DE2731868A1 - 15-deoxy-16-hydroxy-16-substituierte- prostansaeuren, derivate hiervon und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

PFENNINQ-MAAS & 2731838

MEINIQ-LEMKE-SPOTT 6CHLEISSHEIMERSTR. 299 •000 MÜNCHEN 40

26 216

American Cyanamid Company/ Wayne, New Jersey, V.St.A.

15-Deoxy-16-hydroxy-16-substituierte-prostansäuren/ Derivate hiervon und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Die Erfindung bezieht sich auf neue 15-Deoxy-16-hydroxy- -16-substituierte-prostansäuren, Derivate hiervon, entsprechende Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen umfassen alle möglichen optischen Antipoden, Racematgemische und Diastereomergemische der im folgenden genannten allgemeinen Formel, deren absolute Konfiguration die der natürlichen Säugetierprostaglandine ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel 0

/""""N. ZCOR

\ / ^C13"^C14"^CH2~^T~^R2

oder sind Spiegelbildisomere hiervon,

und/oder

steht,

R₁ Wasserstoff oder

^Niedera^^kyl bedeutet,

(C₃-C₇) Alkyl oder (C₃-C₇) Alkeny!methyl bedeutet,

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das gegebenenfalls mit ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils ein bis drei Kohlenstoffatomen substituiert ist,

R₃ Wasserstoff, Hydroxyl, (C₂-C₆) Alkanoyloxy, Triniederalkylsilyloxy, Tetrahydropyranyl-2-yloxy und/ oder (C₁-C₃) Alkoxy darstellt,

R. Wasserstoff und/oder (C₂-Cg) Alkanoyloxy ist, T für einen zweiwertigen Rest der Formeln

oder

HO'

steht,

worin R_r Vinyl, Methylvinyl und/oder Cyclopropyl bedeutet,

die Brücke C₁--C₁₄ für trans-Vinylen oder Äthylen steht und

einen Rest der Formeln -(CH₀),, -CH₀-CH=CH-(CH₀) , -(CH-) -S-CH₀ und/oder -(CH₀) -0-CH₀ bedeutet,

mit der Maßgabe, daß der Substituent R- keine Oxyfunktion

sein kann, falls der Substituent Z für -(CH₀) SCH- steht,

i η λ

mit der weiteren Maßgabe, daß der Cyclopentanonring keine Doppelbindung enthalten darf, falls Z für -(CH₂) SCH₂ steht, und worin

der Index η eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet,

und, falls der Substituent R₁ Wasserstoff ist, die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.

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2S

Als pharmazeutisch unbedenkliche Salze der Verbindungen der obigen Formel, falls der Substituent R₁ Wasserstoff bedeutet, eignen sich solche mit pharmazeutisch unbedenklichen Metallkationen, Ammonium, Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen.

Bevorzugte Metallkationen leiten sich ab von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium oder Kalium, sowie von Erdalkalimetallen, wie Magnesium oder Calcium, es gehören hierzu jedoch auch kationische Formen anderer Metalle, wie Aluminium, Zink oder Eisen.

Die pharmakologisch geeigneten Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Einzelbeispiele geeigneter Amine sind Mono-, Di- oder Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dlcyclohexylamin, Mono- oder Dibenzylamin, 60- oder ß-Phenyläthylamin, Ä'thylendiamin, Diäthylentriamin sowie die araliphatischen Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, die heterocyclischen Amine, wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin oder Piperazin, die Niederalkylderivate hiervon, wie 1-Methylpiperidin, 4-Xthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin oder 2-Methylpiperidin, oder auch die Amine, die wassersolubilisierende oder hydrophile Reste enthalten, wie Mono-, Di- oder Triäthanolamin, A'thyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino- -1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl- -1-propanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert.-Amylphenyl)diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin oder Procain.

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Beispiele geeigneter pharmakologisch unbedenklicher quaternärer Ammoniumkationen sind Tetramethylammoniuir., Tetraäthyl ammonium, Benzyltrimethylammonium oder Phenyltriäthylammonium.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen v/erden auf verschiedenem Weg für verschiedene Anwendungszwecke verabreicht, beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, bukkal, sublingual, topisch oder in Form steriler Implantate mit verlängerter Wirkung.

Für eine intravenöse Injektion oder Infusion werden sterile, wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Für diesen Zweck werden wegen der besseren Wasserlöslichkeit vorzugsweise erfindungsgemäße Verbindungen verwendet, bei denen der Substituent R₁ für Wasserstoff oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Kation steht. Für subkutane oder intramuskuläre Injektionen werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, des Salzes oder der Esterform in wässrigen oder nichtwässrigen Medien eingesetzt. Tabletten, Kapseln oder Flüssigzubereitungen, wie Sirupe, Elixiere oder einfache Lösungen, mit den üblichen pharmazeutischen Trägern werden für eine orale oder sublinguale Verabreichung bevorzugt. Zur rektalen oder vaginalen Verabfolgung v/erden Suppositorien verwendet, deren Herstellung in bekannter Weise erfolgt. Als Gewebeimplantate werden sterile Tabletten, Silikonkautschukkapseln oder andere Gegenstände eingesetzt, die den jeweiligen Wirkstoff enthalten oder mit diesem imprägniert sind. In bestimmten Fällen empfiehlt sich auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Einschlußverbindungen mit Substanzen, wie cX-Cyclodextrin.

Die Prostaglandine sind eine Familie eng verwandter Verbindungen, die sich aus verschiedenen Tiergeweben erhalten

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lassen. Sie stimulieren die glatte Muskulatur, erniedrigen den arteriellen Blutdruck, antagonisieren die durch Epinephrin induzierte Mobilisierung freier Fettsäuren und zeigen andere pharmakologische oder autopharmakolcgische Wirkungen bei Säugetieren. Im einzelnen wird hierzu auf J. Biol. Chem. 238, 3555 (1963) und Experientia 21, 113 (1965) sowie die darin angeführte Literatur verwiesen. Alle der sogenannten natürlichen Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure der Formel

.CH= CH, .COOH

,CH _a ^CH_:

Die an den Kohlenstoffatomen 8 und 12 befindlichen Wasserstoff atome liegen in trans-Konfiguration vor. Die natürlichen Prostaglandine stellen lediglich eines der möglichen optischen Isomeren dar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen alle möglichen optischen Isomeren und Racemate.

Die Konfiguration von Substituenten am Prostaglandinmolekül wird als Ji-Konf iguration bezeichnet, wenn diese Substituenten unterhalb der Ebene des Moleküls liegen,und dies drückt man dann mit einer gestrichelten Bindung ( -Bindung) aus. Diejenigen Substituenten, die oberhalb der Ebene des Moleküls liegen, haben die ß-Konfiguration, und dies wird durch eine keilförmige Bindung ( Sa· -Bindung) ausgedrückt .

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch ein neues Verfahren zur 1,4-Kunjugat-Addition herstellen,

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das in einer Behandlung des ätherblockierten Cyclopentenone (15) mit einem Lithiocupratreagens, wie beispielsweise einer Verbindung der Formel (13), besteht, das sich wie iin folgenden Reaktionsschema A angegeben herstellen läßt, worin R-, R-, R>, Rj., W und η die oben angegebenen Bedeutungen haben. Der Substituent P..¹ steht dabei für (C₁-C₁-) Niederalkyl, (C₁-C₁₂) Triniederalkylsilyl oder Tetrahydropyran-2- -yl, und der Substituent R₃ ¹ bedeutet hierin Wasserstoff, TriniederalkylsiIyloxy oder Tetrahydropyran-2-yloxy.

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H-C-R, (D

Reaktionsschema A

HC=C-CH MgX

OH

H-CHC-CH (2)

₂-CH-R₂

CH-CH-R

(3)

2731858

R₅COOH

R₂COOH

(5a)

R₂Li

R Li

(6) H-C=C-CH MgX

'""^CH

(4)

Χ»

2 ^{C R}2

1) R₅MgX

2) (CH₃J₃SiCl

C=C

H OSi(CH₃)3

H.

(8a)

CH₂-C-R₅

t-BuLi(2 Äquiv.)oder n-BuLi H-C=C-CH₂-

(7)

1) (CH₃J₃SiCl

2) Bu₃SnH

Bu₃Sn. H

OSi(CH₃)3

K ⁵

(8b)

n-BuLi

H^ ^CH₂-C-

709885/069T₅

OSi, — _3<

)Si(CH^) 'CH^-C-R.

10

Reaktionsschema A (Fortsetzung)

(CH₃) SiO R₅
CHCHCHCR

Bu.P-CuI ³ ·

(CH₃J₃SiO Bu₃P-Cu-CH CH₂CH -C-R₅

MgBrI 2

(10)

(11)

(9)

f T

C₃H C=C-Cu-C=C OSi(CH₃J₃

H CH₂-C-R₂

Rr-

LiCu

H Rc * OSi(CHJ

3 3Ϊ

(13)

.H Rc OSi

■S-Cu^-C=C<^ \ /.

J,

(14) Li

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3-7

Reaktionsschema A (Fortsetzung)

(11), (12), (13) or (14)

(15)

i (CH₃)

(16a)

Nach dem in obigem Reaktionsschema A gezeigten Verfahren behandelt man einen Aldehyd (1) mit Propargylmagnesiumhalogenid, wodurch man den Hoitiopropargylalkohol (2) erhält. Dieser Alkohol wird anschließend in üblicher Weise in seinen TrimethylsiIylather überführt. Im Anschluß daran behandelt man das silylierte Derivat mit Disiamylboran (in situ hergestellt in Tetrahydrofuranlösung bei Eisbadtemperatur aus 2-Methyl-2-buten, Natriumborhydrid und Bortrifluoridätherat), und setzt das Ganze dann mit wasserfreiem Trimethylaminoxid um. Die dabei erhaltene Lösung und eine Jodlösung in Tetrahydrofuran gibt man anschließend gleichzeitig zu einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid/ wodurch man zu 1-Jod-4-trimethylsilyloxy-trans-1-alken (3) gelangt.

Im Anschluß daran spaltet man die Trimethylsilylschutzgruppe unter Verwendung einer schwachen Säure ab und oxi-

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diert den dabei erhaltenen Vinyljodidalkohol mit Pyridiniumchlorchromat. Das auf diese Weise entstandene 1-Jcd-4-oxo- -trans-1-alken (4) wird hierauf durch Behandlung mit einem Grignard-Reagens (R₅MgX) in das 1-Jod-4-hydroxy-trans-1-alken überführt, durch dessen übliche Silylierung man den Silyläther (8a) erhält.

Eine bevorzugtere Methode zur Herstellung des Vinyllithiumzwischenprodukts (9) wird im Reaktionsschema A ebenfalls beschrieben. Die Behandlung der jeweiligen Carbonsäure (5 oder 5a) mit dem jeweils geeigneten Organolithiumreagens (R-Li oder R₅Li) führt zum entsprechenden Keton (6), aus dem man durch Behandeln mit Propargylmagnesiumhalogenid den Homopropargylalkohol (7) erhält, den man dann durch Behandeln mit Chlortrimethylsilan und Tri-n-butylstannylhydrid in Gegenwart von Azobisisobuttersäurenitril in das trans- -Vinylstannylderivat überführt. Durch Behandlung des Vinylstannylreagens (8b) mit n-Butyllithium bei einer Temperatur '
(9).

tür von -10 C bis -78 C entsteht das Vinyllithiumreagens

Behandelt man die Verbindung (8a) bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei -30 C bis -78 C, in einem inerten Lösungsmittel, wie Hexan, Äther oder Toluol, mit einem Alkyllithium, wie n-Butyllithium oder tert.-Butyllithium (2 Äquivalent), dann gelangt man zum trans-1-Alkenyllithiumreagens (9). Im Falle der Vinylstannylverbindung (8b) verwendet man zur Bildung des Vinyllithiumreagens vorzugsweise n-Butyllithium.

Zur Herstellung des asymmetrischen Lithiocuprats (12) oder einer entsprechenden Verbindung gibt man eine Lösung von einem Moläquivalent Kupfer(I)-1-alkin, vorzugsweise Kupfer(I) -1-pentin, in wasserfreiem Tributylphosphin oder in HMPTA, vorzugsweise 1 bis 5 Moläquivalent in Äther, bei einer Tem-

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peratur von etwa -78° C zu einem Moläquivalent der eben erwähnten Vinyllithiumlösung. Man beläßt das Ganze etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur, worauf man 1 Moläquivalent des
jeweiligen Cyclopentenone (15) zugibt. Sodann beläßt man
das Reaktionsgemisch mehrere Stunden bei -30° C bis -70° C, worauf man es mit wässriger Ammoniumchloridlösung abschreckt und das blockierte Produkt (16) in üblicher Weise isoliert.

Die 1_f4-Konjugat-Addition läßt sich ferner auch mit dem
asymmetrischen Lithiocuprat (14) erreichen, das man aus
Vinyllithium (9) und Kupfer(I)thiophenoxid erhält. Hierzu
setzt man eine Lösung von Vinyllithium (9) in Äther bei -78° C mit einer äquimolaren Menge eines Reagens um, das man erhält, indem man äquimolare Mengen aus Kupfer(I)thiophenoxid und
aus Kupfer(I)jodid-Tributylphosphonium-Komplex in Äther bei einer Temperatur von 0° C bis -78° C vermischt. Man beläßt
das Ganze etwa 30 Minuten bei dieser Temperatur, worauf man das erhaltene Lithiocuprat (14) in der oben für die Konjugat-Addition mit 1-Alkinyllithiocuprat (12) beschriebenen VIeise mit dem jeweiligen Cyclopentenon (15) behandelt.

Zur Herstellung des symmetrischen Lithiocuprats (13) gibt
man 1 Moläquivalent Kupfer(I)jodid-Tributylphosphin-Komplex in Form einer Lösung in wasserfreiem Äther bei einer Temperatur von etwa -78° C zu 2 Moläquivalent einer auf -78° C gekühlten Lösung des oben erwähnten Vinyljodids (9) in Hexan. Man beläßt das Ganze etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur,
worauf man das Lithiocuprat (13) mit dem jeweiligen Cyclopentenon (15) behandelt, wie dies oben bereits für die Konjugat-Addition mit dem 1-Alkinyllithiocuprat (12) beschrieben worden ist.

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Die Verfahren zur Konjugat-Addition unter Verwendung von Organokupferreagenzien sind bekannt, und hierzu wird beispielsweise auf J. Amer. Chem. Soc. 97, 865 (1975) verwiesen.

In denjenigen Fällen, bei denen der Substituent RJ beim Cyclopentenon (15) für Trimethylsilyloxy steht, führt man die Konjugat-Addition bei Temperaturen von -78 C bis -40 C durch. Die Reaktion wird durch Zugabe einer A'therlösung von Essigsäure abgebrochen. Durch anschließende Entfernung der Blockiergruppen nach der in obiger Literatur beschriebenen Weise erhält man die Verbindung (16a), worin die Substituenten R₁ und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und der Substituent R, für Wasserstoff oder Hydroxyl steht.

Alle verfügbaren Anzeichen sprechen für die Annahme, daß die nach dem Cupratverfahren eingeführte -CH=CH-Funktion in trans-Stellung zur 11-Oxyfunktion geht.

In ähnlicher Weise drängt sich der Schluß auf, daß bei der Verbindung (16) die beiden an die Kohlenstoffatome 8 und 12 gebundenen Seitenketten in trans-Stellung zueinander vorliegen. Es ist jedoch nicht sicher, ob diese Konfigurationsbeziehung auch für die Verbindung gilt, die man direkt nach dem Cupratverfahren erhält. Bei diesen Verbindungen können die Seitenketten in trans- oder cis-Beziehung angeordnet sein oder auch ein Gemisch darstellen, das sowohl die trans -Isomeren als auch die cis-Isomeren enthält. Dieser Sachverhalt wird bei der Nomenklatur der jeweiligen Verbindungen durch die Angabe 8£ dargestellt. Um eine trans-Beziehung bei den Verbindungen (16) sicherzustellen, kann man diese Verbindungen Bedingungen unterziehen, wie sie zur Äquilibrierung der Verbindung cis-8-Iso-PGE^ in ein Gemisch literaturbekannt sind, das etwa 90 % der trans-Ver-

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- yi-

bindung enthält. Diese Bedingungen bestehen darin, daß man die entsprechenden Verbindungen bei Raumtemperatur 96 Stunden mit Kaliumacetat in wässrigem Methanol behandelt.

Die triniederalkylsilyloxysubstituierten Lithiocupratreagenzien der Formel (12) und ihre Jod- sowie Trialkylstannylvorläufer sind neue und wertvolle Verbindungen, die ebenfalls zur Erfindung gehören. Sie lassen sich durch die allgemeinen Formeln (A) und (B) angeben:

trans

^R6° -CU

) R

(A)

trans ^CH₂-C-R, C =^^==- C^

(B)

Der Substituent W steht dabei für Jod oder Tri-n-butylstannyl, Die Substituenten R₃ und Rr haben die oben angegebenen Bedeutungen. Der Substituent Rg ist Wasserstoff oder Triniederalkylsilyl. Der Substituent T bedeutet Thiophenoxid, substituiertes Thiophenoxid, einen Alkin- oder den identischen Vinylrest.

Die 13-Dihydro-Derivate lassen sich, wie im Reaktionsschema (A) angegeben, herstelen, indem man Cycloalkenone

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der Formel (15) mit einem Grignard-Reagens, beispielsweise einer Verbindung der Formel (10), in an sich bekannter Weise in Gegenv/art eines Katalysators behandelt, wie beispielsweise des Tributylphosphin-Kupfer(I)jodid-Komplexes. Im Anschluß daran entfernt man in der oben beschriebenen üblichen Weise Trimethylsilyl- und sonstige Blockiergruppen.

Nach dem im folgenden gezeigten Reaktionsschema B kann man durch Behandeln der 11-Hydroxy-Derivate (R.. = Hydroxy) oder der 11-Oxy-Derivate (17) mit verdünnter Säure oder verdünnter Base die entsprechenden Delta -Derivate (18) herstellen, nämlich Prostaglandine vom Typ A. Vorzugsweise arbeitet man bei diesem Verfahren in einem Lösungsmittelgemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser (2:1), das 0,5 normal an Chlorwasserstoff säure ist, über eine Zeit von etwa 70 Stunden bei Umgebungstemperatur oder wahlweise auch in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Wasser (1:5), das 0,2 Mol Kaliumcarbonat enthält, über eine Zeitdauer von 16 Stunden bei Umgebungstemperatur. Unter sauren Bedingungen erleidet ein Tetrahydropyranylester oder ein Trialkylsilylester eine Hydrolyse.

Reaktionsschema B

^C13-^C!4-^R8

(17) (18)

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- vs- 27 31838 3?

In obigem Reaktbnsscheir.a B haben . R₁, Z und die Brücke ^C13~^C14 ^{die oben} angegebenen Bedeutungen und der Substituent

R_c OH ' HO R- ^!

⁵X/ \/⁵

Rg steht für einen Rest -CH₂-C-R₂ oder -CH₂-C-R₃,

worin die Substituenten R_ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die erfindungsgemäßen 11-0xy-9-keto-Derivate lassen sich in die entsprechenden 9-Hydroxy-Derivate überführen, und dies geht aus dem folgenden Reaktionsschema C hervor. Arbeitet man hierbei mit Natriumborhydrid/ dann erhält man als Produkt ein Gemisch aus den 9^- und 9ß-Hydroxy-Derivaten (19) und (20)/ wie dies im folgenden Reaktbnsschema gezeigt ist, wobei R₁, R₃, Z und die Brücke C₁₃-C₁₄ die oben angegebenen Bedeutungen haben und der Substituent R₀ für Reste der

R_ OH^! H0_v Rl

⁵N/ i \/⁵! Formeln -CH₂-C-R₂; oder -CH₂-C-R₃ steht, in denen die Substituenten R- und R₁. die oben genanrten Bedeutungen besitzen.

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- ye -

Reaktionsschema C

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^C13 ^C14 ^R8

Z-C-OR" 3

C -C -R 13 14 8

(20)

Führt man die Umsetzung mit Lithiumperhydro-9b-boraphenylylhydrid /J.A.C.S. 92, 709 (197Oj_/ oder Lithiumtris- (tert.-butyl) borhydr id /J.A.C.S. 94, 7159 (1972j_/ durch, dann erhält man als Produkt wenigstens überwiegend das 9 Ci-Hydroxy-Derivat, bei dem die 9-Hydroxygruppe in cis-Stellung zu der am Kohlenstoffatom 8 befindlichen Seitenkette und zu der 11-Oxy-Funktion angeordnet ist, falls eine solche vorhanden ist. Ein in den Stellungen 8, 9, 11 oder 12 vorhandener Substituent wird als Jt-Substituent bezeichnet, wenn er unterhalb der Papierebene liegt, während man einen in diesen Stellungen vorhandenen Substituenten als ß-Substituent bezeichnet, wenn er oberhalb der Papierebene liegt. Dies bringt man gewöhnlich durch eine gestrichelte Bindung ( -Bindung) für

einen Jt-Substituenten, eine keilförmige Bindung ( ί^--Bindung)

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-W-

für einen ß-Substituenten und eine wellenförmige Bindung "-Bindung) für beide Möglichkeiten zum Ausdruck.

Nachdem im folgenden angeführten Reaktiojisschema D, bei dem der Substituent P._g für Wasserstoff oder (C₁-C₉) Niederalkyl steht und Z, R„ sowie die Brücke C₁3-C₁ , die oben angegebenen Bedeutungen haben, behandelt man PGF Ot--Analoge mit einem Oxidationsmittel, wie Jones-Reagens oder Pyridiniumchlorchromat, wodurch durch selektive Oxidation der in Stellung 1IX vorhandenen Hydroxylgruppe Verbindungen mit der Struktur PGD entstehen, wie (22).

Reaktionsschema D

C -C, -R_n 13 14 8

(21) (22)

Die erfindungsgemäßen Carbonsäuren lassen sich ohne weiteres in die verschiedenen erfindungsgemäßen Alkylester überführen, indem man sie in üblicher Weise mit dem jeweiligen Diazoalkan behandelt. Hierzu geeignete Diazoalkane lassen sich nach verschiedenen bekannten Verfahren herstellen, v/ozu beispielsweise auf Organic Reactions VIII, 389 (1954) verwiesen wird. Bestimmte erfindungsgemäße Ester können

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2731858 MO

ferner auch direkt durch Verwendung des entsprechenden
Cyclopentenonesters erhalten werden. Die verschiedenen
Ester lassen sich nach verschiedenen bekannten Verfahren
ferner auch über entsprechende Säurechloride (unter vorheriger Blockierung der freien Alkoholgruppen mit einer
entsprechenden Blockiergruppe, wie Trialkylsilyl oder
Tetrahydropyranyl) oder über gemischte Säureanhydride herstellen, indem man diese Zwischenprodukte mit dem jeweiligen Alkohol behandelt. Zu entsprechenden gemischten Säureanhydriden kann man gelangen, indem man die Prostaglandinsäure in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, bei Temperaturen von 0 C bis 15° C mit einem Moläquivalent eines Trialkylamins, vorzugswiise Triäthylamin oder Tributylamin, und anschließend mit einem Moläquivalent Isobutylchlorcarbonat
oder dergleichen behandelt. Durch Behandlung der hierdurch entstehenden gemischten Säureanhydride mit dem jeweiligen
Alkohol gelangt man zu den entsprechenden Derivaten. Im
einzelnen wird hierzu auf Prostaglandins 4, 73 8 (197 3) verwiesen.

Ein anderes Verfahren besteht in einer Behandlung der Prostaglandinsäure mit einem Moläquivalent des Trialkylamins
in einem Überschuß des jeweiligen Alkohols in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, worauf man 1 Moläquivalent p-Toluolsulfonylchlorid zusetzt (und, falls erforderlich, ein zweites Moläquivalent hiervon zugibt), das Ganze etwa 15 Minuten bis 1 Stunde bei Umgebungstemperatur rührt und das Produkt schließlich in üblicher Weise aufarbeitet. Hierzu wird beispielsweise auf US-PS 3 821 279 verwiesen. Ein drittes Verfahren besteht in einer üblichen Umsetzung mit Dicyclohexylcarbodiimid, und hierzu wird beispielsweise auf DT-OS 23 65 205 (Chem. Abst. 81, 120098 g
(1974)) verwiesen.

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Die erfindungsgemäßen veresterten Alkoholderivate können ferner auch in bekannter Weise aus entsprechenden Alkansäureanhydriden oder Alkansäurechloriden hergestellt werden.

Erfolgt die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ausgehend von racemischen Ausgangsmaterialien, dann erhält man hierbei zwei Racemate. In geeigneten Fällen lassen sich diese Racemate durch Anwendung üblicher chromatographischer Techniken voneinander trennen. In schwierigeren Fällen muß man sich hierzu einer Hochdruckflüssigchromatographie unter Einschluß von Recycliertechniken bedienen. /Siehe G. Fallick, American Laboratory, 19-27 (August 1973) sowie die darin angegebene Literatur. Weitere Informationen bezüglich einer Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie und der zu ihrer Anwendung erforderlichen Geräte sind von Waters Associate Inc., Maple Street, Milford, Massachusetts, erhältlich/.

In den folgenden Formeln hat der Substituent Z die oben angegebene Bedeutung.

Die 4-Hydroxycyclopentenon-Raceir.ate können in ihre Enantiomeren der Formeln (23) und (24) aufgetrennt werden, indem man die Ketofunktion mit einem Reagens, das über ein optisch aktives Zentrum verfügt, derivatisiert. Das dabei erhaltene diastereomere Gemisch kann durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie unter eventuellem Einsatz von Recycliertechniken aufgetrennt werden. Beispiele hierzu geeigneter optisch aktiver Ketoderivatisierungsmittel sind 1-alpha-Aminoxyalpha-methylpentansäurehydrochlorid (wodurch man eine Verbindung der Formel (25)) erhält, (R)-2-Aminoxy-3,3-dimethyl-

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buttersäurehydrochlorid oder 4-alpha-Methylbenzylsemicarbazid. Nach Auftrennen der diasteriomeren Derivate erhält man durch Rekonstitution der Keto-Funktion die einzelnen 4-Hydroxycyclopentenon-Enantiomeren der Formeln (23) und (24). Ein zur Auftrennung eines 4-Hydroxycyclopentenon-Racemats über ein Oxim, wie beispielsweise eine Verbindung der Formel (25) , geeignetes Verfahren ist in Tetrahedron Letters 943 (1973) beschrieben. Die Auftrennung des Hydroxycyclopentenons der Formel (23) , bei dem Z für

-C=C- (CH₂) ₃ steht, wird in Tetrahedron Letters H A

235 (1976) beschrieben.

(23)

(24)

HO

COOH CH3

H-C CH₀CH-CH.,

I ^{2 3}

O
I

(25)

Z-C-OH

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Ein anderes Verfahren zur Herstellung der 4(R)-Hydroxycyclopentenon-Enantiomeren, wie beispielsweise von Verbindungen der Formel (2 3), bedient sich als Schlüsselstufe der selektiven mikrobiologischen oder chemischen Reduktion eines Trions der Formel (26) zu einem 4(R)-Hydroxycyclopentandion der Formel (27) . Für diese asymmetrische Reaktion eignet sich eine Reihe von Mikroorganismen, und einer der günstigsten Mikroorganismen hierzu ist Dipodascus unincleatus.

Die Umwandlung des Hydroxycyclopentandions der Formel (27) in einen Enoläther oder einen Enolester der Formel (28), worin E für Alkyl, vorzugsweise Isopropyl, Aroyl, wie Benzoyl, oder Arylsulfonyl, wie 2-Mesitylensulfonyl, steht, erfolgt beispielsweise durch Behandeln mit Isopropyljodid und einer Base, wie Kaliumcarbonat, in rückfließendem Aceton über eine Zeitspanne von 15 bis 20 Stunden, oder mit einer Base, wie Triäthylamin, und 0,95 Äquivalent Benzoylchlorid oder einem geringen Überschuß an 2-Mesitylensulfonylchlorid in einem r.ichtprototropen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -10 bis -15° C. Durch Reduktion der Verbindungen der Formel (28) mit überschüssigem Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Toluol, bei niedriger Temperatur, wie -60 bis -78° C, und anschließende milde saure Hydrolyse (verdünnte wässrige Salzsäure, pH = 2,5, oder Oxalsäure, Natriumoxalat in Chloroform) bei Umgebungstemperatur über eine Zeitspanne von 1 bis 3 Stunden erhält man die 4(R)-Hydroxycyclopentenonester der Formel (29). Die Ester der Formel (29) können nach Blokkierung der Hydroxy-Funktion in der oben angegebenen Weise den oben beschriebenen Konjugat-Additionsreaktionen unterzogen werden. Das dabei nach Deblockierung der 11- und 15-Hydroxy-Gruppen erhaltene Konjugat-Additionsprodukt stellt einen Methylester dar, der sich durch enzymatische oder mikrobiologische Verfahren, beispielsweise unter Verwendung von

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Bäckerhefe oder Einsatz von Rhizopus oryzae, zur entsprechenden Carbonsäure hydrolysieren läßt.

Bezüglich weiterer Informationen über diese Verfahren wird auf J.A.C.S. 95, 1676 (1973); Tetrahedron Letters 2213); Tetrahedron Letters 2627 (1972) ; Ann. N.Y. Acad. Sei. 180, 64(1971) und J.A.C.S. 97, 865 (1975) verwiesen. Das Verfahren unter Verwendung von Bäckerhefe ist beispielsweise in J.A.C.S. 94, 3643 (1972) beschrieben.

Z-CO₂CH₃

Z-CO₂CH₃

(26)

(27)

Z-CO₂CH₃

(28)

(29)

Z-CO₂CH₃

Die Verfahren zur Herstellung der jeweiligen Cyclopentantrione der Formel (26) sind bekannt, und sie bestehen im allgemeinen in einer Behandlung eines langkettigen w-1-Oxoesters der Formel (30) mit Methyl- oder Äthyloxalat und einer Base, wie Natriummethoxid, in Methanol und einer nachfolgenden Behandlung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure in wässrigem Methanol zur Dealkoxylierung des Zwischenprodukts der Formel

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fits

(31). Im einzelnen wird hierzu auf Agr. Biol. Chem. 33, 1078 (1969); Israel Journal of Chemistry 6, 839 (1968); Ann. N.Y. Acad. Sei. 180, 64 (1971); J.A.C.S. 95, 1676 (1973) (Literaturstelle 7) und Tetrahedron Letters 2313 (1973) verwiesen.

0 Il

CH₃-C-CH₂-Z-CO₂CH₃

(30)

CO₂CH₃

CO₂CH₃

NaOCH.

(26)

CH₃O₂C

(31)

Die als Zwischenprodukte dienenden Keto-Ester der Formel (30) können nach einer Reihe bekannter Verfahren hergestellt werden. Ein hierzu geeignetes Verfahren wird im folgenden beschrieben, und es besteht in einer üblichen Alkylierung eines Äthylacetoacetatnatriumsalzes der Formel (32) mit dem jeweiligen Seitenkettenvorläufer der Formel (33) , worin X für Chlor, Brom oder Jod steht und vorzugsweise Brom oder Jod bedeutet, und einer nachfolgenden ebenfalls bekannten Decarbäthoxylierung und Rückveresterung.

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Il

\Θ

2731888

X-Z-CO₂C₂H₅

(32)

CH.

Z-CO₂H

(33)

CH

(30)

(35)

Das 4-Hydroxycyclopentenon-Racemat der Formel (36) läßt sich ferner auch auf mikrobiologischem Weg auftrennen. Durch Behandeln der 4-0-Alkanoyl- oder Aroyl-Derivate der Formel (37), worin der Substituent R₁₂ für Aryl oder Alkyl steht, des Racemats der Formel (36), vorzugsweise der 4-0-Acetyl- oder 4-0-Propionyl-Derivate, mit einem geeigneten Mikroorganismus, vorzugsweise einem Mikroorganismus der Species Saccharomyces, wie 1375-143, kommt es zu einer bevorzugten De-O-acylierung des 4(R)-Enantiomers der Formel (23), das man dann chromatographisch von dem nichtumgesetzten 4(S)-O-Acyl-Enantiomer der Formel (38) abtrennt. Nach Auftrennen und milder Hydrolyse des 4 (S)-Derivats der Formel (38) erhält man das 4(S)-Hydroxycyclopentenon der Formel (24) . Im einzelnen wird hierzu auf Biochimica et Biophysica Acta 316, 36 3 (1973) verwiesen.

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Z-COOH₀

(R_t7C)₂ O

(36) Sy-

COOH

(23)

Z-COOH

(37)

Z-COOH

Z-COOH

(24) Die einzelnen 4-Hydroxycyclopentenone der Formeln (23) und

(24) lassen sich ferner auch direkt durch selektive mikrobiologische Hydroxylierung des entsprechenden, in Stellung unsubstituierten Cyclopentenons der Formel (39) herstellen. So wurde beispielsweise über eine selektive 4(R)-Hydroxylierung von Verbindungen der Formel (39) , worin das Symbol Z für - (CH₂)g- steht, unter Verwendung von Aspergillus niger ATCC 9142 bereits berichtet, und hierzu wird auf Tetrahedron Letters 4959 (1973) verwiesen. Auch andere Mikroorganismen können diese Hydroxylierung bewirken.

0 U

Z-C-R_n

(39)

Ein anderes Trennverfahren besteht in einer Derivatisierung der Alkohol-Funktion des racemischen Hydroxycyclopentenons unter Bildung von Ester-Säure-Derivaten, beispielsweise Verbindungen der Formel (40), worin der Substituent Ri Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, n¹ für 0 oder 2 steht und der Substituent Z die oben angegebene Bedeutung hat.

ο ο

Z-C-O-R".

C-(CH ) -öS \ ^{2 n}' ^X0H

(40)

Solche Derivate lassen sich aus dem entsprechenden freien Hydroxycyclopentenon erhalten, indem man dieses in üblicher Weise.mit Oxalylchlorid, Bernsteinsäurechlorid oder Bernsteinsäureanhydrid behandelt. Die Behandlung der dabei erhaltenen Säure oder des dabei erhaltenen Diaeids (Ri = Wasserstoff) mit optisch aktiven Aminen, wie 1-(-)-alpha-Methy1-benzylamin, d-(+)-alpha-Methylbenzylamin, Brucin, Dehydroabietylamin, Strychnin, Chinin, Cinchonin, Chinidin, Ephedrin oder (+)-alpha-Amino-1-butanol, anschließende fraktionierte Kristallisation des erhaltenen Diastereomergemisches und nachfolgende Abspaltung der 4-Oxyester-Funktion eines jeden einzelnen isolierten Diastereoisomers führt zu den einzelnen 4(S)- und 4(R)-Hydroxycyclopentenon-Enantiomeren der Formeln (23) und (24) oder ihren jeweiligen Estern. Die Spaltung des Oxalsäureesters der Formel (40), worin η für 0 steht.

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läßt sich durch Behandeln mit Bleitetraacetat in Pyridlnlösung erreichen. Bezüglich einer ähnlichen Anwendung von Oxalsäureestern wird auf Tetrahedron Letters 4791 (Nr. 50, 1971) verwiesen, und der Einsatz eines Bernsteinsäureesters ist in DT-OS 22 63 880 (Chem. Abstracts 79, 78215, (1973)) beschrieben.

Im folgenden werden weitere bekannte Verfahren zur Durchführung der Auftrennung erfindungsgemäßer racemischer Prostensäuren und Prostensäureester beschrieben.

Für diese Verfahren verwendet man als Beispiele 9-0xo-11-alpha,16(S)-lö-vinyldihydroxy-S-cis, 13-trans-prostadiensäure und deren 9alpha-Hydroxy-Derivat, doch lassen sich diese Maßnahmen genauso gut auch auf andere erfindungsgemäße Verbindungen anwenden, insbesondere solche erfindungsgemäße Derivate, die in Stellung 11 nicht durch eine Oxy-Funktion substituiert sind.

Die Auftrennung eines 9alpha-Hydroxy-Racemats (die jeweiligen Enantiomeren hiervon haben die im folgenden angegebenen Formeln ( 41) und (42)^ kann erreicht werden, indem man das Racemat, bei dem die Hydroxy-Funktionen an den Kohlenstoffatomen 11 und 16 vorzugsweise durch Tetrahydropyranyl oder Trialkylsilyläther blockiert sind, zuerst in den entsprechenden Phthalathalbsäureester überführt, die in den Stellungen C-- und C-g vorhandenen Hydroxy-Funktionen dann deblockiert und das dabei erhaltene Diaeid (beispielsweise eine Verbindung der Formel (41)), anschliessend durch Umsetzen mit einem optisch aktiven Amin, wie 1-(-)-alpha-Methylbenzylamin, D-(+)-alpha-Methylbenzylamin, Brucin, Dehydroabietylamin, Strychnin, Chinin, Cinchonin, Cinchonidin, Chinidin, Ephedrin, Deoxyephedrin, Amphetamin, (+)-2-Amino-i-butanol oder (-)-2-Amino-1-butanol, in ein Bis-Salz (beispielsweise eine Verbindung der Formel (67))

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e* -SO

2731888

überführt. Die hierbei erhaltenen Diastereomeren v/erden dann durch fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt, worauf man die einzelnen Komponenten durch Ansäuern und Verseifen der jeweiligen optisch aktiven 9alpha-Hydroxy-Enantiomeren der Formeln (41) und (42), nachfolgende Oxidation dieser Verbindungen nach vorzugsweiser Blockierung der Hydroxy-Funktionen an den Kohlenstoffatomen 11 und 16 mit Tetrahydropyranyl- oder Trialkylsilylgruppen und abschließende Deblockierung in die entsprechenden einzelnen 9-Oxo-rEnantiomeren der Formeln (45) und (46) überführt. Im einzelnen wird hierzu auf Journ. Chem. Soc. 1972, 1120 verwiesen. OH

(41)

OH

Z-C-OH

HO Ψ

(42)

CH=CH₂

OH

COOH

Il

Z-C-OH

CH=CH.

HO '

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(43)

OH

(44)

(45)

Ii Z-C-OH

CH=CH.

OH

(46)

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-JiO-

5X

Ein anderes hierzu geeignetes Verfahren besteht in einer Umwandlung des 9alpha-Hydroxy-Racemats (in Form des Prostensäureesters, bei dem die an den Kohlenstoffatomen 11 und 16 vorhandenen Alkohol-Funktionen vorzugsweise in Form von Tetrahydropyranyl- oder Trialkylsilyläthern blockiert sind) in die diastereomeren Carbamate unter Verwendung eines optisch aktiven Isocyanats, wie (+)-1-Phenyläthylisocyanat oder (-)-1-Phenyläthylisocyanat, und einer anschließenden Deblockierung. Die Auftrennung der dabei erhaltenen Diastereomeren, beispielsweise der Verbindungen der Formeln (47) und (48), läßt sich durch fraktionierte Kristallisation, durch übliche chromatographische Verfahren oder erforderlichenfalls auch durch Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie unter eventueller Heranziehung von Recycliertechniken erreichen. Die Behandlung der einzelnen diastereomeren Carbamate reit einer Base führt zu den jeweiligen diastereomeren Alkoholen, beispielsweise zu Verbindungen der Formeln (41) und (42).

HCT

(47)

HO'

0 H*

II I O-C-N-C

.C₆H₅
CH₃

Z-CO₂C₂H₅

CH-CH₂ OH

(48)

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JT3

Die Auftrennung des 9alpha-Hydroxy-Racemats, vorzugsweise der Prostenoatester, läßt sich ferner auch erreichen, indem man die 9alpha-Hydroxy-Funktion (vor der oben beschriebenen bevorzugten Blockierung der an den Kohlenstoffatomen 11 und 16 vorhandenen Hydroxy-Funktionen in Form von Tetrahydropyranyl- oder Trialkylsilyläthern) über ein Säurechlorid mit einer optisch aktiven Säure verestert und dann die an den Kohlenstoffatomen 11 und 16 vorhandenen Alkoholgruppen deblockiert. Beispiele hierzu geeigneter Säuren sind ld—Camphersäure, Menthoxyessigsäure, 3alpha-Acetoxy-Delta -etiansäure, (-)-alpha-Methoxy-alpha-trifluormethy!phenylessigsäure oder (+)-alpha-Methoxy-alpha-trifluormethy!phenylessigsäure. Die dabei erhaltenen diastereomeren Ester,werden dann durch fraktionierte Kristallisation oder auf chromatographischem Wege, gegebenenfalls unter Einsatz einer Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie, voneinander getrennt. Durch Verseifen der einzelnen Diastereomeren gelangt man schließlich zu den einzelnen 9alpha-Hydroxyprostensäure-Enantiomeren der Formeln (49) und (50).

CH.,0 0

VlI
C₆H₅-C-C-O F₃C j

HO '

(49)

Z-CO₂C₂H₅

CH=CH₂

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- 27318S8

ΙΊΙ

F₃O JL Z-CO₂C₂H₅
³ ^ ^ ^ CH=CH₂

HO

(50)

Ein weiteres Auftrennverfahren, das sich jedoch weniger als die oben auf Basis des 9alpha-Hydroxy-Derivats beschriebenen Methoden eignet, auf die in Stellung 11 unsubstituierten erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch besonders gut anwendbar ist, besteht in einer Derivatisierung der Keto-Funktion einer racemischen 9-Oxoprostensäure oder eines racem.ischen 9-Oxoprostensäureesters der Formeln (51) und (52) mit üblichen Keto-Derivatisierungsmitteln, die ein optisch aktives Zentrum aufweisen. Das dabei erhaltene Gemisch diastereomerer Derivate kann man dann durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder erforderlichenfalls auch durch Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie auftrennen. Die hierbei anfallenden einzelnen diastereomeren Keto-Derivate, beispielsweise die Verbindungen der Formeln (51) und (52), können anschließend durch übliche Spaltverfahren in die einzelnen 9-Oxo-Enantiomeren der Formeln (45) und (46) überführt werden, sofern die hierzu angewandten Spalttechniken so mild sind, daß sie das empfindliche 1i-Hydroxy-9-keto-System nicht stören (dieser letztgenannte Punkt bildet jedoch bei in Stellung 11 unsubstituierten Derivaten kein Problem). Durch Keton-Reduktion des 9-Oxo-Enantiomers nach dem oben beschriebenen Verfahren erhält nan das entsprechende 9alpha-Hydroxy- oder 9ß-Hydroxy-Enantionier. Beispiele für optisch aktive Reagenzien, die sich zur Keton-Derivatisierung eignen,

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sind 1-alpha-Aminoxy-alpha-methylpentansäurehydrochlorid /HeIv. Chimica Acta 47 (3), 766 (1973]/, Methylhydrazin und 4-alpha-Methylbenzylsemicarbazid. Ein geeignetes Verfahren zur Spaltung der Oxime, beispielsweise der Verbindungen der Formeln (51) und (52), besteht darin, daß man das Oxim bei einer Temperatur von etwa 60 C über eine Zeitspanne von etwa 4 Stunden in einem System aus Wasser und Tetrahydrofuran (1:2) behandelt, das mit Ammoniumacetat gepuffert ist und Titantrichlorid enthält.

(51)

COOH CH₃

H C-CH₅-CH-CH-,

I 0

.A.

Z-COOH

CH=CH-

(52)

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Andere geeignete Keton-Derivatisierungsmittel sind optisch aktive 1,2-Glycole, wie D(-)-2,3-Butandiol_roder 1,2-Dithiole, wie L(+)-2,3-Butandithiol. Diese Verbindungen dienen zur Umwandlung der 9-Oxo-Derivate in die 9,9-Alkylendioxa- oder
9,9-Alkylendithia-Derivate. Die Auftrennung dieser Diastereomeren durch chromatographische Verfahren und anschließende Wiederherstellung des jeweiligen 9-Oxo-Diastereomers durch Ketalspaltung kann in bekannter Weise erreicht werden. Sowohl die Ketalisierung als auch die Deketalisierung müssen jedoch nach Methoden durchgeführt werden, die das 11-0xo-
-9-keto-System nicht stören, was bei der Reihe der in Stellung 11 unsubstituierten Verbindungen kein Problem darstellt.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen verfügen über
wertvolle pharmakologische Wirkungen, und sie stellen beispielsweise interessante hypotensive Mittel, Mittel gegen
Ulcera, Mittel zur Behandlung von Magenhypersekretion oder Magenerosion, Mittel zum Schutz gegen die ulcerogenen und
anderen Magenstörungen oder Wirkungen aufgrund der Verwendung verschiedener nichtsteroider entzündungshemmender
Mittel, wie Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, Bronchodilatoren, antimikrobielle Mittel, Abortifaciencia,
Mittel zur Einleitung von Geburtswehen, Mittel zur Einleitung der Menstruation, Mittel zur Steuerung der Fruchtbarkeit, Mittel zur Regenerierung des Eisprungs bei der Tierhaltung oder bei anderen Haustieren sowie Mittel zur Regulierung des Zentralnervensystems dar. Bestimmte erfindungsgemäße neue Verbindungen lassen sich auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer neuer erfindungsgemäßer Verbindungen verwenden.

Das Ringsystem bestimmter erfindungsgemäßer neuer Verbindungen läßt sich wie folgt charakterisieren:

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2731888

OH

OH

5?

PGE-Typ

PGFa-Typ

PGFß-Typ

PGA-Typ

PGD-Typ

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Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakologisch wirksam. Ihre Wirksamkeit wird im folgenden unter Bezugnahme auf die jeweiligen oben beschriebenen verschiedenen Prostaglandintypen erläutert.

Die bekannter. Verbindungen PGE, PGF , . , PGF_n, PGA und PGD

axpna is

zeichnen sich dadurch aus, daß sie bei niedrigen Dosen verschiedene biologische Wirkungen zeigen. So sind beispielsweise die Verbindungen PGE₁ und PGE₂ äußerst starke Vasodepressiva und die glatte Muskulatur stimulierende Mittel, und sie stellen ferner auch starke antilipolytische Mittel dar. Für eine Reihe von Anwendungszwecken ergeben diese bekannten Prostaglandine noch eine zu kurze Dauer ihrer biologischen Aktivität. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäßen Prostaglandinanalogen wesentlich spezifischer hinsichtlich der Stärke ihrer prostaglandinähnlichen biologischen Wirkungen und/oder verfügen über eine wesentlich länger anhaltende biologische Wirksamkeit. Jedes dieser neuen Prostaglandinanalogen ist daher in überraschender und unerwarteter Weise für wenigstens einen der im folgenden genannten pharmakologischen Anwendungszwecke besser geeignet als eines der entsprechenden oben erwähnten bekannten Prostaglandine, da es entweder über ein verschiedenes und engeres Spektrum an biologischer Aktivität als die bekannten Prostaglandine verfügt und daher in seiner Wirksamkeit spezifischer ist und zu schwächeren sowie geringeren unerwünschten Nebeneffekten als die bekannten Prostaglandine führt, oder da es eine verlängerte Aktivität aufweist, so daß sich zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses häufig geringere und kleinere Dosen der neuen Prostaglandinanalogen verwenden lassen.

Die Verbindungen 11-Deoxy-PGE, PGF . , und PGF₁, sind darüber

clJ.£)Hcl 13

hinaus insofern selektiv, als sie großteils auch verhältnis-

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mäßig sehr schwache Stimulantien für die glatte Muskulatur darstellen. Die 11-Deoxy-PGE-Verbindungen haben noch einen weiteren Vorteil, da sie wesentlich stabiler sind und somit über eine längere Haltbarkeit verfügen, als die entsprechenden 11-Hydroxy-Derivate, wie dies im folgenden noch beschrieben werden wird.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen gegenüber den bekannten Prostaglandinen besteht darin, daß sich diese neuen Verbindungen außer durch übliche intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion oder Infusion, wie dies für die bekannten Prostaglandine gilt, zusätzlich wirksam auch oral, sublingual, intravaginal, bukkal oder rektal verabfolgen lassen. Diese Eigenschaften sind insofern von Vorteil als hierdurch die Aufrechterhaltung gleichförmiger Dosen dieser Verbindungen im Körper unter Einsatz geringerer, kürzerer oder kleinerer Dosen erleichtert wird, so daß das Arzneimittel vom Patienten selbst verabreicht werden kann.

Die Verbindungen PGE₁, PGE₂, PGE₃ und Dihydro-PGE₁ und die entsprechenden Verbindungen ^PGF _ai_Dna» ^pgfr ^{und PGA sow}i^e deren Ester und pharmakologisch unbedenkliche Salze sind äußerst wirksame Mittel zur Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen. Im einzelnen wird hierzu auf Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und die darin angegebene Literatur verwiesen. Einige dieser biologischen Wirkungen bestehen in einer systemischen Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks im Falle der Verbindungen PGE, PGF und PGA, wie beispielsweise entsprechende Untersuchungen von mit Phenobarbitalnatrium anästhesierten und mit Pentolinium behandelten Ratten ergeben haben, in deren Aorta und rechte Herzkammer jeweils Kanülen führen. In ähnlicher Weise läßt sich auch eine Druckaktivität für die Verbindungen ^PGF _ai_Dna feststellen.

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Ferner führen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zu einer Stimulation der glatten Muskulatur, wie sich beispielsweise anhand von Untersuchungen an Streifen des Ileums von Meerschweinchen, des Duodenums von Hasen oder des Colons der Rennmaus ergibt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen ergeben weiter auch eine Potenzierung anderer Stimulantien für glatte Muskulatur und sind antilipolytisch wirksam, wie sich durch eine Antagonisierung der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder durch eine Hemmung der spontanen Freisetzung von Glycerin aus Rattenfettisolaten ergibt. Die Verbindungen PGE und PGA hemmen die Magensekretion, wie entsprechende Untersuchungen an Hunden zeigen, deren Sekretion durch entsprechendes Futter oder durch Infusion von Histamin stimuliert worden ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen beeinflussen ferner auch das Zentralnervensystem, erniedrigen die Klebrigkeit von Blutplättchen im Falle von PGE, wie sich anhand des Haftverhaltens von Blutplättchen an Glas zeigt, und hemmen die Blutplättchenaggregation sowie die Thrombusbildung, die durch verschiedene physikalische Stimulantien, wie durch arterielle Verletzungen, oder durch verschiedene biochemische Stimulantien, wie ADP, ATP, Serotonin, Thrombin oder Collagen, hervorgerufen werden. Die Verbindungen PGE verursachen schließlich auch eine Stimulierung der epidermalen Proliferation und Keratinisierung, wie entsprechende Untersuchungen anhand embryonaler Hühnchen- oder Rattenhautsegmente zeigen.

Wegen dieser biologischen Wirkungen eignen sich die bekannten Prostaglandine zum Studium, zur Verhinderung, zur Kontrolle oder zur Unterbindung einer breiten Vielfalt von Erkrankungen und unerwünschten physiologischen Zuständen bei Vögeln und Säugetieren unter Einschluß von Menschen, Haustieren, Lämmern und Zootieren, sowie bei Labortieren, wie Mäusen, Ratten, Hasen oder Affen.

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Diese Verbindungen, insbesondere die PGE-Verbindungen, sind beispielsweise bei Säugetieren unter Einschluß des Menschen wertvolle nasale Decongestantien. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosisbereichen von etwa 10 ug bis etwa 10 mg pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder in Form eines Aerosol-Sprays verwendet, und beide Verabreichungsformen lassen sich jeweils topisch anwenden.

Die PGE- und PGA-Verbindungen können bei Säugetieren unter Einschluß des Menschen und bestimmter Nutztiere, wie Hunde oder Schweine, zur Verringerung und Steuerung einer überschüssigen Magensekretion verwendet werden, wodurch es zu einer Herabsetzung oder Unterbindung einer Magenerosion oder einer gastrointestinalen ülcerbildung kommt und gleichzeitig der Heilungsprozeß von im Gastrointestinaltrakt bereits vorhandenen Ulcera beschleunigt wird. Zu diesem Zweck injiziert oder infusiert man die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär in einem Infusionsdosisbereich von etwa 0,1 /Ug bis etwa 500/Ug pro kg Körpergewicht pro Minute, oder in einer gesamten Tagesdosis durch Injektion oder Infusion in einem Bereich von etwa 0,1 bis 20 mg pro kg Körpergewicht und Tag, wobei die jeweils anzuwendende genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und ferner auch von der Häufigkeit und der Verabreichungsart abhängig ist. Die vorliegenden Verbindungen lassen sich darüber hinaus in Kombination mit verschiedenen nichtsteroidischen entzündungshemmenden Mitteln, wie Aspirin, Phenylbutazon oder Indomethacin, verwenden, wodurch sich die bekannten ulcerogenen Effekte ,der letztgenannten Verbindungen minimal halten lassen.

Die Verbindungen PGE₁ und PGD₂ eignen sich auch für eine Hemmung der Blutplättchenaggregation, eine Herabsetzung der Klebrigkeit von Blutplättchen und eine Beseitigung oder Verhütung der Bildung von Thromben bei Säugetieren unter Ein-

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schluß des Menschen, sowie bei Hasen und Ratten. So lassen sich diese Verbindungen beispielsweise zur Behandlung oder Verhütung von Myocardialinfarkten sowie zur Behandlung oder Verhütung postoperativer Thrombosen verwenden. Zu diesem Zweck verabreicht man die Verbindungen systemisch, beispielsweise intravenös, subkutan oder intramuskulär, oder zur Erzielung einer länger anhaltenden Wirkung auch in Form steriler Implantate. Zum Erreichen einer raschen Wirkung, insbesondere bei Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichungsart bevorzugt. Es wird mit Dosen von etwa 0,005 bis 20 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag gearbeitet, wobei die jeweils angewandte genaue Dosis abhängig ist von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres sowie der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung.

Die 1lalpha-Hydroxy-PGE-Verbindungen sind äußerst starke Mittel zur Stimulierung der glatten Muskulatur und sind ferner auch hoch wirksam zur Potenzierung anderer bekannter Stimulatoren für glatte Muskulatur, beispielsweise oxytocischer Mittel, wie Oxytocin, und der verschiedenen Ergotalkaloide unter Einschluß von deren Derivaten und Analogen. Die Verbindung PGE~ läßt sich daher beispielsweise anstelle von oder in Kombination mit weniger als der üblichen Menge dieser bekannten Stimulatoren für glatte Muskulatur verwenden, um beispielsweise die Symptome von paralytischem Darmverschluß zu lindern oder eine uterale Blutung nach einem Abgang oder einer Austragung zu steuern oder zu verhindern oder eine Expulsion der Placenta zu unterstützen, oder diese Verbindungen lassen sich auch während des Puerperiums einsetzen. Für den letztgenannten Zweck werden die PGE-Verbindungen intravenös durch Infusion unmittelbar nach dem Abgang oder der Austragung in einer Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis 50,ug pro kg Körpergewicht und pro Minute so lange verabreicht, bis der gewünschte Effekt erreicht ist. Im Anschluß daran erfolgt eine Do-

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sierung durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion während des Puerperiums im Bereich von 0,01 bis 2 mg pro kg Körpergewicht und Tag, wobei auch hier die exakte Dosis wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patenten oder Tieres abhängt.

Die Verbindungen PGE, PGF_ß und PGA eignen sich ferner auch als hypotensive Mittel zur Blutdruckerniedrigung bei Säugetieren unter Einschluß des Menschen. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös durch Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis 50 ,ug pro kg Körpergewicht und pro Minute oder in Form einzelner oder mehrfacher Dosen in einer Menge von etwa 25 bis 2500 ,ug pro kg Körpergewicht und pro Tag verabreicht.

Die Verbindungen PGE, ^PGF _ai_Dh_a ^{und PGF}n eignen sich auch anstelle von Oxytocin zur Einleitung von Wehen bei trächtigen weiblichen Tieren, wie Kühen, Schafen oder Schweinen, und auch bei schv/angeren Frauen in der Nähe von oder zur berechneten Zeit oder bei im Uterus befindlichem totem Fötus von etwa 20 Wochen bis zur berechneten Zeit an. Zu diesem Zweck werden diese Verbindungen durch intravenöse Infusion in einer Dosis von 0,01 bis 50 ,ug pro kg Körpergewicht und pro Minute bis zum oder bis in die Nähe des Endes der zweiten Stufe der Wehen, nämlich der Expulsion des Fötus,verabreicht. Die vorliegenden Verbindungen lassen sich insbesondere dann verwenden, wenn der Geburtstermin bereits um eine oder mehr Wochen überschritten ist und die natürlichen Wehen noch immer nicht begonnen haben, oder wenn die Fruchtblase bereits 12 bis 60 Stunden geplatzt ist und die natürlichen Wehen immer noch nicht eingesetzt haben.

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Die Verbindungen PGE, PGFalpha und PGFß lassen sich auch zur Steuerung des Eisprungs weiblicher Tiere unter Einschluß von Mensch und anderen Tieren verwenden. Zu diesem Zweck verabreicht man beispielsweise PGF₂alpha in Dosen im Bereich von 0,01 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht, und zwar zweckmäßigerweise beginnend mit etwa der Zeit des Eisprungs und endend mit etwa der Zeit der Blutung oder kurz vor der Blutung. Darüber hinaus läßt sich auch eine Expulsion eines Embryos oder des Fötus durch ähnliche Verabreichung dieser Verbindung während des ersten oder des zweiten Drittels der normalen Schwangerschaftszeit von Säugetieren erreichen. Die Verbindungen eignen sich somit auch als Abortifacientia. Sie lassen sich darüber hinaus zur Einleitung der Menstruation während etwa der ersten zwei Wochen des Ausbleibens der Menstruation verwenden und stellen daher schwangerschaftsverhütende Fertilitätshemmer dar.

Die Verbindungen PGA und ihre Derivate sowie Salze erhöhen den Blutstrom in Nieren von Säugetieren, wodurch sich Volumen und Elektrolytgehalt des Urins erhöhen. Aus diesem Grund eignen sich die Verbindungen PGA auch zur Behandlung renaler Disfunktionen, und zwar insbesondere in Fällen eines mehrfach geschädigten renalen Blutstroms, beispielsweise beim Hepatorena-Syndrom oder bei einer frühzeitigen Abstossung einer transplantierten Niere. Im Falle einer übermäßigen oder ungeeigneten ADH-Sekretion (antidiuretisches Hormonvasopressin) ist der diuretische Effekt dieser Verbindungen sogar noch größer. Bei anephretischen Zuständen ist die vasopressive Wirkung dieser Verbindungen besonders nützlich. Aus diesem Grunde eignen sich die vorliegenden Verbindungen auch zur Erhöhung und Beschleunigung des Heilungsprozesses von Haut, die beispielsweise durch Verbrennungen, Verletzungen, Abschürfungen, Wunden oder Operationen beschädigt worden ist. Die Verbindungen lassen sich ferner auch zur Förde-

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rung und Beschleunigung des Haltens und Anwachsens von Hautverpflanzungen, insbesondere kleiner, tiefer Hautverpflanzungen (Davis), verwenden, mit denen hautlose Flächen durch anschließendes Wachsen nach außen anstelle eines sofortigen Wachsens überzogen werden und eine Abstossung von verpflanzten Hautteilen verzögert werden sollen.

Für diesen Zweck werden die Verbindungen vorzugsweise topisch an oder in der Nähe der Stelle verabreicht, wo man ein Wachsen oder eine Keratinbildung haben möchte, und zwar zweckmäßigerweise in Form eines flüssigen Aerosols oder eines mikronisierten Pulversprays, in Form einer isotonischen wässrigen Lösung im Falle von Naßverbänden oder in Form einer Lotion, Creme oder Salbe in Kombination mit üblichen pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln. In einigen Fällen, beispielsweise bei wesentlichen Flüssigkeitsverlusten im Falle starker Verbrennungen oder bei einem Hautverlust durch andere Ursachen, empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, und zwar beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, getrennt oder in Kombination mit üblichen Infusionen für Blut, Plasma oder Ersatzprodukten hierfür. Wahlweise kann die Verabreichung auch subkutan oder intramuskulär in der Nähe der jeweils zu behandelnden Stelle, oral, sublingual, bukkal, rektal oder vaginal erfolgen. Die genau zu verabreichende Dosis hängt von Faktoren ab, wie dem Verabreichungsweg sowie dem Alter, Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten. Ein Naßverband für eine topische Anwendung bei HautVerbrennungen zweiten

2 und/oder dritten Grades auf eine Hautfläche von 5 bis 25 cm würde zweckmäßigerweise mit einer isotonischen wässrigen Lösung gemacht werden, die 2 bis 2000 /Ug/ml der PGE-Verbindung enthält. Für eine tcpische Anwendung eignen sich diese Prostaglandine vor allem in Kombination mit Antibiotica, wie Gentamycin, Neomycin, Polymyxin B, Bacitracin, Spectinomycin oder Oxytetracyclin, mit anderen antibakte-

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riellen Mitteln, wie Mafenidhydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid oder Nitrofurazon, und mit Cortico-Steroiden, wie Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon oder Fluorprednisolin, wobei jede dieser Verbindungen in der Kombination in einer Konzentration verwendet wird, wie sie für ihren alleinigen Anwendungszweck üblich ist.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen induzieren die oben beschriebenen biologischen Wirkungen in Abhängigkeit von der Art der jeweiligen Prostaglandine. Diese neuen Verbindungen lassen sich daher für die oben angegebenen Anwendungszwecke in der gleichen Weise verwenden, wie sie oben beschrieben worden ist.

Die neuen Verbindungen PGE, PGFß und PGA eignen sich schließlich auch als Bronchodilatoren zur Behandlung von Asthma und chronischer Bronchitis, und sie werden hierzu zweckmäßigerweise durch Inhalation von Aerosolsprays verabreicht, die in Dosierungsbereichen von etwa 10,ug bis 10 mg/ml einas pharmazeutisch unbedenklichen flüssigen Trägers zubereitet sind. Gegenüber den natürlichen Prostaglandinen haben die Verbindungen PGE den besonderen und wesentlichen Vorteil verlängerter Effekte.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1 4-Trimethylsiloxy-1-octin

Eine kalte Lösung von 166 g 4-Hydroxy-1-octin /Prostaglandins 10, 289 (19752./ und 240 g Imidazol in 1 Liter Dimethylformamid

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versetzt man tropfenweise mit 202 g Chlortrimethylsilan. Das Gemisch läßt man dann 2 bis 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Sodann verteilt man dieses Gemisch unter Verwendung von Wasser und Hexan. Die Hexanschicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Durch Destillieren des dabei erhaltenen Rückstandes gelangt man zu einer farblosen Flüssigkeit, die bei einem Druck von 0,2 mm Hg bei 38° C siedet.

Beispiel 2 i-Jod^-trimethylsiloxy-trans-i-octen

Eine Lösung von 0,20 KoI frisch hergestelltem Bis(3-methyl- -2-butyl)boran in 300 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei einer Temperatur von 0° C bis 5° C tropfenweise mit einer Lösung von 19,8 g 4-Trimethylsiloxy-i-octin in 30 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch v/ird mehrere Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit 53 g Trimethylaminoxid behandelt. Das Gemisch wird mehrere Stunden bei 25 bis 40° C gerührt, worauf man es in 2 Liter 15 %iges Natriumhydroxid gießt. Das erhaltene Gemisch behandelt man sofort mit einer Lösung von 140 g Jod in 300 ml Tetrahydrofuran. Nach 0,5 Stunden trennt man die organische Schicht ab und extrahiert die wässrige Schicht mit Xther. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser, Natriumthiosulfatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. PMR-Spektrum (CDCl₃): 6,2 (d, JCH=) und 6,7 (Quintuplet, =CH-).

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Beispiel 3 4-Hydroxy-1-jod-trans-1-octen

Man löst 23 g 1-Jod-4-trimethylsiloxy-trans-1-octen in einem Gemisch aus 200 ml Eisessig, 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser. Nachdem alles in Lösung gegangen ist, gibt man Toluol zu und dampft das Gemisch anschließend ein. Durch Chromatographieren des dabei erhaltenen Öls über Silicagel unter Verwendung von Hexan, das zunehmend mehr Benzol enthält, und nachfolgender Verwendung von Aceton gelangt man zu 16 g eines Öls. PMR-Spektrum (CDCl₃): 3,69 (m, CHOH) und 2,3 (s, OH).

Beispiel 4 4-0x0-1-jod-trans-1-octen

Eine Suspension von 6,15 g Pyridiniumchlorchromat (Tetrahedron Letters 1975, 2647) in 20 ml Methylenchlorid wird unter Rühren mit 450 mg Natriumacetat versetzt. Nach 5 Minuten gibt man in einer Menge eine Lösung von 3,64 g 4-Hydroxy-1-jod- -trans-1-octen in 15 ml Methylenchlorid zu. Das dabei erhaltene dunkle Genisch wird 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man mit 50 ml Äther verdünnt und dekantiert. Die dabei anfallende feste Masse wäscht man unter jeweiligem Dekantieren wiederholt mit Äther. Die vereinigten Lösungen werden durch Florisil perkoliert. Durch nachfolgendes Konzentrieren der dabei erhaltenen Lösung gelangt man zu einer orangen Flüssigkeit. PMR-Spektrum (CDCl₃): 3,20 (d, j = 7 cps, =CHCH_oC0).

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6β

Beispiel 5 4-Hydroxy-4-vinyl-1-jod-trans-1-octen

Eine Lösung von 7,8 ml Vinylmagnesiumchlorid (2,3 Mol in Tetrahydrofuran) versetzt man unter Rühren bei einer Temperatur von -25° C über eine Zeitspanne von 15 Minuten mit 3,55 g 4-Oxo-1-jod-trans-1-octen in 20 ml Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung noch 30 Minuten bei -20 bis -15° C gerührt. Sodann unterbricht man die Reaktion mit einem Gemisch aus Hexan und Eis. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit weiterem Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte werden der Reihe nach mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Durch nachfolgende Trockensäulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Benzol als Lösungsmittel zur Entwicklung gelangt man zu einer Flüssigkeit. PMR-Spektrum (CDCl₃): 5,2 (m, endständiges CH₂), 5,83 (q, CH=CH₂), 6,13 (d, JCH=) und 6,52 (m, JCM=CH).

Beispiel 6 4-Trlmethylsiloxy-4-vinyl-1-jod-trans-1-octen

Eine Lösung von 456 mg 4-Hydroxy-4-vinyl-1-jod-trans-1-octen und 320 mg Imidazol in 1,0 ml Dimethylformamid versetzt man unter Rühren während eines Zeitraums von 3 Minuten mit 0,23 ml Chlortrimethylsilan. Das Gemisch wird dann 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man es zwischen einem Gemisch aus kaltem Hexan und Wasser verteilt. Die Hexanschicht wird wiederholt mit Wasser und anschließend Salzlösung

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->*- 27316S8

gewaschen, worauf man sie über Magnesiumsulfat trocknet und zu einem öl konzentriert. PMR-Spektrum (CDCl₃): 0,13 (s, Trimethylsiloxy) und 2,32 (d, =CHCH₂).

Beispiel 7 9-Oxo-i1 alpha,16-dihydroxy-16-viny1-1 3-trans-prostensäure

Eine Lösung von 555 mg 4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-1-jod- -trans-1-octen in 2 ml Äther versetzt man unter Rühren über einen Zeitraum von 10 Minuten bei einer Temperatur von -78° C mit einer Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan (1,6 Mol). Die Lösung wird dann zuerst 1,5 Stunden bei -78° C und anschließend 30 Minuten bei -50° C gerührt, wodurch man das 1-Lithio-trans-alken erhält.

In einem getrennten Kolben rührt man ein Gemisch aus 0,21 g 1-Kupfer(I)-1-pentin, 0,70 ml Hexamethylphosphortriamid und 2 ml Äther so lange, bis man eine klare Lösung hat. Diese Lösung gibt man dann über eine Zeitspanne von 10 Minuten bei einer Temperatur von -78° C unter Rühren zu der in obiger Weise hergestellten Lösung des 1-Lithio-trans-alkens. Die Lösung wird 2 Stunden bei -78 C gerührt, worauf man sie 10 Minuten mit einer Lösung von 580 mg 4-(Trimethylsiloxy) -2-(6-carbotrimethylsiloxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on in 3 ml Äther behandelt. Sodann beläßt man die Lösung 10 Minuten bei -78° C, worauf man sie zuerst 1 Stunde bei -40 bis -50° C und dann 1 weitere Stunde bei -35 bis -30° C rührt. Die Lösung wird dann auf -50° C gekühlt, in 100 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äther verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt, der Reihe nach mit Wasser und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und hierauf durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat

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wird der Reihe nach mit Wasser sowie Salzlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch nachfolgendes Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu rohem BistrimethyIsilylather in Form eines Öls.

Dieses öl behandelt man anschließend mit einer aus 10 ml Eisessig, 5 ml Tetrahydrofuran und 2,5 ml Wasser hergestellten Lösung. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 50 ml Toluol verdünnt. Sodann dampft man es unter Vakuum bei einer Temperatur von 33° C ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von 1 % Essigsäure in Äthylacetat. Das dabei erhaltene öl hat folgendes PMR-Spektrum (CDCl₃): 4,08 (q, 11fl-H), 5,1 (m, endständiges CH₂), 5,57 (m, trans-CH=CH) und 5,89 (m, CH=CH₂).

Beispiel 8 n-Butylcyclopropy!keton

Eine Lösung von 31,0 g Cyclopropancarbonsäure in 330 ml Äther versetzt man unter kräftigem Rühren über eine Zeitdauer von 1 Stunde bei einer Temperatur von 5 bis 10° C mit einer Lösung von n-Butyllithium (748 mMol) in etwa 750 ml eines 2:1-Gemisches aus Äther und Hexan. Die erhaltene Suspension wird mit 300 ml Äther verdünnt, worauf man das Ganze zuerst 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei Rückflußtemperatur rührt. Das Gemisch wird abgekühlt und in mehrere Portionen eines 1:1-Gemisches aus Eis und 4-normaler Chlorwasserstoff säure gegossen. Die Ätherschichten werden vereinigt und mit Salzlösung, Natriumcarbonatlösung .sowie Salzlösung gewaschen. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch nachfolger . as Destillieren des

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dabei erhaltenen Rückstandes gelangt man zu einer Flüssigkeit, die bei einem Druck von 80 mm bei 102 bis 104° C siedet. PMR-Spektrum (CDCl₃):S 2,55 (Triplet,-CH₂CO-).

Beispiel 9 4-Cyclopropyl-4-hydroxy-1-octin

Eine unter Rückfluß siedende Amalgamsuspension, die man aus 6,2 g Magnesium und 50 mg Quecksilberchlorid in Suspension in 60 ml Äther hergestellt hat, versetzt man unter Rühren über eine Zeitdauer von 60 Minuten mit einer Lösung eines Gemisches aus 30,4 g n-Butylcyclopropylketon (Beispiel 8) und 29,8 g Propargylbromid in 65 ml Äther. Nach weiterer 30 Minuten langer Umsetzung bei Rückflußtemperatur wird das Gemisch auf 0° C abgekühlt und mit 35 ml gesättigtem Ammoniumchlorid behandelt. Das Gemisch wird dann mit Äther verdünnt und durch eine Filterhilfe (Celite) filtriert. Das Filtrat wird mit Salzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Durch Destillieren des dabei erhaltenen Rückstands gelangt man zu einer Flüssigkeit, die bei einem Druck von 12 mm bei 93 bis 94° C siedet. PMR-Spektrum (CDCl₃): J 0,43 (Cyclopropylwasserstoffatome), 2,07 (Triplet, HC=C) und 2,44 (Doublet, C=

Beispiel 10 4-Cyclopropy1-4-trimethylsiloxy-1-octin

Eine Lösung von 27,8 g 4-Cyclopropyl-4-hydroxy -1-octin (Beispiel 9) und 33,3 g Imidazol in 130 ml Dimethylformamid vsrsetzt man während einer Zeitdauer von 5 Minuten

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bei einer Temperatur von 5° C unter Rühren mit 24 ml Chlortrimethylsilan. Die Lösung wird zuerst 17 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann zwischen 600 ml Hexan und 250 ml Eiswasser verteilt. Die Hexanschicht wird abgetrennt und der Reihe nach mit Wasser sowie Salzlösung gewaschen. Die Lösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einer Flüssigkeit eingedampft. PMR-Spektrum (CDCl₃): /-/0,12 (Singlet, Trimethylsiloxygruppe) , 2,02 (Triplet, HC=C) und 2,45 (Doublet, C=CH₂).

Beispiel 11

4-Cyclopropyl-4-trlmethylsiloxy-1-(trl-n-butylstannyl)-trans-1-octen

Ein Gemisch aus 23,8 g 4-Cyclopropyl-4-trimethylsiloxy-1-octin (Beispiel 10), 28 ml Tri-n-butylzinnhydrid und 50 mg Azobisisobuttersäurenitril erhitzt man unter Stickstoff sowie unter Rühren auf 85 C. Nach Nachlassen der dabei auftretenden exothermen Reaktion erhitzt man das Gemisch 1 Stunde auf 130° C. Sodann destilliert man das hierbei erhaltene Rohprodukt, wodurch man zu einer Flüssigkeit gelangt. PMR-Spektrum (CDCl₃): ^0,10 (Trimethylsiloxygruppe), 2,33 (Doublet, =CHCH₂) und 6,02 (Vinylwasserstoffatome).

Beispiele 12 bis 13

Nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren stellt man durch Umsetzen des jeweiligen Alkyllithiums mit Cyclopropancarbonsäure die in der folgenden Tabelle I angegebenen Cyclopropylalky!ketone her.

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Tabelle I Beispiel Alkyllithium Cyclopropylalkylketon

12 n-Propyllithium Cyclopropyl-n-propylketon

13 n-Amyllithium n-Amylcyclopropylketon

14 n-Hexyllithium Cyclopropyl-n-hexylketon

Beispiele 15 bis 18

Nach dem in Tetrahedron Letters 2877 (1974) beschriebenen Verfahren stellt man durch Umsetzen von Vinyllithlum mit der jeweils genannten Carbonsäure die aus der folgenden Tabelle II hervorgehenden Vinylketone her.

Tabelle II Beispiel Carbonsäure AlkyIvinylketon

n-Propylvinylketon
n-Butylvinylketon
n-Amylvinylketon
n-Hexyl\'iny !keton

Beispiele 18a bis 20

Nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren stellt man durch Umsetzen von Propargylmagnesiumbrorr.id mit den aus der folgenden Tabelle III hervorgehenden Ketonen die in dieser Tabelle genannten 4-Substituierter-1-alkin-4-ole her.

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15	n-Buttersäure
16	n-Valeriansäure
17	n-Hexansäure
18	n-Heptansäure

Tabelle III

4-Substituierte-1-alkin-4-ole

4-Cyclopropyl-4-hydroxy-1- -heptin

4-Cyclopropyl-4-hydroxy-1- -nonin

4-Cyclopropyl-4-hydroxy-1- -decin

4-Hydroxy-4-vinyl-1-heptin 4-Hydroxy-4-vinyl-1-nonin 4-Hydroxy-4-vinyl-1-decin

Beispiele 21 bis 25

Nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren überführt man die aus der folgenden Tabelle IV hervorgehenden 4-Substituierten-1-alkin-4-ole in die entsprechenden Trimethylsilyläther.

Tabelle IV

Beispiel	Keton von Beispiel
18a	12
18b	13
18c	14
18d	15
19	17
20	18

Beispiel	1-Alkin-4-ol von Beispiel	4-Trimethylsiloxy-1-alkin
21	18a	4-Cyclopropyl-4-trimethylsil oxy-1-heptin
22	18b	4-Cyclopropyl-4-trimethylsil oxy-1-nonin
23	18c	4-Cyclopropyl-4-trimethylsil oxy-1-decin

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24	18d
25	19
26	20

Tabelle IV (Fortsetzung)

Beispiel 1-Alkin-4-ol 4-Trimethylsiloxy-1-alkin
von Beispiel

4-Trimethylsiloxy-4-vinyl- -1-heptin

4-Trimethylsiloxy-4-vinyl- ~1-nonin

4-Trimethylsiloxy-4-vinyl- -1-decin

Beispiele 27 bis 32

Nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren stellt man
durch Umsetzen von Tri-n-butylzinnhydrid mit den aus der
folgenden Tabelle V hervorgehenden 1-Alkinen die angegebenen 1- (Tri-n-butylstannyl)--4-substituierten-4-trimethylsiloxy-trans-1-alkene her.

Tabelle V

Beispiel 1-Alkine 1-(Tri-n-butylstannyl)-1-transvon Beispiel alkene

27 21 1-(Tri-n-butylstannyl)-4-cyclo-

propyl-4-trimethylsiloxy-trans- -1-hepten

28 22 1-(Tri-n-butylstannyl)-4-cyclo-

propyl-4-trirr.ethylsiloxy-trans- -1-nonen

29 23 1-(Tri-n-butylstannyl)-4-cyclo-

propyl-4-trimethylsiloxy-trans- -1-decen

30 24 1-(Tri-n-butylstannyl)-4-viny1-

-4-trimethylsiloxy-trans-i-heptin

709885/0S91

27318S8

Tabelle V (Fortsetzung)

Beispiel 1-Alkine 1-(Tri-n-butylstannyl)-1-transvon Eeispiel alkene

31 25 1-(Tri-n-butylstannyl)-4-viny1-

-4-trimethylsiloxy-trans-1-nonen

32 26 1-(Tri-n-butylstannyl)-4-vinyl-

-4-trimethylsiloxy-trans-i-decen

Beispiel 33

9-0x0-11 alpha,IG-dihydroxy-ie-cyclopropyl-S-cis»13-trans-

-prostadiensäure

Eine Lösung von 11,54 g 4-Cyclopropyl-4-trimethylsiloxy-1- -(tri-n-butylstannyl)-trans-1-octen (Beispiel 11) in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von -78° C unter Rühren während einer Zeitdauer von 10 Minuten mit 9,1 ml einer 2,4-molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Die Lösung wird dann zuerst 10 Minuten bei -70° C, dann 1 Stunde bei -40° C und schließlich 40 Minuten bei -40 bis -30° C gerührt. Sodann versetzt man die Lösung unter Rühren bei einer Temperatur von -78° C mit einer aus 2,84 g Kupferpentin, 10,8 ml Tri-n-butylphosphin und 25 ml Äther hergestellten Lösung. Die Lösung wird 2 Stunden bei -78° C gerührt, worauf man sie 10 Minuten mit einer Lösung von 6,03 g 2-(6-Trimethylsiloxycarbonyl-2'-cis-hexenyl-4-trimethylsiloxycyclopent-2-en-1-on (Tabelle VI), Bezugsbuchstabe A, in 20 ml Äther behandelt. Nach 1O Minuten rührt man die erhaltene Lösung zuerst 1 Stunde bei -50 bis -40° C und anschliessend 50 Minuten bei -40 bis -30 C. Die Lösung wird erneut auf -50° C abgekühlt und unter Rühren in ein Gemisch aus 600 ml gesättigtem Ammoniumchlorid und 300 ml Äther gegossen.

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2731838 It

Die organische Schicht wird abgetrennt und der Reihe nach mit verdünnter Chlorwasserstoff säure, Wasser sov/ie Salzlösung gewaschen.

Hierauf verdampft man das Lösungsmittel und behandelt den dabei erhaltenen Rückstand mit 120 ir.l Eisessig, 60 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser. Das Geirisch wird sodann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man es mit 150 ml Toluol verdünnt und einengt. Der dabei anfallende Rückstand wird trockensäulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung von 1 % Essigsäure in Äthylacetat gereinigt, wodurch man zu einem Öl gelangt. PMR-Spektrum (Aceton - do):

cf 0,26 (Multiplet, Cyclopropylwasserstoffatom^ und 4,12 (Quartet, CH OH).

Beispiele 34 bis 49

Nach dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren stellt man die aus der folgenden Tabelle VI hervorgehenden 9-0xo-11 alpha,-16-dihydroxyprostadiensäuren oder -prostensäuren her. Hierzu behandelt man die als Ausgangsmaterialien dienenden und in der Tabelle VI angegebenen 1-(Tri-n-butylstannyl)-4-trimethylsiloxy-trans-1-alkene zuerst mit n-Butyllithiuir, wodurch man die entsprechenden trans-1-Alkenyllithium-Derivate erhält. Durch Behandlung dieser Derivate mit Kupferpentin- -Tri-n-butylphosphin-Komplex gelangt man zu den entsprechenden trans-1-Alkenylcupraten, die man dann mit den in der Tabelle VI genannten 4-Oxycyclopent-2-en-1-onen behandelt. Die dabei erhaltenen 9-0xo-11 alpha, 1 6-bis (tr Line thy Is Lloxy) prostadiensäuren odar -prostensäuren oder Prostensäurotrimethy ir. i Ly L-ester werden mit Gemischen aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser hydrolysiert, v/odurch man zu den gewünschten und in der folgenden Tabelle VI angeführten Verbindungen yeLanqt..

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Tabelle

VI

3eispiei 4-Oxycyclopent-2-

-en-1-on von Beispiel

1-(Tri-n-butylstannyl)-4- -trimethylsiloxy-trans-1- -alken von Beispiel

9-0x0-11 alpha,16-dihydroxy- -prostadiensäure oder prosten· säure

cc oo co

34

35

36

37

38

39

40

126 126

126 126 126 126 126

27

28

29 30 31 32 11

9-Οχο-11 alpha,16-cyclopropyl- -20-nor-i3—trans-prostensäure

9-Oxo-i1 alpha,16-dihydroxy- -16-cyclopropyl-20-methyl- -13-trans-prostensäure

9-Oxo-i1 alpha,16-dihydroxy- -16-cyclopropyl-20-äthyl- -13-trans-prostensäure

9-0x0-11 alpha,16-dihydroxy-

-prostensäure

9-0x0-11 alpha,16-dihydroxy-16- -vinyl-20-methyl-i3-trans- -prostensäure

9-0x0-11 alpha,16-dihydroxy-16· -viny1-20-äthy1-13-trans- -prostensäure

9-0XO-11 alpha,16-dihydroxy-16- co -cyclopropyl-i3-trans-prosten- —> säure. oo

Tabelle VI (Fortsetzung)

Beispiel 4-Oxycyclopent-2-

-en-1-on von Beispiel

1-(Tri-n-butylstannyl)-4- -trimethylsiloxy-trans-i- -alken von Beispiel

9-Oxo-i1 alpha,16-dihydroxy- -prostadiensäure oder prostensäure

41

42

43

cn

45

46

47

(Verfahren von Beispiel 7)

9-0XO-11alpha,16-dihydroxy-16- -cyclopropyl-20-nor-5-cis, 13-trans-prostadiensäure

9-0x0-11 alpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl^O-inethyl-S- -cis,13-trans-prostadiensäure

9-0XO-11 alpha,16-dihydroxy-16- -cyclopropyl-20-äthyl-5-cis, 13-trans-prostadiensäure ,

9-Oxo-i1alpha,16-dihydroxy-16- -vinyl-2O-nor-5-cis,13-trans- -prostadiensäure oo

9-0XO-11alpha,16-dihydroxy-16- -vinyl-2O-nethyl-5-cis,13-trans- -prostadiensäure

9-0XO-11 alpha,16-dihydroxy-16- -vinyl-2O-äthyl-5-cis,13-trans- -prostadiensäure

9-0XO-11alpha,16-dihydroxy-16- ^3 -vinyl-5-cis,13-trans-prostadiencj säure _k

Tabelle VI (Fortsetzung)

Beispiel 4-Oxycyclopent-2-

-en-1-on von Beispiel

1- (Tri-n-butylstannyl)-4- -trimethylsiloxy-trans-1· -alken von Beispiel

9-0XO-11 alpha,16-dihydroxy- -prostadiensäure oder prostensäure

48 49 49A 49B 49C 49D

127

128

129

129

129A

129B

11

11

11

A⁺ -

4-Trimethylsiloxy-2-(6-carbotrimethylsiloxy)-2-cis- -hexenyl)cyclopent-2-en-1-on (US-PS 3 873 607, Beispiel 1125).

1-9-0XO-11 alpha,16-dihydroxy- -16-vinyl-13-trans-prostensäuremethylester

1-9-Oxo-i1 alpha,16-dihydroxy- -1ö-cyclopropyl-S-cis-i 3-trans- -prostadiensäuremethylester

9-Oxo-11 alpha,16-dihydroxy-16- -vinyl-5-cis,13-trans-2a,2b- -bishomoprostadiensäure ι

9-Oxo-11 alpha,16-dihydroxy-16- -cyclopropyl-5-cis,13-trans-2a, 2b-bishomoprostadiensäure 0%

9-0XO-11 alpha,16-dihydroxy-16- -cyclopropyl-13-trans-3-oxaprostensäure

9-Oxo-i1 alpha,16-dihydroxy-16- -vinyl-13-trans-3-oxaprostensäure

CO

OO

CD

B e i s p i el 50

9alpha/1lalpha,1e-Trihydroxy-ie-cyclopropyl-S-cis,13-

-trans-prostadiensäure

Eine Lösung von 785 mg 9-0xo-1lalpha,16-dihydroxy-16- -cyclopropyl-S-cis,!3-trans-prostadiensäure (Beispiel 33) in 12 ml Tetrahydrofuran versetzt man unter Rühren bei einer Temperatur von -70 C mit 12 ml einer 0,5-molaren Lösung von Lithiuir.perhydro-9b-boraphenalylhydrid in Tetrahydrofuran. Die Lösung wird zuerst 30 Minuten bei -78° C gerührt, worauf man sie während 15 Minuten auf 0° C erwärmt und dann mit 0,6 ml Wasser behandelt. Das dabei anfallende Gemisch verteilt man zwischen Äther-Kaliumcarbonat-Lösung. Die wässrige Schicht wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der dabei anfallende Rückstand wird trockensäulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung von 1 % Essigsäure in Äthylacetat gereinigt, wodurch man zu einem viskosen öl gelangt. PMR-Spektrum (Aceton - d_f): (Γ3,9Ο (Multiplet, 11ß-H) und 4,10 (Multiplet, 9ß-H).

Beispiele 51 bis 67

Die aus der folgenden Tabelle VII hervorgehenden 9-0xo-Derivate reduziert man nach dem in Beispiel 50 beschriebenen Verfahren mit Lithiumperhydro-9b-boraphenalylhydrid, wodurch man die in Tabelle VII genannten 9alpha-Hydroxyprostadiensäuren und -prostensäuren erhält.

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Tabelle VII

Beispiel 9-Oxoprostadiensäure oder -prostensäure von Beispiel 9alpha,11 alpha,16-Trihydroxyprostadiensäure oder -prostensäurc

CO OO OO

51 52 53 54 55 56 57 58

34 35 36 37 38 39 40 41 9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropyl- -20-nor-13-trans-prostensäure

9alpha,11 alpha,le-Trihydroxy-IG-cyclopropyl- -20-methy1-13-trans-prostensäure

9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropyl- -20-äthyl-13-trans-prostensäure

9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-16-vinyl-2O- -nor-13-trans-prostensäure

9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-16-vinyl-2O- -methyl-13-trans-prostensäure

9 alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-16-viny1-20- -äthyl-13-trans-prostensäure

9alpha,11 alpha,lö-Trihydroxy-ie-cyclopropyl- -13-trans-prostensäure

9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropyl- -20-nor-5-cis,13-trans-prostadiensäure

IS» -J

Tabelle VII (Fortsetzung)

Beispiel 9-Oxoprostadiensäure oder -prostensäure von Beispiel 9alpha,11 alpha,16-Trihydroxyprostadiensäure oder -prostensäure

(D
OO
OO

59

60

42

43 44 45 46 47 7 9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropy1-20-methy1-5-cis,13-trans-prostadiensäure

9alpha,11 alpha,1ö-Trihydroxy-ie-cyclopropyl- -2O-äthyl-5-cis, 1 3-trans-prostadiensäure

9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-1 6-vinyl-2O- -nor-5-cis,13-trans-prostadiensäure

9alpha,11 alpha, 16-Trihydroxy-16-viny1-20- -methyl-5-eis,13-trans-prostadiensäure

9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-16-viny1-20- -äthy1-5-cis,13-trans-prostadiensäure

9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-16-viny1-5-cis,-13-trans-prostadiensäure

9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-16-viny1-13-trans- -prostensäure

T a b e 11 e VII (Fortsetzung)

Beispiel 9-Oxoprostadiensäure oder -prostensäure von Beispiel

66	48
67	49
67Α	49Α
67Β	49Β
67C	49C
67D	49D

9alpha,11 alpha,16-Trihydroxyprostadiensäure oder -prostensäure

l-9alpha,11 alpha,16-Tr!hydroxy-16-vinyl-13- -trans-prostensäuremethylester

l-9alpha,1!alpha,16-Tr!hydroxy-16-cyclopropyl -5-cis-13-trans-prostadiensäuremethylester

9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-16-viny1-5-cis- -13-trans-2a,2b-bishomoprostadiensäure

9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropy1- -5-cis,13-trans-2a,2b-bishomoprostadiensäure

9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropy1- -13-trans-3-oxaprostensäure

9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-16-vinyl-13- -trans-3-oxaprostensäure

27318S8

Beispiel 68 9-0XO-1 6-hydroxy-16-vinyi-5-cis , 10,1 3-trans-prostatriensäure

Eine Lösung von 0,28 g 9-0xo-11 alpha,16-dihydroxy-16-vinyl- -5-cis,13-trans-prostadiensäure (Beispiel 47) in 25 ml Pyridin versetzt man unter Rühren mit 2,7 ml Essigsäureanhydrid. Man läßt das Ganze 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen, worauf man die Lösung bei einer Temperatur von 0° C mit einem Gemisch aus Äthylacetat und 1-molarem wässrigem Natriumbisulfat rührt. Die Äthylacetatschicht wird mit Salzlösung gewaschen und in Gegenwart von Toluol eingeengt.

Den dabei anfallenden Rückstand aus roher 9-0xo-1lalpha- -acetoxy-16-hydroxy-16-vinyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure löst man in 20 ml Methanol mit 1,2 g Kaliumacetat. Man läßt das Ganze dann 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen, worauf man die Lösung zwischen Äthylacetat und Salzlösung verteilt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Den hierbei anfallenden Rückstand reinigt man durch Verteilungschromatographie über Celite unter Verwendung des Systems Heptan-Dichlorirethan-Methanol-Wasser (80:20:15:6), wodurch man zu einem öl gelangt. PMR-Spektrum (Aceton - d_ß): 3,35 (Multiplet, 12-H), 6,10 (Quartet, 10-H) und 7,55 (Quartet, 11-H).

Beispiele 69 bis 83b

Die in der folgenden Tabelle VIII angegebenen 9-0xo-11-alpha,16-dihydroxyprostadiensäuren oder -prostensäuren behandelt man nach dem in Beispiel 68 beschriebenen Verfahren mit Essigsäureanhydrid in Pyridin und anschließend mit Kaliumacetat in Methanol, wodurch man die aus dieser Tabelle hervorgehenden 9-Oxo-16-hydroxy-delta -prostadiensäuren oder -prostatriensäuren erhält.

709885/0691

T a b e 11 e VIII

Beispiel 9-0x0-11 alpha-16-dihydroxy- 9-Oxo-16-hydroxyprostadiensäure oder

prostadiensäure oder -prosten- -prostatriensaure säure von Beispiel

69 34 g

-10,13-trans-prostadiensäure

70 35 9-Oxo-i G-hydroxy-ie-cyclopropyl^O-methyl-

-10,13-trans-prostadiensäure

71 36 9-0x0-16-hydroxy-16-cyclopropy1-20-äthyl-

-10,13-trans-prostadiensäure

~ 72 37 9

ο, -trans-prostadiensäure

α» 73 38 g-Oxo-iö-hydroxy-ie-vinyl^O-methyl-IO^S- '

^* -trans-prostadiensäure 5

2 74 39 9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-20-äthyl-iO,13- "^ '

_» -trans-prostadiensäure

75 40 9-0XO-1ö-hydroxy-ie-cyclopropyl-i0,13-

-trans-prostadiensäure

Tabelle VIII (Fortsetzung)

Beispiel 9-0xo-11alpha-16-dihydroxy-

prostadiensäure oder -prostensäure von Beispiel

9-0XO-16-hydroxyprostadiensäure oder -prostatriensäure

76 77 78 79 80 81 82 83

41 42 43 44 45 46 47 33 9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropy1-20-nor- -5-cis,10,13-trans-prostatriensäure

9-0x0-16-hydroxy-16-cyclopropy1-20-methyl- -5-cis,10,13-trans-prostatriensäure

9-0x0-16-hydroxy-16-cyclopropyl-20-äthy1- -5-cis,10,13-trans-prostatriensäure

9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-20-nor-5-cis,-10,13-trans-prostatriensäure

9-0xo-16-hydroxy-16-vinyl-2O-methyl-5- -cis,10,13-trans-prostatriensäure

9-0XO-16-hydroxy-16-vinyl-2O-äthyl-5- -cis,10,13-trans-prostatriensäure

9-0XO-16-hydroxy-16-vinyl-5-cis,10,13- -trans-prostatriensäure

9-Oxo- 16-hydroxy-1 6-cyclopropy 1-5-cis,-1O,13-trans-prostatriensäure

Tabelle VIII (Fortsetzung)

Beispiel JJ-Oxo-Halpha-ie-dihydroxy-

prostadiensäure oder -prostensäure von Beispiel

9-0XO-16-hydroxyprostadiensäure oder -prostatriensäure

O (D OO OO

83a 83b 83c 83d

49A 49B 49C 49D 9-0XO-16-hydroxy-16-vinyl-5-cis,10,13- -trans-2a,2b-bishomoprostatriensäure

9-0XO-1e-hydroxy-ie-cyclopropyl-S-cis,10,· 13-trans-2a,2b-bishomoprostatriensäure

9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropy1-10,13- -trans-3-oxaprostadiensäure

9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-iO,13-trans- -3-oxaprostadiensäure

UO

OO CTJ

2731888

Eeispiele 84 bis 91

Die aus der folgenden Tabelle IX hervorgehenden Cyclopentenonalkylester behandelt man nach dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren mit dem Cuprat von 1-(Tri-n-butylstannyl-4- -cyclopropyl-4-trimethylsiloxy-trans-i-octen (Beispiel 11) oder nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren mit dem Cuprat von 4-Trimethylsiloxy-4-vinyl-1-jod-trans-1-octen (Beispiel 6) unter anschließender Entfernung der Trimethylsilylgruppe nach dem in Beispiel 3 3 beschriebenen Verfahren, wodurch man die genannten 16-Substituierten-1 6-hydroxyprostensäurealky!ester enthält

709885/0601

Tabelle IX

Beispiel Cyclopentenonalkylester

l-(Tri-n-butylstannyl-4- -trimethylsiloxy-trans-1 -alken von Beispiel ^-Substituierte-lo-hydroxyprostadiensäure- oder -prostensaurealkylester

2-(6-Carbomethoxy-2- -cis-hexenyl)cyclopent- -2-en-l-on

(US-PS 3 873 607)

2-(6-Carbomethoxy-2- -cis-hexenyl)cyclopent- -2-en-l-on

(US-PS 3 873 607)

2-(6-Carbäthoxyhexyl)- -2-cyclopentenon (US-PS 3 873 607)

2-(6-Carbäthoxyhexyl)- -2-cyclopentenon (US-PS 3 873 607)

2-(6-Carb2thoxy-5-thiahexyl)-2-cyclopentenon (US-PS 3 873 607)

2-(6-Carbäthoxy-5-thiahex.yl) -2-cyclopentenon (US-PS 3 873 607)

11

11

11 Methyl-ii-oxo-lö-hydroxy-lö-cyclopropyl- -5-cis,13-trans-prostadienoat

Methyl-9-oxo-16-hydroxy-16-vinyl-5-cis, -trans-prostadienoat

Xthyl-9-oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl- -13-trans-prostenoat

Äthyl-9-oxo-16-hydroxy-16-viny1-13- -trans-prostenoat

Äthyl-9-oxo-16-hydroxy-16-vinyl-3-thia- -13-trans-prostenoat

Äthyl-9-oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl- -3-thi a-13-trans-pros tenoat

Tabelle IX (Fortsetzung)

Beispiel Cyclopentenonalkylester

	90	2-(6-Carbäthoxy-5-
		-oxahexyl)-2-cyclo-
		pentenon
		(US-PS 3 873 607)
O
co	91	2-(6-Carbäthoxy-5-
OO		-oxahexyl)-2-cyclo-
OO		pentenon
KJt Ή,		(US-PS 3 873 607)
O
OT

l-(Tri-n-butylstannyl-4- -trimethylsiloxy-trans-l- -alken von Beispiel

lo-Substituierte-lo-hydroxyprostadiensäure- oder -prostensäurealkylester

Äthyl-9-oxo-16-hydroxy-16-viny1-3- -oxa-13-trans-prostenoat

Äthyl-9-oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl- -3-oxa-13-trans-prostenoat

CA

co (Ji

-*- 27318S8

Beispiele 92 bis 99

Die aus der folgenden Tabelle X hervorgehenden 16-Substituierten-16-hydroxyprostensäurealkylester verseift man bei Raumtemperatur über eine Zeitdauer von 24 Stunden mit 0,5-normalem Kaliumhydroxid in einem 10:1-Gemisch aus Methanol und Wasser, säuert das Ganze dann an und extrahiert es mit Äther, wodurch man.die in der folgenden Tabelle genannten 16-Substituierten- -16-hydroxyprostadiensäuren oder -prostensäuren erhält.

709885/0691

Tabelle X

Beispiel Prostadiensäure- oder Prostensäurealkylester von Beispiel

O
CD
CO
OO

92 93 94 95 96 97 98 99

84

85

86

87

88

89

90

91

Prostadiensäuren oder Prostensäuren

9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropy1-5-ci s- -13-trans-prostadiensäure

9-Oxo-16-hydroxy-16-viny1-5-ci s, 13- -trans-prostadiensMure

9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-13- -trans-prostensäure

9-Oxo-16-hydroxy-16-viny1-13-trans- -prostadiensäure

9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-3-thia-13- -trans-prostensäure

9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropy1-3-thia- -13-trans-prostensäure

9-Oxo-16-hydroxy-16-viny1-3-oxa-13- -trans-prostensäure

9-Oxo-l6-hydroxy-16-cyclopropyl-3-oxa- -13-trans-prostensäure

Beispiel 100

Herstellung und Trennung von 9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-

-1 e-cyclopropyl-S-cis-i3-trans-prostadiensäure und 9ß,11alpha,· 16-Trihydroxy-1e-cyclopropyl-S-cis-i3-trans-prostadiensäure

Eine eisgekühlte Lösung von 360 mg 9-0xo-11alpha,16-dihydroxy- -16-cyclopropyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure (Beispiel 33) in 50 ml Äthanol versetzt man unter Rühren während einer Zeitdauer von 1 Minute in kleinen Mengen mit 408 mg Natriumborhydrid. Das Gemisch wird dann zuerst 5 Minuten bei 0° C und anschließend 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Hauptmenge des Äthanols wird bei Raumtemperatur verdampft, und den dabei anfallenden Rückstand verteilt man zwischen einem Gemisch aus kalter Chlorwasserstoffsäure und Äthylacetat. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser sowie Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch nachfolgendes Chromatographieren des dabei anfallenden Rückstandes über Silicagel erhält man als erstes Eluat ein öl, nämlich 9ß,11 alpha,16-Trihydroxy- -16-cyclopropyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure, PMR-Spektrum (Aceton - d_ß): cf3,6 (Multiplet, 16-H) und 3,95 (Multiplet, 9alpha-H und 11ß-H), und als zweites Eluat ebenfalls ein öl, nämlich 9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropy1- -5-cis,13-trans-prostadiensäure, PMR-Spektrum (Aceton - d_g): S 3,90 (Multiplet, 11ß-H) und 4,10 (Multiplet, 9ß-H).

Beispiele 101 bis 119

Zur Herstellung der aus der folgenden Tabelle XI hervorgehenden 9alpha-Hydroxy- und 9ß-Hydroxyprostaglandine behandelt man die in dieser Tabelle genannten 9-0xoprostaglandine nach dem in Beispiel 100 beschriebenen Verfahren mit

Natriumborhydrid unter nachfolgender chromatographischer Aufarbeitung der Reaktionsgemische.

709885/0S91

Tabelle XI

Beispiel 9-Oxoprostadiensäure oder-prosten- 9alpha/ß,1lalpha,16-Trihydroxyprostadien- säure von Beispiel säuren oder -prostensäuren

101 34 9alpha/ß,1lalpha,lo-Trihydroxy-lo-cyclopropyl-

-20-nor-l3-trans-prostensäure

102 35 9alpha/ß,llalpha,lo-Trihydroxy-lo-cyclopropyl-

-20-methyl-13-trans-prostensäure

103 36 9alpha/ß,llalpha,16-Trihydroxy-l6-cyclopropyl-

-20-äthyl-13-trans-prostensäure

^, 104 37 9alpha/ß,llalpha,16-Trihydroxy-16-vinyl-20-

_o -nor-13-trans-prostensäure

CO 105 38 9alpha/ß,11 alpha,16-Trihydroxy-l6-viny1-20-

°* -methyl-13-trans-prostensäure

106 39 9alpha/ß,llalpha,16-Trihydroxy-16-viny1-20-

-äthyl-13-trans-prostensäure

107 40 9alpha/ß,1lalpha,lo-Trihydroxy-lö-cyclopropyl-

-13--trans-pros tensäure

108 41 9alpha/ß,1lalpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropy1-

-20-nor-5-cis,13-trans-prostensäure

OO CD OO

Tabelle XI (Fortsetzung)

Beispiel 9-Oxoprostadiensäure oder -prosten- 9alpha/ß,1lalpha,16-Trihydroxyprostadien- säure von Beispiel säuren oder -prostensäuren

109 42 9alpha/ß,1lalpha,lo-Trihydroxy-lö-cyclopropyl-

-20-methyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure

110 43 9alpha/ß,1lalpha,lö-Trihydroxy-lö-cyclopropyl-

-20-äthyl-5-cis,13-trans-prostadiensMure

^j 111 44 9alpha/ß,llalpha,16-Trihydroxy-16-vinyl-20-nor-

_o ~5-cis,13-trans-prostadiensäure

ao 112 45 9alpha/ß,llalpha,16-Trihydroxy-16-viny1-20-

oo -methyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure

Q 113 46 9alpha/ß,llalpha,16-Trihydroxy-16-vinyl-20-

_<n -äthyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure

-» 114 47 9alpha/ß,1lalpha,16-Trihydroxy-16-vinyl-5-

-cis,13-trans-prostadiensäure

115 7 9alpha/ß,llalpha,16-Trihydroxy-16-viny1-13-

-trans-prostensäure

Tabelle XI (Fortsetzung)

Beispiel 9-Oxoprostadiensäure oder -prosten- 9alpha/ß,1lalpha,16-Trihydroxyprostadien- säure von Beispiel säuren oder -prostensäuren

O (0 OO CD CJI

116

117

117a

117b

118

119

119A

19B

l-9alpha/ß,1lalpha,16-Trihydroxy-16-vinyl-13- -trans-prostensäuremethylester

l-9alpha/ß,1lalpha,lo-Trihydroxy-ie-cyclopropyl- -S-cis-lS-trans-prostadiensäuremethylester

9alpha/ß,1lalpha,lo-Trihydroxy-lo-vinyl-S-cis- -13-trans-2a,2b-bishomoprostadiensäure

9alpha/ß,1lalpha,lo-Trihydroxy-lo-cyclopropyl- -5-cis,13-trans-2a,2b-bishomoprostadiensäure

9alpha/ß,lo-Dihydroxy-lo-cyclopropyl-S-cis- -13-trans-prostadiensäure

9alpha/ß, lö-Dihydroxy-lö-vinyl-S-cis-n-trans- -prostadiensäure

9alpha/ß,lo-Dihydroxy-lo-cyclopropyl-lS-trans- -3-thiaprostensäure

9alpha/ß,16-Dihydroxy-16-vinyl-l3-trans-3- -oxaprostensäure

äs

Beispiele 120 bis 125

Die aus der folgenden Tabelle XII hervorgehenden Prostadiensäuren oder Prostensäuren setzt man wie im folgenden angegeben mit den genannten Diazoalkanen um, wodurch man die aus dieser Tabelle hervorgehenden Prostadienoate oder Prostenoatester erhält.

Man gibt eine Ätherlösung, die einen molaren Überschuß Diazoalkan enthält, zu einer Lösung der jeweiligen Carbonsäure in Äther oder einem Gemisch aus Äther und Aceton. Nach 10 bis 30 Minuten dampft man die Lösung sorgfältig ein und reinigt den dabei zurückbleibenden Ester in üblicher Weise chromatographisch über Silicagel.

709885/0691

Tabelle XII Beispiel Diazoalkan Prostadiensäure oder Prosten-

säure von Beispiel

	120	Diazomethan
	121	Diazoäthan
	122	1-Diazobutan
19885/	123	1-Diazodecan
O Oi	124	1-Diazohexan
to
~*	125	1-Diazooctan

33 47 40

36 39

Prostadienoat- oder Prostenoatester

Methyl-9-oxo-11 alpha,16-dihydroxy-16- -cyclopropyl-5-cis,13-trans-prostadienoat

Xthyl-9-oxo-llalpha,16-dihydroxy-16- -vinyl-5-cis,13-trans-prostadienoat

n-Butyl-9-oxo-llalpha,16-dihydroxy- -16-cyclopropyl-l3-trans-prostenoat

n-Decy1-9-oxo-llalpha,16-dihydroxy-16- -vinyl-13-trans-prostenoat

Hexyl-9-oxo-11 alpha,16-dihydroxy-16- -cyclopropy1-20-äthy1-13-trans-prostenoat

Octyl-9-oxo-llalpha,16-dihydroxy-16-viny1- -20-äthyl-l3-trans-prostenoat

Beispiele 126 bis 129

Die aus der folgenden Tabelle XIII hervorgehenden Carboxycyclopentenone oder Carbomethoxycyclopentenone behandelt man nach dem in US-PS 3 873 607 (Beispiel 958) beschriebenen Verfahren mit Chlortrimethylsilan, wodurch man zu den genannten Bistrimethylsilylätherestern oder Trimethylsilyläthermethy!estern gelangt.

709885/0691

Tabelle XIII

Beispiel Cyclopentenon

Äther

126 127 128

09885,	129 129A
^* O on
<0	Literatur:

2-(6-Carboxyhexyl)-4-hydroxycyciopent- -2-en-l-on¹

1-2-(6-Carbomethoxyhexyl)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on

l-2-(6-Carbomethoxy-2-cis-hexenyl)- -A-hydroxycyclopent-2-en-l-on

2-(6-Carboxy-2-cis-octenyl)-4- -hydroxycyclopent-2-en-1-on^

2-(6-Carboxy-5-oxahexyl)-4-hydroxycyclopent-2-en-l-on

1. US-PS 3 873 607.

2. Tetrahedron Letters 943 (1973)

3. Tetrahedron Letters 235 (1976)

4. US-PS 3 950 406.

4-Trimethylsiloxy-2-(6-carbotrimethylsiloxyhexyl)cyclopent-2-en-l-on

l-4-Trimethylsiloxy-2-(6-carbomethoxj)-cyclopent-2-en-l-on

l-4-Trimethylsiloxy-2-(6-carbomethoxy- -2-cis-hexenyl)cyclopent-2-en-l-on

2-(6-Carbotrimethylsiloxy-2-cis-octenyl)- -A-trimethylsiloxycyclopent-Z-en-l-on

4-Trimethylsiloxy-2-(6-carbotrimethylsiloxy-5-oxahexyl)cyclopent-2-en-l-on J;

Beispiele 130 bis 131

Die aus der folgenden Tabelle XIV hervorgehenden 11alpha-Hydroxyprostaglandine behandelt man nach dem in J. Org. Chem.84,3552 (1974) beschriebenen Verfahren, wodurch man

Q I!

zu den in dieser Tabelle genannten delta ' -Prostaglandinen gelangt.

709885/0691

Tabelle XIV

Beispiel 1lalpha-Hydroxyprostaglandin

8 12
delta ' -Prostaglandine

130 131

33

37 8 9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-delta ' -5-cis,13-trans-prostatriensMure

9-Oxo-16-hydroxy-16-cyclopropyl-delta -13-trans-prostadiensäure

8,12_

O CO OO OO

Beispiel 132

11-0xo-9alpha,16-dihydroxy-1S-cyclopropyl-S-cis,13-trans-

-prostadiensäure

Eine Lösung von 135 mg 9alpha,11 alpha,16-Tr!hydroxy-16- -cyclopropyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure (Beispiel 50) in 25 ml Aceton und 3 ml Eisessig versetzt man bei einer Temperatur von -40° C unter Rühren mit 0,15 ml (0,4 mMol) Jones-Reagens. Man beläßt das Ganze 2 Stunden bei einer Temperatur von -40 bis -35° C, worauf man einige Tropfen Isopropanol zugibt und das erhaltene Gemisch zwischen Wasser und Äther verteilt. Der Ätherextrakt wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Verwendung von Toluol eingeengt. Durch nachfolgende chromatographische Reinigung des dabei angefallenen Rückstands über Silicagel unter Verwendung von zunehmend mehr Äthylacetat enthaltendem Hexan gelangt man zu einem öl. PMR-Spektrum (Aceton - dg): <S 2,71 (Quartet, 10-H's) und 4_#44 (Triplet, 9-H).

Beispiele 133 bis 151

Zur Herstellung der aus der folgenden Tabelle XV hervorgehenden 11-0xo-9alpha,16-dihydroxyprostadiensäuren oder -prostensäuren oxidiert man die angegebenen 9alpha, 11 alpha,-16-Trihydroxy-Vorlaufer mit Jones-Reagens nach dem in Beispiel 132 beschriebenen Verfahren.

709885/0691

Tabelle

XV

Beispiel

	133
	134
	135
709885/	136 137
690/	138

9alpha,11 alpha,16-Trihydroxyprostadiensäure oder -prostensäure von Beispiel

139

52

53

54

55

56

57 1l-Oxo-9alpha,16-dihydroxyprostadiensäure oder -prostensäure

1l-0xo-9alpha,lö-dihydroxy-lö-cyclopropyl- -20-nor-13-trans-prostensäure

1l-0xo-9alpha,lö-dihydroxy-lo-cyclopropyl- -20-me thyl-13-trans-prostensäure

1l-0xo-9alpha,lo-dihydroxy-lo-cyclopropyl- -2O-äthyl-13-trans-prostensäure

1l-0xo-9alpha,16-dihydroxy-16-vinyl-20-nor- -13-trans-prostensäure

1l-0xo-9alpha,16-dihydroxy-16-vinyl-20- -tnethyl-13-trans-prostensäure

1l-Oxo-9alpha,16-dihydroxy-l6-viny1-20- -äthyl-13-trans-prostensäure

1l-0xo-9alpha,lö-dihydroxy-lo-cyclopropyl- -13-trans-prostensäure

CO CJ)

Tabelle XV (Fortsetzung)

Beispiel 9alpha,1lalpha,16-Trihydroxyprostadien- säure oder -prostensäure von Beispiel 1l-0xo-9alpha,16-dihydroxyprostadiensäure oder -prostensäure

O
CO
OO
OO
(JI

140
141
142
143
144
145
146

58 59 60 61 62 63 64 1l-0xo-9alpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl- -20-nor-5-cis,13-trans-prostadiensäure

1l-0xo-9alpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl- -2O-methyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure

1l-0xo-9alpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl- -20-äthyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure

1l-0xo-9alpha,16-dihydroxy-16-vinyl-20-nor- -5-cis,13-trans-prostadiensäure

1l-0xo-9alpha,16-dihydroxy-16-vinyl-20- -methyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure

1l-0xo-9alpha,16-dihydroxy-16-vinyl-20- -äthyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure

1 l-0xo-9alpha, 16-dihydroxy- 16-vinyl-5-cis,-13-trans-prostadiensäure

Tabelle XV (Fortsetzung) Beispiel

	147
	148
	149
709885;	150 151
'069	152

153

9alpha,1lalpha,16-Trihydroxyprostadiensäure oder -prostensäure von Beispiel

65

67A

67B

67C

67D 1l-0xo-9alpha,16-dihydroxyprostadiensäure oder -prostensäure

1l-0xo-9alpha,16-dihydroxy-16-viny1—13— -trans-pros tensäure

1-1l-Oxo-9alpha,lö-dihydroxy-lö-vinyl-lß- -trans-prostensäure

1-1l-0xo-9alpha,lö-dihydroxy-lo-cyclopropyl- -S-cis-lß-trans-prostadiensäuremethylester

1l-0xo-9alpha,lo-dihydroxy-lö-vinyl-S-cis,13- -trans^a^b-bishomoprostadiensäure

1l-0xo-9alpha,lö-dihydroxy-lo-cyclopropyl- -5-cis,13-trans-2a,2b-bishotnoprostadiensäure

1l-0xo-9alpha,lo-dihydroxy-lo-cyclopropyl- -13-trans-prostensäure

1l-0xo-9alpha,lo-dihydroxy-lo-vinyl-lS- -trans-prostensäure

1*8

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich, wie bereits angegeben, als Bronchodilatoren zur Behandlung von Asthma und chronischer Bronchitis. Die bronchodilatorische Wirkung dieser Verbindungen wird anhand von Meerschweinchen gegenüber Bronchospasmen nach dem sogenannten Konzett-Verfahren ermittelt, die man durch intravenöse Injektion von 5-Hydroxytryptamin, Histamin oder Acetylcholin hervorgerufen hat. Im einzelnen ist dieses Verfahren in Arzneimittel-Forschung 18, 955 (1968) näher beschrieben.

Die bei den obigen Untersuchungen unter Verwendung einer typischen erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber einem oder mehreren aus drei spasmogenen Mitteln erhaltene bronchodilatorische Wirkung ist in Form von ED_5Q-Werten ausgedrückt, die man aufgrund der unter Verwendung von drei logarithmisch kumulativen intravenösen Dosen erhaltenen Ergebnisse bestimmt hat. Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen langer anhaltenden Effekt ergeben als natürliches 1-PGE₁ oder 1-PGE,.

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Tabelle XVI

Bronchodilatorische Wirksamkeit (Konzett-Versuch)

Verbindung

ED₅₀. mg/kg Spasmogenes Mittel

Acetyl-5-Hydroxytryptamin Histamin cholin

9-Oxo-11 alpha, lö-dihydroxy-lo-vinyl-n-trans-prostensäure

0,00186

0,00111 0,760

Claims (36)

1. Patentansprüche

   R. für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht,

   R- Alkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils bis zu drei Kohlenstoffatomen substituiert ist,

   Ro Wasserstoff, Hydroxy , Alkanoyloxy mit 2 bis 6

   Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trialkyl (C^-C^)silyloxy oder Tetrahydropyran- -2-yloxy darstellt,

   Y einen zweiwertigen Rest der Formeln

   / \ ' / \ und/oder / \ bedeutet, worin R₄ Wasserstoff und/oder Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, .

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   ORIGINAL INSPECTED

   - /2 - 2731838

   für einen zweiwertigen Rest der Formeln

   HO' ' \₅ und/oder ^' \_0H

   steht, worin R₅ Vinyl und/oder Cyclopropyl bedeutet, einen zweiwertigen Rest der Formeln

   (CH₂)₆-, -CH₂-CH=CH-(CH₂)_n ,

   und/oder - (CH₂)_n-O-CH₂~

   darstellt, worin η eine ganze Zahl von 3 bis einschließlich 5 bedeutet,

   mit der Maßgabe, daß der Substituent R., Wasser stoff sein muß, falls der Substituent Z i^:ür- (CH₂) _nSCH₂ steht,

   die Brücke ~^c-\2~^c-\a~ ^^ür trans-Vinylen oder Äthylen steht,

   und die pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze dieser Verbindungen, falls der Substituent R₁ Wasserstoff ist.
2. 2. Optisch aktive 15-Deoxy-16-hydroxy-16-substituierte- -prostansäuren der Formel

   Il

   ν ^-C-O-R₁

   R₃ '·

   racemische Gemische oder Spiegelbildisomere hiervon,

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   R₁ für V7asserstoff oder Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht,

   R₂ Alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, R_ Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet, Y einen zweiv7ertigen Rest der Formeln

   O H OH I HO H

   ' ^^Cv und/oder >^v darstellt,

   für einen zweiwertigen Rest der Formeln

   C _ C,

   HO' R₅ und/oder ^

   steht, worin R₅ Vinyl und/oder Cyclopropyl bedeutet,

   Z einen zweiwertigen Rest der Formeln

   eis
   -(CH₂J₆-, -CH₂-CH=CH-(CH₂J_n , -(CH₂J_n-S-CH₂-

   und/oder - (CH₂ J _n-O-CH₂-

   darstellt, worin η für eine ganze Zahl von 3 bis einschließlich 5 steht,

   mit der Maßgabe, daß der Substituent R₃ Wasserstoff sein muß, falls der Substituent Z für -(CH₂J_nSCH₂ steht,

   die Brücke -Cj₃-Cj₄- für trans-Vinylen oder Äthylen steht,

   und die pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze dieser Verbindungen, falls der Substituent R-. Wasserstoff ist.

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3. 3. Optisch aktive 15-Deoxy-16-hydroxy-16-substituierte- -prostansäuren der Formel

   C₁₃-C₁₄-CH₂-X-B₂ ,

   racemische Gemische oder Spiegelbildisomere hiervon, worin

   R₁ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen steht,

   R₂ Alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, X einen zweiv/ertigen Rest der Formeln

   HO'' \₅ und/oder _κζ \_QH

   bedeutet, worin R₅ für Vinyl und/oder Cyclopropyl steht,

   einen zweiwertigen Rest der Formeln

   eis -(CH₂J₆-, -CH₂-CiFCH-(CH₂)_n- und/eder

   bedeutet, worin η eine ganze Zahl von 3 bis einschließlich 5 ist,

   die Brücke -C₁^-C-. 4- für trans-Vinylen oder Äthylen steht,

   und die pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze dieser Verbindungen, falls der Substituent R₁ Wasserstoff ist.

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4. 4. Optisch aktive 15-Deoxy-16-hydroxy-16-substituierte- -prostansäuren der Formel

   ^C13~^C14~^CH2~^X~^R2 racemische Gemische oder Spiegelbildisomere hiervon,

   R₁ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen steht,

   R_ Alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, X einen zweiwertigen Rest der Formeln

   HO Tl_K und/oder r oh

   bedeutet, worin R₅ für Vinyl und/oder Cyclopropyl steht,

   einen zweiwertigen Rest der Formeln

   eis
   -(CHJ,-, -CH₉-CH=CH-(CH,) - und/oder -(CH*

   bedeutet, worin η eine ganze Zahl von 3 bis einschließlich 5 ist,

   die Brücke ~^ci3~^ci4~ ^f^r trans-Vinylen oder Äthylen steht,

   und die pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze dieser Verbindungen, falls der Substituent R₁ Wasserstoff ist.

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5. 5. Optisch aktive 15-Deoxy-16-hydroxy-16-substituierte-

   -prostansäuren der Formel

   OH

   racemische Gemische oder Spiegelbildisomere hiervon, worin

   R₁ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen steht,

   R₂ Alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, X einen zweiwertigen Rest der Formeln

   HO'' \₅ ', vind/oder ^' \_H

   bedeutet, worin R₅ für Vinyl und/oder Cyclopropyl steht,

   Z einen zweiwertigen Rest der Formeln

   -(CH₂J₆-, -CH₂-CH=CH-(CH₂)_n- und/oder -(CH₂J

   bedeutet, worin η eine ganze Zahl von 3 bis einschließlich 5 ist,

   die Brücke -C₁₃-C₁-- für trans-Vinylen oder Äthylen steht,

   und die pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salze dieser Verbindungen, falls der Substituent R₁ Wasserstoff ist.

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6. 6. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ Wasserstoff ist, R₂ für η-Butyl steht, R- Hydroxy bedeutet,

   Y für _n steht, X für steht, Z Hexa-

   - ^C · HO CH-CH ₂ ^;,

   ; ί

   methylen bedeutet und die Brücke "C₁₃-C₁₄- für trans-Vinylen steht, nämlich l-9-0xo-1lalpha,16-dihydroxy-16-viny1-13- -trans-prostensäure.
7. 7. Racemisches Gemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ Wasserstoff ist, R₂ für η-Butyl steht, R, Hydroxy bedeutet, Y für ₀ ' steht,

   A;

   X für c steht, Z Hexamethylen darstellt und die

   nU ν—π—\^ti —-

   Brücke "C₁₃-C₁₄- für trans-Vinylen steht, nämlich dl-9-Oxo- -11 alpha,15-dihydroxy-16-vinyl-13-trans-prostensäure.
8. 8. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ Wasserstoff ist, R₂ für η-Butyl steht, R₃ Hydroxy bedeutet,

   Y für ι steht, X für „ steht, Z den Rest

   0 I ,c

   /^c\

   CH=CH₂

   -CH₂-CH=CH-(CH₂)₃ darstellt und die Brücke -C₁₃-C₁₄- für trans-Vinylen steht, nämlich l-9-0xo-1lalpha,16-dihydroxy-16· -vinyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure.

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9. 9. Racemisches Gemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ Wasserstoff ist, R-für η-Butyl steht, R₃ Hydroxy bedeutet, Y für _Q steht,

   Il

   X für c steht, Z den Rest -CH₀-CH=CH-(CH₀)-.- be-

   /\ ι
   HO CH=CH₂I

   deutet und die Brücke ~^ci3~^ci4~ ^fur trans-Vinylen steht, nämlich für dl-9-0xo-11 alpha,16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis,13- -trans-prostadiensäure.
10. 10. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ Wasserstoff ist, R₂ für η-Butyl steht, R₃ Hydroxy bedeutet,

    .C

    steht, X für , steht, Z Hexa-

    HO' CH=CH₂

    methylen darstellt und die Brücke "C₁₃-C₁₄- für trans- -Vinylen steht, nämlich 1-11-Oxo-9alpha,16-dihydroxy-16- -vinyl-13-trans-prostensäure.
11. 11. Racemisches Gemisch nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ Wasserstoff ist, R₂ für η-Butyl steht, R₃ Hydroxy bedeutet, Y für _o steht,

    Il

    X für Q steht, Z Hexamethylen darstellt und die

    HO CH=CH₂

    Brücke -C₁₃-C₁₄- für trans-Vinylen steht, nämlich dl-11-Oxo- -9alpha,16-dihydroxy-16-viny1-13-trans-prostensäure.

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12. 12. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ Wasserstoff ist, R- für n-Hexyl steht, R₃ Hydroxy bedeutet,

    Y für ο ! steht, X für _n steht, Z Hexamethylen

    y^c\, h</ ⁿch=ch₂

    darstellt und die Brücke "C₁₃-C₁₄- ^{für trans}~^vinY^len steht, nämlich l-9-0xo-11 alpha,16-d!hydroxy-16-vinyl-2O-äthyl-13- -trans-prostensäure.
13. 13. Racemisches Gemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R- Wasserstoff ist, R, für n-Hexyl steht, R, Hydroxy bedeutet, Y für ο I steht,

    Il

    /^c\i

    X für steht, Z Hexamethylen darstellt vind die

    HO CH=CH₂

    Brücke "C₁₃ ^-C₁₄" ^für trans-Vinylen steht, nämlich dl-9-Oxo- -11 alpha,16-dihydroxy-16-viny1-20-äthy1-13-trans-prostensäure.
14. 14. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ Wasserstoff ist, R₂ für n-Hexyl steht, R₃ Hydroxy bedeutet,

    Y für 0 ! steht, X für ς steht, Z den Rest

    Il /\ /CH₂'

    /C_x HO CH<|

    ^X ' CH₂

    -CH₂ -CH=CH-(CH₂J₃- darstellt und die Brücke -C₁₃-C₁₄- für trans-Vinylen steht, nämlich l-9-0xo-11 alpha,16-dihydroxy-16-cyclopropy1-20-äthy1-13-trans-prostadiensäure.

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15. 15. Racemisches Gemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R- Wasserstoff ist, R2 für n-Hexyl steht, R., Hydroxy bedeutet, Y für ο steht,

    X für C— steht, Z den Rest -CH₂-CH=CH-(CK₂) ₃~ dar-

    / \ /CH₂
    HO CH^

    ^CH₂

    stellt und die Brücke "C₁₃-C₁₄- für trans-Vinylen steht, nämlich dl-9-0xo-11 alpha, IS-dihydroxy-ie-cyclopropyl^O-äthyl- -13-trans-prostadiensäure.
16. 16. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ Wasserstoff ist, R₂ für η-Butyl steht, R₃ Hydroxy bedeutet, Y für _OH

    steht, X für C steht, Z Hexamethylen darstellt

    HO CH=CH₂

    und die Brücke ~^c<\2~^c-\a~ f^ur trans-Vinylen steht, nämlich l-9alpha,11 alpha,16-trihydroxy-16-vinyl-1 3-trans-prostensäure.
17. 17. Racemisches Gemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R- Wasserstoff ist, R₂ für η-Butyl steht, R₃ Hydroxy bedeutet, Y für _QH steht,

    X für _c steht, Z Hexamethylen darstellt und die

    HO ₂J

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    Brücke -C₁₃-C₁ .- für trans-Vinylen steht, nämlich dl-9alpha,· 11 alpha,16-trihydroxy-16-vinyl-13-trans-prostensäure.
18. 18. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ Wasserstoff ist, R₂ für η-Butyl steht, R₃ Hydroxy bedeutet,

    Y für η oh'i steht, X für — c— steht, Z den Rest

    C i HO CH=CH i

    X\ s ²

    -CH₂-CH=CH-(CH₂J₃ darstellt und die Brücke -C₁₃-C₁₄- für trans-Vinylen steht, nämlich l-9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy- -16-vinyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure.
19. 19. Racemisches Gemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ Wasserstoff ist, R₃ für η-Butyl steht, R- Hydroxy bedeutet, Y für H OH steht,

    λ/

    X für C steht, Z den Rest -CH₀-CH=CH-(CH₀)-,- dar-

    /\ ³

    HO CH=CH₂ I

    stellt und die Brücke -C₁-J-C - für trans-Vinylen steht, nämlieh dl-9alpha,11 alpha,16-Tr!hydroxy-16-vinyl-5-cis,13-trans- -prostadiensäure.
20. 20. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ Wasserstoff ist, R₂ für n- Butyl steht, R₃ Hydroxy bedeutet,

    Y für H OH steht, X für _.. _c Isteht, Z Hexamethylen

    X H0^/NfcH<l^²j

    / \ I CH₂ .

    darstellt und die Brücke -C₁₃-C₁,- für trans-Vinylen steht, nämlich l-9alpha,11 alpha,16-Tr!hydroxy-16-cyclopropy1-13- -trans-prostensäure.

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    27318G8
21. 21. Racemisches Gemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R. Wasserstoff ist, R- für η-Butyl steht, R, Hydroxy bedeutet, Y für η OH ' steht,

    X für C steht, Z Hexamethylen bedeutet und die

    Brücke ""C₁3"C₁₄- für trans-Vinylen steht, nämlich dl-9alpha,-11 alpha,16-Trihydroxy-16-cyclopropyl-i3-trans-prostensaure.
22. 22. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ Wasserstoff ist, R₂ für η-Butyl steht, R- Hydroxy bedeutet,

    Y für η _0H' steht, X für _c steht, Z den Rest

    / I i-n_o

    -CH₂-CH=CH-(CH₂)₃~ darstellt und die Brücke -C₁₃-C ₄~ für trans-Vinylen steht, nämlich l-9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy- -le-cyclopropyl-IS-trans-prostadiensäure.
23. 23. Racemisches Gemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ Wasserstoff ist, R₀

    ! ■ für η-Butyl steht, R₃ Hydroxy bedeutet, Y für H OH steht,

    χ für C steht, Z den Rest -CH₀-CH=CH-(CH₉),- bedeutet

    und die Brücke "C₁₃-C₁₄- für trans-Vinylen steht, nämlich l-9alpha,11 alpha,16-Trihydroxy-1S-cyclopropyl-S-cis,13-trans- -prostadiensäure.

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24. 24. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet , daß R₁ Wasserstoff ist, R₂ für η-Butyl steht, R- Hydroxy bedeutet,

    Y für _{H OH} steht, X für steht, Z Hexamethylen

    /^C^ HO CH

    bedeutet und die Brücke ~^ci3~^c _1d~ f^ur trans-Vinylen steht, nämlich l-9-0xo-1lalpha,lö-dihydroxy-io-cyclopropyl-IS- -trans-prostensäure.
25. 25. Racemisches Gemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ Wasserstoff ist, R₂ für η-Butyl steht, R₃ Hydroxy bedeutet, Y für η OH steht,

    X für c steht, Z Hexamethylen darstellt und die

    HO CH <

    Brücke -C₁₃-C₁₄- ^für trans-Vinylen steht, nämlich dl-9-Oxo- -11 alpha,16-dihydroxy-16-cyclopropyl-13-trans-prostensäure.
26. 26. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ Wasserstoff ist, R₂ für η-Butyl steht, R₃ Hydroxy bedeutet,

    Y für n pH steht, X für c — ! steht, Z den

    C ^; HO CH' I ²,

    Rest -CH₀-CH=CH- (CH₀) ,- darstellt und die Brücke -C₁ .,-C₁ „-für trans-Vinylen steht, nämlich l-9-0xo-11 alpha,16-dihydroxy- -16-cyclopropyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure.

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    2731858
27. 27. Racemisches Gemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ Wasserstoff ist, R₂ für η-Butyl steht, R., Hydroxy bedeutet, Y für steht,

    H OH

    X für C steht, Z den Rest -CH₂-CH=CH- (CH₂) ₃~ dar-

    C O

    HO CH=CH₂

    stellt und die Brücke ~^c-\3~^c-\a~ f^ür trans-Vinylen steht, nämlich dl-9-0xo-11 alpha,16-dihydroxy-1ö-cyclopropyl-S-cis ,13- -trans-prostadiensäure.
28. 28. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ Wasserstoff ist, R₂ für η-Butyl steht, X für _.„. _c steht,

    HO CH=CH₂

    Z Hexamethylen darstellt und die Brücke ~^c-)3~^c-j4~ für trans- -Vinylen steht, nämlich l-9-Oxo-16-hydroxy-16-vinyl-10,13- -trans-prostatriensäure.
29. 29. Racemisches Gemisch nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß P.. Viasserstoff ist, R₂ für η-Butyl steht, X für _c steht, Z Hexamethylen

    HO CH=CH

    bedeutet und die Brücke ~^c-\2~^Cl\A~ ^für trans-Vinylen steht, nämlich dl-9-Oxo-16-hydroxy-16-viny1-10,13-trans-prostadiensäure.
30. 30. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ Wasser-

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    - IU 5 -

    stoff ist, R₉ für η-Butyl steht, X für _c steht,

    / \ /CH

    no ch(ι ^ \:h₂

    Z den Rest -CH₂-CH=CH-(CH₂)₃~ bedeutet und die Brücke -C₁₃-C₁₄-für trans-Vinylen steht, nämlich l-9-0xo-16-hydroxy-16-cyclopropy1-5-cis-10,13-trans-prostatriensäure.
31. 31. Racemisches Gemisch nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß R. Wasserstoff ist, R₂

    für η-Butyl steht, X für _c steht, Z den Rest -CH₂-CH=CH-

    HO C

    - (CH₂)o~ bedeutet und die Brücke "C₁₃-C₁₄- für trans-Vinylen steht, nämlich dl-9-0xo-1e-hydroxy-iö-cyclopropy1-5-cis,10,13- -trans-prostatriensäure.
32. 32. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ Wasserstoff ist, R₂ für η-Butyl steht, R₄ Wasserstoff bedeutet, X für

    _c steht, Z den Rest -CH₂-CH=CH-(CH₂)₃~ darstellt

    /\ /-^CH2 ^j

    HO CH-

    ,CH₅

    und die Brücke "C₁₃-C₁₄- für trans-Vinylen steht, nämlich 1-11-0xo-9alpha,1ö-dihydroxy-ie-cyclopropyl-S-cis,13-trans- -prostadiensäure.
33. 33. Racemisches Gemisch nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ Wasserstoff ist, R₂ für η-Butyl steht, R₄ Wasserstoff bedeutet, X für

    HO CH=T j CH, '

    steht, Z den Rest -CH₂-CH=CH-(CH₂)₃~ darstellt und die Brücke -C₁₃-C₁₄- für trans-Vinylen steht, nämlich dl-11-0xo-9alpha/-16-dihydroxy-16-cyclopropyl-5-cis,13-trans-prostadiensäure.

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    ο —
34. 34. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 15-Deoxy- -16-hydroxy-16-substituierter-prostensäuren der Formel

    Il ,.Z-C-O-R₁

    racemischer Gemische und Spiegelbildisomerer hiervon, worin

    R₁ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht,

    R₂ Alkyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils bis zu drei Kohlenstoffatomen substituiert ist,

    R- Wasserstoff, Hydroxy, Alkanoyloxy mit 2 bis

    Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trialkyl (C.-Cj silyloxy oder Tetrahydropyran -2-yloxy darstellt,

    Y einen zweiwertigen Rest der Formeln

    f ^H\_C,--^OR<! "V

    bedeutet, worin R. Wasserstoff und/oder Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,

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    für einen zv/eiwertigen Rest der Formeln

    C C ;

    HO' R5 und/oder R₅ OH

    steht, worin R₅ Vinyl und/oder Cyclopropyl bedeutet,

    einen zv/eiwertigen Rest der Formeln

    ei !3
    -(CH₂J₆-, -CH₂-CH=CH-(CH₂)_n , -(CH₂J_n-S-CH₂-

    und/oder -(CH₂J_n-O-CH₂-

    darstellt, worin η eine ganze Zahl von 3 bis einschließlich 5 bedeutet,

    mit der Maßgabe, daß der Substituent R_ Wasserstoff sein muß,

    falls der Substituent Z für - (CH₂J_nSCH₂-steht,

    die Brücke "^C-\2~^CM~ ^{für trans}~^vinyl^en oder Äthylen steht,

    und den pharmazeutisch unbedenklichen kationischen Salzen dieser Verbindungen, falls R₁ Wasserstoff ist,

    dadurch gekennzeichnet, daß man eine -eine Verbindung der Formel I

    (D

    R₃ ¹' Wasserstoff, Triniederalkylsilyloxy oder Tetrahydropyranyloxy bedeutet,

    R₁ ¹ für (C₁-C₂) Niederalkyl, Triniederalkylsilyloxy oder Tetrahydropyranyloxy steht und

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    eis

    Reste der Formeln -(CH-),--, -CH₀-CH=CH-(CH₀) -, - (CH₂)_nS-CH₂- oder - (CH₂)_n-O-CH₂- bedeutet,

    worin der Index η eine ganze Zahl von 3 bis 5 ist,

    mit der Maßgabe, daß der Substituent R₃ ¹¹ Wasserstoff bedeutet, falls der Rest Z für -(CH₉) SCH₀- steht, mit einem Lithiocuprat der Formel II

    V—CuLi

    für (C₃-C₇) Alkyl oder (C₃-C₇) Alkenylmethyl steht, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

    Vinyl oder Cyclopropyl bedeutet und

    Thiophenoxid, substituiertes Thiophenoxid, eine Alkinbrücke oder die identische Vinylbrücke ist, zu einer Verbindung der Formel III

    0 H

    Z-C-OR¹

    R ",

    und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben,

    umsetzt,

    die Äther- und Estergruppen dieser Verbindung dann unter Verwendung einer schwachen Säure deblockiert und hierdurch zu einer Verbindung der Formel IV

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    - V! 9 -

    (IV)

    gelangt,

    R₃ Wasserstoff oder Hydroxy ist, mit der Maßgabe, daß R₃ Wasserstoff darstellt, falls Z für

    -(CH₀) SCH₀- steht, ^n /

    worauf man

    gewünschtenfalls die Verbindung der obigen Formel (IV) mit einem stereoselektiven Hydridreduktionsmittel behandelt und so in eine Verbindung der Formel V

    (V)

    1 TZ=C ⁵T!-R

    überführt,

    R,., R~, Ro# ^Rc und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben,

    mit der Maßgabe, daß der Substituent R₃ Wasserstoff ist, falls

    Z für -(CH₀) SCH₀- steht, oder ^n £

    gewünschtenfalls eine Verbindung der obigen Formel (IV) mit einem Hydridreduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, behandelt und so zu einer Verbindung der Formel VI

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    - A20 -

    gelangt,

    Y einen zweiwertigen Rest der Formeln

    j I

    " ,.^0H HO .H

    \,'' und/oder \ .''

    bedeutet, oder

    gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (IV), worin R^ Hydroxy darstellt, mit verdünnter Mineralsäure behandelt und so zu einer Verbindunq der Formel VII

    gelangt, H

    R-, R₂, R₅ und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben,

    mit der Maßgabe, daß Z keinen zweiwertigen Rest der Formel -(CH₂J_nSCH₂- bedeutet,

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    gewünschtenfalls eine Verbindung der obigen Formel (V), worin R₃ Hydroxy ist, mit einem Oxidationsmittel behandelt und so zu einer Verbindung der Formel VIII

    HO O * ι

    ^Z-C-

    OR

    ¹ (VIII)

    gelangt,

    R-, R₂ und R_ die oben angegebenen Bedeutungen haben und

    Z für einen zweiwertigen Rest der Formeln -(CH-)c~,

    eis
    -CH₂-CH=GH-(CH₂)_n- und/oder -(CH₂J_n-O-CH₂ steht.
35. 35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet , daß R₂ für (C₃-C₇) Niederalkyl steht.
36. 36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet ,daß Z für -(CH₂)g- oder

    eis
    -CH₂-CH=CH-(CH₂) - steht.

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