DE2628364A1 - Dl- und 8r-9-fluorprostadiensaeurederivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Dl- und 8r-9-fluorprostadiensaeurederivate und verfahren zu deren herstellungInfo
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-
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-
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Description
Dlpl.-Ing. P. WIRTH ■ Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK
Dipl.-Ing. G. DANNENBERG ■ Dr. P. WEINHOLD - Dr. D. GUDEL
281134 β FRANKFURT/M.
Case: PA - 731 Wd/jn
Syntex (U.S.A.) Inc.
Palo Alto, Californien U.S.A.
Palo Alto, Californien U.S.A.
dl- und 8R~9-Fluorprostadiensäurederivate und Verfahren zu
deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bestimmte neue Prostaglandinanaloge und Verfahren zur Herstellung derselben.
Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf &£- und
8R-9-Fluor-11,15sC-dihydroxyprosta-5-cis, 13- tr ans- diensäuren, ά£-
und 8R-9-Fluor-11,15<£-dihydroxy-15l3-methylprosta-5-cis, 13-transdiensäuren,
6.JL- und 8R-9-Fluor-11,15(2-dihydroxy-15<<r-methylprosta-
5-cis,13-
609882/1076
trans-diensäuren, deren pharmazeutisch unbedenkliche,
nicht toxische Niederalkylester und Salze sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser "Verbindungen.
nicht toxische Niederalkylester und Salze sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser "Verbindungen.
Prostaglandine wurden klassisch als chemisch
verwandte Hydroxyfettsäuren mit einer Kette von 20 Kohlenstoffatomen, die das Grundgerüst der Prostansäure:
verwandte Hydroxyfettsäuren mit einer Kette von 20 Kohlenstoffatomen, die das Grundgerüst der Prostansäure:
11 13 15 17 19
haben, beschrieben.
Die Prostaglandine mit einer Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 11 und einer Oxogruppe am Kohlenstoffatom
9 werden als PGE-Reihe bezeichnet, diejenigen mit einer Hydroxylgruppe anstelle der Oxogruppe werden als PGP-Reihe
bezeichnet und werden weiter durch ein Suffix α oder β charakterisiert, um die Konfiguration der Hydroxylgruppe
in dieser Stellung anzugeben. Die natürlichen Verbindungen sind die a-Hydroxyverbindungen. Die Moleküle der
Prostaglandine können in verschiedenem Ausmass ungesättigt sein, insbesondere an den Kohlenstoffatomen 53 13
und 17, und diese Unsättigung wird ebenfalls durch ein
Suffix bezeichnet. So umfassen z.B. die Reihen PGP, und
und 17, und diese Unsättigung wird ebenfalls durch ein
Suffix bezeichnet. So umfassen z.B. die Reihen PGP, und
609802/1076
PGE, Prostansäuren mit einer trans-Olefinbindung am Kohlenstoffatom
13, während die Reihen PGP2 und PGEp Prostadiensäuren
mit einer cis-Olefinbindung am Kohlenstoffatom 5 und einer trans-Olefinbindung am Kohlenstoffatom
13 umfassen. Ein Ueberblick über die Prostaglandine und die Definition von primären Prostaglandinen wurde
z.B. von S. Bergström in Recent Progress in Hormone Research 2£, 153-175 (1966) und in Science' 157., 382
(1967) veröffentlicht.
Die Herstellung von Derivaten der Prostansäure hat grosse Bedeutung gewonnen, seit der äusserst interessante
Bereich von biologischen und pharmakologischen Wirkungen natürlicher Prostaglandine bewiesen worden ist.
Die grosse Mehrzahl dieser Untersuchungen waren auf die Modifizierung der beiden Seitenketten oder auf die
Modifizierung der an den Cyclopentanrest gebundenen Substituenten gerichtet [siehe z.B. U. Axen et al., Synthesis
Bd. 1, John Wiley and Sons Inc., New York, USA (1973) und P.H. Bently, Chem. Soc. Reviews g, 29 (1973)].
Erfindungsgemäss wurden bestimmte neue dZ- und
8R-9-Fluorprostaglandinanaloge der Formeln:
80988 2/1076
COOR
und
OH R
(A)
(B)
hergestellt, worin R Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, bzw. die
pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Salze von Verbindungen, bei denen R Wasserstoff darstellt, R Methyl
oder Aethyl bedeutet und die gewellten Linien die α- oder β-Konfiguration oder Mischungen davon wiedergeben, wobei,
falls R α-ständig ist, die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R gebundene Hydroxylgruppe β-ständig ist, und falls
R ß-ständig ist, die an das gleiche Kohlenstoffatom wie
R gebundene Hydroxylgruppe α-ständig ist.
Die gestrichelten Linien in den obigen Formeln und in den folgenden Formeln bedeuten, dass die Substituenten
in der α-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanringes, vorliegen, während die keilförmigen
massiven Linien bedeuten, dass die Substituenten in der 0-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene des Cyclopentanringes,
Die Doppelbindungen an den Kohlenstoffatomen 5 und 13 in den erfindungsgemässen Verbindungen haben
die gleiche Konfiguration wie in natürlichen Prostaglandinen der PGE- und PGP-Reihe, d.h. eis- bzw. trans-Konfiguration.
Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen racemische Mischungen, d.h. dX-Verbindungen, sind, werden
sie ausgehend von racemischen Mischungen hergestellt, während die erfindungsgemässen Verbindungen, wenn es sich
um die einzelnen optischen Antipoden, d.h. 8R-Verbindun~ gen, handelt, ausgehend von dem entsprechenden einzelnen
optischen 8R-Antipoden erhalten werden.
Der Einfachheit halber wird nur ein optischer Antipode jedes Paares in der Beschreibung des Verfahrens
und in den Ansprüchen wiedergegeben; es versteht sich jedoch, dass die Spiegelbilder für die racemischen Mischungen
und die einzelnen optischen Antipoden auch umfasst sein sollen.
Die Verwendung des Symboles "8R" vor den Namen
der Verbindungen bezeichnet die absolute Konfiguration in der angegebenen Stellung nach den Cahn-Ingold-Prelog-Regeln
[siehe Cahn et al., Angew.Chem.Inter .Edit. fj, 385
(1966), Errata S. 511; Cahn et al., Angew.Chem. 7j3, 413
(1966); Cahn und Ingold, J. Chem. Soc. (London), 1951,
612; Cahn et al., Expirientä 12, 8l (1956); und Cahn,
6Ö9882/1078-
J.Chem.Educ. 4l, Il6 (1961I)]. Wegen der wechselseitigen
Beziehung zwischen der 8R-Bezeichnung und den anderen Substituenten in einer Verbindung mit α- oder ß-Präfixen fixiert
die Bezeichnung der absoluten Konfiguration als 8R die absolute Konfiguration aller Substituenten der
Verbindung und somit die absolute Konfiguration der Verbindung als Ganzes.
Der hier verwendete Ausdruck "Niederalkyl" bezieht
sich auf unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl,
Isopropyl, η-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl,
Hexyl, Isohexyl und dergl.
Der Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliche Salze" bezieht sich auf Salze, die aus pharmazeutisch unbedenklichen,
nicht toxischen Basen (anorganischen Basen und organischen Basen) hergestellt sind. ·
Zu den von anorganischen Basen abgeleiteten Salzen gehören die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-,
Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, Aluminium-, Perri- und Manganisalze und dergl. Besonders
bevorzugt werden die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, CaIcium- und Magnesiumsalze. Zu den von pharmazeutisch unbedenklichen,
organischen, nicht toxischen Basen abgeleiteten Salzen gehören die Salze von primären, sekundären und tertiären
Aminen, substituierten Aminen (einschliesslich natürr • 609882/1078
lieh vorkommender substituierter Amine)} cyclischen Aminen
und basischen Ionenaustauscherharzen, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin,
Aethanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol,
Tromethamine, Lysin, Arginin, Histidin, Goffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Aethylendiamin,
Glucosamine, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Aethylpiperidin, Polyaminharze
und dergl. Besonders bevorzugte organische nicht toxische Basen sind Isopropylamin, Diäthylamin, Aethanolamin, Piperidin,
Tromethamine, Cholin und Coffein.
Die Prostaglandinanaloge gemäss vorliegender Erfindung können nach einem Verfahren erhalten werden,
das durch die folgende Reaktionsfolge erläutert wird.
609882/Ί076
COOCH.
COOCH-
COOCH.
'COOCH.
COOH
ι
I
I
OH
(7)
HO
9 F; H ? / 1 O 7 p.
9 F; H ? / 1 O 7 p.
ORIGINAL INSPECTED
(10)
COOCH.
(CH ) SiO
COOCH.
COOCH.
COOCH.
THPO
OH
COPY
(20)
I
I
I
OTHP
COOCH.
(21)
(22)
'COOH
(23)
609882/ 1Ö7Ö
OOCH.
(25)
COOCH.
(26)
COOCH.
OH 6 0 9 8 8 2 I 1 O ? 6
CÖOCH.
- 12 -
worin THP Tetrahydropyran-2-yl bedeutet, Ac Acetyl darstellt,
R Methyl oder Aethyl bedeutet und die gewellte Linie wie oben definiert ist.
Wenn in der folgenden Beschreibung und den folgenden Beispielen eine Reinigung und/oder Abtrennung von
Verbindungen gewünscht ist, kann sie mittels dem Fachmann wohlbekannten Verfahren erzielt werden, z.B. durch Säulenchromatographie,
Dünnschichtchromatographie, Extraktion, Eindampfen, Kristallisation, Filtration, Dekantieren
und dergl. oder eine Kombination davon. Eine detailliertere Beschreibung der angewandten Reinigungs- und/oder
Abtrennungsmethoden findet sich in den Beispielen.
Bei der praktischen Ausführung der durch das objige Reaktionsschema wiedergegebenen Erfindung wird das
d^-Prostaglandin oder 8R-Prostaglandin der Formel 1 (das
in der USA-Patentschrift Nr. 3.772.350 beschrieben ist) zu der entsprechenden lla,15a-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-verbindung
der Formel 2 veräthert. Diese Reaktion wird in herkömmlicher Weise ausgeführt, indem man die Verbindung
der Formel 1 in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator
bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 30 0C ca. 10 bis
mit Dihydropyran
ca. 30 Minuten larigTümsetzt. Geeignete organische Lösungs-
ca. 30 Minuten larigTümsetzt. Geeignete organische Lösungs-
mittel sind Dichlormethan, Benzol, Chloroform und dergl.
Die Verbindung der Formel 2 wird dann mit einem 609882/ 107S
Reduktionsmittel behandelt, um die 9-Oxogruppe in die
9-Hydroxygruppe überzuführen, wobei 2 Isomere, nämlich die 9a-Hydroxyverbindung der Formel 3 und die 9ß-Hydroxyverbindung
der Formel 4, erhalten werden. Die Reduktion wird ausgeführt, indem man die Verbindung der Formel
2 mit einem Metalldoppelhydrid, z.B. ■Natriumborhydrid, Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid, Zinkborhydrid
und dergl., in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z.B. Methanol, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan,
Diäthyläther und dergl., bei einer Temperatur von ca.
~kO bis ca. +25 0C ca. 15 Minuten bis ca. 3 Stunden lang
behandelt. Die 9a-Hydroxyverbindung der Formel 3 und die 9ß-Hydroxyverbindung der Formel H werden in herkömmlicher
Weise getrennt.
Die Verbindung der Formel 3 kann aber auch erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel 2 in
einer inerten Atmosphäre und in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan,
Diäthyläther und dergl., bei einer Temperatur von ca. -80 bis ca 0 0C ca. 5 Minuten bis ca. 1 Stunde lang
mit Kalium-tri-sek.-butylborhydrid (in situ hergestellt aus
Lithium-tri-sek..-butylborhydrid und trockenem Kaliumchlorid) behandelt.
Die 9«-Hydroxyverbindung der Formel 3 wird mit
einem Fluorierungsmittel, das eine sekundäre Kydroxylgrup-•
609882/1076
pe durch ein Fluoratom zu ersetzen vermag, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel behandelt, um eine
9ß-Fluorverbindung der Formel 5 zu erhalten. Geeignete
Fluorierungsmittel sind N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin,
N-(2-Chlor-l,1,2-trifluoräthyl)-dimethylamin,
N-(l,l,2,2-Tetrafluoräthyl)-diäthylamin und dergl. Das bevorzugte
Fluorierungsmittel ist N-(2-Chlor-l,I32-trifluoräthyl
)-diäthylamin, und seine Umsetzung mit der Verbindung der Formel 3 wird in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels,
z.B. Dichlormethan, Diäthylather, Tetrahydrofuran
und dergl. oder Mischungen davon, bei einer Temperatur von ca. -20 bis ca. 0 0C ca. *3 bis ca. 7 Stunden lang ausgeführt,
wobei man 1,5 bis 2 molare Aequivalente, insbesondere 1,75 molare Aequivalente, des Reagenzes pro Mol
einer Verbindung der Formel 3 verwendet.
Die Verbindung der Formel 6 wird aus der Verbindung der Formel 5 durch Aether spaltung erhalten.. Die Aetherspaltung
wird nach dem Fachmann wohlbekairten. Verfahren
ausgeführt, vorzugsweise durch Behandlung der Verbindung der Formel 5 mit einer wässrigen milden Säure, z.B. Essigsäure,
Oxalsäure oder Weinsäure und dergl., bei einer Temperatur von ca. .10 bis ca. 40 0C, vorzugsweise ca. 8 bis
ca. 16 Stunden lang unter Verwendung von 65 $-iger wässriger
Essigsäure bei Raumtemperatur.
Die Verbindung der Formel 7 wird durch Versei-609882/1076
- 15 -
fung des Esters der Formel 6 erhalten. Die Verseifung wird nach dem Fachmann wohlbekannten Verfahren ausgeführt,
vorzugsweise durch Behandlung der. Verbindung der Formel 6 mit einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat,
Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dergl., bei einer
Temperatur von ca. 0 bis ca. 50 0C ca. 18 bis ca. 80 Stunden
lang.
Die 9ß-Hydroxyverbindung der Formel 4 wird mit einem Fluorierungsmittel, das eine sekundäre Hydroxylgruppe
durch ein Fluoratom zu ersetzen vermag, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel behandelt, um die 9ß-Fluorverbindung
der Formel 8 zu erhalten. Geeignete Fluorierungsmittel sind N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin,
N-(l,l,l,2-Tetrafluoräthyl)-diäthylamin, N-(2-•Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-dimethylamin
und dergl. Das bevorzugte Fluorierungsmittel ist N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin,
und seine Umsetzung mit der Verbindung der Formel 4 wird in Gegenwart eines wasserfreien
organischen Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, Diäthylather,
Tetrahydrofuran und dergl. oder Mischungen davon, bei einer Temperatur von ca. -20 bis ca. 0 0C ca. 3 bis ca.
7 Stunden lang ausgeführt.
Die Verbindung der Formel 9 wird durch Aether-' spaltung aus der Verbindung der Formel 8 erhalten. Die
Aetherspaltung wird nach dem Fachmann wohlbekannten Metho-609882/ 1 076
den ausgeführt, vorzugsweise durch Behandlung der Verbindung der Formel 8 mit einer wässrigen schwachen Säure,
z.B. Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure und dergl., bei einer Temperatur von ca. 10 bis ca. *J0 0C ca. 8 bis ca.
16 Stunden lang.
Die Verbindung der Formel 10 wird durch Verseifung des Esters der Formel 9 erhalten. Die Verseifung
wird nach dem Fachmann wohlbekannten Verfahren ausgeführt, vorzugsweise durch Behandlung der Verbindung der Formel 9
mit einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dergl., bei einer Temperatur
von ca. 0 bis ca. 40 0C ca. 18 bis ca. 60 Stunden
lang.
Das d/i-Prostaglandin oder 8R-Prostaglandin der
Formel 11 (das in der USA-Patentschrift Nr. 3.772.350 beschrieben ist) wird in die entsprechende llß,15a-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-verbindung
der Formel 12 übergeführt. Diese Reaktion wird in herkömmlicher Weise ausgeführt,
indem man die Verbindung der Formel 11 in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und von p-Toluolsulfonsäure
als Katalysator bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 30 0C ca. 10 bis ca. 30 Minuten lang mit Dihydropyran
umsetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind Dichlormethan, Benzol, Chloroform und dergl.
Die Verbindung der Formel 12 wird dann mit einem 6098R2/1076
- 17 -
Reduktionsmittel behandelt, um die 9-Oxogruppe in die
93-Hydroxylgruppe überzuführen, so dass eine Verbindung der Formel 13 erhalten wird. Die Reduktion wird ausgeführt,
indem man die Verbindung der Formel 12 bei einer Temperatur von ca. -1IO bis ca. +25 0C ca. 20 Minuten bis
ca. 3 Stunden lang mit Natriumborhydrid, Zinkborhydrid, Lithium-tris-tert.-butoxyaluminiumhydrid und dergl. in
Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z.B. Methanol, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Diäthyläther und dergl.,
behandelt.
Die 9ß-Hydroxyverbindung der Formel 13 wird mit
einem Fluorierungsmittel, das eine sekundäre Hydroxylgruppe durch ein Fluoratom zu ersetzen vermag, in einem wasserfreien
organischen Lösungsmittel behandelt, um die 9ot-Fluorverbindung
der Formel 14 zu erhalten. Geeignete Fluorierungsmittel sind N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin,
N-(l,l,l,2-Tetrafluoräthyl)-diäthylamin, N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-dimethylamin
und dergl. Das bevorzugte Fluorierungsmittel ist N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin,
und seine Umsetzung mit der Verbindung der Formel 13 wird bei einer Temperatur von ca. -20 bis
ca. 0 0C ca. 3 bis ca. 7 Stunden lang in Gegenwärt eines
organischen Lösungsmittels, z.B. Dichlormethan, Diäthyläther,
Tetrahydrofuran und dergl. oder Mischungen davon, ausgeführt.
60888 2/1076
2828364
- 18 -
Die Verbindung der Formel 15 wird durch Aetherspaltung aus der Verbindung der Formel Ik erhalten. Die
Aetherspaltung wird nach dem Fachmann wohlbekannten Verfahren ausgeführt, vorzugsweise durch Behandlung der Verbindung
der Formel 14 mit einer wässrigen schwachen Säure, z.B. Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure und dergl., bei einer
Temperatur von ca. 10 bis ca. 40 0C ca. 8 bis ca. 16
Stunden lang, wobei man insbesondere 65 £-ige wässrige
Essigsäure verwendet.
Die Verbindung der Formel 16 wird durch Verseifung des Esters der Formel 15 erhalten. Die Verseifung
wird nach dem Fachmann wohlbekannten Verfahren ausgeführt, vorzugsweise durch Behandlung der Verbindung der Formel
15 mit einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dergl., bei einer Temperatur
von ca. 0 bis ca. 1JO 0C ca. 18 bis ca. 60 Stunden
lang.
Das d^-Prostaglandin oder 8R-Prostaglandin der
Formel 11 (das in der USA-Patentschrift Nr. 3.772.350 beschrieben ist) wird zu einer Mischung aus der entsprechenden
9a,ll|3,15a-Trihydroxyverbindung der Formel 17 und der
9ß,llß,15a-Trihydroxyverbindung reduziert. Die Reduktion
der 9-Oxogruppe wird ausgeführt, indem man die Verbindung der Formel 11 bei einer Temperatur von ca. -40 bis ca.
25 0C ca. 20 Minuten bis ca. 3 Stunden lang mit Natrium-609882/1076
borhydride Zinkborhydrid, Aluminiumhydrid und dergl. in
Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z.B. Methanol, Diäthylather, Tetrahydrofuran und dergl., behandelt.
Die Verbindung der Formel 17 wird dann an den llß- und 15a-Hydroxylgruppen zu der llß,15ot-Bis-(trimethylsilyloxy)-verbindung
der Formel 18 silyliert. Diese Reaktion wird ausgeführt, indem man .die Verbindung der Formel
17 bei einer Temperatur von ca. -50 bis 0 0C ca. 1 bis ca. 4 Stunden lang in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels,
z.B. -Aceton, Tetrahydrofuran, Benzol und dergl., in einer inerten Atmosphäre mit N-Trimethylsilyldiäthyl-
1 *
amin behandelt.
Die 9a-Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel 18 wird dann acetyliert, worauf das Produkt zu der 9a-Acetoxy-llß,15a-dihydroxyverbindung
der Formel 19 desilyliert wird. Die 9a-Acetylierung wird in herkömmlicher Weise ausgeführt,
indem man die Verbindung der Formel 18 bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 25 0C ca. 30 Minuten bis ca.
2 Stunden lang mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z.B. Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin,
Triäthylamin und dergl., behandelt, wobei die 9ot-Acetoxy-llß,15a-bis-(trimethylsilyloxy)-verbindung
erhalten wird, die durch milde Säurebehandlung desilyliert wird, z.B. bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 25 0C ca. 45 Minuten
bis ca, l6 Stunden lang unter Verwendung von 5 i£-iger
609882/1.076
- 20 -
wässriger Essigsäure in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels,
z.B. Methanol, Aethanol und dergl.
Die 9a-Acetoxy-llß,15a-dihydroxyverbindung der
Formel 19 wird dann in herkömmlicher Weise bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 30 0C ca. 10 bis ca. 30 Minuten
lang in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z.B. Dichlormethan, Benzol, Chloroform und dergl. oder Mischungen
davon, und von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator
mit Dihydropyran umgesetzt, wobei die entsprechende 9a-Acetoxy-llß,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-verbindung
erhalten wird, die dann, durch Behandlung mit einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und dergl., in Gegenwart
eines organischen Lösungsmittels, z.B. Methanol und dergl., in einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur
von ca. -10 bis ca. 0 0C ca. 2 bis ca. 4 Stunden lang desacetyliert
wird, wobei die 9a-Hydroxy-llß,15ot-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-verbindung
der Formel 20 erhalten wird.
Die 9a-Hydroxyverbindung der Formel 20 wird mit
einem Fluorierungsmittel, das eine sekundäre Hydroxylgruppe
durch ein Fluoratom zu ersetzen vermag, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel behandelt, um die 9ß-Fluorverbindung
der Formel 21 zu erhalten. Geeignete Fluorierungsmittel
sind N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin, N-(2-Chlor-l,1,2-trifluoräthyl)-dimethylamin,
609*82/1076
- 21 -
N-(l,l,2,2-Tetrafluoräthyl)-diäthylamin und dergl. Das
bevorzugte Pluorierungsmittel ist N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin, und seine Umsetzung mit der Verbindung
der Formel 20 wird bei einer Temperatur von ca. -20 bis ca. 0 0C ca. 3 bis ca. 7 Stunden lang in Gegenwart
eines organischen Lösungsmittels, z.B. Dichlormethan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran und dergl, oder Mischungen davon,
ausgeführt.
Die Verbindung der Formel 22 wird aus der Verbindung der Formel 21 durch Aetherspaltung erhalten.
Die Aetherspaltung wird nach dem Fachmann wohlbekannten Verfahren ausgeführt, vorzugsweise durch Behandlung der
Verbindung der Formel 21 bei einer Temperatur von ca. 10 bis ca. JJO 0C ca. 8 bis ca. 16 Stunden lang mit einer wässrigen
schwachen Säure, z.B. Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure und dergl.
Die Verbindung der Formel 23 wird durch Verseifung
des Esters der Formel 22 erhalten. Die Verseifung wird nach dem Fachmann wohlbekannten Verfahren ausgeführt,
vorzugsweise durch Behandlung der Verbindung der Formel 22 bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. HO 0C ca. 18 bis ca.
60 Stunden lang mit einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dergl.
Die Verbindungen der Formel 24, die die Formeln
6, 9, 15 und 22 umfasst, werden mit einem Oxydationsmittel
609 8 82/1076
- 22 -
behandelt, um ihre 15a-Hydroxylgruppe in die 15-Oxogruppe
überzuführen, wobei man Verbindungen der Formel 25 erhält. Die Reaktion wird ausgeführt, indem man die Verbindungen
der Formel 24 bei etwa Raumtemperatur ca. 16 bis ca. 1JO Stunden lang mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon
oder Mangandioxyd in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Dioxan, Chloroform und dergl., behandelt
.
Die 15-Oxoverbindungen der Formel 25 werden
dann silyliert, um die lla-Hydroxylgruppe in die lla-Trimethylsilyloxygruppe
überzuführen, so dass die Verbindungen der Formel 26 erhalten werden. Diese Reaktion wird
ausgeführt, indem man die Verbindungen der Formel 25 bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 25 0C ca. 1 bis ca.
k Stunden lang in einer inerten Atmosphäre in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z.B. Aceton, Tetrahydrofuran,
Benzol und dergl., mit N-Trimethylsilyldiäthylamin
behandelt.
Die 15-Oxoverbindungen der Formel 26 werden dann mit einem Grignardreagenz behandelt, um sie in die 150-Hydroxy-15a-methyl-
bzw. 15ß-Hydroxy-15a-äthylverbindungen der Formel 27 und die 15a-Hydroxy-15)3-methyl- bzw. 15a-Hydroxy-15ß-äthy!verbindungen
der Formel 28 überzuführen. Geeignete Grignardreagenzien sind Methyl- bzw. Aethylmag-
nesiumhalogenide, vorzugsweise Methyl- bzw. Aethylmagne-'
609882/1076
- 23 -
siumbromid. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von ca. -70 bis ca. +20 0C ca. 1 bis ca. 3 Stunden lang in
einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther und dergl. oder Mischungen davon, ausgeführt.
Die Trimethylsilyloxygruppen werden dann hydrolysiert, indem man bei einer Temperatur von ca. 10 bis
ca. 25 0C ca. 45 Minuten bis ca. 16 Stunden lang mit einem
wässrigen aliphatischen Alkohol, z.B. 60 i?-igem wässrigem
Methanol oder Aethanol, behandelt, um die desilylierten Verbindungen der Formel 29 und 30 herzustellen. Die 15ß-Hydroxy-15a-methyl-
bzw. 15ß-Hydroxy-15a-äthy!verbindungen
der Formel 29 werden durch Säulenchromatographie oder dergl. von den 15a-Hydroxy-15ß-methyl- bzw. 15a-Hydroxy-15ß-äthy!verbindungen
der Formel 30 getrennt.
Die Verbindungen der Formel 31 bzw. 32 werden
durch Verseifung der Ester der Formel 29 bzw. 30 erhalten. Die Verseifung wird nach dem Fachmann wohlbekannten Verfahren
ausgeführt, vorzugsweise durch Behandlung der Verbindung der Formel 29 bzw. 30 mit einer Base, z.B. Kaliumcarbonat,
Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dergl., bei einer Temperatur von ca. 15 bis ca. 35 0C
ca. 18 bis ca. 60 Stunden lang.
Die Verbindungen der Formeln 7, 10, 16, 23 und die durch die Formeln 31 und 32 umfassten einzelnen Isomeren
können nach dem Fachmann bekannten Verfahren in die • 609832/1076
entsprechenden Alkylester übergeführt werden, d.h. durch Behandlung der freien Säure mit einem Ueberschuss eines
Diazoalkans, wie Diazoäthan oder Diazopropan, in Aether- oder Mehtylenchloridlösung in herkömmlicher Weise oder
durch Umsetzung mit dem entsprechenden Niederalkyljodid
in Gegenwart von Lithiumcarbonat bei Raumtemperatur.
Die Salze der erfindungsgemässen Prostadiensäuren
können hergestellt werden, indem man die entsprechenden freien Säuren, nämlich die Verbindungen der Formeln
7, 10, l6 und 23 sowie die von den Formeln 31 und 32 umfassten
einzelnen Isomeren mit ca. 1 Mol einer pharmazeutisch unbedenklichen Base (einschliesslich anorganischer
und organischer Basen) pro Mol freie Säure behandelt. Zu den von anorganischen Basen abgeleiteten Salzen gehören
die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, Aluminium-,
Ferri- und Manganisalze und dergl. Besonders bevorzugt werden die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium- und
Magnesiumsalze. Zu den von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht toxischen Basen abgeleiteten Salzen gehören
die Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen (einschliesslich natürlich
vorkommender substituierter Amine), cyclischen Aminen und basischen lonenaustauscherharzen, wie Isopropylamin, Tri-
methylamin, Diethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin,
' 6 0 9 8 8 2/1076
- 25 -
Aethanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol,
Tromethamine, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein,
Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Aethylendiamin, Glucosamin,
MethyIgIucamin, Theobromin, Purine, Piperazin,
Piperidin, N-Aethylpiperidin, Polyaminharze und dergl.
Besonders bevorzugte organische nicht toxische Basen sind Isopropylamin, Diäthylamin, Aethanolamin, Piperidin, Tromethamine,
Cholin und Coffein.
Die Reaktion wird in Wasser, und zwar entweder allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser
mischbaren organischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 100 0C, vorzugsweise bei Raumtemperatur,
ausgeführt. Typische inerte, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel sind u.a. Methanol, Aethanol,
Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Das angewandte Molverhältnis von Verbindungen der Formeln 7,
10, 16, 23 bzw. der von den Formeln 31 und 32 umfassten
Isomeren wird so gewählt, dass sich das für jedes beliebige" spezielle Salz gewünschte Verhältnis ergibt. Z.B.
kann die als Ausgangsmaterial dienende freie Säure zur Herstellung der Calciumsalze oder Magnesiumsalze mit mindestens
einem halben molaren Aequivalent der pharmazeutisch unbedenklichen Base behandelt werden, um ein Neutralsalz
herzustellen. Wenn die Aluminiumsalze hergestellt werden, wird mind^st^ns ßirx. ,drittes molares Aequivalent
ο u y u οζ ι ι υ / ο
- 26 -
der pharmazeutisch unbedenklichen Base verwendet, wenn ein neutrales Salz hergestellt werden soll.
Nach der bevorzugten Verfahrensweise können die Calciumsalze und Magnesiumsalze der vorliegenden Prostatriensäurederivate
hergestellt werden, indem man die entsprechenden Natrium-oder Kaliumsalze mit mindestens 0,5
molarem Aequivalent Calciumchlorid bzw. Magnesiumchlorid in einer wässrigen Lösung, allein oder in Kombination mit
einem inerten mit Wasser mischbaren organischen Lösungs- mittel, bei einer Temperatur von ca. 20 bis ca, 100 0C behandelt.
Vorzugsweise können die Aluminiumsalze der erfindungsgemässen Prostadiensäuren hergestellt werden, indem
man die entsprechenden freien Säuren mit mindestens einem dritten molaren Aequivalent eines Aluminiumalkoholate,
wie Aluminiumtriäthylat, Aluminiumtripropylat oder dergl.,
in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Cyclohexan und dergl., bei einer Temperatur von ca. 20
bis ca. 115 0C .behandelt. Aehnliche Verfahrensweisen können
angewandt werden, um Salze von anorganischen Basen herzustellen, die für eine leichte Umsetzung nicht genügend
löslich sind.
Die erzeugten Salze werden mit Hilfe von herkömmlichen Methoden isoliert.
Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen pro-
staglandinähnliche biologische Wirkungen und sind somit '609882/1076
- 27 -
brauchbar für die Behandlung von Menschen und Säugetieren,
wenn die Verwendung von Prostaglandinen angezeigt ist.
Inbesondere haben diese Verbindungen eine luteolytische
Wirkung und sind somit brauchbar für die Regelung des Fortpflanzungscyclus bei Frauen und weiblichen
Säugetieren und für die Einleitung des Oestrus und die Regulierung der Ovulation bei weiblichen Tieren, wie Pferden,
Kühen und Schweinen. Sie sind auch brauchbar zur Einleitung der Wehen bei Schwangerschaft und zur Einleitung der
Menstruation bei Menschen, um Abnormalitäten der Menstruation
zu korrigieren oder zu verringern.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch Bronchodilatatoren und sind somit brauchbar zur Behandlung
von Menschen und Säugetieren gegen Bronchialspasmen oder in anderen Fällen, in denen Bronchodilatatoren angezeigt
sind. Sie sind auch brauchbar zur Regelung oder Linderung von erhöhtem Blutdruck bei Menschen und Säugetieren und
zeigen ferner eine Depressorwirkung auf das zentrale Nervensystem
bei Menschen und Säugetieren, weshalb sie als Sedativa brauchbar sind.
Die vorliegenden Verbindungen können in den verschiedensten Darreichungsformen, und zwar entweder allein
oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch verträglichen Medikamenten, in Form von für die orale oder parenterale
Verabreichung oder für die Inhalation im Falle 6098 8?/10 76
- 28 -
von Bronchodilatatoren geeigneten pharmazeutischen Präparaten verabreicht werden. Die Verabreichung kann auch
auf intravaginalem und intrauterinem Wege erfolgen. Die Verbindungen werden im typischen Falle als pharmazeutische
Präparate verabreicht, die im wesentlichen aus der freien Säure, dem Salz oder dem Ester gemäss der Erfindung und
einem pharmazeutischen Träger bestehen. Der pharmazeutische Träger kann entweder ein festes Material oder eine
Flüssigkeit oder ein Aerosol sein, worin die Verbindung (freie Säure, Salz oder Ester) gelöst, dispergiert oder
suspendiert ist, und kann gegebenenfalls kleine Mengen Konservierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten. Geeignete
Konservierungsmittel, die verwendet werden können, sind z.B. Benzylalkohol· und dergl. Geeignete Puffermittel
sind z.B. Natriumacetat und pharmazeutische Phosphorsäuresalze und dergl.
Die flüssigen Präparate können z.B. in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen oder Elixieren
vorliegen. Die festen Präparate können die Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Pillen oder dergl. haben, vorzugsweise
als Dosierungseinheiten für die einfache Verabreichung oder genaue Dosierung. Geeignete feste Träger
sind z.B. pharmazeutische Sorten von Stärke, Lactose, Natriumsaccharin, Talkum, Natriumbisulfit und dergl.
Für die Verabreichung durch Inhalation können 6 0 9 8 8 2/1 07 δ
- 29 -
die freien Säuren, Salze und Ester z.B. in Form eines Aerosols verabreicht werden, das die Verbindungen oder
Salze in einem inerten Treibmittel zusammen mit einem Kolösungsmittel, z.B. Aethanol, sowie gegebenenfalls Konservierungsmitteln
und Puf f ermitteln enthält.
Weitere allgemeine Informationen bezüglich der Verabreichung durch Inhalation von Aerosolen finden sich
in den USA-Patentschriften Nr. 2.868.691 und 3.095.355.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden im
typischen Falle in Dosierungen von ca. 0,1 bis ca. 100 jig
pro kg Körpergewicht verabreicht. Die genaue wirksame Dosis hängt natürlich von der .Art der Verabreichung, dem
behandelten Zustand und dem Patienten ab.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Mischungsverhältnisse, die im Zusammenhang mit Flüssigkeiten
erwähnt werden, sind Volumenverhältnisse. Der Ausdruck "Raumtemperatur" bedeutet eine Temperatur von ca.
20 bis ca. 27 0C Der Ausdruck "Florisil" bedeutet ein im
Handel erhältliches Magnesiumsilikat, das in der Chromatographie verwendet wird. VJenn erforderlich, werden die
Herstellung und Beispiele wiederholt, um genügend Ausgangsmaterial für spätere Beispiele zu erhalten.
6093^2/1076
Herstellung . 1
1,8 g d-2-9-Oxo-lla,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
werden in 51J4O ml Eisessig gelöst,
worauf die Lösung mit 6,0 ml Wasser versetzt wird. Das Gemisch wird dann unter Stickstoff l8 Stunden lang
auf 60 0C erhitzt. Das Lösungsmittel wird danach bei 55 0C im Vakuum entfernt und der Rückstand in einem Gemisch
aus.Aethylacetat und Cyclohexan (20:80) zusammen mit Methylenchlorid gelöst und auf eine Säule von l80 g
mit Säure gewaschenem Kieselgel aufgebracht. Die Eluierung
erfolgt mit zunehmende Prozentsätze Aethylacetat enthaltendem Cyclohexan und schliesslich mit Aethylacetat.
Die ersten aus der Säule erhaltenen Fraktionen enthalten d^-9~Oxo-15cx-acetoxyprosta-5-cis,10,13-transtriensäure.
Die mittleren Fraktionen enthalten ein Gemisch aus d^-9-Oxo-15cc-acetoxyprosta-5-cis, 10,13-trans-triensäure
und d^-9-Oxo-15a-hydroxyprosta-5-cis,10,13-transtriensäure.
Die letzten Fraktionen enthalten d£-9~0xo-15a-hydroxyprosta-5-cis,10,13-trans-triensäure.
Die letzten Fraktionen, die homogen sind (wie durch Dünnschichtchromatographie festgestellt wurde), werden vereinigt,
worauf das Lösungsmittel im Vakuum verdampft wird und man einen Rückstand von dd-9-Oxo-15a-hydroxyprosta-5-cis,10,13-trans-triensäure
erhält, der in 15 ml absolutem Methanol 609882/1078
gelöst und auf -25 0C gekühlt wird. Diese gekühlte Lösung
wird im Verlauf einer Stunde tropfenweise mit einer vorgekühlten Lösung von 10,2 ml 30 £-igem Wasserstoffperoxyd
und 3,2 ml 25 %-igem Kaliumhydroxyd versetzt, während
man die Reaktionstemperatur im Bereich von -10 bis -15 0C hält, worauf man die Temperatur 2 weitere Stunden
lang auf -20 0C hält. 1,0 ml Eisessig wird dann bei -15
bis 20 0C zugesetzt, bis ein pH-Bereich von *i,5 bis 5,5
erreicht ist, und das kalte Reaktionsgemisch wird dann mit 3 gleichen Volumen Methylenchlorid extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlosung gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet, worauf das Lösungsmittel im Vakuum bei einer Temperatur von 35 0C entfernt wird; man
erhält einen Rückstand von d£-9-Oxo-10|,ll|-epoxy-15ahydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
der in 18,0 ml Dimethoxyäthan (über Natrium destiliert) gelöst wird,
worauf man 2,5 ml Wasser und dann 2,25 g Aluminiumamalgam (siehe Reagents for Organic Synthesis, Fieser und
Fieser, Bd. 1, John Wiley and Sons, Inc., 1967) zusetzt.
Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum mit Stickstoff gespült und bei Raumtemperatur 8 Stunden lang kräftig gerührt.
Das Fortschreiten der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie an Hand des Verschwindens von d£-9~0xo-
10^,ll^-epoxy-15a-hydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
609882/1076
r 32 -
verfolgt. 18,0 ml Methylenchlorid, werden zugesetzt, worauf
man auf 0 bis 5 0C abkühlt und unter Rühren eine auf
0 bis 5 0C gekühlte Lösung von 1,65 ml konzentrierter
Salzsäure (22°Be) in 10,2 ml Wasser zugibt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit
30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird durch Gelite (Diatomeenerde) filtriert und zweimal mit
H5 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf die
Lösungsmittel im Vakuum entfernt werden und man einen Rückstand von d^-9"-Oxo-llct,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
und 34-9-0x0-11/3,15a-dihydroxy-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
erhält. Das weniger polare HfJ-Hydroxyisomere wird von dem polareren lla-Hydroxyisomeren
durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Kieselgel (Gew.-Verhältnis Prostaglandin zu Kieselgel = 1:100)
und Gradienteneluierung mit einer Mischung von Aethylacetat, Hexan und Ameisensäure (25:75:1 bis 90:10:1) abgetrennt.
Pie ersten Fraktionen, die die weniger polare 110-Hydroxyverbindung enthalten und bei der Dünnschichtchromatographie
(Mischung aus Aethylacetat, Hexan und Ameisensäure 70:30:2, Rf ca. 0,3) einen homogenen Fleck
zeigen, werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand von dC-9-Oxo-llß,15ct-dihydroxyprosta-
609 8 82/1076
- 33 -
5-cis,13-trans-diensäure erhalten wird, der in 1IO ml
Methylenchlorid und 4,0 ml Methanol gelöst wird. Ein
Ueberschuss an ätherischem Diazomethan wird zugesetzt, worauf man das Reaktionsgemisch 15 Minuten lang stehen
lässt und dann eindampft; man erhält als Rückstand den Methylester von d-^-p-Oxo-llßjlSa-dihydroxyprosta-S-cis,13-trans-diensäure
der Formel 11, der durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Eluieren mit einer
Mischung aus Aethylacetat und Hexan (30:70) weiter gereinigt wird.
Beispiel 1
Eine Lösung von 2,4 g des Methylesters der
Eine Lösung von 2,4 g des Methylesters der
säure der Formel I (vergl. U.S. Patent 3-772.350) in
19s2 ml Dichlormethan (zuvor über Phosphorpentoxyd
getrocknet) wird mit 1,7 ml Dihydropyran und 16,6 mg p-Toluolsäure versetzt. Nach einer Reaktionsdauer von
10 Minuten be;L Zimmertemperatur versetzt man mit 10 Tropfen Pyridin. Dann wird das Reaktionsgemisch, mit
Aether extrahiert, zweimal mit jeweils 23 ml einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet,
filtriert und eingedampft, wobei man 3,1 g des Methyl esters von 8R-9-Oxo-llot,15a-bis-(tetrahydropyran-2-
609882/10 7 6
yloxy)-prosta-5-ciss13-trans-diensäure der Formel 2
als OeI mit [a]£HC13 -69,01° (2,0 mg/1 ml);
IR: VCHC13 172H, 971 cm"1;
max
max
NMR: c JJJg 3 0,87 (t, 3H), 2,83 (t, 2H), 3,28 - 4,14
(m, 6H), 3,66 (s, 3H), 4,68 (m, 2H), 5,34 - 5,76 (m, 4H)
erhält.
Ersetzt man den Methylester der dß-9-Oxo-11α,15a-dihydroxprosta-5-cis,13-trans-diensäure
durch die entsprechende 8R-Verbindung und arbeitet man in ähnlicher Weise, so erhält man den Methylester der
di)-9-Oxo-lla,15a-bis-(tetrahydropyr an-2-yloxy )-prosta-
5-cis,13-trans-diensäure.
Eine Lösung von 3,1 g des Methyleoters der 8R-9-Oxo-llq,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5~
cis,13-trans-diensäure der Formel 2 in 62 ml Methanol
wird bei -18 0C mit einer gekühlten Lösung von 3,1 g Natriumborhydrid in 4,5 ml Wasser und 31 ml Methanol versetzt.
Nach dem Stehenlassen während 20 Minuten bei -18 0C versetzt man mit 31 ml Essigsäure in 52 ml Wasser. Hierauf
wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan extra-
60 988 2/1076
hiert, mittels einer gesättigten Natriumchloridlösung auf einen neutralen pH-Wert gestellt, getrocknet,
filtriert, eingedampft und über Kieselgelplatten chromatographiert,
wobei man als Eluiermittel eine Mischung von Hexan und Aethylacetat im Mischungsverhältnis 64:36
verwendet. Auf diese Weise erhält man 1,352 g des Methyl esters von 8R-9a-Hydroxy-lla,l5oc-bis-(tetrahydropyran-2-
yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure der Formel 3 als OeI mit [a]£HC13 +9,8° (3,28 mg/1 ml);
"1
£HC13 +98° IR : t^13 3515, 1731, 979 cm1;
IdX
~ PTIf1I
~ PTIf1I
NMR: fc JJp 0,88 (t, 3H), 2,30 (t, 2H),
3,32 - 4,20 (m, 7H), 3,65 (s, 3H), 4,65 (m, 2H), 5,23 - 5,63 (m, 4H)j
und 1,105 g des Methylesters der 8R-9ß-Hydroxy-11a,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-
trans-diensäure der Formel 4 als OeI mit [a]£HC13 -22,68°
(2,69 mg/1 ml);
36OO>
> 1730'
°>8? &>
3H), 2,30 (t, 2H),
3,26 - 4,12 (m, 7H),
3,64 (s, 3H), 4,43 (m, 2H),
609882/1076
-3d -
5,26 - 5a6O (m,
erhält.
erhält.
Arbeitet man in ähnlicher Weise unter Verwendung des Methylesters der dß-9-Oxo-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
anstelle der entsprechenden ßR-Verbindung, so erhält man' den Methylester der d£-9a-Hydroxy-llaa15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
und den Methylester der d£-9ß-Hydroxy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure.
Eine andere Arbeitsweise für die Herstellung des Methylesters der 8R-9oc-Hydroxy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Pprmel 3 ist die folgende:
Ein ein magnetisches Rührwerk enthaltender Dreihalsrundkolben, welcher mit einem für die Zugabe
geeigneten Trichter und mit einem für das Einströmenlassen von Argongas geeigneten Rohr ausgerüstet ist,
wird mit 36 mg trockenem Kaliumchlorid, 2,5 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran und 0,5 ml einer 1-molaren Lösung von Lithium-tri-sek.-butylborhydrid (Lithium-Selektride)
in Tetrahydrofuran beschickt. Das erhaltene Gemisch wird
langsam auf -73 0C gekühlt, worauf marijtropfenweise eine Lösung
von 215 mg des Methylesters der 8R-9-Oxo-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-dien-
609882/1076
- 37 -
säure der Formel 2 in 2,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
einrührt. Nach erfolgter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch der Dünnschichtchromatographie (unter Verwendung
einer Mischung von Kieselgel in Hexan und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 6O:4O) unterworfen. Diese Dünnschichtchromatographie
ist nach 10 Minuten beendetet. Es wird dann während weiteren 30 Minuten bei der gleichen
Temperatur gerührt. Dann versetzt man bei der gleichen Temperatur mit 0,25 ml einer 3-molaren Natriumhydroxydlösung
und O525 ml 30#igem Wasserstoffperoxyd. Nach Ablauf
von 15 Minuten wird das Produkt mit kaltem Aethylacetat extrahiert, der Extr'akt mittels Wasser neutral
gewaschen und hierauf über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei man
285 mg eines rohen Produktes erhält, welches über einer Plorisilsäule (20 g) chromatographiert wird, wobei man
als Eluiermittel eine Mischung von Hexan und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 95:5 verwendet. Auf diese Weise
erhält man I70 mg des Methylesters der 8R-9a-Hydroxylla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 3S welche die gleichen physikalischen
Konstanten, wie sie oben erwähnt worden sind, aufweist.
In ähnlicher Weise erhält man nach dieser Arbeitsweise unter Verwendung der entsprechenden 8R-Ver-609882/
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bindung anstelle des Methylesters der dß~9-Oxo-llcc,15abis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-transdiensäure
den Methylester der d#~9a-Hydroxy-lla,15abis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-transdiensäure.
Methode A
0,623 g des Methylesters der 8R-9a-Hydroxy-Ha515a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cisa13-trans-diensäure
der Formel 3 werden dreimal unter Anwendung von über Natrium getrocknetem Toluol azeotrop
destilliert, worauf man in 18 ml Dichlormethan (zuvor über Phosphorpentoxyd getrocknet) löst. Die Temperatur
wird auf -10 0C bis -15 0C eingestellt. Dann versetzt man
mit 0,410 g N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin und hält diese Temperatur während 4 Stunden aufrecht.
Dann wird das Reaktionsgemisch einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung hinzugegeben und das Produkt mit Dichlormethan
extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten
zum
Natriumchloridlösung bis/neutralen pH-Wert gewaschen3 getrocknet,
filtriert, eingedampft und über einer Florisilsäule (50 g) chromatographiert, wobei man als Eluiermittel
eine Mischung von Hexan und Aether (Mischungsverhältnis 4O:6O) verwendet.
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Auf diese Weise erhält man 0,^25 g eines Produktes,
welches den Methylester von 8R-9ß-Fluor-lla,15abis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-transdiensäure
der Formel 5 enthält.
Methode B
lj6O3 g des Methylesters der 9a-Hydroxy-11a,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 3 werden dreimal mittels über Natrium getrocknetem Toluol azeotrop destilliert, worauf
man in 25 ml wasserfreiem Dichlormethan löst. Die Temperatur des Gemisches wird auf -10 0C bis -15 0C gekühlt,
worauf man mit 1,11 g N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)~ diäthylamin versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch
während 3 3/4 Stunden auf der gleichen Temperatur gehalten, worauf man das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung
giesst. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert, mit einer gesättigten Kochsalzlösung auf den
neutralen pH-Wertbereich eingestellt, filtriert und eingedampft. Auf diese Weise erhält man 2,7 g des rohen Produktes,
das man hierauf mit 15·ml Methanol und l80 mg Kaliumcarbonat während 2 Stunden bei 0 0C behandelt, worauf
man mit Essigsäure neutralisiert. Hierauf wird mit Dichlormethan extrahiert, im Vakuum eingedampft und
durch Säulenchromatographie über 150 g Florisil gereinigt, wobei man als Eluiermittel eine Mischung von Hexan und
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- 40 -
Aether (Mischungsverhältnis 8O:2O) verwendet. Auf diese
Weise erhält man 156 mg des Methylesters der 8R-9ß-Fluorlla315a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-
pwm trans-diensäure der Formel 5 als OeI mit [a]D 3 -10,45
(3,35 mg/1 ml);
h 1738, 977 cm"1;
NMR: S JJJ^ 0,85 (1, 3H)9 2,26 (t, 2H), 3,20 - 4,23
(m, 6H), 4,58 (m, 2,5H), 5,00 - 5,65 (m, 4,5H).
• Verwendet man den Methylester der
d6-9a-Hydroxy-lla,15oc-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
anstelle der entsprechenden 8R-Verbindung und arbeitet man nach der Methode A oder nach der
Methode B, so erhält man den Methylester der dl-9ß-Fluorlla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure.
0,486 g des Methylesters der 8R-9ß-Fluor-11a, 15ct-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 5 werden in 11,1 ml .einer Mischung von Essigsäure und V/asser (Mischungsverhältnis
65:35) gegossen, wobei man das Reaktionsgemisch während
8 1/2 Stunden auf Zimmertemperatur hält. Hierauf wird das Lösungsmittel bei vermindertem - Druck verdampft und
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- 41 -
der Rückstand durch Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Aethylacetat und Hexan im
Mischungsverhältnis von 95'·5 als Eluiermittel gereinigt, worauf man mittels Aceton extrahiert. Auf diese Weise
.erhält man 0,218 g des Methylesters der 8R-9ß-Fluorlla,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 6 als OeI mit [a]£HC13 +9,5° (3,46 mg/1 ml);
IR : ^™13 3620, 1738, 973 cm"1;
JUCtX
NMR: £ ^h 165,2 (m, IF);
NMR: b JJj^ 0,88 (t, 3H), 2,29 (t, 2H), 3,65 (s, 3H),
4,06 (m, 2H), 3,45, 4,99 (Multipletts, IH), 5,30 - 5,57 (m, 4H);
MS (als Bis-trimethylsilylather): m/e 443 (M+-C5H11).
Verwendet man den Methylester der d£-9ß-Fluor-
11α,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
statt der entsprechenden 8R-Verbindung und arbeitet man in ähnlicher Weise, so erhält, man den
Methylester der dg-9ß-Fluor-lla,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure.
Eine Lösung von 3,4 ml Methanol und 0,215 g des Methylesters der 8R-9ß-Fluor-lla,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 6 wird solange mit
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- 42 -
Wasser versetzt, bis Trübung eintritt. Das so erhaltene Gemisch wird hierauf auf dem Wasserbade auf 40 bis 48 0C
erwärmt, worauf man 0,182 g wasserfreies Kaliumcarbonat unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 40 bis 48 0C
innerhalb von 1 Stunde hinzugibt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch
während 72 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf die
Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingedampft, dann mittels einer gesättigten Oxalsäurelösung auf einen pH-Wert
von ungefähr 2 angesäuert und schliesslich viermal mit 168 ml Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird
zweimal mit einer gesättigten Lösung von Natriumkaliumtartrat (10,7 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert,
eingedampft und durch Dünnschichtchromatographie über
Kieselgel gereinigt, wobei man als Eluiermittel eine
Mischung von Chloroform und Methanol (Mischungsverhältnis 95^5) verwendet. Das rohe Produkt wird hierauf mit Methanol extrahiert und zur Trockne eingedampft. Hierauf versetzt man mit einer Lösung von 9S8 ml Wasser und 24 Tropfen Essigsäure, worauf man fünfmal mit einer Mischung von Aethylacetat und Aether (Mischungsverhältnis 1:1, 9j8 ml) extrahiert. Die so erhaltenen Extrakte werden vereinigt, die vereinigten Extrakte mit 4,9 ml Wasser und mit 4,9 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung
gewaschen, getrocknet, filtriert und": eingedampft. Auf
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zweimal mit einer gesättigten Lösung von Natriumkaliumtartrat (10,7 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert,
eingedampft und durch Dünnschichtchromatographie über
Kieselgel gereinigt, wobei man als Eluiermittel eine
Mischung von Chloroform und Methanol (Mischungsverhältnis 95^5) verwendet. Das rohe Produkt wird hierauf mit Methanol extrahiert und zur Trockne eingedampft. Hierauf versetzt man mit einer Lösung von 9S8 ml Wasser und 24 Tropfen Essigsäure, worauf man fünfmal mit einer Mischung von Aethylacetat und Aether (Mischungsverhältnis 1:1, 9j8 ml) extrahiert. Die so erhaltenen Extrakte werden vereinigt, die vereinigten Extrakte mit 4,9 ml Wasser und mit 4,9 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung
gewaschen, getrocknet, filtriert und": eingedampft. Auf
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diese Weise erhält man 0,1734 g 8R-9ß-Fluor-lla,15adihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 7 als OeI mit [a]£HC13 +9,3° (3,0 mg/1 ml);
IR : V^h 3610, 3^10, 2665, 1715, 972 cm"1;
UlclX
NMR: O TMS 3 °>8? (t>
3H)i 2>32 (t' 2H)» 4>°6 (m' 2H)s
4,50, 5,04 (Multipletts, IH), 5,23 (m, 3H),
5,36 - 5,60 (m, 4H);
13C NMR: S^MS"1"3 73,179 (C-15), 75,162 (C-Il),
• 96,439 (C-9), 127,632 (C-6), 130,753 (C-5), 132,638 (C-13),
135,987 (C-14), 177,567 (C-I) Arbeitet man in ähnlicher Weise unter Verwendung,
statt der entsprechenden 8R-Verbindung, des Methylesters der d£-9ß-Fluor-lla,15a-dihydroxyprosta-5~cis,13-trans-diensäure,
so erhält man die d&-9ß-Fluorlla,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure.
Methode A
620 mg des Methylesters der 8R~9ß-Hydroxylla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 4 werden dreimal mit Toluol, welches zuvor üb.er Natrium getrocknet worden ist, azeotrop
destilliert, worauf man in 19 ml Dichlormethan,
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welches zuvor über Phosphorpentoxyd getrocknet worden
ists löst. Hierauf wird die Temperatur der Lösung auf
-10 0C bis -15 0C gesenkt, worauf man mit 0,409 g N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin
versetzt. Nach einer Reaktionsdauer von 3 3/2J Stunden bei -10 0C bis
-15 0C wird die Lösung in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung
gegossen, das Reaktionsgemisch hierauf mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit
einer gesättigten Natriumchloridlösung bis zum neutralen pH-Wert gewaschen, getrocknet, filtriert, eingeengt
und durch Säulenchromatographie über 60 g Plorisil gereinigt, wobei man als Eluiermittel eine Mischung
von Hexan und Aether (Mischungsverhältnis 90:10) verwendet. Auf diese Weise erhält man 0,398 g des Methylesters
der 8R-9a-Fluor-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13~trans-diensäure
der Formel 8 als OeI mit den gleichen physikalischen Konstanten, wie sie
bei der Methode B nachstehend erwähnt sind.
Methode B
0,2 g des Methylesters der 8R-9ß-Hydroxy-11a,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 4 werden dreimal aus zuvor über Natrium getrocknetem Toluol azeotrop destilliert,
worauf man in 8,7 ml zuvor über Phosphorpentoxyd getrocknetem Dichlormethan löst. Dann wird die Temperatur
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auf -10 0C bis -15 0C gesenkt. Anschliessend wird mit
0,120 g N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin versetzt und das Reaktionsgemisch während 3 1/2 Stunden
bei dieser Temperatur gehalten. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung
gegossen und mit Dichlormethan extrahiert, worauf der Extrakt mit einer gesättigten Kochsalzlösung solange
gewaschen wird, bis er neutral ist. Dann wird getrocknet, filtriert, eingedampft und durch Säulenchromatographie
über Plorisil gereinigt, wobei man als Eluiermittel eine Mischung von Hexan und Aether (Mischungsverhältnis
von 90:10) verwendet. Auf diese Weise erhält man 0,098 g einer Mischung, welche mit 20 mg wasserfreiem granuliertem
Kaliumcarbonat unter Verwendung von 0,3 ml Methanol als Lösungsmittel bei 0 0C während 2 l/H Stunden behandelt
Dann wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäure neutral gestellt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels und durch Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatographie über 20 g
Plorisil unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Aether (Mischungsverhältnis 70:30) erhält man 0,067 g
des Methylesters der 8R-9a-Pluor-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 8 als OeI mit [a]£HC13 -55,99° (2,84 mg/1 ml);
1728, 976 cm"1;
8098 8 2/1078
- 46 -
NMR: C ^jJs 3 °>87 (m>
3H)s 2'28 (t>
2H)> 3>2β ~ 4>°9
(m, 6H), 3,61 (s, 3H), 4,40, 5,20 (Multi-
pletts, IH), 4,62 (m, 2H), 5,22 - 5,60
(m, 4H).'
Arbeitet man in ähnlicher Weise unter Verwendung des Methylesters der d£-9ß-Hydroxy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
anstelle der entsprechenden 8R-Verbindung, so erhält man den Methylester der d&-9a-Fluor-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure.
76O mg des Methylesters der 8R-9a-Fluor-
lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 8 in 17,5 ml einer aus einer Mischung von Essigsäure und Wasser (Mischungsverhältnis
65:35) bestehenden Lösung werden während 7 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei
man eine Mischung von Aethylacetat und Hexan (Mischungsverhältnis 86:14) als Eluiermittel verwendet.
Auf diese Weise erhält man 0,286 g des Methylesters der 8R-9a-Fluor-lla,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 9 als OeI mit [a]D 3 +28,52°
809882/1D7S
(2,56 mg/l ml);
IR : Τ°™λ3 3620, 3425, 1735, 971 cm"1;
max
NMR: S^g^ 0,88 (t, 3H), 2,29 (t, 2H), 3,65 (s, 3H),
3,75 - 4,15 (m, 2H), 4,62, 5,l4 (Multipletts,
IH),'5,28 - 5,6θ (m, 3H), 5,63
(q, IH);
1^F NMR: S ^3 CPC13 183,2 (m, P);
MS (als Bis-trimethylsilyläther): m/e 514 (M+),
(M+-HF), 443 (M+-C5H11), 423 (W-HF),
373 (M+-C6H10CO2CH3).
Arbeitet man in ähnlicher Weise unter Verwendung des Methylesters der d<2 -9CX-FIuOr-IIa,15oc-bis-(£etrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
anstelle der entsprechenden 8R-Verbindung, so erhält man den Methylester der d&-9a-Fluor-lla,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure.
Eine Lösung von 0,266 g des Methylesters der 8R^a-FIuOr-IIa,15a-dihydroxyprosta~5-cis,13-transdiensäure
der Formel 9 in 4,15 ml Methanol wird solange mit Wasser versetzt, bis Trübung eintritt. Hierauf
wird das Gemisch auf dem Wasserbade auf eine Temperatür von 40 bis 45 0C eingestellt. Anschliessend versetzt
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-Io
mit 0,221 g wasserfreiem Kaliumcarbonat. Das Reaktionsgemisch
wird dann während 1 Stunde auf dieser Temperatur und anschliessend während 72 Stunden auf Zimmertemperatur
gehalten und hierauf auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingedampft, durch Zugabe
einer gesättigten Oxalsäurelösung auf einen pH-Wert von ungefähr 2 angesäuert, viermal mit Aethylacetat (194 ml)
extrahiert, zweimal mit einer gesättigten Natriumkaliumtartratlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird über Kieselgel der Dünnschichtchromatographie unterworfen, wobei man als Eluiermittel
eine Mischung von Chloroform und Methanol (Mischungsverhältnis 95:5) verwendet. Dann wird das Produkt
mit 384 ml Methanol aus der Platte extrahiert und zur
Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird mit 10,2 ml Wasser, enthaltend 25 Tropfen Essigsäure,
versetzt, worauf man fünfmal mit einer Mischung von Aethylacetat und Aether (Mischungsverhältnis 1:1, 10,2 ml)
extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit 5S1 ml
Wasser und 5,1 ml einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Auf diese Weise erhält man 0,224 g 8R-9a-Pluor-lla,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
on
der Formel 10, Schmelzpunkt 48 bis 49,5 ;
809882/ 1078 '
Analyse für c 2oH33°4P:
Berechnet: C = 67,39; H = 9,33; F = 5,33-
Gefunden : C = 67,67; H = 9,46, P = 5,19.
Arbeitet man in ähnlicher Weise unter Verwendung? statt der entsprechenden 8R-Verbindung, des
Methylesters der df.-9a-Fluor-lla,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
so erhält man die d£-9a-Fluor-11as15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure.
Einer Lösung von 3,6 g des Methylesters der 8R-9-Oxo-llß,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 11 (vergl. U.S. Patent 3.772.250) in 25 ml Dichlormethan (zuvor über Phosphorpentoxyd getrocknet)
gibt man 2,65 ml Dihydropyran und 25 mg
p-Toluolsulfonsäure hinzu. Nach dem Stehenlassen während 10 Minuten bei Zimmertemperatur versetzt man mit 15 Tropfen Pyridin, worauf man das Produkt mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit einer gesättigten Kochsalzlösung (2 χ 31· ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man *i,68 g des Methylesters der 8R-9-Oxo-llß,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-
p-Toluolsulfonsäure hinzu. Nach dem Stehenlassen während 10 Minuten bei Zimmertemperatur versetzt man mit 15 Tropfen Pyridin, worauf man das Produkt mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit einer gesättigten Kochsalzlösung (2 χ 31· ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man *i,68 g des Methylesters der 8R-9-Oxo-llß,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-
CHC1X 5-cis,13-trans-diensäure der Formeljals OeI mit [cc]D
-40,06° (2,79 mg/1 ml); . .
809882/10?β
IR : ^f^13 1740, 977 cm"1;
Iu α. Χ
NMR: o'tms3"3 °j9° (tj 3H)i 2'25 (tj 2H)' 3'3° " ^12
(m, 6H), 3,50 (S5 3H), 4,72 (m, 2H),
5,23 - 5,53 (m, 2H), 5,64 - 5,80 (m, 2H),
erhält.
Arbeitet man in ähnlicher Weise unter Verwendung des Methylesters der d£-9-Oxo-llß,15ct-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
anstelle der entsprechenden 8R-Verbindungj so erhält man den Methylester
der d2--9-Oxo-llß,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure.
Eine Lösung von 4,8 g des Methylesters der 8R-9-Oxo-llß,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 12 in 96 ml Methanol wird bei -18 0C mit einer gekühlten Lösung von 4,8 g Natriumborhydrid
in 6,95 ml Wasser und 48,3 ml Methanol versetzt. Nach Ablauf von 25 Minuten versetzt man mit
einer Lösung von 4,8 ml Essigsäure in 80 ml Wasser. Dann wird das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert
und hierauf mit einer gesättigten Kochsalzlösung neutral gewaschen. Hierauf wird das Lösungsmittel verdampft
und der Rückstand der Säulenchromatographie
6098&2/1Ö76
mittels Florisil (125 g) unterworfen, wobei man als Eluiermittel eine Mischung von Dichlormethan und Aether (Mischungsverhältnis
85:15) verwendet. Auf diese Weise erhält man Ί,Ο g des Methylesters der 8R-9ß-Hydroxy-llß,15abis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 13 als OeI mit [a]£HC13 + 23,13° (3,2 mg/
1 ml); '
IR : l^ax3"3 35*15, 1734, 979 cm"1;
IR : l^ax3"3 35*15, 1734, 979 cm"1;
NMR: S §^3 0,89 (t, 3H), 2,33 (t, 2H), 3,27 - 4,28
(m, 6H), 3,66 (s, 3H), 4,70 (m, 2H), 5,10 - 5,93 (m, 4H).
Arbeitet man in ähnlicher Weise unter Verwendung des Methylesters der d£-9-Oxo-llß,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
anstelle der entsprechenden 8R-Verbindung, so erhält man den Methylester der d(?-9ß-Hydroxy-llß,15a-bis-(tetrahydropyran
2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure.
33ΟΟ mg des Methylesters der 8R-9ß-Hydroxyllß,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 13 werden dreimal mittels über Natrium getrocknetem Toluol azeotrop destilliert,
worauf man in 50 ml trockenem Dichlormethan löst. Dann
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wird die Temperatur auf -10 0C bis -15 0C gesenkt und mit
2,1 g N-(2-Chlor-l3l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin versetzt.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch während 4,3 Stunden auf der soeben genannten Temperatur gehalten und
dann in 125 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gegossen. Anschliessend wird das Produkt mit Dichlormethan
extrahiert, mit einer gesättigten Kochsalzlösung neutral gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft,
wobei man 5S1 g eines rohen Rückstandes erhält, welcher
in 25 ml Methanol, das 260 ml wasserfreies, granuliertes Kaliumcarbonat enthält, aufgenommen. Dann wird das Reakti.onsgemisch
während 2 1/2 Stunden auf 0 0C gehalten und hierauf mittels Essigsäure neutral gestellt, mit Dichlormethan
extrahiert, im Vakuum eingedampft und durch Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung
einer Mischung von Hexan und Aether (Mischungsverhältnis 70:30) als Eluiermittel gereinigt. Auf diese
Weise erhält man 1,150 g des Methylesters der 8R~9a-Fluorllß,lila-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel Ik.
Arbeitet man in ähnlicher Weise unter Verwendung des Methylesters der dt'-9ß-Hydroxy-l8]3,15a-bis
(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure anstelle der entsprechenden 8R-Verbindung, so erhält
man den Methylester der d£-9a-Fluor-llß,15cc-bis-(tetra-6098
8 2/1076
hydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure.
700 mg des Methylesters der 8R-9a-Pluor- .
Ilj3,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis, 13- *
trans-diensäure der Formel 14 werden in 15 ml einer Lösung
von Essigsäure und Wasser (Mischungsverhältnis 65^35) gelöst und die Lösung hierauf während 8 Stunden
bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene
Produkt durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Aether als Eluiermittel gereinigt.,Auf diese
Weise erhält man 300 mg des Methylesters der 8R-9a-Fluorllß,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 15 als OeI mit [a]£HC13 +68° (2,7 mg/1 ml);
ρττρη _η
IR : ^TMS 3 3β2Οί 344θί 1732a 975 Cm '
NMR: ^TMS 3 °i87 (t' » ' ' i '
4,09 (m, IH)5 4,31 (m, IH), 4,76 - 5,26
(Multipletts, IH), 5,30 - 5,50 (m, 2H),
5,59 - 5,66 (m, 2H);
MS (als Bis-trimethylsilyläther): 443 (M+-C H11),
MS (als Bis-trimethylsilyläther): 443 (M+-C H11),
423 (443-HF), 373 (M+-C6H10CO2CH3),
Arbeitet man in ähnlicher Weise unter Verwendung des Methylesters der d£-9cc-Fluor-110,15a-bis-(tetra~
609882/107 8
hydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
anstelle der entsprechenden 8R-Verbindung, so erhält man den Methylester der dt-9a-Fluor-llß,15a-dihydroxyprosta-5-cis
s13-trans-diensäure.
250 rag des Methylesters der 8R-9a-Fluorllß,15a-dihydroxyprosta-5~cis,13-trans-diensäure
der Formel 15 werden in 4 ml Methanol gelöst und die Lösung hierauf mit 221 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt.
Dann wird das Gemisch während 62 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend wird das Lösungsmittel
bis auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens verdampft, das verbleibende Material mit Oxalsäure angesäuert und
anschliessend dreimal mit jeweils 75 ml Aethylacetat
extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, zweimal mit jeweils 10 ml einer gesättigten Natriumkaliumtartratlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, zur Trockne eingedampft und durch Dünnschichtchromatographie
unter Verwendung von Chloroform und Methanol im Mischungsverhältnis 95:5 gereinigt. Das
Produkt wird aus den Platten mittels 200 ml Methanol extrahiert und der Extrakt zur Trockne eingedampft. Dann wird
eine Lösung von 10 ml Wasser, welche 25 Tropfen Essig-
609882/1076
säure enthält, hinzugegeben und das Gemisch fünfmal mit jeweils 10 ml einer Lösung von Aethylacetat und Aether
(Mischungsverhältnis 1:1) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, hierauf zuerst mit 5 ml V/asser
und dann mit 5 ml einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 190 mg 8R-9a-Fluor-llß,15a-dihydroxy-prosta-5-
CDCl cis,13-trans-diensäure der Formel 16 als OeI mit [α]β
+75° (3,49 mg/1 ml);
IR : Y^Il1I 36l5>
3405, 2665, 1713, 977 cm"1;
Il id Λ
NMR: ^S 5^3 0,87 (t, 3H) ,· 2,31 (t, 2H), 4,16 (m, IH),
4,32 .(m, IH), 4,79, 5,29 (Multipletts, IH),
T ' 5,29 - 5,70 (m, 4H);
13C NMR: S^h 72,529 (C-15), 73,829 (C-Il), 94,960 (C-9),
128,445 (C-6), 128,770 (C-13), 129,973
(C-5), 136,800 (C-14), 177,014 (C-I);
MS: m/e 338 (M+-H2O), 318 (338-HF), 300 (318-H2O),
erhält.
Ersetzt man die entsprechende 8R-Verbindung durch den Methylester der d6-9a-Fluor-ll]3,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
so erhält man die dB -9a-Fluor-ll/3,15cc-dihydroxyprosta-5-cis, 13-transdiensäure.
609 8 8 2/1076
Zu einer Lösung von 400 mg des Methylesters der 8R-9-Oxo-llß, 15ot-dihydroxyprosta-5-cis, 13-transdiensäure
der Formel 11 (vergl. U.S. Patent 3-772.350) in 8,2 ml Methanol, auf -Ϊ8 0C gekühlt, gibt man eine
auf -18 0C gekühlte Lösung von 400 mg Natriumborhydrid in 0,7 ml Wasser und 1,0 ml Methanol innerhalb von 35
Minuten unter Rühren hinzu. Dann versetzt man mit einer Lösung von 0,4 ml Eisessig und 8,0 ml Wasser,
worauf man das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mittels Wasser neutral gewaschen
und getrocknet und dann das" Aethylacetat im Vakuum entfernt, wobei man zu einer Mischung der 9cx-Hydroxy- und
9]B-Hydroxyisomeren gelangt. Durch präparative Dünnschicht·
Chromatographie (unter Verwendung von Chloroform und Methanol im Mischungsverhältnis von 93:7) gelangt man
zum Methylester der 8R-9a,llß,15a-Trihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 17 (dem polareren Produkt) und zum weniger polaren Produkt, nämlich dem entsprechenden
9ß-Hydroxyisomeren.
In ähnlicher Weise gelangt man zum Methylester der d5-9a,llß,15a-Trihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
und zum entsprechenden d£-9ß-Hydroxyisomeren, wenn man anstelle der entsprechenden 8R-Verbindung vom
Methylester der dß.-9-Oxo-llß,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-609
8 Ü2/1076
trans-diensäure ausgeht.
Eine Lösung von 100 rag des Methylesters der 8R-9a,llß>15a-Trihydroxyprosta-5-cis313-trans-diensäure
der Formel 17 in 2,0 ml trockenem Aceton, welcher auf -kO 0C gekühlt ist, wird mit 4 ml N-Trimethylsilyldiäthylamin
in einer Argonatmosphäre versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch während 3 1/2 Stunden bei -kO 0C gerührt,
Hierauf versetzt man mit 3*0 ml wasserfreiem Methanol,
worauf man das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen lässt. Dann wird das Gemisch während 15 Minuten bei
Zimmertemperatur gehalten. Anschliessend werden die Lö-
sungsmittel im Vakuum bei Zimmertemperatur entfernt, wobei man den Methylester der 8R-9a-Hydroxy-llß,15a-bis-(trimethylsilyloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 18 erhält.
Geht man anstelle der entsprechenden
8R-Verbindung vom Methylester der dl-9a,llß,15oc-Trihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
aus, so·gelangt man zum d^-9«,llß,15a-Tr>is-(trimethylsilyloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäuremethylester.
6098H2/ 1 076
• Zu 110 mg des Methylesters der 8R-9a-Hydroxyllß,15a-bis-(trimethylsilyloxy)-prosta-5-cis,15-transdiensäure
der Formel 18, gelöst in 2 ml Pyridin, gibt man 0,2 ml Essigsäureanhydrid hinzu, worauf das Reaktionsgemisch ttfährend 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen
gelassen wird. Dann versetzt man mit 0,2 ml Wasser und entfernt hierauf die Lösungsmittel im Vakuum, wobei man
einen Rückstand erhält, welcher den Methylester der | 8R-9a-Acetoxy-llß,15a-bis-(trimethylsilyloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
enthält. Hierauf wird dieses Produkt in 20 ml Methanol, 0,5 ml Essigsäure und 5 ml
Wasser gelöst. Hierauf wird das Reaktionsgemisch während 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man zur
Entfernung des Methanols unter vermindertem Druck eindampft . Hierauf wird der Rückstand mit 40 ml gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen und hierauf zuerst mit 40 ml Aethylacetat,
dann mit 25 ml Aethylacetat und schliesslich mit 15 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden mit Wasser und anschliessend mit-gesättigter
Natriumbicarbonatlösung gewaschen, worauf man zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung wäscht. Anschliessend
wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man den ■
6098 3 2/1076
Methylester der 8R-9a-Acetoxy-llß315a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 19 erhält. Dieses Produkt lässt sich durch Saulenchromatographie unter
Verwendung von Kieselgel und einer Mischung von Hexan und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 60:40 als
Eluiermittel weiter reinigen.
Arbeitet man in ähnlicher Weise, indem man anstelle der entsprechenden 8R-Verbindung den Methylester
der d£-9a-Hydroxy-llß915a-bis-(trimethylsilyloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
als Ausgangsmaterial verwendet, so gelangt man zum Methylester der dl-9ct-Acetoxy-llß,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
.
Zu einer Lösung von 2*10 mg des Methylesters
der 8R-9a-Acetoxy-llß,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-transdiensäure
der Formel 19 in 2 ml Dichlormethan (zuvor über Phosphorpentoxyd getrocknet) gibt man 0,2 ml Dihydropyran
und 2 mg p-Toluolsulfonsäure hinzu. Nach
Ablauf von 10 Minuten versetzt man mit 1 Tropfen Pyridin, worauf das Gemisch mit Aether extrahiert, zweimal mit
jeweils 3 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet,
filtriert "und eingedampft wird. Auf diese
608S82/1076
_6o- 26283S4
Weise erhält man einen Rückstand, welcher den Methylester
der 8R-9a-Acetoxy-ll|3,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
enthält. Der so erhaltene Rückstand wird in 10 ml wasserfreiem Methanol, das auf -5 0C gekühlt worden ist, gelöst,·
und die Lösung hierauf mit 150 mg wasserfreiem Kalium-' carbonat in einer Stickstoffatmosphäre behandelt. Das
Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei -5 0C bis 0 0C gerührt, dann in Wasser gegossen und anschliessend
mit l$iger verdünnter Oxalsäure neutral gestellt und mit Portionen von 50 ml Aethylacetat extrahiert. Die
vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man den Methylester der 8R-9a-Hydroxy-llß,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 20 erhält. Dieser Ester wird hierauf durch Chromagraphieren über einer Säule von Plorisil (20 g) unter
Verwendung einer Mischung von Hexan und Aethylacetat (Mischungsverhältnis 95:5) als Eluiermittel weiter gereinigt.
In ähnlicher Weise erhält man den Methylester der d^-9a-Hydroxy-llß,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäureJwenn
man anstelle der entsprechenden 8R-Verbindung den Methyl-6098 8 2/1076
- 61 -
ester der d£-9a-Acetoxy-llß,I5a-dihydroxyprosta~5-cis,13-trans-diensäure
verwendet.
Methode A
0,623 g des Methylesters der 8R-9a-Hydroxyllß,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 20 werden dreimal aus mittels über Natrium getrocknetem Toluol azeotrop destilliert, worauf
man in l8 ml Dichlormethan (zuvor über Phosphorpentoxyd getrocknet) löst. Die Temperatur wird hierauf auf
-10 0C bis -15 0C gesenkt. Dann versetzt man mit 0,1IlO g
N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylairdn, worauf man
die Umsetzung während 4 Stunden bei dieser Temperatur fortschreiten lässt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch
einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung hinzugegeben, das Produkt mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt
getrocknet, mit einer gesättigten Kochsalzlösung neutral gewaschen, /
filtriert, eingedampft und über einer Säule von Florisil (60 g) unter Verwendung von Hexan und Aether im Mischungsverhältnis
von 4O:6O als Eluiermittel chromatograpniert,
wobei man 0,425 g eines Produktes erhält, welches den Methylester der 8R-9ß-Fluor-llß,15cc-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 21 enthält. ■ 609332/10-76
Methode B
1,603 g des Methylesters der 8R-9a-Hydroxyllß,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis
,13-trans-diensäure der Formel 20 v/erden dreimal aus über Natrium getrocknetem Toluol azeotrop destilliert, worauf
man in 25 ml wasserfreiem Dichlormethan löst. Die Temperatur des Gemisches wird anschliessend auf
-10 0C bis -15 0C gesenkt, worauf man 1,11 g N-(2-Chlorl,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin
hinzugibt. Dann wird das Reaktionsgemisch während 3 3/4 Stunden auf -10 0C
bis -15 0C gehalten und schliesslich in eine gesättigte
Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Produkt wird anschliessend mit Dichlormethan extrahiert, mit einer
gesättigten Kochsalzlösung'neutral gewaschen, filtriert und eingedampft. Das rohe Produkt wird anschliessend
mit 15 ml Methanol und I80 mg Kaliumcarbonat während
2 Stunden bei 0 0C behandelt, worauf man mit Essigsäure
neutralisiert. Dann wird mit Dichlormethan extrahiert, im Vakuum eingedampft und durch Säulenchromatographie
über Plorisil (150 g) unter Verwendung einer Mischung
von Hexan und Aether im Mischungsverhältnis von 8O:2O
als Eluiermittel gereinigt, wobei man den Methylester der 8R-9ß-Pluor-ll.ß,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 21 erhält.
609882/1 076
Arbeitet man in ähnlicher Weise unter Verwendung des Methylesters der dß-9a-Hydroxy-llß,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
anstelle der entsprechenden 8R-Verbindung und dies nach einer der obigen beiden Methoden A oder B, so gelangt
man zum Methylester der dfc?-9ß-Fluor-llß,±5a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure.
0,486 g des Methylesters der 8R-9J3-Fluorllß,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 21 werden in 11,1 g einer Mischung von Essigsäure und Wasser (Mischungsverhältnis
65:35) gelöst, worauf man diese Lösung während 8 1/2 Stunden auf Zimmertemperatur hält. Dann wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck verdampft und \ .:;··- der Rückstand durch Dünnschichtchromatographie über
Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Aethylacetat und Hexan im Mischungsverhältnis von 95:5 gereinigt,
worauf man aus der Platte mittels Aceton extrahiert. Auf diese Weise erhält man 0,218 g des
Methylesters der 8R-9ß-Fluor-llß,15ot-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 22. Arbeitet man in ähnlicher Weise unter Ver-
609 3 8 2/1076
Wendung des Methylesters der d(i-9ß-Fluor-llß,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prosta-5-cisJ13-trans-diensäure
anstelle der entsprechenden 8R-Verbindung, so gelangt man zum Methylester der d£-9ß-Fluor-llß,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure.
Eine Lösung von 3,Ί ml Methanol und 0a215 g
des Methylesters der 8R-9ß-Fluor-llß,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 22 wird solange mit Waser versetzt, bis Trübung eingetreten ist. .Das so erhaltene
Gemisch wird hierauf auf dem Wasserbade auf 40 bis 48 0C erwärmt, worauf man 0,182 g wasserfreies
Kaliumcarbonat hinzugibt. Die Temperatur wird während
1 Stunde auf 40 bis 48 0C gehalten, worauf man während
72 Stunden auf Zimmertemperatur stehen lässt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf die Hälfte seines
ursprünglichen Volumens eingeengt, dann mit einer gesättigten Oxalsäurelösung auf einen pH-Wert von ungefähr
2 eingestellt und schliesslich viermal mit Aethylacetat (168 ml) extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit einer
gesättigten Natriumkaliumtartratlösung (10,7 ml) gewaschen,
getrocknet, filtriert, eingedampft und durch Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwen-
6098^2/1076
dung einer Mischung von Chloroform und Methanol (Mischungsverhältnis
95:5) als Eluiermittel gereinigt. Das rohe Produkt wird mit Methanol extrahiert und zur Trockne eingedampft.
Eine Lösung von 9,8 ml Wasser und 24 Tropfen Essigsäure wird dann zugegeben, worauf man 5mal mit einer
Mischung von Aethylacetat und Aether (Mischungsverhältnis 1:1, 9j8 ml) extrahiert. Die so erhaltenen Extrakte werden
vereinigt, mit 4,9 ml Wasser und 4,9 ml gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man 0,1734 g 8R-9ß-Fluor-llß,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 23 erhält.
Geht man vom Methylester der d-£-9ß-Fluorllß
a15a-dihydroxyprosta-5-cisa13-trans-diensäure anstelle
der entsprechenden 8R-Verbindung aus und arbeitet man
in der gleichen Weise, so gelangt man zur d-£-9ß-Fluorllß,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure.
74O mg 2,3-Dichlorr5>6-dicyano-l,4-benzochinon
werden einer Lösung von 371 g des Methylesters der 9ß-Fluor-lla,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 24 (9ß-F, Ha-OH); Formel 15 in 2,2 ml Benzol
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird hierauf während 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann über einer
Säule von ΐβθ g Florisil chromatographiert, xtfobei man
609882/1076
als Eluiermittel eine Mischung von Methylenchlorid und Aether im Mischungsverhältnis 90:10 verwendet. Auf diese
Weise erhält man 307 g des Methylesters von 8R-9ß-Fluorlla-hydroxy-15-oxoprosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 25 (90-P, lla-OH) als OeI mit [a]^HC13 +25°
(2,29 mg/1 ml);
UV: ACH30H 229 nm (£12.300);
max.
max.
IR: V^h 3620, 3^70, 1733, 1698, 1670, 1629, 972 cm"1;
IHcLX
NMR: S^h 0,88 (m, 3H), 3,^7 (s, 3H), 4,27 (m, IH),
5,40 (m, 2H), 6,10 (d, IH)3 6,72 (q, IH) j
MS: m/e 368 (M+), 350 (M+-H2O), 337 (M+-OCH3), 330 (350-HF),
279 (350-C5H11), 249 (350-C5H11CO), 227 (M+-C6H10CO2CH3)
'207 (227-HF).
In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung der Methylester der
d-£-9ß-Fluor~lla,15a-dihydroxyprosta-5-eis, 13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-lla,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d-€-9a-Fluor-lla, 15a-dihydroxyprosta-5-cis, 13-trans-diensäure,
SR-ga-Fluor-llßjlSa-dihydroxyprosta-S-cis,13-trans-diensäure
d-£-9a-Fluor-ll)3 ,15a-dihydroxyprosta-5~cis, 13-609B32/1076
trans-diensäure,
8R-9ß-Pluor-llßa15a-dihydroxyprosta-5-cisa13~
trans-diensäure und
d^-9ß-Fluor-llß,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure }
anstelle des Methylesters der 8R-9ß-Pluorlla,15a-dihydroxyprosta-5-ciss13-trans-diensäure
die Methylester der folgenden Säuren:
d£-9ß-Fluor-lla-hydroxy-15-oxoprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9cc-Fluor-lla-hydroxy-15-oxoprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d^-9a-Pluor-lla-hydroxy-15-oxoprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9a-Pluor-llß-hydroxy-15-oxoprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d€-9a-Pluor-llß-hydroxy-15-oxoprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ß-Pluor-llß-hydroxy-15-oxoprosta-5-cis,13-trans-diensäure
bzw.
di-9ß-Fluor-llß-hydroxy-15-oxoprosta-5-cis,13·
trans-diensäure.
0 9 8 8 2/1076
_ 68 -
Eine Lösung von 232 mg des Methylesters der 8R-9ß-Fluor-llä-hydroxy-15-oxoprosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 25 (9ß-F, lla-OH) in 1,8 ml Aceton (aus Kaliumpermanganat
und Calciumcarbonat destilliert) wird mit 4,6 ml N-Trimethylsilyldiäthylamin versetzt. Dann wird
die Lösung in einer Argonatmosphäre während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend zur Trockne
eingedampft, wobei man 260 mg des Methylesters der 8R-9ß-Fluor-llct-trimethylsilyloxy-lS-oxoprosta-S-cis,
13-transdiensäure der Formel 26 (9ß-F, llcc-Trimethylsilyloxy).
erhält. * . .
Verwendet man die Methylester der
d-£-9ß-Fluor-lla-hydroxy-15-oxoprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-lla-hydroxy-15-oxoprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d"^-9a-Fluor-lla-hydroxy-15-oxoprosta-5-cis, 13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-llß-hydroxy-15-oxoprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
• d-^-9ct-Fluor-llß-hydroxy-15-oxoprosta-5-cis,13-trans-diehsäure,
8R-9ß-Fluor-llß-hydroxy-15-oxoprosta-5-cis,13-
trans-diensäure und
609882/ 1 076
- 69 -
de-9ß-Fluor-llß-hydroxy-15-oxoprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
anstelle des Methylesters der 8R-9ß-Fluor-lla-hydroxy~
15-oxoprosta-5-cisi13-trans-diensäurei so erhält man die
Methylester der folgenden Säuren:
d^-9ß-Pluor-lla-trimethylsilyloxy-15-oxoprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-lla-trimethylsilyloxy-15-oxoprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d'?-9α-Fluor-llα-trimethylsilyloxy-15-oxoprosta-5-cisa13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-llß-trimethylsilyloxy-15-oxoprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d^-9a-Fluor-llß-trimethylsilyloxy-15-oxoprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ß-Fluor-llß-trimethylsilyloxy-15-oxoprosta-5-cis,13-trans-diensäure
bzw.
d<?-9ß~Fluor-llß-trimethylsilyloxy-15-oxoprosta-5-cis,13-trans-diensäure.
• Beispiel 23
26O mg des Methylesters der 8R-9ß-Fluor-lloc-
26O mg des Methylesters der 8R-9ß-Fluor-lloc-
609 8 82/1076
trimethylsilyloxy-lS-oxoprosta-S-cis ,13-trans-diensäure
der Formel 26 (9ß-F, lla-Trimethylsilyloxy) werden in
7,7 ml Tetrahydrofuran (destilliert aus Lithiumaluminiumhydrid) gelöst. Dann wird die Temperatur auf -40 0C gesenkt
, worauf man 0,650 ml mit ίίη-Methylmagnesiumbromid in
DiäthylätherlÖsung
j hinzufügt. Dann wird das Reaktionsgemisch während 2 Stunden
bei -40 0C gerührt, anschliessend in 20 ml einer gesättigten
wässrigen Ammoniumchloridlösung gegossen und nach dem Rühren während einigen Minuten wiederholt mit
Aethylacetat extrahiert, getrocknet und eingedampft·.. Auf diese Weise erhält man 268 mg'eines farblosen OeIs,
welches aus einer Mischung der 9-Pluor-ll-trimethylsilyloxy-15ß-hydroxy-15a-methyl-
bzw. 9-Fluor-ll-trimethylsilyloxy-15a-hydroxy-15ß-methyl-Verbindungen
der Formel 27 bzw. der Formel 28 besteht. Das OeI wird in
10 ml Aethanol gelöst, die erhaltene Lösung mit 6 ml Wasser versetzt und das erzielte Gemisch während 5 1/2
Stunden bei 25 0C gerührt. Dann wird das Aethanol bei vermindertem Druck verdampft und der wässrige Rückstand
mit einem gleichen Volumen einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung verdünnt und anschliessend fünfmal mit
jeweils 25 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung
gewaschen, getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft, wobei man 225 mg eines Gemisches des
6093 8 2/1076
26283S4
- 71 -
Methylesters der 8R-9ß-Fluor-lla315ß-dihydroxy-15otmethylprosta-5-cis313-trans-diensäure
der Formel 29 (9ß-F, Ha315ß-Di-0H, 15a-Methyl) und des Methylesters
der 8^93-FlUOr-Ha, 15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-ciss13-trans-diensäure
der Formel 30 (90-F, lla,15a-Di-0H,
150-Methyl) erhält.
Das nach den Angaben erhaltene Methylestergemisch wird durch Säulenchromatographie über 20 g
Florisil unter Verwendung einer Mischung von Methylenchlorid und Aether im Mischungsverhältnis von 80:20 als'
Eluiermittel getrennt. Auf diese Weise erhält man 89 mg des weniger polaren Isomers, nämlich des Methylesters
der 8R-9ß-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 29 (9ß-F, 11a,150-Di-OH, 15a-Methyl) als OeI mit [a]£HC13 +0° (3,69 mg/1 ml);
PHPI —1
IR : Vmax 3 3615, 3445, 1733, 967 cm X;
NMR: S JJJgS 0,87 (t>
3H)> 1^27 (s>
3H)s 3j62 (s* 3H)s
i|503 (m, IH)3 4,03 (m, IH), 4,66 (m, IH),
5,30 - 5,66 (m,
13C NMR: ^TMS3"3 27'926 (15-CH3)," 72,89 (C-15).,
75,324 (C-Il), 94,408 (C-9), 127,437 (C-6), 127,665 (C-13),
130,753 (C-5), 139,8 (C-14), 174,0 (C-I);
MS: m/e 457 (M+-C5H11), 437 (457-HF), 387 (M+-C6H10CO2CH3)
367 (457-TMSOH), -
609882/1076
und 100 mg des polareren Isomers, nämlich des Methylesters der 8R-9ß-Fluor-lla,15ct-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,
13-trans-diensäure, der Formel 30 (9a-F, lla,15ct-Di-0H,
150-Methyl), als OeI mit [a]^ X3 +0 (2 mg/1 ml);
IR : ΐί^ί1! 3610, 3420, 1732, 969 cm"1;
NMR: S ^g13 0,87 (t, 3H), 128 (s, 3H), 3,62 (s, 3H),
4,03 (m, IH), 4,70 (m, IH), 5,18 - 5,65
(m, HH);
13C NMR: S ^Χ3 27,893 (15-CH3), 72,854 (C-15),
13C NMR: S ^Χ3 27,893 (15-CH3), 72,854 (C-15),
75,324 (C-Il), 96,4 (C-9), 127,469 (C-6),
127,860 (C-13), 130,720 (C-5), 140,603 (-C-14), 174,186 (C-I);
MS (als Bis-trimethylsilyläther): m/e 457 (M+-C5H11),
7 437 (457-HF), 387 (M+-C6H10CO2CH3).
In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung der Methylester der
ä£_9ß_Fluor_lla_trimethylsilyloxy-15-oxo-
prosta-5-cis,13-trans-diensäure,
SR^a-Fluor-llcx-trimethylsilyloxy-^-oxoprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d£-9a-Fluor-lla-trimethylsilyloxy-15-oxoprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
prosta-5-cis,13-trans-diensäure,
dß-9a-Fluor-llß-trimethylsilyloxy-15-oxo
609882/1076
_ 73 . 2Ό 2836 4
prosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9|3-Pluor-llß-trimethylsilyloxy-15-oxoprosta-5-cis,13-trans-diensäure
und
dß-9ß-Fluor-llß-trimethylsilyloxy-15-oxoprosta-5-cis,13-trans-diensäure
anstelle des Methylesters der 8R-9ß-Fluor-lla-trimethylsilyloxy-lS-oxoprosta-S-cis,13-trans-diensäure
die
Methylester der Gemische der
Methylester der Gemische der
d<?-93-Pluor-lla,15ß-dihydroxy-15a-methyl- und
df?-9ß-Fluor-lla, 15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis, 13-trans-diensäuren,
eR-ga-Fluor-llajlSß-dihydroxy-lSot-methyl- und
8R-9a-Fluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis}13-trans-diensäuren,
■
dS-9a-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15oi-methyl- und
d^-9a-Fluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-raethylprosta-5-cis,13-trans-diensäuren,
eR-ga-Fluor-llßjlSß-dihydroxy-lSa-methyl- und
8R-9a-Fluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäuren,
dß-ga-Fluor-llß^liß-diliydroxy-lJa-methyl- und
d£-9a-Fluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis 1 13-trans-diensäuren,
8R-9ß-Fluor-llß,15ß-dihydroxy-15a-methyl- und
8R-9ß-Fluor-llßi15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-
609882/1076
trans-diensäuren bzw.
d^-93-Fluor-llß,153-dihydroxy-15a-methyl- und
de-9ß-Pluor-llß315a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäureri.
Diese Gemische lassen sich in die einzelnen Isomeren, d.h. die Methylester der
d£-9ß-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d£-9ß-Fluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis
,13-trans-diensäure ,
8R-9a-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
*
8R-9a-Pluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d^-9a-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15a-methylprost a-5-cis,13-trans-diensäure,
d^-9ot-Pluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ot-Fluor-llß, 15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d^-9a-Fluor-llß,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d£-9ot-Fluor-llß 3 15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-
609882/1076
- 75 -
5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ß-Fluor-llß 3 15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure
8R-9J3-Fluor-llß, 15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
de-9ß-Fluor-llß,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
äß -9ß-Fluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäurej
trennen.
Verwendet man anstelle von Methylmagnesiumbromid
Aethylmagnesiumbromid und verwendet man als Ausgangsverbindung den 6.6- und 8R-9|-Fluor-llf-trimethylsilyloxy-15-oxomethylester,
so erhält man die entsprechenden Gemische und die einzelnen Isomeren der Methylester der
d£- und 8R-9^-Fluor-ll|-hydroxy-15ß-hydroxy-15a-äthylverbindungen
der Formel 29 (R = Aethyl) und
d£- und eR-g^-Fluor-llf-hydroxy-lSa-hydroxy-15ot-äthy!verbindungen
der Formel 30 (R = Aethyl).
Eine Lösung von 50 mg des Methylesters der 8R-9ß-Fluor-lla}15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-
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- γο -
trans-diensäure der Formel 29 (90-F, lla,15ß-Di-0H,
15cc-Methyl) in 0,8 ml Methanol wird solange mit Wasser
versetzt, bis Trübung eingetreten ist, worauf man 43 mg
wasserfreies Kaliumcarbonat hinzugibt. Dann wird das Reaktionsgemisch während 53 Stunden bei Zimmertemperatur
stehen gelassen, anschliessend auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingedampft und schliesslich
mittels Ο,ΐη-Essigsäure neutral gestellt. Das neutrale
Gemisch wird viermal mit jeweils kO ml Aethylacetat
extrahiert, mit einer gesättigten Natriumkaliumtartratlösung gewaschen, getrocknet,.eingedampft und durch
Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Chloroform und Methanol
(Mischungsverhältnis 90:10) als Eluiermittel gereinigt. Die Platten werden mit 100 ml Methanol extrahiert und
der erhaltene Extrakt zur Trockne eingedampft. Dann versetzt man mit 3 ml Wasser und 5 Tropfen Essigsäure.
Die so erhaltene Lösung wird fünfmal mit 5 ml einer Mischung von Aethylacetat und Aether (Mischungsverhältnis
1:1) extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und mit 2 ml Wasser und anschliessend mit 2 ml einer gesättigten
Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsi. 'at getrocknet
und zur Trockne eingedampft, wobei man *J0 mg
8R-9ß-Pluor-lla,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 31 (9ß-P5 Ila,15l3-Di-OH),
609882/ 1 076
15o-Methyl) als OeI mit [a]£DC13 -42° (2 mg/1 ml);
IR : ■lrCHC13 3615, 3400, 2650, 1713, 969 cm"1;
max
NMR: £ !JMS3"3 0,87 (t, 3H), 1,28 (s, 3H), 2,31 (t, 2H),
4,16 (m, 4H), 4,75 (m, IH), 5,35 - 5,76
(m, 4H)
erhält.
erhält.
Verwendet man die Methylester der
d£-9ß-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R^a-FlUOr-IIa,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
di?-9a-Fluor-llail5ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-llj3,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d£-9a-Fluor-llß,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta~
5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ß-Fluor-llß,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d^-9ß-Fluor-llß,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure
anstelle des Methylesters der 8R-9ß-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
so erhält man die entsprechenden freien Säuren, nämlich de" -9ß-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15 α-met hy lprost a-
608 882/1076
5-cis,13-trans-diensäure,
8R^a-FIuOr-IIa, 15ß-dihydroxy-15ct-methylprost a-5-cis,13-trans-diensäure,
d£ -9(1-FlUOr-IIa, 15ß-dihydroxy-15a-methy lprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-llß,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
öS -9 a-Fluor-llß,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ß-Fluor-llßJ15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure
bzw.
dß-9ß-Fluor-llß;i5ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure.
T Geht man in ähnlicher V/eise von den entsprechenden
Methylestern der d£- und 8R-15ß-Hydroxy-15aäthy!verbindungen
der Formel 29 (R = Aethyl) aus, so erhält man die folgenden freien Säuren, nämlich
d£- und 8R-9ß-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15aäthylprosta-5-cis,13-trans-diensäuren,
de- und 8R-9a-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15aäthylprosta-5-cis,13-trans-diensäuren,
de- und 8R-9a-Fluor-llß,15ß-dihydroxy-15aäthylprosta-5-cis,13-trans-diensäuren
und de-.und 8R-9a-Fluor-llß,15ß-dihydroxy-15a-
äthylprosta-5-cis,13-trans-diensäuren.
609882/1076
Zu einer Lösung von 60 mg Methylester der. 8R-9ß-Pluor-llaJ15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 30 (9ß-Fj Ha3 15a-Di-0H,
15ß-Methyl) in 1 ml Methanol gibt man solange Wasser hinzu, bis Trübung eingetreten ist. Dann versetzt man
mit *I5 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat. Das .Reaktionsgemisch wird hierauf während 53 Stunden bei Zimmertemperatur
stehen gelassen, dann auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt und mittels 0,InEssigsäure
neutral gestellt. Das neutrale Gemisch wird viermal mit jeweils 1JO ml Aethylacetat extrahiert, mit
einer Lösung von Natriumkaliumtartrat gewaschen, getrocknet,
eingedampft und durch DünnschichtChromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von
Chloroform und Methanol im Mischungsverhältnis von 90:10 als Eluiermittel gereinigt. Die Platten werden mit 100 ml
Methanol extrahiert und der erhaltene Extrakt zur Trockne eingedampft. Dann versetzt man mit 3 ml Wasser und 5
Tropfen Essigsäure. Die so erhaltene Lösung wird fünfmal mit einer Mischung von Aethylacetat und Aether
(Mischungsverhältnis 1:1; 5 ml) extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und mit 2 ml Wasser und 2 ml einer
gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 115 mg
609 3 82/1076
8R-9ß-Pluor-lla,15a-dihydroxy-150-methylprcsta-5-cis,13-trans-diensäure
der Formel 32 (9ß-F, lla,15a-Di-0Hs 150-Methyl) als OeI mit [cc]pHC13 -5,7° (2,8l mg/1 ml);
IR :fCHC13 3615, 31IOO, 2640, 1713, 965 cm"1;
ΙΠ3. X
0,86 (t, 3H), 1,26 (s, 3H), 2,31 (t, 2H),
4,12 (m, IH), 4,68 (m, 3H), 4,75 (m, IH),
5,35 - 5,70 (m, 4H)
erhält.
erhält.
Verwendet man die entsprechenden Methylester der
d€-9ß-Fluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d5-9a-Fluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta--5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d£-9a-Fluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ß-Fluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure
und
d2-9ß-Fluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure
anstelle des Methylesters der 8R-9ß-Fluor-lla,15a-dihydroxy-
60988 2/1076
15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure, so gelangt
man zu den entsprechenden freien Säuren, nämlich
d2-9ß-Fluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9a-Pluor-lla,15a-dihydroxy-153-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d^-9a-Pluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9cx-Fluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d£-9a-Pluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäurej
8R-9ß-Fluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure
und
dß-9ß-Pluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure.
In gleicher Weise erhält man bei Verwendung der entsprechenden Methylester der d<?- und 8R-15a-Hydroxy-15ß-äthy!verbindungen
der Formel 30 (R = Aethyl) die folgenden freien Säuren
de- und 8R-9ß-Fluor-lla,15cc-dihydroxy-15ß-äthylprosta-5-cis,13-trans-diensäuren,
d£- und 8R-9a-Pluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-äthylprosta-5-cis,13-trans-diensäuren,
äi- und 8R-9a-Pluor-llß,15a-dihydroxy-
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15ß-äthylprosta-5-cis,13-trans-diensäuren bzvr.
dB- und 8R-9ß-Fluor-llß,15ot-dihydroxy-15ß-äthylprosta-5-cis,13-trans-diensäuren.
Zu einer Lösung von 100 mg 8R-9ß-Fluor-lla,15adihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
in 5 ml Aether werden 3 ml einer ätherischen Lösung von Diazoäthan hinzugegeben,
worauf das Reaktionsgemisch während 15 Minuten auf Zimmertemperatur gehalten wird. Die Lösungsmittel und
das überschüssige Reagens werden durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand durch DünnschichtChromatographie
gereinigt, wobei man den Aethylester der 8R-9ß-Fluor-llcta
15cx-dihydroxyprosta-5-cis, 13-trans-diensäure
erhält.
In ähnlicher Weise lassen sich beispielsweise die folgenden Aethylester der
d^-9ß-Fluor-lla315ot-dihydroxyprosta-5-cis, 13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-lla,15a-dihydroxyprostar5-cis,13-trans-diensäure,
d^-9a-Fluor-lla,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9oc-Fluor-ll{3,15a-dihydroxyprosta-5~cis 313-
trans-diensäure,
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d£-9a-Fluor-llß,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
,
8R-9ß-Fluor-llß,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
df-9ß-Fluor-llß,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d^-9a-Fluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9cx-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15a-niethylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
·
d£-9a-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15oc-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ß-Fluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d^-9ß-Fluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R~9ß-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d£'-9ß-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
de-9a-Fluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-
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5-cis,13-trans-diensäure,
8R~9a-Fluor-llß,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d<?-9a-Fluor-llj3,15ß-dihydroxy-15oc-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ß-Fluor-llßs15a-dihydroxy-15.ß-methylprosta-5-cis
,13-trans-diensäure,
5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ß-Fluor-113,
5-cis,13-trans-diensäure bzw.
5-cis,13-trans-diensäure bzw.
d£-9i3-Fluor-llj3 ,l"5ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure
dann herstellen, wenn man anstelle der 8R-9ß-Fluor-11a,
15oc-dihydroxyprosta-5-cis, 13-trans-diensäure die
entsprechende freie Säure als Ausgangsmagerial verwendet.
In ähnlicher Weise erhält man die entsprechenden Propyl- bzw. anderen Alkylester, Vielehe den als Ausgangsmaterialien
verwenden freien Säuren entsprechen, wenn man Diazopropan oder andere Diazoalkane einsetzt
und die entsprechenden freien Säuren als Ausgangsmaterialien verwendet.
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Eine Lösung, von 356 mg 8R-9ß-Fluor-lla,15a-_
dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure in 3,56 ml
Methanol wird mit 10 ml einer O,ln-Natriumhydroxydlösung zugegeben und das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur
gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man das
Natriumsalz der 8R-9ß-Fluor-lla,15oc-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
erhält.
Verwendet man 1,1 Moläquivalente Kaliumhydroxyd (in Form einer Ο,ΐη-Lösung) anstelle von Natriumhydroxyd
und arbeitet man in der oben erwähnten Weise, so erhält man das Kaliumsalz der 8R-9ß-Fluor-lla,15cx-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure.
In ähnlicher Weise lassen sich die Natrium- und Kaliumsalze der anderen d'<?~ und 8R-Prostadiensäurederivate,
z.B. die Natrium- und Kaliumsalze der
d^-9ß-5'luor-lla,15a-dihydroxyprosta-5-cis, 13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-lla, 15ot-dihydroxyprosta-5-cis, 13-trans-diensäure,
d£-9a-Fluor-llc(,15a-dihydroxyprosta-5~cis, 13-trans-diensäure
,
8R-9oc-Fluor-llß, 15a-dihydroxyprosta-5-cis, 13-
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trans-diensäure. ·
,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ß-Fluor-llß,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d£-9ß-Fluor-llß,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d6"-9a-Fluor-lla,15oc-dihydroxy-15ß-inethylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15ct-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d£-9a-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15ct-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ß-Fluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d^-9ß-Fluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ß-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15a-raethylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d^-9ß-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d?-9a-Fluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-
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5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-llß,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-eis,13-trans-diensäure,
di-9ct-Fluor-ll)3s15(3-dihydroxy-15ot-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ß-Fluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-fcrans-diensäure,
d^-9ß-Pluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ß-Pluor-llß,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure
bzw.
d^-9ß-Pluor-llß,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,
13-trans-diensäure,
herstellen.
herstellen.
Zu einer Lösung von 356 mg 8R-9ß-51luor-lla,15adihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
in 3*56 ml
Methanol gibt man ein Gemisch von 1 ml konz. Ammoniumhydroxydlösung und 2 ml Methanol hinzu. Dann wird das
erhaltene Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf zur Trockne eingedampft, wobei
man' das Ammoniumsalz der 8R-9ß-Pluor-lla>15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
erhält.
609882/ 1076
Verwendet man Dimethylamin, Diäthylamin oder
Dipropylamin anstelle von Ammoniumhydroxyd und.arbeitet man in der oben erwähnten Weise, so gelangt man zu den
entsprechenden Salzen der 8R-9ß-Fluor-lla,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure.
In ähnlicher Weise erhält man die Ammonium-, Dimethylamin-, Diäthylamin- und Dipropylaminsalze der
anderen d£- und 8R-Prostadiensäurederivaten, nämlich der
dS^ß-Fluor-llcxjlSa-dihydroxyprosta-S-cis, 13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-llaj15a-dihydroxyprosta-5~cis,13-trans-diensäure
,
d^-ga-Fluor-llaj^a-dihydroxyprosta-S-cis, 13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-llß,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
,
d6"-9a-Pluor-llß,15a-dihydroxypr ost a-5-cis, 13-trans-diensäure,
8R-9ß-Fluor-11β,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d6-9ß-Fluor-llß,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
,
8R-9a-Fluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d£-9ot-Fluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-
609882/1076
5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-lla,15ß~dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
di?-9a-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ß-Pluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d^-9ß-Pluor-lla,15oc-dihydroxy-15.ß-niethylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ß-Fluor-lla,liJß-dihydroxy-lSa-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d?-9ß-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
7 8R-9a-Fluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-
5-cis,13~trans-diensäure,
di?-9a-Fluor-llß, 15oc-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis
j13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-llß,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d£-9a-Fluor-llß,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ß-Fluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-ci-s,
13-trans-diensäure,
d^-9ß-Fluor-llß,15ct-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
609882/1076
8R-9ß-Fluor-llß,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure
bzw.
dd-9ß-Fluor-llß,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure.
Einem Gemisch von 236 mg Procain und 3>5 ml
wässrigem Methanol werden 356 mg 8R-9ß-Fluor-lla,15adihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
in 3*56 ml Methanol hinzugegeben, worauf man das erhaltene Reak-·
tionsgemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur rührt. Hierauf wird unter vermindertem Druck zur Trockne
eingedampft, wobei man das Procainsalz der 8R-9ß-Fluor-lla,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
erhält.
In ähnlicher Weise kann man die entsprechenden Lysin-, Caffein- und Argininsalze herstellen.
In ähnlicher Weise lassen sich ebenfalls die Procain-, Lysin-, Caffein- und Argininsalze der anderen
dC- und 8R-Prostadiensäurederivate, nämlich der folgenden
Säuren:
de-9ß-Fluor-lla,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-träns-diensäure.
8R-9a-Fluor-lla,15a-dihydroxyprosta-5-cis,I3-
609882/1078
trans-diensäure,
άβ-9a-Fluor-llaa15a-dihydroxyprosta-5-cis 313-trans-diensäure,
8R-9a-Pluor-llß,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
• d^-9a-Fluor-llß,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ß-Fluor-llß,15a-dihydroxyprosta-5-ciss13-
trans-diensäure,
ad-9ß-Fluor-liß,15a~dihydroxyprosta-5~cis,13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-llaa15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d2-9a-Fluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-
5-cis,13-trans-diensäure,
d^-9a-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ß-Fluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäurej
d^-9ß-Fluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ß-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15ot-methylprosta-5-cis,
13-trans-diensäure, . 609882/1076
d£-9ß-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15cx-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ct-Fluor-llß, 15<x-dihydroxy-15ß-methylprostä-5-cis,13-trans-diensäure,
d£-9a-Fluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-llß,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d^-9cx-Fluor-llß,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ß-Fluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
.
d£-9ß-Fluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ß-Fluor-llß,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure
und
d£-9ß-Fluor-llß,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
herstellen.
Eine auf 60 0C gehaltene Lösung von 14 mg
Tromethamin in 0,03 ml wird unter kräftigem Rühren einer Lösung von 50 mg 8R-9ß-Fluor-lla,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
in 7 ml Acetonitril,
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- 93 -
welche unmittelbar zuvor auf den Siedepunkt erhitzt worden
ist, zugegeben. Der die wässrige Tromethaminlosung enthaltende Behälter wird dann mit 0,03 ml Wasser gespült.
Dann wird die Lösung auf Zimmertemperatur gekühlt und während 12 Stunden auf 25 0C gehalten. Hierauf wird
sie während 24 Stunden auf -10 0C gekühlt. Anschliessend
wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, worauf 1 ml Acetonitril und anschliessend 2 ml Aether hinzugegeben
werden. Nach dem Stehenlassen bei -10 0C während 48 Stunden bildet sich ein kristallines Salz, welches
durch Filtrieren abgetrennt wird. Hierauf wird es dreimal mit Aether gewaschen und anschliessend im Vakuum getrocknet.
Auf diese V/eise erhält man 45 mg des Tromethaminsalzes
der 8R-9ß-Fluor-lla,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
Schmelzpunkt 86 bis 87 0C;
IR : fill™ 3280, 1560, 962 cm"1;
in ei x
in ei x
akute Toxizität: >1 mg/kg (einmalige orale Dosis, Maus).
Wenn man die entsprechende freie Säure anstelle von 8R-9ß-Fluor-lla,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure
verwendet, so erhält man in gleicher Weise das Tromethaminsalz von
609882/1076
di-9l3-Plüor-lla>15a-dihydroxyprosta-5-cis,13
trans-diensäure,
trans-diensäure, ■ ·
d-€-9a-Fluor-lla,15a-dihydroxypros.ta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-ll/3, lSa-dihydroxyprosta-S-cis, 13-trans-diensäure,
d-€-9ot-Pluor-llß,15a-dihydroxyprosta-5-cis)13-trans-diensäure,
8R-9I3-Fluor-Ilß, 15a-dihydroxyprosta-5-cis ,13-trans-diensäure,
d-€.-9ß-Fluor-llß,15ct-dihydroxyprosta-5-cisa13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-llas15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d'6-9ot-Fluor-llaJ15a-dihydroxy-15ß-niethylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9a-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d-d-9a-Fluor~lla,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ß-Fluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d£-9ß-Fluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-
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5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ß-Pluor-lla,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9a-Pluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
d-i-9a-Fluor-llß, 15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure
8R-9ct-Pluor-llß, 15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,
13-trans-diensäure·,
d-€-9a-Pluor-llß ,lS'ß-dihydroxy-lSa-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
r 8R-9ß-Fluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-
5-cis,13-trans-diensäure,
d-£-9ß-Pluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure,
8R-9ß-Fluor-llß,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure
und
d-d-9ß-Pluor-llß ,15ß-dihydroxy—15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure.
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Aerosolbronchodilatatortest bei Meerschweinchen
(Histaminreiz)
Versuchstier: weibliches Meerschweinchen, 400 bis 500 g
Träger: gepufferte Salzlösung Verfahren: Die Tiere wurden mit Urethan (I g/kg,
intraperitoneal) anästhesiert und sowohl die Trachea als auch eine Jugularvene mit einer Kanüle versehen. Die Tracheakanüle
(Kunststoffschlauch) wird an einen Harvardventilator und Druckwandler angeschlossen, um Veränderungen
des AtmungswiderStandes zu messen. Die Jugularkanüle
(eine 22 gauge-Nadel) gestattet die Injektion von intravenös zu verabreichenden Materialien. Die Aufzeichnung
erfolgt mit einem Harvard Biograph. Ein Standardhistaminreiz wird verabreicht, um die Empfindlichkeit des
Tieres für Histamin zu bestimmen. Fünf Minuten später wird das Testmaterial mit Hilfe eines Aerosols verabreicht
; nach der Behandlung mit der Testmaterialdosis folgt ein zweiter Histaminreiz. Wiederholte Histaminreize
werden verabreicht, um die Wirkungsdauer des Testmaterials zu bestimmen.
Wenn man nach diesem Verfahren misst, hat 8R-90-E1JLuOr-IIa,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13~trans-diensäure
eine doppelt so starke Wirkung wie PGEp und 8R-9ß-Fluorila,:
609882/1076
säure eine etwa doppelt so starke Wirkung wie PGE2.
Intravenöser Bronchodilatatortest bei Meerschweinchen
(Histaminreiz) .
Versuchstier: Weibliches Meerschweinchen, 400 bis 500 g.
Träger: Gepufferte Salzlösung. Verfahren: Die Tiere werden mit Urethan (I g/kg,
intraperitoneal) betäubt und sowohl die Trachea als auch eine Jugularvene mit einer Kanüle versehen. Die Tracheakanüle
(Kunststoffschlauch), wird an einen Harvardventilator
und Druckwandler angeschlossen, um Aenderungen des Atmungswiderstandes zu messen. Die Jugularkanüle (eine
22Tgauge-Nadel) erlaubt die Injektion von intravenös zu
verabreichenden Materialien. Die Aufzeichnung erfolgt mit Hilfe eines Harvard Biograph. Ein Standardhistaminreiz
wird verabreicht, um die Empfindlichkeit des Tieres für Histamin zu bestimmen. Fünf Minuten später wird das Testmaterial intravenös verabreicht; nach der Behandlung mit
dem Testmaterial wird ein zweiter Histaminreiz verabreicht. Wiederholte Histaminreize v/erden verabreicht, um die Wirkungsdauer
des Testmaterials zu bestimmen.
Wenn man mittels dieses Versuches misst, hat 8R-9ß-Fluor-llot, 15a-dihydroxyprosta-5-cis, 13-trans-diensäure
eine etwa viermal so starke Wirkung wie PGE2 und 609882/10 76
trans-diensäure eine viermal so starke Wirkung wie PGEp
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Claims (1)
- worin R Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, bzw. die pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Salze von Verbindungen, bei denen R Wasserstoff darstellt, R Methyl oder Aethyl bedeutet und die gewellten Linien die α- oder β-Konfiguration oder Mischungen davon darstellen, wobei, falls R α-ständig ist, die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R gebundene Hydroxylgruppe ß-ständig ist, und falls R ßständig ist, die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R gebundene Hydroxylgruppe α-ständig ist.2) Verbindung der Formel A nach Anspruch 1, da-· durch gekennzeichnet, dass das 9-Fluoratom α-ständig und die 11-Hydroxylgruppe α-ständig sind. 609882/10763) Verbindung der Formel A nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 9-Flüoratom ß-ständig und die 11-Hydroxylgruppe α-ständig sind.4) Verbindung der Formel A nach Anspruch I9 dadurch gekennzeichnet, dass das 9-Fluoratom α-ständig und die 11-Hydroxylgruppe ß-ständig sind.5) Verbindung der Formel A nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 9-Fluoratom ß-ständig und die 11-Hydroxylgruppe ß-ständig sind.6) Verbindung der Formel B nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 9-Fluoratom α-ständig, die 11-Hydroxylgruppe α-ständig, die 15-Hydroxylgruppe α-ständig und R ß-ständig sind.7) Verbindung der Formel B nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 9-Fluoratom α-ständig, die 11-Hydroxylgruppe α-ständig, die 15-Hydroxylgruppe ß-ständig und R α-ständig sind.8) Verbindung der Formel B nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 9-Fluoratom ß-ständig, die 11-Hydroxylgruppe α-ständig, die 15-Hydroxylgruppe α-ständig und R ß-ständig sind.9) Verbindung der Formel B nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 9-Fluoratom ß-ständig, die 11-Hydroxylgruppe α-ständig, die 15-Hydroxylgruppe ß-ständig und R α-ständig sind.609882/107610) Verbindung der Formel B nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 9-Fluoratom α-ständig, die 11-Hydroxylgruppe J3-ständig, die 15-Hydroxylgruppe α-ständig und R ß-ständig sind.11) Verbindung der Formel B nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 9-Fluoratom α-ständig, die 11-Hydroxylgruppe ß-ständig, die 15-Hydroxylgruppe ß-ständig und R α-ständig sind.12) Verbindung der Formel B nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 9-Fluoratom ß-ständig, die 11-Hydroxylgruppe ß-ständig, die 15-Hydroxylgruppe α-ständig und R ß-ständig sind.13) Verbindung der Formel B nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 9-Fluoratom ß-ständig, die 11-Hydroxylgruppe ß-ständig, die 15-Hydraxylgruppe ß-ständig und R α-ständig sind.8R-Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff darstellt, nämlich 8R-9a-Fluor-lla,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure,1.5) 8R-Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff darstellt, nämlich 8R-9ß-Fluor-lla,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure.l6) 8R-Verbindung nach Anspruch H9 dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff darstellt, nämlich 8R-609882/1076- 102 -9a-Fluor-llß,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure.17) SR-Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff darstellt, nämlich 8R-9ß-Fluor-llß,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure.18) 8R-Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff darstellt und R Methyl bedeutet, nämlich 8R-9a-Pluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure.19) 8R-Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff darstellt und R Methyl bedeutet, nämlich 8R-9a-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure.20) 8R-Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff darstellt und R Methyl bedeutet, nämlich 8R-9J3-Fluor-lla,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure.21) 8R-Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff darstellt und R Methyl bedeutet, nämlich 8R-9i3-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure.22) 8R-Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff darstellt und R Methyl bedeutet, nämlich 8R-9a-Fluor-lli3,15ot-dihydroxy-15)3-609882/1076- 103 -methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure.23) 8R-Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff darstellt und R Methyl bedeutet, nämlich 8R-9a-FLuor-llp,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure.24) 8R-Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R .Wasserstoff darstellt und R Methyl bedeutet, nämlich 8R-9ß-Fluor-llß,15ot-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure.25) 8R-Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff darstellt und R Methyl bedeutet, nämlich 8R-9ß-Fluor-llß,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-:5-cis, 13-trans-diensäure.26) 8R-Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl darstellt, nämlich der Methylester von 8R-9ot-Fluor-lla,15a-dihydroxyprosta-5~ eis,13-trans-diensäure.27) 8R-Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl darstellt, nämlich der Methylester von 8R-9ß~Flüor-lla,15a-dihydroxyprosta~5-cis,13-trans-diensäure.28) 8R-Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl darstellt, nämlich der Methylester von 8R-9a-Fluor-llß,15oc-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure.609882/107629) 8R-Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , dass R Methyl darstellt, nämlich der Methy^ester von 8R-9ß-Pluor-llß,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure.30) 8R-Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R und R beide Methyl darstellen, nämlich der Methylester von 8R-9a-Fluor-lla,15a-dihydrr:: oxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure.31) 8R-Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R und R beide Methyl darstellen, nämlich der Methylester-von 8R-9ot-Fluor-lla,15l3-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure.32) 8R-Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R und R beide Methyl darstellen, nämlich der Methylester von 8R-9ß-Fluor-lla,15ot-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure.33) 8R-Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R und R beide Methyl darstellen, nämlich der Methylester von 8R-9/3-Fluor-lla,15ß-dihydroxy-15cx-methylprosta-5-cis, 13-trans-diensäure.31I) 8R-Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R und R beide Methyl darstellen, nämlich der Methylester von 8Rr9a-Fluor-llß,15a-dihydroxy-lfjß-methylprosta-S-cis, 13-trans-diensäure.35) 8R-Verbindung nach Anspruch 11, dadurch 609882/1076- 105 -gekennzeichnet, dass R und R beide Methyl darstellen, nämlich der Methylester von 8R-9a-Fluor-llß,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure.36) 8R-Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R und R beide Methyl darstellen, nämlich der Methylester von 8R-9ß-Fluor-llß,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure.37) 8R-Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R und R beide Methyl darstellen, nämlich der Methylester von 8R-9ß-Fluor-llß,15ß-dihydroxy-15a-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure.38) 8R-Verbindung-nach Anspruch 3, nämlich das Tromethaminesalz von 8R-9ß-Fluor-lla,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure.39) d-£-Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff bedeutet, nämlich &€-9ß-Fluor-lla,15a-dihydroxyprosta-5-cis,13-trans-diensäure,40) d€-Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff darstellt und R Methyl bedeutet, nämlich d£-9ß-Fluor-lloc,15a-dihydroxy-15ß-methylprosta-5-cis,13-trans-diensäure.41) d-f-Verbindung nach Anspruch 3> nämlich das Tromethaminesalz von d-tL-9ß-Fluor-lla,15a-dihydroxyprosta~ 5-cis,13-trans-diensäure.^ Verfahren zur Herstellung von d£- und op-609882/1076- io6 -tisch aktiven 8R-Verbindungen der Formel:. COORCOORoder(A)(B)worin R Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, bzw. der pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Salzen von Verbindungen, bei denen R Wasserstoff darstellt, ferner R Methyl oder Aethyl bedeutet und diß gewellten Linien die α- oder ß-Konfiguration oder Mischungen davon darstellen, wobei, falls R Geständig ist, die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R gebundene Hydroxylgruppe β-ständig ist, und falls R β-ständig ist, die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R gebundene Hydroxylgruppe α-ständig ist, dadurch gekennzeichnet, dass man
(a) die Verbindung der Formel:609882/1076COOCH-(Dmit Dihydropyran zu der Verbindung der Formel:COOCH3OTHP(2)worin THP Tetrahydropyran-2-yl bedeutet, veräthert,(b) die Verbindung der Formel 2 zu Verbindungen der Formel:OOCH.>-O\/C5HCOOCH.OTHP(4)reduziert und diese Verbindungen voneinander trennt,609882/1076(c) die Verbindung der Formel 3 zu der Verbindung der Formel:COOCH.fluoriert,(d) die Verbindung der Formel 5 der Aetherspaltung unterwirft, um die Verbindung der Formel:zu erhalten,(e) den Ester der Formel 6 zu der Verbindung der Formel:COOH609882/1076verseift,(f) die Verbindung der Formel 4 zu der Verbindung der Formel:COOCH,OTHPTHP(8)fluoriert,(g) die Verbindung der Formel 8 der Aetherspaltung unterwirft, um die Verbindung der Formel:COOCH.(9)zu erhalten,(h) den Ester der Formel 9 zu der Verbindung der Formel:609882/1076COOH(10)verseift j(i) die Verbindung der Formel:OOCH.(Xl)mit Dihydropyran zu der Verbindung der Formel:OOGH.OTHP(12)veräthert,609882/1076- Ill -(j) die Verbindung der Formel 12 zu der Verbindung der Formel:OHCOOCH.(13)reduziert,(k) die Verbindung der Formel 13 zu der Verbindung der Formel:COOCH.C5H11OTHPOTHP(14)fluoriert,(1) die Verbindung der Formel 14 der Aetherspaltung unterwirft, um die Verbindung der Formel:' ■ 609882/1076COOCH-(15)zu erhalten,(m) den Ester der Formel 15 zu der Verbindung der Formel:COOH(16)verseift,(n) die Verbindung der Formel 11 zu der Verbindung der Formel:OOCH-609882/10reduziert,(ο) die Verbindung der Formel 17 zu der Verbindung der Formel:OH
ι .
ι(CH3)3Si0OOCH-(18)silyliert,(ρ) die Verbindung der Formel 18 acetyliert und' die so erzeugte Verbindung zu der Verbindung der Formel:OAc
IOOCH.(IS)worin Ac Acetyl bedeutet, desilyliert, (q) die Verbindung der Formel 19 mit Dihydropyran veräthert und danach die so erzeugte Verbindung zu der Verbindung der Formel:609882/1076OH1COOCH.OTHP(20)desacetyliert,(r) die Verbindung der Formel 20 zu der Verbindung der Formel:OOCH.OTHPOTHP(21)fluoriert,(s) die Verbindung der Formel 21 der Aetherspaltung unterwirft, um die Verbindung der Formel:6 0 9 8 8 2/To 7 6COOCH3(22)zu erhalten,(t) den Ester der Formel 22 zu der Verbindung der Formel:COOH(23)verseift,(u) eine Verbindung der Formel:OOCH.(24)die die Verbindungen der Formeln 6, 9, 13 und 22 umfasst, zu einer Verbindung der Formel:COOCH.(25)' 609882/1076oxydiert,(ν) eine Verbindung der Formel 25 zu einer Verbindung derFormel:(CH3)3SiOCOOCH-(26)silyliert,(w) eine Verbindung der Formel 26 mit einem Grignardreagenz behandelt und danach die so erzeugten Verbindungen zu Verbindungen der Formeln:OOCH.undCOOCH.C5H11(29)(30)worin R Methyl oder Aethyl bedeutet, desilyliert und die Verbindung der Formel 29 von der Verbindung der Formel 30 trennt,609882/1076(x) die getrennten Ester der Formeln 29 und 30 zu den Verbindungen der Formeln:COOHCOOHHO *und(31)(32)verseift und(y) die Verbindungen der Formeln 7, 1O3 16, 23, 31 und 32 in die entsprechenden Alkylester oder pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Salze überführt.43) Verfahren zur Herstellung von d£- oder optisch aktiven 8R-Verbindungen der Formeln:0ORund(A)OH R(B)COOR609882/1076- 118 -worin R Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder den pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Salzen von Verbindungen, bei denen R Wasserstoff darstellt, ferner R Methyl oder Aethyl bedeutet und' die gewellten Linien die α- oder β-Konfiguration oder Mischungen davon darstellen, wobei, falls R α-ständig ist, die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R gebundene Hydroxylgruppe β-ständig ist, und falls R β-ständig ist, die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R gebundene Hydroxylgruppe α-ständig ist, dadurch gekennzeichnet, dass man
(a) eine Verbindung der Formel:COOCH.C5H11THPOI
IOTHPder Aetherspaltung unterwirft, um eine Verbindung der Formel:0OCH.609882/1076- 119 -zu erhalten,(b) eine Verbindung der Formel:OOCH.HO Rzu einer Verbindung der Formel:COOCH3desilyliert,(c) einen Methylester zu der entsprechenden freien Säure hydrolysiert bzw.(d) eine freie Säure in einen Alkylester oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.M) Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine d·^- oder optisch aktive 8R-Verbindung der Formel:609882/10760ORoder(A)(B)COORworin R Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches, nicht toxisches Salz einer Verbindung, worin R Wasserstoff darstellt, .ferner R Methyl oder Aethyl bedeutet und die gewellten Linien die α- oder ß-Konfiguration oder Mischungen davon darstellen, wobei, falls R α-ständig ist, die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R~ gebundene Hydroxylgruppe ß-ständig ist, und falls R ßständig ist, die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R gebundene Hydroxylgruppe α-ständig ist, sowie einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.609 8 8 2/1076
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