DE2118686A1 - Prostaglandinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

-<-M. WAITER BEIL

DR. Ju*. Ii-J^I , 27I8B8R FRAi-¹Ki^rAMMAIM-HOCHSI

Unsere Nr. 17 017

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Prostaglandinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft Stoffgemische sowie Verfahren und Zwischenverbindungen für ihre Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung racemisches Prostaglandin E, (PGE,), racemisches Prostaglandin F, (PGF-j.cc und PGF,ß), racemisches Prostaglandin A-, (PGA,), Prostaglandin B, (PGB,), die entsprechenden acetylenischsrr Prostaglandine, 5,6,17,18-Dehydro-PGE,, 5,6,17,18-Dehydro-PGF,α, 5,6,17,18-Dehydro-PGFjß, 5,6,17,l8-Dehydro-PGA, und 5,6,17,18-Dehydro-PGB,, Analogverbindungen dieser Prostaglandine und der 5,6,17,18-Dehydro-prostaglandine, Verfahren zur Herstellung von racemischem PGE,, PGF,α, PGF,ß, PGA,, PGB,, Verfahren zur Herstellung der entsprechenden 5,6,17,18-Dehydro-prostaglandine und deren Analogverbindungen und Verfahren zur Trennung der Racemate in die d- und 1-Formen. Die Erfindung betrifft auch Z wischen verbildungen für diese Verfahren.

Optisch aktives PGE, (die natürliche oder d-Form) ist ein bekannter Stoff (s. Bergstrom, Science 157, 382 Il9673 und Samuelson, J.Amer.Chem.Soc., 85, I878 [1963 3). Optisch aktives PGF, (o,ß), das durch Borhydridreduktion von optisch aktivem PGE, erhalten werden kann, ist ebenfalls bekannt (siehe Samuelson, Biochemica Biophysica Acta, 84, 707 [196¹O). Auch optisch aktives PGA, ist bekannt (s. brit. Patentschrift Nr. 1.097.533). Optisch aktives PGE,

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aktives PGF α und optisch aktives PGF β sind auch in der britischen Patentschrift Nr. 1.040.544 beschrieben.

Die bekannten Verfahren zur Herstellung von

Prostaglandinen sind teuer und umständlich, das erforderliche biologische Material ist nur beschränkt verfügbar und die Verfahren sind auch nicht für die Herstellung vielfältiger-Prostaglandin-Zwiselenverbindungen bzw. Analogverbindungen geeignet.

Ziel dieser Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit Prostaglandin-artiger Aktivität in erheblichen Mengen und mit erträglichen Kosten. Die nach den Verfahren dieser Erfindung herstellbaren und als solche brauchbaren Verbindungen sind unter anderen racemisches PGE , racemisches PGF α, racemisches PGF β, racemisches PGA_a, race-

O O «J

misches PGB_Q, die entsprechenden 5,6,17_s18-Dehydro-prostaglandine und andere, bisher nicht zugängliche racemische bzw. optisch aktive Analogverbindungen hiervor, wie die Enantiomorphverbindungen (d- und 1-Formen) von PGB und die 5,6,17,

«3

18-Dehydro-Verbindungen.

PGE hat folgende Struktur ο

COOH

H OH

PGF£. hat folgende Struktur H0_v

COOH

Il

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PGF β hat folgende Struktur

COOH

H OH

III

PGA hat folgende Struktur

COOH

OH

IV

PGB hat folgende Struktur

COOH

H ÖH

Die obigen Formeln stellen die natürliche Konfiguration dar. Racemisches PGE₃. PGF₃Ct, PGF₃P, PGA₃ bzw. PGB₀ ist jeweils eine Mischung aus der Verbindung der entsprechenden dargestellten Formel und der Verbindung mit spiegelverkehrter (Enantiomorph) Formel (siehe "Nature", 212, 38 [1966] für eine Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine).

In den Formeln I₁ II, III, IV und V sowie in den im folgenden angegebenen Formeln stellen durchbrochene Ver-, bindungslinien zum Cyclopentanring Substituenten in Alpha-Stellung dar, d.h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanringes. Durchgezogene fette Verbindungslinien am Cyclopentan-\ ring bedeuten Substituenten in Beta-Stellung, d.h. oberhalb

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der Ebene des Cyclopentanringes. ^- ^! '

PGE_, PGF_a, PGF_oß, PGA₀ und PGB_Q sind Derivate der

Prostansäure mit folgender Struktur und Atomnumerierung:

COOH

Vl

Ein systematischer Name für die Prostansäure ist 7-[(2ß-0ctyl)-cyclopent-la-y]-heptansäure.

Verbindungen ähnlich der.Formel VI, jedoch mit endständigen Carboxylseitenketten, die in Beta-Stellung am Cyclopentanring hängen, werden als 8-Iso-prostansäuren bezeichnet und haben folgende Formel:

COOH

Ein systematischer Name für Iso-prostansäure ist 7-[(2ß-Octyl)-cyclopent-lß-yl)-heptansäure.

Prostaglandin E und dessen Analogverbindungen und Isomere, wie sie nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, entsprechen der Formel

A-COOR₁

HO H /^ ^^

R₃ CnHan ^R₂ VJIIe

in der L Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis einschliesslich 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis einschliesslich 10 C-Atomen,· Aralkyl mit 7 bis einschliesslich 12 C-Atomen, Phenyl mit 1 bis 3 Chloratomen oder mit Alkyl mit 1 bis einschliesslich 4 C-Atomen substituiertes Phenyl oder in ß-Stellung mit 3

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Chloratomen, 2 oder 3 Bromatomen oder 1,2.oder 3 Jodatomen substituiertes Aethyl, FL· Alkyl mit 1 bis einschliesslich 4 C-Atomen substituiert mit 0 bis 3 Fluoratomen, R₀ und R

O τ·

Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis einschliesslich 4 C-Atomen, η eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4, A Alkylen mit 1 bis einschliesslich 10 C-Atomen, substituiert mit 0 bis

Fluoratomen, und mit 1 bis einschliesslich 5 C-Atomen zwisehen -COOR, und ~o/ darstellen, sowie deren pharmakologisch zuträgliche Salze, wenn R, Wasserstoff ist.

Prostaglandin F und dessen Analogverbindungen und Isomere, hergestellt nach dem Verfahren dieser Erfindung, entsprechen der Formel

C=C
~ ^A-COOR₁

IXe

in der R_n, R , R , R und A die oben für Formel VIIIe ange-

X c ο 4

gebene Bedeutung haben, sowie deren pharmakologisch zuträgliche Salze, wenn R, Wasserstoff ist. -

Prostaglandin A_Q und seine Analogverbindungen und Isomere, hergestellt nach den Verfahren dieser Erfindung, entsprechen der Formel

A-COOR₁

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*? 1 *J O η ρ D in welcher R₁, R₀, R₀, R. und A die oben im Zusammenhangt mix

X C. «3 *r

Formel VIIIe angegebene Bedeutung haben, sowie deren pharmakologisch zuträgliche Salze, wenn R, Wasserstoff ist.

Prostaglandin B₀ und seine Analogverbindungen und Isomere (einschliesslich seiner enantiomorphen Verbindungen), hergestellt nach den Verfahren dieser Erfindung entsprechen

ι
der Formel

.H

XIe

in welcher R. , R , R , R und A die oben im Zusammenhang mit Formel VIIIe angegebene Bedeutung haben, sowie deren pharmakologisch zuträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff ist.

Die Wellenlinie, (\,, wie sie oben und im weiteren verwendet wird, umfasst beide Konfigurationen, d.h. Alpha-., und Beta-oder die Endo- oder Exo-Formen. Die.Bezeichnung "racemisch" bedeutet eine gleichteilige Mischung aus einer Verbindung der dargestellten Formel, welche der natürlichen Struktur entspricht, und deren Enantiomorph.

Zugehörig zu den Verbindungen der Formeln VIIIe, IXe und XIe sind jene Verbindungen, bei welchen die cis-Aethylene in Dehydro-Form vorliegen, d.h. als Aethinylen. Diese Dehydro-Analogverbindungen werden hier als VIIId, IXd, Xd und XId bezeichnet und sind, wie noch zu erläutern, Zwischenverbindungen für die Herstellung von Verbindungen der Formeln VIIIe, IXe, Xe und XIe. Racemische Dehydroverbindungen ergeben racemische Endprodukte. Ein Enantiomorph der Dehydroverbindung (die dargestellte Struktur oder deren Spiegelbild) liefert das entsprechende Enantiomorph der Endverbindung. 109846/1937

Die Formeln VIII, IX, X und XI umfassen auch die getrennten Isomeren, bei welchen die Hydroxygruppe der Seitenkette in R- oder S-Stellung vorliegt. Alle unter die Formeln VIII, IX und X fallenden Verbindungen tragen die trans-CH=CR -CR OH-Seitenkette in Beta-Stellung.

Die Formeln VIIIe, IXe, und XIe stellen PGE * PGF.,

\i ό

PGA bzw. PGB₀ dar, wenn in diesen Formeln R₁, R_ und R. je-

ό ο JL ό , τ·

weils das Wasserstoffatom bedeuten, η = 1 ist, R^ Aethyl bedeutet, A Trimethylen darstellt, die Stellung von -CH-CH=CH-A-COOR₁ zum Cyclopentanring der Alpha-Konfiguration entspricht und die Seitenketten-Hydroxygruppe in S-Stellung steht.

Für die Formeln VIII bis einschliesslich XI sind Beispiele für Alkyl mit 1 bis einschliesslich 4 C-Atomen die Methyl-, Aethyl-, Propyl- und Butylgruppe sowie deren isomere Formen. Beispiele für Alkyl mit 1 bis einschliesslich 8 C-Atomen sind die oben angegebenen Alkylgruppen sowie die Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Oetylgruppe sowie deren isomere Formen. Beispiele für Alkyl mit 1 bis einschliesslich-10 C-Atomen sind die oben angegebenen Alkylgruppen sowie die Nonyl- und Decylgruppen und deren isomere Formen. Beispiele für Cycloalkylgruppen mit 3 bis einschliesslich 10 C-Atomen,zu denen auch alkylsubstituierte Cycloalkylgruppen gehören, sind die folgenden Gruppen: Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 2,S-Diäthylcyclopropyl, 2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl, 3-Pentylcyclopentyl, 3-tert-Butylcyclpentyl, Cyclohexyl, 4-tert-Butylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, und Cyclodecyl.

Beispiele für Aralkyl mit 7 bis einschliesslich 12 C-Atomen

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Z. i ι ο b ο sind Benzyl, Phenäthyl, 1-Phenäthyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl, 2-(l-Naphthyläthyl) und 1-(2-Naphthylmethyl). Beispiele für Phenyl, das mit 1 bis Chlor oder Alkyl mit 1 bis einschliesslich 4 C-Atomen substituiert ist, sind p-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, o-Chlorphenylj 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, p-Tolyl, m-Tolyl, o-Tolyl, p-Aethylphenyl, p-tert-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 4-Chlor-2-methylphenyl und 2,4-Dichlor-3-methylphenyl.

Beispiele für Alkylen mit 1 bis einschliesslich 10 C-Atomen sind die Methylen-, Aethylen-, Trimethylen-, 'Tetramethylen- und die Pentamethylengruppe sowie die isomeren Formen mit verzweigten Ketten, 1-, .2- und 3-Methylpentamethylen, 1-, 2-, 3-Aethylpentamethylen, 1-, 2- und 3-Propylpentamethylen, 1-, 2- und 3-Butylpentamethylen und 1-, 2- und 3-Pentylpentarnethylen.

Beispiele für Alkyl mit 1 bis einschliesslich 4 C-Atomen, das mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, sind die folgenden: 2-Fluorbutyl, 3-Fluorbutyl, 4-Fluorbutyl, 3,4-Difluorbutyl, 2,2,2-Trifluoräthyl und 4,4,4-Trifluorbutyl.

Beispiele für Alkylen mit 1 bis einschliesslich 10 C-Atomen, das mit 1 oder 2 Fluoratomen substituiert ist, sind Gruppen der Formeln -CH₂CHF-, -CH₂C

-CH₂CH₂CH₂CF₂-, -CH₂EhSh₂CHF-, -CH₂CH₂CH₂ ^g

CH₂CH₂CF₂-, -CH₂CH₂CH₂CF₂CH₂ und CH₂CH₂CF₂CH₂CH₂-.

PGE , PGF a, PGF β, PGA und PGB sowie deren Ester und pharmakologisch zuträgliche Salze sind ausserordentlich wirkungsvolle Auslöser von verschiedenen biologischen Reaktionen und daher für pharmakologische Zwecke brauchbar (siehe z.B.Bergstrom et al, Pharmacol. Rev.20, 1 [1968] und die dort angegebenen Literatursteilen). So erzeugen bei-

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■:v~-j-t'-t^ -λ»-.- -■ - 8 -

spielsweise PGE , PGF β und PGA₀ eine systemische^arterielxe

C-C. C

Blutdrucksenkung, z.B. gemessen an anästesierten (Pentobarbitalnatrium), mit Pentolinium behandelten Ratten, deren Aorten und rechte Herzkammer mit Kanülen versehen sind. PGF_?a ist ähnlicher Untersuchungstechnik presso-aktiv und stimuliert die glatte Muskulatur, wie dies beispielsweise durch Untersuchungen an Streifen von Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Rennmäusen (Gerbillus) erkennbar ist. PGF α steigert ferner die Wirkung anderer Stimulantien für glatte Muskeln, und zeigt antilipolytische Wirkung, und zwar ausweislich des Antagonismus für durch Epinephrin induzierte Mobilisierung freier Fettsäuren oder der Hemmung der spontanen Freigabe von Glycerin aus isolierten Fettpolstern von Ratten. PGE- und PGA₂ hemmen die Magenaäcretion, z.B. festgestellt bei Hunden mit durch Nahrungsmittel oder Histamininfusion stimulierter Sekretion. Weitere biologische Reaktionen dieser Verbindungen sind: Einwirkung auf das Zentralnervensystem, Verminderung der Thrombozytenhaftung (ausweislich der Haftung von Plättchen an Glas) sowie Inhibierung der Thrombozyten-Aggregierung und Thrombenbildung bei Auslösung durch verschiedene physikalische Stimuli, z.B. Verletzungen der Arterien, und verschiedene biochemische Stimuli, z.B. ADP, ATP, Serotonin, Thrombin und Collagen. PGE und PGB regen das Hautwachstum und die Verhornung an, wie dies bei in-vitro Versuchen mit Hühnerembryo und Rattenhautstücken erkennbar ist.

Optisch aktives PGE₀ sowie dessen Ester und phar-

makologisch zuträglichen Salze sind ausserordentlich kräftige Auslöser der gleichen biologischen Reaktionen wie PGE _, die auch von PGE verursacht werden (siehe z.B. Horton et al., Brit.J.of Pharm. and Chemotherapy, 21, 182 [1963], Bergstrom et al., acta physiol.science, 59, 493 [1963], Heimberg et al.,

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ORIGWA INSPECTED

J.Clinic. Investigation, 43, 1533 [1964], Bergstrom et al., acta physiol.science, 60, 170 [1964] und Sandberg et al., Acta Obstetrica et Gynecolojica Science, 43, 95 [1964], Auch optisch aktives PGF und PGA , die aus optisch aktivem PGE erhalten werden, bewirken die gleichen

biologischen Reaktionen wie PGF _ und PGA .

Wegen dieser biologischen Reaktionen sind diese bekannten Prostaglandine-zur Untersuchung, Vorbeugung, Bekämpfung oder Erleichterung einer grossen Zahl von Leiden und unerwünschten physiologischen Zuständen bei Vögeln und Säugern einschliesslich von Menschen, Nutztieren, Haustieren, Zootieren und Versuchstieren, z.B. Mäuse, Ratten, Kaninchen und Affen geeignet.

Diese Verbindungen und insbesondere PGE sind z.B. bei Säugern einschliesslich Menschen zur Bekämpfung von Verstopfung der Nasenwege, d.h. als Nasaldecongestans, geeignet. Zu diesem Zweck können sie in Dosierungen von etwa 10 \ig bis etwa 10 mg pro ml in pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägern oder als Aerosol und in beiden Fällen für topisehe Anwendung eingesetzt werden. PGE ist bei Verabreichung in äquivalenten Dosierungen ähnlich brauchbar.

PGE _p und PGA_ sind bei Säugern einschliesslich Menschen und bestimmter Nutztiere, z.B. Hunden und Schweinen, zur Verminderung und Bekämpfung übermässiger Magensekretion geeignet, wodurch die Ulkusbildung im Magen oder Darm vermindert bzw. vermieden und die Heilung eines bereits vorhandenen Ulkus im Magen-Darmtrakt beschleunigtwird. Zu diesem Zweck können die Verbindungen intravenös, subcutan oder in-' tramuskulär injiziert bzw.infundiert werden, wobei die Infusionsdosierung etwa 0,1 ugbis etwa 500 Mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Minute bzw. die Gesamttagesdosierung durch Injektion oder Infusion zwischen etwa 0,1 bis etwa 20 mg

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pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag beträgt und die genaue Dosierung von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit bzw. Art der Verabreichung abhängt. PGE und PGA- sind bei Verabreichung in äquivalenten

O O

Dosierungen ähnlich wirksam.

PGE , PGA , PGF α und PGF β sind stets dann brauchbar, wenn die Thrombozytenaggregxerung gehemmt bzw. die Verklebungsneigung der Thrombozyten verringert werden soll, um die Bildung von Thromben bei Säugern einschliesslich Menschen, Kaninchen und Ratten auszuschalten oder vorzubeugen. So sind diese Verbindungen z.B. für die Behandlung und Vorbeugung myocardialer Infarkte, zur Behandlung und Vorbeugung von postoperativer Thrombose, zur Förderung der Offenhaltung von Gefässverpflanzungen nach der Operation und zur Behandlung von Zuständen, wie Atherosklerose, Arteriosklerose, Blutgerinnungsfehler wegen Lipämie, und andere klinische Zustände, bei welchen die zugrundeliegende Aethiologie mit einer Störung des Fetthaushaltes oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Hierbei können die Verbindungen parenteral bzw. systemisch, d.h. intravenös, subcutan, intramuskulär oder für verlängerte Wirkung in Form von sterilen Implantaten verabreicht werden. Für rasche Wirkung, insbesondere in Notfällen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Es können Dosierungen von etwa 0,004 bis etwa 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag verwendet werden, wobei die genaue Dosierung von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. PGE , PGA₀, PGF α und PGF β sind bei Verabreichung· in äquivalenter Dosierung ähnlich brauchbar.

PGE , PGA , PGFixund PGF β sind besonders als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatzstoffen und anderen Flüssigkeiten nützlich, die zur künstlichen extra-

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korporalen Zirkulation und Perfusion isolierter Körperteile, . z.B. Gliedmassen und Organen, verwendet werden, die entweder noch am Körper hängen oder getrennt vorliegen und für Transplantation auf einen neuen Körper aufbewahrt oder vorbereitet werden. Während dieser Zirkulationen und Perfusionen •können Thrombozytenklumpen zum Blockieren der Blutgefässe bzw. Verlegen von Teilen der Zirkulationsvorrichtungen führen, was durch die genannten Verbindungen vermieden werden kann. Zu diesem Zweck kann die verwendete Verbindung laufend oder in einer oder mehreren Portionen in das zirkulierende Blut, in das Blut des Spenders, in den perfundierten und noch anhängenden oder bereits getrennten Körperteil, in den Behälter oder in zwei oder mehrere der genannten Komponenten mit einer gesamten Dauerdosierung von etwa 0,001 bis 10 mg pro Liter der zirkulierenden Flüssigkeit eingeführt werden.

Biese Verwendungsart der genannten Verbindungen ist insbesondere für Tierversuche, z.B. mit Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Verfahren der Transplantation von Organen oder Gliedmassen bedeutsam.PGE , PGA-, PGF α und PGF β sind bei Verabreichung in äquivalenten Dosierungen ähnlich brauchbar.

PGE- ermöglicht eine ausserordentlich wirksame Stimulierung der glatten Muskulatur und auch die Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren für die glatte Muskulatur, z.B. oxytöcische Mittel, a.B. Oxytocin und die verschiedenen Ergot-Alkaloide efaschliesslich deren Derivate und Analogverbindungen. Aus diesem Grund ist PGE anstatt, oder in Verbindung mit geringeren als den üblichen Mengen, dieser bekannten Glattmuskulator-Stimulatoren brauchbar, z.B. zur Linderung der Symptome des paralytischen Heus, zur Bekämpfung oder Vorbeugung atonischer Uterusblutungen nach Abortus- oder Entbindung, zur Förderung der Placenta-

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Abstossung und während des Puerperiums. Bei dieser Verwendungsform kann PGE durch intravenöse Infusion unmittelbar nach Abortus oder Entbindung in Dosierungen von etwa 0,01 bis etwa 50 μg pro Kilogramm Körpergewicht pro Minute bis zur gewünschten Wirkung verabreicht werden. Folgebehandlungen können intravenös, subcutan oder intramuskulär injiziert oder während des Puerperiums infundiert werden, und zwar mit einer Dosierung von 0,01 bis 2 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Dosierung von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt. PGE

ist bei Verabreichung in äquivalenter Dosierung in ähnlicher Weise brauchbar.

PGE , PGA und PGP β sind als Hypotensive zur Blutdruckverminderung von Säugern einschliesslich Menschen verwendbar und können durch intravenöse Infusion in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 50 μg pro Kilogramm Körpergewicht . pro Minute oder in einzelnen oder mehreren Gaben von etwa 25 bis 500 μg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag insgesamt verabreicht werden. PGE , PGA_Q und PGF β sind bei Verabreichung in äquivalenten Dosierungen ähnlich verwendbar.

PGE , PGF α und PGF β sind zum Ersatz von Oxytocin zur Auslösung von Geburtswehen bei Tieren und Menschen, z.B. Kühen, Schafen und Schweinen, bei oder nahe dem Geburtstermin oder bei intrauterinem Absterben des Foetus trächtiger Tiere innerhalb eines Zeitraumes von etwa zwanzig Wochen bis zum Gebärtermin geeignet. Für diesen Zweck können die Verbindungen intravenös in Dosierungen von 0,01 bis 50 μg pro Kilogramm Körpergewicht pro Minute bis oder nahe zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d.h. bis zum Ausstossen des Foetus, gegeben werden. Diese Verbindungen sind besonders dann geeignet, wenn die Geburt ein oder mehrere Wochen überfällig ist und die natürlichen Wehen

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noch nicht begonnen haben, oder wenn innerhalb eines Zeitraumes von 12 bis 60 Std. nach Blasensprung die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben. PGE,, PGP,cc und PGF^A sind bei Verabreichen in äquivalenten Dosen ähnlich brauchb

ar«.

PGE₂, PGP₂O und PGP₃A sind zur Zyklussteuerung für die Qvulation von Säugern einschließlich Menschen und Tieren, wie Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Vieh und dgl., geeignet. Zu diesem Zweck %nn PGP₂α parenteral (systemisch) in Dosierungen von O₉Ol bis etwa 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht des weiblichen Säugers verabreicht werden, mit Vorteil zu Beginn einer Zeitspanne, die etwa mit dem Ovulationszeitpunkt und etwa im Zeitpunkt der Menstruation oder kurz davor endet. PGE-,, PGP,α und PGF,ß sinä bei Verabreichung in äquivalenten Dosierungen ähnlich wirksam»

Wie oben erwähnt ist P6E« ein stark^er Antagonist der Epinephrin-= induzierten KSobilisierang freier Fettsäuren. Deshalb ist diese Verbindung für cti© ExperissGftfc&l-Medisin. für solche Untersuchungen in vitro oder la ¥ivo an Säuger:? eine&iilioßlich Menschen, Kaninchen nnd latfeea geeignet., die der- AufI:l§r-ung» Vorbeugung, "symptomatischen Behandlung und Behebung von Leiden mit abnormaler Lipidmobilisie^ung u;nä hoher Werts freies* Fettsäuren dienen, z.B. Diabetes mellitus, Gefäeserkrankungen und Hyperthyreoidis? mus (Schilddrüsenüberfunktion) zusammenhängen. PGE, ist bei Verabreichung in äquivalenten Dosierungen ähnlich brauchbar.

PGEp und PGB₅ fördern das Wachstum von Epidermiszellen und Keratin bei Menschen und Tieren, z.B. Nutz- und Haustieren, Zootieren und Versuchstieren. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen ssur Förderung und Beschleunigung der Wundheilung, z.B. bei Verbrennungen, Verletzungen und Abrasion nach chirurgischen Eingriffen, brauch-

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bar. Diese Verbindungen sind auch zur Förderung und Beschleunigung der Annahme und des Wachstums von Haut-autotransplantaten brauchbar, insbesondere XUr kleine tiefe Verpflanzungen (Davis-Verpflanzungen) mit dem Ziel, hautlose Flächen durch späteres und nicht sofortiges nach aussen gerichtetes Wachstum zu decken»und um die Abstossung von Homotransplantaten der Haut zu verzögern. PGE₃ und PGB₃ sind bei Verabreichung in äquivalenten Dosierungen ähnlich

brauchbar.

Zu diesem Zweck können die bekannten Verbindungen ebenso wie die erfindungsgemässen Verbindungen mit Vorteil topisch an oder nahe der Stelle verabreicht werden, wo Zellenwachstum und Keratinbildung gewünscht wird, vorzugsweise als flüssiges Aerosol oder als ultrafeines Sprühpuder, als isotonische wässrige Lösung bei nasser Wundbehandlung oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit den üblichen pharmakologisch verträglichen Streckraitteln. In einigen Fällen, z.B. wenn erheblicher Flüssigkeitsverlust, wie bei grossflächigen Verbrennungen oder Hautverlusten aus anderen Gründen vorliegt, ist eine parenterale {systemische) Verabreichung vorteilhaft, z-.B. durch intravenöse Injektion oder Infusion, getrennt von oder gemeinsam mit den üblichen Infusionen von Blut, Plasma oder entsprechenden Ersatzstoffen. Alternativ kann die Verabreichung auch subcutan oder intramuskulär nahe der Behandlungsstelle erfolgen, sei diese oral, sublingual, bucal, rectal oder vaginal. Die genaue Dosierung hängt von Faktoren, wie der Art der Verabreichung sowie Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Insbesondere bei topischer Verwendung sind diese Prostaglandine gemeinsam mit Antibiotika vorteilhaft, z.B. mit Gentamycin, Neomycin, Polymyxin B, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetracyclin , mit anderen antibacteriellen Mitteln, z.B.

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Mafenid-hydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und · Nitrofurazon und mit corticoiden Steroiden, z.B. Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und Fluprednisolon, wobei die genannten Stoffe bei gemeinsamer Verwendung in den für ihre alleinige Verwendung üblichen Konzentrationen eingesetzt werden können.

Racemisches PGE , racemisches PGF , racemisches

ό Ο

. PGF_O{3 und racemisches PGA₀ sind jeweils für die oben ange-

O O

gebenen Verwendungsarten der optisch aktiven Verbindungen geeignet, bieten darüber hinaus aber den erheblichen Vorteil, dass sie in unbeschränkten Mengen und unter viel geringeren Kosten erhältlich sind. Racemisches PGB₀ hat die

gleichen Vorteile und ist für die gleichen Zwecke brauchbar wie nicht-racemisches PGB₀. Darüber hinaus sind diese ra-

cemischen Verbindungen leichter zu reinigen, da sie durch chemische Umsetzungen und nicht durch Extraktion aus biologischem Material oder enzymatischen Reaktionsmischungen hergestellt werden.

Die PGE₀-, PGF₀-, PGA₀- und PGB₀-Analogverbindungen und Isomeren bewirken entsprechende biologische Reaktionen und sind für die entsprechenden Zwecke, wie PGE , PGF , " PGA_ bzw. PGB₀ selbst verwendbar.

Für eine optimale Kombination spezifischer biologischer Reaktion und Wirkungskraft sind bestimmte Verbindungen, die unter die Formeln VIIIe und IXe fallen, bevorzugt. Wie oben erläutert, stellen diese Formeln die PGE₀-

Typ-Verbindungen bzw. die PGF₃Cx-Verbindungen dar. Wenn in den Formeln VIIIe und IXe die Gruppe -CH₂-CH=CH-A-COOR₁ jeweils in Alpha-Stellung steht und in der Formel IXe die ringständige Hydroxygruppe ebenfalls in Alpha-Stellung steht, ist die Stereochemie typisch für die des bekannten optisch aktiven PGE₀ bzw. PGF α. Erfindungsgomäss bevor-

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zugt sind jene Verbindungen der Formeln VIIIe und IXe, bei welchen die Gruppe -CH-CH=CH-A-COOR₁ und die Ringhydroxygruppe Alpha-ständig sind, η = 1 i3t und A Trimethylen bedeutet, R Wasserstoff und R_ Wasserstoff oder Methyl und R₀

τ- ο C.

Aethyl bedeuten. Diese bevorzugten Verbindungen zeigen eine verbesserte Spezifizität der biologischen Reaktionen und/oder verbesserte Wirkungskraft.

Bestimmte Verbindungen, die unter die Formeln VIIIe bis XIe fallen, sind für einen oder mehrere der oben genannten Zwecke besonders wertvoll, weil sie eine erheblich grössere Wirkungsdauer haben, als andere Verbindungen entsprechend den allgemeinen Formeln einschliesslich PGE_Q, PGF cc, PGF_ß, PGA_ und PGB_Q, und weil sie oral, sublingual, intravaginal, bucal oder rectal verabreicht werden können und nicht in üblicher V/eise intravenös, intramuskulär oder subcutan injiziert bzw. infundiert werden müssen, wie dies gemäss obigen Angaben bei Verwendung der bekannten Prostaglandine und anderen unter die Formeln VIIIe bis XIe fallenden Verbindungen der Fall ist. Diese Eigenschaften sind vorteilhaft, weil sie die Erhaltung gleichmässiger Behandlungswerte mit diesen Verbindungen im Körper bei weniger oder kürzeren Verabreichungen bzw. in kleineren Dosierungen ermöglichen, so dass auch eine Selbstbehandlung durch den Patienten möglich ist.

Unter Bezug auf die Formeln VIIIe bis XIe gehören zu diesen speziellen Verbindungen jene, bei welchen A die Gruppe -(CH L-Z- bedeutet, worin b Null, 1, 2 oder 3 und Z.Aethylen substituiert mit 1 oder 2 Fluor, Methyl oder

Aethyl oder mit Alkyl, das 3 bis 4 C-Atorae umfasst, ist. Zu diesen speziellen Verbindungen gehören auch solche, bei welchen R₂ eine der folgenden Gruppen darstellt: Aethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert-Butyl, 3,3-Di-

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• fluorbutyl, 4,4-Difluorbutyl oder 4,4,4-Trifluorbutyl. Zu diesen speziellen Verbindungen gehören auch solche, bei denen A die Gruppe -(CH₂L-Z- bedeutet und R₂ Aethyl_s Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert-Butyl, 3,3-Difluorbutyl _s 4,4-Difluorbutyl oder 4,4,4-Trifluorbutyl ist.Unter diesen speziellen Verbindungen bevorzugt sind jene, bei Vielehen sowohl R₀ als auch R. Wasserstoff bedeutet.

Im Fall von Z ,ist die divalente Aethylengruppe -CH₂-CH₂- an einem oder beiden C-Atomen, d.h. in Alpha- und/oder Beta-Stellung zur Carboxylatfunktion, substituiert. Z kann beispielsweise folgende Gruppen darstellen: -CH₂-CHF-, -CHF-CH₂-, -CH₀-CF₀-, -CHF-CHF-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-C(CH₃)₂-, -C(CHg)₂-CH₂-, -CH(CH₃J-CH(CH₃)-.

Aehnliches gilt auch für Aethyl und für ein Fluor und ein Methyl, ein Fluor und ein Aethyl sowie ein Methyl und ein Aethyl„ Alternativ ist Z Aethylen, das an einem der beiden C-Atome rait Propyl_t. Isopropyl_s Biityl₉ Isobutyl, see-Butyl oder terfc^ut-yl substituiert ist.

Obwohl alle der eben beschriebenen speziellen Verbindungen die besonderen .Torteile langer Wirkungsdauer und der Möglichkeit oraler, sublingualer, intravaginaler und rectaler Verabreichung haben, umfassen die genannten Formeln eine noch engere Gruppe von Verbindungen, welche diese Eigenschaften in besonders hohem Masse haben. Dies sind jene Verbindungen, bei welchen A die Gruppe -CH₂-Z- bedeutet, d.h. bei welchen b in der Gruppe -(CH_n).-Z 1 bedeutet, insbesondere wenn Z Aethylen mit einem Fluor oder einem Methyl, mit zwei Fluor oder zwei Methyl am gleichen C-Atom, oder mit der Butyl, Isobutyl, sec-Butyl oder tert-Butyl an den zur Carboxylatfunktion Alpha-ständigen (benachbarten) C-Atomen, die Verbindungen, bei welchen R₂ -C(CH₃J₃, -CH₂CH(CH₃J₂, -CH-CF,,, -CH₀CHF₀ oder -CH₀CF₀GH, bedeutet und die Verbin-

CO CC. C. C w

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düngen, bei welchen sowohl Ä als auch R in dieser noch beschränkteren Weise definiert sind.

Racemisches PGE₀. racemisches PGF_oa, racemisches PGF₃ß, racemisches PGA₃, racemisches PGB₃ und die anderen unter die Formeln VIIIe bis XIe fallenden Verbindungen können für die oben beschriebenen Zwecke in Form der freien Säuren, als Ester oder in einer pharmakologisch zuträglichen Salzform verwendet werden. Bei Verwendung der Esterform sind Ester entsprechend der obigen Definition von R. geeignet. Bevorzugt sind dabei aber Alkylester mit 1 bis einschliesslich 4 C-Atomen in der Alkylgruppe, wobei die Methyl- und Aethylester wegen der optimalen Absorption der Verbindungen durch den Körper bzw. das System des Versuchstieres besonders bevorzugt werden.

Pharmakologisch zuträgliche Salze von Verbindungen der Formeln VIIIe, IXe, Xe und XIe für die oben angegebenen Verwendungen sind solche mit pharmakologisch zuträglichen Metallkationen, Ammonium, Aminkationen oder quaternären Ammoniurakationen.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind Alkalimetallkationen, z.B.' Lithium, Natrium und Kalium und Erdalkalimetallkationen, z.B. Magnesium und Calcium, obwohl auch Kationen anderer Metalle, z.B. Aluminium, Zink und Eisen verwendbar sind.

Pharmakologisch zuträgliche Aminkationen sind solche, die von primären, sekundären oder tertiären Aminen abgeleitet sind. Beispiele für geeignete Amine sind die folgenden: Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Aethylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Aethylendiamin, Diäthylen-

_ ₁₉ _ 109846/1937

triamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine, die bis einschliesslich etwa 18 C-Atome enthalten, sowie heterocyclische Amine, z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und Niederalkylderiyate hiervon, z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Aethylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergl. sowie Amine mit wasserlöslich machenden oder hydrophilen Gruppen, z.B. Mono-, Di-, und Triäthanolamin, Aethyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, Tris{hydroxymethyl}aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)-diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epimephrin, Procain und dergleichen.

Beispiele für geeignete pharmakologisch zuträgliche quaternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium, Benzyltrimethylammonium, Phenyltriäthylammonium und dergleichen.

Wie oben erläutert, können die Verbindungen der Formeln VIIIe bis XIe für verschiedene Verwendungsarten in unterschiedlicher Weise verabreicht werden, z.B. intravenös, intramuskulär, subcutan, oral, intravaginal, rectal, bucal, sub^ingual oder topisch oder in Form steriler Implantate für verlängerte Wirkung.

Für intravenöse Injektionen oder Infusionen werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Für diesen Zweck ist es zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit bevorzugt, wenn R, in den Verbindungen der Formeln VIIIe bis XIe Wasserstoff oder ein pharmakologisch zuträgliches Kation ist. Für subcutane oder intramuskuläre Injektionen können sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure-, Salzoder Esterform in wässrigen oder nicht wässrigen Medien

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r 20 -

verwendet werden. Tabletten, Kapseln und flüssige Zubereitun gen, wie Sirup, Elixiere und einfache Lösungen mit den üblichen pharmakologischen Trägern sind für orale oder sublinguale Verabreichung geeignet. Für rectale oder vaginale Verabreichung kann man Suppositorien,die in bekannter Weise her gestellt werden, verwenden. Für Gewebeimplantate können'Sterile Tabletten oder Siliconkautschukkapseln bzw. andere Gebilde verwendet werden, welche die verwendete Substanz umschliessen oder als Imprägnierung enthalten.

Racemisches PGE , racemisches PGF α, racemisches PGF β, racemisches PGA , racemisches PGB₀ und die anderen

O O O

den Formeln VIIIe, IXe, Xe und XIe entsprechenden Verbindungen werden durch die im folgenden beschriebenen Reaktionen und Verfahren hergestellt. Ale Zwischenverbindungen werden die entsprechenden 5,6,17,18-Dehydroprostaglandine VIIId, IXd, Xd und XId verwendet, die in Form der freien Säuren oder Salze ebenfalls für die oben angegebenen Zwecke geeignet sind. Die Enantionmorphen von VIII, IX» X und XI-Verbindungen werden entweder durch Trennung des schliesslich erhaltenen racemischen Produktes oder durch Verwendung einer racemischen Zwischenverbindung erhalten.

Racemisches PGF₃Oc, racemisches PGF„ß und die anderen unter die Formel IX fallenden PGF -Typ-Verbindungen werden durch Carbonylreduktion der entsprechenden PGE₀-Typ-Verbindungen der Formel VIII erhalten. So liefert beispielsweise die Carbonylreduktion von racemischem PGE₃ (VIIIe) eine Mischung aus racemJLschem PGF_oa (IXea) und raceraischem PGF_oß (IXeß), Die entsprechenden 5,6,17,18» Dehydro-PGFg-Typ-Verbindungen (IXd) werden in gleicher Weise aus 5,6,17,18-Dehydro-PQE₃-Typ-Verbindungen (VIIId) her-■ gestellt und durch Hydrierung der Acetylenbindungen in die entsprechenden PGF₃-Typ-Verbindungen (IXe) umgewandelt.

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Diese Ringcarbonylierungsreduktionen können nach an 3ich bekannten Methoden der Ringcarbonylierungsreduktion bekannter Prostansäurederivaten durchgeführt werden (siehe z.B. Bergstrom et al, Arkiv Kemi, 19, 563 (1963) und Acta Chero.Scand. 16, 1969 (1962) sowie britische Patentschrift Nr. 1.097.533). Es kann jedes Reduktionsmittel verwendet worden, das nicht mit den C-G-Doppelbindungen oder den Estergruppen reagiert. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Lithium-(tritert-butoxy)-aluminiumhydrid und die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydride, Die Mischungen der Alpha- und Beta-Hydroxy-Reduktionsprodukte können nach an sic?h bekannten Verfahren in die einzelnen Alpha- und Beta-Isorosren getrennt werden, wie dies für die Trennung von analoges Paaren bekannter isomerer Prostansäurederivate bekannt ist (siehe z.B» Bergstrom et al, loc. cit-., Granstrom et al, J.Bioi-Ghem,240* 45? [1365] und Green et al., J.Lipid Research, 5, Hf [1964]» Chi*eißat.i>graphische Trennverfahren mit normaler oder umgekehrter Phase, präparat!ve Bünnschichtchromatograpiiie und Clegenstromverteilungsverf ahren werden als Trennverfahren besonders bevorzugt. Sie können entweder vor oder nach dss? Hydrierung der Acetylenbindungen angewendet werden,

Racemisches PGA₃ und andere PGA^-Typ-Verbindungen entsprechend der Formel X werden durch saure Dehydratation der entsprechenden PGE_-Typ-Verbindungen entsprechend der Formel VIXI erhalten. So liefert z.B. die saure Dehydratation von racemischem PGE_ der Formel VIHe das racemische PGA₀ der Formel Xe, Die eiit9iirei;hendtn-<5_tef3,?-_t18'-I)eJiydro-PGA₀*> Typ-Verbindungen der Formel Xd werden In gleicher Weise aus ^»ejlTilS-Dehydro-PGEg-Typ-yerftindungen der Formel VIIId hergtstellt und ^urchHydrlerung far Acetylenbindungen in Typ-Verbindungen der Formel Xe umgewandelt,

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OBiGiNAL INJECTED

Diese acidischen Dehydratationen, d.h. Wasserabspaltung unter sauren Bedingungen, können nach an sich bekannten Verfahren erfolgen, wie sie z.B. für die saure Dehydratation bekannter Prostansäurederivate bekannt sind (siehe z.B. Pike et al, Proc.Nobel Symposium 11, Stockholm [1966], Interscience Publishers,New York, S.161 L¹⁹⁶⁷I ^un^ britische Patentschrift Nr. 1.097,533). Alkansäuren mit 2 bis einschliesslich 6 C-Atomen, insbesondere Essigsäure, sind bevorzugte Säuren für diese acidische pehydratation. Sie können entweder vor oder nach der Hydrierung der Acetylenbindungen zur Einwirkung gebracht werden.

Racemischea PGB_ und die anderen, der Formel XIe entsprechenden Verbindungen werden durch basische Dehydratation der entsprechenden PGE_Q~Typ-Verbindungen gemäss der Formel VIIIe oder durch Zusammenbringen der entsprechenden PGA^-Typ-Verbindungen geraäss der Formel Xe mit Base hergestellt. So ergeben z.B. sowohl das racemische PGE₃ der Formel VIIIe als auch racemisches PGA₃ der Formel Xe bei Behandlung mit Base das racemische PGB₃ der Formel XIe. Wahrscheinlich bewirkt die Base zunächst die Dehydratation des PGE_ unter Bildung von PGA- und verursacht eine Wänderung der Ring-Doppelbindung von PGA₃ in eine neue Stellung. Die entsprechenden 5,6,17,18-Dehydr0-PGB₃-TyP-Verbindungen der Formel XId werden in gleicher Weise aus 5,6,17,18-Dehydro-PGE₀-Typ-Verbindungen der Formel VIIId oder 5,6,17,18-Dehydro-PGA_-Typ-Verbindungen der Formel Xd hergestellt und

durch Hydrierung der Acetylenbiudungen in PGB₀-Typ-Verbin-

düngen der Formel XId umgewandelt.

Diese basischen Dehydratationen und Doppelbindungs-Verschiebungen können nach an sich bekannten Verfahren erfolgen, die aus der Technik der Umsetzung bekannter Prostansäurederivate bekannt sind (siehe z.B. Bergstrom et al,

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J.Biol.Chem.238, 3555 [1963]). Alle solche Basen sind ge- · eignet, deren wässrige Lösungen pH-Werte von über 10 besitzen. Bevorzugte Basen sind die Alkalimetallhydroxyde. . Eine Mischung aus Wasser und genügend wassermischbarem Allka-" nol zum Erzielen einer homogenen Reaktionsmischung ist als Reaktionsmedium geeignet. Die PGE₃-TyP- oder PGA₃~Typ-Yerbindung wird so lange in einem solchen Reaktionsmedium ge-. halten, bis keine weitere PGB_-Typ-Verbindung gebildet wird, was anhand der charakteristischen UV-Absorption der PGB₃-Typ-Verbindung erkennbar ist. Diese Behandlung kann entweder vor oder nach der Hydrierung der Acetylenbindungen erfolgen. . *

Diese weiteren Umwandlungen der PGE -Typ-Verbin-

düngen entsprechend der Formel VIIIe in PGFg-Typ-Verbindun-

gen der Formel IXe₁ PGA_-Typ-Verbindungen der Formel Xe und -. . 3

PGB.-Typ-Verbindungen der Formel XIe sind in Schema A darge- ' stellt, in welchem R₁, R₀, R_Q, R., A und η die oben angegebene Bedeutung haben. Die gleichen Umwandlungen können mit den 5,6,17,18-Dehydro-PGE_-Typ-Verbindungen der Formel VIIIdj ausgeführt werden, wie dies in Schema A-I dargestellt ist. Gewünschtenfalls können die 5,6,17_r18-Dehydro-PGA_o-Typ-Ver-. bindungen der Formel Xd durch Hydrierung nach den Ärbeits- ■ weisen von Schritt 8 und 8a (siehe unten) in PGA -Typ-Verbindungen der Formel Xe umgewandelt werden.

Racemische PGE_- und andere PGE -Typ-Verbindungen entsprechend Formel VIII werden durch die in den Schemata B, C und ί) dargestellten Mehrschrittverfahren hergestellt.

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- 24 - original INSPECTED

HO' H^

CH₂^ ^A-COOR₁

Reduktion

IXe

A- COOR₁

,OH

Ra

C=C

/7 CH₂

te.

^A-COOR₁

_λ ^OH H_n ^H Rs CnHa η ,. · R₂

VIHe

.Base Xe

Base

,H

Na-COOR₁

R4

:C^ ^^^Η Hv ..H

- 25 - XIe

INSPECTED

COPY

_H0

ch*-c«cacoor 2118686

^/Reduktion

,CHe-C ^C-A-

.R«

^H ^

V111 si

\Base Base

XId

- 26 - ;.OPY

CH₂-C=C-A-CH₂

CR3-C_nH_2n-(

XVI 4b

CH₂-CSC-A-CH₂OH

'sUc 4c

R₄=CR₃-C_nH_2n-C=C-Ra

XXII

CH₂-C-C-A-COOR₁

XIV

.3

CR₄=CR₃-CnH_2n-CSC-R₂

XV

CH₂-C=C-A-COOR₁

R₄=LRs-CnH_2n-C=C-R₂

Ufv/f

XXIII

CR₄-CR₃-C_nH_2n-C=C-Ra OL OL XXV

CH₂-C=C-A-COOR₁

'CR₄ - CRa - C_nH_2n- CS OH OH y

_xxiv

, JL.

-27-

1098A6/1937 COPY

i=MA C

Br-A-CH₂OH

Br-A-CH₂Q-J. J

XXI

XX

HO-CH₂-C=CH

HO-CH₂-CS=C-A-CHzO

αθ

XIX

CHaOaSO-CHz-C=C-A-CHzO-Jl, J XVIlI

·

■-Ο

HaI-CH₂-C=C-A-CH₂O

-O,

XVII

,ÖPY

- 28 -

109846/1937,

5C MEMA

CH₂-C = C-A-COOR₁

OL

OL

XXV

-C ==.C-Re

7b

Her

,CH₂-C = C-A-COOR,

Rf ^

Vlltd

8a

CH₂-C=C-A-COORi

Ra

4-

Xd

CH₂-C CrA-COOR₁

i I

OL OL

XXVI

f-n₂

8b

Hv : ^H

CH₂

A-COOR₁

"C_nH_8n^ ^Ra VIIIe ■ " -29-

J^C=CtT

CHa ^^A-

A-COORi

=CI ^0H H^ .H

Ra Ni_nHa η Ra

X.

COPV

SO

In diesen mehrstufigen Verfahren ist die bicyclische Verbindung gemäss Formel XII von Schema B die Ausgangsverbindung. Sie existiert in zwei isomeren Formen, nämlich in Exo- und Endo-Stellung bezüglich der Stellung der Gruppe -CR 0. Sie existiert auch in zwei isomeren Formen bezüglich der Bindung der Tetrahydropyranyloxygruppe, so dass insgesamt vier isomere Formen erkennbar sind. Jedes dieser Isomeren einzeln oder in Mischung können erfindungsgemäss als Material zur Herstellung praktisch gleicher PGE_-Typ- oder

5,6,17,18-Dehydro-PGE^-Typ-Produktmischungen als Zielprodukt verwendet werden. Gemäss der belgischen Patentschrift Nr. 702.477, (abgedruckt in Farmdoc Complete Specifications, Buch 714, Nr. 3O.SO5₃ Seite 313) ist die zur Sxo-Form der Verbindung XII führende Reaktionsfolge wie folgt:

Die Hydroxylgruppe von 3-Cyclopentenol wird geschützt, z.B. mit durch eine Tetrahydropyranylgruppe. Dann wird an die Doppelbindung ein Dlaioaeetessigsäureester angelagert, so dass Gdne Exo-Endo-Mischung eines Bicyclo-[3,l,0]-hexans erhalten wird, das in 3-Stellung mit der geschützten Hydroxylgruppe und in 6-St.ellung mit einer veresterten Carboxylgruppe substituiert ist. Die Exo-Endo-Mischung wird mit einer Base behandelt, um das in der Mischung enthaltene Endo-Isomer zur Vergrösserung des Anteils an Exo-Isomer zu isomerisieren. Dann wird die Carboxylestergruppe in 6-Stellung in eine Aldehyd- oder Ketongruppe der Formel -C™0, in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat. umge-

wandelt. In der ersten Stufe des Verfahrens (Schema B) wird die Aldehyd- oder Ketogruppe durch Wittig-Reaktion in eine Gruppe der Formel -CR=CR-C H- s C-Rp umgewandelt, die zum Bicycloring in Exo-Stellung steht und dar in Formel XIII dargestellten Struktur entspricht. In Stufe 2 wird die

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2118688

Schutzgruppe zur Freisetzung der 3-Hydroxygruppe (XIV) entfernt, die dann in Stufe 3 oxydiert wird, z.B. mit Hilfe γοη Jones-Reagens, so dass die Exo-Verbindung der Formel XVI entsteht. Die Trennung der cis-Exo- und der trans-Exo-Isomeren von XVI kann nach dem in der genannten belgischen Patentschrift beschriebenen Verfahren erfolgen. Im allgemeinen ist die Trennung, wie oben erwähnt, nicht erforderlich, da die eis-trans-Mischung als Ausgangsmaterial für die nächste Verfahrensstufe verwendet werden kann.

Das in der genannten belgischen Patentschrift Nr. 702.477 zur Herstellung der Exo-Form der bicyclischen Verbindung XII beschriebene Verfahren verwendet als Zwischenverbindung die Exo-Form eines Bicyclo-[3,l,0]-hexans, das in 3-Stellung mit einer geschützten Hydroxygruppe, z.B. Tetrahydropyranyloxy- und in S-Stellung mit einer veresterten Carboxygruppe substituiert ist. Wenn anstelle der Exo-Zwischenverbindung die entsprechende Endo-Verbindung verwendet wird, führt das Verfahren der belgischen Patentschrift zur Endo-Form der bicycliechen Verbindung XII. Die in dem Verfahren der belgischen Patentschrift verwendete Endo-Zwischenverbindung besitzt die Formel

XXVII

Die Verbindung XXVII wird durch Umsetzung von Endo-bicyclo{3,1,0]-hex-2-en-6-carbonsäuremethylester mit Diboran in einer Mischung von Tetrahydrofuran und Diäthyläther hergestellt. Diese Reaktion führt bekanntlich zu

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2113686

Endo-bicyclo-[3,l,0] -hexan-S-ol-carbonsäuremethylester, der dann in Gegenwart einer katalytischen Menge POCl mit Dihydro· pyran zur gewünschten Verbindung umgesetzt wird« Diese kann dann, wie in der genannten belgischen Patentschrift beschrieben, zur Herstellung der Endo-Form der bicyclischen Verbindung XII verwendet werden.

Bei Verwendung dieser Endo-Form der bicyclischen Verbindung XII als Ausgangsmaterial liefern die Stufen 2 und 3 Mischungen aus Endo-cis- und Endo-trans.· Diese können getrennt werden, wie dies für die Trennung der Exo-cis- und Exo-träns-Formen der Verbindung XV beschrieben wurde, doch ist diese Trennung allgemein nicht erforderlich, da die cistrans-Mischung wie oben erwähnt als Ausgangsmaterial für den nächsten Verfahrensschritt brauchbar ist.

Bei der Wittig-Reaktion (Stufe 1) ist die andere Ausgangsverbindung ein organisches Chlorid, Bromid oder Jodid der Formel

Hal-CHR₃C_nH_2n-C S=C-R₂ XXVJII

Dieses kann aus dem entsprechenden Alkohol

HO-CHR₃C_nH₂H-C =C-R₂ ^xxlx

nach an sich bekannten Verfahren, z.B. durch Umsetzung der Verbindung XXIX mit Triphenylphosphin und N-Brombernsteinsäure hergestellt werden.

Acetylengruppen enthaltende Alkohole der Formel XXIX sind bekannt, z.B. die folgenden Verbindungen: 3-Pentin-l-ol_s 3-Hexin-l-ol, 4-Hexin-l-ol, 2-Methyl-3-pentin-1-ol, 2,3-Dimethyl~4-pentin-l-ol, 6-Octin-l-ol, 6-Nonin-l-ol₅ 4-Undecin-l-ol, 6-Dodecin-l-ol, 5-Tetradecinl-ol und dergleichen.

Andere Verbindungen dieser Art, bei welchen R₃ Methyl, Aethyl, Propyl oder Butyl oder deren Isomeren be-

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deutet, können durch Umsetzung eines Acetylenaldehyds der Formel

O=CHCnH_2n-C=C-R₂ . ^xxx

mit dem entsprechenden Grignard-Reagens, BrMgR₀, hergestellt werden. Diese Acetylengruppen enthaltenden Ketone können durch Oxydieren der entsprechenden Alkohole, z.B. den oben angegebenen, mit Jones-Reagens oder Collins-Reagens, durch Moffatt-Oxydation oder dergleichen hergestellt werden. Beispiele für auf diese Weise erhältliche Verbindungen sind unter anderen die folgenden: 4-Hexin-2-ol, 4-Heptin-2-ol, 5-Heptinr2-ol, 3-Methyl-4-hexin-2-ol, 3,4-Dimethyl-5-hexin£-ol, 7-Nonin-2-ol, 7-Decin-2-ol, 5-Dodecin-2-ol, 7-Tridecin-2-ol, 5-Heptin-3-ol, 5-Octin-3-ol, 6-0ctin-3-ol, 8-Undecin-3-ol, 6-Tridecin-3-ol, 8-Tetradecin-3-ol und dergleichen.

Weitere Alkin-1-ole der Formel XXIX (R₃ - Wasserstoff) können durch Kondensieren eines omega-Alkin-1-ols der Formel

HQCH₂C_nH_2n-C ==CH ^xxX»

mit einem Alkylhalogenid, HaI-R , unter Verwendung von Lithium und Ammoniak als Kondensationsmittel hergestellt werden. Weitere Verbindungen dieser Art können durch Kondensieren eines geschützten Halogenhydrins der Formel

0-CH₂CnH_2n-HaI XXXH

mit einem 1-Alkin der Formel HC ξ CR hergestellt werden. Auch hier kann man Lithium und Ammoniak als Kondensationsmitteljverwenden.

Die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppe der Formel

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kann dann durch saure Hydrolyse zur Bildung eines Acetylenalkohols der Formel XXIX entfernt werden«. Das zuletzt genannte Verfahren ist besonders dann zweckmässig, wenn R eine halogensubstituierte Alkylgruppe ist. Die 1-Alkinverbindung der Formel HC ~ CR kann durch Kondensieren von Acetylen, gegebenenfalls in Gegenwart von Natriumacetylid oder mit dieser Verbindung anstelle von Acetylen, mit einem /Ikylhalogenid der .Formel R Hai, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden.

Die Umwandlung des Bieyclo-keton-olefins der Formel XXIII in Glycol der Formel XXIV (Stufe 5, Schema B) wird durch Umsetzung von Olefin der Formel XXIII mit einem Hydroxylierungs-Reagens erzielt= Hydroxylierungs-Reagenzien und -Verfahren sind bekannt, siehe s.B.Gunstone, Advances in Organic Chemistry, Band 1, Seiten 103 bis 147, Interscience Publishers, New York, N₀Y. [1960], Es werden verschiedene isomere Glycole erhalten, je nachdem ob das Olefin XXIII in eis- oder trans» bsv?« Endo- oder Exo-Form vorliegt, und in Abhängigkeit davon, ob ein eis- oder trans-Hydroxylierungsreagens verwendet wird. So ergibt Endo-cisolefin XXIII eine Mischung aus zwei isomeren Erythroglycolen der Formel XXIV, wenn ein cis-Hydroxyiiermigsniittel₃ z.B. Kaliumpermanganat _t verwendet wird. Die Endo-eis-olefine und die Endo-trans-olefine der Fomel XXIII ergaben ähnlich© Mischungen aus zwei Threo-Isomeren» wenn cis->b£v;<> trans-Hydroxylierungsinittel verwendet warden» Diese vsrschiedenen Glycolmischungen können durch Siücagel-Chroisatographie in die einzelnen Isomeren aufgetrennt visrden«, Diese Auf·»

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trennung ist aber meist nicht erforderlich, da erfindungsgemäss jedes isomere Erythroglycol und jedes isomere Threoglycol nach den in den Schemata B, C und D dargelegten Arbeitsweisen und danach gemäss Schema A zur Herstellung der anderen erfindungsgemässen Endprodukte geeignet ist. Dementsprechend sind alle verschiedenen, aus den verschiedenen isomeren Olefinen entsprechend Formel XXIII hergestellten Isomeren Glycolmischungen gemäss Formel XXIV für den gleichen Zweck brauchbar. Das andere· Ausgangsmaterial in Stufe 4 ist ein Halogenalkinester der Formel

HaI-GH₂-CsC-A-COOR₁ (XXXIII),

in der Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet. Bei der Durchführung dieses Schrittes können alle Alkylierungsverfahren, die zur Alkylierung cyclischer Ketone mit Alkylhalogeniden, insbesondere Halogenalkinestern, geeignet sind, für die Umwandlung von Verbindungen der Formel XV in solche der Formel XXIII verwendet werden. Hierzu ist z.B. auf die in der oben erwähnten belgischen Patentschrift Nr. 702.477 beschriebenen Verfahren hinzuweisen, die auch im vorliegenden Zusammenhang angewendet werden können.

Bei dieser Alkylierung ist Hai vorzugsweise Brom oder Jod. Alle üblichen Alkylierungsbasen, z.B. Alkalimetallalkoxyde, Alkalimetallamide und Alkalimetallhydride sind für diese Alkylierung geeignet. Alkalimetallalkoxyde, insbesondere tert-Alkoxyde sind bevorzugt. Natrium und Kalium sind dabei die bevorzugten Alkalimetalle. Kalium-tert-butoxyd ist besonders bevorzugt. Bevorzugte Verdünnungsmittel für diese Alkylierung sind Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan. Im übrigen liegen die Verfahren zur Herstellung und Isolierung der gewünschten Verbindungen der Formel XXIII im Bereich des fachmännischen Wissens.

Diese Alkylierung liefert eine Mischung aus Alpha-

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und Beta-Alkylierungsprodukten, d.h. eine Mischung von Verbindungen der Formel XXIII, von denen ein Teil die -CH hC-A-COOR,-Gruppe in Alpha-Stellung und ein Teil diese Gruppe in Beta-Stellung aufweist. Bei Verwendung von etwa ein Aequivalent Base pro Aequivalent Keton der Formel XV überwiegt gewöhnlich die Alpha-Form. Bei Verwendung von. überschüssiger Base und längeren Reaktionszeiten erhält man meist grössere Anteile an Beta-Produkten. Diese Alpha-Beta-Isomermischungen werden in dieser Stufe oder in irgend einer folgenden Stufe der in den Schemata B und D dargestellten Mehrstufenverfahren getrennt. Diese Trennung erfolgt vorzugsweise durch Chromatographie auf Silicagel.

In den Stufen 4a, 4b und 4c sind andere Alkylie- . rungsverfahren dargestellt. Das Alkylierungsmittel XVII wird nach der oben im Zusammenhang mit Stufe 4 beschriebenen Alkylierungsm'ethode mit dem Bicyclo-keton-olefin der Formel XV umgesetzt.

Das Alkylierungsmittel der Formel XVII kann durch die in Schema C dargestellte Reaktionsfolge hergestellt werden. Die Ausgangsverbindungen der Formel Br-A-CH sind Omega-Bromalkohole und als solche bekannt bzw. nach bekannten Methoden erhältlich. Wenn beispielsweise A im Endprodukt Trimethy len sein soll, wie dies bei racemischem PGE der Fall ist,

kann das erforderliche 4-Brombutanol durch Umsetzung von Tetrahydrofuran mit Bromwasserstoff hergestellt werden.

Die Zugänglichkeit der anderen Bromglycole gemäss Formel XXI (Schema C) wird anhand der oben beschriebenen, speziellen Verbindungen der Formel VIIIe erläutert, bei welchen A die Gruppe -(CH L-Z-, wobei b Null, 1, 2 oder 3 ist und Z Aethylen bedeutet, das durch ein oder zwei Fluor, Methyl oder Aethyl oder durch ein Alkyl mit 3 bis 4 C-Atomen substituiert ist. Diese Omega-Bromalkohole der

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2118886

Formel Br-(GH ) -Z-CH OH sind erhältlich, indem man von der entsprechenden Bernsteinsäuren der Formel HOOC-Z-COOH ausgeht, die bekannt oder nach bekannten Verfahren leicht herstellbar sind. Diese Bernsteinsäuren können nach bekannten Verfahren in die entsprechenden Anhydride umgewandelt werden. Das jeweilige Anhydrid wird dann mit einem Alkanol, z.B. Methanol, umgesetzt und ergibt den entsprechenden Bernsteinsäure-Halbester, z.B. HOOC-Z-COOCH . Bei unsymmetrischem Z, z.B. wenn dieses mit einem Fluor substituiert ist, wird eine Mischung aus isomeren Halbestern erhalten, nämlich eine Mischung aus Verbindungen der Formeln HOOC-Z-COOCH- und CH₀-OOC-Z-COOH, und diese Mischung

VJ O

kann zur Erzeugung des gewünshten Isomers getrennt werden.

Wenn b in der Formel Br-(CH L-Z-CH OH Null sein soll, wird der Bernsteinsäure-Halbester der Hunsdiecker-Reaktion unterworfen, wodurch Br-Z-COOCH- erhalten wird, das dann mit Lithiumaluminiumhydrid zu Br-Z-CH OH reduziert wird. Wenn b 1 sein soll wird die Carboxylgruppe des Bernsteinsäure-Halbesters mit Thionylchlorid in die Säurechloridgruppe, durch Rosenmund-Reduktion in Aldehyd, mit Natriumborhydrid in Alkohol und mit Phosphortribromid in die Gruppe-CH Br umgewandelt, was Br-CH-Z-COOCH ergibt, das dann mit Lithium-

C. O

aluminiumhydrid zu Br-CHp-Z-CH OH reduziert wird. Wenn b 2 oder 3 sein soll, wird der Bernsteinsäure-Halbester einmal oder zweimal der Arndt-Eistert-Reaktion unterzogen, wodurch HOOC-CH -Z-COOCH- bzw. HOCC-CH₀CH₀-Z-COOCh,-. erhalten wird, das dann Br-CH₀CH₀-Z-CH₀OH oder Br-CH₀CH₀CH₀-Z-CH₀OH ergibt. Anhand von Schema C sind die verschiedenen Verfahrensstufen, nämlich XXI in XX, XX in XIX, XIX in XVIII und XVIII in XVII als Beispiel entsprechendder belgischen Patentschrift Nr. 747.348., für den Fall erläutert, dass A Trimethylen ist. Diese Verfahren werden verwendet, wenn A

eine andere Bedeutung als Trimethylen hat und im Rahmen der

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obigen Definition von A liegt. 21 18686

Die Umwandlung des Alkylierungsproduktes XVI in den primären Alkohol XXII (Schema B) wird durch sauerkatalysierte Hydrolyse des Tetrahydropyranyläthers der Formel XYI erzielt. Diese Hydrolyse von Tetrahydropyranyläthern ist an sich bekannt. Für die saure Hydrolyse der Verbindung XVI zu XXII wird Oxalsäure besonders bevorzugt.

Die Oxydation des primären Alkohols XXII sur Garbonsäure XXIII (Schema B), R, = K, wird durch Oxydation der Verbindiaag XXII mit einem Oxydationsmittel durchgeführt ,das nicht gleichzeitig die Acetylenbrücke in Verbindung XXII angreift» Ein besonders zweckmässiges Reagens f".!- diesen Zweck ist das Jones-Reagens, d.h. sauergestellte Chromsäure, siehe J.Ghera.Soc.39 (1946). Aceton ist einaveckmässiges Verdünnungsmittel hierfür. Zweckmässig wird mit geringem Ueberschuss an Oxydationsmittel und bei Temperaturen gearbeitet, die mindestens so tief liegen wie etwa 0 C, vorzugsweise bei -10 bis — 20 C , Die Oxydation verläuft rasch und ist meist in etwa 5 bis 10 Min vollständig. Das überschüssige Oxydationsmittel wird zerstört, z.B. durch Zugabe eines niedrigen Alkanols, vorteilhaft Isopropanol, und der Aldehyd dann nach üblichen Methoden isoliert, s.B. durch Extraktion jail; einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diäthyläther. Auch andere Oxydationsmittel können verwendet werden. Beispiele sind Mischungen von Chromtrioxyd mit Pyridin oder Misc:hungeii von Dicyclohexylcarbodi imid und Dirne thylsulfoxyd (siehe aJ, J.Am.Cheia.Soc., 87, 5661 [1965]).

Die so gebildete Säure (Verbindung XXIII, Ii, = H) kann dann nach an sich bekannten Verfahren aur Ui&waziäli&ig * von Carbonsäure in Ester verestert vrerden. Beispielsweise wird ein Diazokohlenwasserstoff_s s«B_e Diaaomethaa, '/ortsilhafterweise in Diäthylätherlösung_s mit der Säure zum Ester₉

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ζ,B. Methylester, in bekannter Weise umgesetzt. Wenn R. Aethyl darstellt, das mit 3 Chlor, 2 oder 3 Brom oder 1, 2 oder 3 Jod substituiert ist, wird die Säure mit dem entsprechenden Halogenäthanol, z.B. β,β,β-Trichloräthanol, in Gegenwart eines Carbodiimides, z.B. Dicyclohexylcarbodiiraid, und einer Base, z.B. Pyridin, umgesetzt. Diese Mischung,

vorteilhafterweise zusammen mit inertem Verdünnungsmittel, z.B. Dichlonnethan, liefert gewöhnlich den gewünschten*Halogenäthylester bei etwa 25 C innerhalb von einigen Stunden. Die anderen Ester entsprechend der Definition von IL können ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

In Stufe 6 werden die vicinalen Hydroxylgruppen des Glycols XIV durch Ersetzen der Wasserstoffatome mit einer Alkansulfonyl-Abgangsgruppe L, z.B. Mesyl, die bis zu und einschliesslich 5 C-Atomen enthält, modifiziert. Dementsprechend werden die bis-Alkansulfonsäureester XXI (Schema B) durch Umsetzung von Glycol XXIV mit einem Alkylsulfonylchlorid oder -bromid oder mit einem Alkansulfonsäureanhydrid hergestellt. Alkylsulfonylchloride werden für diese Umsetzung bevorzugt. Die Umsetzung kann zur Neutralisierung der als Nebenprodukt entstehenden Säure in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Besonders geeignete Basen sind tertiäre Amine, z.B. Dimethylanilin oder Pyridin. Allgemein ist es ausreichend, wenn die beiden Reaktionskomponenten und die Base gemischt und die Mischung einige Stunden bei 0 bis 25 C gehalten wird. Dann können die bis-Alkansulfonsäureester XXV nach an sich bekannten Verfahren isoliert werden.

Die Umwandlung des modifizierten Glycols XXV in · die Verbindung VIIId (Schema D, Stufe 7a) wird zweckmässig durch Umsetzung der Verbindung XXV mit Wasser im Bereich von etwa 0 bis etwa 60 C durchgeführt. Das entstehende Produkt ist racemisches 5,6,17,13-Dehydro-PGE oder eine Ana-

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Ho.

LSehern ^w

logverbindung hiervon. Zur Herstellung von racemisc 5,6,17,18-Dehydro-BGE ist meist eine Temperatur von 25 C

für die Umsetzung geeignet, wobei die Umsetzung in etwa 5 bis 10 Std. vollständig ist. Eine homogene Reaktionsmischung ist vorteilhaft. Dies kann durch Zugabe von genügend wasserlöslichem organischem Verdünnungsmittel erzielt werden, das sich an der Reaktion nicht beteiligt, z.B. Aceton. Das gewünschte Produkt kann durch Abdampfen von überschüssigem Wasser und gegebenenfalls Verdünnungsmittel isoliert werden. Der Rückstand enthält eine Mischung von Isomeren der .Formel VIIId, die sich durch die Konfiguration des Hydroxyls an der Seitenkette unterscheiden und entweder die R- oder die S-Form darstellen. Diese Formen können von den Nebenprodukten und dann voneinander getrennt werden, und zwar durch Chromatographie an Silicagel. Gewöhnlich entsteht als Nebenprodukt der Monosulfonsäureester der Formel XXVI (Schema D). Dieser Monosulfonsäureester kann in gleicher Weise zum bis-Sulfonsäureester der Formel XXV verestert werden, wie dies oben für die Umwandlung des Glycols XXIV in den bis-Ester XXV beschrieben wurde, und dementsprechend in Schritt 7a wieder eingeführt werden.

Für die Umwandlung der bis-Ester XXV in Produkte der Formel VIIId werden vorzugsweise die bis-Mesylester verwendet, d.h. Verbindungen der Formel XXV, bei welchen L Mesyl ist.

In Stufe 8a werden die Acetylenbrücken zu Olefinbrücken hyriert. Ein geeignetes Verfahren ist die Hydrierung über einem Lindlar-Katalysator in Gegenwart von Chinolin.Der Lindar-Katalysator ist 5$iges Palladium auf Bariumsulfat. Zweckmässig wird dabei Methanol oder ein ähnliches inertes Lösungs- oder Verdünnungsmittel verwendet und bei niedrigem Druck gearbeitet, vorteilhafterweise etwas über atmosphäri-. . 109846/1937

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schem Druck und meist nicht über 2 Atmosphären. Die gebildeten Produkte können durch Silicagel-Chromatographie isoliert werden. Wenn das Ausgangsmaterial sowohl das R-als auch das S-Epimer enthält, enthält das Produkt VIII ebenfalls das R- und das S-Epimer. Auch diese Epimeren können durch Silicagel-Chromatographie getrennt werden." Wie in Schema D dargestellt, führt die Hydrierung von Verbindungen VIIId (oder Xd) zu PGA -Typ-Verbindungen und zwar ab-

hängig davon, ob die Acetylenbrücken von VIIId oder Xd in CXS-GH=CH- reduziert werden. Die oben beschriebene Hydrierung führt zu dieser Art von Reduktion der Acetylenbrücken. Die Umwandlung der geschützten Glycole XXV (Schritt 7b) in 5,6,17,18-Dehydro-PGA_Q-Typ-Verbindungen (VIIId) erfolgt meist

durch Erhitzen von bis-Ester der Formel XXV auf 40 bis 100°C in einer Mischung aus Wasser, einer Base, deren wässrige Lösung einen pH von 8 bis 12 aufweist, und genügend inertem wasserlöslichem organischem Verdünnungsmittel zur Bildung einer basischen und praktisch homogenen Reaktionsmischung. Allgemein beträgt die Reaktionsdauer 1 bis 10 Std. Bevorzugte Basen sind diewasserlöslichen Salze von Kohlensäure, insbesondere Alkalimetallbicarbonate, z.B. Natriumbicarbonat. Aceton ist ein geeignetes Verdünnungsmittel. Die Produkte können isoliert und getrennt werden, wie dies oben für Stufe 7a beschrieben ist, worauf wie in Stufe 8a hydriert wird. In der Stufe 7b treten die gleichen Monosulfonsäureester XXVI auf, die auch als- Nebenprodukte bei Stufe 7a beobachtet werden. Ebenfalls wie in Stufe 7a werden die bis-Mesylester XXV bevorzugt. Wiederum wie in den Schritten 7a ' und 8a bei der Herstellung von Xd und'Xe ergibt Alpha das Alpha-Xd und Alpha-Xe, Beta-XXV ergibt Beta-Xd und Beta-Xe, ' und in jedem Fall von Alpha- und Beta-Xd und -Xe wird eine Mischung aus R- und S-Isomeren erhalten. Diese R- und S-

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_ Δ.1 -

Isomermischungen können durch Silicagei-Chromatographie getrennt werden.

Die Konfiguration der -CH -CsC-A-COOIL-Gruppe verändert sich bei diesen Transformationen gemäss den Schemata B und D nicht. Die Konfiguration ändert sich auch beim Hydrieren nicht. Wenn daher die Gruppe -CH CaC-A-CQOR₁ anfänglich in Alpha-Form gebunden ist, werden racemische 5,6,17,18-Dehydro-PGE -Typ-Verbindungen der Formel VIIId, PGE -Typ-Verbindungen der Formel VIIIe, 5,6,17,13-Dehydro-PGA -Verbindungen der Formel Xd und PGA -Typ-Verbindungen der Formel Xe erhalten. Wenn die Gruppe dagegen in Beta-Stellung gebunden ist, werden die 8-Isoformen erhalten.

Die Trennung der Endproduktracemate oder der ra-

nach

Gemischen Zwischenverbindungen kann"an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Wenn beispielsweise eins Endverbindung der Formel VIIIe, IXe, Xe oder XIe eine freie Säure ist, kann ihre d,l-Form (Racemat) in die d- und 1-Formen (die natürliche und die künstliche Konfiguration) getrennt werden, indem man die freie Säure nach an sich bekannten Verfahren mit einer optisch aktiven Base, z.B. Brucin oder Strychnin, zur Bildung einer Mischung von zwei Diastereomeren umsetzt, die nach bekannten Verfahren, z.B. fraktionierte Kristallisation, zur Geviinnung der getrennten diastereoisomeren Salze getrennt werden können. Die optisch aktive Säure der Formeln VIII bis XI kann dann durch Behandlung des Salzes mit einer Säure in an sich bekannter Weise erhalten werden. Man kann auch die freie Säureform der intermediären Dehydro-Verbindungen VIIId, IXd, Xd oder XId in die einsel- ' nen d- und 1-Formen zerlegen, dann verestern und weiter in die entsprechenden optisch aktiven Formen der Endverbindungen VIIIe bis XIe wie oben beschrieben aufarbeiten.

Anderseits kann Glycol der Formel XXIV in Sxo~

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•oder Endo-Form mit einem optisch aktiven 1,2-Glycol, z.B. D-{—}-2,3-Butandiol, in ein Ketal umgewandelt werden, und zwar durch Umsetzung des 1,2-Glycols mit der Verbindung der Formel XXIV in Gegenwart einer starken Säure, z.B. p-Toluol-5ulfonsäure. Das gebildete Ketal ist eine Mischung von BIastereoisomeren, die in die d- und 1-Diastereoisomeren zerlegt werden kann, von denen dann jedes mit einer Säure, z.B. Oxalsäure, zur ursprünglichen Ketoverbindung, nunmehr in optisch aktiver Form, hydrolysiert wird. Diese Umsetzungen unter Verwendung von optisch aktiven Glycolen für Trennzwecke sind an sich bekannt (siehe z.B. Chem.Ind. 1664 [1961] und J.Am.Chem.Soc. 84, 2938 [1962]). Anstelle der Glycole können Dithiole verwendet werden.

Die neuen PGE_-, PGF-, PGA_Q- und PGB.-Typ-Ver-

ό ό ά ό

bindungen der Formeln VIIIe bis XIe, bei welchen R_ eine Alkylgruppe mit 1 einschliesslich 4 C-Atomen und vorzugsweise Methyl oder Aethyl ist, werden gegenüber den entsprechenden PGE₃-, PGF-, PGA- und PGB -Typ-Verbindungen bevorzugt, in welchen R V/asserstoff ist, und zviar wegen der oben erläuterten pharmakologischen Zwecke. Aus Gründen der Einfachheit werden-erfindungsgemässe Verbindungen, bei welchen R₃ eine Alkylgruppe bedeutet, als 15-Alkyl-Analogverbindungen bezeichnet, selbst wenn die Zahl tatsächlich grosser oder kleiner als 15 und abhängig davon ist, ob die Zahl der Methylengruppen in A grosser oder kleiner als 3 ist.

Diese 15-Alkylprostaglandin-Analogverbindungen sind überraschend vorteilhafter, als die entsprechenden 15-Wasserstoff-Verbindungen, weil sie erheblich spezifischer inbezug auf ihre Stärke in der Auslösung Prostaglandinähnlicher biologischer Reaktionen sind und eine erheblich längere Dauer der biologischen Wirksamkeit besitzen. Aus diesem Grunde können zum Erzielen eines gewünschten pharma-

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kologischen Ergebnisses weniger und geringere Dosierungen angewendet werden.

Die oben erwähnten 15-Alkylverbindungen sind nach den oben anhand der Schemata A bis D erläuterten Verfahren erhältlich, doch werden in den folgenden Schemata E und F di.ebevorzugten Methoden erläutert.

-. 4-4 _

fiOPY

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* E

HO

^H(r

CH₂-Q-ACOOR₁ IXa

(Ox/dation)

CH₂-Q-ACOOR₁ Villa

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16

Schema F

(Oxydiation)

CH₂-Q-ACOOR₁

Ηδ

C-C„H_O„-Q-R₅ η η 2n ii

(Silylierung)

(G)-Si-O

-Q-A-COOR,

jf^Cn^H2n~^Q""^R2 0

R_3aMgHal (Hydrolyse)

-Q-ACOOR₁

HO H

S OH

IX

XXXVII

XXXVIII

IXa(S)

te

,CH₂-Q-ACOOR Ri.

R,- OH

IXaCH)

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In Schema E ist die Umwandlung von 15-Alkyl-PGF-Typ-Säuren und -Alkylestern durch Oxydation in die entsprechenden {S)+PGE-Typ-Säuren und -Alkyles.ter dargestellt. Zu diesem Zweck wird ein Oxydationsmittel verwendet, das sekundäre Hydroxylgruppen selektiv zu Carbonylgruppen oxydiert, und zwar ohne Angriff auf die vorhandenen Kohlenstoff-Kohlenstoff -Doppelbindungen, Formel IXa in Schema E umfasst optisch aktive Verbindungen, wie dargestellt, und racemische Verbindungen dieser Formel, sowie· deren Spiegelbilder und ebenfalls die 15-Epimeren von beiden, d.h. wenn die Konfiguration bei C-15 nicht wie dargestellt S, sondern R ist. In Schema E haben A, R₁, R und R die oben angegebene Bedeutung und R„a ist Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wobei beide Q Aethinylen oder cis-Aethylen sind.

Für die Umwandung gemäss Schema E sind die ß-Hydroxyisomeren der Reaktionskomponente IXa geeignete Ausgangsstoffe, wenn die Carboxyl-Seitenkette Alpha-ständig ist, doch können auch die entsprechenden a-Hydroxyisomere für diesen Zweck verwendet werden.

Geeignete Oxydationsmittel für die in Schema E dargestellte Umwandlung sind an sich bekannt. Ein besonders geeignetes Mittel für diesen Zweck ist Jones-Reagens, d.h. sauergestellte Chromsäure (siehe J.Chem.Soc. 39 [1946]). Aceton ist ein geeignetes Verdünnungsmittel dabei und es wird zweckmässig mit geringem Ueberschuss über die zur Oxydation einer der sekundären Hydroxylgruppen der Verbindung der Formel IXa erforderlichen Menge gearbeitet. Niedrige Reaktionsteiaperaturen von nicht höher als etwa O^C oder darunter sind zweckmässig, wobei bevorzugte Reaktionstemperaturen zwischen -10 und -50 C liegen. Die Oxydation schreitet rasch voran und ist in etwa 5 bis 20 Min. vollständig. Ueberschüssiges Oxydationsmittel wird zerstört, z.B. durch Zugabe

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HB

eines niedrigen Alkanols, mit Vorteil Isopropanol, worauf ■ das PGE-Typ-Produkt der Formel Villa in an sich bekannter V/eise isoliert werden kann.

Beispiele anderer, für die Umwandlung geiaäss Schema E geeigneter Oxydationsmittel sind Silbercarbonat auf Diatomit (Chem.Commun.1102 [1969]), Mischungen von Chromtrioxyd und Pyridin (Tetrahedron Letters 3363 [1968], • J.Am.Chem.Soc.75, 422 [1953] und Tetrahedron, 18, 1351 [1962]), Mischungen von Schwefeltrioxyd in Pyridin und Dimethylsuibxyd (J.Am.Chem.Soc.89, 5505 [1967]) sowie Mischungen von Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylsulfoxyd (J.Am.Chem.Soc.87, 5661 [1965]).

Die neuen 15-Alkyl-PGF α- und PGF ß-Typ-Säuren und -Ester gemäss Formel IXa werden vorzugsweise aus den entsprechenden 15-Wasserstoffverbindungen durch die in Schema F dargestellte Folge von Umwandlungen hergestellt, wobei die Formeln IX₉ XXXVII, XXXVIII, IXa(S) und IXa(R) die optisch aktiven Verbindungen wie dargestellt aber auch racemische Verbindungen aus Stoffen dieser Formeln und Stoffen entsprechend dem Spiegelbild dieser Formeln umfassen. In Schema F ist Ra Alkyl mit 1 bis einschliesslich 4 C-Atomen, A, R₁, R , R sind wie oben definiert und Q ist Aethinylen oder cis-Aethylen. In Schema F bedeutet G Alkyl mit 1 bis einschliesslich 4 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis einschliesslich 12 C-Atomen, Phenyl oder Phenyl, das mit 1 oder 2 Fluor, Chlor oder Alkyl mit 1 bis einschliesslich 4 C-Atomen substituiert ist, während R.a Alkyl oder Silyl der Formel -Si-(G)- bedeutet, worin G die oben angegebene Bedeutung hat. Die verschiedenen G einer Gruppe -Si(G) können gleich oder verschieden sein. Ein -Si(G) kann z.B. Trimethylsilyl,

Dimethylphenylsilyl oder Methylphenylbenzylsilyl sein. Beispiele für Alkyl mit 1 bis einschliesslich 4 C-Atomen sind

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Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl. Beispiele für Aralkyl mit 7 bis einschliesslich 12 C-Atomen sind Benzyl, Phenäthyl, oc-Phenyläthyl, 3-Phenylpropyl, α-Naphthylmethyl und 2-(ß-Naphthyl)-äthyl. Beispiele für Phenyl, das mit 1 oder 2 Fluor, Chlor oder Alkyl mit 1 bis einschliesslich 4 C-Atomen substituiert ist, sind p-Chlorphenyl, m-Fluorphenyl, o-Tolyl, 2,4-Dichlorphenyl, p-tert-Butylphenyl, 4-Chlor-2-methylphenyl und 2,4-Dichlor-3-methylphenyl.

In Schema F sind die letzlich erhaltenen PGF_a- und PGF ß-Typ-Verbindungen solche gemäss den Formeln IXa(S) bzw. IXa(R), worin beide Q cis-Aethylen sind.

Die bisher beschriebenen Säuren und Ester der Formel IX können in die entsprechenden intermediären 15-Oxosäuren bzw. -ester der Formel XXXVII durch Oxydation mit Reagenzien, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon, aktiviertem Mangandioxyd oder Nickelperoxyd (siehe Fieser et al, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y. Seiten 215, 637 und 731) umgewandelt werden. Man kann diese Oxydationen aber auch durch Säuerst off umsetzung in Gegenwart von 15-Hydroxyprostaglandindehydrogenase aus Schweinelungen (siehe Arkiv for Kemi 25, 293 [1966]) durchführen. Diese Reagenzien können in an sich bekannter Weise verwendet werden (siehe z.B. J.Biol. Chenu 239, 4097 [1964]).

Die neuen 5,6,17,18-Dehydro_rPGF -Typ-Verbindungen der Formel IXa sind durch Borhydridreduktion der entsprechenden 5,6,17,13-Dehydro-PGE «Typ-?erbindungen dar Formel · Villa erhältlich. Auch hier ist dia Kiimerierimg lediglich als Beispiel zu verstehen und verändert sich entsprechend den Werten von A und n. Gemäss Schema F werden die intermediären Verbindungen der Formel IXllZI in Silyldarivate

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so

der Formel XXXVIII umgewandelt, was dnrch an sich bekannte Verfahren geschehen kann (siehe z„B.Pierce, "Silyiation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co.-, Rockford, 111. [1968]). Beide Hydroxylgruppen von Reaktionskomponenten der Formel XXXVII werden hierdurch in -O-Si-(G) -Gruppen umgewandelt, in welchen G die oben angegebene Bedeutung hat, und es wird für diesen Zweck entsprechend den bekannten Verfahren eine ausreichende Menge an Silylierungsmittei verwendet. Wenn R₁ der Zwischenverbindung der Formel XXXVII Wasserstoff bedeutet, wird die -COOH-Gruppe gemäss entsprechender Definition gleichzeitig in -COOSi-(G)_Q umgewandelt, wobei für diesen Zweck zusätzliches Silylierrngsmittel erforderlich, ist. Die letzt genannte Umwandlung wird durch überschüssiges Silylierungsmittei und längere Behandlungsdauer erleichtert. Wenn R- in der Zwischenverbindung gemäss Formel XXXVII Alkyl bedeutet, ist R₁ a in Formel XXXVIII ebenfalls Alkyl., Die erforderlichen Silylierungsmittei für diese Umwandlungen sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden {siehe z.B. Post, "Silicones and other Organic Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp., New York, N.T. [1943]).

Gemäss Schema F werden die intermediären Silylverblndnngen der Formel E[XVIII iß die Endverbindungen der Formel IXa(S)' und "IXa(R) dadurch umgewandelt _s dass man zunächst die Silylverbindung mit einem Grignard-Reagens der Formel R aMgHai«, worin Ra die oben angegebene Bedeutung hat und Hai Chlor_s Brom odei* Jod bedeutet, umgesetzt;. Hier wird als Hai vorswgswsis® Brom verwendet. Biese Umse-bsimg „ kann nasti den für Gi-ignard-Rsskticnen üblichen Met-hcdsa unter Verwendung von Biätliyläoher ale Reaktionslosungsmit.-if;! und gesättigter wässriger AmmoniumGhXor-idlös«ns zur E^ürolyse des Grignarß-Koiaplexes diirohsefuhri werden _e Der e^t-

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S1

standene Disilyl- oder Trisilyl-tert-Alkohol kann dann mit Wasser zur Entfernung der Silylgruppen hydrolysiert werden. -Hierbei wird vorteilhafterweise eine Mischung aus Wasser und genügend wassermischbarem Lösungsmittel, z.B. Aethanol, verwendet, sodass eine homogene Reaktionsmischung vorliegt. Die Hydrolyse ist meist innerhalb von 2 bis 6 Std. bei 25 C" vollständig und wird vorzugsweise unter Inertgasatmosphäre, z.B. Stickstoff oder Argon, durchgeführt. Die Mischung der durch diese Grignard-Reaktion und Hydrolyse erhaltenen 15-S- und 15-R-Isomeren kann nach an sich bekannten Verfahren zur Trennung von Mischungen aus Prostansäurederivaten getrennt werden, z.B. durch Chromatographie auf neutralem Silicagel. In einigen Fällen sind die niederen Alkylester, insbesondere die Methylester, eines Paares von 15-S- und 15-R-Isomeren leichter durch Silicagel-Chromatographie trennbar, als die entsprechenden Säuren. In diesen Fällen ist es zweckmässig, die Mischung der Säuren zu verestern, dann die beiden Ester zu trennen und danach gewünschtenfalls die Ester im an sich bekannter Weise und wie oben beschrieben zu verseifen.

Die neuen 15-Alkyl-PGA-Typ-Säuren und -Ester der Formel Xa werden aus den vorstehend beschriebenen 15-Alkyl-PGE-Verbindungen der Formel Villa durch Dehydratisierung gemäss Schema G hergestellt. Zu diesem Zweck kann ein Dehydratisierungsmittel verwendet werden, das die Hydroxygruppe aus dem alicyclischen Ring ohne Angriff auf die Hydroxygruppe entfernt, welche sich an tertiärem Kohlenstoffatom befindet. Die Formel Villa umfasst optisch aktive Verbindungen wie dargestellt und racemische Verbindungen dieser Formel und deren Spiegelbild, sowie die 15-Epimeren von beiden, d.h. wenn die Konfiguration bei C-15 R oder S und die der Carboxylseitenkette α oder β entspricht.

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Geeignete Dehydratisierungsmittel zur Umwandlung

in die in Schema G dargestellten PGA₁₃-Typ-Verbindungen sind

an sich bekannt. Für diese Umsetzungen können alle, im wesentlichen neutralen Dehydratisierungsmittel verwendet wenden (siehe Fieser et al., "Reagents for Organic Syntheses", John Wiley ά Sons, Inc., New York [1967]). Bevorzugte Dehydratisierungsmittel sind Mischungen aus einer mindestens äquivalenten Menge eines Carbodiimides und einer katalytischen Menge eines Kupfer-Il-Salzes* Besonders bevorzugt sind Mischungen aus einer mindestens äquivalenten Menge ■ Dicyclohexylcarbodiimid und einer katalytischen Menge Kupfer-II-Chlorid. Eine äquivalente Menge Carbodiimid bedeutet 1 Mol Carbodiimid für jedes Mol Reaktionskomponente gemäss Formel Villa. Um eine vollständige Reaktion sicherzustellen, wird Carbodiimid vorzugsweise im Ueberschuss, d.h. 1,5' bis 5 oder mehr Aequivalente Carbodiimid, verwendet.

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SS

>λ .CH₂-Q-A-COOR₁

vic-c^⁴ _0H

Villa

CH₂-Q-A-COOR₁

=C

U Xa

/OH 1-CnH_2n-Q-R₂

CH₂-Q-A-COOR₁

XIa

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copy

Die Dehydratisierung wird mit Vorteil in Gegenwart eines inerten organischen Verdünnungsmittels durchgeführt, das mit der Reaktionskomponente der Formel Villa und dem Carbodiimid eine homogene Eeaktionsmischung bildet. Hierfür ist z.B. Diäthyläther geeignet. Die Dehydratisierung wird mit Vorteil unter Inertgas, s.B* Stickstoff, Helium oder Argon durchgeführt» - -

Die für die Dehydratisierung erforderliche Zeitspanne hängt sum Teil τοπ der Reaktionstemperatur ab. Bei Reaktionstemperaturen von 20 bis 80 C erfolgt die Behydra.-tisierung meist in 40 bis 60 SM. Bas Produkt der Formel Sa kann nach an sich bekannten Verfahren isoliert werden₃ 2 <= B* Filtrieren der Reaktionsmlsshimg und Eindampfen des Filtrates» Das Produkt kann dann in an sich bekannter Weise_smit Vorteil durcii Chromatograph!© zn Silicsgel, gereinigt werden.

Bi® IfewsiKiliog der ¥srMadungen 7111a und Xa In Verbindungen dar Irorisel ZIa kann mit Bas© diuvc-ligeführi; werden 3 "i'iie dies qö®k im Zusammenhang raitSsasna A bsw. A-I beschrieben wurde» .

Die n&.ch den in den Schsmata B, G und D dargestellten und oben erläuterten Verfahren hergestellten Verbindungen der Formeln VIII und Σ sind durchwegs Carbonsäureester bei Vielehen R, nicht Wasserstoff-ist. Darüberhinaus ■ werden dann, wenn diese Yerbindxmgsn znr Herstellung von Verbindungen der Formel IX und ΣΙ aach den im Zusammenhang mit Schema Ä erläuterten Verfahren dienen _s wahrscheinlich meist die entsprechenden R.,-Ester hergestellt, insbesondere im Fall der PGF.-ferbindungen gemäss Formel IX. Für einige der oben erläuterten Verwendungsarten ist es zweckmässigj wenn die Verbindungen der Formeln VIII-XI in Form der freien Säuren oder als Salze vorliegen, -selch*letzterer Fall die

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SS

freien Säure als Ausgangsmaterial erfordert. Manchmal werden auch die freien Säuren oder die Salze der Acetylen-Verbindungen der 5,6,17,18-Dehydro-PGE_-Typ-Verbindungen (VlId) und die 5,6,17,18-Dehydro-PGA -Typ-Verbindungen (Xd) sowie die 5,6,17,13-Dehydro-PGF_-Typ-Verbindungen (IXd) und 5,6,17,18-Dehydro-PGB-Typ-Verbindungen fXId), welche nach den in Schema A-I erhältlich sind» benötigt, weil diese freien Säuren und Salze Eigenschaften wie die entsprechenden hydrierten {olefinischen) Verbindungen aufweisen und für einige der oben erwähnten Zwecke vorteilhaft sind.

Die der Formel IXe, XIe, IXd und XId entsprechenden R. -Ester können leicht nach bekannten Verfahren hydrolysiert oder verseift werden, insbesondere wenn E. Alkyl mit 1 bis einschliesslich 4 C-Atomen ist. Wenn daher die freie Säureform von Verbindungen der Formeln IXe, XIe, IXd und XId gewünscht wird, ist R. vorzugsweise ein solches Alkyl, insbesondere Methyl oder Aethyl.

Andererseits sind Produkte der Formeln VIIIe, Xe, VIIId und Xd schwierig zu hydrolysieren oder zu verseifen, ohne dass in den gewünschten Säuren unerwünschte Strukturveränderungen auftreten. Zur Herstellung der freien Säuren aus Verbindungen der Formeln VXIIe, Xe, VIIId und Xd sind daher zwei andere Verfahren iweckmässig.

Eines dieser Verfahren ist hauptsächlich für die Herstellung der freien Säuren aus den bekannten Alkylestern zweckmässig, bei welchen die Alkylgruppe 1 bis einschliesslich 8 C-Atome enthält, Bei dieser Methode wird der Alkylester entsprechend den Formeln VIIIe, Xe, VIIId und Xd dem Acylaseenzynsystem einer Mikroorganismenart der Subphylum 2 von Phylum III unterworfen und danach die Säure isoliert. Für diesen Zweck besonders bevorzugt sind Arten aus den Ordnungen Mucorales, Hypocreales, Moniliales und Actinomy-

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cetales. Ebenfalls besonders für diesen Zweck bevorzugt sind Arten der Familien Mucoraceae, Cunninghamellaceae, Nectreaceae, Moniliaceae, Deraatiaceae, Tuberculariaceae, Actinomycetaceae, und Streptomycetaceae. Ebenfalls besonders für diesen Zweck bevorzugt sind die Arten Absidia, Circinella, Gongronella, Rhizopus, Cunninghamella, Calonectria, Asper-

• ·

gillus, Penicillium, Sporotrichum, Cladosporium, Fusarium, Nocardia und Streptomyces.

Beispiele für Mikroorganismen innerhalb des Bereichs dieser bevorzugten Ordnungen, Familien und Arten sind in der USA-Patentschrift Nr. 3.290.266 und Einzelheiten des Verfahrens in der deutschen Offenlegungsschrift Nr..1.937.678 (siehe Farmdoc Complete Specifications, Book No.l3,Nr.6863R, Week R5, March 18, 1970) zu finden.

Diese enzymatische Esterhydrolyse kann durch Schütteln der Alkylester der Formeln VIIIe, Xe, VIIId oder Xd in wässriger Suspension mit dem Enzym erfolgen, das in einer Kultur einer der oben erwähnten Mikroorganismen-arten enthalten ist, bis der Ester hydrolysiert ist. Reaktionstemperaturen von 20 bis 30 C sind meist zweckmässig. Zum Erzielen der gewünschten Hydrolyse ist meist ein Zeitraum von 1 bis 20 Std. ausreichend. Zweckmässig wird Reaktionsmischung unter Luftausschluss gehalten, z.B. durch Verwendung von Argon oder Stickstoff.

Das Enzym kann durch Abtrennung der Zellen aus der Kultur, folgendes Waschen und erneutes Suspendieren der Zellen in Wasser sowie Zellzerstörung, z.B. durch Rühren mit Glasperlen oder durch Behandlung mit Schall- bzw. Ultraschallschwingungen, erhalten werden. Die gesamte wässrige, durch Zellzerstörung erhaltene Mischung kann als Quelle für Enzym verwendet werden. Vorzugsweise wird aber das feste Zellmaterial abzentrifugiert oder abfiltriert und die wässri-

.ge überstehende Flüssigkeit bzw.das Filtrat verwendet.

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In einigen Fällen ist es vorteilhaft, die Kultur der Mikroorganismen in Anwesenheit eines Alkylesters einer aliphatischen Säure,die 10 bis einschliesslich 20 C-Atome enthält, während das Alkyl I bis einschliesslich 8 C-Atome aufweist, zu züchten oder einen solchen Ester zu der Kultur zuzugeben und die Kultur ohne weiteres Wachstum 1 bis 24 Std. vor Abtrennung der Zellen zu halten. Auf diese Weise wird das hergestellte Enzym manchmal für die Umwandlung der Ester der Formeln VIIIe, Xe, VIIId oder Xd in die freien Säuren noch wirksamer. Ein Beispiel für einen zu diesem Zweck brauchbaren Alkylester ist Methyloleat.

Obwohl, wie oben erwähnt, die meisten R,-Ester entsprechend den Formeln VIIIe, Xe, VIIId und Xd nicht leicht zu den entsprechenden freien Säuren hydrolysierbar oder verseifbar sind, können bestimmte dieser Ester nach einem anderen Verfahren in die freien Säuren umgewandelt werden. Diese Ester sind die Halogenäthylester, bei welchen R₁ die Gruppe -CHpCCl darstellt. Diese Ester können durch Behandlung mit Zinkmetall und einer Alkansäure mit 2 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise Essigsäure, in die freien Säuren umgewandelt werden. Zinkstaub wird als metallisches Zink bevorzugt. Durch Vermischen des Halogenäthylesters mit dem Zinkstaub bei etwa 25 C während mehrerer Stunden wird meist ein praktisch vollständiger Ersatz der Halogenäthylgruppe des Esters der Formel VIIIe, Xe, VIIId oder Xd durch Wasserstoff bewirkt. Die freien Säuren können dann in an sich bekannter Weise aus der Reaktionsmischung isoliert werden. Dieses Verfahren ist auch auf die Herstellung der freien Säureform von Verbindungen der Formel IXe, XIe, IXd und XId aus den entsprechenden Halogenäthylestern anwendbar.

Wie oben beschrieben, liefert die Alkylierung

von cyclischen! Keton der Formel XV zu Keton der Formel

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S*

XXIII (Schema B) meist eine Mischung von Alpha- und Beta-Alkylierungsprodukten und zwar inbezug auf die -CH₂-C=C-A-COOR₁ oder die

-CH-C=C-A-CH.

Gruppe.

Ebenfalls wie oben beschrieben, führen diese beiden Isomeren zu unterschiedlichen Endprodukten, indem die Alpha-Form zu den PGE -Reihen und die Beta-Form zu den 8-Iso-PG -Reihen führt. Wenn eine Verbindung in der einen oder anderen dieser Reihen bevorzugt wird, stehen zwei Methoden zur Begünstigung der Herstellung des bevorzugten Endproduktes zur Verfügung.

Bei einer dieser Methoden wird das Endprodukt der Formel VIIIe oder VIIId isomerisiert« Entweder das Alpha-Isomer der Formel VIIIe oder VIIId oder das Beta-Isomer der Formel VIIIe oder VIIId wird in einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel bei 0 bis 80 C in Gegenwart einer Base gehalten, deren wässrige Lösung einen pH unter etwa 10 besitzt, bis eine wesentliche Menge des Isomeren unter Bildung des anderen Isomeren isomerisiert ist, d.h. Alpha in Beta oder Beta in Alpha. Bevorzugte Basen für diesen Zweck sind die Alkalimetallsalze von Carbonsäuren, insbesondere Alkansäuren mit 2 bis 4 C-Atomen _} z.B. Natriumacetat. Beispiele'für geeignete inerte flüssige Verdünnungsmittel sind Alkanole mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Aethanol. Bei etwa 25 C erfolgt diese Umsetzung in etwa 1 bis etwa 20 Tagen. Offensichtlich stellt sich ein Gleichgewicht ein. Die Mischung der beiden Isomeren, Alpha und Beta, wird aus der Reaktionsmischung in bekannter Art abgetrennt und dann werden die beiden Isomeren nach bekannten Verfahren, z.B. Chromatographie, Rekristal lisation oder einer Kombination dieser Verfahren, voneinander getrennt. Das weniger bevorzugte Isomer wird dann zur

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Herstellung eines grösseren Anteils des bevorzugten Isoraers derselben Isomerisierung unterworfen. Auf diese Weise kann durch wiederholte Isomerisierung und Trennung praktisch das gesamte, weniger bevorzugte Isomer der Verbindung der Formel VIIIe oder VIIId in das bevorzugtere Isomer umgewandelt werden.

Die zweite Methode zur Begünstigung der Herstellung eines bevorzugten Isomeren der Formel VIIIe oder VIIId beruht auf der Verwendung irgendeiner der Zwischenverbindungen der Formeln XV, XXII, XXIII, XXIV oder XXV (Schema B). Entweder die Alpha- oder die Betaform einer dieser Zwischenverbindungen wird in eine Mischung aus beiden Isomeren umgewandelt, indem man das eine oder andere Isomer, Alpha oder Beta, in einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel in Gegenwart einer Base bei 0 bis 100 C hält, bis ein erheblicher Anteil des Ausgangsisomeren zum anderen Isomer isomerisiert ist. Bevorzugte Basen für diese Isomerisierung sind Alkalimetallenide, Alkalimetallakoxyde, Alkalimetallhydride und Triarylmethylalkalimetalle. Besonders bevorzugt

j sind Alkalimetall-tert-alkoxyde von 4 bis 8 C-Atomen, z.B.

' Kalium-tert-butoxyd. Diese Reaktion erfolgt bei etwa 25 C rasch ( 1 Min bis einige Stunden). Offensichtlich wird, ausgehend von einem der beiden Isomeren, eine Gleichgewichtsmischung beider Isomeren gebildet. Die Isomermischungen in der so erhaltenen Gleichgewichtsmischung kann nach bekannten Verfahren isoliert und darauf die beiden Isomeren in bekannter Weise, z.B. durch Chromatographie, voneinander getrennt werden. Das weniger bevorzugte Isomer wird zur Herstellung von mehr des bevorzugten Isomeren wiederum der gleichen Isomerisierung unterworfen. Auf diese V/eise wird durch wiederholte Isomerisierung/und Trenngen praktisch das gesamte weniger bevorzugte Isomer irgendeiner der Zwi-

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schenverbindungen in einen grösseren Anteil des bevorzugten Isomers umgewandelt.

Die erfindungsgemäss hergestellten Endverbindun-

VIIId, gen der Formeln VIIIe, IXe, Xe und XIe bzw/IXd, Xd und XId in Form der freien Säuren können durch Neutralisieren mit . einer entsprechenden Menge der gewünschten anorganischen oder organischen Basenin pharmakologisch zuträgliche Salze umgewandelt werden. Beispiele für entsprechende Kationen und ' Amine wurden oben gegeben. Diese Umwandlungen können nach verschiedenen bekannten Methoden zur Herstellung anorganischer, d.h. Metall- oder Ammoniumsalze, Amin-Säure-Additionssalze und quaternärer Ammoniumsalze durchgeführt werden. Die Wahl der Methode hängt zum Teil von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden speziellen Salzes ab. Im Fall der anorganischen Salze ist es meist zweckmässig, die Säure in Wasser aufzulösen, das die stöchipmetrische Menge des dem gewünschten anorganischen Salz entsprechenden Hydroxydes, Carbonates oder Bicarbonates enthält. Beispielsweise ergibt die Verwendung von Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Natrxumbicarbonat eine Lösung des Natriunsalzes. Durch Abdampfen des V/assers oder Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels massiger Polarität, z.B. einem niederen Alka-

" nol oder einem niederen Alkanon, erhält man das feste anorganische Salz, wenn diese Form gewünscht ist.

Zur Herstellung eines Aminsalzes kann die Säure der Formel VIIIe, IXe, Xe, XIe, VIIId, IXd, Xd oder XId in einem geeigneten Lösungsmittel massiger oder geringer Polarität gelöst werden. Beispiele für solche Lösungsmittel mäs.-siger Polarität sind Aethanol, Aceton und Aethylacetat. Beispiele für Lösungsmittel geringer Polarität sind Diäthyläther und Benzol. Dann wird der Lösung eine mindestens stöchiometrische Menge des dem gewünschten Kation entspre-

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chenden Amins zugegeben. Wenn das gebildete Salz nicht ausfällt, kann es meist durch Zugabe eines mischbaren Verdünnungsmittels geringer Polarität oder durch Eindampfen in fester Porm gewonnen werden. Wenn das Amin relativ flüchtig ist, kann ein allfälliger Ueberschuss leicht durch Abdampfen entfernt werden. Bei Verwendung der weniger flüchtigen Amine wird das Arbeiten mit stöchiometrischen Mengen bevorzugt.

Salze, bei welchen das Kation quaternäres Ammonium ist, können durch Vermischen dee Säure der Formeln VIIIe, IXe, Xe, XIe, VIIId, IXd, Xd oder XId mit der stöchiometrischen Menge des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxydes in wässriger Lösung und folgendem Abdampfen des Wassers hergestellt werden.

Die Erfindung v.'ird aihand der folgenden Beispiele und Zubereitungen näher erläutert, wobei wenn nichts anderes vermerkt alle Teile auf das Gew&htrUnd Lösungsmit.telverhältniswerte auf das Volumen bezogen sind. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Varian A-60-Spektrophotometer an Deuterochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als Innenstandard (feldabwärts) aufgenommen.

Die Massenspektren wurden mit einem Atlas Ch-4 Massenspektrometer mit einer TO-4-Quelle (Ionisationsspannung 70 ev) aufgenommen. Der Einfachheit halber sind die Formeln in natürlicher Konfiguration angegeben, wobei jedoch zu betonen ist, dass die hergestellten Verbindungen, wenn nicht anders vermerkt, die enantiomorphen Formen umfassen. ■ .

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Beispiel 1:

Racemischer PGE -Methylester (XXXIX)

OHH_n /H XXXIX

C=C _n

CH₂CH₃

Teil A-I: Endo-bicyclo-[3,l>0]-hexan-3-ol-6-carbonsäuremethylester.

Eine Mischung aus 103 g Endo-bicyclo-[3,l,0]-hex-2-en-6-carbonsäuremethylester und 650 ml wasserfreiem Diäthyläther wird unter Stickstoff gerührt und auf -0°C gekühlt. 284 ml einer einmolaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran werden innerhalb von 30 Minuten zugetropft, wobei die Temperatur unter 0 C gehalten wird. Die erhaltene Mischung wird dann innerhalb von 3 Std. unter Rühren auf 25 C anwärmen gelassen. Durch Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man einen Rückstand, der in 650 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst wird. Nach Abkühlen dieser Lösung auf 0 C werden unter Stickstoff bei kräftigem Rühren während 15 Min. und einer zwischen 0 und 5 C gehaltenen Temperatur 17.2 ml 3n wässrige Natriumhydr oxydl ösung zugetropft. Nun werden innerhalb von 30 Min. unter Rühren bei 0 bis. 5 C 94 ml 30$iges wässriges Wasserstoffperoxyd zugetropft. Dann werden 500 ml gesättigte wässrige Kochsalz- · lösung zugegeben und die Diäthylätherschicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird viermal mit je 200 ml Aethylacetat gewaschen. Die Waschflüssigkeiten werden mit der Diäthylätherschicht vereinigt. Die Mischung aus Waschflüssigkeit und Aetherschicht wird mit gesättigter wässriger

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£3

7118686

Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Bildung von 115 g Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand ergibt nach Destillieren unter vermindertem Druck 69 g einer Mischung der Methylester von Endo-bicyclo-[3,l,Ö]-hexan-3-ol-6-carbonsäure und Endo-bicyclo-[3,l,0]-hexan-2-ol-6--carbonsäure, Kp. 86 bis 95°C/0,5 mm.
Teil A-2: Endo-bicyclo-[3,1,03-hexan-3-ol-6-carbonsäuremethylester-tetrahydropyranyläther.

66 g der gemäss Teil A-I erhaltenen Mischung der 2-ol- und 3-ol-Verbindungen in 66 ml Dihydropyran v/erden unter Rühren und Kühlung auf 15 bis 20 G mit 3 ml wasserfreiem, mit Chlorwasserstoff gesättigtem Diäthyläther versetzt. Dann wird die Temperatur der Mischung unter Kühlung 1 Std.. im Bereich von 20 bis 30°G und danach 15 Std. auf 25⁰C gehalten. Durch Eindampfen erhält man einen Rückstand, der nach Destillieren unter vermindertem Druck 66 g einer Mischung der Methylestertetrahydropyranyläther von Sndo-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-ol-6-carbonsäure und Endo-bicyclo-[3,l,0]-hexan-2-ol-6-carbonsäure, Kp. 96 bis 104 C/Ojl min ergibt. Teil A-3; Endo-6-hydroxymethylbicyelo-[3,1,0]-hexan-3-ol-3-tetrahydropyranyläther.

Eine Lösung der Mischung (69 g) der gemäss Abschnitt A-2 erhaltenen Produkte in 300 ml wasserfreiem Diäthyläther wird innerhalb von 45 Min. tropfenweise zu einer gerührten und gekühlten Mischung aus 21 g Lithiumaluminiumhydrid und 1300 ml wasserfreiem Diäthyläther unter Stickstoff zugegeben. Die erhaltene Mischung wird 2 Std. bei 25 C gerührt und dann auf 0 C gekühlt. Dann werden 71 ml Aethylacetat zugegeben und die Mischung wird 15 Min. gerührt. Nun " werden 235 ml Wasser zugegeben und die Diäthylätherschicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird zweimal mit Diäthyläther und zweimal mit Aethylacetat gewaschen. Die wässrige

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Schicht wird dann mit einer Rochelle-Salzlösung versetzt, dann mit Natriumchlorid gesättigt und zweimal mit Aethylacetat extrahiert. Alle Diäthyläther- und Aethyl-. acetatlösungen werden vereinigt, mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 61 g einer Mischung der 3-Tetrahydropyranyläther von Endo-6-hydroxymethylbicyclo-[3,l,0]-hexan-3-ol und Endo-6-hydroxymethylbicyclo-[3,1,0]-hexan-2-ol. Teil A-4: Endo-bicyclo-^ljOJ-hexan-S-ol-e-carboxaldehyd-3-tetrahydropyranyläther.

Eine Lösung der gemäss Abschnitt A-3 erhaltenen

Produktmischung (34 g) in 1000 ml Aceton wird auf -10⁰C gekühlt. Nun werden unter Rühren während 10 Min. bei -10 C 75 ml Jones-Reagens (eine Lösung aus 21 g Chromsäureanhydrid, 60 ml V/asser und 17 ml konzentrierter Schwefelsäure), das auf 0 C gekühlt worden war, zugetropft. Nach weiteren 10 Min. Rühren bei -10 C gibt man innerhalb von 5 Min. 35 ml Isopropylalkohol zu und rührt dann noch 10 Min. Nun wird die Reaktionsmischung in 8 Liter Eis-Wasser-Mischung gegossen. Die so erhalteie Mischung wird sechsmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wässriger

" Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 27 g einer Mischung der Tetrahydropyranyläther von Endo-bicyclo-[3,l,0]-hexan-3-ol-6-carboxaldehyd und Endo-bicyclo-[3,l,0]-hexan-2-ol-6-carboxaldehyd (XL). Teil B: 3-Hexinyl-l-triphenylphosphoniumbromid.

Zu einer Lösung aus 130 g (0,81 Mol) 1-Brom-hex-3-in in 250 ml Benzol werden 236 g (0,9 Mol) Triphenylphosphin zugegeben. Die so erhaltene Lösung wird unter Rühren 24 Std. in einem auf 80 C gehaltenen Heizbad erwärmt. Dann wird 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt und die Reak- ; . tionsmischung dann noch 48 Std. stehen gelassen. Es fällt

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ein OeI aus. Die überstehende Lösung wird abgegossen und das Öel in 200 ml Benzol gerührt. Nun lässt man das OeI wieder abtrennen und trennt die überstehende Lösung ab. Das OeI wird bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet und verfestigt sich im Verlauf der Trocknung'. Die abgegossenen Lösungen werden vereinigt und 48 Std. bei einer Raumtemperatur von 80 C erwärmt, worauf nach Aufarbeitung wie oben eine zweite Menge Feststoff erhalten wird, so dass man eine Gesamtausbeute von 210 g 3-Hexinyl-l-triphenylphosphoniumbromid erhält.

Teil G: Endo-e-hept-l-en-4-inyl-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-ol-3-tetrahydropyranyläther (XLI).

THPO.

XLI

f—.

XL
CHO ~

105 g des gemäss Abschnitt B erhaltenen Phosphoniumsalzes werden unter Stickstoffatmosphäre in 1200 ml trockenem Tetrahydrofuran gerührt. Der Reaktionskolben wird in einem Eis-Methanol-Bad gekühlt. 150 ml einer 15,1 folgen Hexanlösung von n-Butyllithium werden tropfenweise zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 20 Min. gerührt und dann eine Lösung aus 42 g des Aldehyds der Formel XL in 150 ml Tetrahydrofuran unter Rühren innerhalb eines Zeitraumes von 15 Min. zugetropft.

Das Eis-Methanol-Bad wird durch ein Heizbad ersetzt und die Reaktionsmischung 3 Std. bei einer Badtemperatur von 60 bis 70 C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird' über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und das Lösungs-■ mittel dann unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 500 ml Benzol behandelt und abfiltriert.

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Der Feststoff wird mit 500. ml Benzol gewaschen, die Benzollösungen Vierden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das so erhaltene OeI wird mit- 500 ml technischem Hexan ("Skellysolve B") verrieben, abfiltriert und die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch man 37 g eines gelben OeIs erhält. Das OeI wird unter Verwendung von 1500 g Silicagel chromatographiert. Die Säule wird mit sieben Portionen von je 1500 ml einer Mischung aus gleichen Teilen Benzol mit "Skellysolve B", sieben Portionen von je 1500 ml Benzol, fünf Portionen von je 1500 ml Benzol, das 5$ Aethylacetat enthält, fünf Portionen von je 1500 ml Benzol, das 10$ Aethylacetat enthält und drei Portionen von je 1500 ml Aethylacetat entwickelt. Die Fraktionen 12 bis 18 werden vereinigt und ergeben insgesamt 12,9 g Tetrahydropyranyläther der Formel XLI als farbloses OeI. Die Fraktionen 19 bis 26 werden vereinigt und ergeben insgesamt 13,5 g des entsprechenden Alkohols der Formel XLII als farbloses OeI.

Teil D: Endo-e-hept-l-en-A-inyi-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-ol (XLII)
Ht

XLI

12,8 g des Tetrahydropyranyläthers 2LI werden in 300 ml Methanol gelöst, mit 600 mg Oxalsäure versetzt und die Lösung 90 Min. unter Rückfluss erwärmt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abgedampft, der erhaltene Rückstand in 300 ml Methylenchlorid gelöst, mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 11,2 g rohen Alkohol XLII. Der Alkohol viird

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IUJ-Xi

mit dem in Abschnitt C erhaltenen Alkohol XLII vereinigt und ohne weitere Reinigung für das in Abschnitt E beschriebene Verfahren verwendet.

Teil E: Endo-e-hept-l-en^-inyl-bicyclo-[3,1,0]-hexan-3-on (XLIII).

XLIII

Eine Lösung aus 23,7 g Alkohol der Formel XLI in 720 ml Aceton wird auf -5 bis -10 C gekühlt. Dann werden innerhalb -von 15 Min. 43 ml Jones-Reagens zugetropft, wobei die Reaktionstenperatur zwischen 0 und 5 C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird weitere 10 Kin. bei -5 C gerührt. Nu-^n vrerden 24 ml Isopropanol zugegeben und weitere 10 Min. gerührt. Die grün gefärbte Lösung wird in 5 Liter Wasser gegossen und die wässrige Lösung fünfmal mit je 1 Liter Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 750ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, zwei Portionen von je 750 ml gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 18,2 g braunes OeI, das unter Verwendung von 800 g Silicagel chromatographiert wird. Die Säule wird mit vier Portionen von 800 ml "Skellysolve B", die 2,5$ Aethylacetat enthält und zwölf Portionen vonSOO ml "Skellysolve B", die 5^ Aethylacetat enthält, entwickelt. Die Fraktionen 9 bis 14 werden vereinigt und ergeben 5,3 g Keton der Formel XLIII als farbloses OeI.

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Kernmagnetische Resonanz:

1 H bei 5,4 - 5,9d (Multiplett),

1 H bei 4,7 - 5,2d (Multiplett),

2 H bei 2,75- 3,OD; 9 H bei 1,4 - 2,75d,

3 H bei 0,9 - 1,3D (Triplett).

Teil F: Endo-(6-hept-l-en-4-inyl)-2-(6-carboxyhex-2-in-oc-yl)-bicyclo-[3,1,0 ]-hexan-3-on-methylester (XLIVa).

XLIVa

Eine Lösung aus 8,1 g Keton der Formel XLIII und 34,4 g Methyl-7-jod-hept-5-inoat in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird innerhalb eines Zeitraums von 90 Min. eine Lösung aus 7,16 g Kalium-t-butoxyd und 6,67 g Dicyclohexyl-18-"Crown"-6 (siehe Pedersen, J.Am.Chem.Soc. 89, 7017, 1967) in 450 ml trockenem Tetrahydrofursn zugetropft. Nach weiteren 10 Min, Rühren werden 75 ml In Salzsäure und dann 900 ml gesättigte wässrige Kochsalzlösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wird dreimal mit je 750 ml Aether extrahiert und der Extrakt nach Waschen mit zweimal je 450 ml öligem wässrigem Na₀S 0 und 450 ml gesättigter wässriger Kochsalzlösung über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und man erhält 34 g braunes OeI, das unter Verwendung von 1 kg Silicagel chromatographiert wird. Die Säule wird mit zehnmal je 1 Liter "Skellysolve V", die 2,5$ Aethylacetat ent-

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hält, zehnmal mit je 1 Liter'"Skellysolve B", die 5$ Aethylacetat enthält und zehnmal mit je 1 Liter "Skellysolve B", die 10$ Aethylacetat enthält, entwickelt. Die Fraktionen 21 bis 24 werden vereinigt und ergeben 1,6g Ketoester der Formel XLIVa als farbloses OeI. Kernmagnetische Resonanz:

2 H bei 4,7 - 5,9d (Hultiplett),

3 H bei 3,63d (Singlett). Mass ens pektruni:

Spitzen bei 326 (M⁺), 311 (m-15), 295 (M-31).

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Teil G: Endo-6-(1,2-dihydroxy-hept-4-inyl)-2-{6-carboxy-hex-2-in-a-yl)-bicyclo[3.1.0]hexan-3-on-methylester (XLV)

XLV

Eine Lösung von 1,47 g Ketoester der Formel XLIVa in 8 ml trockenem Pyridin wird gerührt und in einem Eis-Methanol-Bad gekühlt. Es werden 1,14 g Osmiumtetroxyd zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht in dem schmelzenden Eis-Methanol-Bad gerührt. Eine Lösung von 2 g Natriumbisulfit in 30 ml Wasser wird zugegeben und weiter 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 250 ml Aethylacetat wird die Mischung über 60 g Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 1,28 dunkelbraunes OeI₁ das unter Verwendung von 125 g Silicagel chromatographiert wird. Die Säule wird mit elf mal je 125 ml einer Mischung aus gleichen Teilen Aethylacetat und "Skellysolve B" entwickelt. Die Fraktionen 4-11 werden vereinigt und ergeben 504mg Glycol der Formel XLV, eine Mischung der Racemate von zwei Diastereoisomeren, als farbloses OeI.

Kernmagnetische Resonanz: keine Vinylprotonen, lediglich Protonen zwischen 0,9 und 4,3d, 3 H bei 3,63d(Singlett), 3 H bei 0,95-1,3d (Triplett).

Die beiden diastereomeren Racemate werden chromatographisch getrennt und die getrennten Racemate nach der Methode von Corey et al (J. Am. Chem. Soc. 84, 2938 (1962) aufgearbeitet, indem diese Ketoverbindung mit optisch aktivem L(+)-2,3-3utandithipl in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure umgesetzt und die so gebildeten diastereomeren Ketale auf einer präparativen Chromatographiesäule getrennt und danach die getrennten Diastereoiso-Mo-ro .

13.4.71 - 70 -

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nieren hydrolysiert werden. Man erhält somit die d- und die 1-Formen beider Diastereoisomeren, was insgesamt vier Enantiomorphe ergibt.

Teil H; Racemischer 5,6,17,18-Dehydro-PGEg-methylester (XLVI, S) und dessen 15-Epimer (XLVI, R)
0

CO₂CH₃

XLVi(S)

CO₂CH₃

XLVI(R)

Eine Lösung aus 650 mg Glycol der Formel XLV in 2o ml trockenem Pyridin wird unter Stickstoff im Eisbad gerührt. Es werden 2 ml Methansulfonylchlorid zugegeben, die Mischung im Eisbad 90 Min. gerührt und dann 1 Std. bei Raumtemperatur weiter gerührt. Dann wird die Mischung im Eisbad gekühlt und mit 30 ml Eiswasser verdünnt. Nach 10 Min. Rühren wird die Mischung mit dreimal je 100 ml Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 70 ml eiskalter lO^iger wässriger Schwefelsäure, 70 ml eiskalter lOjSiger Sodalösung und mit zweimal je 70 ml eiskalter gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen. Die Aethylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 870 mg braunes OeI, das in 20 ml Aceton gelöst wird. Man setzt 10 ml Wasser zu und lässt die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Das Aceton wird unter vermindertem Druck entfernt, die wässrige Lösung mit 25 ml Wasser verdünntund mit dreimal je 75 ml Jfethylaeetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonat—-lösung und zveLmal mit je

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50 ml gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen. Die, · Aethylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhält man 580 mg braunes OeI, das unter Verwendung von 65 g Silicagel chromatographiert wird. Die Säule wird mit sechsmal je 60 ml "Skellysolve B"-Aethylacetat (3:1), fünfmal je 60 ml . "Skellysolve B"-Aethylacetat (1:1), fünfmal mit je 60 ml "Skellysolve B"-Aethylacetat (1:3), fünfmal mit je 60 ml Aethylacetat und fünfmal mit je 60 ml Aethylacetat, das 5 % Methanol enthält, entwickelt. Die Fraktionen 17-23 werden vereinigt und ergeben 116 mg farbloses OeI, hauptsächlich eine Mischung aus XLVI(S) und XLVI(R).

Das OeI wird unter Verwendung von 12 g Silicagel chromatographiert. Die Säule wird mit fünfmal je 10 ml Aethylacetat-"Skellysolve B" (60:40), Aethylacetat-"Skellysolve B" (70:30), Aethylacetat-"Skellysolve B" (80:20), Aethylacetat-"Skellysolve B" (90:10), Aethylacetat, und Aethylacetat, das 5 # Methanol enthält, entwickelt. Die Fraktionen 9-12 werden vereinigt und ergeben 29 mgreinen racemischen 5,6,17,18-Dehydro-15-epi-PGE₃-methylester der Formel XLVI(R) als farbloses OeI.

Massenspektrum: 342 (M-18); 329 (M-31); 324 (M-36);

293 (M-67); 274 (293-18).

Die Fraktionen 15-27 werden vereinigt und ergeben 60 mg eines farblosen OeIs, das Material der Formel XLVI(S) als Hauptprodukt enthält. Dieses OeI wird unter Verwendung von 10 g Silicagel chromatographiert und die Säule mit achtundzwanzigmal je 10 ml Aethylacetat-"Skellysolve B" (70:30) und neunmal je 10 ml Aethylacetat entwickelt. Die Fraktionen 13-21 werden vereinigt und ergeben 29 mg racemischen 5,6,17,18-Dehydro-PGE₃~ methylester der Formel XLVI(S) als farbloses OeI, das aus Aethylacetat-"Skellysolve B" kristallisiert wird.

Fp 94-95°C .

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Massenspektrum: 342 (M-18); 329 (M-31); 324 (M-36); 293 (M-67);

275 (293-18).
IR: 3420, 3330, 1730, 1340, 1245, 1230, 1160, 1080,

965.

Bei Ersatz des Glycols der Formel XLIV durch jede der vier enantiomorphen Verbindungen von Abschnitt G werden die d- und 1-Formen von 5,6,17,18-Dehydro-15-epi-PG3₃-methylester und die d- und 1-Formen von 5,6,17,18-Dehydro-PGEo-methylester erhalten.

Teil I; PGEg-Methylester.

CO₂CH₃

XLVII(S)

20 mg racemischer 5,6,17,18-Dehydro-PGE₃-methylester der Formel XLVI(S) werden in 2 ml Methanol, 5 mg .Seigern Palladium-auf-Bariumsulfat und zwei Tropfen synthetischem Chinolin versetzt. Die Mischung wird gerührt und die Hydrierung bei schwach positivem Wasserstoffdruck durchgeführt. Anschliessend an die Umsetzung erfolgt eine DünnschichtChromatographie (Silicagel imprägniert mit Silbernitrat, System A IX, Aethylacetat/Essigsäure/2,2,4-Trimethylpentan/tfasser 90/20/50/100, organische Schicht). Das Reaktionsprodukt ist stärker polar und zeigt einen niedrigeren R~-Wert als das Ausgangsmaterial. Wenn die Umsetzung vollständig ist, wird die Mischung filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert und unter Verwendung von mit Silbernitrat imprägniertem Silicagel chromatographiert. Die' Säule wird mit "Skellysolve B", die zunehmende Mengen Aethylacetat enthält, entwickelt. Die Fraktionen, welche die Verbindung der Formel XLVII(S) enthalten, werden vereinigt und die

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'Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, wodurch man racemischen PGE₃-Methylester der Formel XLVII(S) erhält.

Wenn man in Abschnitt F das Methyl-7-jod-hept-5-ionat durch ß,ß,ß-Trichloräthyl-7-jod-hept-5-ionat ersetzt, erhält man ' in den Abschnitten F, G, H und I.die entsprechenden β,β,β-Tri-r chloräthylester.

In Abschnitt F wird eine geringe Menge des 2-Epimeren, Endo-6-(hept-l-en-4-inyl)-2-(6-carboxyhex-2-in-ß-yl)-bicyclo[3.1.0] hexan-3-on-methylester der Formel XLIVP gebildet. Dieser kann durch Chromatographie und nach den Verfahrensschritten gemäss Abschnitten G, H und I zur Isolierung des entsprechenden 2-Epimers (Abschnitt G) bzw. den 8-Iso-PGE₃-Typen (Abschnitte H und I) verarbeitet werden. Wenn man den racemischen 5,6,17, 18-Dehydro-PGEo-methylester oder β,β,ß-Trichloräthylester und dessen 8-Isoformen ersetzt, erhält man racemischen 15-Epi-PGEomethylester bzw. racemischen 15-Epi-PGE₃~ß,ß,ß-Trichloräthylester und die 8-Isoformen hiervon. Wenn man die obigen Racemate durch die d- und 1-Formen hiervon ersetzt, erhält man d-bzw. l-BjGj^jlS-Dehydro-PGEg-methyl- und ß,ß,ß-Trichloräthylester, d- bzw. l-S^.r^ie-Dehydro-lS-epi-PGE^raethyL- und ß,ß,ß-Trichloräthylester sowie die 8-Isoformen hiervon.

Beispiel 2 - Racemisches PGE₂ (S)

Zu einer Lösung, die 100 mg racemischen PGE₃-ß,ß,ß-Trichloräthylester in 5 ml einer Mischung aus Essigsäure und Wasser (9:1, V/V) enthält, werden 400 mg Zinkstaub gegeben. Diese Mischung wird 2 Std. unter Stickstoff bei 25°C gerührt. Es werden 4 Volumina Aethylacetat zugesetzt, worauf 1 Volumen in Salzsäure zugegeben wird. Die Aethylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser und darauf mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf 15 g sauer gewaschenem Silicagel ("Silicar CC4") chromatographiert und mit 100 ml 50$igem, 100 ml 80#igera und 200 ml lOOSSigem Aethylacetat in "Skellysolve B" eluiert, wobei .Fraktionen von jeweils 20 ml abgenommen werden. Die Fraktionen

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13-18 werden vereinigt und ergeben nach dem Eindampfen race- . misches PGE₃; gleiche Farbe wie optisch aktives PGE₃ und gleiche Farbe (mit Vanillin-Phosphorsäure-Sprühnebel) auf Dünnschichtchromatographie-Silicagel und mit Silbernitrat imprägnierten Silicagel-Platten. Die Spitzen der kernmagnetischen Resonanz und die IR-Absorption (Methylenchlorid-Lösung) sind gleich wie bei optisch aktivem PGE₃.

Beispiel 3 - Racemisches 15-Epi-PGE₃ (R) Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird racemischer 15-Epi-PGE₃~ß,ß,ß-Trichloräthylester in racemisches 15-Epi-PGE₃ umgewandelt.

Beispiel 4 - Racemisches 5,6,17,18-Dehydro-PGE₃ (S) Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird racemischer 5,6,17, 18-Dehydro-PGE₀-ß,ß,ß-trichloräthylester in racemisches 5,6,17, 18-Dehydro-PGE₃ umgewandelt.

Beispiel 5 - Racemisches 5,6,17,18-Dehydro-15-epi-PGE₃ (R) Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wird racemischer 5,6,17,18-Dehydro-15-epi-PGE₃-ß,β,ß-Trichloräthylester in racemisches 5,6,17,18-Dehydro-15-epi-PGE₃ umgewandelt.

Die Racemate der Beispiel 2, 3, 4 und 5 werden durch Salzbildung mit Brucin, Trennung'der Diastereoisomeren an einer präparativen Chromatographiesäule, Neutralisieren der abgetrennten Diastereoisomeren mit Salzsäure und Gewinnung der optisch aktiven Isomeren durch Extraktion mit Aethylacetat aufgearbeitet. Hierdurch werden d- bzw. 1-PGE₃, d- bzw. 1-15-Epi-PGE₃, d- bzw. 1-5,6,17,18-Dehydro-PGE₃ und d- bzw. 1-5,6,17,18-Dehydro-15-epi-PGE₃ erhalten.

Nach den obigen Arbeitsweisen werden jeweils die Beta-Isomeren der β,β,ß-Trichloräthylester von racemischem PGE₃, racemiswiem . 15-Epi-PGE₃, racemischem 5,6,17,18-Dehydro-PGE₃ und racemischem . 5,6,I7,18-Dehydro-5-epi-PGE₃ in 8-IsO-PGE₃, 8-IsO-IS-CPi-PGE₃, 5,6,17,18-Dehydro-8-iso-PGE₃ bzw. 5,6,17,18-Dehydro-8-iso-15-

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epi-PGE₃, umgewandelt und zwar jeweils in d-, 1- und racemische r Form.

Ebenfalls nach den obigen Arbeitsweisen wird jeder der β,β,β-Trichloräthylester der racemischen PGEg-Typ-Verbindungen und der racemischen 15-Epi-PGE₃-Typ-Verbindungen, die oben definiert wurden, in die entsprechende racemische PGEg-Typ-Säure und die racemische 15-Epi-PGE₃-Typ-Säure einschliesslich der entsprechenden 8-Isosäuren und der d- bzw. 1-Formen hiervon umgewandelt.

Ebenfalls nach den obigen Arbeitsweisen wird jeder der β,β,β-Trichloräthylester der racemischen 5,6,17,18-Dehydro-PGE₃-Typ-Verbindungen und der racemischen 5,6,17,18-Dehydro-15-epi-PGE₃-Typ-Verbindungen in die entsprechende racemische 5,6,17,18-Dehydro-PGE₃-Typ-Säure und die racemische 5,6,17,18-Dehydro-15-epi-PGE₃-Typ-Säure einschliesslich der 8-Isosäuren und der d- bzw. 1- Formen hiervo^n umgewandelt.

Beispiel 6 -. Racemisches PGE₃
Teil A: Enzym-Bereitung

Es wird ein Medium hergestellt, das aus 2 $ Maisquellwasser (eine Mischung aus gleichen Teilen Cerelose und Glucose) und Leitungswasser besteht. Das Medium wird durch Zugabe von Salzsäure auf pH 4,5 eingestellt und mit 1 % Methyloleat versetzt. Vier Kolben mit Fassungsvermögen von je 500 ml, die jeweils 100 ml des obigen Mediums enthalten, werden mit Cladosporum resinae (Cl-Il, ATCC 11'274) angeimpft und auf einem Schüttler bei Raumtemperatur (etwa 28⁰C) vier Tage geschüttelt. Dann wird die Kultur in 40 ml fassende Zentrifugengläser gebracht und bei etwa 2000 U/min in einer Klinikzentrifuge zentrifugiert. Die Flüssigkeit aus den Zentrifugengläsern werden in 50 ml eiskaltem 0,05 m Phosphatpuffer, pH 7,0, suspendiert und in einen mit Eis gekühlten kleinen Aufnahmebecher einer Waring-Mischanlage gebracht. Nach Zugabe von Glasperlen werden die suspendierten Zellen 15 Min. in der Mischanlage geschüttelt. Die so erhaltene Suspension aus zerstörten Zellen wird in einer Klinik-

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zentrifuge 15 Min. bei Raumtemperatur mit etwa 2000 U/min zentrifugiert, worauf die überstehende Flüssigkeit gesammelt wird. Diese überstehende Flüssigkeit enthält Acyläse von Gladosporium resinae und wir entweder direkt zur Hydrolyse

von PGE₃-Typ-Alkylestern verwendet oder, vorzugweise in gefrorenem Zustand, bis zu ihrer Verwendung gelagert.

Teil B: Esterase-Hydrolyse von racemischem PGE₃-Methylester. 10 ml der Acylase von Cladosporium resinae enthaltenden überstehenden Flüssigkeit, hergestellt gemäss Abschnitt A dieses Beispiels, und 50 mg racemischer PGE₃-Methylester werden etwa 19 Std. unter Stickstoff bei Raumtemperatur geschüttelt, dann mit Aceton versetzt und die Mischung filtriert, so dass ein Filtrat und ein unlöslicher Rückstand erhalten werden. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und liefert 40-50 mg eines schwach gelben ^eIs, das racemisches PGE₃ enthält. Dieses ^üel wird mit dem unlöslichen Rückstand vereinigt und an 10 g von mit Säure gewaschenem Silicagel ("Silic ARCC-4", Mallinckrodt) chromatographiert. Die Eluierung erfolgt mit "Skellysolve B", die steigende Mengen Aethylacetat enthält, wobei Fraktionen von je 50 ml wie folgt abgenommen werden :

Fraktion	»Skellysolve B"	- 10	ml Aethylacetat	Il
1	40 ml "Skellysolve B"	20	It	If
2	30 "	25	η	ti
3	25 »	30	If	It
4	20 »	40	If	It
CJI	10 "	45	It
6	5 "
7	Aethylacetat
8	It It
9	ti If
10	ft It
11	100 ml Aetylacetat
12

Die Fraktionen 6-12 werden vereinigt und zur Erzeugung von racemischem PGE₃ eingedampft.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 werden jeweils die Methylester vom PGE_O-Typ und die Methylester der 5,6,17,18-Dehydro-

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PGEg-Typ-Verbindungen gemäss obiger Definition (Racemate, optisch aktive Formen und 8- bzw. 15-Epimere) enzymatisch zu den entsprechenden freien Säuren hydrolysiert.

Beispiel 7 - Racemisches PGF₃OC und racemisches PGF_ß

Eine Lösung von 70 mg Natriumborhydrid in 5 ml eiskaltem Methanol wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung, aus 22 mg racemischem PGE₀ in 1,5 ml Methanol bei O⁰C zugegeben. Diese Mischung wird 30 Min; bei 0 C gerührt und dann eine Stunde unter Rühren auf 25⁰C anwärmen gelassen. Nach dem Eindampfen werden 10 ml Wasser zugegeben und die Mischung mit 1 η Salzsäure angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und wiederholt mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf 3 g sauer gewaschenem Silicagel ("Silicar CC4") chromatographiert, mit"50 ml Aethylacetat und dann mit 50 ml 1 %igem Methanol in Aethylacetat unter Abnahme von lOml-Fraktionen eluiert. Die rascheren Fraktionen werden vereinigt und zu racemischem PGF₃Oc eingedampft; gleiche Mobilität wie' optisch aktives PGF₃Oc auf Dünnschichtchromatographie-Silicagel und mit Silbernitrat imprägnierten Silicagelplatten bei zweimaligem Arbeiten nach System A IX; Spitzenwerte der Massenspektroskopie gleich wie bei optisch aktivem PGF₃Oc. Die langsamer laufenden Fraktionen werden vereinigt und zu racemischem PGF₃b, Fp 85-92⁰C, eingedampft. Die Mobilität auf Dünnschichtchromatographie-Silicagelplatten ist gleich, wie die von optisch aktivem PGF₃ß. Die Spitzen des Massenspektrums sind gleich wie die von optisch aktivem PGF₃P.

Bei Ersatz des racemischen PGF₃ durch die d- bzw. 1-Formen werden die d- bzw. 1-Formen von PGF₃Oc und PGF₃P erhalten.

Beispiel 8 - Racemisches 15-Epi-PGF«a undracemisches 15-Epi-PGF₃P *

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 werden 20 mg racemisches 15-Epi-PGF₃ mit Natriumborhydrid zu racemischem 15-Epi-PGF₃oc

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und racemischem 15-Epi-PGF₃ß reduziert. Die Trennung erfolgt chromatographisch auf "Silicar CC4", die Eluierung in der Folge mit 50, 75 und 100 $igem Aethylacetat in "Skellysolve B".

Bei Ersatz des racemischen 15-^Epi-PGF₃ durch die d- bzw. 1-Formen werden die d- bzw. 1-Formen von 15-Epi-PGF₃a und 15-Epi-PGF₃ß erhalten.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 werden die racemischen bzw. optisch aktiven Formen von 8-IsO-PGE₃ und 8-Iso-15-epi-PGE., jeweils zu den Alpha- bzw. Beta-Isomeren der entsprechenden racemischen bzw. optisch aktiven Formen von 8-IsO-PGE₃ bzw. 8-Iso-15-epi-PGF₃ reduziert, wobei die jeweiligen Alpha- und Beta-Paare wie in den Beispielen 7 und 8 beschrieben getrennt werden.

Ebenfalls nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 werden jeweils die racemischen und optisch aktiven Formen der PGEg-Typ-Ver— bindungen, 5,6,17,18-Dehydro-PGE₃, 5,6,17,18-Dehydro-15-epi-PGE₃, 5,6,17,18-Dehydro-8-iso-PGE_3> 5,6,17,18-Dehydro-8-iso-15-epi-PGE₃ und jeweils die anderen oben definierten 5,6,17, 18-Dehydro-PGE₃-Typ-Verbindungen zu den entsprechenden racemischen und optisch aktiven Formen der Alpha- bzw. Beta-Isomeren der entsprechenden PGF₃-TyP- und 5,6,17,18-Dehydro-PGF₃-Typ-Verbindungen reduziert. Die Alpha- bzw. Beta-Isomeren werden jeweils wie in den Beispielen 7 und 8 beschrieben getrennt.

Beispiel 9 - Racemisches 5,6,17,18-Dehydro-PGA., (S) und raceraisches 5,6,17,18-Dehydro-15-epi-PGA₃ (R)

Endo-6-(1,2-dimesyloxyhept-4-inyl)-2-(6-carboxyhex-S-in-a-yl) bicyclo-[3.1.0]hexan-3-on-ß,ß,ß-trichloräthylester wird in ml Aceton gelöst und mit 10 ml Wasser sowie 20 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt. Diesa Mischung wird 4 Stu.. • unter Stickstoff unter Rückfluss erwärmt. Nach Ansäuern mit Ixt • Salzsäure wird die Mischung mit Aethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und ergeben nach dem Ein-

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dampfen den β,β,β-Trichloräthylester von racemischem 5,6,17,18-Dehydro-PGA^ und den β,β,β-Trichloräthylester von racemischem BjGjlT^S-Dehydro-lB-epi-PGAg. Diese Ester werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 umgewandelt. Das racemische 5,6,17, 18-Dehydro-PGA₃ und das racemische 5,6,17,18-Dehydro-15-epi-PGA₃ werden nach der oben genannten Arbeitsweise von Pike et al gereinigt.

Die Racemate werden nach den oben angegebenen Arbeitsweisen in die d- bzw. 1-Formen getrennt.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 9 und unter Verwendung der jeweiligen, oben definierten Exo- und Endo-, Alpha- und Betaacetylenischen Bicyclo[3.1.0]hexan-glycol-mesylat-ß,ß,ß-trichloräthylester werden jeweils die entsprechenden 5,6,17,18-Dehydro-PGA₃-Typ-Verbindungen einschliesslich von 5,6,17,18-Dehydro-PGA₃, 5,6,17,18-Dehydro-15-epi-PGA₃, 5,6,17,18-Dehydro-8-iso-PGA₃ und 5,6,17,18-Dehydro-8-iso-15-epi-PGA₃ in den racemischen bzw. optisch aktiven Formen erhalten. Jede der oben genannten PGA₃-Typ-Verbindungen und 5,6,17,18-Dehydro-PGA₃-Typ-Verbindungen wird auch aus den entsprechenden PGEg-Typ-

bzw. 5,6,17,18-PGA_-Typ-Verbindungen durch Essigsäuredehydratίο

sierung wie von Pike et al, loc, cit. und in der britischen Patentschrift Nr. l'097^f533 beschrieben hergestellt.

Beispiel 10 - Racemisches PGB^

³
Eine Lösung aus 200 mg racemischem PGE₃ in 100 ml 50%igem wässrigem Aethanol, das 10 g Kaliumhydrcxyd enthält, wird 10 Std. unter Stickstoff auf 25⁰C gehalten. Dann wird die Lösung auf 10⁰G gekühlt und durch Zugabe von 3n Salzsäure bei 1O⁰C neutralisiert. Die erhaltene Lösung wird wiederholt mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Aethylacetatextrakte werden mit Wasser und dann mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu racemischem PGB₃ eingedampft.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 10 werden racemisches PGA₃, d-PGA₃ und 1-PGA₃ in racemisches PGB₃, d-PGB₃ und 1-PGB₃ umge-

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wandelt.

Ebenfalls nach der Arbeitsweise von Beispiel IO werden alle oben definierten PGEg-Typ-Verbindungen und alle oben definierten PGAg-Typ-Verbindungen in die entsprechenden PGB_-Typ-Verbindungen einschliesslich von 15-Epi-PGB,,, 5,6,17,18-Dehydro-PGB₃ und 5,6,17,18-Dehydro-15-epi-PGB₃ in den racemischen und optisch aktiven Formen umgewandelt.

Beispiel 11 - Racemisches 8-Iso-PGE~ aus racemischem PGE».

Eine Lösung aus 1,00 g racemischem PGE₃ und 5 g Kaliumacetat in 100 ml 95$igem Aethanol wird 6 Tage unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck durch Eindampfen auf ein Drittel ihres Volumens eingeengt. Die konzentrierte Mischung wird mit 75 ml kaltem Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure versetzt, bis der pH der Mischung 3 beträgt. Die angesäuerte Mischung wird zweimal mit Aethyiacetat extrahiert, dann mit Kochsalz gesättigt und noch einmal mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetat-Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und dann zur Entfernung von Essigsäure aus dem Rückstand im Stickstoffatom getrocknet. Die Dünnschichtchromatographie-Analyse zeigt, dass der Rückstand eine Mischung aus racemischem PGE₃ und racemischem 8-IsO-PGE₃ enthält. Der Rückstand wird auf 200 g "Silicar CC4" chromatographiert und unter Abnahme'von 5o ml-Fraktionen mit 5oo ml 40%igem, 500 ml 50$igem, 250 ml 60$igem und 250 ml 100$igem Aethylacetat in Cyclohexan chromatographiert. Die Fraktionen, welche ausweislich der Dünnschichtchromatographie 8-IsO-PGE₃ enthalten, werden zu racemischem 8-IsO-PGE₃ eingedampft. Bei Ersatz des racemischen PGE₃ durch d- bzw. 1-PGE₃ wird das d- bzw. 1-8-IsO-PGE₃ erhalten.

Beispiel 12 - Racemisches PGE₃ aus racemischem 8-IsO-PGE₃. Nach der Arbeitsweise von Beispiel 11 wird als Ausgangsmaterial

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anstelle des racemischen PGE„ racemisches 8-Iso-PGE« verwendet. Man erhält praktisch die gleiche Produktmischung, aus der racemisches PGE₃ durch Vereinigung und Eindampfen jener Fraktionen gewonnen wird, die ausweislich der Dünnschichtchromatographie racemisches PGE₃ als langsamer laufende Komponente enthalten.

Nach der Arbeitsweise der Beispiele 11 oder 12 werden alle PGE₃-TyP-, 8-IsO-PGE₃-TyP-, 5,6,17,18-Dehydro-PGE₃-Typ- 'und 5,6,i7,18-Dehydro-8-iso-PGE₃-Typ-Verbindungen obiger Definition in Mischungen von Alpha- und Beta-Isomeren umgewandelt, wobei die beiden Isomeren wie in Beispiel 11 und 12 beschrieben ge-' trennt werden.

Beispiel 13 - Racemischer 15-Methyl-PGF₃a-Methylester[Xa(S)] 463 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon werden zu einer Lösung von 600 mg racemischem PGF₃Ct in 30 ml Dioxan gegeben. Die Mischung wird 24 Std. bei 50⁰C unter Stickstoff gerührt, dann auf 20⁰C abgekühlt und filtriert. Die abfiltrierten Feststoffe werden mit Dichlormethan gewaschen. Durch Eindampfen der vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten unter vermindertem Druck wird ein Rückstand erhalten, der auf 150 g Silicagel ("Silicar CC4", Mallinckrodt) chromatographiert und mit 50$ igem Aethylacetat in "Skellysolve B" (einer Mischung von Isomeren und Hexanen) eluiert wird. Die Eluate werden

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eingedampft und die Rückstände, die ausweislich der IR-Analyse oder der Dünnschichtchromatographie racemisches 15-Oxo-PGF^o enthalten, werden vereinigt.

Nun wird das der Formel XXXVIII von Schema F entsprechende Trimethylsilylderivat hergestellt. Eine Mischung aus 11 ml Hexamethyldisilazan und 2,2 ml Trimethylchlorsilan wird zu einer Lösung von 545 mg des obigen racemischen 15-0xo-PGF,a in 55 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird 16 Stunden bei 25°C unter Stickstoff gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Xylol versetzt und die Mischung unter vermindertem Druck bei 60⁰C eingedampft. Diese Zugabe von Xylol mit folgendem Abdampfen wird zweimal wiederholt. Der erhaltene Rückstand ist das Tris-(trimethylsilyl)-Derivat von racemischem 15-0xo-PGF,a.

Racemisches 15-Methyl-PGF,a wird wie folgt erhalten: Eine 3-molare Diäthylätherlösung von Methylmagnesiumbromid (0,55 ml) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung des Tris-(trimethylsilyl)-Derivates von racemischem 15-0xo-PGF>a (850 mg) in 25 ml Diäthyläther bei 25°C zugegeben. Die Mischung wird 30 Minuten bei 25°C gerührt und dann mit weiteren 0,2 ml Methylmagnesiumbromidlösung versetzt. Dann wird weitere 30 Minuten gerührt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird in 75 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung bei 0 C gegossen. Nach einigen Minuten Rühren wird die Mischung wiederholt mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Diäthyläther-Extrakte werden mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Diäthyläthers erhält man ein gelbes OeI, das in 45 ml Aethanol gelöst wird. Die Lösung wird mit 30 ml Wasser verdünnt und die Mischung 4 Stunden bei 25°C gerührt. Das Aethanol in der erhaltenen Lösung wird unter vermindertem Druck abgedampft und der wässrige Rücketand nach Sättigung mit Kochsalz mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung ge-·

8.4.71 α,

Mo»-ias -OjJ-

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waschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einer Mischung aus racemischem 15-Methyl-PGF,a und racemischem 15-Methyl-15(R)-PGF,α eingedampft.

Die Mischung aus racemischem 15-Methyl-PGF,a und racemischem 15-Methyl-15(R)-PGF,α wird in 50 ml Diäthyläther gelöst und auf O⁰C gekühlt. Dann wird überschüssiges Diazomethan, gelöst in Diäthyläther, zugegeben und die Mischung zunächst 5 Minuten bei 0 C und darauf 5 Minuten bei 25°C gehalten. Die Lösung wird im Stickstoffstrom eingedampft und der Rückstand auf 550 g neutralem Siliciumdioxyd chromatographiert. Es wird mit 75^-igem Aethylacetat in "Skellysolve B" eluiert. Durch Verdampfen von Eluatfraktionen . erhält man in der Folge racemischen 15-Methyl-15(R)-PGF,a-Methylester, eine Mischung aus racemischem 15-Methyl-15(R)-PGF,<z-Methylester und racemischem 15-Methyl-PGF,a-Methylester sowie racemischen 15-Methyl-PGF,a-Methylester. Die obigen Racemate können nach den oben angegebenen Verfahren in die d- bzw. 1-Formen getrennt werden. Die d- und 1-Formen werden auch durch Ersatz des racemischen Ausgangsmaterials durch die entsprechenden d- und 1-Formen hiervon erhalten.

Beispiel 14 - Racemischer lS-Methyl-PGE-.-methylester.

Eine Lösung aus 80 mg racemischem 15-Methyl-PGF,a-methylester in 40 ml Aceton wird auf -10 C gekühlt. Dann wird Jones-Reagens (0,1 ml einer Lösung aus 21 g Chromsäureanhydrid, 60 ml Wasser und 17 ml konzentrierter Schwefelsäure), das auf O⁰C vorgekühlt worden war, unter kräftigem Rühren zugegeben. Nach 5 Minuten bei -10⁰C zeigt die Dünnschichtchromatographie auf Silicagel (Essigsäure: Methanol: Chloroform. 5:5:90) eines kleinen Teils der Reationsmischung eine etwa 50^-ige Vollständigkeit der Umsetzung. Zu der immer noch kalten Reaktionsmischung werden unter Rühren weitere 0,06 ml Jones-Reagens gegeben und die Mischung weitere 5 Minuten bei -10 C gerührt. Die kalte Reaktionsmischung wird mit 1 ml Isopropylalkohol versetzt. Nach 5 Minuten wird die Mischung durch eine Schicht aus Kieselgur ("Celite") filtriert. Das FiItrat

wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit 5 ml gesättigter wässriger Kochsalzlösung gemischt. Die Mischung wird wiederholt mit Aethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte nach Waschen mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an 20 g neutralem Silicagel chromatographiert und mit 50^-igem Aethylacetat "Skellysolve B¹¹ eluiert. Durch Verdampfen der Sluate erhält man racemischen 15-Methyl-PGE-j-methylester als Produkt.

Die obigen Racemate können nach den vorstehend angegebenen Arbeitsweisen in die d- bzw. 1-Formen aufgetrennt werden. Die d- und 1-. Formen werden auch durch Ersatz des racemischen Ausgangsmaterials durch die entsprechenden d- bzw. 1-Formen hiervon erhalten.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 14 wird anstelle des 15-Methyl-PGF^a-Methylesters die freie Säure, der Aethylester, der Propylester, der Octylester, der Cyelopentylester, der Benzylester, der Phenylester, der 2,4-Dichlorphenylester, der 2-Tolylester bzw. der ß,ß,ß-Trichloräthylester verwendet, wobei die entsprechenden racemischen d- und 1-15-Methyl-PGE,-Verbindungen erhalten werden.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 14, jedoch unter Ersatz des 15-Methyl-PGF,a-methylesters durch die Methylester der 15-Methyl-PGF₃ß -5,6,17,18-Dehydro-PGF.a- bzw. 5,6_f17_fl8-Dehydro-PGF₃ß-Verbindungen in ihren verschiedenen R- bzw. S-Formen und optisch isomeren Formen werden diese Methylester in die entsprechenden PGE ^-Verbindungen umgewandelt.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 14 werden die verschiedenen 15-Alkyl-PGF,a-Methylester-Verbindungen einschliesslich der 15-Aethyl-15-Propyl-, 15-Butyl- und den die isomeren Formen von * Propyl und Butyl in 15-Stellung enthaltenden Verbindungen in die entsprechende PGE~-Verbindung umgewandelt.

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Ebenfalls nach der Arbeitsweise von Beispiel 14 werden alle 15-Alkyl-PGF,-Typ-Säuren und -Ester, die unter die Formel IXa (Schema E) fallen, in die entsprechenden 15-Alkyl-PGE^-Typ-Säurt oder -Ester entsprechend der Formel Villa umgewandelt.

Beispiel 15 - Racemischer 15-Methyl-PGA-j-methylester (Xa)

Eine Mischung aus 5 mg racemischem 15-Methy 1-PGE,-methylester, 20 mg Dicyclohexylcarbodiimid, 2 mg Kupfer-II-chlorid-dihydrat und 2 ml Diäthyläther wird 16 Stunden unter Stickstoff bei 25°C gerührt. Dann werden weitere 20 mg Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben und die Mischung weitere 32 Stunden bei 25°C unter Stickstoff gerührt. Die erhaltene Mischung wird filtriert und das FiItrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch präparative DünnschichtChromatographie nach System A-IX zu racemischem 15-Methyl-PGA^-methylester aufgearbeitet.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 15, jedoch unter Ersatz der PGE,-Verbindung durch die Methylester von 15-Methyl-5,6,17,l8-dehydro-PGE, werden die entsprechenden Methylester von 15-Methyl-5,6,17,18-dehydro-PGA, erhalten.

Alle der obigen Racemate können durch die vorgängig beschriebenen Verfahren in die d- und 1-Fromen getrennt werden. Die d- und 1-Formen werden auch bei Ersatz der racemisehen Ausgangsverbindung durch deren d- und 1-Formen erhalten.

Bei Ersatz der 15-Methyl-PGE,-Verbindung durch die entsprechenden 15-Aethyl-, 15-Propyl-, 15-Butyl- und 15-substituierten isomeren Formen von Propyl und Butyl werden die entsprechenden PGA,-Verbindungen erhalten.

Alle obigen Racemate können nach den vorstehend beschriebenen Verfahren in die d- und 1-Formen getrennt werden. Die d- und 1-Formen werden auch bei Ersatz der racemischen Ausgangsverbindung durch deren d- und 1-Formen erhalten.

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- 86 -

SI

Beispiel 16 - 15-Methy1-PGB^ - methylester Nach der Arbeitsweise von Beispiel IO bei Ersatz des racemischen PGE, -Methylesters durch racemischen 15-Methyl-PGE,-inethylester wird 15-Methyl-PGB^-methylester erhalten.

Bei Ersatz des Methylesters durch die freie Säure, den Aethylester, den Propylester, den Octylester, den Cyclopentylester, den Phenylester, den 2,4-Dichlorphenylester, den 2-Tolylester oder den β,β,β-Trichloräthylester werden die entsprechenden 15-Methyl-PGB,-Verbindungen erhalten.

Bei Ersatz der obigen freien Säuren und Ester durch die entsprechenden freien Säuren und Ester von 5,6,17,18-Dehydro-PGE, in ihren verschiedenen R- und S-Konfigurationen sowie ihren isomeren Formen werden die entsprechende freie Säure und die entsprechenden Ester der entsprechenden PGB^-Verbindungen erhalten.

Bei Ersatz der 15-Methyl-PGE, - Verbindungen durch die entsprechenden 15-Aethyl-, 15-Propyl-, 15-Butyl- und 15-sbustituierten isomeren Formen von Propyl und Butyl werden die entsprechenden 15-substituierten PGB^-Verbindungen erhalten.

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Claims (1)

1. - ⁸⁸ - 2118886

   Patentansprüche:

   Racemisches Gemisch einer Verbindung der allgemeinen ormel

   und deren Spiegelbild, wobei R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1 bis 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest.Rg einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch 0 bis 3 Fluoratome substituiert ist, w R und R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis

   4 Kohlenstoffatomen, η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlichjA einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0 bis 2 Fluoratome substituiert ist und 1 bis 5 Kohlenstoff atome zwischen dem -COOR₁-ReSt und dem »C^-Rest hat, bedeuten, oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet.

   2» Racemisches Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel

   109846/1937

   CL

   C=C^ _x0H IL JB

   HO' < C_A/ N

   und deren Spiegelbild, wobei R,, R₂, R-, R. , A und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   3. Verbindung der allgemeinen Formel

   V,/

   A-COOR₁

   .0H H_n^ H

   HO 3 °n^H2nr ^Κ2

   oder deren Spiegelbild, wobei R , R₂, R-, R., A und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   4. Verbindung nach Anspruch 3 im racemischen Gemisch mit ihrem Spiegelbild.

   5. Verbindung der allgemeinen Formel

   1 09846/1937

   2118688

   HO

   CQ-

   < ^Cn«₂/ ^N

   oder deren Spiegelbild, wobei R₁, R₂, R₃, R^ _{A und n die ±n An}. spruch 1 angegebenen Bedeutung haben.

   6.. Verbindung nach Anspruch 5 im racemischen Gemisch mit ihrem Spiegelbild.

   7·. Racemisches Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formfcl

   H Hv

   A \ C-C^

   Nc H / \

   j ^Cn^H2n ^K2

   and ihres Spiegelbildes, wobei R₁, R₅* R-z» Rii» A und η die in

   (Λ Α β J t

   ^ Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. 8.. Racemischea Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel

   \ CHC 'A-COOR₁

   .C-CC .0H Hv .H HO'

   ^Cn^H2n ^R2

   1098A6/1937

   und ihres Spiegelbildes, wobei R₁, R₂, R*, Rj₁, A und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   9. Racemisches Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel

   C-C

   in der R₁, R₂, R-*. R₁J, A und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet.

   10. Racemisches Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel

   Y/¹

   IV

   und ihres Spiegelbildes, wobei R₁, R₂, R,, R^, A und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

   11. Verbindung der allgemeinen Formel

   109846/1937 original inspected

   oder deren Spiegelbild, wobei R₁, Rp, R-* j ^Rh» A und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R. ein Wasserstoffatom bedeutet.

   12. Verbindung nach Anspruch 11 im racemischen Gemisch mit ihrem Spiegelbild.

   13. Verbindung der allgemeinen Formel

   Ο. C u«

   ho^{7 H}' Λ\ vi

   oder deren Spiegelbild, wobei R₁, R₂, R·*» R^s A und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet.

   I¹I. Verbindung nach Anspruch 13 im racemischen Gemisch mit ihrem Spiegelbild.

   15. Verbindung der allgemeinen Formel

   2:186

   :18686

   HO

   oder deren Spiegelbild, wobei R₁, R₂, R-z, R^» A und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet.

   16. Verbindung nach Anspruch 15 im racemischen Gemisch mit ihrem Spiegelbild.

   17. Verbindung der allgemeinen Formel

   CH₂-CS-C-A-COOR₁

   OH _VIII

   ^H /^C\

   ^R3 ^Cn^H2n-^C^^C-^R2

   oder deren Spiegelbild, wobei R₁, Rp, R,, R₁,,A und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet.

   18. Verbindung nach Anspruch 17 im racemischen Gemisch mit ihrem Spiegelbild.

   19. Verbindung der allgemeinen Formel

   109846/1937

   ■-> " λ r> ρ ο D ti . lüboö

   ^Cn^H2n ^{L L Κ}2

   oder deren Spiegelbild, wobei R₁, R₂* R-*» R^* A und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet.

   20. Verbindung nach Anspruch 19 im racemischen Gemisch mit * ihrem Spiegelbild.

   21. Racemisches Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel

   •c=cf

   \(CH₂)₃-COOR₁

   DH H

   r/ CH₂^ ^^H2^CH3

   und ihres Spiegelbildes, wobei R. ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder einen durch 1, 2 oder 3 Fluoratome substituierten β,β,β-Trifluoräthylrest, R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-

   J ^^0f OH

   rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Y =0 oder CT bedeutet und deren pharmakologisch akzeptablen Salze, wenn R₁ ein Wasserstoff atom bedeutet.

   22. Racemisches Gemisch nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R- der Formel ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder* ein pharmakologisch akzeptables Kation bedeutet.

   23. Racemisches Gemisch nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet,

   daß R, und R₁, der Formel, ein.Wasserstoffatom bedeuten. j ^{^} iU9846/i93/

   - 95 - L ί ί üb

   2¹J. Racemisches Gemisch nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß η der Formel gleich 1 ist.

   25· Racemisches Gemisch nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß A der Formel den Trimethylenrest bedeutet.

   26. Racemisches Gemisch nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß A der Formel den Trimethylenrest bedeutet.

   27. Racemisches Gemisch nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxy-Seitenkette der Formel in S-Konfiguration vorliegt.

   28. Racemisches Gemisch nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxy-Seitenkette der Formel in R-Konfiguration vorliegt.

   29· Racemisches Gemisch nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch racemisches PGE, ist.

   30. Racemisches Gemisch nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch racemischer PGE,-Methylester ist.

   31. Racemisches Gemisch nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß das Gemisch racemisehes PGF-,ο ist.

   32. Racemisches Gemisch nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch racemischer PGF,tt-Methylester ist.

   33. Racemisches Gemisch nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch racemisches PGA, ist.

   34. Racemisches Gemisch nach Anspruch 10, dadurch gekennzeich· ' net, daß das Gemisch racemischer PGA,-Methylester ist.

   109846/1937

   ORiGiWAL JNSPECTEO

   35. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung PGB, ist.

   36. Racemisches Gemisch nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch racemisches PGB-, ist.

   37· Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch PGB,-Methylester ist.

   38. Racemisches Gemisch nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch racemischer PGB-,-Methylester ist.

   39. Verbindung der Formel I oder ihres Spiegelbildes, dadurch gekennzeichnet, daß R, der Formel einen Alkylrest mit 1 5jbs 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₁, R₂* Rjj > η und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   40. Verbindung nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß Rp der Formel einen Äthylrest, R₁, ein Wasserstoffatom, η 1 und A den Trimethylen-Rest bedeuten.

   41. Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxy-Seitenkette der Formel in S-Konfiguration vorliegt.

   ' 42. Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxy-Seitenkette der Formel in R-Konfiguration vorliegt.

   43. Verbindung der allgemeinen Formel

   R,

   ^J 09846/1937

   2118388

   wobei R₂, R,, R^ und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R₁- ein Wasserstoffatom oder den Tetrahydropyranylrest bedeutet.

   44. Verbindung der allgemeinen Formel

   wobei Rp, R,, R₁. und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   45. Verbindung der allgemeinen Formel

   CR, »CR,-C„H_O -C=EC-R₉ 4 3 η 2n ζ

   wobei R , R₂, R,, R₁^, A und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   46. Verbindung der allgemeinen Formel

   OH OH

   109846/1937

   wobei R₁, Rp, R-,, R^, A und η die in Anspruch i angegebene Bedeutung haben.

   47. Verbindung der allgemeinen Formel

   OL OL

   wobei R₁, Rp, R,, Rh,A und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und L eine Alkansulfonylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder H bedeutet, wobei jedoch nur ein L H sein kann.

   48. Verbindung nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß L der Formel den Mesylrest bedeutet.

   49. Verbindung nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß

   R, und Rj. der Formel ein Wasserstoff atom, η 1 und Rp einen Äthylrest bedeuten.

   50. Verbindung nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß w R₁ der Formel ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder einen β,β,β-Trifluoräthylrest, R, und R₁^ Wasserstoff atome, A einen Trimethylenrest, η 1 und R~ einen Äthylrest bedeuten.

   51. Verbindung nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ der Formel ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder einen β,β,β-Trifluoräthylrest, R, und R₁^ ein Wasserstoff atom, A einen Trimethylenrest, η 1 und R- einen Äthylrest bedeuten.

   52. Verbindung nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ der Formel ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder einen

   109846/1937

   β,β,β-Trifluoräthylrest, R^ und R₁₊ ein Wasserstoffatom, A einen Trimethylenrest, η 1 und L einen Mesylrest bedeuten.

   53. Verbindung nach Anspruch ¹I¹*, dadurch gekennzeichnet ,daß R-, und Rh der Formel Wasserstoffatome, η 1 und Rp einen Äthylrest bedeuten.

   54. Verbindung der allgemeinen Formel

   pTT f¹ IBS Γ* A /"¹TT Γ\ _D

   OH₂-O U-A-OH₂U Kg

   wobei Rp, R,, R₁., A und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Rg ein Wasserstoffatom oder einen Tetrahydropyranyl-Rest bedeutet.

   55. Verbindung nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß Rp der Formel einen Kthylrest, R, und R₁₊ ein Wasserstoff atom, A einen Trimethylenrest und η 1 bedeuten.

   109846/1937

   56. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

   ^C"^A"^C00Ri

   OH
   ^Cnⁱⁱ2n"^C^=^C"'^R2

   wobei R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1 bis 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in der Α-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom-, 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest, Rg einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch 0 bis 3 Fluoratome substituiert ist, R, und Rj. Wasserstoff atome oder einen Alkylrest mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen, η eine ganze Zahl von 1 bis ¹J, A einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0 bis 2 Fluoratome substituiert ist und 1 bis 5 Kohlenstoffatome ™ zwischen dem -COOR₁" und dem ===== C-Rest hat, dadurch gekennzeichnet, das man

   1) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   109846/1937

   in der R₁, die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   HaI-CHR-^-C H₀ -C ^= C-R₀
   3 η 2n d

   durch eine Witting-Reaktion umsetzt,

   2) die Tetrahydropyranylgruppe der dabei erhaltenen Verbindung hydrolisiert,

   3) die 3-Hydroxygruppe der dabei erhaltenen Verbindung zur 3-Oxogruppe oxidiert,

   4) die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

   in der R₀, R- und R₁, ,. . . , . _ &' , . .

   2' 3 4 die vorstehend angegebene BedXitung haben,

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   HaI-CH₂-C

   wobei R^ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, jedoch kein Wasserstoffatom bedeutet, oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   -C === C-A-CH₅-O-LJ

   HaI-CH₂

   alkyliert und die dabei erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel

   109846/1937

   CH„-C = C-A-COOR,

   C-R,

   oder

   C-A-CH₂O-

   CR₁₁=CR₃-C_nH_2n-C=C-R₂

   wobei R^ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, jedoch kein Wasserstoffatom bedeutet, und R₉, R, und R₂, die vorstehend genannte Bedeutung haben, an der -CH₂-O-1_QJ-Gruppe hydrolisiert, oxidiert und verestert,

   5) den dabei gebildeten Ester (-COOR₁) hydroxyliert,

   6) den Qlycolwasserstoff des dabei erhaltenen Glycols der allgemeinen Formel

   -C H₀ -CSMC-R

   f
   OH OH

   109846/1937

   in der R₁ die vorstehende Bedeutung hat, jedoch kein Wasserstof^bedeutet und R», R-, R₁^, A und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, durch eine Alkansulfonylgruppe, L, mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ersetzt und

   7) die so erhaltene Verbindung bei einer Temperatur !h von 0° bis 60°C unter solvol; gewünschten Struktur Wasser unterwirft.

   im Bereich von 0 bis 60 C unter solvolytischer Umlagerung zur

   57· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   V-COOR,

   oder ihres Spiegelbildes, wobei R-, R«» R-»f Rn * A und η die in Anspruch 56 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

   oder ihres Spiegelbildes, wobei R₁, R₂, R-i» Rjj» A und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

   109846/1937

   a) einer Hydrierung der acetylenischen Bindungen und

   b) einer Borhydridreduktion der Oxogruppe unterwirft,
   wobei die Stufenfolge ab oder ba sein kann.

   58. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   oder ihres Spiegelbildes, wobei R₁, R₂, R-z» Rjj, A und η die in Anspruch 56.angegebene Bedeutung haben und Q einen cis-Äthylenres.t oder einen Xthinylenrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   h!

   ₂-Q-A-COOR₁

   ,OH
   HO'

   ^Cn^H2n~^Q"^R

   oder ihres Spiegelbildes, wobei R^, R₂» R-z» P^, A, η und Q die
   vorstehend angegebene Bedeutung haben, einer Borhydridreduktion der Oxogruppe unterwirft.

   59. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   109846/1937

   oder ihres Spiegelbildes, wobei R₁, R2» R-ij R^> A und η die in ' Anspruch 56 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   CH₂-C== C-A-COOR₁

   C==C-R₂

   oder ihres Spiegelbildes, wobei R₁, Rp» R^, R^A und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

   a) einer Hydrierung der acetylenischen Bindungen und

   b) einer sauren Dehydratisierung

   unterwirft, wobei die Stufenfolge ab oder ba sein kann.

   60. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   1Ü9846/1937

   CH₂-Q-A-COOR₁

   oder ihres Spiegelbildes,- wobei R^, Rp, R,, R^, A und η die in Anspruch 56 angegebene Bedeutung haben und Q einen cis-Xthylen- oder einen Äthinylenrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   H₂-Q-A-COOR₁

   ho'

   oder ihres Spiegelbildes, wobei R., R₂, R-z, R^., A, η und Q die vorstehend angegebene Bedeutung haben, einer sauren oder neutralen Dehydratisierung unterwirft.

   61. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen W Formel

   109846/1937

   oder ihres Spiegelbildes, wobei R₁, R₂, R,, R₁^, A und η die in Anspruch 56 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   HO H

   oder ihres Spiegelbildes, wobei R₁, R₂, R-», R/,, A und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

   a) der Hydrierung der acetylenischen Bindungen und

   b) einer alkalischen Dehyratisierung

   unterwirft, wobei die Stufenfolge ab oder ba sein kann.

   62. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   CH₂-Q-A-COOR₁

   VL XLH_n-Q-R

   oder ihres Spiegelbildes, wobei R , R₂, R,, R₁^, A und η die in Anspruch 56 angegebene Bedeutung haben und Q einen cis-Äthylen- oder einen Äthinylenrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   109846/1937

   JH₂-Q-A-COOR₁

   HO' H

   oder ihres Spiegelbildes, wobei R₁, R₀, R,, R₁₁, A, η und Q die vorstehend angegebene Bedeutung haben, einer alkalischen Ohydrätisierung unterwirft.

   63. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   JH₂-Q-A-COOR₁

   oder ihres Spiegelbildes, wobei R-, Rp, R-,» Rh _s A und. η die in Anspruch 56 angegebene Bedeutung haben, Q einen cis-Äthylen- oder einen Äthinylrest und R-._ einen Alkylrest mit 1 bis ^ Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   .CH₂-Q-A-COOR₁

   ,A

   v/

   C=CC yOH

   h ca

   n^H2n"^{Q R}2

   1 09846/1937

   OBJGfNA INSPECTED

   oder ihres Spiegelbildes, wobei R₁, IL,, R-*» R^, A, η und Q die vorstehend angegebene Bedeutung haben, einer neutralen Dehydratisierung unterwirft.

   6H. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydratisierung mit einer äquivalenten Menge eines Carbodiimids und einer katalytischen Menge eines Kupfersalzes durchführt.

   65. Verbindung der allgemeinen Formel

   oder deren Spiegelbild, wobei X 0 oder

   ,Q einen cis-

   Äthylen- oder einen Äthinylenrest und R, einen Alkylrest mit bis k Kohlenstoffatomen bedeuten und R₁, R₂, R₁₁, η und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   66. Verbindung nach Anspruch 65, dadurch" gekennzeichnet, daß X der Formel 0 bedeutet.

   67. Verbindung nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, daß X der Formel χ~~~^ 3a bedeutet.

   68. Verbindung nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ der Formel ein Wasserstoffatom, einen Methylrest, einen . ß,ß,ß-Trichloräthylrest, Rp einen Äthylrest, R^ ein Wasserstoff-

   109846/1937

   atom, η 1, A einen Trimethylenrest und Q einen cis-Äthylenrest bedeuten.

   69. Verbindung nach Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ der Formel ein Wasserstoffatom, einen Methylrest, einen β,β,β-Trichloräthylrest, R₂ einen Äthylrest, Rj, ein Wasserstoffatom, η 1, A einen Trimethylenrest und Q einen cis-Äthylenrest bedeuten.

   70. Verbindung nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ der Formel ein Wasserstoffatom, einen Methylrest, einen β,β,β-Trichloräthylrest, R₂ einen Äthylrest, R^ ein Wasserstoffatom, η 1, A einen Trimethylenrest und Q einen Äthinylenrest bedeuten.

   71. Verbindung nach Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, daß

   R₁ der Formel ein Wasserstoffatom, einen Methylrest, einen β,β,β-Trichloräthylrest, R einen Äthylrest, R^ ein Wasserstoffatom, η 1, A einen Trimethylenrest und Q einen Äthinylenrest bedeuten.

   72. Verbindung der allgemeinen Formel

   (G)₃-Si-O CH₂-Q-A-COOR₁

   wobei G einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, Q einen cis-Äthylen- oder einen Äthinylenrest und R₁, R₂* ^Ri|» ⁿ

   109846/1937 orksünal inspected

   - Ill -

   und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

   73. Verbindung nach Anspruch 72, dadurch gekennzeichnet, daß 6 der Formel einen Methylrest, FL ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen ß,ß,ß-Trifluoräthylrest, R₂ einen Äthylrest, R₁J ein Wasserstoff atom, η 1, A einen Trimethylenrest und Q einen cis-Äthylenrest bedeuten.

   7¹I. Verbindung nach Anspruch 72, dadurch gekennzeichnet, daß G der Formel einen Methylrest, R₁ ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder einen ß,ß,ß-Trifluoräthylrest, R₂ einen Äthylrest, Rj. ein Wasserstoff atom, η 1, A einen Trimethylenrest und Q einen ÄthinySrest bedeuten.

   Für: The Upjohn Company

   Rechtsanwalt

   109846/1937