird zweckmäßig mit Diazomethan verestert und dann durch Chromatographie gereinigt und liefert die racemischen oder 8R[unterstrichen]-antimeren Verbindungen der Formeln VII-A und VII-B als Mischung der 6 kleines Alpha- und 6 kleines Beta-Hydroxyisomeren.
Dann werden die racemischen oder 8R[unterstrichen]-antimeren Verbindungen von Formel VII-A und VII-B mit Essigsäureanhydrid in Anwesenheit von 4-Dimethylaminpyridin in einem inerten organischen Lösungsmittel oder einer Mischung solcher Lösungsmittel, insbesondere mit einer
5:1 Methylenchlorid:Triäthylamin-Mischung als Lösungsmittel acyliert; die Reaktion erfolgt vorzugsweise etwa 1 Stunde bei Zimmertemperatur und liefert die entsprechenden racemischen oder 8R[unterstrichen]-antimeren Diacetate der Formel VIII-A bzw. VIII-B.
Durch Reaktion der Diacetoxyacetylenverbindungen der Formel VIII-A und VIII-B mit Lithiumdimethylkupfer erhält man die entsprechenden allenischen Verbindungen von Formeln IX-A bzw. IX-B. Die Reaktion erfolgt in einem ätherischen Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre bei etwa -78°C bis etwa -50°C für etwa 3-7 Stunden unter Verwendung von etwa 4-6 molaren Äquivalenten des Lithiumdimethylkupferreagenz in Diäthyläther. Dieses Reagenz wird z.B. gemäß J.Am.Chem.Soc., 91, 3289 (1969) hergestellt. Nach praktisch beendeter Reaktion (durch t.l.c. Analyse nachgewiesen) wird das (racemische oder 8R[unterstrichen]-antimere) Produkt IX-A oder IX-B aus der Reaktionsmischung nach üblichen Verfahren, z.B. Verdünnen mit Ammoniumchloridlösung, Filtrieren, Eindampfen der organischen Phase und Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie, isoliert.
Nach Spaltung der Tetrahydropyranyloxygruppen durch milde Säurebehandlung, insbesondere mit 70%-iger wässriger Essigsäure, bei Zimmertemperatur für etwa 12-16 Stunden erhält man die entsprechenden 11 kleines Alpha, 15 kleines Alpha- oder 11 kleines Alpha, 15 kleines Beta-Dihydroxyverbindungen der Formel X-A bzw. X-B, die ihrerseits unter basischen Bedingungen mit Alkalimetallhydroxid oder Alkalimetallcarbonat, insbesondere Kaliumcarbonat in Methanollösung, zu Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formel XI-A (racemisch oder 8R[unterstrichen]-antimer), nämlich der 9 kleines Alpha, 11 kleines Alpha, 15 kleines Alpha-Trihydroxy-16-phenoxy- (oder substituierten -phenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuren, oder der
Verbindungen der Formel XI-B (racemisch oder 8R[unterstrichen]-antimer), nämlich der 9 kleines Alpha, 11 kleines Alpha, 15 kleines Beta-Trihydroxy-16-phenoxy-(oder substitutierten -phenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuren, verseift werden. Diese Hydrolyse erfolgt vorzugsweise bei Zimmertemperatur für längere Dauer um etwa 30-48 Stunden.
Die als Ausgangmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel I, nämlich dl-(2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-formylcyclopent-1´kleines Alpha-yl)-essigsäure-1,2´-lacton oder dessen 1´R[unterstrichen]-Antimeres sind bekannte Verbindungen, die nach dem Verfahren von E.J. Corey et al in J.Am.Chem.Soc., 93, 1491 und der US-PS 3 873 598 hergestellt werden können.
Die neuen, am C-15 durch eine Methyl- oder Äthylgruppe und eine tertiäre Hydroxylgruppe substituierten Prostaglandinanaloge können nach dem Verfahren des folgenden Reaktionsschemas hergestellt werden:
In den obigen Formeln besteht R[hoch]1´ für Methyl oder Äthyl und R[hoch]2, R[hoch]3 und Ac haben die bereits angegebene Bedeutung.
Beim obigen Verfahren wird das Ausgangsmaterial der Formel II, d. h. dl{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"(phenoxy- oder substituiertes -phenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton oder die 1´R[unterstrichen]-antimere Verbindung desselben (hergestellt wie oben beschrieben) mit einem Methyl- oder Äthylmagnesiumhalogeid zur Bildung des entsprechenden 15[senkrechte Wellenlinie]-Hydroxy-15[senkrechte Wellenlinie]-alkylderivates der Formel XII (Mischung der 15kleines Alpha-Hydroxy-15kleines Beta-alkyl- und 15kleines Beta-Hydroxy-15kleines Alpha-alkylisomeren) behandelt. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in Äther oder Tetrahydrofuranlösung unter wasserfreien Bedingungen und unter einer inerten Atmosphäre, d. h. Stickstoff oder Argon, mit 1,5-bis etwa 6 molaren Äquivalenten des Grignard-Reagenz, vorzugsweise etwa 4,5 molaren Äquivalenten, pro Mol Ausgangsverbindung, wobei die Reaktion bei einer Temperatur zwischen -78°C bis -50°C für etwa 30 Minuten bis etwa 1,5 Stunden erfolgt.
Die Reaktion kann auch mit Methyl- oder Äthyllithium als Reagenz durchgeführt werden.
Die Behandlung der racemischen oder 1´R[unterstrichen]-antimeren Verbindungen der Formel XII mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluollösung ergibt gleichzeitig die Reduktion des Lactonringes und die Hydrolyse der p-Phenylbenzoyloxygruppe und liefert so die entsprechenden Verbindungen der Formel XIII. Diese Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa -78°C bis etwa -60°C unter Argon oder Stickstoff für etwa 10-30 Minuten mit etwa 6-8 molaren Äquivalenten des Reagenz pro Mol Verbindung XII.
Dann werden die so erhaltenen Lactole mit einem Überschuß des Dilithiumsalzes der 4-Pentinsäure (wie oben beschrieben hergestellt) zur Bildung der entsprechenden Tetrahydroxyacetylensäureverbindung behandelt, die sofort mit Diazomethan in Methylenchloridlösung in üblicher Weise zum entsprechenden Methylesterderivat der Formel XIV verestert wird.
Die Reaktionsbedingungen zur Einführung der acetylenischen Seitenkette sind praktisch dieselben wie sie bereits zur Umwandlung der Verbindungen VI-A und VI-B in Verbindung VII-A und VII-B beschrieben worden sind. Die besten Ergebnisse erzielt man jedoch, wenn die Reaktion in einer verdünnten Lösung durchgeführt wird, wobei die Hexamethylphosporamidmenge vorzugsweise bis zum 5-Fachen, der im Fall der Verbindungen VI-A und VI-B verwendeten Menge erhöht wird, nachdem Reagenz und Ausgangslactol der Formel XIII kombiniert sind. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei Zimmertemperatur für eine Dauer zwischen etwa 20-60 Stunden.
Die übliche Veresterung der racemischen oder 8R-antimeren Verbindungen der Formel XIV mit Essigsäureanhydrid in Pyridinlösung, vorzugsweise bei Zimmertemperatur für etwa 3-4 Stunden, liefert die entsprechenden racemischen oder 8R[unterstrichen]-antimeren Triacetate der Formel XV.
Durch Behandlung der racemischen oder 8R[unterstrichen]-antimeren triacetoxyacetylenischen Verbindungen der Formel XV mit Lithiumdimethylkupfer in Diäthylätherlösung erhält man die entsprechenden allenischen Verbindungen der Formel XVI. Die Reaktion erfolgt unter einer inerten Atmosphäre bei etwa -78°C bis etwa -50°C für etwa 3-7 Stunden mit etwa 4-6 molaren Äquivalenten der Reagenz pro Mol acetyleni-
scher Ausgangsverbindung.
Die Methylester- und Acetylschutzgruppen werden dann durch alkalische Behandlung, d.h. Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw., in einem niedrigen wässrigen aliphatischen Alkohol, insbesondere unter Verwendung von Kaliumcarbonat in wässrigem Methanol, zur Bildung der entsprechenden racemischen oder 8R[unterstrichen]-antimeren freien Säuren der Formel XVII eliminiert. Diese Hydrolyse erfolgt vorzugsweise bei Zimmertemperatur für eine längere Dauer von etwa 80-120 Stunden. Zur Isolierung des Produktes aus der Reaktionsmischung arbeitet man zweckmäßig unter leicht sauren Bedingungen, d.h. bei einem pH von etwa 6, unter Verwendung einer gepufferten Lösung aus Zitronensäure-Dinatriumhydrogenphosphat und vermeidet so die Dehydratisierung des Prostaglandinproduktes. Nach Entfernung der neutralen Materialien wird die freie Säure von der wässrigen gepufferten Lösung durch wiederholte Extraktionen mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Methylenchlorid, Diäthyläther usw., isoliert und durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, wodurch man eine Mischung der 15kleines Alpha-Hydroxy-15kleines Beta-methyl(äthyl)- und 15kleines Beta-Hydroxy-15kleines Alpha-methyl(äthyl)-prostatriensäure (XVII) erhält.
Die Verbindungen der Formeln XI-A, XI-B und XVII können nach bekannten Verfahren, d.h. durch Behandlung der freien Säure mit überschüssigem Diazoalkan, die Diazomethan, Diazäthan oder Diazopropan, in Äther oder Methylenchloridlösung in üblicher Weise oder durch Reaktion mit dem gewünschten niedrigen Alkyljodid in Anwesenheit von Lithiumcarbonat, bei Zimmertemperatur in die entsprechen-
den Alkylester umgewandelt werden.
Die Salzderivate der erfindungsgemäßen Prostatriensäuren können hergestellt werden, indem man die entsprechenden freien Säuren mit etwa einem molaren Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Base einschließlich anorganischer und organischer Basen pro molarem Äquivalent freie Säure behandelt. Die von anorganischen Basen hergeleiteten Salze umfassen das Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, Aluminium-, Ferri-, Manganisalz usw. Besonders bevorzugt wird das Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalz. Die von pharmazeutisch annehmbaren, organischen, nicht-toxischen Basen hergeleiteten Salze umfassen solche von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauscherharzen, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Äthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purinen, Piperazin, Pieridin, N-Äthylpiperidin, Polyaminharzen usw. Besonders bevorzugte organische, nicht-toxische Basen sind Isopropylamin, Diäthylamin, Äthanolamin, Piperidin, Tromethamin, Cholin und Coffein
Die Reaktion erfolgt in Wasser, allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur von etwa 0-100°C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur. Typische inerte, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel umfassen Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol,
Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Das molare Verhältnis der freien Base (XI-A, XI-B und XVII) zur verwendeten Base wird so gewählt, daß sich das für ein besonderes Salz gewünschte Verhältnis ergibt. Zur Herstellung z.B. der Calcium- oder Magnesiumsalze kann die freie Säure als Ausgangsmaterial mit mindestens 0,5 molaren Äquivalenten der pharmazeutisch annehmbaren Base zur Bildung eines neutralen Salzes behandelt werden. Bei der Herstellung der Aluminiumsalze wird mindestens ein drittel molares Äquivalent oder pharmazeutisch annehmbaren Base verwendet, wenn man ein neutrales Salz herzustellen wünscht.
Im bevorzugten Verfahren können die Calcium- und Magnesiumsalze der erfindungsgemäßen Prostatriensäureverbindungen hergestellt werden, indem man die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze mit mindesten 0,5 molaren Äquivalenten Calcium- oder Magnesiumchlorid in wässriger Lösung allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei etwa 20-100°C behandelt. Die Aluminiumsalze der erfindungsgemäßen Prostansäuren können vorzugsweise hergestellt werden, indem man die entsprechenden freien Säuren mit mindestens einem drittel molaren Äquivalent eines Aluminiumalkoxids, wie Aluminiumtriäthoxid, Aluminiumtripropoxid usw., in einem Kohlenwasserstofflöungsmittel, wie Benzol, Xylol, Cyclohexan usw., bei einer Temperatur von 20-115°C behandelt. Ähnliche Verfahren können zur Herstellung der Salze von anorganischen Basen angewendet werden, die für eine leichte Reaktion nicht genügend löslich sind.
Die Salzprodukte werden in üblicher Weise isoliert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen prostalglandinartige biologische Wirksamkeiten und eignen sich somit zur Behandlung von Mensch und Tier, wo die Verwendung von Prostaglandinen indiziert ist.
Die Verbindungen haben insbesondere eine luteolytische Wirksamkeit und eignen sich somit zur Regulierung des Fortpflanzungszyklus bei weiblichen Säugetieren und zur Einleitung des Östrus sowie der Regelung der Ovulation bei weiblichen Tieren, wie Stuten, Kühen und Schweinen. Sie eignen sich weiter zur Einleitung der Wehen während der Schwangerschaft und zur Einleitung der Menses bei Frauen zur Korrektur oder Verringerung menstrueller Abnormalitäten.
Weiter sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Bronchodilatoren und somit wertvoll bei der Behandlung von Bronchialspasmen bei Mensch und Tier oder wo immer Bronchodilatoren indiziert sind. Außerdem eignen sie sich zur Bekämpfung oder Erleichterung von Hypertension bei Mensch und Tier, und sie zeigen weiter eine depressive Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem bei Mensch und Tier, wodurch sie als Sedative geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in vielen verschiedenen Dosierungsformen allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch verträglichen Arzneimitteln in Form pharmazeutischer Präparate zur oralen oder parenteralen Verabreichung oder, im Fall von Bronchodilatoren, zur Inhalation verabreicht werden. Eine weitere Verabreichung kann auf intravaginalem und intrauterinen Weg erfolgen. Die Verbindungen werden gewöhnlich als pharmazeutische Präparate verabreicht, die im wesentlichen aus der freien
Säuren, einem Salz oder Ester der vorliegenden Erfindung und einem pharmazeutischen Träger bestehen. Der pharmazeutische Träger kann ein festes, flüssiges oder Aerosolmaterial sein, in welchem die Verbindung (freie Salze, Salz oder Ester) gelöst, dispergiert oder suspendiert wird, und er kann wahlweise geringe Mengen von Konservierungs- und/oder pH-Puffermitteln enthalten. Geeignete Konservierungsmittel umfassen z.B. Benzylalkohol usw. Geeignete Puffermittel sind z.B. Natriumacetat und pharmazeutische Phosphatsalze usw.
Die flüssigen Präparate können z.B. in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen. Die festen Präparate können die Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Pillen usw., vorzugsweise in Einzeldosisform zur einfachen Verabreichung oder genauen Dosierung, annehmen. Geeignete feste Träger umfassen z.B. pharmazeutische Sorten von Stärke, Lactose, Natriumsaccharin, Talkum, Natriumbisulfit usw.
Zur Verabreichung durch Inhalation können die freien Säuren, Salze und Ester z.B. als Aerosol, das die Verbindungen oder Salze in einem inerten Treibmittel zusammen mit einem Kolösungsmittel, wie Äthanol, und wahlweisen Konservierungs- und Puffermitteln umfaßt, gegeben werden. Weitere allgemeine Informationen bezüglich der Aerosolverabreichung durch Inhalation finden sich in den US PSS 2 868 691 und 3 095 355.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gewöhnlich in Dosen von etwa 0,002-0,2 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Die genaue wirksame Dosis variiert selbstverständlich in Abhängigkeit von der Verabreichungsweise, der zu behandelnden Erkrankung und dem Patienten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zur beschränken. Bei Verwendung racemischer Mischungen aus Ausgangsmaterialien erhielt man racemische Produkte, während bei Verwendung einzelnen Antimeren auch antimere Produkte erhalten wurden. Die Abkürzung t.l.c. bedeutet Dünnschichtchromatographie. Alle verwendeten Mischungsverhältnisse bezüglich Flüssigkeiten beziehen sich auf Volumenverhältnisse. Wo notwendig, wurden die Beispiele auch zur Schaffung von ausreichend Ausgangsmaterial für weitere Beispiele wiederholt.
Beispiel 1
A. Eine 57-%ige Suspension aus 5,32 g (126,5 Millimol) Natriumhydrid in Mineralöl wurde 3 Mal mit wasserfreiem Hexan unter einer Argonatmosphäre gewaschen, es wurden 500 ccm wasserfreies Dimethoxyäthan zugefügt, die Mischung wurde in einem Eiswasserbad gekühlt und tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit einer Lösung aus 18,43 g (113,7 Millimol) m-Trifluormethylphenol in 100 ccm wasserfreiem Dimethoxyäthan behandelt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur kommen gelassen und weitere 40 Minuten gerührt. Dann wurde eine Lösung aus 19,572 g (117 Millimol) in 100 ccm wasserfreiem Dimethoxyäthan zugefügt und die erhaltene Mischung 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 600 ccm Methylenchlorid und 70 ccm Wasser aufgenommen , die organische Phase wurde abgetrennt und 4 Mal mit je 70 ccm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft; so erhielt man 28,81 g Äthyl-m-trifluormethylphenoxyacetat mit einem Kp.[tief]13,55mm 122-123°C.
B. Eine Mischung aus 15,12 g (121,97 Millimol) Dimethylmethylphosphonat und 200 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren auf -78°C unter einer Argonatmosphäre abgekühlt und innerhalb von 15 Minuten mit 57,35 ccm einer 2,125N Lösung aus n-Butyllithium (121,97) Millimol) in Hexan behandelt, wobei die Reaktionsmischung auf einer Temperatur nicht über -65°C gehalten wurde. Die erhaltene Mischung wurde weitere 15 Minuten bei -78°C gerührt, dann wurde eine Lösung aus 28,81 g (116,16 Millimol) Äthyl-m-trifluormethylphoenoxyacetat in 300 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran
eingetropft, wobei die Reaktionsmischung auf einer Temperatur nicht über -65°C gehalten wurde. Die erhaltene Mischung wurde weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit Essigsäure neutralisiert und das Lösungsmittel unter Vakuum eliminiert. Der Rückstand wurde in 1:1 Diäthyläther-Wasser aufgenommen, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase 3 Mal mit je 200 ccm Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. So erhielt man 35,78 g Dimethyl-2-oxo-3-(m-trifluormethylphenoxy)-propylphosphonat.
C. Eine 57-%ige Lösung aus 42 mg (1 Millimol) Natriumhydrid in Mineralöl wurde mit wasserfreiem Hexan unter einer Argonatmosphäre gewaschen, dann wurde eine Lösung aus 358,6 mg (1,1 Millimol) Dimethyl-2-oxo-3-(m-trifluormethylphenoxy)-propylphosphonat in 10 ccm wasserfreiem Dimethoxyäthan zugefügt, wobei die erhaltene Mischung 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Zur so erhaltenen Lösung wurde eine Lösung aus 0,8 Millimol dl-(2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-formylcyclopent-1´kleines Alpha-yl)-essigsäure-1,2´-lacton in 10 ccm wasserfreiem Dimethoxyäthan zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde und 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurden 0,07 ccm Essigsäure zugefügt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eliminiert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch t.l.c. mit einer 1:3 Mischung aus
Methylenchlorid und Äther als Eluant gereinigt und lieferte 215 mg {2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton (racemisch II, R[hoch]2=m-CF[tief]3) mit einem F. von 126-126,5°C.
In ähnlicher Weise erhielt man durch Verwendung von 1´R[unterstrichen]-(2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-formylcyclopent-1´kleines Alpha-yl)essigsäure-1,2´-lacton anstelle der racemischen Mischung 1´R[unterstrichen]-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton (1´R[unterstrichen]-Antimeres von II; R[hoch]2=m-CF[tief]3).
Beispiel 2
Eine Mischung aus 100 mg (0,182 Millimol) dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton, 62 mg (0,303 Millimol) erneut destilliertem Aluminiumisopropoxid und 5 ccm wasserfreiem Toluol wurde unter Argon und mit Rühren 55 Minuten zum Rückfluß erhitzt; nach dem Abkühlen wurde eine Natriumbitartratlösung zugefügt und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch t.l.c. mit einer 2:1:1-Mischung aus Diäthyläther:Benzol:Methylenchlorid als Eluant gereinigt und lieferte 36,4 mg dl {-2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton (racemisch III-A, R[hoch]2=m-CF[tief]3) als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
274 nm (log kleines Epsilon 4,387) (kleines Epsilon 24,350);
I.R.
3600, 1775, 1715, 1610 cm[hoch]-1;
N.M.R.
2,22-2,97 (m, 6H, H-2,1´, 3´,5´);
3,80-4,07 (m, 2H, H-4");
4,32-4,67 (m, 1H, H-3");
4,87-5,40 (m, 2H, H-2´,4´);
5,67-5,90 (m, 2H, H-1",2");
6,97-7,12 (m, 13H, aromatisch).
und 38 mg dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-12(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton (racemisch III-B; R[hoch]2=m-CF[tief]3) als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
274 nm (log kleines Epsilon 4,426) (kleines Epsilon 26,650);
I.R.
3600, 1775, 1715, 1610 cm[hoch]-1;
N.M.R.
2,20-290 (m, 6H, H-2,1´, 3´,5´);
3,73-4,07 (m, 2H, H-4");
4,32-4,67 (m, 1H, H-3");
4,87-5,40 (m, 2H, H-2´,4´);
5,67-5,83 (m, 2H, H-1",2");
6,93-7,10 (m, 13H, aromatisch).
In ähnlicher Weise erhielt man mit 1´R[unterstrichen-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton als Ausgangsmaterial 1´R[unterstrichen]-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-kleines Alpha-hydroxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"-(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-
essigsäure-1,2´-lacton (1´R[unterstrichen]-Antimeres von III-A, R[hoch]2=m-CF[tief]3) und 1´R[unterstrichen]-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"-(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton (1´R[unterstrichen]-Antimeres von III-B, R[hoch]2-M-CF[tief]3).
Beispiel 3
Zu einer Lösung aus 390 mg (0,706 Millimol) dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"-(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton in 4 ccm wasserfreiem Methanol wurden 97,5 mg (0,706 Millimol) wasserfreies Kaliumcarbonat zugefügt und die erhaltene Mischung 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde sie auf -10°C abgekühlt, und es wurden 0,9 ccm konz. Salzsäure zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten, mit kaltem Äthylacetat verdünnt und 3 Mal mit je 30 ccm gesättigter Natriumkaliumtartratlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch t.l.c. unter Verwendung von Äthylacetat:Methylenchlorid (9:1) als Eluant gereinigt und lieferte 180 mg dl-{2´kleines Alpha, 4´kleines Alpha-Dihydroxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"-(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton (racemisch IV-A, R[hoch]2=m-CF[tief]3) als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
222, 275, 282 nm (log kleines Epsilon 3,93, 3,36, 3,31);
(kleines Epsilon 8500, 2290, 2040);
I.R.
3610, 3440, 1770, 1595 cm[hoch]-1;
N.M.R.
2,20-2,70 (m, 6H, H-2,1´, 3´, 5´);
3,73-4,13 (m, 3H, H-4",4´);
4,27-4,63 (m, 1H, H-3");
4,63-5,00 (m, 1H, H-2´);
5,50-5,77 (m, 2H, H-1",2");
7,00-7,33 (m, 4H, aromatisch).
Beispiel 4
Zu einer Lösung aus 2,25 g (4,075 Millimol) dl-{2´kleines Alpha, 4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"-(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton in 18,3 ccm wasserfreiem Methanol wurden unter Rühren 678 mg (4,90 Millimol) wasserfreies Kaliumcarbonat zugefügt und die erhaltene Mischung bei Zimmertemperatur 2 Stunden und 45 Minuten gerührt. Dann wurde die erhaltene Mischung aus -10°C abgekühlt, es wurden 8,15 ccm konz. Salzsäure zugefügt, die erhaltene Mischung wurde bei dieser Temperatur 10 Minuten gerührt, mit Äthylacetat verdünnt, die organische Schicht wurde abgetrennt, 3 Mal mit je 25 ccm gesättigter Natriumkaliumtartratlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einer 1:1 Mischung aus Äthylacetat:Methylenchlorid gelöst und durch eine Kolonne aus 75 g Florisil geleitet. Die Eluate wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und durch t.l.c. mit 8:2 Äthylacetat:Methylenchlorid als Eluant gereinigt und lieferten 1,35 g dl-{2´kleines Alpha, 4´kleines Alpha-Dihydroxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"-(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton (racemisch IV-B, R[hoch]2=m-CF[tief]3) als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
222, 275, 282 nm (log kleines Epsilon 3,93, 3,32, 3,29) (kleines Epsilon 2470, 2090, 1950);
I.R.
3610, 3450, 2390, 1775, 1595 cm[hoch]-1;
N.M.R.
2,20-2,75 (m, 6H, H-2,1´, 3´, 5´);
3,70-4,13 (m, 3H, H-4", 4´);
4,27-4,63 (m, 1H, H-3");
4,63-5,00 (m, 1H, H-2´);
5,50-5,77 (m, 2H, H-1", 2");
7,00-7,33 (m, 4H, aromatisch).
In ähnlicher Weise erhielt man aus 1´R[unterstrichen]-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-hydroxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"-(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und 1´R[unterstrichen]-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"-(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton als Ausgangsmaterial 1´R[unterstrichen]-{2´kleines Alpha-Dihydroxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton (1´R[unterstrichen]-Antimeres von IV-A, R[hoch]2=m-CF[tief]3) bzw. 1´R[unterstrichen]-{2´kleines Alpha, 4´kleines Alpha-Dihydroxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"-(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton (1´R[unterstrichen]-Antimeres von IV-B; R[hoch]2=m-CF[tief]3).
Beispiel 5
Zu einer Lösung aus 1,234 g dl-{2´kleines Alpha, 4´kleines Alpha-Dihydroxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton in 8,9 ccm wasserfreiem Methylenchlorid wurden 9 mg p-Toluolsulfonsäure und 0,89 ccm frisch
destilliertes Dihydropyran zugefügt und die erhaltene Mischung bei Zimmertemperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurden 0,33 ccm Pyridin zugegeben, die Mischung mit Äther verdünnt und 3 Mal mit je 25 ccm Natriumchloridlösung gewaschen; die ätherische Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Reinigung des Rückstandes durch t.l.c. mit 2:8 Äthylacetat:Methylenchlorid erhielt man 1,75 g dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´lacton (racemisch V-A, R[hoch]2=m-CF[tief]3) als Öl mit einem I.R.
1775, 1595 cm[hoch]-1.
In ähnlicher Weise erhielt man aus dl-{2´kleines Alpha-, 4´kleines Alpha-Dihydroxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton als Ausgangsmaterial dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-tetrahydropyranyloxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton (racemisch V-B, R[hoch]2=m-CF[tief]3) als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
221,5, 274,5, 281nm (log kleines Epsilon 4,03, 3,94, 3,43) (kleines Epsilon 10.700, 8700, 2690);
I.R.
1775, 1595 cm[hoch]-1;
N.M.R.
1,20-1,97 (m, 12H, H-THP);
2,00-2,38 (m, 4H, H-2,1´,5´);
3,20-4,20 (m, 8H, H-3´,4", THP);
4,28-5,20 (m, 5H, H-2´), 4´, THP);
5,40-5,88 (m, 2H, H-1",2");
6,93-7,20 (m, 4H, aromatisch).
Nach demselben Verfahren wurden 1´R[unterstrichen]-{2´kleines Alpha, 4´kleines Alpha-Dihydroxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(m-trifluormethyl-phenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und 1´R[unterstrichen]-{2´kleines Alpha, 4´kleines Alpha-Dihydroxy-5´kleines Beta-[3"-hydroxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton in 1´R[unterstrichen]-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton (1´R[unterstrichen]-Antimeres von V-A; R[hoch]2=m-CF[tief]3) und 1´R[unterstrichen]-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-tetrahydropyranyloxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-ly]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton (1´R[unterstrichen]-Antimeres von V-A, R[hoch]2=m-CF[tief]3) umgewandelt.
Beispiel 6
Eine Lösung aus 1,750 g (3,24 Millimol) dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton in 30 ccm wasserfreiem Toluol wurde auf -78°C abgekühlt und tropfenweise unter Rühren und einer Argonatmosphäre mit 5,55 ccm (7,78 Millimol) Diisobutylaluminiumhydrid-Toluol (1:3) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter denselben Bedingungen weitere 15 Minuten behandelt, dann wurde vorsichtig Methanol bis zum Aufhören der Gasentwicklung zugefügt; es wurde mit Äther verdünnt, dann wurden 5 ccm gesättigte Natriumchloridlösung zugefügt und die erhaltene Mischung bis zur Bildung eines Niederschlages gerührt. Das feste Material wurde durch Celite-Diatomeenerde abfiltriert. Die organische Schicht wurde vom Filtrat getrennt, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; so erhielt man 1,65 g dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-acetaldehyd-1,2´-hemiacetat (racemisch VI-A, R[hoch]2=m-CF[tief]3) als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
222, 275, 280-284 nm (log kleines Epsilon 3,92, 3,31, 3,27) (kleines Epsilon 8300, 2040, 1860);
I.R.
3620, 3410, 1595 cm[hoch]-1;
N.M.R.
1,10-2,6 (m, 16H, H-2,1´,3´,5´, THP);
3,20-4,17 (m, 6H, H-4", THP);
4,20-4,97 (m, 5H, H-2´,4´,3", THP);
5,20-5,80 (m, 3H, H-1,1",2");
6,90-7,32 (m, 4H, aromatisch).
In ähnlicher Weise erhielt man aus 1´R[unterstrichen]-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton als Ausgangsmaterial 1´R[unterstrichen]-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-acetaldehyd-1,2´-hemiacetal (1´R[unterstrichen]-Antimeres von VI-A; R[hoch]2=m-CF[tief]3).
Beispiel 7
Eine Lösung aus 1,92 g (3,57 Millimol) dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-tetrahydropyranyloxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton in 32 ccm wasserfreiem Toluol wurde auf -78°C abgekühlt und tropfenweise unter Rühren und unter Argonatmosphäre mit
5,98 ccm (8,4 Millimol) Diisobutylaluminiumhydrid-Toluol (1:3) behandelt. Die Reaktionsmischung unter weitere 15 Minuten unter denselben Bedingungen behandelt und tropfenweise bis zum Aufhören der Gasentwicklung mit Methanol behandelt. Dann wurde wie mit 100 ccm Äther verdünnt, es wurden 5 ccm gesättigte Natriumchloridlösung zugefügt und die erhaltene Mischung bis zur Bildung eines Niederschlages gerührt. Das feste Material wurde durch Celite (Diatomeenerde) abfiltriert. Die organische Schicht wurde vom Filtrat abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft; so erhielt man 1,855 g dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-tetrahydropyranyloxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-acetaldehyd-1,2´-hemiacetal (racemisch VI-B, R[hoch]2=m-CF[tief]3) als Öl mit den folgenden Konstanten;
U.V.
222, 275, 280-284 nm (log kleines Epsilon 3,93, 3,32, 3,27) (kleines Epsilon 2470, 2090, 1860);
I.R.
3610, 3410, 1595 cm[hoch]-1;
N.M.R.
1,10-2,60 (m, 16H, H-2,1´,3´,5´, THP);
3,20-4,97 (m, 6H, H-4", THP); 4,20-4,97 (m, 5H, H-2´,4´,3", THP; 5,20-5,80 (m, 3H, H-1,1",2"); 6,90-7,32 (m, 4H, aromatisch).
In ähnlicher Weise wurde 1´R[unterstrichen]-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-5´kleines Beta-tetrahydropyranyloxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton in 1´R[unterstrichen]-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-tetrahydropyranyloxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-acetaldehyd-1,2´-hemiacetal umgewandelt
(1´R[unterstrichen]-Antimeres von VI-B; R[hoch]2=m-CF[tief]3).
Beispiel 8
Eine Mischung aus 50 ccm wasserfreiem Äther, 5,83 ccm (42,2 Millimol) Diisopropylamin (über Methylmagnesiumbromid destilliert) und 6,97 g (43 Millimol) Hexamethylphorporamid (über Natriumhydrid destilliert) wurde unter Argon auf -10°C abgekühlt, und zur gekühlten Mischung wurden 22,7 ccm einer 1,9M Lösung aus Methyllithium in Äther (42,3 Millimol) eingetropft. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten unter denselben Bedingungen gerührt, dann auf -78°C abgekühlt und mit einer Lösung aus 2,135 g (21,75 Millimol) 4-Pentinsäure in 50 ccm wasserfreiem Äther behandelt (während der Zugabe bildete sich ein Niederschlag). Nach beendeter Zugabe wurde die Temperatur der Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur ansteigen gelassen und weitere 2 Stunden aufrechterhalten. Dann wurde eine Lösung aus 1,615 g (2,97 Millimol) dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-acetaldehyd-1,2´-hemiacetal in 35 ccm wasserfreiem Äther zugefügt und die Reaktionsmischung 60 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten. Dann wurde langsam Wasser bis zur Bildung eines Niederschlages zugefügt, die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit 3,3 g (26,2 Millimol) Oxalsäure (in Wasser gelöst) angesäuert. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und der organische Extrakt mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde 15 Minuten mit überschüssigem ätherischem Diazomethan behandelt, zur Trockne eingedampft, erneut in Äther gelöst und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch t.l.c. unter Verwendung von 3:7 Äthylacetat:Methylenchlorid gereinigt und lieferte 1,33 g dl-6 senkrechte Wellenlinie, 9 kleines Alpha-Dihydroxy-11,15kleines Alpha-bistetrahydropyranyloxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-ensäuremthylester (racemisch VII-A; R[hoch]2=m-CF[tief]3) als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
220, 275, 280-284 nm (log kleines Epsilon 3,92, 3,29, 3,20) (kleines Epsilon 8300, 1950, 1660);
I.R.
3620, 3490, 3320, 1740, 1595 cm[hoch]-1;
3,83 (s, 3H, Methyl-ester);
5,33-5,83 (m, 2H, H-13,14);
6,93-7,33 (m, 4H, aromatisch).
In ähnlicher Weise erhielt man aus 1,825 g dl{-2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-5´kleines Beta[3"kleines Beta-tetrahydropyranyloxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-acetaldehyd-1,2´-hemiacetal 1,465 g dl-6[Wellenlinie],9 kleines Alpha-Dihydroxy-11kleines Alpha-15kleines Beta-bis-tetrahydropyranyloxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-ensäuremethylester (racemisch VII-B, R[hoch]2=m-CF[tief]3) als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
222, 275, 280-284 nm (log kleines Epsilon 3,91, 3,29, 3,24) (kleines Epsilon 8120, 1950, 1740);
I.R.
3630, 3480, 3320, 1740, 1595 cm[hoch]-1;
N.M.R.
3,63 (s, 3H, Methyl-ester);
5,40-5,80 (m, 2H, H-13,14);
6,97-7,37 (m, 4H, aromatisch).
In ähnlicher Weise wurden 1´R[unterstrichen]-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-5´kleines Beta[3"kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-acetaldehyd-1,2´-hemiacetal und 1´R[unterstrichen]-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-tetrahydropyranyloxy-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-acetaldehyd-1,2´hemiacetal in den 8R[unterstrichen]-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha-Dihydroxy-11kleines Alpha, 15kleines Alpha-bis-tetrahydropyranyloxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-ensäuremethylester (8R[unterstrichen]-Antimeres von VII-A; R[hoch]2=m-CF[tief]3) bzw. 8R[unterstrichen]- 6[Wellenlinie], 9kleines Alpha-Dihydroxy-11kleines Alpha, 15kleines Beta-bis-tetrahydropyranyloxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-ensäurenmethylester (8R[unterstrichen]-Antimeres von VII-B; R[hoch]2=m-CF[tief]3) umgewandelt.
Beispiel 9
Zu einer Lösung aus 1,31 g (2 Millimol) dl-6[Wellenlinie], 9 kleines Alpha-Dihydroxy-11kleines Alpha, 15kleines Beta-bistetrahydropyranyloxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-ensäuremethylester in 25 ccm wasserfreiem Methylenchlorid wurden 4,48 ccm (32,Millimol) wasserfreies Triäthylamin, 2,71 ccm (28,7 Millimol) Essigsäureanhydrid und 27,3 mg (0,2235 Millimol) 4-Dimethylaminopyridin zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, durch eine Florisil-Kolonne (200 g) in Methylenchlorid geleitet und das Produkt mit Methylenchlorid und 9/1 Methylenchlorid/Äthylacetat eluiert. Die kombinierten Eluate wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch t.l.c. mit 15:85 Äthylacetat:Methylenchlorid als Gradient gereinigt; so erhielt man 1,260 g dl-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha-Diacetoxy-11kleines Alpha, 15kleines Alpha-bistetrahydropyranyloxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-ensäuremethylester (racemisch VIII-A;
R[hoch]2=m-CF[tief]3) als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
222, 275-276, 280-283 nm (log kleines Epsilon 3,96, 3,32, 3,32) (kleines Epsilon 9100, 2090, 2090);
I.R.
3320, 1740, 1595 cm[hoch]-1;
N.M.R.
1,95, 2,00, 2,03, 2,07 (m, 2 x Acetoxy H);
2,47 (s, 2H, H-2);
3,65 (s, 3H, Methyl-ester);
5,50-5,83 (m, 2H, H-13,14);
6,95-7,33 (m, 4H, aromatisch).
In ähnlicher Weise erhielt man aus 1,435 g dl-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha-Dihydroxy-11kleines Alpha, 15kleines Beta-bistetrahydropyranyloxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-ensäuremethylester 1,47 g dl-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha-Diacetoxy-11kleines Alpha, 15 kleinesBeta-bistetrahydropyranyloxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-ensäuremethylester (racemisch VIII-B; R[hoch]2=m-CF[tief]3) als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
222, 275, 280-283 nm (log kleines Epsilon 3,96, 3,29, 3,29) (kleines Epsilon 9100, 1950, 1950);
I.R.
3320, 1740, 1595 cm[hoch]-1;
N.M.R.
2,00, 2,05 (m, 2 x Acetoxy H);
2,47 (s, 2H, H-2);
3,63 (s, 3H, Methyl-ester);
5,47-5,80 (m, 2H, H-13,14);
6,97-7,33 (m, 4H, aromatisch).
Nach demselben Verfahren erhielt man ausgehend von 8R[unterstrichen]-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha-Dihydroxy-11 kleinesAlpha, 15kleines Alpha-bistetrahydropyranyloxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-ensäuremethylester und 8R[unterstrichen]-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha-Dihydroxy-11kleines Alpha, 15kleines Beta-bistetrahydropyranyloxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-ensäuremethylester: 8R[unterstrichen]-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha-Diacetoxy-11kleinesAlpha, 15kleines Alpha-bistetrahydropyranyloxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-transensäuremethylester (8R[unterstrichen]-Antimeres von VIII-A; R[hoch]2=m-CF[tief]3) und 8R[unterstrichen]-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha-Diacetoxy-11kleines Alpha, 15kleines Beta-bistetrahydropyranyloxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-ensäuremthylester (8R[unterstrichen]-Antimeres von VIII-8; R[hoch]2=m-CF[tief]3).
Beispiel 10
Eine Mischung aus 1,412 g (7,415 Millimol) Cuprojodid und 10 ccm Diäthyläther wurde auf -10°C abgekühlt. Zur kalten Mischung wurde unter Rühren und einer Argonatmosphäre eine Lösung aus ätherischem Methyllithium zugefügt, bis die Reaktionsmischung leicht gelb wurde. Dann wurde die Lösung auf -78°C abgekühlt, und es wurde eine Lösung aus 1,095 g (1,483 Millimol) dl-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha-Diacetoxy-11kleines Alpha, 15kleines Alpha-bistetrahydropyranyloxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-en-säuremethylester in 25 ccm Diäthyläther zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 4,5 Stunden unter denselben Bedingungen gehalten, dann wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugefügt und die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Die Mischung wurde eine weitere Stunde gerührt, durch Celite (Diatomeenerde) filtriert und das Filtrat mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf 200 g Florisil chromatographiert.
Die Fraktionen wurden mit 1:9 und 2:8 Mischungen aus Äthylacetat:Methylenchlorid eluiert und lieferten 649 mg dl-9kleines Alpha-Acetoxy-11kleines Alpha, 15kleines Alpha-bistretahydropyranyloxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester (racemisch IX-A, R[hoch]2=m-CF[tief]3) als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
221,5, 275, 282 nm (log kleines Epsilon 3,94, 3,34, 3,30) (kleines Epsilon 8700, 2180, 1990);
I.R.
1980, 1735, 1595 cm[hoch]-1;
N.M.R.
2,02 (s, 3H, Acetat);
3,30 (s, 3H, Methyl-ester);
5,37-5,80 (m, 2H, H-13,14);
6,97-7,35 (m, 4H, aromatisch).
In ähnlicher Weise erhielt man durch Verwendung von dl-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha-Diacetoxy-11kleines Alpha, 15kleines Beta-bistetrahydropyranyloxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-ensäuremethylester dl-9kleines Alpha-Acetoxy-11 kleines Alpha, 15 kleines Beta-bistetrahydropyranyloxy-16-m-trifluormethyl-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester (racemisch IX-B; R[hoch]2=m-CF[tief]3) als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
222, 275, 282 nm (log kleines Epsilon 3,89, 3,21, 3,13) (kleines Epsilon 7750, 1620, 1350);
I.R.
1980, 1740, 1595 cm[hoch]-1;
N.M.R.
2,02 (s, 3H, Acetat);
3,62 (s, 3H, Methyl-ester);
5,43-5,80 (m, 2H, H-13,14);
6,97-7,33 (m, 4H, aromatisch).
Nach demselben Verfahren wurden der 8R[unterstrichen]-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha-Diacetoxy-11kleines Alpha, 15kleines Alpha-bistetrahydropyranyloxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-ensäuremethylester und der 8R[unterstrichen]-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha-Diacetoxy-11kleines Alpha, 15kleines Beta-bistetrahydropyranyloxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-en-säuremethylester in den 8R[unterstrichen]-9kleines Alpha-Acetoxy-11kleines Alpha, 15kleines Alpha-bistetrahydropyranyloxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester (8R[unterstrichen]-Antimeres von IX-A; R[hoch]2=m-CF[tief]3) und 8R[unterstrichen]-9kleines Alpha-Acetoxy-11kleines Alpha, 15kleines Beta-bistetrahydropyranyloxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester (8R[unterstrichen]-Antimeres von IX-B; R[hoch]1=m-CF[tief]3) umgewandelt.
Beispiel 11
Eine Lösung aus 614 mg (0,91 Millimol) dl-9kleines Alpha-Acetoxy-11kleines Alpha, 15kleines Alpha-bistetrahydropyrenyloxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester in 7 ccm 70-%iger wässriger Essigsäure wurde 14 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei die überschüssige Säure durch Destillation mit Chloroform eliminiert wurde. Der Rückstand wurde durch t.l.c. unter Verwendung von 6:4 Äthylacetat:Methylenchlorid als Eluant gereinigt und lieferte 398 mg dl-9kleines Alpha-Acetoxy-11kleines Alpha, 15kleines Alpha-dihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester (racemisch X-A; R[hoch]2=m-CF[tief]3) als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
221, 275, 279-282 nm (log kleines Epsilon 3,937, 3,326, 3,24) (kleines Epsilon 8630, 2120, 1740);
I.R.
3610, 3440, 1980, 1740, 1595 cm[hoch]-1;
N.M.R.
2,05 (s, 3H, Acetat);
3,62 (s, 3H, Methyl-ester);
3,73-4,10 (m, 3H, H-11,16);
4,30-4,67 (m, 1H, H-15);
4,77-5,27 (m, 3H, H-4,6,9);
5,50-5,77 (m, 2H, H-13,14);
6,93-7,39 (m, 4H, aromatisch).
In ähnlicher Weise erhielt man aus 592 mg dl-9kleines Alpha-Acetoxy-11kleines Alpha, 15kleines Beta-bistetrahydropyranyloxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester 402 mg dl-9kleines Alpha-Acetoxy-11kleines Alpha, 15kleines Beta-dihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester (racemisch X-B, R[hoch]2=m-CF[tief]3) als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
222, 275, 282 nm (log kleines Epsilon 3,925, 3,276, 3,22) (kleines Epsilon 8400, 1880, 1660);
I.R.
3620, 3440, 1980, 1740, 1595 cm[hoch]-1;
N.M.R.
2,05 (s, 3H, Acetat);
3,72 (s, 3H, Methyl-ester);
3,73-4,13 (m, 3H, H-11,16);
4,17-4,70 (m, 1H, H-15);
4,70-5,33 (m, 3H, H-4,6,9);
5,53-5,80 (m, 2H, H-13,14);
6,93-7,40 (m, 4H, aromatisch).
M.S. (als Bistrimethylsilyläther) m/e 656 (M[hoch]+)
Nach demselben Verfahren wurden der 8R[unterstrichen]-9kleines Alpha-Acetoxy-11kleines Alpha, 15kleines Alpha-bistetrahydropyranyloxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester und der 8R[unterstrichen]-9kleines Alpha-Acetoxy-11kleines Alpha, 15kleines Beta-bistetrahydropyranyloxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester in den 8R[unterstrichen]-9kleines Alpha-Acetoxy-11kleines Alpha, 15kleines Alpha-dihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester (8R[unterstrichen]-Antimeres von X-A; R[hoch]2=m-CF[tief]3 und 8R[unterstrichen]-9kleines Alpha-Acetoxy-11kleines Alpha, 15kleines Beta-dihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester (8R[unterstrichen]-Antimeres von X-B; R[hoch]2=m-CF[tief]3) umgewandelt.
Beispiel 12
Zu einer Lösung aus 203 mg (0,445 Millimol) dl-9kleines Alpha-Acetoxy-11kleines Alpha, 15kleines Alpha-dihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester in 8,7 ccm Methanol wurden 1,45 ccm Wasser und 203 mg (1,47 Millimol) wasserfreies Kaliumcarbonat zugefügt und die erhaltene Mischung 40 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eliminiert und der Rückstand mit Wasser verdünnt und 3 Mal
mit je 20 ccm Methylenchlorid zur Eliminierung unverseifbarer Produkte extrahiert. Die wässrige Lösung wurde mit Natriumkaliumtartrat gesättigt, es wurden 20 ccm Äthylacetat zugefügt und die Mischung auf 0°C abgekühlt. Dann wurden 232 mg (1,84 Millimol) Oxalsäure (in 2 ccm Wasser gelöst) unter Rühren zugefügt, die wässrige Phase wurde abgetrennt und 2 Mal mit je 20 ccm kaltem Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden 3 Mal mit je 7 ccm gesättigter Natriumkaliumtartratlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. So erhielt man 166 mg dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (racemisch XI-A, R[hoch]2=m=CF[tief]3 als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
221, 275, 282 nm (log kleines Epsilon 3,96, 3,33, 3,28) (kleines Epsilon 9100, 2140, 1900);
I.R.
3400, 1975, 1720, 1740, 1595 cm[hoch]-1;
N.M.R.
3,85-4,10 (m, 3H);
4,98-5,30 (m, 2H, H-4,6);
5,60-5,77 (m, 2H, H-13,14);
6,98-7,40 (m, 4H, aromatisch).
C-13 N.M.R. kleines Delta(ppm) 176,688 (C-l); 91,123 (C-4); 204,289 (C-5);
90.018 (C-6); 72.333 (C-9); 77.632 (C-11);
130.037 (C-13); 135.466 (C-14); 71.910 (C-15);
71.033 (C-16);
M.S. (als Methylester-tris-trimethylsilyläther) m/e 686 (M[hoch]+).
In ähnlicher Weise erhält man aus 201 mg (0,441 Millimol) dl-9kleines Alpha-Acetoxy-11kleines Alpha, 15kleines Beta-dihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester 163 mg dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Beta-Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (racemisch XI-B; R[hoch]2=m-CF[tief]3) als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
221,5, 275, 282 nm (log kleines Epsilon 3,96, 3,35, 3,30) (kleines Epsilon 9100, 2240, 1990);
I.R.
3420, 1975, 1720, 1595 cm[hoch]-1;
N.M.R.
3,85-4,10 (m, 3H, H-16); 4,15-4,35 (m, 1H);
4,40-4,65 (m, 1H); 5,00-5,30 (m, 2H, H-4,6);
5,60-5,80 (m, 2H, H-13,14); 7,00-7,45 (m, 4H, aromatisch);
M.S. (als Methylester-tris-trimethylsilyläther) m/e 686 (M[hoch]+).
C-13 N.M.R. kleines Delta(ppm) 176.331 (C-1); 91.286 (C-4); 204.321 (C-5);
90.278, 89.986 (C-6); 72.886, 72.561 (C-9);
77.892 (C-11); 129.062 (C-13); 135.401 (C-14);
71.975 (C-15); 70.838 (C-16).
Nach demselben Verfahren wurden der 8R[unterstrichen]-9kleines Alpha-Acetoxy-11kleines Alpha, 15kleines Alpha-dihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester und der 8R[unterstrichen]-9kleines Alpha-Acetoxy-11kleines Alpha, 15kleines Beta-dihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester in die 8R[unterstrichen]-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,17,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (8[unterstrichen]-Antimeres von XI-A; R[hoch]=m-CF[tief]3) und die 8R[unterstrichen]-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Beta-Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-
tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (8R[unterstrichen]-Antimeres von XI-B; R[hoch]2=m-CF[tief]3) umgewandelt.
Beispiel 13
A. Wurde im Verfahren von Beispiel 1, Teil A
o-Trifluormethylphenol
p-Trifluormethylphenol
p-Bromphenol
m-Bromphenol
o-Fluorphenol
m-Fluorphenol
p-Butylphenol
o-Äthoxyphenol
m-Äthoxyphenol und
p-Äthylphenol
anstelle von m-Trifluormethylphenol verwendet, dann erhielt man das
Äthyl-o-trifluormethylphenoxyacetat
Äthyl-p-trifluormethylphenoxyacetat
Äthyl-o-bromphenoxyacetat
Äthyl-m-bromphenoxyacetat
Äthyl-o-flurophenoxyacetat
Äthyl-m-fluorphenoxyacetat
Äthyl-p-butylphenoxyacetat
Äthyl-o-äthoxyphenoxyacetat
Äthyl-m-äthoxyphenoxyacetat und
Äthyl-p-äthylphenoxyacetat.
B. Eine Mischung aus 30 g Phenoxyessigsäure, 100 ccm Äthanol und 10 ccm Schwefelsäure wurde 22 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; so erhielt man Äthylphenoxyacetat mit einem Kp.[tief]17mm 123°C.
In ähnlicher Weise erhielt man aus den entsprechenden freien Säuren als Ausgangsmaterial die folgenden Produkte:
Äthyl-o-methoxyphenoxyacetat
Äthyl-m-methoxyphenoxyacetat
Äthyl-p-methoxyphenoxyacetat
Äthyl-p-äthoxyphenoxyacetat
Äthyl-o-methylphenoxyacetat
Äthyl-m-methylphenoxyacetat
Äthyl-p-fluorphenoxyacetat
Äthyl-o-chlorphenoxyacetat
Äthyl-m-chlorphenoxyacetat und
Äthyl-p-chlorphenoxyacetat.
C. Durch Wiederholung des Verfahrens von Beispiel 1, Teil B, wobei als Ausgangsmaterialien die in Teil A und B dieses Beispiels erhaltenen Verbindungen verwendet wurden, erhielt man:
Dimethyl-2-oxo-3-(o-trifluormethylphenoxy)-propylphosphonat
Dimethyl-2-oxo-3-(p-trifluormethylphenoxy)-propylphosphonat
Dimethyl-2-oxo-3-(o-bromphenoxy)-propylphosphonat
Dimethyl-2-oxo-3-(m-bromphenoxy)-propylphosphonat
Dimethyl-2-oxo-3-(o-fluorphenoxy)-propylphosphonat
Dimethyl-2-oxo-3-(m-fluorphenoxy)-propylphosphonat
Dimethyl-2-oxo-3-(p-butylphenoxy)-propylphosphonat
Dimethyl-2-oxo-3-(o-äthoxyphenoxy)-propylphosphonat
Dimethyl-2-oxo-3-(m-äthoxyphenoxy)-propylphosphonat
Dimethyl-2-oxo-3-(p-äthyl-phenoxy)-propylphosphonat
Dimethyl-2-oxo-3-(phenoxy)-propylphosphonat
Dimethyl-2-oxo-3-(o-methoxyphenoxy)-propylphosphonat
Dimethyl-2-oxo-3-(m-methoxyphenoxy)-propylphosphonat
Dimethyl-2-oxo-3-(p-methoxyphenoxy)-propylphosphonat
Dimethyl-2-oxo-3-(p-äthoxyphenoxy)-propylphosphonat
Dimethyl-2-oxo-3-(o-methylphenoxy)-propylphosphonat
Dimethyl-2-oxo-3-(m-methylphenoxy)-propylphosphonat
Dimethyl-2-oxo-3-(p-fluorphenoxy)-propylphosphonat
Dimethyl-2-oxo-3-(o-chlorphenoxy)-propylphosphonat
Dimethyl-2-oxo-3-(m-chlorphenoxy)-propylphosphonat und
Dimethyl-2-oxo-3-(p-chlorphenoxy)-propylphosphonat.
D. Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, wurde dl-(2´kleines alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-formylcyclo-pent-1´kleines Alpha-yl)-essigsäure-1,2´-lacton mit den Propylphosphonatreagenzien aus Teil C dieses Beispiels kondensiert und lieferte:
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(o-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(p-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(o-bromphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(m-bromphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(o-fluorphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(m-fluorphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(p-butylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(o-äthoxyphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(m-äthoxyphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(p-äthylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(phenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(o-methoxyphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(m-methoxyphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(p-methoxyphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(p-äthoxyphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(o-methylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-
1,2´-lacton
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(m-methylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(p-fluorphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(o-chlorphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(m-chlorphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(p-chlorphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton
In ähnlicher Weise erhielt man aus 1´R[unterstrichen]-(2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-formylcyclopent-1´kleines Alpha-yl)-essigäure-1,2´-lacton die entsprechenden 1´R[unterstrichen]-antimeren Derivate der oben aufgeführten dl-Verbindungen.
Beispiel 14
Beispiel 2 wurde mit den in Beispiel 13 erhaltenen dl-Verbindungen als Ausgangsmaterialien wiederholt und lieferte:
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(o-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(o-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton;
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(p-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en1"-yl]cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(p-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton;
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(o-bromphenoxy)-but-1"(t)-en1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(o-bromphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton;
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(m-bromphenoxy)-but-1"(t)-en1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(m-bromphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton;
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(o-fluorphenoxy)-but-1"(t)-en1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(o-fluorphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton;
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(m-fluorphenoxy)-but-1"(t)-en1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(m-fluorphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton;
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(p-butylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(p-butylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-
essigsäure-1,2´-lacton;
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(o-äthoxyphenoxy)-but-1"(t)-en1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(o-äthoxyphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton;
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(m-äthoxyphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(m-äthoxyphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton;
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(p-äthylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(p-äthylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton;
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(phenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(phenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton;
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(o-methoxyphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(o-methoxyphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton;
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(m-methoxyphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(m-methoxyphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton;
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(p-methoxyphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(p-methoxyphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton;
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(p-äthoxyphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(p-äthoxyphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton;
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(o-methylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(o-methylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton;
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(m-methylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(m-methylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton;
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(p-fluorphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(p-fluorphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-
yl}-essigsäure-1,2´-lacton;
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(o-chlorphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(o-chlorphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha- yl}-essigsäure-1,2´-lacton;
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(m-chlorphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(m-chlorphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton;
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(p-chlorphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Beta-hydroxy-4"-(p-chlorphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton;
In ähnlicher Weise erhielt man aus den 1´R[unterstrichen]-antimeren Verbindungen von Beispiel 13 als Ausgangsmaterialien die entsprechenden 1´R[unterstrichen]-antimeren Derivate der oben aufgeführten racemischen Verbindungen.
Beispiel 15
Gemäß dem Verfahren der Beispiele 3, 5, 6, 8, 9, 10, 11 und 12 wurde dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-hydroxy-4"-(o-methylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton nacheinander in die folgenden Verbindungen umgewandelt:
dl-{2´kleines Alpha, 4´kleines Alpha-Dihydroxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alphahydroxy-4"-(o-methylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´keines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton;
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-4"-(o-methylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton,
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-5´kleines Beta-[3"kleines Alpha-tetrahydropyranyloxy-4"-(o-methylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-acetaldehyd-1,2´-hemiacetal,
dl-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha-Dihydroxy-11kleines Alpha, 15kleinesAlpha-bistetrahydropyranyloxy-16-o-methylphenoxy-17,18 19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-ensäuremethylester,
dl-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha-Diacetoxy-11kleines Alpha, 15kleines Alpha-bistetrahydropyranyloxy-16-o-methyl-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-ensäuremthylester,
dl-9kleines Alpha-Acetoxy-11kleines Alpha,15kleines Alpha-bistetrahydropyranyloxy-16-o-methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester,
dl-9kleines Alpha-Acetoxy-11kleines Alpha,15kleines Alpha-dihydroxy-16-o-methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester und
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-o-methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
In ähnlicher Weise wurden die übrigen, in Beispiel 14 erhaltenen Produkte nacheinander den Verfahren von Beispiel 3, 5, 6, 8, 9, 10, 11 und 12 unterworfen und lieferten als Endprodukte:
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-o-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-p-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-o-bromphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-bromphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-o-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-p-butylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-o-äthoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-äthoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-p-äthylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
220, 264, 270, 276.5 nm (log kleines Epsilon 3,93, 3,05, 3,20, 3,11) (kleines Epsilon 8500,1120,1590,1290);
I.R.
3400,1975, 1720, 1600, 1595 cm[hoch]-1;
N.M.R.
3,85-4,03 (m, 3H, H-11,16); 4,10-4,32 (m, 1H, H-9); 4,39-4,65 (m, 1H, H-15);
5,00-5,27 (m, 2H, H-4,6); 5,08-5,23 (m, 2H, H-13,14); 6,79-7,85 (m, 5H,
C-13 N.M.R.
<NichtLesbar>
(ppm) 176.688 (C-1);91.351 (C-4); 204.321, 204.256 (C-5); 90.083 (C-6); 72.365, 72.138 (C-9); 42.587 (C-10); 77.437 (C-11); 55.201 (C-12); 71.650, 71.130 (C-15-16);
M.S. (als Methylester-tris-trimethylsilyläther) m/e 511 [M[hoch]+-(CH[tief]2-O-C[tief]6H[tief]5)];
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-o-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-p-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-p-äthoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-p-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-o-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
220, 275, 282 nm (8700, 1995, 1860);
N.M.R.
1,5-2,5 (m, 2,3,7,10,12-H); 3,9 (bd, 16-H);
4,2 (m, 11-H); 4,5 (m, 9,15-H);
5,1 (4,6-H); 5,6 (m, 13,14-H);
6,7-7,2 (m, aromatisch-H) und
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-p-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
sowie die entsprechenden 15kleines Beta-Hydroxyisomeren und die 8R[unterstrichen]-antimeren Verbindungen derselben.
Eine repräsentative Verbindung der 15kleines Beta-Hydroxy-Reihe ist dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15kleines Beta-Trihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
220,5, 264, 270, 276,5 nm (log. kleines Epsilon 3,80, 3,03, 3,14, 3,07) (kleines Epsilon 6300, 1070, 1380, 1175);
I.R.
3420, 1975, 1725, 1600, 1595 cm[hoch]-1;
N.M.R.
3,84-4,12 (m, 3H, H-11,16); 4,15-4,35 (m, 1H, H-9); 4,42-4,85 (m, 1H, H-15);
5,02-5,27 (m, 2H, H-4,6); 5,10-5,27 (m, 2H, H-13,14); 6,28-7,38 (m, 5H, aromatisch);
C-13 N.M.R.
<NichtLesbar>
(ppm) 73.698, 73.016 (C-9); 42.880 (C-10);
71.098, 71.683 (C-15,16);
M.S. (als Methylester-tris-trimethylsilyläther) m/e 511
[M[hoch]+-(CH[tief]2-O-C[tief]6H[tief]5)].
Eine weitere repräsentative Verbindung in der 15kleines Beta-Hydroxy-Reihe ist dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15kleines Beta-Trihydroxy-16-m-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
220, 272, 282 nm (kleines Espilon 9110, 1820, 1660);
N.M.R.
1,5-1,9 (m)
} (2,3,7,10,12-H);
20-2,45 (m)
3,92 (bd, 16-H); 4,22 (m, 11-H);
4,50 (m, 9, 15-H); 5,1 (m, 4,6-H);
5,63 (m, 13,14-H); 6,7-7,2 (m, aromatisch-H),
Beispiel 16
Zu einer Lösung aus 20 mg dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure in 5 ccm Äther wurden 0,5 ccm ätherische Diazomethan zugefügt, wobei die Reaktionsmischung 10 Minuten auf Zimmertemperatur gehalten wurde. Die Lösungsmittel und das überschüssige Reagenz wurden unter Vakuum eliminiert und der Rückstand durch t.l.c. mit Äthylacetat als Eluant gereinigt. So erhielt man den dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha, Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
221, 274, 281 nm (log kleines Epsilon 3,93, 3,32, 3,27); (kleines Epsilon 8500, 2090, 1860);
I.R.
3610, 3420, 1980, 1740, 1600 cm[hoch]-1;
N.M.R.
3,60 (s, 3H, Methyl-ester); 4,80-5,23 (m, 2H, H-4,6); 5,50-5,73 (m, 2H, H-13,14); 6,97-7,37 (m, 4H aromatisch).
In ähnlicher Weise erhielt man aus der entsprechenden freien Säure den dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15 kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
221, 274, 281 nm (log kleines Epsilon 3,93, 3,32, 3,27); (kleines Epsilon 8500, 2090, 1860);
I.R.
3600, 3500, 1980, 1740, 1600 cm[hoch]-1;
N.M.R.
3,60 (s. 3H, Methyl-ester); 4,83-5,30
(m, 2H, H-4,6); 5,50-5,77 (m, 2H, H-13,14);
6,97-7,37 (m, 4H, aromatisch).
In ähnlicher Weise erhielt man durch Verwendung von Diazoäthan und Diazopropan anstelle von Diazomethan den Äthyl- bzw. Propylester der dl-9kleines Alpha, 11kleines Apha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure und dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Beta-Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
Nach demselben Verfahren können die entsprechenden, in Beispiel 12 erhaltenen 8R[unterstrichen]-antimeren Verbindungen und die racemischen und 8R[unterstrichen]-antimeren Säuren von Beispiel 15 in die entsprechenden Methyl-, Äthyl- und Propylester umgewandelt werden. So erhält man z.B. den
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Beta-Trihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäureäthylester,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäurepropylester,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-o-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäureäthylester,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Beta-Trihydroxy-16-o-methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester,
8R[unterstrichen]-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester,
8R[unterstrichen]-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäurepropylester,
8R[unterstrichen]-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-o-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäurepropylester und
8R[unterstrichen]-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Beta-Trihydroxy-16-o-äthoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäureäthylester
Beispiel 17
Zu einer Lösung aus 1,7 g dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton in 80 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran (auf -78°C abgekühlt) wurden unter Rühren 2,2 ccm 2M Methylmagnesiumbromid in Äther zugetropft und die erhaltene Mischung 50 Minuten bei -78°C gerührt. Dann wurden 20 ccm einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zugefügt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Dann wurde das Produkt mit 100 ccm Äthylacetat extrahiert und der organische Extrakt 3 Mal mit je 25 ccm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch t.l.c. unter Verwendung von 1:1 Methylenchlorid:Äthylacetat als Eluant gereinigt und lieferte so 600 mg dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton (racemisch XII, R[hoch]1´=Me;R[hoch]2=m-CF[tief]3) als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
274 nm (log kleines Epsilon 4,35) (kleines Epsilon 22,400);
I.R.
3600, 3460, 1780, 1720, 1615 cm[hoch]-1;
N.M.R.
1,35 (s. 3H, H-Methyl 3"C);
2,00-3,10 (m, 6H, H-2,1´, 3´,5´);
3,77 (s. 2H, H-4"); 4,83-5,40 (m, 2H, H-2´, 4´); 5,67-5,80 (m, 2H, H-1", 2");
6,90-8,07 (m, 13H, aromatisch).
In ähnlicher Weise erhielt man durch Verwendung von Äthylmagnesiumbromid anstelle von Methylmagnesiumbromid dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-äthyl-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton (racemisch XII, R[hoch]1´=Et, R[hoch]2=m-CF[tief]3).
In ähnlicher Weise wurde 1´R[unterstrichen]-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"-oxo-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton in 1´R[unterstrichen]-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und 1´R[unterstrichen]-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-äthyl-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´lacton umgewandelt.
Beispiel 18
Eine Lösung aus 500 mg dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton in 100 ccm wasserfreiem Toluol wurde unter Argon und mit Rühren auf -78°C
abgekühlt und mit 4 ccm einer 1:3 Mischung aus Diisobutylaluminiumhydrid-Toluol behandelt. Die erhaltene Mischung wurde 20 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, das überschüssige Reagenz wurde durch vorsichtige Zugabe von einigen Tropfen Methanol zerstört und die Mischung sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen; sie wurde mit 50 ccm Äther und 50 ccm Äthylacetat verdünnt, wobei die erhaltene Mischung bis zur Bildung eines Niederschlages gerührt wurde. Das feste Material wurde durch Celite (Diatomeenerde) filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch t.l.c. auf Kieselsäuregel unter Verwendung von Äthylacetat als Gradient gereinigt und lieferte 205 mg dl-{2´kleines Alpha,4´kleines Alpha-Dihydroxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-acetaldehyd-1,2´-hemiacetal (racemisch XIII,R[hoch]1´=Me; R[hoch]2=m-CF[tief]3) als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
222, 274, 282 nm (log kleines Epsilon 3,90, 3,32, 3,27) (kleines Epsilon 7950, 2090, 1860);
I.R.
3620, 3420, 1600 cm [hoch]-1;
N.M.R.
1,20 (s, 3H, H-Methyl at C-3");
1,70-2,90 (m, 6H, H-2,1´, 3´,5´); 3,83 (s, 2H, H-4"); 4,40-4,70 (m, 1H, H-4´);
5,32-5,77 (m, 3H, H-1, 1",2");
6,83-7,40 (m, 4H, aromatisch).
Nach demselben Verfahren wurde dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-äthyl-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton in dl-{2´kleines Alpha-Dihydroxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-äthyl-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-acetaldehyd-1,2´-hemiacetal (racemisch XIII; R[hoch]1´=Et; R[hoch]2=m-CF[tief]3) umgewandelt.
In ähnlicher Weise erhielt man aus dem 1´R[unterstrichen]-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und 1´R[unterstrichen]-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-äthyl-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton als Ausgangsmaterialien 1´R[unterstrichen]-{2´kleines Alpha, 4´kleines Alpha-Dihydroxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-acetaldehyd-1,2´-hemiacetal und 1´R[unterstrichen]-{2´kleines Alpha,4´kleines Alpha-Dihydroxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-äthyl-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-acetaldehyd-1,2´-hemiacetal.
Beispiel 19
Eine Mischung aus 5 ccm wasserfreiem Äther, 0,721 ccm wasserfreiem Diisopropylamin und 0,893 ccm wasserfreiem Hexamethylphosphoramid wurde unter Argon auf -10°C abgekühlt, dann wurden zur kalten Mischung unter Rühren 2,71 ccm einer 1,9M Methyllithiumlösung in Äther eingetropft. Die Reaktionsmischung wurde weitere 10 Minuten unter denselben Bedingungen gerührt, dann auf -78°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung aus 252 mg 4-Pentinsäure in 7 ccm wasserfreiem Äther behandelt. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur kommen gelassen und weitere 3 Stunden dort gehalten. Dann wurde eine Lösung aus 100 mg
dl-{2´kleines Alpha,4´kleines Alpha-Dihydroxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-acetaldehyd-1,2´-hemiacetal in 15 ccm wasserfreiem Äther zugefügt und dann 3,57 ccm wasserfreies Hexamethylphosphoramid zugegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde 40 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit 25 ccm Wasser verdünnt und 3 Mal mit je 15 ccm Methylenchlorid extrahiert, um die neutralen Produkte zu entfernen. Die wässrige Phase wurde mit Natriumkaliumtartrat gesättigt, es wurden 200 mg Oxalsäure (in 5 ccm Wasser gelöst) zugefügt und das Produkt 3 Mal mit je 60 ccm Äthylacetat extrahiert. Das kombinierte organische Extrakt wurde 3 Mal mit je 15 ccm gesättigter Natriumkaliumtartratlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit überschüssigem ätherischem Diazomethan 15 Minuten behandelt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch t.l.c. unter Verwendung von Äthylacetat als Eluant gereinigt und lieferte 75 mg des reinen dl-6[Wellenlinie]9kleines Alpha,11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Tetrahydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-en-säuremethylesters (racemisch XIV, R[hoch]1´=Me, R[hoch]2=m-CF[tief]3) als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
222, 275, 282 nm (log kleines Epsilon 3,92, 3,32, 3,28) (kleines Epsilon 8320, 2090, 1910);
I.R.
3620, 3480, 1745, 1600 cm[hoch]-1;
N.M.R.
1,40 (s, 3H, H-Methyl am C-15); 2,47 (s, 4H, H-2,3); 3,62 (s, 3H, H-Methyl-ester);
3,83 (s, 2H, H-16);
4,10-4,60 (m, 3H, H-6,9,11); 5,57-5,73 (m, 2H, H-13,14); 6,97-7,13 (m, 4H, aromatisch).
Nach demselben Verfahren wurde dl-{2´kleines Alpha-4´kleines Alpha-Dihydroxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-äthyl-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-acetaldehyd-1,2´-hemiacetal in dl-6[Wellenlinie],9kleines Alpha,11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-tetrahydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-m-trifluormehtylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-ensäuremethylester (racemisch XIV, R[hoch]1´=Et, R[hoch]2=m-CF[tief]3) ungewandelt.
Durch Verwendung von 1´R[unterstrichen]-{2´kleines Alpha,4´kleines Alpha-Dihydrooxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-acetaldehyd-1,2´-hemiacetal und 1´R[unterstrichen]-{2´kleines Alpha, 4´kleines Alpha-Dihydroxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-äthyl-4"-(m-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-acetaldehyd-1,2´-hemiacetal als Ausgangsmaterialien erhielt man 8R[unterstrichen]-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Tetrahydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-ensäuremethylester und 8R-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-tetrahydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-ensäuremethylester.
Beispiel 20
Eine Lösung aus 75 mg dl-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Tetrahydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-ensäuremethylester in 0,5 ccm Pyridin und 0,15 ccm Essigsäureanhydrid wurde 3 Stunden und 45 Minuten auf Zimmertemperatur gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden
mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Reinigung des Rückstandes durch t.l.c. mit 8:2 Methylenchlorid:Diäthyläther als Eluant erhielt man 78 mg dl-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha, 11kleines Alpha-Triacetoxy-15[Wellenlinie]-hydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-ensäuremethylester (racemisch XV, R[hoch]1´=Me, R[hoch]2=m-CF[tief]3) als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
222, 275, 283 nm (log kleines Epsilon 3,95, 3,35, 3,27) (kleines Epsilon 8920,2240, 1860);
I.R.
2230, 1745, 1600 cm[hoch]-1;
N.M.R.
1,40 (s, 3H, H-15 Methyl); 1,90-2,10 (m, 9H, H-Acetat); 2,47 (s, 4H, H-2,3); 3,63 (s, 3H, Methyl-ester); 3,83 (s, 2H, H-16);
4,67-5,50 (m, 3H, H-6,9,11); 5,60-5,77 (m, 2H, H-13,14); 7,00-7,30 (m, 4H, aromatisch).
Nach demselben Verfahren wurde der dl-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Tetrahydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-ensäuremethylester in den dl-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha, 11kleines Alpha-Triacetoxy-15[Wellenlinie]-hydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-en-säuremethylester (racemisch XV, R[hoch]1´=Et, R[hoch]2=m-CF[tief]3) umgewandelt.
Aus 8R[unterstrichen]-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Tetrahydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-en-säuremethylester und 8R[unterstrichen]-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Tetrahydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-en-
säuremethylester erhielt man in ähnlicher Weise 8R[unterstrichen]-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha, 11kleines Alpha-Triacetoxy-15[Wellenlinie]-hydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-ensäuremethylester und 8R[unterstrichen]-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha, 11kleines Alpha-Triacetoxy-15[Wellenlinie]-hydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-ensäuremethylester.
Beispiel 21
Eine Suspension aus 128,5 mg Cuprojodid in 2,3 ccm Diäthyläther wurde unter Argon auf -10°C abgekühlt, zur gekühlten Mischung wurde unter Argon und mit Rühren eine Lösung aus ätherischem Methyllithium zugefügt, bis die Reaktionsmischung leicht gelb wurde. Dann wurde die Lösung aus -78°C abgekühlt und anschließend eine Lösung aus 75 mg dl-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha, 11kleines Alpha-Triacetoxy-15[Wellenlinie]-hydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-en-säuremethylester in 4 ccm Diäthyläther zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden unter denselben Bedingungen gehalten, es wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugefügt und die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Die Mischung wurde 1 weitere Stunde gerührt, mit Äther verdünnt und durch Celite (Diatomeenerde) filtriert. Die organische Schicht des Filtrates wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch t.l.c. mit 8:2 Methylenchlorid:Äthylacetat als Eluant gereinigt und lieferte 30 mg dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha-Diacetoxy-15[Wellenlinie]-hydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester (racemisch XVI, R[hoch]1´=Me; R[hoch]2=m-CF[tief]3) als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
224, 275, 282 nm (log kleines Epsilon 3,87, 3,345, 3,29) (kleines Epsilon 7420, 2210, 1950);
I.R.
1960, 1740, 1600 cm[hoch]-1;
N.M.R.
1,40 (s, 3H, H-Methyl am C-15); 1,87-2,03 (m, 6H; Acetate); 3,60 (s, 3H, H-Methylester); 3,83 (s, 2H, H-16); 4,70-5,27 (m, 4H, H-4,6,9,11); 5,53-5,73 (m, 2H, H-13,14);
6,93-7,37 (m, 4H, aromatisch).
Nach demselben Verfahren wurde der dl-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha, 11kleines Alpha-Triacetoxy-15[Wellenlinie]-hydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-ensäuremethylester in den dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha-Diacetoxy-15[Wellenlinie]-hydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester (racemisch XVI, R[hoch]1´=Et, R[hoch]2=m-CF[tief]3) umgewandelt.
In ähnlicher Weise erhielt man aus 8R[unterstrichen]-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha, 11kleines Alpha-Triacetoxy-15[Wellenlinie]-hydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-ensäuremethylester und 8R[unterstrichen]-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha, 11kleines Alpha-Triacetoxy-15[Wellenlinie]-hydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-4-in-13-trans-en-säuremethylester den 8R[unterstrichen]-9kleines Alpha, 11kleines Alpha-Diacetoxy-15[Wellenlinie]-hydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester bzw. den 8R[unterstrichen]-9kleines Alpha, 11kleines Alpha-Diacetoxy-15[Wellenlinie]-hydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester.
Beispiel 22
Zu einer Lösung aus 180 mg dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha-Diacetoxy-15[Wellenlinie]-hydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester in 3,6 ccm Methanol wurde eine Lösung aus 270 mg Kaliumcarbonat in 1,28 ccm Wasser zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 115 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Die verbleibende wässrige Lösung wurde mit 2 ccm Wasser verdünnt und 3 Mal mit je 10 ccm Methylenchlorid zur Eliminierung nicht verseifbarer Produkte extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit festem Natriumkaliumtartrat gesättigt und vorsichtig durch tropfenweise Zugabe einer Zitronensäure-Dinatriumhydrogenphosphat-Pufferlösung mit einem pH von 4,2 bis zum Erreichen eines pH-Wertes von ~6 angesäuert und dann 6 Mal mit je 30 ccm Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft; so erhielt man 115 mg dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (racemisch XVII, R[hoch]1´=Me; R[hoch]2=m-CF[tief]3) als Öl mit den folgenden Konstanten:
U.V.
223, 275, 277 nm (log. kleines Epsilon 3,79, 3,27, 3,23) (kleines Epsilon 6170, 1860, 1700);
I.R.
3600, 3420, 1980, 1725, 1600 cm[hoch]-1;
N.M.R.
1,41 (s, 3H, 15-CH[tief]3); 3,85 (s, 2H, H-16);
5,03-5,23 (m, 2H, H-4,6); 5,60-5,75 (m, 2H, H-13,14); 7,00-7,40 (m, 4H, aromatisch);
M.S. (als Methylester-tris-trimethylsilyläther)m/e 539
(M[hoch]+-Trifluor-methylphenoxy).
Nach demselben Verfahren wurde der dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha-Diacetoxy-15[Wellenlinie]-hydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester in die dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (racemisch XVII, R[hoch]1´=Et, R[hoch]2=m-CF[tief]3) umgewandelt.
In ähnlicher Weise erhielt man aus 8R[unterstrichen]-9kleines Alpha, 11kleines Alpha-Diacetoxy-15[Wellenlinie]-hydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester und 8R[unterstrichen]-9kleines Alpha, 11kleines Alpha-Diacetoxy-15[Wellenlinie]-hydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester die 8R[unterstrichen]9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure bzw. die 8R[unterstrichen]-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
Beispiel 23
Beispiel 17 wurde mit den in Beispiel 13 enthaltenen dl-Verbindungen als Ausgangsmaterialien und Methylmagnesiumbromid als Reagenz wiederholt, wodurch man die folgenden Verbindungen erhielt:
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(o-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton,
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(p-trifluormethylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton,
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(o-bromphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton,
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(m-bromphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton,
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(o-fluorphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton,
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(m-fluorphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton,
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(p-butylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton,
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(o-äthoxyphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton,
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(m-äthoxyphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton,
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(p-äthylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton,
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(phenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton,
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(o-methoxyphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton,
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(m-methoxyphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton,
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(p-methoxyphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton,
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(p-äthoxyphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton,
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(o-methylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton,
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(m-methylphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton,
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(p-fluorphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton,
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(o-chlorphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton,
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(m-chlorphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton und
dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(p-chlorphenoxy)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton.
In ähnlicher Weise erhielt man durch Verwendung der 1´R[unterstrichen]-antimeren Verbindungen von Beispiel 13 als Ausgangsmaterialien die entsprechenden 1´R[unterstrichen]-antimeren Derivate der oben genannten racemischen Verbindungen.
Nach demselben Verfahren erhielt man mit Äthylmagnesiumbromid als Reagenz die entsprechenden racemischen und 1´R[unterstrichen]-antimeren 3"[Wellenlinie]-Hydroxy-3"[Wellenlinie]-äthyl-derivate.
Beispiel 24
Nach dem Verfahren von Beispiel 18, 19, 20, 21 und 22 wurde dl-{2´kleines Alpha-Hydroxy-4´kleines Alpha-p-phenylbenzoyloxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(o-methylphenoxy)-but-(1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-essigsäure-1,2´-lacton nacheinander in die folgenden Verbindungen umgewandelt:
dl-{2´kleines Alpha, 4´kleines Alpha-Dihydroxy-5´kleines Beta-[3"[Wellenlinie]-hydroxy-3"[Wellenlinie]-methyl-4"-(o-methylphenoxy-)-but-1"(t)-en-1"-yl]-cyclopent-1´kleines Alpha-yl}-acetaldehyd-1,2´-hemiacetal,
dl-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Tetrahydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-o-methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4-in-13-trans-ensäuremethylester,
dl-6[Wellenlinie], 9kleines Alpha, 11kleines Alpha-Triacetoxy-15[Wellenlinie]-hydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-o-methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4-in-13-trans-ensäuremethylester,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha-Diacetoxy-15[Wellenlinie]-hydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-o-methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester und
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-o-methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
In ähnlicher Weise wurden die übrigen racemischen 3"[Wellenlinie]-Hydroxy-3"[Wellenlinie]-methylverbindungen von Beispiel 23 nacheinander den Verfahren von Beispiel 18, 19, 20, 21 und 22 unterworfen und lieferten die
folgenden Endprodukte:
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-o-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-p-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-o-bromphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-bromphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-o-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-p-butylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-o-äthoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-äthoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-p-äthylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-o-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-p-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-p-äthoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-p-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-o-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure und
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-p-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
sowie die entsprechenden 8R[unterstrichen]-antimeren Verbindungen derselben.
Durch Verwendung der entsprechenden racemischen 3"[Wellenlinie]-Hydroxy-3"[Wellenlinie]-äthylanalogen und deren 1´R[unterstrichen]-antimeren Derivaten als Ausgangsmaterialien erhielt man die entsprechenden Prostatriensäurederivate, wie z.B.
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-o-methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-o-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-m-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-p-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
8R[unterstrichen]-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-o-methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
8R[unterstrichen]-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-p-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
8R[unterstrichen]-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-p-äthylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
8R[unterstrichen]-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-o-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure und
8R[unterstrichen]-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-m-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
Beispiel 25
Gemäß Verfahren von Beispiel 16 wurde die dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure in den dl-9-kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester als Öl mit den folgenden Konstanten umgewandelt:
U.V.
223,5 275, 281,5 nm (log kleines Epsilon 3,86, 3,34, 3,30) (kleines Epsilon 7250, 2180, 2000);
I.R.
3600, 3430, 1980, 1740, 1600 cm[hoch]-1;
N.M.R.
1,43 (s, 3H, H-15); 3,65 (s, 3H, Methylester); 3,87 (s, 2H, H-16);
4,00-4,42 (m, 2H, H-9,11); 4,95-5,35 (m, 2H, H-4,6); 5,50-5,80 (m, 2H, H-13,14); 6,90, 7,43 (m, 4H, aromatisch).
In ähnlicher Weise erhielt man mit Diazoäthan und Diazopropan als Reagenzien den dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäureäthylester und den dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-transtriensäurepropylester.
Nach demselben Verfahren können die in Beispiel 24 erhaltenen freien racemischen und 8R[unterstrichen]-antimeren Prostatriensäurederivate in die entsprechenden Alkylester umgewandelt werden. Repräsentative so erhaltenen Verbindungen sind z.B.:
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-o-methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure-methylester,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure-äthylester,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure-methylester,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-o-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure-propylester,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure-methylester,
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-p-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure-äthylester,
8R[unterstrichen]-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure-propylester,
8R[unterstrichen]-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-o-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure-methylester,
8R[unterstrichen]-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-p-butylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure-äthylester und
8R[unterstrichen]-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-m-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure-propylester
Beispiel 26
Zu einer Lösung aus 41 mg 9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure in 10 ccm Methanol wurde, 1,1 molare Äquivalente einer 0,1N Lösung aus Natriumhydroxid zugefügt und die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und lieferte das Natriumsalz der dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tretanorprosta-4,5,13-transtriensäure.
Durch Verwendung von 1,1 molaren Äquivalenten Kaliumhydroxid (in Form einer 0,1N Lösung) anstelle des Natriumhydroxids im obigen Verfahren erhielt man das Kaliumsalz der dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
In ähnlicher Weise können die Natrium- und Kaliumsalze anderer dl- und 8R[unterstrichen]-antimeren Prostatriensäurederivate (erhalten in Beispiel 12, 15, 22 und 24) hergestellt werden, wie z.B. das
Natriumsalz der dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Beta-Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure, Natriumsalz der dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
Kaliumsalz der dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-p-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
Kaliumsalz der dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Beta-Trihydroxy-16-p-butylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
Natriumsalz der dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
Kaliumsalz der dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure und
Natriumsalz der dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
sowie die entsprechenden 8R[unterstrichen]-antimeren Verbindungen.
Beispiel 27
Zu einer Lösung aus 20 mg dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-transtriensäure in 5 ccm Methanol wurde eine Mischung aus 1 ccm konz. Ammoniumhydroxidlösung und 2 ccm Methanol zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann zur Trockne eingedampft und lieferte das Ammoniumsalz der dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
Durch Verwendung von Dimethylamin, Diäthylamin oder Dipropylamin anstelle von Ammoniumhydroxid im obigen Verfahren erhielt man die entsprechenden Salze der dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
In ähnlicher Weise können die Ammonium-, Dimethylamin-, Diäthylamin- und Dipropylaminsalze der anderen racemischen und 8R[unterstrichen]-antimeren Prostatriensäurederivate von Beispiel 12, 15, 22 und 24 hergestellt werden.
Beispiel 28
Zu einer Mischung aus 23,6 mg Procain und 1,5 ccm wässrigem Methanol wurden 45,6 mg dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure in 10 ccm Methanol zugefügt und die erhaltene Reaktionsmischung 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde sie unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und lieferte das Procainsalz der dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydrooxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
In ähnlicher Weise können die Lysin-, Coffein- und Argininsalze hergestellt werden.
Weiter können so die Procain-, Lysin-, Coffein- und Argininsalze anderer racemischer und 8R[unterstrichen]-antimerer Prostatriensäurederivate von Beispiel 12, 15, 22 und 24 hergestellt werden, wie z.B. das Proacainsäure der dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Beta-Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
Coffeinsalz der dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
Lysinsalz der dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-o-methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
Argininsalz der dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-o-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
Procainsalz der dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure,
Argininsalz der dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure und das
Coffeinsalz der dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-äthyl-16-o-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure sowie die entsprechenden 8R[unterstrichen]-antimeren Verbindungen.
Beispiel 29
Eine Lösung aus 12 mg Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan [NH[tief]2-C(CH[tief]2-OH)[tief]3] in 0,21 ccm Wasser wurde auf 60°C erhitzt und unter heftigem Rühren zu einer Lösung aus 45,6 mg dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure in 10 ccm Acetonitril (vorher etwa zum Siedepunkt erhitzt) zugefügt. Der die wässrige Aminlösung enthaltene Kolben wurde drei Mal mit je 0,05 ccm Wasser gespült, wobei das Spülmaterial jedes Mal der Acetonitrillösung mit heftigem Rühren zugefügt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung auf etwa 55°C und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum eliminiert und der Rückstand aus Äther umkristallisiert; so erhielt man das Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz der dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (Tromethaminsalz der dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure).
In ähnlicher Weise wurde die dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha,15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure in ihr Tromethaminsalz umgewandelt.
Beispiel 30
Antifruchtbarkeitsbestimmung beim Hamster
Testtiere: weibliche reife Goldhamster
Träger: Polyäthylenglykol 400
Verfahren: die Testmaterialien wurden täglich am Tag 4 bis 7 verabreicht (Tag 1 = Tag der Spermafeststellung). Die Hamster wurden am 8. Tag geschlachtet und die Anzahl lebensfähiger und resorbierender Föti, die Anzahl alter und neuer Corpora lutea und die Anzahl der Eier in den Eileitern festgestellt.
Nach diesem Verfahren hatten die im folgenden genannten Verbindungen im Vergleich zu PGF[tief]2kleines Alpha die folgenden Wirksamkeiten:
Verbindung Potenz
PGF[tief]2 1
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-16-phenoxy- 40
17,17,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Beta-Trihydroxy- 20
16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16- 10
m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-
triensäure
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Beta-Trihydroxy-16- 0,5-1,0
m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-
triensäure
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15
[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluor-methylphenoxy-17,18,19,20- < 3
Tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
Verbindung Potenz
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-
16-m-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-
triensäure 100
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Beta-Trihydroxy-
16-m-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-
triensäure
Claims (64)
1. Racemische oder 8R[unterstrichen]-antimere Verbindung der Formel
in welcher
R für Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze von Verbindungen, in welchen R Wasserstoff bedeutet, steht;
R[hoch]1 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet;
R[hoch]2 für Wasserstoff, o-, m- oder p-Halogen (Fluor, Chlor oder Brom), o-, m-, oder p-Trifluormethyl, o-, m- oder p-niedrig Alkyl oder o-, m- oder p-niedrig Alkoxy steht; und
die Wellenlinie ([Wellenlinie]) die kleines Alpha- oder kleines Beta-Konfiguration oder Mischungen derselben anzeigt, mit den Bedingungen, daß - wenn R[hoch]1kleines Alpha ist - die an dasselbe C-Atom wie R[hoch]1 gebundene Hydroxylgruppe kleines Beta ist und - wenn R[hoch]1 kleines Beta ist - die an dasselbe C-Atom wie R[hoch]1 gebundene Hydroxylgruppe kleines Alpha ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 für kleines Beta-Wasserstoff steht und die Hydroxylgruppe am C-15 in kleines Alpha-Konfiguration steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 für kleines Alpha-Wasserstoff und die Hydroxylgruppe am C-15 in kleines Beta-Konfiguration stehen.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 für Methyl steht.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 für Äthyl steht.
6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Racemat ist.
7. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein 8R[unterstrichen]-Antimeres ist.
8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff und R[hoch]2 m-Trifluormethyl ist, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
9. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl und R[hoch]2 m-Trifluormethyl ist, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester.
10. Natriumsalzverbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]2 für m-Trifluormethyl steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäurenatriumsalz.
11. Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalzverbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]2 für m-Trifluormethyl steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure-tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz.
12. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und R[hoch]2 für o-Trifluormethyl steht, nämlich
dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-o-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
13. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und R[hoch]2 für p-Trifluormethyl steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-p-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
14. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und R[hoch]2 für m-Chlor steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
15. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und R[hoch]2 für p-Chlor steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-p-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
16. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und R[hoch]2 für o-Fluor steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-o-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
17. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und R[hoch]2 für m-Fluor steht, nämlich 9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
18. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und R[hoch]2 für m-Brom steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-bromphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
19. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und R[hoch]2 für o-Methyl steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-o-methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
20. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und R[hoch]2 für m-Methyl steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
21. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und R[hoch]2 für o-Methoxy steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-o-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
22. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und R[hoch]2 für m-Methoxy steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-m-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
23. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und R[hoch]2 für p-Äthyl steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-p-äthylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
24. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R und R[hoch]2 jeweils Wasserstoff bedeuten, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Alpha-Trihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
25. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Racemat ist.
26. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie
ein 8R[unterstrichen]-Antimeres ist.
27. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und R[hoch]2 für m-Trifluormethyl steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Beta-Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
28. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß R für Methyl und R[hoch]2 für m-Trifluormethyl steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Beta-Trihydroxy-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester.
29. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß R und R[hoch]2 jeweils Wasserstoff bedeuten, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15kleines Beta-Trihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
30. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Racemat ist.
31. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein 8R[unterstrichen]-Antimeres ist.
32. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff und R[hoch]2 m-Trifluormethyl ist, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
33. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R für Methyl und R[hoch]2 für m-Trifluormethyl steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester.
34. Natriumsalzverbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]2 m-Trifluormethyl bedeutet, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäurenatriumsalz.
35. Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalzverbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]2 für m-Trifluormethyl steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure-tris(hydroxymethyl)-aminomethansalz.
36. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und R[hoch]2 für o-Trifluormethyl steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-o-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
37. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und R[hoch]2 für p-Trifluormethyl steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-p-trifluormethylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
38. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und R[hoch]2 für m-Chlor steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
39. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und R[hoch]2 für p-Chlor steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-p-chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
40. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und R[hoch]2 für o-Fluor steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-o-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
41. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und R[hoch]2 für m-Fluor steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
42. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und R[hoch]2 für m-Brom steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-bromphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
43. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und R[hoch]2 für o-Methyl steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-o-methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
44. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und R[hoch]2 für m-Methyl steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
45. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und R[hoch]2 für o-Methoxy steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-o-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
46. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und R[hoch]2 für m-Methoxy steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-m-methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
47. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und R[hoch]2 für p-Äthyl steht, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-p-äthylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
48. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß R und R[hoch]2 jeweils Wasserstoff bedeuten, nämlich dl-9kleines Alpha, 11kleines Alpha, 15[Wellenlinie]-Trihydroxy-15[Wellenlinie]-methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
49. Verfahren zur Herstellung einer racemischen oder 8R[unterstrichen]-antimeren Verbindung der Formel:
in welcher R für Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze von Verbindungen, in welchen R Wasserstoff bedeutet, steht, R[hoch]2 Wasserstoff, o-, m- oder p-Halogen (Fluor, Chlor oder Brom), o-, m- oder p-
Trifluormethyl-, o-, m- oder p-niedrig Alkyl oder o-, m- oder p-niedrig Alkoxy bedeutet, und
die Wellenlinie ([Wellenlinie]) die kleines Alpha- oder kleines Beta-Konfiguration oder deren Mischungen anzeigt, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine racemische oder 8[unterstrichen]-antimere Verbindung der Formel:
b) die Hydroxylgruppen in den Verbindungen von Stufe a) verestert;
c) die Verbindungen von Stufe b) mit Lithiumdimethylkupfer zur Bildung der entsprechenden allenischen Verbindung der Formel:
behandelt:
d) die Tetrahydropyranyloxygruppen in den Verbindungen der Stufe
c) durch milde Säurebehandlung hydrolysiert;
e) die Carbomethoxy- und Acyloxygruppen durch alkalische Behandlung hydrolisiert und
f) wahlweise die Carbonsäurefunktion in die Alkylester oder nicht-toxischen, pharmazeutischen Salze derselben umwandelt.
50. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe a) etwa 5-15 molare Äquivalente 4-Pentinsäure pro molarem Äthylvalent Ausgangshemiacetal verwendet werden.
51. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung von Stufe b) mit Essigsäureanhydrid in Anwesenheit von 4-Dimethylaminopyridin erfolgt.
52. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe c) etwa 4-6 molare Äquivalente Lithiumdimethylkupfer verwendet werden.
53. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß 15kleines Alpha-Hydroxyverbindungen erhalten werden.
54. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß 15kleines Beta-Hydroxyverbindungen erhalten werden.
55. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen Verbindungen Racemate sind.
56. Verfahren zur Herstellung einer acemischen oder 8R[unterstrichen]-antimeren Verbindung der Formel:
in welcher R für Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze von Verbindungen, in welchen R Wasserstoff bedeutet, steht;
R[hoch]1´ Methyl oder Äthyl bedeutet;
R[hoch]2 für Wasserstoff, o-, m- oder p-Halogen (Fluor, Chlor oder Brom), o-, m- oder p-Trifluormethyl, o-, m- oder p-niedrig Alkyl oder o-, m- oder p-niedrig Alkoxy steht, und
die Wellenlinie ([Wellenlinie]) die kleines Alpha- oder kleines Beta-Konfiguration oder deren Mischungen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel:
in welcher R[hoch]2 die obige Bedeutung hat und R[hoch]3 für p-Phenylbenzoyl steht, mit einem Methyl- oder Äthylmagnesiumhalogenid zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel:
in welcher R[hoch]3, R[hoch]1´ und die Wellenlinie die obige Bedeutung haben, alkyliert;
b) die Verbindungen aus Stufe a) mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel:
behandelt;
c) die Verbindungen aus Stufe b) mit dem Dilithiumsalz der 4-Pentinsäure kondensiert und dann zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel:
mit Diazomethan behandelt;
d) die sekundären Hydroxylgruppen in den Verbindungen von Stufe c) in üblicher Weise acetyliert;
e) die Triester von Stufe d) mit Lithiumdimethylkupfer zur Bildung der entsprechenden allenischen Verbindung der Formel:
behandelt;
f) die Carbomethoxy- und Acyloxygruppen durch alkalische Behandlung hydrolysiert; und
g) wahlweise die Carbonsäurefunktion in die Alkylester oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Salze umwandelt.
57. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe a) als Reagenz Methylmagnesiumbromid verwendet wird.
58. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe c) etwa 5-15 molare Äquivalente 4-Pentinsäure pro molares Äquivalent Ausgangshemiacetal verwendet werden.
59. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe e) etwa 4-6 molare Äquivalent Lithiumdimethylkupfer verwendet werden.
60. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen als Racemate erhalten werden.
61. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
A. zur Herstellung der racemischen oder 8R[unterstrichen}-antimeren Verbindungen der Formel:
in welcher R für Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze von Verbindungen, in welchen R Wasserstoff bedeutet, steht, R[hoch]2 für Wasserstoff-, o-, m- oder p-Halogen (Fluor, Chlor oder Brom), o-, m- oder p-Trifluormethyl-, o-, m- oder p-niedrig Alkyl, o-, m- oder p-niedrig Alkoxy steht, und
die Wellenlinie ([Wellenlinie]) die kleines Alpha- oder kleines Beta-Konfiguration oder deren Mischungen anzeigt,
a) eine racemische oder 8R[unterstrichen]-antimere Verbindung der Formel
in welcher R[hoch]2 und die Wellenlinie die obige Bedeutung haben und THP für Tetrahydropyranyl steht, mit dem Dilithiumsalz der 4-Pentinsäure kondensiert und dann mit Diazomethan zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel
in welcher R[hoch]2, THP und die Wellenlinie die obige Bedeutung haben, behandelt;
b) die Hydroxylgruppen in Verbindungen der Stufe a) verestert;
c) die Verbindungen der Stufe b) mit Lithiumdimethylkupfer zur Bildung der entsprechenden allenischen Verbindung der Formel:
behandelt;
d) die Tetrahydropyranylgruppen in den Verbindungen von Stufe c) durch milde Säurebehandlung hydrolysiert;
e) die Carbomethoxy- und Acyloxygruppen durch alkalische Behandlung hydrolisiert und
f) wahlweise die Carbonsäurefunktion in die Alkylester oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Salze umwandelt;
B. zur Herstellung racemischer oder 8R[unterstrichen]-antimerer Verbindungen der Formel
in welcher R und R[hoch]2 die obige Bedeutung haben, R[hoch]1´ für Methyl oder Äthyl steht und die Wellenlinie ([Wellenlinie]) die kleines Alpha- oder kleines Beta-Konfiguration oder deren Mischungen anzeigt,
a) eine Verbindung der Formel:
in welcher R[hoch]2 die obige Bedeutung hat und R[hoch]3 für p-Phenylbenzoyl steht, mit einem Methyl- oder Äthylmagnesiumhalogenid zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel:
b) die Verbindungen von Stufe a) mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel:
behandelt;
c) die Verbindungen aus Stufe b) mit dem Dilithiumsalz der 4-Pentinsäure kondensiert und dann zur Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formel:
mit Diazomethan behandelt;
d) die sekundären Hydroxylgruppen in Verbindungen der Stufe c) in üblicher Weise acetyliert;
e) die Triester aus Stufe d) mit Lithiumdimethylkupfer zur Bildung der entsprechenden allenischen Verbindung der Formel:
f) die Carbomethoxy- und Acyloxygruppen durch alkalische Behandlung hydrolysiert und
g) wahlweise die Carbonsäurefunktion in die Alkylester oder deren nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Salze umwandelt.
62. Verfahren nach Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen Verbindungen Racemate sind.
63. Verfahren zur Herstellung einer racemischen oder 8R[unterstrichen]-antimeren Verbindung der Formel:
in welcher R für Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze von Verbindungen, in welchen R Wasserstoff, steht,
R[hoch]1 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist,
R[hoch]2 für Wasserstoff, o-, m- oder p-Halogen (Fluor, Chlor oder Brom), o-, m- oder p-Trifluormethyl, o-, m- oder p-niedrig Alkyl oder o-, m- oder p-niedrig Alkoxy steht und
die Wellenlinie ([Wellenlinie]) die kleines Alpha- oder kleines Beta-Konfiguration oder Mischungen derselben anzeigt, mit der Bedingung, daß - wenn R[hoch]1kleines Alpha ist - die an dasselbe C-Atom wie R[hoch]1 gebundene Hydroxylgruppe kleines Beta ist und - wenn
R[hoch]1 kleines Beta ist - die an dasselbe C-Atom wie R[hoch]1 gebundene Hydroxylgruppe kleines Alpha ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der Formeln:
(b) eine freie Säureverbindung in einen Alkylester oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz umwandelt.
64. Pharmazeutisches Präparat, umfassend eine racemische oder 8R[unterstrichen]-antimere Verbindung der Formel:
in welcher R für Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe mit 1-4
C-Atomen oder die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze von Verbindungen, in welchen R Wasserstoff bedeutet, steht,
R[hoch]1 für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht,
R[hoch]2 Wasserstoff, o-, m- oder p-Halogen (Fluor, Chlor oder Brom), o-, m- oder p-Trifluormethyl, o-, m- oder p-niedrig Alkyl oder o-, m- oder p-niedrig Alkoxy bedeutet, und
die Wellenlinie ([Wellenlinie]) die kleines Alpha- oder kleines Beta-Konfiguration oder deren Mischungen bedeutet, mit der Bedingung, daß - wenn R[hoch]1 kleines Alpha ist - die an dasselbe C-Atom wie R[hoch]1 gebundene Hydroxylgruppe kleines Beta ist und - wenn R R[hoch]1 kleines Beta ist - die an dasselbe C-Atome wie R[hoch]1 gebundene Hydroxylgruppe kleines Alpha ist,
und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
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