DE2731868C2 - - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind die in Anspruch 1 angegebenen optisch aktiven 16-substituierten 15-Deoxy-16-hydroxyprostansäuren und deren Ester sowie das in Anspruch 2 angegebene Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch ein neues Verfahren zur 1,4-Kunjugat-Addition herstellen, das in einer Behandlung des etherblockierten Cyclopentenons (15) mit einem Lithiocupratreagens, wie beispielsweise einer Verbindung der Formel (13), besteht, das sich, wie im folgenden Reaktionsschema A angegeben, herstellen läßt, worin R¹, R² und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Z für den Rest steht. Der Substituent R₃′′ bedeutet Triniederalkylsilyloxy oder Tetrahydropyran-2-yloxy.

Reaktionsschema A

Nach dem in obigen Reaktionsschema A gezeigten Verfahren behandelt man einen Aldehyd (1) mit Propargylmagnesiumhalogenid, wodurch man den Homoproparglyalkohol (2) erhält. Dieser Alkohol wird anschließend in üblicher Weise in seinen Trimethylsilyläther überführt. Im Anschluß daran behandelt man das silylierte Derivat mit Disiamylboran (in situ hergestellt in Tetrahydrofuranlösung bei Eisbadtemperatur aus 2-Methyl-2-buten, Natriumborhydrid und Bortrifluoridätherat), und setzt das Ganze dann mit wasserfreiem Trimethylaminoxid um. Die dabei erhaltene Lösung und eine Jodlösung in Tetrahydrofuran gibt man anschließend gleichzeitig zu einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid, wodurch man zu 1-Jod-4-trimethylsilyloxy-trans-1-alken (3) gelangt.

Im Anschluß daran spaltet man die Trimethylsilylschutzgruppe unter Verwendung einer schwachen Säure ab und oxidiert den dabei erhaltenen Vinyljodidalkohol mit Pyridiniumchlorchromat. Das auf diese Weise entstandene 1-Jod-4-oxo-trans-1-alken (4) wird hierauf durch Behandlung mit einem Grignard-Reagens (R₅MgX) in das 1-Jod-4-hydroxy-trans-1-alken überführt, durch dessen übliche Silylierung man den Silyläther (8a) erhält.

Eine bevorzugtere Methode zur Herstellung des Vinyllithiumzwischenprodukts (9) wird im Reaktionsschema A ebenfalls beschrieben. Die Behandlung der jeweiligen Carbonsäure (5 oder 5a) mit dem jeweils geeigneten Organolithiumreagens (R₂Li oder R₅Li) führt zum entsprechenden Keton (6), aus dem man durch Behandeln mit Propargylmagnesiumhalogenid den Homopropargylalkohol (7) erhält, den man dann durch Behandeln mit Chlortrimethylsilan und Tri-n-butylstannylhydrid in Gegenwart von Azobisisobuttersäurenitril in das trans-Vinylstannylderivat überführt. Durch Behandlung des Vinylstannylreagens (8b) mit n-Butyllithium bei einer Temperatur von -10°C bis -78°C entsteht das Vinyllithiumreagens (9).

Behandelt man die Verbindung (8a) bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei -30°C bis -78°C, in einem inerten Lösungsmittel, wie Hexan, Äther oder Toluol, mit einem Alkyllithium, wie n-Butyllithium oder tert.-Butyllithium (2-Äquivalent), dann gelangt man zum trans-1-Alkenyllithiumreagens (9). Im Falle der Vinylstannylverbindung (8b) verwendet man zur Bildung des Vinyllithiumreagens vorzugsweise n-Butyllithium.

Zur Herstellung des asymmetrischen Lithiocuprats (12) oder einer entsprechenden Verbindung gibt man eine Lösung von einem Moläquivalent Kupfer(I)-1-alkin, vorzugsweise Kupfer(I)-1-pentin, in wasserfreiem Tributylphosphin oder in HMPTA, vorzugsweise 1 bis 5 Moläquivalent in Äther, bei einer Temperatur von etwa -78°C zu einem Moläquivalent der oben erwähnten Vinyllithiumlösung. Man beläßt das Ganze etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur, worauf man 1 Moläquivalent des jeweiligen Cyclopentenons (15) zugibt. Sodann beläßt man das Reaktionsgemisch mehrere Stunden bei -30°C bis -70°C, worauf man es mit wäßriger Ammoniumchloridlösung abschreckt und das blockierte Produkt (16) in üblicher Weise isoliert.

Die 1,4-Konjugat-Addition läßt sich ferner auch mit dem asymmetrischen Lithiocuprat (14) erreichen, das man aus Vinyllithium (9) und Kupfer(I)thiophenoxid erhält. Hierzu setzt man eine Lösung von Vinyllithium (9) in Äther bei -78°C mit einer äquimolaren Menge eines Reagens um, das man erhält, indem man äquimolare Mengen aus Kupfer(I)thiophenoxid und aus Kupfer(I)jodid-Tributylphosphonium-Komplex in Äther bei einer Temperatur von 0°C bis -78°C vermischt. Man beläßt das Ganze etwa 30 Minuten bei dieser Temperatur, worauf man das erhaltene Lithiocuprat (14) in der oben für die Konjugat-Addition mit 1-Alkinyllithiocuprat (12) beschriebenen Weise mit dem jeweiligen Cyclopentenon (15) behandelt.

Zur Herstellung des symmetrischen Lithiocuprats (13) gibt man 1 Moläquivalent Kupfer(I)jodid-Tributylphosphin-Komplex in Form einer Lösung in wasserfreiem Äther bei einer Temperatur von etwa -78°C zu 2 Moläquivalent einer auf -78°C gekühlten Lösung des oben erwähnten Vinyljodids (9) in Hexan. Man beläßt das Ganze etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur, worauf man das Lithiocuprat (13) mit dem jeweiligen Cyclopentenon (15) behandelt, wie dies oben bereits für die Konjugat-Addition mit dem 1-Alkinyllithiocuprat (12) beschrieben worden ist.

Die Verfahren zur Konjugat-Addition unter Verwendung von Organokupferreagenzien sind bekannt, und hierzu wird beispielsweise auf J. Amer. Chem. Soc. 97, 865 (1975) verwiesen.

Alle verfügbaren Anzeichen sprechen für die Annahme, daß die nach dem Cupratverfahren eingeführte -CH=CH-Funktion in die trans-Stellung zur 11-Oxyfunktion geht.

In ähnlicher Weise drängt sich der Schluß auf, daß bei der Verbindung (16) die beiden an die Kohlenstoffatome 8 und 12 gebundenen Seitenketten in trans-Stellung zueinander vorliegen. Es ist jedoch nicht sicher, ob diese Konfigurationsbeziehung auch für die Verbindung gilt, die man direkt nach dem Cupratverfahren erhält. Bei diesen Verbindungen können die Seitenketten in trans- oder cis-Beziehung angeordnet sein oder auch ein Gemisch darstellen, das sowohl die trans-Isomeren als auch die cis-Isomeren enthält. Dieser Sachverhalt wird bei der Nomenklatur der jeweiligen Verbindungen durch die Angabe 8e dargestellt. Um eine trans-Beziehung bei den Verbindungen (16) sicherzustellen, kann man diese Verbindungen Bedingungen unterziehen, wie sie zur Äquilibrierung der Verbindung cis-8-Iso-PGE₁ in ein Gemisch literaturbekannt sind, das etwa 90% der trans-Verbindung enthält. Diese Bedingungen bestehen darin, daß man die entsprechenden Verbindungen bei Raumtemperatur 96 Stunden mit Kaliumacetat in wäßrigem Methanol behandelt.

Die erfindungsgemäßen Ester lassen sich herstellen, indem man die entsprechenden Carbonsäuren in üblicher Weise mit dem jeweiligen Diazoalkan behandelt. Hierzu geeignete Diazoalkane lassen sich nach verschiedenen bekannten Verfahren herstellen, wozu beispielsweise auf Organic Reactions VIII, 389 (1954) verwiesen wird. Bestimmte erfindungsgemäße Ester können ferner auch direkt durch Verwendung des entsprechenden Cyclopentenonesters erhalten werden. Die verschiedenen Ester lassen sich nach verschiedenen bekannten Verfahren ferner auch über entsprechende Säurechloride (unter vorheriger Blockierung der freien Alkoholgruppen mit einer entsprechenden Blockiergruppe, wie Trialkylsilyl oder Tetrahydropyranyl) oder über gemischte Säureanhydride herstellen, indem man diese Zwischenprodukte mit dem jeweiligen Alkohol behandelt. Zu entsprechenden gemischten Säureanhydriden kann man gelangen, indem man die Prostaglandinsäure in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, bei Temperaturen von 0°C bis 15°C mit einem Moläquivalent eines Trialkylamins, vorzugsweise Triäthylamin oder Tributylamin, und anschließend mit einem Moläquivalent Isobutylchlorcarbonat oder dergleichen behandelt. Durch Behandlung der hierdurch entstehenden gemischten Säureanhydride mit dem jeweiligen Alkohol gelangt man zu den entsprechenden Derivaten. Im einzelnen wird hierzu auf Prostaglandins 4, 738 (1973) verwiesen.

Ein anderes Verfahren besteht in einer Behandlung der Prostaglandinsäure mit einem Moläquivalent des Trialkylamins in einem Überschuß des jeweiligen Alkohols in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, worauf man 1 Moläquivalent p-Toluolsulfonylchlorid zusetzt (und, falls erforderlich, ein zweites Moläquivalent hiervon zugibt), das Ganze etwa 15 Minuten bis 1 Stunde bei Umgebungstemperatur rührt und das Produkt schließlich in üblicher Weise aufarbeitet. Hierzu wird beispielsweise auf US-PS 38 21 279 verwiesen. Ein drittes Verfahren besteht in einer üblichen Umsetzung mit Dicyclohexylcarbodiimid, und hierzu wird beispielsweise auf DE-OS 23 65 205 (Chem. Abst. 81, 120 098 g (1974)) verwiesen.

Die erfindungsgemäßen veresterten Alkoholderivate können ferner auch in bekannter Weise aus entsprechenden Alkansäureanhydriden oder Alkansäurechloriden hergestellt werden.

Erfolgt die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ausgehend von racemischen Ausgangsmaterialien, dann erhält man zwei Racemate. In geeigneten Fällen lassen sich diese Racemate durch Anwendung üblicher chromatographischer Techniken voneinander trennen. In schwierigeren Fällen muß man sich hierzu einer Hochdruckflüssigchromatographie unter Einschluß von Recycliertechniken bedienen. [Siehe G. Fallick, American Laboratory, 19-27 (August 1973) sowie die darin angegebene Literatur. Weitere Informationen bezüglich einer Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie und der zu ihrer Anwendung erforderlichen Geräte sind von Waters Associate Inc., Maple Street, Milford, Massachusetts, erhältlich].

In den folgenden Formeln hat der Substituent Z die oben angegebene Bedeutung.

Die 4-Hydroxycyclopentenon-Racemate können in ihre Enantiomeren der Formeln (23) und (24) aufgetrennt werden, indem man die Ketofunktion mit einem Reagens, das über ein optisch aktives Zentrum verfügt, derivatisiert. Das dabei erhaltene Diastereomerengemisch kann durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie unter eventuellem Einsatz von Recycliertechniken aufgetrennt werden. Beispiele hierzu geeigneter optisch aktiver Ketoderivatisierungsmittel sind 1-alpha-Aminoxy-alpha-methylpentansäurehydrochlorid (wodurch man eine Verbindung der Formel (25) erhält (R)-2-Aminoxy-3,3-dimethylbuttersäurehydrochlorid oder 4-alpha-Methylbenzylsemicarbazid. Nach Auftrennen der diasteriomeren Derivate erhält man durch Rekonstitution der Keto-Funktion die einzelnen 4-Hydroxycyclopentenon-Enantiomeren der Formeln (23) und (24). Ein zur Auftrennung eines 4-Hydroxycyclopentenon-Racemats über ein Oxim, wie beispielsweise eine Verbindung der Formel (25), geeignetes Verfahren ist in Tetrahedron Letters 943 (1973) beschrieben. Die Auftrennung des Hydroxycyclopentenons der Formel (23), bei dem Z für steht, wird in Tetrahedron Letters 235 (1976) beschrieben.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der 4(R)-Hydroxycyclopentenon-Enantiomeren, wie beispielsweise von Verbindungen der Formel (23), bedient sich als Schlüsselstufe der selektiven mikrobiologischen oder chemischen Reduktion eines Trions der Formel (26) zu einem 4(R)-Hydroxycyclopentandion der Formel (27). Für diese asymmetrische Reaktion eignet sich eine Reihe von Mikroorganismen, und einer der günstigsten Mikroorganismen hierzu ist Dipodascus unincleatus.

Die Umwandlung des Hydroxycyclopentandions der Formel (27) in einen Enoläther oder einen Enolester der Formel (28), worin E für Alkyl, vorzugsweise Isopropyl, Aroyl, wie Benzoyl, oder Arylsulfonyl, wie 2-Mesitylensulfonyl, steht, erfolgt beispielsweise durch Behandeln mit Isopropyljodid und einer Base, wie Kaliumcarbonat, in rückfließendem Aceton über eine Zeitspanne von 15 bis 20 Stunden, oder mit einer Base, wie Triäthylamin, und 0,95 Äquivalent Benzoylchlorid oder einem geringen Überschuß an 2-Mesitylensulfonylchlorid in einem nichtprototropen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -10 bis -15°C. Durch Reduktion der Verbindungen der Formel (28) mit überschüssigem Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Toluol, bei niedriger Temperatur, wie -60 bis -78°C, und anschließende milde saure Hydrolyse (verdünnte wäßrige Salzsäure, pH = 2,5, oder Oxalsäure, Natriumoxalat in Chloroform) bei Umgebungstemperatur über eine Zeitspanne von 1 bis 3 Stunden erhält man die 4(R)-Hydroxycyclopentenonester der Formel (29). Die Ester der Formel (29) können nach Blockierung der Hydroxy-Funktion in der oben angegebenen Weise den oben beschriebenen Konjugat-Additionsreaktionen unterzogen werden. Das dabei nach Deblockierung der 11- und 15-Hydroxy-Gruppen erhaltene Konjugat-Additionsprodukt stellt ebenfalls einen Methylester dar.

Bezüglich weiterer Informationen über diese Verfahren wird auf J. A. C. S. 95, 1676 (1973); Tetrahedron Letters 2213); Tetrahedron Letters 2627 (1972); Ann. N. Y. Acad. Sci. 180, 64 (1971) und J. A. C. S. 97, 865 (1975) verwiesen.

Die Verfahren zur Herstellung der jeweiligen Cyclopentantrione der Formel (26) sind bekannt, und sie bestehen im allgemeinen in einer Behandlung eines langkettigen ω-1-Oxoesters der Formel (30) mit Methyl- oder Äthyloxalat und einer Base, wie Natriummethoxid, in Methanol und einer nachfolgenden Behandlung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure in wäßrigem Methanol zur Dealkoxylierung des Zwischenprodukts der Formel (31). Im einzelnen wird hierzu auf Agr. Biol. Chem. 33, 1078 (1969); Israel Journal of Chemistry 6, 839 (1968); Ann. N. Y. Acad. Sci. 180, 64 (1971); J. A. C. S. 95, 1676 (1973) (Literaturstelle 7) und Tetrahebdrom Letters 2313 (1973) verwiesen.

Die als Zwischenprodukte dienenden Keto-Ester der Formel (30) können nach einer Reihe bekannter Verfahren hergestellt werden. Ein hierzu geeignetes Verfahren wird im folgenden beschrieben, und es besteht in einer üblichen Alkylierung eines Äthylacetoacetatnatriumsalzes der Formel (32) mit dem jeweiligen Seitenkettenvorläufer der Formel (33), worin X für Chlor, Brom oder Jod steht und vorzugsweise Brom oder Jod bedeutet, und einer nachfolgenden ebenfalls bekannten Decarbäthoxylierung und Rückveresterung.

Das 4-Hydroxycyclopentenon-Racemat der Formel (36) läßt sich ferner auch auf mikrobiologischem Weg auftrennen. Durch Behandeln der 4-O-Alkanoyl- oder Aroyl-Derivate der Formel (37), worin der Substituent R₁₂ für Aryl oder Alkyl steht, des Racemats der Formel (36), vorzugsweise der 4-O-Acetyl- oder 4-O-Propionyl-Derivate mit einem geeigneten Mikroorganismus, vorzugsweise einem Mikroorganismus der Species Saccharomyces, wie 1375-143, kommt es zu einer bevorzugten De-O-acylierung des 4(R)-Enantiomers der Formel (23), das man dann chromatographisch von dem nichtumgesetzten 4(S)-O-Acyl-Enantiomer der Formel (38) abtrennt. Nach Auftrennen und milder Hydrolyse des 4(S)-Derivats der Formel (38) erhält man das 4(S)-Hydroxycyclopentenon der Formel (24). Im einzelnen wird hierzu auf Biochimica et Biophysica Acta 316, 363 (1973) verwiesen.

Die einzelnen 4-Hydroxycyclopentenone der Formeln (23) und (24) lassen sich ferner auch direkt durch selektive mikrobiologische Hydroxylierung des entsprechenden, in Stellung 4 unsubstituierten Cyclopentenons der Formel (39) herstellen.

Ein anderes Trennverfahren besteht in einer Derivatisierung der Alkohol-Funktion des racemischen Hydroxycyclopentenons unter Bildung von Ester-Säure-Derivaten, beispielsweise Verbindungen der Formel (40), worin n′ für O oder 2 steht.

Solche Derivate lassen sich aus dem entsprechenden freien Hydroxycyclopentenon erhalten, indem man diese in üblicher Weise mit Oxalylchlorid, Bernsteinsäurechlorid oder Bernsteinsäureanhydrid behandelt. Die Behandlung der dabei erhaltenen Säure mit optisch aktiven Aminen, wie 1-(-)-alpha-Methylbenzylamin, d-(+)-alpha-Methylbenzylamin, Brucin, Dehydroabietylamin, Strychnin, Chinin, Cinchonin, Chinidin, Ephedrin oder (+)-alpha-Amino-1-butanol, anschließend fraktionierte Kristallisation des erhaltenen Diastereomergemisches und nachfolgende Abspaltung der 4-Oxyester-Funktion eines jeden einzelnen isolierten Diastereoisomers führt zu den einzelnen 4(S)- und 4(R)-Hydroxycyclopentenon-Enantiomeren der Formeln (23) und (24). Die Spaltung des Oxalsäureesters der Formel (40), worin n für O steht, läßt sich durch Behandeln mit Bleitetraacetat in Pyridinlösung erreichen. Bezüglich einer ähnlichen Anwendung von Oxalsäureestern wird auf Tetrahedron Letters 4791 (Nr. 50, 1971) verwiesen, und der Einsatz eines Bernsteinsäureesters ist in DE-OS 22 63 880 (Chem. Abstracts 79, 78 215₂ (1973)) beschrieben.

Im folgenden werden weitere bekannte Verfahren zur Durchführung der Auftrennung erfindungsgemäßer racemischer Prostensäuren und Prostensäureester beschrieben.

Für diese Verfahren seien als Beispiele 9-Oxo-11-alpha, 16(S)-16-vinyldihydroxy-5-cis, 13-trans-prostadiensäure und deren 9alpha-Hydroxy-Derivat angeführt, doch lassen sich diese Maßnahmen genauso gut auch auf andere erfindungsgemäße Verbindungen anwenden.

Die Auftrennung eines 9alpha-Hydroxy-Racemats (die jeweiligen Enantiomeren hiervon haben die im folgenden angegebenen Formeln (41) und (42), kann erreicht werden, indem man das Racemat, bei dem die Hydroxy-Funktionen an den Kohlestoffatomen 11 und 16 vorzugsweise durch Tetrahydropyranyl oder Trialkylsilyläther blockiert sind, zuerst in den entsprechenden Phthalathalbsäureester überführt, die in den Stellungen C₁₁ und C₁₆ vorhandenen Hydroxy-Funktionen dann deblockiert und die dabei erhaltene Disäure (beispielsweise eine Verbindung der Formel (43)), anschließend durch Umsetzen mit einem optisch aktiven Amin, wie 1-(-)-alpha-Methylbenzylamin, D-(+)-alpha-Methylbenzylamin, Bruchin, Dehydroabietylamin, Strychnin, Chinin, Cinchonin, Cinchonidin, Chinidin, Ephedrin, Deoxyephedrin, Amphetamin, (+)-2-Amino-1-butanol oder (-)-2-Amino-1-butanol, in ein Bis-Salz (beispielsweise eine Verbindung der Formel (44)) überführt. Die hierbei erhaltenen Diastereomeren werden dann durch fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt, worauf man die einzelnen Komponenten durch Ansäuern und Verseifen der jeweiligen optisch aktiven 9alpha-Hydroxy-Enantiomeren der Formeln (41) und (42), nachfolgende Oxidation dieser Verbindungen nach vorzugsweiser Blockierung der Hydroxy-Funktionen an den Kohlenstoffatomen 11 und 16 mit Tetrahydropyranyl- oder Trialkylsilylgruppen und abschließende Deblockierung in die entsprechende einzelnen 9-Oxo-Enantiomeren der Formeln (45) und (46) überführt. Im einzelnen wird hierzu auf Journ. Chem. Soc. 1972, 1120 verwiesen.

Ein anderes hierzu geeignetes Verfahren besteht in einer Umwandlung des 9alpha-Hydroxy-Racemats (in Form des Prostensäureesters, bei dem die an den Kohlenstoffatomen 11 und 16 vorhandenen Alkohol-Funktionen vorzugsweise in Form von Tetrahydropyranyl- oder Trialkylsilylätern blockiert sind) in die diastereomeren Carbamate unter Verwendung eines optisch aktiven Isocyanats, wie (+)-1-Phenyläthylisocyanat oder (-)-1-Phenyläthylisocyanat, und einer anschließenden Deblockierung. Die Auftrennung der dabei erhaltenen Diastereomeren, beispielsweise der Verbindungen der Formeln (47) und (48), läßt sich durch fraktionierte Kristallisation, durch übliche chromatographische Verfahren oder erforderlichenfalls auch durch Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie unter eventueller Heranziehung von Recycliertechniken erreichen. Die Behandlung der einzelnen diastereomeren Carbamate mit einer Base führt zu den jeweiligen diastereomeren Alkoholen, beispielsweise zu Verbindungen der Formeln (41) und (42).

Die Auftrennung des 9alpha-Hydroxy-Racemats, vorzugsweise der Prostenoatester, läßt sich ferner auch erreichen, indem man die 9alpha-Hydroxy-Funktion (vor der oben beschriebenen bevorzugten Blockierung der an den Kohlenstoffatomen 11 und 16 vorhandenen Hydroxy-Funktionen in Form von Tetrahydropyranyl- oder Trialkylsilyläthern) über ein Säurechlorid mit einer optisch aktiven Säure verestert und dann die an den Kohlenstoffatomen 11 und 16 vorhandenen Alkoholgruppen deblockiert. Beispiele hierzu geeigneter Säuren sind ω-Camphersäure, Menthoxyessigsäure, 3alpha-Acetoxy-Delta⁵-etiansäure, (-)-alpha-Methoxy-alpha-trifluormethylphenylessigsäure oder (+)-alpha-Methoxy-alpha-trifluormethylphenylessigsäure. Die dabei erhaltenen diastereomeren Ester, werden dann durch fraktionierte Kristallisation oder auf chromatographischem Wege, gegebenenfalls unter Einsatz einer Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie, voneinander getrennt. Durch Verseifen der einzelnen Diastereomeren gelangt man schließlich zu den einzelnen 9alpha-Hydroxyprostensäure-Enantiomeren der Formeln (49) und (50).

Ein weiteres Auftrennverfahren, das sich jedoch weniger als die oben auf Basis des 9alpha-Hydroxy-Derivats beschriebenen Methoden eignet, auf die in Stellung 11 unsubstituierten erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch besonders gut anwendbar ist, besteht in einer Derivatisierung der Keto-Funktion einer racemischen 9-Oxoprostensäure oder eines racemischen 9-Oxoprostensäureesters der Formeln (51) und (52) mit üblichen Keto-Derivatisierungsmitteln, die ein optisch aktives Zentrum aufweisen. Das dabei erhaltene Gemisch diastereomerer Derivate kann man dann durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder erforderlichenfalls auch durch Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie auftrennen. Die hierbei anfallenden einzelnen diastereomeren Keto-Derivate, beispielsweise die Verbindungen der Formeln (51) und (52), können anschließend durch übliche Spaltverfahren in die einzelnen 9-Oxo-Enantiomeren der Formeln (45) und (46) überführt werden, sofern die hierzu angewandten Spalttechniken so mild sind, daß sie das empfindliche 11-Hydroxy-9-keto-System nicht stören (dieser letztgenannte Punkt bildet jedoch bei in Stellung 11 unsubstituierten Derivaten kein Problem). Durch Keton-Reduktion des 9-Oxo-Enantiomers nach dem oben beschriebenen Verfahren erhält man das entsprechende 9alpha-Hydroxy- oder 9β-Hydroxy-Enantiomer. Beispiele für optisch aktive Reagenzien, die sich zur Keton-Derivatisierung eignen, sind 1-alpha-Aminoxy-alpha-methylpentansäurehydrochlorid [Helv. Chimica Acta 47 (3), 766 1973)], Methylhydrazin und 4-alpha-Methylbenzylsemicarbazid. Ein geeignetes Verfahren zur Spaltung der Oxime, beispielsweise der Verbindungen der Formeln (51) und (52), besteht darin, daß man das Oxim bei einer Temperatur von etwa 60°C über eine Zeitspanne von etwa 4 Stunden in einem System aus Wasser und Tetrahydrofuran (1 : 2) behandelt, das mit Ammoniumacetat gepuffert ist und Titantrichlorid enthält.

Andere geeignete Keton-Derivatisierungsmittel sind optisch aktive 1,2-Glycole, wie D(-)-2,3-Butandiol, oder 1,2-Dithiole, wie L(+)-2,3-Butandithiol. Diese Verbindungen dienen zur Umwandlung der 9-Oxo-Derivate in die 9,9-Alkylendioxa- oder 9,9-Alkylendithia-Derivate. Die Auftrennung dieser Diastereomeren durch chromatographische Verfahren und anschließende Wiederherstellung des jeweiligen 9-Oxo-Diastereomers durch Ketalspaltung kann in bekannter Weise erreicht werden. Sowohl die Ketalisierung als auch die Deketalisierung müssen jedoch nach Methoden durchgeführt werden, die das 11-Oxo-9-keto-System nicht stören, was bei der Reihe der in Stellung 11 unsubstituierten Verbindungen kein Problem darstellt.

Die erfindungsgemäßen Säuren stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Ester dar.

Die erfindungsgemäßen Ester werden auf verschiedenem Weg für verschiedene Anwendungszwecke verabreicht, beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, bukkal, sublingual, topisch oder in Form steriler Implantate mit verlängerter Wirkung.

Für eine intravenöse Injektion oder Infusion werden sterile, wäßrige isotonische Lösungen bevorzugt. Für subkutane oder intramuskuläre Injektionen werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Ester in wäßrigen oder nichtwäßrigen Medien eingesetzt. Tabletten, Kapseln oder Flüssigzubereitungen, wie Sirupe, Elixiere oder einfache Lösungen, mit den üblichen pharmazeutischen Trägern werden für eine orale oder sublinguale Verabreichung bevorzugt. Zur rektalen oder vaginalen Verabfolgung werden Suppositorien verwendet, deren Herstellung in bekannter Weise erfolgt. Als Gewebeimplantate werden sterile Tabletten, Silikonkautschukkapseln oder andere Gegenstände eingesetzt, die den jeweiligen Wirkstoff enthalten oder mit diesem imprägniert sind. In bestimmten Fällen empfiehlt sich auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Einschlußverbindungen mit Substanzen, wie α-Cyclodextrin.

Die Prostaglandine sind eine Familie eng verwandter Verbindungen, die sich aus verschiedenen Tiergeweben erhalten lassen. Sie stimulieren die glatte Muskulatur, erniedrigen den arteriellen Blutdruck, antagonisieren die durch Epinephrin induzierte Mobilisierung freier Fettsäuren und zeigen andere pharmakologische oder autopharmakologische Wirkungen bei Säugetieren. Im einzelnen wird hierzu auf J. Biol. Chem. 238, 3555 (1963) und Experientia 21, 113 (1965) sowie die darin angeführte Literatur verwiesen. Alle der sogenannten natürlichen Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure der Formel

Die an den Kohlenstoffatomen 8 und 12 befindlichen Wasserstoffatome liegen in trans-Konfiguration vor. Die natürlichen Prostaglandine stellen lediglich eines der möglichen optischen Isomeren dar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen alle möglichen optischen Isomeren und Racemate.

Die Konfiguration von Substitutenten am Prostaglandinmolekül wird als α-Konfiguration bezeichnet, wenn diese Substituenten unterhalb der Ebene des Moleküls liegen, und dies drückt man dann mit einer gestrichelten Bindung (----- -Bindung) aus. Diejenigen Substituenten, die oberhalb der Ebene des Moleküls liegen, haben die β-Konfiguration, und dies wird durch eine keilförmige Bindung (-Bindung) ausgedrückt.

Das Ringsystem der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich wie folgt charakterisieren:

Die bekannten Verbindungen dieses Typs (des sogenannten PGE-Typs) zeichnen sich dadurch aus, daß sie bei niedrigen Dosen verschiedene biologische Wirkungen zeigen. So sind beispielsweise die Verbindungen PGE₁ und PGE₂ äußerst starke Vasodepressiva und die glatte Muskulatur stimulierende Mittel, und sie stellen ferner auch starke antilipolytische Mittel dar. Für eine Reihe von Anwendungszwecken ergeben diese bekannten Prostaglandine noch eine zu kurze Dauer ihrer biologischen Aktivität. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen wesentlich spezifischer hinsichtlich der Stärke ihrer prostaglandinähnlichen biologischen Wirkungen und/oder verfügen über eine wesentlich länger anhaltende biologische Wirksamkeit. Jedes dieser neuen Prostaglandinanalogen ist daher in überraschender und unerwarteter Weise für wenigstens einen der im folgenden genannten pharmakologischen Anwendungszwecke besser geeignet als eines der entsprechenden oben erwähnten bekannten Prostaglandine, da es entweder über ein verschiedenes und engeres Spektrum an biologischer Aktivität als die bekannten Prostaglandine verfügt und daher in seiner Wirksamkeit spezifischer ist und zu schwächeren sowie geringeren unerwünschten Nebeneffekten als die bekannten Prostaglandine führt, oder da es eine verlängerte Aktivität aufweist, so daß sich zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses häufig geringere und kleinere Dosen der neuen Prostaglandinanalogen verwenden lassen.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten Prostaglandinen besteht darin, daß sich diese neuen Verbindungen, wie oben erwähnt, außer durch übliche intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion oder Infusion, wie dies für die bekannten Prostaglandine gilt, zusätzlich wirksam auch oral, sublingual, intravaginal, bukkal oder rektal verabfolgen lassen. Diese Eigenschaften sind insofern von Vorteil, als hierdurch die Aufrechterhaltung gleichförmiger Dosen dieser Verbindungen im Körper unter Einsatz geringerer, kürzerer oder kleinerer Dosen erleichtert wird, so daß das Arzneimittel vom Patienten selbst verabreicht werden kann.

Die Verbindungen PGE₁, PGE₂ und PGE₃ sind äußerst wirksame Mittel zur Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen. Im einzelnen wird hierzu auf Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und die darin angegebene Literatur verwiesen. Einige dieser biologischen Wirkungen bestehen in einer systematischen Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks, wie beispielsweise entsprechende Untersuchungen von mit Phenobarbitalnatrium anästhesierten und mit Pentolinium behandelten Ratten ergeben haben, in deren Aorta und rechte Herzkammer jeweils Kanülen führen.

Ferner führen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zu einer Stimulation der glatten Muskulatur, wie sich beispielsweise anhand von Untersuchungen an Streifen des Ileums von Meerschweinchen, des Duodenums von Hasen oder des Colons der Rennmaus ergibt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen ergeben weiter auch eine Potenzierung anderer Stimulantien für glatte Muskulatur und sind antilipolytisch wirksam, wie sich durch eine Antagonisierung der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder durch eine Hemmung der spontanen Freisetzung von Glycerin aus Rattenfettisolaten ergibt. Die Verbindungen hemmen die Magensekretion, wie entsprechende Untersuchungen an Hunden zeigen, deren Sekretion durch entsprechendes Futter oder durch Infusion von Histamin stimuliert worden ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen beeinflussen ferner auch das Zentralnervensystem, erniedrigen die Klebrigkeit von Blutplättchen, wie sich anhand des Haftverhaltens von Blutplättchen an Glas zeigt, und hemmen die Blutplättchenaggregation sowie die Thrombusbildung, die durch verschiedene physikalische Stimulantien, wie durch arterielle Verletzungen, oder durch verschiedene biochemische Stimulantien, wie ADP, ATP, Serotonin, Thrombin oder Collagen, hervorgerufen werden. Die Verbindungen verursachen schließlich auch eine Stimulierung der epidermalen Proliferation und Keratinisierung, wie entsprechende Untersuchungen anhand embryonaler Hühnchen- oder Rattenhautsegmente zeigen.

Wegen dieser biologischen Wirkungen eignen sich die bekannten Prostaglandine zum Studium, zur Verhinderung, zur Kontrolle oder zur Unterbindung einer breiten Vielfalt von Erkrankungen und unerwünschten physiologischen Zuständen bei Vögeln und Säugetieren unter Einschluß von Menschen, Haustieren, Lämmern und Zootieren, sowie bei Labortieren, wie Mäusen, Ratten, Hasen oder Affen.

Diese Verbindungen sind beispielsweise bei Säugetieren unter Einschluß des Menschen wertvolle nasale Decongestantien. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosisbereichen von etwa 10 µg bis etwa 10 mg pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder in Form eines Aerosol-Sprays verwendet, und beide Verabreichungsformen lassen sich jeweils topisch anwenden.

Die Verbindungen können bei Säugetieren unter Einschluß des Menschen und bestimmter Nutztiere, wie Hunde oder Schweine, zur Verringerung und Steuerung einer überschüssigen Magensekretion verwendet werden, wodurch es zu einer Herabsetzung oder Unterbindung einer Magenerosion oder einer gastrointestinalen Ulcusbildung kommt und gleichzeitig der Heilungsprozeß von im Gastrointestinaltrakt bereits vorhandenen Ulcera beschleunigt wird. Zu diesem Zweck injiziert oder infundiert man die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär in einem Infusionsdosisbereich von etwa 0,1 µg bis etwa 500 µg pro kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer gesamten Tagesdosis durch Injektion oder Infusion in einem Bereich von etwa 0,1 bis 20 mg pro kg Körpergewicht und Tag, wobei die jeweils anzuwendende genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und ferner auch von der Häufigkeit und der Verabreichungsart abhängig ist. Die vorliegenden Verbindungen lassen sich darüber hinaus in Kombination mit verschiedenen nichtsteroiden entzündungshemmenden Mitteln, wie Aspirin, Phenylbutazon oder Indomethacin, verwenden, wodurch sich die bekannten ulcerogenen Effekte der letztgenannten Verbindungen minimal halten lassen.

Die Verbindung PGE₁ eignet sich auch für eine Hemmung der Blutplättchenaggregation, eine Herabsetzung der Klebrigkeit von Blutplättchen und eine Beseitigung oder Verhütung der Bildung von Thromben bei Säugetieren unter Einschluß des Menschen, sowie bei Hasen und Ratten. So lassen sich diese Verbindungen beispielsweise zur Behandlung oder Verhütung von Myocardinalinfarkten sowie zur Behandlung oder Verhütung postoperativer Thrombosen verwenden. Zu diesem Zweck verabreicht man die Verbindungen systemisch, beispielsweise intravenös, subkutan oder intramuskulär, oder zur Erzielung einer länger anhaltenden Wirkung auch in Form steriler Implantate. Zum Erreichen einer raschen Wirkung, insbesondere bei Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichungsart bevorzugt. Es wird mit Dosen von etwa 0,005 bis 20 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag gearbeitet, wobei die jeweils angewandte genaue Dosis abhängig ist von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres sowie der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung.

Die 11alpha-Hydroxy-PGE-Verbindungen sind äußerst starke Mittel zur Stimulierung der glatten Muskulatur und sind ferner auch hoch wirksam zur Potenzierung anderer bekannter Stimulatoren für glatte Muskulatur, beispielsweise oxytocischer Mittel, wie Oxytocin, und der verschiedenen Ergotalkaloide unter Einschluß von deren Derivaten und Analogen. Die Verbindung PGE₂ läßt sich daher beispielsweise anstelle von oder in Kombination mit weniger als der üblichen Menge dieser bekannten Stimulatoren für glatte Muskulatur verwenden, um beispielsweise die Symptome von paralytischem Darmverschluß zu lindern oder eine uterale Blutung nach einem Abgang oder einer Austragung zu steuern oder zu verhindern oder eine Expulsion der Placenta zu unterstützen, oder diese Verbindungen lassen sich auch während des Puerperiums einsetzen. Für den letztgenannten Zweck werden die PGE-Verbindungen intravenös durch Infusion unmittelbar nach dem Abgang oder der Austragung in einer Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis 50 µg pro kg Körpergewicht und pro Minute so lange verabreicht, bis der gewünschte Effekt erreicht ist. Im Anschluß daran erfolgt eine Dosierung durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion während des Puerperiums im Bereich von 0,01 bis 2 mg pro kg Körpergewicht und Tag, wobei auch hier die exakte Dosis wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.

Die Verbindungen PGE eignen sich ferner auch als hypotensive Mittel zur Blutdruckerniedrigung bei Säugetieren unter Einschluß des Menschen. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös durch Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis 50 µg pro kg Körpergewicht und pro Minute oder in Form einzelner oder mehrfacher Dosen in einer Menge von etwa 25 bis 2500 µg pro kg Körpergewicht und pro Tag verabreicht.

Die Verbindungen PGE eignen sich auch anstelle von Oxytocin zur Einleitung von Wehen bei trächtigen weiblichen Tieren, wie Kühen, Schafen oder Schweinen, und auch bei schwangeren Frauen in der Nähe der oder zur berechneten Zeit oder bei im Uterus befindlichen totem Fötus von etwa 20 Wochen bis zur berechneten Zeit an. Zu diesem Zweck werden diese Verbindungen durch intravenöse Infusion in einer Dosis von 0,01 bis 50 µg pro kg Körpergewicht und pro Minute bis zum oder bis in die Nähe des Endes der zweiten Stufe der Wehen, nämlich der Expulsion des Fötus, verabreicht. Die vorliegenden Verbindungen lassen sich insbesondere dann verwenden, wenn der Geburtstermin bereits um eine oder mehr Wochen überschritten ist und die natürlichen Wehen noch immer nicht begonnen haben, oder wenn die Fruchtblase bereits 12 bis 60 Stunden geplatzt ist und die natürlichen Wehen immer noch nicht eingesetzt haben.

Die Verbindungen PGE lassen sich auch zur Steuerung des Eisprungs weiblicher Tiere unter Einschluß von Mensch und anderen Tieren verwenden. Die Verbindungen eignen sich auch als Abortifacientia. Sie lassen sich darüber hinaus zur Einleitung der Menstruation während etwa der ersten zwei Wochen des Ausbleibens der Menstruation verwenden und stellen daher schwangerschaftsverhütende Mittel dar.

Bei anephretischen Zuständen ist die vasopressive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen besonders nützlich. Aus diesem Grunde eignen sich die vorliegenden Verbindungen auch zur Erhöhung und Beschleunigung des Heilungsprozesses von Haut, die beispielsweise durch Verbrennungen, Verletzungen, Abschürfungen, Wunden oder Operationen beschädigt worden ist. Die Verbindungen lassen sich ferner auch zur Förderung und Beschleunigung des Haltens und Anwachsens von Hautverpflanzungen, insbesondere kleiner, tiefer Hautverpflanzungen (Davis), verwenden, mit denen hautlose Flächen durch anschließendes Wachsen nach außen anstelle eines sofortigen Wachsens überzogen werden und eine Abstoßung von verpflanzten Hautteilen verzögert werden sollen.

Für diesen Zweck werden die Verbindungen vorzugsweise topisch an oder in der Nähe der Stelle verabreicht, wo man ein Wachsen oder eine Keratinbildung haben möchte, und zwar zweckmäßigerweise in Form eines flüssigen Aerosols oder eines mikronisierten Pulverspays, in Form einer isotonischen wäßrigen Lösung im Falle von Naßverbänden oder in Form einer Lotion, Creme oder Salbe in Kombination mit üblichen pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln. In einigen Fällen, beispielsweise bei wesentlichen Flüssigkeitsverlusten im Falle starker Verbrennungen oder bei einem Hautverlust durch andere Ursachen, empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, und zwar beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, getrennt oder in Kombination mit üblichen Infusionen für Blut, Plasma oder Ersatzprodukten hierfür. Wahlweise kann die Verabreichung auch subkutan oder intramuskulär in der Nähe der jeweils zu behandelnden Stelle, oral, sublingual, bukkal, rektal oder vaginal erfolgen. Die genau zu verabreichende Dosis hängt von Faktoren ab, wie dem Verabreichungsweg sowie dem Alter, Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten. Ein Naßverband für eine topische Anwendung bei Hautverbrennungen zweiten und/oder dritten Grades auf eine Hautfläche von 5 bis 25 cm² würde zweckmäßigerweise mit einer isotonischen wäßrigen Lösung gemacht werden, die 2 bis 2000 µg/ml der PGE-Verbindung enthält. Für eine topische Anwendung eignen sich diese Prostaglandine vor allem in Kombination mit Antibiotica, wie Gentamycin, Neomycin, Polymyxin B, Bacitracin, Spectinomycin oder Oxytetracyclin, mit anderen antibakteriellen Mitteln, wie Mafenidhydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid oder Nitrofurazon, und mit Cortico-Steroiden, wie Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon oder Fluorprednisolon, wobei jede dieser Verbindungen in der Kombination in einer Konzentration verwendet wird, wie sie für ihren alleinigen Anwendungszweck üblich ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen induzieren die oben beschriebenen biologischen Wirkungen in Abhängigkeit von der Art der jeweiligen Prostaglandine. Diese neuen Verbindungen lassen sich daher für die oben angegebenen Anwendungszwecke in der gleichen Weise verwenden, wie sie oben beschrieben worden ist.

Die Verbindungen PGE eignen sich schließlich auch als Bronchodilatoren zur Behandlung von Asthma und chronischer Bronchitis, und sie werden hierzu zweckmäßigerweise durch Inhalation von Aerosolsprays verabreicht, die in Dosierungsbereichen von etwa 10 µg bis 10 mg/ml eines pharmazeutisch unbedenklichen flüssigen Trägers zubereitet sind. Gegenüber den natürlichen Prostaglandinen haben die Verbindungen PGE den besonderen und wesentlichen Vorteil verlängerter Effekte.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1 4-Trimethylsiloxy-1-octin

Eine kalte Lösung von 166 g 4-Hydroxy-1-octin [Prostaglandins 10, 289 (1975)] und 240 g Imidazol in 1 Liter Dimethylformamid versetzt man tropfenweise mit 202 g Chlortrimethylsilan. Das Gemisch läßt man dann 2 bis 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Sodann verteilt man dieses Gemisch unter Verwendung von Wasser und Hexan. Die Hexanschicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Durch Destillieren des dabei erhaltenen Rückstandes gelangt man zu einer farblosen Flüssigkeit, die bei einem Druck von 0,2 mm Hg bei 38°C siedet.

Beispiel 2 1-Jod-4-trimethylsiloxy-trans-1-octen

Eine Lösung von 0,20 Mol frisch hergestelltem Bis(3-mehtyl-2-butyl)boran in 300 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei einer Temperatur von 0°C bis 5°C tropfenweise mit einer Lösung von 19,8 g 4-Trimethylsiloxy-1-octin in 30 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mehrere Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 53 g Trimethylaminoxid behandelt. Das Gemisch wird mehrere Stunden bei 25 bis 40°C gerührt, worauf man es in 2 Liter 15%iges Natriumhydroxid gießt. Das erhaltene Gemisch behandelt man sofort mit einer Lösung von 140 g Jod in 300 ml Tetrahydrofuran. Nach 0,5 Stunden trennt man die organische Schicht ab und extrahiert die wäßrige Schicht mit Äther. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser, Natriumthiosulfatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. PMR-Spektrum (CDCl₃) : 6,2 (d, JCH=) und 6,7 (Quintuplett =CH-).

Beispiel 3 4-Hydroxy-1-jod-trans-1-octen

Man löst 23 g 1-Jod-4-trimethylsiloxy-trans-1-octen in einem Gemisch aus 200 ml Eisessig, 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser. Nachdem alles in Lösung gegangen ist, gibt man Toluol zu und dampft das Gemisch anschließend ein. Durch Chromatographieren des dabei erhaltenen Öls über Silicagel unter Verwendung von Hexan, das zunehmend mehr Benzol enthält, und nachfolgender Verwendung von Aceton gelangt man zu 16 g eines Öls. PMR-Spektrum (CDCl₃) : 3,69 (m, CHOH) und 2,3 (s, OH).

Beispiel 4 4-Oxo-1-jod-trans-1-octen

Eine Suspension von 6,15 g Pyridiniumchlorchromat (Tetrahedron Letters 1975, 2647) in 20 ml Methylenchlorid wird unter Rühren mit 450 mg Natriumacetat versetzt. Nach 5 Minuten gibt man in einer Menge eine Lösung von 3,64 g 4-Hydroxy-1-jod-trans-1-octen in 15 ml Methylenchlorid zu. Das dabei erhaltene dunkle Gemisch wird 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man mit 50 ml Äther verdünnt und dekantiert. Die dabei anfallende feste Masse wäscht man unter jeweiligem Dekantieren wiederholt mit Äther. Die vereinigten Lösungen werden durch Florisil perkoliert. Durch nachfolgendes Konzentrieren der dabei erhaltenen Lösung gelangt man zu einer orangen Flüssigkeit. PMR-Spektrum (CDCl₃) : 3,20 (d, j = 7 cps, =CHCH₂CO).

Beispiel 5 4-Hydroxy-4-vinyl-1-jod-trans-1-octen

Eine Lösung von 7,8 ml Vinylmagnesiumchlorid (2,3 Mol in Tetrahydrofuran) versetzt man unter Rühren bei einer Temperatur von -25°C über eine Zeitspanne von 15 Minuten mit 3,55 g 4-Oxo-1-jod-trans-1-octen in 20 ml Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung noch 30 Minuten bei -20 bis -15°C gerührt. Sodann unterbricht man die Reaktion mit einem Gemisch aus Hexan und Eis. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit weiterem Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte werden der Reihe nach mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Durch nachfolgende Trockensäulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Benzol als Lösungsmittel zur Entwicklung gelangt man zu einer Flüssigkeit. PMR-Spektrum (CDCl₃) : 5,2 (m, endständiges CH₂), 5,83 (q, CH=CH₂), 6,13 (d, JCH=) und 6,52 (m, JCM=CH).

Beispiel 6 4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-1-jod-trans-1-octen

Eine Lösung von 456 mg 4-Hydroxy-4-vinyl-1-jod-trans-1-octen und 320 mg Imidazol in 1,0 ml Dimethylformamid versetzt man unter Rühren während eines Zeitraumes von 3 Minuten mit 0,23 ml Chlortrimethylsilan. Das Gemisch wird dann 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man es zwischen einem Gemisch aus kaltem Hexan und Wasser verteilt. Die Hexanschicht wird wiederholt mit Wasser und anschließend Salzlösung gewaschen, worauf man sie über Magnesiumsulfat trocknet und zu einem Öl konzentriert. PMR-Spektrum (CDCl₃) : 0,13 (s, Trimethylsiloxy) und 2,32 (d, =CHCH₂).

Beispiele 7 bis 10

Nach dem in Tetrahedron Letters 2877 (1974) beschriebenen Verfahren stellt man durch Umsetzen von Vinyllithium mit der jeweils geannten Carbonsäure die aus der folgenden Tabelle I hervorgehenden Vinylketone her.

Tabelle I

Beispiele 11 bis 13

Eine unter Rückfluß siedende Amalgamsuspension, die man aus 6,2 g Magnesium und 50 mg Quecksilberchlorid in Suspension in 60 ml Ähter hergestellt hat, versetzt man unter Rühren über eine Zeitdauer von 60 Minuten mit einer Lösung eines Gemisches aus jeweils 0,24 Mol der in der folgenden Tabelle II aufgeführten Ketone und 29,8 g Propargylmagnesiumbromid in 65 ml Äther. Nach weiterer 30 Minuten langer Umsetzung bei Rückflußtemperatur wird das Gemisch auf 0°C abgekühlt und mit 35 ml gesättigtem Ammoniumchlorid behandelt. Das Gemisch wird dann mit Äther verdünnt und durch eine Filterhilfe (Celite) filtriert. Das Filtrat wird mit Salzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Durch Destillieren des dabei erhalten Rückstandes im Vakuum gelangt man zu den in Tabelle II genannten 4-Substituierten-1-alkin-4-ole.

Tabelle II

Beispiele 14 bis 16

Eine Lösung aus 0,17 Mol der in der folgenden Tabelle III aufgeführten 1-Alkin-4-ole und 33,3 g Imidazol in 130 ml Dimethylformamid versetzt man während einer Zeitdauer von 5 Minuten bei einer Temperatur von 5°C unter Rühren mit 24 ml Chlortrimethylsilan. Die Lösung wird zuerst 17 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zwischen 600 ml Hexan und 200 ml Eiswasser verteilt. Die Hexanschicht wird abgetrennt und der Reihe nach mit Wasser sowie Salzlösung gewaschen. Die Lösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, und durch Eindampfen erhält man die in Tabelle III aufgeführten Trimethylsilyläther.

Tabelle III

Beispiele 17 bis 19

Ein Gemisch aus jeweils 0,1 Mol der in der folgenden Tabelle IV aufgeführten 1-Alkine, 28 ml Tri-n-butylzinnhydrid und 50 mg Azobisisobuttersäurenitril erhitzt man unter Stickstoff sowie unter Rühren auf 85°C. Nach Nachlassen der dabei auftretenden exothermen Reaktion erhitzt man das Gemisch 1 Stunde auf 130°C. Sodann destilliert man das hierbei erhaltene Rohprodukt, wodurch man zu den aus der folgenden Tabelle IV hervorgehenden 1-(Tri-n-butylstannyl)-4-substituierten-4-trimethylsiloxy-trans-1-al-kenen gelangt.

Tabelle IV

Beispiel 20 9-Oxo-11alpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis, 13-trans-prostadiensäure

Eine Lösung von 555 mg 4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-1-jod-trans-1-octen in 2 ml Äther versetzt man unter Rühren über einen Zeitraum von 10 Minuten bei einer Temperatur von -78°C mit einer Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan (1,6 Mol). Die Lösung wird dann zuerst 1,5 Stunden bei -78°C und anschließend 30 Minuten bei -50°C gerührt, wodurch man das 1-Lithio-trans-alken erhält.

In einem getrennten Kolben rührt man ein Gemisch aus 0,21 g 1-Kupfer(I)-1-pentin, 0,70 ml Hexamethylphosphortriamind und 2 ml Äther so lange, bis man eine klare Lösung hat. Diese Lösung gibt man dann über eine Zeitspanne von 10 Minuten bei einer Temperatur von -78°C unter Rühren zu der in obiger Weise hergestellten Lösung des 1-Lithio-trans-alkens. Die Lösung wird 2 Stunden bei -78°C gerührt, worauf man sie 10 Minuten mit einer Lösung von 577 mg 4-(Trimethylsiloxy)-2-(6-carbotrimethylsiloxy-2-cis-hexenyl)cyclopen-t-2-en-1-on (US-PS 38 73 607, Beispiel 1125), in 3 ml Äther behandelt. Sodann beläßt man die Lösung 10 Minuten bei -78°C, worauf man sie zuerst 1 Stunde bei -40 bis -50°C und dann 1 weitere Stunde bei -35 bis -30°C rührt. Die Lösung wird dann auf -50°C gekühlt, in 100 ml gesätitgte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äther verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt, der Reihe nach mit Wasser und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und hierauf durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird der Reihe nach mit Wasser sowie Salzlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch nachfolgendes Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu rohem Bistrimethylsilyläther in Form eines Öls.

Dieses Öl behandelt man anschließend mit einer aus 10 ml Eisessig, 5 ml Tetrahydrofuran und 2,5 ml Wasser hergestellten Lösung. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 50 ml Toluol verdünnt. Sodann dampft man es unter Vakuum bei einer Temperatur von 33°C ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von 1% Essigsäure in Äthylacetat. Die erhaltene Verbindung wird als Zwischenprodukt zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkylester verwendet.

Beispiel 21 9-Oxo-11alpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis, 13-trans-2a, 2b-bishomoprostadiensäure

Eine Lösung von 11,25 g 4-Vinyl-4-trimethylsiloxy-1-(tri-n-butylstannyl)-trans-1-octen in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von -78°C unter Rühren während einer Zeitdauer von 10 Minuten mit 9,1 ml einer 2,4molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Die Lösung wird dann zuerst 10 Minuten bei -70°C, dann 1 Stunde bei -40°C und schließlich 40 Minuten bei -40°C bis -30°C gerührt. Sodann versetzt man die Lösung unter Rühren bei einer Temperatur von -78°C mit einer aus 2,84 g Kupferpentin, 10,8 ml Tri-n-butylphosphin und 25 ml Äther hergestellten Lösung. Die Lösung wird 2 Stunden bei -78°C gerührt, worauf man sie 10 Minuten mit einer Lösung von 6,49 g 2-(8-Trimethylsiloxycarbonyl-2-cis-octenyl-4-trimethylsiloxycyclopen-t-2-en-1-on (Tabelle V), Beispiel 26, in 20 ml Ähter behandelt. Nach 10 Minuten rührt man die erhaltene Lösung zuerst 1 Stunde bei -50°C bis -40°C und anschließend 50 Minuten bei -40 bis -30°C. Die Lösung wird erneut auf -50°C abgekühlt und unter Rühren in ein Gemisch aus 600 ml gesättigtem Ammoniumchlorid und 300 ml Äther gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und der Reihe nach mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser sowie Salzlösung gewaschen.

Hierauf verdampft man das Lösungsmittel und behandelt den dabei erhaltenen Rückstand mit 120 ml Eisessig, 60 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser. Das Gemisch wird sodann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man es mit 150 ml Toluol verdünnt und einengt. Der dabei anfallende Rückstand wird trockensäulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung von 1% Essigsäure in Äthylacetat gereinigt. Die erhaltene Verbindung wird als Zwischenprodukt zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkylester verwendet.

Beispiele 22 bis 24

Nach dem in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren stellt man die aus der folgenden Tabelle V hervorgehenden, als Zwischenprodukte verwendbaren, 9-Oxo-11alpha, 16-dihydroxypostadiensäuren her. Hierzu behandelt man die als Ausgangsmaterialien dienenden und in der Tabelle V angegebenen 1-(Tri-n-butyl-stannyl)-4-trimethylsiloxy-trans-1-alkene - zuerst mit n-Butyllithium, wodurch man die entsprechenden trans-1-Alkenyllithium-Derivate erhält. Durch Behandlung dieser Derivate mit Kupferpentin-tri-n-butylphosphin-Komplex gelangt man zu den entsprechenden trans-1-Alkenylcupraten, die man dann mit dem in der Tabelle V genannten 4-Oxycyclopent-2-en-1-on behandelt. Die dabei erhaltenen 9-Oxo-11alpha, 16-bis(trimethylsiloxy)-prostadiensäuren werden mit Gemischen aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser hydrolysiert, wodurch man zu den gewünschten und in der folgenden Tabelle V angeführten Verbindungen gelangt.

Tabelle V

Eine gut geeignete Klasse von Verbindungen sind die optisch aktiven Verbindungen der Formel ihre racemischen Mischungen und Spiegelbilder. In dieser Formel bedeuten R¹ eine Methyl- oder Ethylgruppe und n ist eine Zahl von 3 bis 5. Beispiele für solche Verbindungen sind:

dl-Methyl-9-oxo-11alpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans-prostadienoat,
1-Methyl-9-oxo-11alpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans-prostadienoat,
dl-Methyl-9-oxo-11alpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-20-ethyl-5-cis-13-trans-prostadienoat und
1-Methyl-9-oxo-11alpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-20-ethyl-5-cis-13-trans-prostadienoat.

Beispiele 25 bis 32

Durch Umsetzung der in der Tabelle VIII aufgeführten Prostadiensäuren mit dem gleichfalls angegebenen Diazoalkan nach der im folgenden beschriebenen Arbeitsweise werden die in der Tabelle aufgeführten Prostadienoate erhalten.

Eine Etherlösung mit einem molaren Überschuß an Diazoalkan wird zu einer Lösung der Carbonsäure in Ether oder Ether/Aceton gegeben. Nach 10 bis 30 Minuten wird die Lösung vorsichtig eingedampft, und der hinterbleibende Ester wird in üblicher Weise durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.

Tabelle VI

Beispiele 33 bis 36

Die als Produkte in Tabelle VII aufgeführten 9-Oxo-11alpha, 16-dihydroxy-prostadienester werden nach der in Beispiel 21 beschriebenen Arbeitsweise erhalten. Wie dort beschrieben, werden die als Ausgangsmaterialien verwendeten 1-(Tri-n-butyl-stannyl)-4-trimethylsiloxy-trans-1-alkene -mit n-Butyllithium zu den entsprechenden trans-1-Alkenyllithiumderivaten umgesetzt, die bei der Umsetzung mit Kupfer-pentin-tri-n-butylphosphinkomplex die entsprechenden trans-1-Alkenylcuprate ergeben, die ihrerseits mit den in der Tabelle aufgeführten 4-Oxycyclopent-2-en-1-onen umgesetzt werden. Die gebildeten sauren 9-Oxo-11alpha, 16-bis(trimethylsiloxy)-prostadienoat- oder -prostenoattrimethyl-silylester werden durch Behandlung mit Essigsäure/Tetrahydrofuran/Wasser zu den aufgeführten Produkten hydrolysiert.

Tabelle VII

Beispiele 37 bis 48

Durch Trennung der 16-Hydroxyepimeren mittels HPLC wie beschrieben (EtOAc, Heptan, HOAc) werden die in Tabelle VIII angegebenen 16alpha-Hydroxy- und 16β-Hydroxyisomeren erhalten.

Tabelle VIII

Beispiele 44 bis 53

Die aus der folgenden Tabelle IX hervorgehenden Carboxcyclopentenone oder Carbomethoxycyclopentenone behandelt man nach dem in US-PS 38 73 607 (Beispiel 958) beschriebenen Verfahren mit Chlortrimethylsilan, wodurch man zu den genannten Bistrimethylsilylätherestern oder Trimethylsilyläthermethylestern gelangt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich, wie bereits angegeben, als Bronchodilatoren zur Behandlung von Asthma und chronischer Bronchitis. Die bronchodilatorische Wirkung dieser Verbindungen wird anhand von Meerschweinchen gegenüber Bronchospasmen nach dem sogenannten Konzett-Verfahren ermittelt, die man durch intravenöse Injektion von 5-Hydroxytryptamin, Histamin oder Acetylcholin hervorgerufen hat. Im einzelnen ist dieses Verfahren in Arzneimittel-Forschung 18, 955 (1968) näher beschrieben.

Die bei den obigen Untersuchungen unter Verwendung einer typischen erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber einem oder mehreren aus drei spasmogenen Mitteln erhaltene bronchodilatorische Wirkung ist in der folgenden Tabelle X in Form von ED₅₀-Werten ausgedrückt, die man auf Grund der unter Verwendung von drei logarithmisch kumulativen intravenösen Dosen erhaltenen Ergebnisse bestimmt hat. Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen länger anhaltenden Effekt ergeben als natürliches 1-PGE₁ oder 1-PGE₂.

Tabelle X

Die in der obigen Tabelle X angeführte Verbindung besitzt außerdem hämodynamische Wirkungen (Blutdrucksenkung, Erhöhung der Pulsfrequenz, Erniedrigung des Gefäßwiderstandes) sowie neurohumorale Wirkungen (Anstieg des Norepinephrin- und Renin-Spiegels im Plasma). Der Renin-Spiegel erhöht sich dabei fünfmal so stark wie nach einer Gabe von Nitroprussid. Besonders hervorzuheben ist die Aufnahmemöglichkeit der untersuchten Verbindung durch die Haut als besonderer Vorteil, da die mit der untersuchten Verbindung verwandten endogenen Prostaglandine der Serie E zwar ebenfalls gute gefäßerweiternde Wirkung aufweisen, jedoch intravenöse Verabfolgung erfordern. Auf diese Weise ließ sich erstmals eine Prostaglandin-Langzeitwirkung zur Senkung des diastolischen Blutdruckes erzielen.

Als ganz besonders vorteilhaft erwies sich jedoch die transdermale Aufnahme der Verbindung bei der Behandlung der Raynaud′schen. Die zur Behandlung dieser Krankheit bisher verabfolgten Prostaglandine E₁ und E₂ mußten ebenfalls intravenös gegeben werden, weshalb die Patienten mindestens für die Dauer der Infusion stationär behandelt werden mußten. Da es sich bei der Behandlung der Raynaud'schen Krankheit durch Prostaglandine nur um eine symptomatische Behandlung handelt, mußten diese komplizierten Verabreichungen wiederholt werden. Aufgrund des Einsatzes des synthetischen Prostaglandin E₂-Analogons gemäß der Erfindung wird diese aufwendige Behandlungsweise erstmals überflüssig. Durch die gefäßerweiternde Wirkung wird die durch ungenügende Blutzirkulation in den Fingern hervorgerufene Raynaud'sche Krankheit vielmehr einfach und wirkungsvoll behandelbar.

Die transdermale Aufnahmemöglichkeit stellt angesichts der ganz allgemeinen als Klasse ausschließlich intravenös verabreichbaren Prostaglandine eine höchst überraschende Eigenschaft dar.

Claims (3)

1. Optisch aktive 16-substituierte 15-Deoxy-16-hydroxyprostansäuren und deren Ester der Formel sowie racemische Gemische oder Spiegelbildisomere hiervon, worin R¹für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, R²eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und neine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 16-substituierter 15-Deoxy-16-hydroxyprostansäuren und deren Ester der Formel sowie racemischer Gemische und Spiegelbildisomerer hiervon, worin R¹für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, R²eine Alkylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und neine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I worinR₃′′Triniederalkylsilyloxy oder Tetrahydropyranyloxy bedeutet, R₁′für (C₁-C₁₂)-Niederalkyl, Triniederalkylsilyloxy oder Tetrahydropyramyloxy steht und neine ganze Zahl von 3 bis 5 ist,mit einem Lithiocuprat der Formel II worinR²für (C₂-C₇)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und VThiophenoxid, substituiertes Thiophenoxid, eine Alkinbrücke oder die identische Vinylbrücke ist, zu einer Verbindung der Formel III worin
R₁′, R₃′′ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, die Silyloxy- bzw. Tetrahydropyranyloxygruppen dieser Verbindung dann unter Verwendung einer schwachen Säure abspaltet und hierdurch zu einer Verbindung der Formel IV gelangt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R² für (C₃-C₇)-Niederalkyl steht.