DE2627910C2 - 16-phenoxy- und 16-substituierte phenoxyprostatriensaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

16-phenoxy- und 16-substituierte phenoxyprostatriensaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2627910C2
DE2627910C2 DE2627910A DE2627910A DE2627910C2 DE 2627910 C2 DE2627910 C2 DE 2627910C2 DE 2627910 A DE2627910 A DE 2627910A DE 2627910 A DE2627910 A DE 2627910A DE 2627910 C2 DE2627910 C2 DE 2627910C2
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Description

»> / Τ' CH=C = CH
OH
in an sich bekannter Weise mit Diazomethan oder Methyljodld umsetzt. 3. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 als Arzneistoff.
Die Erfindung betrifft d1-9jr,lla.lSa-Trihydroxy-lo-phenoxy-n.lS^^O-tetranorprosta-a^n-trans-triensäuremthylester, ein Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als Arzneistoff.
Prostaglandine sind klassisch als chemisch verwandle Hydroxyfettsäuren mit 20 Kohlenstoffatomen In der Kette und dem Grundskelett der Prostansäure beschrieben worden:
Die Prostaglandine mit einer Hydroxylgruppe In der C-Il-Stellung und einer Ketogruppe In der C-9-Stellung sind als PGE-Relhe bekannt, während solche mit einer Hydroxylgruppe anstelle der Ketogruppe als PGF-Reihe bekannt und welter durch das Suffix α oder β zum Zeichen der Konfiguration der Hydroxylgruppe In dieser Stellung gekennzeichnet sind. Die natürlichen Verbindungen sind die ar-hydroxysubstltulerten Verbindungen. Sie können ein unterschiedliches Maß ungesättigter Bindungen im Molekül, Insbesondere am C-5, C-13 und C-17, enthalten, wobei die Ungesättigtheit ebenfalls durch ein Suffix angezeigt wird. So beziehen sich z. B. die PGF1- und PGE1-Reihen auf Prostansäuren mit einer trans-Oleflnblndung In der C-13-Stellung, während sich die PGF2- und PGEj-Relhen auf Prostadiensäuren mit einer cls-Oleflnblndung In der C-5-Stellung und einer trans-Oleflnblndung In der C-13-Stellung beziehen. Ein Überblick über Prostaglandine und die Definition primärer Prostaglandine findet sich z. B. bei S. Bergström »Recent Progress In Hormone Research« 22, Seite 154-175 (1966) und Science, 157, Seite 382 (1967) vom selben Autor.
Die Herstellung von Derivaten der Prostansäure hat seil, dem Nachwels des äußerst Interessanten Bereichs biologischer und pharmakologlscher Eigenschaften der natürlichen Prostaglandine an Bedeutung zugenommen.
Der größte Teil dieser Studien richtete sich auf die Modifizierung der beiden Seltenketten oder die Modifikation der an den Cyclopentantell gebundenen Substltuenten [vgl. U. Axen et al »Synthesis«, Bd. 1, John Wlley and Sons Inc., New York, N. Y. (1973) und P. H. Bently »Chem. Soc. Reviews« 2, 29 (Ί974)]. Die Synthese von Prostaglandinanalogen mit einer dlethylenlschen (alienischen) Ungesättigtheit in der Carbonsäurekette Ist u. a. In der US-PS 38 79 438 beschrieben worden. Über die Synthese verschiedener Prostaglandlnanaloger, In welchen die In den natürlichen Verbindungen an das C-15 gebundene Alkylkette durch eine Aryloxymethylgruppe ersetzt ist und deren Eigenschaften Ist ebenfalls berichtet worden [vgl. z. B. D. Binder et al. »Prostaglandins« Bd. 6, Nr. 1, Seite 87 (1974), M. Dukes et al. »Nature« Bd. 250, Seite 30 (1974), die US-PS 38 64 387 und die belgische PS 8 06 995.]
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird durch die obigen Anspiüche definiert.
Die gestrichelten Linien In der obigen und den folgenden Formeln ze:lgen, daß die Substltuenten In der «-Konfiguration, d. h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanrlnges, stehen.
Die Doppelblndung am C-13 In der erfindungsgemäßen Verbindung hat dieselbe Konfiguration wie In natürlichen Prostaglandin der PGE- und PGF-Relhe, d. h. die trans-Konflguratlon.
Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt asymmetrische Zentren und kann als racemlsche Mischung oder In Form der einzelnen 8R-Antlmeren hergestellt werden, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Unter racemlscher Mischung wird hler eine Mischung aus gleichen Verhältnissen der Verbindungen
OH
OH HO H
COOCH3
und
OH
COOCH3
CH = C = CH
OH HO H
verstanden.
Die dem eründungsgemäßen Ester zugrundeliegende Säure kann nach dem Verfahren der folgenden Reak- 20 tionsloige hergestellt werden:
RO
RO
IV
OH
ο-
OH IV
ο-
OTHP
OTHP V
OH
OTHP
OTHP VI
OH
OH
COOMe
VlH
COOMe
OAc
"^CH = C =CH//N^//
COOMe
OAc
CH = C = CH
COOMe
OH OH
I χ
OH
Αγη = γ = γη/V
CH = C = CH
COOH
OH
OH
XI
In den obigen Formeln steht:
R für p-Phenylbenzoyl,
Ac for Acetyl und
THP für Tetrahydropyranyl.
Beim obigen Verfahren wird das Ausgangsmaterial der Formel I, nämlich dK2'ar-Hydroxy-4'ir-p-phenylbenzoyloxy-57?-formyl)-cycIopent-ra-yI-esslgsäure-l ,2'-IaCtOn, mit dem Natrlumanlon eines Dlmethyl-2-oxo-3-phenoxy-propoylphosphonates der Formel:
-0-CH2-C-CH2P(OCHj)2
unter Bildung der entsprechenden racemlschen Verbindung der Formel II kondensiert.
Die Reaktion erfolgt In einem Inerten organischen Losungsmittel unter wasserfreien Bedingungen bei einer Temperatur von etwa 0-70° C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, für eine Dauer von etwa 45 Minuten bis zu
etwa 2 Stunden, vorzugsweise 1,5 Stunden, unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon oder Stickstoff, und mit Verwendung von mindestens einem molaren Äquivalent des Reagenz pro Mol Ausgangsaldehyd (I), vorzugsweise 1.2-2 Mol.
Das als Reagenz verwendete Dimethyl-2-oxo-3-phenoxy-propylphosphonat kann zweckmäßig durch Behand-
s lung von Phenol mit Natriumhydrid unter Bildung des Anlons hergestellt werden, das nach Reaktion mit Ethylbromacetat das entsprechende Ethylphenoxyacetat liefert. Letzteres wird mit Dlmethyl-ar-llthlomethanphosphonat nach dem Verfahren von E. J. Corey et al, J. Am. Chem. Soc, 88, 5654 (1966) zur Bildung des gewünschten
Reagenz kondensiert.
Das Reagenz kann auch aus handelsüblicher Phenoxyessigsäure hergestellt werden, die durch übliche Verfah-'" ren, z. B. durch das Flscher-Veresterungsverfahren In den entsprechenden Ethylester umgewandelt wird, wonach der so erhaltene Ethylester mit Dlmethyl-ar-llthlomethanphosphonat kondensiert wird.
Die racemlsche Verbindung der Formel II wird mit Alumlnlumlsopropoxld In einem wasserfreien Inerten Kohlenwasserstofflösungsmlttel, wie Toluol, zu einer Mischung der entsprechenden a- und /?-Hydroxyverbln-
dungen reduziert, die durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselsäuregelplatten in die einzelnen Isomeren
1S der Formel III bzw. XIl In etwa gleichen Mengen getrennt wird, wobei das α-Isomere weniger polar als das ß-
Isomere Ist.
Diese Reduktion erfolgt vorzugsweise bei Rückflußtemperatur für eine Dauer um etwa 10 bis 90 Minuten, vorzugsweise etwa 55 Minuten, unter Stickstoff- oder Argonatmosphäre mit Verwendung von 1,5 bis 5 molaren Äquivalenten Alumlnlumlsopropoxid pro Mol Verbindung der Formel 11.
Die Reduktion des Enons der Formel II zu Verbindungen der Formeln III und XII kann auch mit überschüssigem Zlnkborhydrld In Dlmethoxyethanlösung bei Zimmertemperatur für etwa 1 Stunde erfolgen, wobei man jedoch mit Alumlnlumlsopropoxld bessere Ergebnisse erzielt.
Das abgetrennte, racemlsche a-Hydroxylsomere III wird dann einer üblichen Verseifung der p-Phenylbenzoyloxygruppe, vorzugsweise unter Verwendung von wasserfreiem Kaliumcarbonat In Methanol, bei Zlmmertempe rat u r für etwa 2 bis 4 Stunden unterworfen, woran sich eine kurze Säurebehandlung bei niedriger Temperatur, d. h. etwa 0° bis -10° C, zur Bildung der racemlschen Dlhydroxyverblndung der Formel IV anschließt.
Nach üblicher Veretherung der letztgenannten Verbindung mit Dlhydropyran In Methylenchloridlosung In Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure erhält man das entsprechende racemische Bls-tetrahydropyranyloxyderlvat
der Formel V, das mit Dlisobutylalumlniumhydrld in Toluollösung zum entsprechenden racemlschen Lactol der
·"' Formel VI reduziert wird. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion bei Temperaturen zwischen etwa -78° C bis etwa -60° C unter Argon- oder Stickstoffatmosphäre für etwa 10 bis 30 Minuten.
Dann wird das so erhaltene Lactol mit einem Überschuß des Dlllthlumsalzes der 4-Pentlnsäure In einem geeigneten inerten organischen Losungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung zur Bildung der entsprechenden Dlhydroxyacetyiensäure behandelt, die sofort mit Diazomethan In Dlethyletherlösung In üblicher Weise Ji verestert wird und den entsprechenden Dihydroxyacetylensäuremethylester der Formel VII (Dlastereomerengemlsch) liefert.
Das Diiiihiumsaiz der 4-PcniinSäüfe wird in Mengen zwischen etwa 5 bis !5 molaren Äquivalenten pro molares Äquivalent Ausgangshemlacetal, vorzugsweise In etwa 10 molaren Äquivalenten, verwendet. Dieses Reagenz wird durch Reaktion einer etherlschen Losung von 4-Pentinsäure mit dem Llthlumanlon von Dllsopropylamin ■to (das wiederum durch Behandlung von Dllsopropylamin mit Methyllithium In einer Ether-Hexamethylphosphoramld-Mlschung gebildet wird) bei einer Temperatur von etwa -78° C bis etwa -50° C unter wasserfreien Bedingungen und einer Inerten Atmosphäre, wie Stickstoff oder Argon, für eine Dauer zwischen etwa 2 bis 4 Stunden und dann weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur hergestellt. Das so erhaltene Reagenz wird mit einer Lösung des Hemlacetals der Formel VI in einer etherlschen Lösung kombiniert, wobei die Reaktionsmischung längere ■•5 Zelt, d. h. etwa 40 bis 72 Stunden, auf einer Temperatur zwischen etwa 10 bis 30° C gehalten wird, und wobei die Reaktionszeit von der verwendeten Temperatur abhangt. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion für etwa 60 Stunden bei Zimmertemperatur (etwa 25° C).
Das Produkt wird durch Verdünnen mit Wasser, Ansäuern mit einer schwachen Säure, wie Oxalsäure, Extraktion mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck Isoliert, wobei dafür gesorgt wird, daß die Temperatur 20° C nicht überschreitet. Das Rohprodukt wird zweckmäßig mit Diazomethan -'erestert und dann durch Chromatographie gereinigt und liefert die Verbindung der Formeln VII als Mischung der 6er- und 6^-Hydroxylsomeren.
Dann werden die diastereomeren Verbindungen der Formel VII mit Essigsäureanhydrid In Anwesenheit von 4-DlmethyIamlnopyrldln in einem Inerten organischen Lösungsmittel oder einer Mischung solcher Lösungsmlt-5* tel, Insbesondere mit einer 5 :1 Methylenchlorid : Triethylamln-Mlschung als Lösungsmittel acyliert; die Reaktion erfolgt vorzugsweise etwa 1 Stunde bei Zimmertemperatur und liefert die entsprechenden diastereomeren Diacetate der Formel VIII.
Durch Reaktion der Dlacetoxyacetylenverblndungen der Formel VIII mit Lithlumdlmethylkupfer erhält man
die entsprechende alienische Verbindung der Formel IX (Racemat). Die Reaktion erfolgt in einem etherlschen
Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre bei etwa -78° C bis etwa -50° C für etwa 3 bis 7 Stunden unter Verwendung von etwa 4 bis 6 molaren Äquivalenten des Llthlumdlmethylkupferreagenz in Diethylether. Dieses Reagenz wird z. B. gemäß J. Am. Chem. Soc., 91, 3289 (1969) hergestellt. Nach praktisch beendeter Reaktion
(durch DC-Analyse nachgewiesen) wird das (racemische) Produkt IX aus der Reaktionsmischung nach üblichen
Verfahren, z. B. Verdünnen mit Ammoniumchloridlösung, Filtrieren, Eindampfen der organischen Phase und Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie, isoliert.
Nach Spaltung der Tetrahydropyranyloxygnippen durch milde Säurebehandlung, insbesondere mit 70%iger wäßriger Essigsäure, bei Zimmertemperatur für etwa !2 bis 16 Stunden erhält man die entsprechende racemlsche llar,15a-Dlhydroxyverbindung der Formel X, die ihrerseits unter basischen Bedingungen mit Alkalimetall-
hydroxid oder Alkallmetallcarbonat, Insbesondere Kaliumcarbonat In Methanollösung, zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel XI, nämlich der ύΙ^α,ΙΙίζ,Ιδα-ΤΓ^χαΓοχν-Ι.-^εηοχί'-Π,Ιδ,Ι^Ο-ιείΓΒηοΓρΓο-sta-4,5,13-trans-trlensäure verseift wird. Diese Hydrolyse erfolgt vorzugsweise bei Zimmertemperatur für längere Dauer (etwa 30 bis 48 Stunden).
Die als Ausgangsmaterlal verwendete Verbindung der Formel I, nämlich dl-(2'a-Hydroxy-4'a-p-phenylbenzoyloxy-S'/J-formylcyclopent-l'ar-yD-essIgsäure-l^'-lacton, Ist eine bekannte Verbindung, die nach dem Verfahren von E. J. Corey et al. In J. Am. Chem. Soc, 93, 1491 und der US-PS 38 73 598 hergestellt werden kann.
Die Verblndmg der Formel XI kann nach bekannten Verfahren, d. h. durch Behandlung der freien Säure mit überschüssigem Diazomethan In Ether oder Methylenchloridlösung In üblicher Welse oder durch Reaktion mit Methyljodld In Anwesenheit von Llthlumcarbonat, bei Zimmertemperatur in den entsprechenden, erflndungsge- m mäßen Methylester umgewandelt werden.
Die erflndungsgemSße Verbindung zeigt prostaglandlnartige biologische Wirksamkeiten und eignet sich somit zur Behandlung von Mensch und Tier, wenn die Verwendung von Prostaglandin indiziert Ist.
Die Verbindung hat Insbesondere eine luteolytlsche Wirksamkeit und eignet sich somit zur Regulierung des Fortpflanzungszyklus bei weiblichen Säugetieren und zur Einleitung des Östrus sowie der Regelung der Ovulation bei weiblichen Tieren, wie Stuten, Kühen und Schweinen. Sie eignet sich welter zur Einleitung der Wehen während der Schwangerschaft und zur Einleitung der Menses bei Frauen, zur Korrektur oder Verringerung menstrueller AbnormalItäten.
Welter Ist die erfindungsgemäße Verbindung ein Bronchodllator und somit wertvoll bei der Behandlung von Bronchialspasmen bei Mensch und Tier oder wo Immer Bronchodllatoren indiziert sind. Außerdem eignet sie 2» sich zur Bekämpfung oder Erleichterung von Hypertension bei Mensch und Tier, und sie zeigt welter eine depressive Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem bei Mensch und Tier, wodurch sie als Sedatlvum geeignet Ist.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in vielen verschiedenen Dosierungsformen allein oder In Kombination mit anderen pharmazeutisch vertraglichen Arzneimitteln in Form pharmazeutischer Präparate zur oralen oder parenteralen Verabreichung oder. Im Fall von Bronchodllatoren, zur Inhalation verabreicht werden. Eine weitere Verabreichung kann auf Intravaginalem und Intrauterlnem Weg erfolgen. Die Verbindung wird gewöhnlich als pharmazeutisches Präparat verabreicht, das Im wesentlichen aus der Verbindung der vorliegenden Erfindung und einem pharmazeutischen Träger besteht. Der pharmazeutische Träger kann ein festes, flüssiges oder Aerosolmaterlal sein. In welchem die Verbindung gelöst, disperglert oder suspendiert wird, und er kann wahl- w weise geringe Mengen von Konservlerungs- und/oder pH-Puffermltteln enthalten. Geeignete Konservierungsmittel umfassen z. B. Benzylalkohol. Geeignete Puffermittel sind z. B. Nairlumacetat oder pharmazeutische Phosphatsalze.
Die flüssigen Präparate können z. B. In Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen. Die festen Präparate kennen z. B. die Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln oder Pillen, Vorzugs- ^ weise In Einzeldosisform zur einfachen Verabreichung oder genauen Dosierung, annehmen. Geeignete feste Träger umfassen z. B. pharmazeutische Sorten von Stärke, Lactose, Natriumsaccharin, Talkum oder Natriumblsul fit.
Zur Verabreichung durch inhalation kann die erfindungsgemäße Verbindung z. B. als Aerosol, das die Verbindung In einem Inerten Treibmittel zusammen mit einem Kolösungsmlttel, wie Ethanol, und wahlweisen ω Konservierungs- und Puffermitteln umfaßt, gegeben werden. Weitere allgemeine Informationen bezüglich der Aerosolverabreichung durch Inhalation finden sich In den US-PS 28 68 691 und 30 95 3SS.
Die erflndungsgemäße Verbindung wird gewöhnlich In Dosen von etwa 0,002 bis 0,2 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Die genaue, wirksame Dosis variiert selbstverständlich in Abhängigkeit von der Verabreichungsweise, der zu behandelnden Erkrankung und dem Patienten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken. Herstellungsbeispiel
Zu einer Lösung von 20 mg dI-9(z,lla,15ar-Trihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-transtriensäure (Verbindung XI) In 5 ml Ether wurden 0,5 ml etherlsches Diazomethan gegeben, wobei die Reaktlonsmlschung 10 Minuten auf Zimmertemperatur gehalten wurde. Das Lösungsmittel und überschüssiges Reagenz wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie mit Ethylacetat als Laufmittel gereinigt. Der erflndungsgemäße dl-9a,lla,15cr-Trlhydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta4,5,13-trans-trlensäuremethylester wurde dadurch In Form eines Öls erhalten.
Antifruchtbarkeitsbestimmung beim Hamster
Testtlere: weibliche geschlechtsrelfe Goldhamster
Trägen Polyethylenglykol 400
Verfahren: die Testmateriallen wurden täglich am Tag 4 bis 7 verabreicht (Tag 1 = Tag der Spermafeststellung). Die Hamster wurden am 8. Tag geschlachtet und die Anzahl lebensfähiger und resorbierender Fötl, die Anzahl alter und neuer Corpora lutea und die Anzahl der Eier In der Elleltern festgestellt
Nach diesem Verfahren hatten die Im folgenden genannten Verbindungen die folgenden relativen Wirksamkeiten:
Verbindung Wirksamkeit
PGF3J (bekannte Verbindung) 1
dl-9jr,l I^ISa-Trlhydroxy-lo-phenoxy-n.lS.^^O-tetranorprosta^S.n-trans-lrlensäuremethylester 450
(erflndungsgcmctlJc Verbindung)
Wirkung als Aborilvum beim Vieh
578 trächtige Tiere wurden untersucht, unabhängig von Alter. Rasse. Gewicht oder Lunge der Schwangerschaft. Die Tiere wurden willkürlich In zwei gleich große Gruppen aufgeteilt, von denen eine subkutan mit 1.0 mg der erflndungsgemüßcn Verbindung behandelt wurde. Die andere Gruppe wurde Inlramuskuliir mit 25 mg handelsüblichem PGFjj behandelt. Alle Tiere konnten durch Brandzeichen sowie am Ohr angebrachten Marken eindeutig Identifiziert werden. Sie wurden unter Futicrübersehußbedlngungen gehalten und befanden sich In guier physischer Verfassung. Das Schwangerschaftsstadlum jedes Versuchstiers wurde vor der Behandlung mit oeii Testverbindungen rektal festgestellt. Ungei'ahr 14 Tage nach der Behandlung wurden alle Tiere erneut untersucht, um das Vorhandensein eines Fötus festzustellen.
Die erhaltenen Ergebnisse sind In der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Abortral»., unterteilt nach Dauer der Schwangerschaft
Dauer der Schwangerschall vor der Behandlung (Tage)
Testverbindung
Zahl der
Aborte/Zahl
der schwan
geren Tiere		 Abort rale
(11D)		 l'-Wert
1/1
0/0		 100.0 -
H)/10
7/9		 100.0
77.8		 0.2105
29/29
37/40		 100.0
92.5		 0.2583
107/123
105/140		 87.0
75.0		 0.0186
inn/j 23
57/98		 8 !.3
58.2		 0 000?
0/3
1/2		 0.0
50.0		 0.4000
247/289
207/289		 85.5
71.6		 S 0.0001
40/40
44/49		 100.0
89.8		 0,0618
207/246
162/238		 84.2
68.1		 S 0.0001
1 bis 30 erfindungsgemiiße Verbindung PGF3n
31 bis 60 erfindungsgemäße Verbindung PGF:„
61 bis 90 erfindungsgemäße Verbindung PGF:„
91 bis 120 erfindungsgemäße Verbindung PGF3n
!21I bis 150 crilndungsgcrnäSc Verbindung PGF;.„
über 150 erfindungsgemäße Verbindung PGF3n
ingesamt erfindungsgemäße Verbindung PGF:„
1 bis 100 erfindungsgemäße Verbindung PGF3n
101 bis 150 erfindungsgemäße Verbindung PGFn
Es wurde ein statistisch signifikanter Unterschied (P < 0,0001) zwischen der mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Gruppe (Abortrate 98s) und der Gruppe der mit PGF3j behandelten Tiere (Abortrate 72%) festgestellt.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. dl-9cf, Ua, lSct-Trlhydroxy-lo-phenoxy-njS.lQJO-tetranoiprosta^^lS-trans-trlensäuremethylerster.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung
OH
ι COOH
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