CH626337A5 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenylen-Analoga einiger bekannter Prostaglandine, das heisst von Prostaglandin Ex (PGEj).
626337
4
Die erwähnten bekannten Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure, die folgende Formel und Bezifferung hat:
COOH
(i)
so
Der systematische Name der Prostansäure lautet 7-[(2ß--Octy l)-cyclopent-1 a-yl] heptansäure.
Die bekannten Prostaglandine besitzen folgende Formeln:
COOH
(Ii)
PGFla
HO
COOH
OCX
(III)
HO
H OH
gruppe am C-15 liegt in obigen Formeln in a(S)-Konfigura-tion vor. Bezüglich einer Diskussion der S- und R-Konfigu-ration wird auf R.S. Cahn, Journal of Chemical Education 41, 116 (1964) verwiesen. Dick ausgezeichnete Bindungslinien 5 am Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfigu-ration, das heisst oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings.
PGEl PGFla und PGA1( deren Ester und pharmakologisch zulässige Salze sind äusserst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus io diesem Grund sind diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke geeignet, siehe zum Beispiel Bergstrom et al., Phar-macol. Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Solche biologischen Wirkungen sind zum Beispiel die systemische Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks, gemessen bei-15 spielsweise an anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten, mit einführender Kanüle in Aorta und rechte Herzkammer; die Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen, 20 und die Verminderung der Haftung von Blutplättchen und Inhibierung der Blutplättchenaggregation.
Aufgrund ihrer biologischen Wirkungen sind die bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und 25 unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschliesslich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.
Kürzlich wurden phenylenhaltige Prostaglandin-Analoga 30 offenbart. Aus der DOS 2209990,DerwentFarmdoc66750T, ist eine Gruppe von Phenylen-oxa-Verbindungen mit einem zweiwertigen Phenylenrest
35
PGA]
<■&'
jcooH
(IV)
Die obigen Prostaglandinformeln weisen mehrere Asymmetriezentren auf. Die gezeigten Formeln II bis IV geben jeweils die spezielle optisch aktive Form des betreffenden Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, z.B. Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma, oder durch Reduktion oder Dehydratisierung eines derartigen Prostaglandins erhält [siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, (1968) und dortiger Literaturnachweis].
Das Spiegelbild sämtlicher Formeln gibt das andere En-antiomere dieses Prostaglandins wieder. Die razemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl zweier Molekülarten, von denen die eine durch eine der obigen Formeln und die andere durch deren Spiegelbild wiedergegeben wird. Beide Formeln werden somit zur Darstellung eines razemischen Prostaglandins benötigt. Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine sei auf Nature 212, 38 (1866) verwiesen.
In den obigen Formeln II bis IV wie in späteren Formeln bezeichnen gestrichelte Linien am Cyclopentanring Substituenten in a-Konfiguration, das heisst unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings, vergleiche z.B. C-8 und C:ll in der obigen Formel für PGE,. Die seitenkettenständige Hydroxyl-
und einem Oxa-Sauerstoffatom in der durch Carboxylgruppe terminierten Seitenkette bekannt. Die BE-PS 820 003, Der-40 went Farmdoc 22475W, betrifft verwandte Verbindungen, die sich von Prostaglandinen dadurch unterscheiden, dass sie 11-DeoxyVerbindungen sind.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga besitzen jeweils einen meta-substituierten zweiwerti-45 gen Phenylenrest
)
so in der Carboxyl-terminierten Seitenkette des Prostansäurege-rüsts (I). Dieser Phenylenrest steht anstelle von 3 der 6 Methylengruppen dieser Kette.
Beispielsweise wird ein neues erfindungsgemäss herstellbares Prostaglandin-Analogon durch folgende Formel wieder-55 gegeben
(CHa)a-COOH
60
65
gh?
H
(V)
M
no
ÌP ~ -f* *
'J '^C-fCHa^-CHa
/\
H OH
5
626337
Aufgrund ihrer Verwandtschaft zum PGEt und zur Prostansäure wird die Verbindung der Formel V als «4,5,6-tri-nor-3,7-inter-m-Phenylen-PGEj» bezeichnet Diese Bezeichnung ist typisch für die im weiteren Verlauf der Beschreibung verwendeten Namen, sie ist unter Bezugnahme auf die Formel und Bezifferung der Prostansäure zu verstehen.
Die Verwendung der Vorsilbe «trinor» in den Namen der genannten Verbindungen bezeichnet das Fehlen von 3 Kohlenstoff atomen in der Kette und der daran gebundenen Wasserstoffatome. Die Zahlen vor der Vorsilbe «trinor» geben an, welche Kohlenstoffatome der Prostansäure in der bezeichneten Verbindung fehlen.
Die dem Ausdruck «inter-m-Phenylen» vorangehenden Zahlen geben an, dass die m-Phenylengruppe zwischen die betreffenden beiden Kohlenstoffatome in der Formel der Prostansäure eingeschoben ist.
Zu den erfindungsgemäss herstellbaren inter-m-Phenylen-Verbindungen gehört auch die Verbindung folgender Formel:
1
oder einem razemischen Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin Q1
H *OH
oder
--'X
H OH;
und R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, und das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein optisch aktives Glycol der Formel
10
15
20
(CH2)2-C00Ri
(XI)
;H-(CHa)4-CHs oh
C-C.
n ^C-(CHa)4-CH3
II Q
und razemische Gemische aus dieser Verbindung und den Enantiomeren, die durch das Spiegelbild der obigen Formel wiedergegeben werden.
Die Substituenten in Formel VI werden nachfolgend beschrieben.
Erfindungsgemäss herstellbare neue, optisch aktive Verbindungen weisen die folgende Formel auf oder ein razemisches Gemisch aus diesem Glycol und seinem Enantiomeren, worin (VI) 25 Ri' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und
— die Bindung der Seitenkette an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration und die Bindung der Hydroxylgruppen an die Seitenkette in a- oder ß-Konfiguration darstellen,
30 nacheinander folgenden Stufen unterwirft:
(1) Ersatz der Glycol-Wasserstoffatome durch einen Al-kansulfonylrest der Formel R2302S-, worin R23 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, indem man die Verbindung der Formel XI entweder mit einem Alkansulfo-
35 nylchlorid oder -bromid oder mit dem Anhydrid der Alkansulf onsäure umsetzt,
(2) Behandeln des Produkts aus Stufe (1) mit Wasser einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60°C und Trennung der C-15-Epimeren.
40 Weitere neue, erfindungsgemäss herstellbare optisch aktive Verbindungen weisen die folgende Formel auf
45
(VIA)
(ch2)2-coor1
"c-(ch2)4~ch3
II Qi
50
55
,c=c
h
(VI)
HO' HX XC-(CH2)4-CH3
QI
oder eines razemischen Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin Q1
60 H X)H oder H OH;
und Rj Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen, den Phenylrest 65 oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellen.
Diese Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, indem man ein optisch aktives Glycol der Formel
626337
6
/
OR,
R24—C OR2
OR,
\
V_v oh oh worin R24 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlen-(LXXI) stoff atomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen, der durch 0 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, und RM den Methyl- oder Äthylrest darstellen, unter Bildung eines 10 optisch aktiven zyklischen Orthoesters der Formel oder ein razemisches Gemisch aus diesem Glycol und seinem Enantiomeren, worin Rt die vorstehend angegebene Bedeu- 15 tung besitzt und — die Bindung der Seitenkette an den Cyclo-propanring in endo- oder exo-Konfiguration und die Bindung an die Seitenkette in a- oder ß-Konfiguration bezeichnet, nacheinander folgenden Stufen unterwirft:
(1) Umsetzung mit Ameisensäure unter Bildung eines 20 optisch aktiven Diformiats der Formel
1
25
30
(CH2)2-C00RI
(LI)
ch-(ch2)4-ch3
oder eines razemischen Gemischs aus diesem Diformiat und seinem Enantiomeren, worin Rj die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und ■—■ die Bindung an die Seitenkette in a- oder ß-Konfiguration bezeichnet,
(2) Hydrolyse der Formylgruppen im Produkt gemäss Stufe (1) zur Einführung von Wasserstoff und
(3) Trennung der C-15-Epimeren.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der zuletzt beschriebenen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein optisch aktives Glycol der Formel oder eines Gemischs aus diesem Orthoester und seinem Enantiomeren, worin Rj, R24, R25 und — die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
(2) Umsetzung des zyklischen Orthoesters mit Ameisen-35 säure unter Bildung eines optisch aktiven Dioldiesters der Formel
_^-(CHe)2-C00R,
c!fe ~C3
40
45
50
c=c
H
(LH)
C - (CH2)4-CH3 l/^OCR:
ii
0
124
oder ein razemisches Gemisch aus diesem Glycol und seinem Enantiomeren, worin Rj die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und ~ die Bindung der Seitenkette an den Cyclo-propanring in endo- oder exo-Konfiguration und die Bindung an die Seitenkette in a- oder ß-Konfiguration darstellen, nacheinander folgenden Stufen unterwirft:
(1) Umsetzung mit einem Orthoester der Formel oder eines razemischen Gemischs aus dem Dioldiester und (LXXI) seinem Enantiomeren, worin R, und R24 die vorstehend an-55 gegebene Bedeutung besitzen und — die Bindung an die Seitenkette in a- oder ß-Konfiguration bezeichnet,
(3) Ersatz der Acylgruppen im Dioldiester durch Wasserstoff und
(4) Trennung der C-15-Epimeren.
60 Erhaltene Verbindungen der Formel VI, in welchen Rj Wasserstoff bedeutet, können in die entsprechenden Salze überführt werden.
Bei den neuen Verbindungen, worin Q
65 H^XOH
bedeutet, liegt die C-15-Hydroxylgruppe in a-Konfiguration an die Seitenkette gebunden vor. Es handelt sich hier um op
7
626337
tisch aktive Prostansäurederivate mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGEX aus Säugetiergeweben.
In den 15-epimeren Verbindungen weist Q die folgende Formel
H'"'NOH
auf. Diese Verbindungen werden nachfolgend als «15-epi», « 15ß» oder «15(R)»-Verbindungen kenntlich gemacht. Zum Beispiel bezeichnet der Verbindungsname «15-epi-4,5,6-trinor--3,7-inter-m-Phenylen-PGEi» die 15-epimere Verbindung entsprechend der obigen Formel V, die anstelle der natürlichen a-Konfiguration von 4,5,6-trinor-3,7-inter-m-Phenylen-PGE1 ß-Konfiguration am C-15 aufweist. Bekanntlich hängt die Bezeichnung «R» und «S» von den benachbarten Substituenten ab, vergleiche R.S. Cahn, J. Chem. Ed. 41,116 (1964).
Unter die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Prostansäurederivate fallen auch die entsprechenden razemischen Verbindungen. Zur Darstellung einer razemischen Verbindung benötigt man z. B. die Formel VI plus deren Spiegelbild.
Wird das Wort «razemisch» in der folgenden Beschreibung dem Namen eines erfindungsgemäss erhältlichen neuen Prostansäurederivats vorangestellt, so wird damit eine razemische Verbindung bezeichnet, die durch Kombination der betreffenden Formel VI und deren Spiegelbild wiedergegeben wird. Fehlt das Wort razemisch, so handelt es sich um eine optisch aktive Verbindung der betreffenden Formel VI, die gleiche absolute Konfiguration wie PGEa aus tierischen Geweben besitzt.
Der Einfachheit halber wird in den die erfindungsgemäs-sen Umwandlungen illustrierenden Schemata nur eine einzige Strukturformel verwendet, wie z.B. in Schema A, die jedoch nicht nur die optisch aktive Form, sondern auch die razemische Verbindung darstellen soll, die im allgemeinen die gleichen Reaktionen eingeht.
Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylrest und deren isomere Formen. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen sind die obigen Reste, ferner der Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isomere Formen.
Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschliesslich alkylsubstituierter Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclo-propyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclo-butyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Tri-äthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert-Butylcyclohexyl-, 3-IsopropylcyclohexyI-, 2,2-Dimethyl-cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylrest. Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(l-Naph-thyläthyl)- und l-(2-Naphthylmethyl)-rest. Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der (o-, m- oder p-)-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, (o-, m- oder p-)Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methyl-phenyl- und 2,4-Dichlor--3-methyIphenylrest.
Jedes der neuen Prostaglandin-Analoga der Formeln VI und VI A ist für mindestens einen der den obigen bekannten Prostaglandinen zugeschriebenen pharmakologischen Zwecke brauchbar, und überraschenderweise für diesen Zweck nützlicher, da es ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzt als das bekannte Prostaglandin und daher in seiner Wirkung spezifischer ist und geringere und seltenere unerwünschte Nebeneffekte erzeugt als das bekannte Prostaglandin. Ferner können wegen der längeren Wirkungsdauer häufig weniger und kleinere Dosen der neuen Prostaglandin-Analoga zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses verwendet werden.
Die neuen PGE-artigen Verbindungen eignen sich zur Inhibierung der Blutplättchenaggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung einer Thrombusbildung bei Säugetieren einschliesslich Menschen, Kaninchen und Ratten. Die Verbindungen eignen sich z.B. zur Behandlung und Verhütung von Myocard-infarkten, zur Behandlung und Verhütung postoperativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefäss-pfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheiten wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie und anderer klinischer Zustände, bei denen die zugrundeliegende Ätiologie mit einem Lipid-Un-gleichgewicht oder Hyperlipidämie verbunden ist. Für diese Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von 0,005 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.
Die neuen PGE-artigen Analoga eignen sich als hypoten-sive Mittel zur Senkung des Blutdrucks bei Säugetieren und Menschen. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 Hg/kg Körpergewicht pro Minute infundiert oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 |J.g/kg Körpergewicht pro Tag gegeben.
Die genannten neuen Verbindungen besitzen den weiteren Vorteil, dass sie mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können, neben der bei der Verwendung der bekannten Prostaglandine üblichen intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion oder Infusion. Diese Eigenschaft ist von Vorteil, da sie die Aufrechterhaltung gleichmässiger Spiegel dieser Verbindung im Körper mit wenigeren, kürzeren oder kleineren Dosen erleichtert und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglicht.
Zur Erzielung einer optimalen Kombination von Spezifizi-tät, Wirkkraft und Wirkungsdauer werden bestimmte Verbindungen im Rahmen der Formeln VI und VI A bevorzugt.
Eine weitere Bevorzugung liegt darin, dass R1; falls nicht Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, insbesondere einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und besonders den Methyl- oder Äthylrest zwecks optimaler Absorption der Verbindung durch den Körper oder das Versuchstiersystem, oder einen Alkylrest mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise einen geradkettigen Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylrest zwecks verlängerter Wirkung im Körper oder Versuchstier.
Die inter-m-Phenylen-PGEi-Verbindungen der Formeln VI und VI A können für die vorstehend beschriebenen Zwek-ke in Form der freien Säure, als Ester oder als pharmakologisch zulässige Salze verwendet werden.
Pharmakologisch zulässige Salze der Verbindungen der Formeln VI und VI A sind insbesondere solche mit pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Ammonium-, Amin- oder quateraären Ammoniumkationen.
Besonders bevorzugte Metallkationen sind die der Alkalimetalle wie z.B. Lithium, Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle wie z.B. Magnesium und Calcium, obgleich auch kationische Formen anderer Metalle wie z.B. Aluminium,
Zink und Eisen in den Rahmen der Erfindung fallen.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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8
Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trime-thylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Me-thylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotyl-amin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Di-benzylamin, a-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylen-diamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cyclo-aliphatische und araliphatische Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, ferner heterocyclische Amine wie z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niedrig-Alkylderivate, beispielsweise 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmor-pholin, l-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dime-thylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, sowie wasserlöslichmachende oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wie z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyl-diäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl- 1-propa-nol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)-diäthanolamin, Galactamin, N-Me-thyl-glucamin, N-Methylglycosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen.
Beispiele für pharmakologisch geeignete quaternäre Ammoniumkationen sind das Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium-, Benzyltrimethylammonium-, Phenyltri-äthylammoniumion und dergleichen.
Wie bereits erwähnt, können die Verbindungen der Formeln VI und VI A für verschiedene Zwecke auf verschiedene Weise verabreicht werden, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung.
Zur intravenösen Injektion oder Infusion bevorzugt man sterile wässrige isotonische Lösungen. In diesem Fall ist wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit Rx in den Verbindungen der Formel VI vorzugsweise Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden vorzugsweise sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters in wässri-gen oder nicht-wässrigen Medien verwendet. Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen mit üblichen pharmazeutischen Trägern werden zur oralen und sublingualen Verabreichung eingesetzt. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung kann man Supposito-rien in bekannter Weise herstellen. Für Gewebeimplantate wird z.B. eine sterile Tablette oder eine Silikonkautschukkapsel oder ein ähnlicher Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder damit imprägniert ist, verwendet.
Die inter-m-Phenylen-PGEj-artigen Verbindungen der Formel VI werden durch die nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die Schemata A, B und C erläutern bevorzugte Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen. Ebenfalls ist in diesem Schema die Herstellung von Ausgangsverbindungen beschrieben, die in den erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden:
Schema A
io
15
30
35
40
45
50
55
(IX)
I
^ch=ch-(ch2)4-ch3
(a)
(X)
.1
(b)'
(ch2)2-c02r1'
(XI)
V
h ch-(ch2)4-ch3
oh
(c)
/(chs)2-c02r1'
■ch-(ch2)4-ch3 (
oso2r23
(XII)
(d)
V 'ch
(ch2)2-c02Ri'
c=c
/
h
(XIII)
x- (ch2 ) 4"ch3
II'
qi
9
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Schema A zeigt die Umwandlung des Bicyclohexanon-Ausgangsmaterials der Formel IX in das inter-m-Phenylen--PGEi-Produkt der Formel XIII. In Schema A bedeutet Qi
/\ /\ H OH oder H OH;
Rx' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R23 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und — die Bindung der Seitenkette an den Cyclopropanring in endo-oder exo-Konfiguration sowie die Bindung der Hydroxylgruppen an die Seitenkette in a- oder ß-Konfiguration.
Das Bicycloketon IX liegt in 4 isomeren Formen vor, nämlich in exo- oder endo-Form hinsichtlich der Bindung des -CH=CH-(CH2)4-CH3-Rests und in eis- oder trans-Form hinsichtlich der Doppelbindung im gleichen Rest. Als Ausgangsmaterialien kann man diese Isomeren einzeln oder in verschiedenen Gemischen verwenden, wobei man im wesentlichen das gleiche Produktgemisch aus der inter-Phenylen-PGE1-artigen Verbindung erhält.
Das Verfahren zur Herstellung der exo- oder endo-Konfi-guration des Bicycloketons IX ist bekannt. Bezüglich der exo-Verbindung wird auf die US-PS 3 776 940 und die BE-PS 702 477, Neudruck in Farmadoc Complete Spécifications, Bood714, Nr. 30,905, S, 313, 12. März 1968, verwiesen. Bezüglich der endo-Verbindung wird auf die DOS 1 937 912 und US-PS 3 843 712 verwiesen.
Die US-PS 3 776 940 beschreibt folgende Reaktionsfolge zur Herstellung des exo-Ketons IX: Die Hydroxylgruppe von 3-Cyclopentenol wird mit einer Schutzgruppe, z.B. dem Tetrahydropyranyl- oder (a-Äthoxy)-äthylrest geschützt. Dann wird ein Diazoessigsäureester an die Doppelbindung addiert, wobei man ein exo-endo-Gemisch eines Bicyclo[3,l,0]hexans erhält, das in 3-Stellung durch die geschützte Hydroxylgruppe und in 6-Stellung durch eine veresterte Carboxylgruppe substituiert ist. Das exo-endo-Gemisch wird mit einer Base behandelt, die das endo-Isomer im Gemisch isomerisiert, so dass weiteres exo-Isomer entsteht. Dann wird die Carboxylatester-gruppe in 6-Stellung in eine Aldehydgruppe -CHO überführt. Die Aldehydgruppe wird durch Wittig-Reaktion in einen Rest der Formel -CH = CH-(CH2)4-CH3 umgewandelt, der in exo-Konfiguration zur bicyclischen Ringstruktur vorliegt. Sodann wird die Schutzgruppe unter Regenerierung der 3-Hydroxyl-gruppe entfernt und letztere wird oxidiert, beispielsweise mit Jones-Reagens, das heisst Chromsäure [vergleiche J. Chem. Soc. 39 (1946)], wobei man das exo-Keton IX erhält.
Die Trennung von cis-exo- und trans-exo-Isomeren der Verbindung IX ist in der US-PS 3 776 940 beschrieben. Wie bereits erwähnt, ist eine derartige Trennung jedoch gewöhnlich nicht erforderlich, da das cis-trans-Gemisch als Ausgangsmaterial für die nächste Verfahrensstufe geeignet ist.
Das Verfahren der US-PS 3 776 940 zur Herstellung der exo-Form des Bicycloketons IX verwendet als Ausgangsmaterial die exo-Form eines Bicyclo[3,l,0]hexans, welches in 3-Stellung durch eine beispielsweise mit dem Tetrahydro-pyranyloxyrest geschützte Hydroxylgruppe und in 6-Stellung durch eine veresterte Carboxylgruppe substituiert ist. Verwendet man die endo-Verbindung anstelle dieses exo-Ausgangs-materials, so führt das Verfahren der US-PS 3 843 712 zur endo-Form des Bicycloketons IX. Die entsprechende endo-Verbindung besitzt die Formel g0
cooch3
I
f h
worin G eine Schutzgruppe, z.B. den Tetrahydropyranyl- oder (a-Äthoxy)-äthylrest darstellt. Die Verbindung der Formel XIX kann hergestellt werden, indem man den endo-Bicyclo-[3,l,0]hex-2-en-6-carbonsäuremethylester in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Diäthyläther mit Diboran in einer an sich bekannten Reaktion umsetzt, wobei man den endo--Bicyclo[3,l,0]hexan-3-ol-6-carbonsäuremethylester erhält, der dann mit dem die Schutzgruppe G zur Verfügung stellenden Mittel, beispielsweise Dihydropyran, in Gegenwart einer katalytischen Menge POCl3 oder einer anderen Säure zur gewünschten Verbindung umgesetzt wird. Diese wird dann wie in der US-PS 3 843 712 beschrieben zur Herstellung der endo-Form des Bicycloketons IX eingesetzt.
Wie im Fall der exo-Verbindung IX führt dieses Verfahren zu einem Gemisch aus endo-cis- und endo-trans-Verbindungen. Diese werden wie die exo-cis- und exo-trans-Verbindungen IX getrennt, wobei eine derartige Trennung jedoch gewöhnlich nicht erforderlich ist, da das cis-trans-Gemisch als Ausgangsmaterial der nächsten Verfahrensstufe geeignet ist.
Die Herstellung des endo-Bicycloketons IX beschreibt auch die US-PS 3 843 712 in den Spalten 23 bis 24 und 30 bis 32.
Das Ausgangsmaterial IX von Schema A wird in Stufe (a) zum Bicycloketonolefin X alkyliert. Als Alkylierungsmittel verwendet man einen Halogenester der Formel worin Hai Chlor, Brom, oder Jod und R30 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen. Entsprechende Alkylierungsmittel sind leicht erhältlich oder nach bekannten Methoden darstellbar. Gemäss den Präparaten 1 und 2 wird beispielsweise der 3-(m-Brommethyl)phenylpropionsäuremethyl-ester durch folgende Stufen erzeugt:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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10
:H2Br i
CHsBr
CHsBr figuration. Mit überschüssiger Base und längeren Reaktionszeiten erhält man gewöhnlich grössere Mengen an ß-Produk-ten. Dieses a, ß-Isomerengemisch wird in dieser oder einer späteren Stufe des mehrstufigen Verfahrens von Schema A 5 zerlegt. Zur Trennung bevorzugt man eine Silikagelchromato-(XXI) graphie.
Ein weiteres Alkylierungsverfahren zur Alkylierung der Verbindung IX gemäss Schema A verwendet bevorzugt als Zwischenprodukt ein Enamin. Dieses Enamin kann herge-10 stellt werden, indem man das Bicycloketon IX mit einem sekundären Amin der Formel
R33
N—Nc;
R34
(XXII) 15
H2CH(C02C2Hs)z
4
CH2Br
(XXIII)
H2CH2C02CH3
Die Verbindung der Formel XXII wird durch Malon-estersynthese hergestellt und dann decarboxyliert, wobei man den substituierten Propionsäureester XXIII erhält. Auch andere Ester im Rahmen von R30 werden auf diese Weise leicht erhalten.
Zur Umwandlung der Verbindung IX in die Verbindung X können beliebige bekannte Alkylierungsverfahren verwendet werden, die sich zur Alkylierung cyclischer Ketone mit Alkylhalogeniden oder Halogenalkansäureestern eignen, vergleiche z.B. die US-PS 3 776 940, deren Verfahren hier angewandt werden können.
Bei diesen Alkylierungen ist das Halogen vorzugsweise Brom oder Jod. In diesen Alkylierungsreaktionen verwendet man gewöhnlich eine beliebige übliche Alkylierungsbase, wie z.B. Alkalimetallalkoxide, Alkalimetallamide oder Alkalimetallhydride. Bevorzugt werden Alkalimetallalkoxide, insbesondere tert-AIkoxide, und die bevorzugten Alkalimetalle sind Natrium und Kalium. Besonders bevorzugt wird Kalium-tert-butyiat. Bevorzugte Verdünnungsmittel dieser Alkylierungen sind Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan. Verfahren zur Herstellung und Isolierung der Verbindungen der Formel X liegen im übrigen im Bereich fachmännischen Könnens.
Diese Alkylierungen erzeugen Gemische aus a- und ß-Al-kylierungsprodukten, das heisst ein Gemisch aus Produkten der Formel X, bei denen der Rest umsetzt, worin R33 und R3+ Alkylreste oder über Kohlenstoff oder Sauerstoff unter Bildung eines stickstoffhaltigen 5- bis 7gliedrigen heterocyclischen Rings miteinander verbundene Alkylenreste darstellen. Beispiele für geeignete Amine sind 20 Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Dihexylamin, Di-octylamin, Dicyclohexylamin, Methylcyclohexylamin, Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, Piperidin, 4-Methylpiperidin, Mor-pholin, Hexamethylenimin und dergleichen.
Das Enamin wird z.B. hergestellt, indem man ein Ge-25 misch aus der Verbindung IX und einem Überschuss des Amins, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators aus starker Säure wie einer organischen Sulfonsäure, z.B. p-To-luolsulfonsäure, oder einer anorganischen Säure, z.B. Schwefelsäure, erhitzt. Zweckmässig erfolgt die Umsetzung in Ge-30 genwart eines mit Wasser nicht mischbaren Verdünnungsmittels wie Benzol oder Toluol und unter Entfernung des bei der Reaktion gebildeten Wassers durch azeotrope Destillation. Sobald die Wasserbildung aufhört, kann das Enamin in konventioneller Weise isoliert werden.
35 Das Enamin kann dann mit einem Halogenester der Formel
40
Rss-CHs-^V
(ch2)2-co2r 30
(CH2 )2 -co2r30
zum Teil in a-Konfiguration und zum Teil in ß-Konfiguration gebunden ist. Verwendet man z.B. etwa 1 Äquivalent Base pro Äquivalent Keton IX, so überwiegt gewöhnlich die a-Kon-
worin R,0 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, zum Zwischenprodukt X umgesetzt werden. R35 kann, ausser Halo-45 gen auch das Tosylat, Mesylat oder dergleichen bedeuten. Besonders bevorzugt werden Verbindungen, worin R35 Brom oder Jod bedeutet. Als Verdünnungsmittel zur Umsetzung des Enamins mit dem Halogenester eignet sich besonders Dime-thylsulfoxid. Die Umsetzung des Enamins erfolgt z.B. nach 50 üblichen Verfahren, vergleiche «Advances in Organic Che-mistry», Interscience Publishers, New York, N.Y., Bd. 4, S. 25-47 (1963) und dortiger Literaturnachweis.
Die Umwandlung des Bicycloketonolefins X in das Glycol XI erfolgt gewöhnlich mit einem Hydroxylierungsmittel. 55 Hydroxylierungsmittel und entsprechende Verfahren sind bekannt, siehe z.B. Gunstone, Advances in Organic Chemistry, Bd. 1, S. 103-147, Interscience Publishers, New York, N.Y. (1960). Man erhält in der Regel verschiedene isomere Gly-cole in Abhängigkeit davon, ob das Olefin X in eis- oder 60 trans- und endo- oder exo-Form vorliegt und ob man ein cis-oder trans-Hydroxylierungsmittel verwendet. Sämtliche isomeren erythro- und threo-Glycole der Formel XI und die verschiedenen Glycolgemische eignen sich im erfindungsgemäs-sen Verfahren nach Schema A zur Herstellung der Endpro-65 dukte der Formel XIII. Gewöhnlich ist es daher nicht erforderlich, die einzelnen Glycolisomeren XI vor weiteren Synthesestufen zu isolieren, obgleich eine derartige Isolierung durch Silikagelchromatographie möglich ist.
11
626337
Gemäss Schema A besteht eines der Alternativverfahren XI -> XIII in der Hydrolyse von bis-Alkansulfonsäureestern. Weitere Verfahren sind die Formolyse und die Verwendung eines cyclischen Orthoesters, die nachstehend beschrieben werden. Die bis-Alkansulfonsäureester XII werden erhalten, indem man die Glycole XI mit einem Alkansulf onylchlorid oder -bromid oder mit einem Alkansulfonsäureanhydrid umsetzt, wobei der Alkanrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt werden Alkansulfonylchloride. Die Umsetzung erfolgt in der Regel in Gegenwart einer Base, die die als Nebenprodukt entstehende Säure neutralisiert. Besonders geeignete Basen sind tertiäre Amine, wie z.B. Dimethylanilin oder Pyridin. Gewöhnlich reicht es aus, wenn man die 2 Reaktionsteilnehmer und die Base einfach vermischt und das Gemisch mehrere Stunden bei 0 bis 25°C hält. Die bis-Sul-fonsäureester der Formel XII können dann in bekannter Weise isoliert werden.
Die Umwandlung der Verbindung XII in PGE-artige Verbindungen der Formel XIII erfolgt bevorzugt durch Umsetzung des bis-Esters XII mit Wasser bei 0 bis 60°C. Eine geeignete Reaktionstemperatur zur Herstellung von inter-Phe-nylen-PGEj-Verbindungen ist 25°C, wobei hier die Reaktion innerhalb 5 bis 20 Stunden beendet ist. Man gibt gewöhnlich ausreichende Mengen eines wasserlöslichen organischen Verdünnungsmittels zu, das nicht in die Reaktion eingreift. Geeignet ist beispielsweise Aceton. Durch Abdunsten von überschüssigem Wasser und gegebenenfalls Verdünnungsmittel kann das Produkt isoliert werden. Der Rückstand enthält ein Gemisch aus Isomeren der Formel XIII, die sich in der Konfiguration der seitenkettenständigen Hydroxylgruppe unterscheiden, die entweder a(S)- oder ß(R)-ständig sein kann. Die Produkte werden von Nebenprodukten und voneinander erfindungsgemäss durch Silikagelchromatographie getrennt.
Bei der Umwandlung des bis-Sulfonsäureesters XII in Endprodukte XIII bevorzugt man die Verwendung der bis-Mesyl-ester, das heisst von Verbindungen XII, worin R23 Methyl bedeutet.
Die Solvolyseprodukte der bis-Sulfonsäureester XII sind sämtlich R1'-Carbonsäureester, in denen Rj' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Für einige der vorstehend beschriebenen Zwecke bevorzugt man die freie Säureform der inter-Phenylen-Prostaglandinverbindung oder die Salzform, die die freie Säure als Ausgangsmaterial erfordert.
Die PGE-Cj-Ci-Alkylester sind nur schwer zu hydroly-sieren oder zu verseifen, ohne dass unerwünschte strukturelle Veränderungen eintreten. Es gibt jedoch mindestens zwei weitere Verfahren zur Herstellung der freien Säuren aus diesen PGE-artigen Verbindungen VI A.
Im nachfolgenden Schema B werden weitere bevorzugte Ausführungsformen zur Herstellung der neuen Verbindungen beschrieben. In diesem Schema sind auch bevorzugte Methoden zur Herstellung der in den erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsprodukte angegeben. Zwischenprodukte sind z.B. Oxetane der Formel
-rs-,
r
! 1
1
-c -
î
c
1
1
~r io
<
1
r
Î7
■c -I
^8
worin R7, Rg, R9, R10, Rn und R12 Wasserstoff, Alkylreste io mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest bedeuten^ unter der Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R Phenyl ist und die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 2 bis 10 beträgt, und x die Zahl 0 oder 1 bedeutet, R19 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und die 15 Bindung an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration darstellen.
20
25
30
35
40
45
50
19
(LXIII)
60
65
worin R5 und Rc einzeln Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen Rest der Formel
626337
12
Schema B
Schema B (Fortsetzung)
4(e) —^(CHsJa-COaRao
5 Vv'CH3"0
(XXX) / 1 (LXVIII)
CH
/
ORs
I ^OR6
4r(a)
10
CH=CR3-(CH2)4-CH3
15
(CH2)z-C02Ri
J3R<
H
\
0R<
(LXIII) /~Y \—/
■yw
(LXIX)
CR3-(CH2)4-CH3
1 (")
(CH2)2-C0aR19
HO
25
30
CH.
(LXVI)
ORs 0Re i (c)
RlöO /7-rr"(CH2)2-C02R19
35
40
V Wz
CL
(LXV)
45
\
ORs ORo
(<0
(CH2)z-C02R2o
50
55
(LXVII)
HO
V
(e)
60
65
i(9) .
(CH2)2-CO2R1
CH=CR3-(CH2)4-CH3
(LXX)
(CHg)a~CÖg^i
(LXXI)
CH CR3-(CH2)4-CH3
^H 0H
über mehrere Stufen
,.(CH2 )2-C02R i
^ H (LXXII)
/
HO H C-(CH2)4-CH3
II
13
626337
P^r000*36,
worin R3(j ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder einen Naphthoyl- oder substituierten Naphthoylrest der Formel
II
HC
O
(CH2)2-c02Rl9
10
15
Die Verbindung XXX, worin R5 und R„ zusammen -CH2-C(CH3)2-CH2- und — endo-Konfiguration darstellen, das heisst das Bicyclo[3,l,0]hex-2-en-6-endo-carboxaldehyd--neopentylglycolacetal ist in razemischer oder optisch aktiver Form zugänglich. Die US-PS 3 711 515 beschreibt die endo-und die exo-Form, die beide im Verfahren von Schema B zu Produkten der Formel LXXII führen. In Schema B besitzen die Symbole Qu Ri und — die oben angegebene Bedeutung. R16 bedeutet Wasserstoff oder eine Schutzgruppe R15 der nachstehend definierten Art. R18 bedeutet Wasserstoff oder einen Carboxyacylrest R13 der Formel
O
II
R«C-
worin R14 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei dieser Alkyl- oder Aralkylrest durch 0 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, darstellt, einen Benzoyl- oder substituierten Benzoylrest der Formel 20
J^r(t)=,
worin T ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phe-nylalkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Nitro-gruppe und s eine Zahl von 0 bis 5 sind, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind und dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Resten T 10 nicht überschreitet, einen monoveresterten Phthaloyl-rest der Formel
0
worin R19 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden. Derartige Aldehyde sind im Handel erhältlich oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar. Schema C zeigt die verwendeten Stufen zur Herstellung des m-Formyl-phenylpropionsäuremethylesters (vergleiche Präparate 4 bis 8).
Schema C
25
35
40
45
worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besit- 50 zen. R19 bedeutet Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R„0 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen üblichen Silylrest der Formel (A)3Si-. In Schema B stellen die dargestellten Formeln spezielle optische Isomere dar, wobei die für die Endprodukte diskutierten Konventionen gelten. Diese Wiedergabe der Verfahrensstufen am Beispiel der optisch aktiven Zwischenprodukte gilt jedoch auch für die gleichen Verfahrensstufen mit den entsprechenden razemischen Zwischenprodukten.
Gemäss Schema B kann in Stufe (a) das Oxetan LXIII durch Umsetzung des bicyclischen Hexens XXX mit einem Aldehyd der Formel
55
60
(LXXXI)
65
CHaBr
CHaSr
(LXXVI)
I
CH2Br
CHa-CH
CO2CH3
\
(LXXVII)
CO2CH3
V
fi
CH20CCH3
CHa-CH
/
\
CO2CH3
(LXXVIII)
CO2CH3
1
CH20H
(LXXIX)
(CH2)2-C00H
I
626337
14
<CH2)2-C02R,9
4
CHO
der Formeln R14C(0)C1, R14C(0)Br oder R14C(0)F, sowie Carbonsäureanhydride (Ri4C0)20, worin R14 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Bevorzugt wird ein Säureanhydrid. Beispiele für geeignete Säureanhydride sind Acetan-5 hydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Pentansäureanhydrid, Nonansäureanhydrid, Tridecansäureanhydrid, (LXXX) Stearinsäureanhydrid, Mono-, Di- oder Trichloressigsäure-
anhydrid, 3-Chlorvaleriansäureanhydrid, 3-(2-Bromäthyl)-4,8--dimethylnonansäureanhydrid, Cyclopropanessigsäure'anhy-10 drid, 3-Cycloheptanpropionsäureanhydrid, 13-Cyclopentan-tridecansäureanhydrid, Phenylessigsäureanhydrid, 2- oder 3-Phenylpropionsäureanhydrid, 13-Phenyltridecansäurean-hydrid und Phenoxyessigsäureanhydrid. Die Wahl des Anhydrids hängt vom Rest R14 im acylierten Produkt ab. Soll R14 15 Methyl sein, so verwendet man bevorzugt Acetanhydrid.
Soll R14 der 2-Chlorbutylrest sein, so wird insbesondere 3-Chlorvaleriansäureanhydrid verwendet.
Bedeutet R14 Wasserstoff, so wird der Rest
20
(CH2)2-CO2Ri9
(LXXXI)
o r14c-
Die Bildung des Oxetans LXIII erfolgt z.B. durch Photolyse eines Gemischs aus Bicyclohexen XXX und dem Aldehyd in einem Lösungsmittel. Das Bicyclohexen wird vorzugsweise im Überschuss über das Moläquivalent, beispielsweise in 2- bis 4fachem Überschuss über die theoretische Menge, eingesetzt. Als Lösungsmittel verwendet man gewöhnlich eine photochemisch inerte organische Flüssigkeit, z.B. flüssige Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Hexan, 1,4-Dioxan oder Diäthyläther. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig bei Normalbedingungen, z.B. 25°C, kann jedoch innerhalb eines breiten Temperaturbereichs von etwa — 78°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt werden. Die Bestrahlung erfolgt vorzugsweise mit Quecksilberdampflampen von niedrigem oder mittlerem Druck, z.B. mit einem Peak bei 3500 Â. Entsprechende Strahlungsquellen sind erhältlich bei der The Southern New England Ultraviolet Co., Middletown, Conn. Man kann auch Lampen mit breitem Spektrum der Wellenlängen verwenden, deren Licht filtriert wird, so dass nur Licht von X — 3000-3700 Â abgegeben wird. Eine Übersicht über Photolysen gibt D.R. Arnold in «Advances in Photochemistry», Bd. 6, W.A. Noyes et al., Wiley-Inter-science, New York, 1968, S. 301-423.
Gemäss Stufe (b) erfolgt die Spaltung des Oxetanrings in der Regel unter Bildung der Verbindung LXVI mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines primären Amins oder eines Alkohols. Bevorzugt wird Lithium in Äthylamin oder Natrium in Äthylalkohol, vergleiche L. J. Altman et al., Synthe-sis 129 (1974). Die Spaltung kann auch durch katalytische Hydrierung an einem inerten Metallkatalysator, z.B. Palladium/Kohle, in Äthylacetat oder Äthanol erfolgen.
Gemäss Stufe (c) können die Verbindungen der Formel LXVI für die Stufe (d) vorbereitet werden, indem man die Hydroxylgruppen durch Carboxyacylgruppen Ri3, das heisst R14C(0)-Gruppen, blockiert.
Beispielsweise wird die Verbindung LXVI mit einem Säureanhydrid wie Acetanhydrid oder mit einem Acylhalo-genid in einem tertiären Amin umgesetzt. Besonders bevorzugt wird Pivaloylchlorid in Pyridin.
Andere für diese Umwandlung geeignete Carboxyacylie-rungsmittel sind bekannt oder leicht in bekannter Weise darstellbar, z.B. Carboxyacylhalogenide und vorzugsweise die Chloride, Bromide oder Fluoride, das heisst Verbindungen zum Formylrest. Die Formylierung kann nach bekannten Me-25 thoden erfolgen, z.B. durch Umsetzung der Hydroxylverbin-dung, mit dem gemischten Anhydrid aus Essigsäure und Ameisensäure oder mit Formylimidazol, vergleiche z.B. Fieser et al., Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., S. 4 und 407 (1967) und dortiger Literaturnachweis. 30 Ferner kann man die Verbindung LXVI mit 2 Äquivalenten Natriumhydrid und dann mit überschüssigem Äthylformiat umsetzen.
In der Formel LXV kann R1S auch einen aromatischen Rest wie z.B. den Benzoylrest, einen substituierten Benzoyl-35 rest, monoveresterten Phthaloyl-, Naphthoyl- oder substituierten Naphthoylrest bedeuten. Zur Einführung dieser Schutzgruppen werden bekannte Methoden angewandt. So kann man z.B. eine aromatische Säure der Formel RlsOH worin R18 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, z.B. 40 Benzoesäure, mit der Verbindung LXVI in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid oder mit einem Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (R]g)20, z.B. Benzoesäureanhydrid, umsetzen.
45 Reagentien, die einen der folgenden Reste R18 für die vorliegenden Zwecke zur Verfügung stellen, sind unter anderen als Säuren (R18OH), Anhydride, [(R18)20] oder Acylchloride (R18C1) verfügbar: Der Benzoylrest, substituierte Benzoyl-reste, z.B. (2-, 3- oder 4-)Methylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Äthyl-50 benzoyl, (2-, 3- oder 4-)Isopropylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)tert--Butyl-benzoyl, 2,4-DimethylbenzoyI, 3,5-Dimethylbenzoyl, 2-Isopropyltoluyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyl, Pentamethyl-benzoyl, a-Phenyl-(2-, 3- oder 4)-toluyl, (2-, 3- oder 4-) 4-Phenäthylbenzoyl, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- oder 55 3,5-)Dinitrobenzoyl, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 2-Nitro-6--phenäthylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl, mono-veresterte Phthaloylreste, z.B.
60
65
C-O-CH3,
Isophthaloylreste, z.B.
15
626337
q
0 • Il
1 ,—_c-o -z-/7^S
C2H5
oder Terephthaloylreste, z.B.
J!^11
C-0-C4H9
wendeten. Reagentien weder in dem Mass wie die Hydroxylgruppe angegriffen wird noch mit diesen reagiert, und die anschliessend in einer späteren Verfahrensstufe wieder durch Wasserstoff ersetzt werden kann.
5 Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydropyranyl-, Acetyl- und p-Phenylbenzoylrest [siehe Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 93, 1491 (1971)].
Als brauchbar erwiesen sich (a) Carboxyacylreste R13, das heisst der Acetylrest oder Benzoyl-, NaphthoyIreste oder der-10 gleichen, (b) der Tetrahydropyranylrest, (c) der Tetrahydro-furanylrest, (d) Reste der Formel
(1- oder 2-)Naphthoyl- und substituierte Naphthoylreste, z.B. (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)-Methyl-l-naphthoyl, (2- oder 4-)-Äthyl-1-naphthoy 1, 2-Isopropyl-l-naphthoyl, 4,5-Dimethyl-l-naphthoyl, 6-Isopropyl-4-methyl-l-naphthoyl, 8-Benzyl-l--naphthoyl, 8-Benzyl-l-naphthoyl, (3-, 4-, 5- oder 8-)-Nitro-l--naphthoyl, 4,5-Dmitro-l-naphthoyl, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)--Methyl-l-naphthoyl, 4-Äthyl-2-naphthoyl und (5- oder 8-)--Nitro-2-naphthoyl.
Beispiele für zu diesem Zweck geeignete aromatische Säureanhydride sind Benzoesäureanhydrid, o-, m- oder p-Brombenzoesäureanhydrid, 2,4- oder 3,4-Dichlorbenzoe-säureanhydrid, p-Trifluormethylbenzoesäureanhydrid, 2--Chlor-3-nitrobenzoesäureanhydrid, o-, m- oder p-Nitroben-zoesäureanhydrid, o-, m- oder p-Toluylsäureanhydrid, 4-Me-thyl-3-nitrobenzoesäureanhydrid, 4-Octylbenzoesäureanhy-drid, 2-, 3- oder 4-Biphenylcarbonsäureanhydrid, 3-Chlor-4--biphenylcarbonsäureanhydrid, 5-Isopropyl-6-nitro-3-biphenyl-carbonsaureanhydrid und 1- oder 2-Naphthoesäureanhydrid.
Vorzugsweise wird jedoch ein Acylhalogenid, z.B. eine Verbindung der Formel R18CI wie etwa Benzoylchlorid mit der Verbindung LXVI in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen umgesetzt. Die Umsetzung kann unter verschiedenen an sich bekannten Reaktionsbedingungen erfolgen. Im allgemeinen verwendet man milde Bedingungen, beispielsweise 20 bis 60°C, wobei die Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium, z.B. in überschüssigem Pyridin oder in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform miteinander in Berührung gebracht werden. Das Acylierungsmittel wird gewöhnlich in stöchiometrischer Menge oder im Überschuss eingesetzt. Man kann somit Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid, 3,5-Dini-trobenzoylchlorid, oder dergleichen, das heisst Verbindungen der Formel R1SC1 mit entsprechendem Rest R1S verwenden. Ist das Acylchlorid nicht vorhanden, so kann es aus der entsprechenden Säure und Phosphorpentachlorid in bekannter Weise dargestellt werden.
In Stufe (d) wird das Acetal der Formel LXV vorzugsweise durch saure Hydrolyse in den Aldehyd LXVII umgewandelt, wobei man in bekannter Weise verdünnte Mineralsäuren, Essigsäure oder Ameisensäure oder dergleichen anwenden kann. Man arbeitet in der Regel in Lösungsmitteln wie Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
In den Stufen (e) bis (h) kann Rle Wasserstoff oder eine Schutzgruppe der nachstehend definierten Art sein. Zur wirksamen Ausnützung des Wittig-Reagenses ist R16 vorzugsweise eine Schutzgruppe. Verwendet man z.B. eine Verbindung LXV, worin R18 Wasserstoff bedeutet, so besitzt das Zwischenprodukt LXVII anstelle von R10 Wasserstoff. Ist R1G eine Schutzgruppe, so kann diese leicht vor der Ausführung der Stufe (e) durch Umsetzung mit geeigneten Reagentien der nachstehend diskutierten Art eingeführt werden.
Die Schutzgruppe Rlc ist vorzugsweise eine beliebige Gruppe, die das Wasserstoffatom von Hydroxylgruppen ersetzt, die durch die bei den betreffenden Umwandlungen ver15
I
r20 ~0 ■
H
f
■C -R29
r27 ras
20 worin R26 einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoff atomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R27 und R28, die gleich oder ver-25 schieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl- oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder gemeinsam Reste der Formeln -(CH2)a- oder -(CH2)b-0--(CH2)c, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 30 und c die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der Massgabe, dass b+c die Zahl 2, 3 oder 4 ergibt, und R29 Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen, oder (e) Reste der Formel -Si(A)3, worin A einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder 35 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt.
Beim Ersatz der Wasserstoff atome von Hydroxylgruppen durch Carboxyacyl-, Benzoyl-, Naphthoyl- oder ähnliche 40 Schutzgruppen können bekannte Methoden angewandt werden. Die Reagentien und Bedingungen wurden vorstehend bei der Einführung von R1S in die Verbindung LXVI diskutiert.
Ist die Schutzgruppe z.B. ein Tetrahydropyranyl- oder 45 Tetrahydrofuranylrest, so kann das betreffende Reagens, das heisst 2,3-Dihydropyran oder 2,3-Dihydrofuran, in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyrodinhydrochlorid verwendet werden. Das Reagens wird 50 vorzugsweise in schwachem Überschuss eingesetzt, insbesondere in der 1,0- bis l,2fachen theoretischen Menge. Die Umsetzung kann bei etwa 20 bis 50°C erfolgen.
Entspricht die Schutzgruppe z.B. der Formel
55
60
R26-0-C(R27)-CHR28R29,
so ist das betreffende Reagens ein Vinyläther, z.B. Isobutyl-vinyläther oder ein Vinyläther der Formel
R:.|;-0-C(R27) = CR28R29,
worin R2C, R27, R2S und R29 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder eine ungesättigte cyclische oder hetero-cyclische Verbindung, z.B. 1-Cyclohexen-l-yl-methyläther
65
ch3c>
o
626337
16
oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran ch3o
U,
vergleiche C.B. Reese et al., J. Am. Chem. Soc. 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen sind bei diesen Vinyl-äthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich wie vorstehend für das Dihydropyran beschrieben.
Ist die Schutzgruppe z.B. ein Silylrest der Formel -Si(A)3, so kann die Verbindung der Formel LXV nach bekannten Methoden in ein Silylderivat LXVII überführt werden, vergleiche z.B. Pierce, «Silylation of Organic Compounds»,
Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (1968). Die für diese Umwandlungen erforderlichen Silylierungsmittel sind bekannt oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden, vergleiche z.B. Post «Silicones and Other Organic Silicon Compounds», Reinhold Publishing Corp., New York, N.Y. (1949). Diese Reagentien werden vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base wie Pyridin bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis +50°C angewandt. Beispiele für geeignete tri-substituierte Monochlorsilane sind Chlortrimethylsilan, Chlor-triisobutylsilan, Chlortriphenylsilan, Chlor-tris(p-chlorphenyl)--silan, Chlor-tri-m-tolylsilan und Tribenzylchlorsilan. Man kann auch ein Chlorsilan zusammen mit einem entsprechenden Disilazan verwenden. Beispiele für weitere Silylierungsmittel zur Herstellung der Verbindungen LXVII sind Penta-methylsilylamin, Pentaäthylsilylamin, N-Trimethylsilyldi-äthylamin, l,l,l-Triäthyl-N,N-dimethylsilylamin, N,N-Diiso-propyl-1,1,1-trimethylsilylamin, 1,1,1 -Tributyl-N,N-dimethyl-silylamin, N,N-Dibutyl-l,l,1-trimethylsilylamin, 1-Isobutyl--N,N, 1,1 -tetramethylsilylamin, N-Benzyl-N-äthyl-1,1,1 -tri-methylsilylamin, N,N,l,l-Tetramethyl-l-phenyl-silylamin, N,N-Diäthyl-1,1-dimethyl-l-phenylsilylamin, N,N-Diäthyl-1--methy 1-1,1 -diphenylsilylamin, N,N-Dibutyl-1,1,1 -triphenyl--silylamin und l-Methyl-N,N,l,l-tetraphenylsilylamin.
In Stufe (e) wird die Aldehydgruppe mit einem Wittig-Reagens in einen Rest der Formel
-CH=CR3-(CH2)4-CHa
überführt, worin R3 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Zu diesem Zweck kann ein Phosphoniumsalz aus einem Chlorid oder Bromid der Formel
R* Rs
I I
C1-CH-(CH2)4-CH3 oder Br-CH(CH2)4-CH3
worin R3 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, verwendet werden. Diese organischen Chloride und Bromide sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht darstellbar, siehe zum Beispiel die DOS 2 209 990. Bezüglich der Wittig-Reaktion wird auf die US-PS 3 776 941 und dortigen Literaturnachweis verwiesen.
In Stufe (f) kann man die Verbindung der Formel LXIX durch Entblockierung, falls R10 in LXVIII eine Schutzgruppe ist, erhalten.
Die totale Hydrolyse der Schutzgrupen R10 in der Verbindung LXVIII erfolgt, falls R16 ein Carboxyacylrest ist, mit einem Alkalialkoxid in einem alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Natriummethylat in Methanol bei einer Temperatur von 25°C bis Rückflusstemperatur. Ist R16 der Tetra-hydropyranylrest, so verwendet man bevorzugt wässrige Säure, z.B. verdünnte Essigsäure, bei 25 bis 50°C. Ist Rle ein Trialkylsilylrest, so können wässrige Säure oder Base bei 25 bis 50°C angewandt werden.
In Stufe (g) von Schema B wird die Hydroxylgruppe am Cyclopentanring in 9-Stellung zur Oxogruppe oxidiert.
Für diese Reaktion geeignete Oxidationsmittel sind bekannt, beispielsweise eignet sich Jones-Reagens, das heisst an-5 gesäuerte Chromsäure [vergleiche J. Chem. Soc. 39 (1946)]. Man arbeitet mit einem schwachen Überschuss über die zur Oxidation der sekundären Hydroxylgruppe am C-9 erforderliche Menge. Ein geeignetes Verdünnungsmittel ist Aceton. Die Reaktionstemperaturen sollten nicht mehr als etwa 0°C io betragen, und bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 0 bis — 50°C. Ein weiteres, für diesen Zweck geeignetes Reagens ist Collins-Reagens, das heisst Chromtri-oxid in Pyridin, vergleiche J. C. Collins et al., Tetrahedron Lett., 3363 (1968). In diesem Fall eignet sich als Verdün-ij nungsmittel Methylenchlorid. Die Reaktionstemperaturen Sölten unterhalb 30°C betragen, und bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 0 bis +30°C. Die Oxidation verläuft rasch und ist gewöhnlich nach etwa 5 bis 20 Minuten beendet.
20 Beispiele für weitere für diese Umwandlung geeignete Oxidationsmittel sind Silbercarbonat auf Celite [Chem. Commun. 1102 (1969)], Gemische aus Chromtrioxid und Pyridin [J. Am. Chem. Soc. 75,422 (1953) und Tetrahedron, 18, 1351 (1962)], t-Butylchromat in Pyridin [Biochem. J. 84, 25 195 (1962)], Gemische aus Schwefeltrioxid in Pyridin und Dimethylsulfoxid [J. Am. Chem. Soc. 89, 5505 (1967)] und Gemische aus Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylsulfoxid [J. Am. Chem. Soc. 87, 5771 (1965)].
Die Umwandlung der Verbindung LXX in das Produkt 30 LXXII kann nach verschiedenen bekannten Methoden erfolgen, vergleiche die US-PS 3 711 515. Gemäss Stufe (h) wird das Alken LXX zum Glycol LXXI hydroxyliert. Zu diesem Zweck eignet sich Osmiumtetroxid, z.B. in Gegenwart des Komplexes aus N-Methylmorpholinoxid und Wasserstoffper-35 oxid [vergleiche Fieser et al., «Reagents for Organic Synthe-sis», S. 690, John Wiley and Sons, Inc. New York (1967)]. Dann gibt es zwei Verfahren zur Herstellung des Produkts LXXII. Eine erfindungsgemässe Methode verläuft über eine Diformiat unter Formalyse des Glycols (vergleiche US-PS 40 3 711 515).
Noch eine weitere erfindungsgemässe Methode verläuft über einen zyklischen Orthoester. In diesem Fall wird das Glycol der Formel LXXI mit einem Orthoester der Formel
45 ^OR«
r24—c—-or25 or,5
50 worin R24 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlen-stof atomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen, der mit bis zu 3 Halogenatomen substituiert sein kann, und R25 Methyl oder Äthyl darstellen, umgesetzt. Dabei entsteht der zyklische Orthoester der Formel
55
17
626337
(CHaJa-COORt r3-(CH2)4-CH3
worin Ru R3, R10, R24, R25 und — die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Die Reaktion verläuft glatt im Temperaturbereich von —50 bis + 100°C, wobei man aus Zweckmässigkeitsgründen 0 bis +50°C im allgemeinen bevorzugt. Man verwendet vorzugsweise 1,5 bis 10 Moläquivalente Ester zusammen mit einem sauren Katalysator. Die Katalysatormenge beträgt gewöhnlich einen kleinen Bruchteil des Glycolge-wichts, z.B. 1%, u. typische Katalysatoren sind Pyridinhydro-chlorid, Ameisensäure, Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. Benzol, Methylenchlorid, Äthylacetat oder Diäthyläther. Sie ist im allgemeinen innerhalb weniger Minuten beendet und wird zweckmässig dünnschichtenchromatographisch verfolgt (Dünnschichtenchromatographie an basischen Silikagelplat-ten).
Die Orthoester sind bekannt oder leicht nach bekannten Methoden herstellbar, vergleiche z.B. S.M. McElvain et al., J. Am. Chem. Soc. 64, 1925 (1942), wobei man vom betreffenden Nitrii ausgeht. Beispiele für geeignete Orthoester sind: Ameisensäuretrimethylorthoester, Essigsäuretriäthylorthoester, Propionsäuretriäthylorthoester, Buttersäuretrimethylorthoester, Valeriansäuretriäthylorthoester, Octansäuretrimethylorthoester, Phenylessigsäuretrimethylorthoester und 2,4-Dichlorphenylessigsäuretrimethylorthoester.
Bevorzugt werden Ester, worin R24 einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Sodann wird der zyklische Orthoester der Formel LI mit wasserfreier Ameisensäure umgesetzt unter Bildung eines Dioldiesters der Formel
R ieOs
CH;
■<s
(CHa)a-COORi 55
H
0CH0 / H
C=C'
^-(CH2)4-CH3
r3 ocr24
i)
0
worin Rj, R3, Rie, R24 und — die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Unter wasserfreier Ameisensäure wird eine Säure mit nicht mehr als 0,5 % Wasser verstanden. Die Umsetzung wird mit 5 überschüssiger Ameisensäure durchgeführt, die ihrerseits als Lösungsmittel der Reaktion dienen kann. Auch andere Lösungsmittel können vorliegen, z.B. Methylenchlorid, Benzol oder Diäthyläther, hiervon gewöhnlich nicht mehr als 20 Vo-(LI) lumen-% der Ameisensäure. Ferner können organische Säure-10 anhydride vorliegen, z.B. Acetanhydrid, oder Alkylorthoester, z.B. Ameisensäuretrimethylorthoester, die als Trocknungsmittel der Ameisensäure dienen. Die Umsetzung läuft in einem breiten Temperaturbereich ab, wird jedoch zweckmässig bei etwa 20 bis 30°C durchgeführt und ist gewöhnlich 15 nach etwa 10 Minuten beendet.
Schliesslich kann der Dioldiester LH nach bekannten Methoden in das Produkt LXXII überführt werden, z.B. durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base in alkoholischem Medium. Beispiele für geeignete Basen sind Natrium- oder Kalium-20 carbonat oder Natrium- oder Kaliumalkoxide einschliesslich der Methoxide und Äthoxide. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in einem Überschuss des solvolysierenden Mittels, z.B. Methanol oder Äthanol. Der Temperaturbereich liegt vorzugsweise bei —50 bis 100°C. Die zur Beendigung der Reaktion 25 benötigte Zeit hängt von R24 und der Base ab. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich mit Alkalicarbonaten wenige Minuten, falls R24 Wasserstoff bedeutet, jedoch mehrere Stunden, wenn R24 beispielsweise der Äthylrest ist.
Dauert die Solvolyse zu lang oder sind die Bedingungen zu 30 streng, so können Estergruppen Ri entfernt werden. Sie sind jedoch leicht in bekannter Weise ersetzbar. Zum Beispiel können die Alkyl-, Cycloalkyl- und Aralkylester durch Umsetzung der Säuren LXXII mit dem betreffenden Diazo-kohlenwasserstoff gebildet werden. Mit Diazomethan beispiels-35 weise erhält man die Methylester. Analog kann man mit Diazoäthan, Diazobutan, l-Diazo-2-äthyl-hexan, Diazocyclo-hexan und Phenyldiazomethan z.B. die Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl-, Cyclohexyl- und Benzylester herstellen.
Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt ge-40 wohnlich, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasser-stoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit der Säure vermischt, die zweckmässig im gleichen oder in einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung kann das 45 Lösungsmittel abgedunstet werden und der Ester wird gegebenenfalls in konventioneller Weise gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographieren. Vorzugsweise sollte der Kontakt zwischen Säure und Diazokohlenwasserstoff nicht länger als zur gewünschten Veresterung erforderlich dauern, vorzugs-50 weise etwa 1 bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden dargestellt werden, siehe z.B. Organic Reactions, John Wiley &
Sons, Inc., New York, N.Y., Bd. 8, S. 389-394 (1954).
Eine weitere bevorzugte Methode zur Veresterung der Carboxylgruppe besteht in der Umwandlung der freien Säure in das Silbersalz, das dann mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyl-jodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert.-Butyljodid, Cyclopropyl-60 jodid, Cyclopentyljodid, Benzyljodid, Phenäthyljodid und der-(LII) gleichen. Die Silbersalze werden nach konventionellen Verfahren hergestellt, z.B. indem man die Säure in kaltem verdünntem wässrigen Ammoniak löst, überschüssiges Ammoniak bei vermindertem Druck abdunstet und dann die stö-65 chiometrische Menge Silbernitrat zusetzt.
Die Phenyl- und substituierten Phenylester können durch Silylierung der Säure zum Schutz der Hydroxylgruppen hergestellt werden, wobei man beispielsweise -OH durch -O-Si-
626337
18
-(CH3)a ersetzt. Dabei kann auch die Carboxylgruppe in einen Rest -COO-SHCH^ umgewandelt werden. Durch kurze Behandlung der silylierten Verbindung mit Wasser wird der Rest -COO-Si-(CH3)a gewöhnlich in die Carboxylgruppe rückverwandelt. Verfahren für diese Silylierungen sind bekannt. Die folgende Behandlung der silylierten Verbindung mit Oxalylchlorid ergibt z.B. das Säurechlorid, das mit Phenol oder dem betreffenden substituierten Phenol umgesetzt wird unter Bildung eines silylierten Phenyl- oder (substituiert Phe-nyi)-Esters. Sodann können die Silylgruppen, z.B. -O-Si--(CH3),S, durch Behandlung mit verdünnter Essigsäure in Hydroxylgruppen rückverwandelt werden. Verfahren für diese Reaktionen sind bekannt.
Die obigen Veresterungsmethoden eignen sich zur Herstellung verschiedener neuer Ester im Rahmen von Rl; falls man in den vorstehend beschriebenen Verfahren die Säuren erhalten hat. Die freien Säuren können auch aus den Estern unter Verwendung eines Esteraseenzyms gebildet werden, z.B. eines Enzyms gemäss US-PS 3 761 356.
Die neuen Zwischenprodukte der Schemata A, B und C werden häufig nicht isoliert, sondern direkt in der nächsten Stufe eingesetzt. Falls sie isoliert werden, kann man sie nach bekannten Methoden reinigen, z.B. durch Verteilungsextraktion, fraktionierte Kristallisation und vorzugsweise Silikagel-Säulenchromatographie.
Die aus diesen Zwischenprodukten erhaltenen Produkte stellen häufig ein Gemisch aus 15a- und 15ß-Isomeren dar. Diese Isomeren können in bekannter Weise getrennt werden, z.B. durch Chromatographieren an neutralem Silikagel.
Wurde ein optisch aktives Zwischenprodukt oder Ausgangsmaterial verwendet, so liefern die folgenden Stufen optisch aktive Zwischenprodukte oder Produkte. Verwendet man Zwischenprodukte oder Ausgangsmaterialien in razemi-scher Form, so liegen die späteren Zwischenprodukte oder Produkte ebenfalls in razemischer Form vor.
In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorp-tionsspektren mit einem Infrarot-Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die NMR-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D oder T-60 an Deuterochloroformlösungen mit Tetra-methylsilan als innerem Standard (feldabwärts) gemessen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokussierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEC Modell 11 OB oder mit einem Gaschromatographen/Massenspektrometer LKB Modell 9000 (Ionisationsspannung 70 ev) aufgenommen. Die Kurven des Cirkulardichroismus wurden mit einem aufzeichnenden Spektropolarimeter Carey 60 aufgezeichnet. Die spezifischen Drehungen wurden an Lösungen einer Verbindung im angegebenen Lösungsmittel mit einem automatischen Polarimeter Perkin-EImer Modell 141 bestimmt.
Unter «Skellysolve B» wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.
Unter Silikagelchromatographie werden Eluierung, Auffangen der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.
Präparat 1
m-(Brommethyl)benzylmalonsäurediäthylester
(Formel XXII)
Eine Lösung von 30,3 g Malondiäthylester in 600 ml Tetrahydrofuran wird 5 Minuten bei etwa 25°C mit 10,52 g Kalium-tert-butylat behandelt. Dann werden 25,0 g a,a'-Di-brom-m-xylol zugegeben und das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann erfolgt Zusatz von 100 ml
Wasser und 50 ml 5%iger Salzsäure. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Rohprodukt (45,3 g) wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei man mit Skellysolve B und dann mit Skellysolve B/Äthylacetat (90:10) eluiert. Die Ausbeute an Titelverbindung beträgt 20,2 g, NMR-Peaks bei 7,17, 4,40, 4,34 bis 3,96 und 1,38-1,06 §.
Präparat 2
3-(m-Brommethyl-phenyl)propionsäuremethyIester (Formel XXIII)
20,9 g m-(Brommethyl)-benzylmalonsäurediäthylester der Formel XXII (siehe Präparat 1) werden auf einem Dampfbad 20 Stunden mit 20 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, welches aus der Disäure besteht.
Dieses Produkt in 200 ml Xylol wird 2H Stunden am Rückfluss erhitzt, bis die Kohlendioxidentwicklung beendet ist, dann wird das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wird mit Diazomethan in Ätherlösung umgesetzt, dann wird mit eiskalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung als Rohprodukt erhält.
Das Produkt mehrerer Ansätze (45 g) wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei mit 7,5 bis 10% Äthyl-acetat in Skellysolve B eluiert wird. Dabei erhält man 15,2 g der Titelverbindung, NMR-Peaks bei 7,20, 4,47 und 3,66 8.
Präparat 3
dl-6-Endo-( 1 -heptenyl)-2-exo- {m- [2-(methoxycarbonyl)-äthyl]}benzyl-bicyclo[3,l,0]hexan-3-on (Formel X, Rj' = Methyl, — = endo). Vergleiche Schema A.
Eine Lösung von 14,82 g 3-(m-Brommethyl-phenyl)-pro-pionsäuremethylester der Formel XXIII (siehe Präparat 2) in 280 ml Tetrahydrofuran wird mit einem Gemisch aus 11,0 g 6-endo-(l-Heptenyl)-bicyclo[3,l,0]hexan-3-on und 7,0 g Ka-lium-t-butvlat in 560 ml Tetrahydrofuran von etwa 25°C 45 Minuten behandelt. Die Reaktion wird abgestoppt durch Zusatz von 100 ml Wasser und 75 ml 5%iger Salzsäure. Dann werden etwa 3 ml Pyridin zugesetzt und das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei mit 10% Äthylacetat in Skellysolve B eluiert wird. Dabei werden 7,15 g der Titelverbindung erhalten, NMR-Peaks bei 7,20, 7,12, 7,05, 5,84 bis 5,40, 5,10-4,68 und 3,64 §, Peaks im Massenspektrum bei 368, 350, 337, 326 und 319.
Präparat 4
dl-6-Endo-( 1,2-dihydroxyheptyl)-2-exo- {m- [2-(methoxy-carbonyl)äthyl]}benzyl-bicyclo[3,l,0]hexan-3-on,
(Formel XI, Ra' = Methyl, — = endo). Vergleiche Schema A.
Eine Lösung von 7,0 g 6-endo-(l-HeptenyI)-2-exo-{m-- [ 2-(methoxycarbonyl)äthyl]} -benzyl-bicyclo [3,1,0] hexan-3--on der Formel X (siehe Präparat 3) in 190 ml Tetrahydrofuran wird bei 45 bis 50°C 90 Minuten mit einer Lösung von 6,3 g Kaliumchlorat und 0,36 g Osmiumtetroxid in 75 ml Wasser behandelt. Dann wird die Hauptmenge des Lösungs5
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mittels bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt (8,1 g) wird in einem Gemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan (1:1) aufgenommen und einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei man die Titelverbindung in Form von 4,03 g eines Gemischs aus erythro- und threo-GIycolen erhält, NMR-Peaks bei 7,12, 7,05,4,32-4,14 und 3,80 5; Peaks im Massenspektrum bei 384, 366 und 335.
Beispiel 1
dl-4,5,6-Trinor-3,7-inter-m-phenylen-PGE1-methylester
(Formel VIa, Q = H "OH Rt = Methyl), und dl-4,5,6-Trinor-3,7-inter-m-phenylen-15-epi-PGE,,-
/V
methylester (Formel VI/;, Q = H' OH R/ = Methyl). Vergleiche Schema A.
Eine Lösung von 4,0 g der Glycole XI, das heisst 6-endo--(l,2-Dihydroxyheptyl)-2-exo-{m[2-(methoxycarbonyl)-äthyl]}benzyl-bicyclo[3,l,0]hexan-3-on (siehe Präparat 4) in 60 ml Pyridin wird auf — 10°C abgekühlt, dann werden 6 ml Methansulfonylchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2J^ Stunden bei 0°C gerührt, dann auf — 10°C abgekühlt und mit Wasser unterhalb 0°C gestoppt. Ein Gemisch aus 150 ml Eis und Wasser wird zugegeben und das Gesamtgemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit eiskalter verdünnter Salzsäure, Wasser und kalter verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem viskosen Öl eingeengt.
Das obige Bismesylat der Formel XII wird in 300 ml Aceton und 100 ml Wasser bei etwa 25°C etwa 16 Stunden sol-volysiert. Das niedrig siedende Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (4,7 g) wird in 100 ml Äthylacetat/Cyclohexan (1:1) aufgenommen und einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei man mit 0 bis 10% Methanol in Äthylacetat eluiert. Die beiden Titelverbindungen werden getrennt erhalten, und zwar 325 mg des weniger polaren 15-epi-Isomeren der Formel VI/; und 385 mg des Produkts der Formel VIa. Letzteres besitzt NMR-Peaks bei 7,28-6,85, 5,55-5,35, 4,08-3,86, 3,63, 1,33 und 0,90 S und Peaks im Massenspektrum bei 384 und 366. Die 15-epi-Verbindung unterscheidet sich durch die Verlagerung der Vinylprotonregion im NMR-Spektrum nach 5,60-5,42 8 (Produkt VI 5,55-5,35 5).
Präparat 5
Optisch aktiver Bicyclo[3,l,0]hex-2-en-6-endo-carbox-aldehyd
Nach dem Verfahren von Präparat 1 der US-PS 3 711 515 wird razemischer Bicyclo[3,l,0]hex-2-en-6-endo-carboxalde-hyd aus Bicyclo[2,2,l]hepta-2,5-dien und Peressigsäure hergestellt.
Diese razemische Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 13 der US-PS 3 711 515 zerlegt, wobei man ein Oxazolidin auf folgende Weise herstellt:
12,5 g razemischer Bicyclo[3,l,0]hex-2-en-6-endo-carbox-aldehyd und 16,5 g 1-Ephedrin werden in etwa 150 ml Benzol gelöst. Das Benzol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in etwa 150 ml Isopropyläther aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und dann auf — 13°C abgekühlt, wobei man 11,1 g kristallines 2-endo-Bicyclo[3,1,0]-hex-2-en-6-yl-3,4-dimethyl-5-phenyloxazolidin vom F. 90 bis 92°C erhält. Durch dreimaliges Umkristallisieren aus Isopropyläther unter jeweiliger Abkühlung auf etwa — 2°C werden 2,2 g kristallines Oxazolidin vom F. 100-103°C erhalten, wobei es sich im wesentlichen um eine einzige isomere Form handelt, wie aus dem NMR-Spektrum ersichtlich.
1,0 g des umkristallisierten Oxazolidins wird in wenigen ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird auf eine Säule mit 20 g Silikagel aufgegeben, dann wird mit Methylenchlorid eluiert. Als Silikagel verwendet man Silikagel für chromatographische Zwecke (Merck), Teilchengrösse 0,05 bis 0,2 mm, das etwa 4 bis 5 g Wasser/100 g enthält. Eluat-fraktionen werden aufgefangen, und diejenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und eingeengt, wobei man 360 mg eines Öls erhält. Dieses besteht gemäss NMR-Spektrum aus der gewünschten Titelverbindung, ist im wesentlichen frei von Ephedrin und liegt im wesentlichen als eine optische aktive isomere Form vor. Punkte auf der Zirkularkurve sind (X in mm., 0): 350, 0; 322,5 —4854; 313, —5683; 3025, -4854; 269, 0; 250, 2368; 240, 0; und 210, -34600.
Präparat 6
m-(Brommethyl)benzylmalonsäuredimethylester
(Formel LXXVII). Vergleiche Schema C.
Eine Lösung von 26,42 g Malonsäuredimethylester in 600 ml Tetrahydrofuran wird mit 10,52 g Kalium-tert-butylat bei etwa 25°C 5 Minuten behandelt. Dann werden 25,0 g a,a'-Dibrom-m-xylol zugesetzt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2% Stunden gerührt. Dann wird mit 100 ml Wasser und 50 ml 5 %iger Salzsäure gestoppt. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Rohprodukt wird an Silikagel chromatographiert, wobei man mit Skellysolve B/Äthylacetat eluiert (zunächst 95:5 und dann 50:50). Die Ausbeute an Titelverbindung beträgt 31,5 g, NMR-Peaks bei 3,67, 4,43 und 7,20 8.
Präparat 7
m-(Acetoxymethyl)benzylmalonsäuredimethylester
(Formel LXXVIII). Vergleiche Schema C.
Ein Gemisch aus 31,5 g m-(Brommethyl)benzylmaIon-säuredimethylester (siehe Präparat 4) und 17,5 g Kalium-acetat in 280 ml Dimethylformamid wird etwa y2 Stunde auf 50°C erwärmt, bis gemäss Dünnschichtenchromatogramm auf Silikagelplatten in Skellysolve B/Äthylacetat (75:25) kein Ausgangsmaterial mehr vorliegt. Das Gemisch wird in Di-äthyläther/Skellysolve B (1:1) aufgenommen und mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Rohprodukt wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei mit Skellysolve B/Äthylacetat (90:10 bis 30:70) eluiert wird. Die Ausbeute an Titelverbindung beträgt 9,66 g, IR-Absorption bei 1740, 1610, 1595, 1490, 1435, 1155 und 1030 cm-1; NMR-Peaks bei 2,08, 3,67, 5,07 und 7,19 8,
Peaks im Massenspektrum bei 294, 134, 101, 74, 59, 45, 43, 42, 29 und 15.
Präparat 8
m-(Hydroxymethyl)-phenylpropionsäure
(Formel LXXIX). Vergleiche Schema C.
Eine Lösung von 9,16 g m-(Acetoxymethyl)-benzylmalon-säuredimethylester (siehe Präparat 5) in 45 ml Dioxan wird
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mit 137 ml 10%iger Natriumhydroxidlösung bei etwa 25°C 15 Minuten behandelt. Das Gemisch wird mit Schwefelsäure auf pH 1,0 angesäuert, mit weiteren 3 ml Schwefelsäure behandelt und etwa 36 Stunden am Rückfluss erhitzt. Dami wird das Gemisch abgekühlt, mit 430 ml gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Ausbeute an Titelverbindung beträgt 4,31 g, NMR-Peaks bei 2,40-3,18, 4,58, 7,17 und 7,53 8.
Präparat 9
m-(Hydroxymethyl)-phenylpropionsäuremethylester
(Formel LXXX, R19 = Methyl). Vergleiche Schema C.
Eine Lösung von 4,31 g m-(Hydroxymethyl)-phenylpro-pionsäure (siehe Präparat 6) in 7,15 ml Methylenchlorid wird mit 2,29 g Methanol und 0,076 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt und 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Die Ausbeute an Titelverbindung beträgt 3,31 g. Unterwirft man das Produkt einer Silikagelchromatographie unter Eluieren mit Skellysolve B/Äthylacetat (75:25 bis 35:65), so werden 95% des Produkts in ausgewählten Fraktionen isoliert, NMR-Peaks bei 2,37-3,17, 3,60, 4,58 und 7,15 8.
Präparat 10
(m-Formylphenyl)propionsäuremethylester
(Formel LXXXI, R19 = Methyl). Vergleiche Schema C.
Ein Gemisch aus 3,72 g m-(Hydroxymethyl)-phenyl-propionsäuremethylester (siehe Präparat 7) und 40,92 ml lm-Cerammoniumnitratlösung in 40,92 ml Essigsäure wird 2 Stunden bei 65°C gerührt. Dann werden weitere 2 ml Cer-ammoniumnitratlösung zugegeben und die Behandlung wird 1 Stunde bei 65°C fortgesetzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt.
Dieses die Säure enthaltende Produkt wird mit Diazo-methan in die Titelverbindung überführt. Das Gemisch wird mit 10% Essigsäure versetzt, mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 2,90 g der Titelverbindung erhält. 4,48 g aus mehreren Ansätzen werden einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei mit Skellysolve B/Äthylacetat (90:10 bis 60:40) eluiert wird. Dabei werden 3,532 g Produkt vom KPo.35 mm = 105-107°C erhalten, NMR-Peaks bei 2,50-3,28, 3,65, 7,17-7,93 und 10,00 8; Peaks im Massenspektrum bei
192, 161, 133, 132, 131, 119, 105, 103, 77 und 51; IR-Ab-sorptionsbanden bei 3000, 2940, 2840, 2720, 1735, 1700, 1605, 1585, 1485, 1435, 1295, 1240, 1200, 1160, 1145, 795, 690 und 650 cm-1; Rf 0,36 (Dünnschichtenchromatographie 5 an Silikagel in 25% Äthylacetat/Skellysolve B).
Präparat 11
l-Bicyclo[3,l,0]hex-2-en-6-endo-carboxaldehyd-neo-pentylglycol-acetal 10 (Formel XXX: R5 und R6 = zusammen -CH2-C-(CH3)2--CH2, •—■ = endo).
Ein Gemisch aus 900 g 2,2-Dimethyl-l,3-propandiol, 5 1 Benzol und 3 ml 85 %iger Phosphorsäure wird am Rückfluss 15 erhitzt, dann wird in 1}^ Stunden eine Lösung von 500 g optisch aktivem Bicyclo[3,l,0]hex-2-en-6-endo-carboxaldehyd (siehe Präparat 3) in 11 Benzol zugegeben. Es wird Vorsorge getroffen, das azeotrop abdestillierendes Wasser in einer Dean-Stark-Falle aufgefangen wird. Nach 3 Stunden wird das 20 Gemisch abgekühlt und mit 215%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende halbfeste Rückstand wird in Methanol aufgenommen und umkristallisiert, wobei man insgesamt 1200 ml 25 Methanol verwendet, wozu 600 ml Wasser zugesetzt werden. Dann wird auf — 13°C abgekühlt, wobei man 300 g der Titelverbindung vom F. 52-55°C erhält; NMR-Peaks 0,66, 1,20, 0,83- 2,65, 3,17-3,8, 3,96 und 5,47-5,88 8, [a]D -277° (c = 0,8976 in Methanol), Rf = 0,60 (Dünnschichtenchro-30 matogramm an Silikagel mit 25 % Äthylacetat in Gemisch aus isomeren Hexanen). Beim weiteren Aufarbeiten der Mutterlaugen werden 50 bis 100 g weiteres Produkt erhalten.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6, jedoch unter Ersatz des Aldehyds durch optisch aktiven Bicyclo[3,l,0]-35 hex-2-en-6-exo-carboxaldehyd (vergleiche US-PS 3 711 515), so erhält man das entsprechende Acetal der Formel XXX.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6, jedoch sowohl mit der endo- und exo-Form des Aeldehyds unter Ersatz des 2,2-Dimethyl-l,3-propandiols durch eines der folgenden 40 Glycole: Äthylenglycol, 1,2-Propandiol, 1,2-Hexandiol, 1,3-Butandiol, 2,3-Pentandiol, 2,4-Hexandiol, 2,4-Octandiol, 3,5-Nonandiol, 3,3-Dimethyl-2,4-heptandiol, 4-Äthyl-4-me-thyI-3,5-heptandiol, Phenyl-l,2-äthandiol und l-Pental-1,2--propandiol, so erhält man die entsprechenden Acetale XXX.
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Präparat 12
dI-8-{m-[2-(Methoxycarbonyl)äthyl]phenyl}-7-oxa--tricyclo [4,2,0,0-'4] octan-6-endo-carboxaldehyd-neo-pentylglycol-acetal 50 (Formel LXIII, R5 und Re zusammen -CH2-C-(CH3)2--CH2-, R19 = Methyl, — = endo).
Vergleiche Schema B.
Eine Lösung von 5,82 g razemischem Bicyclo(3,l,0)-hex-55 -2-en-6-endo-carboxaldehydneopentylglycol-acetal (entsprechend der optisch aktiven Verbindung XXX gemäss Präparat 11) und 0,96 g (m-Formylphenyl)-propionsäuremethylester LXXXI (siehe Präparat 8) in soviel Benzol, dass das Volumen 30 ml beträgt, wird in ein Photolysegefäss aus Pyrexglas ein-60 gefüllt, das mit einem eintauchbaren wassergekühlten Kühlfinger und einer Gaseinlassfritte ausgestattet ist. Gelöster Sauerstoff wird entfernt, indem man Stickstoff durch die Lösung leitet. Das Gemisch wird dann bei 350 nm in einem prä-parativen photochemischen Reaktor «Rayonet Typ RS» (The 65 Southern New England Ultraviolet Co., Middletown, Conn.) bestrahlt, der mit 6 RUL 3500 Â -Lampen ausgestattet ist. Nach 17 Stunden wird das Photolysat bei vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt, das einer Silikagelchromato-
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graphie unterworfen wird. Beim Eluieren mit 10 bis 75% Äthylacetat in Skellysolve B und schliesslich mit Äthylacetat erhält man einzelne Fraktionen aus zurückgewonnenen Ausgangsmaterialien und der Titelverbindung LXIII, letztere in Form von 0,73 g eines Öls, NMR-Peaks bei 0,67,1,18, 3,65, 4,97-5,55 und 6,93-7,57 8; Peaks im Massenspektrum bei 386, 385,115,108, 84, 79, 69, 59, 45, 43, 41 und 29; IR-Absorptionsbanden bei 3020, 2940, 2860, 1735, 1605, 1590, 1470, 1435, 1395, 1360, 1290, 1230, 1195, 1160, 1110, 1060, 1020, 1005, 985, 930, 915, 835, 785 und 705 cm"1; Rf = 0,18 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Äthylacetat/ Skellysolve B 25:75).
Präparat 13
dl-2-Exo-{m[2-(methoxycarbonyl)äthyl]-benzyl}-3-exo--(pivaloyloxy)-bicyclo [3,1,0]hexan-6-endo-carboxaldehyd--neopentylglycol-acetal
(Formel LXV, R5 und R0 zusammen -CH2-C(CH3)2-CH2-, Ris = Pivaloyl, Rlg = Methyl, —< = endo).
(I) Vergleiche Schema B, Stufen (b) und (c). Ein Gemisch aus 0,36 g Oxetan LXIII (siehe Präparat 12, vorgängig mit Raney-Nickel-Katalysator gerührt und filtriert), 10 ml Äthylacetat, 5 ml Äthanol und 0,25 g 10% Palladium/Kohle wird bei einer Atmosphäre und 25°C hydriert, bis 1 Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen ist Dann wird das Gemisch filtriert und zur Verbindung LXVI eingeengt, die ein farbloses Öl vom Rf = 0,29 darstellt (Dünnschichtenchromatographie an Silikagelplatte in Äthylacetat/Skellysolve B 50:50).
(II) Das Produkt gemäss Teil (I) wird in 10 ml Pyridin gelöst und mit 0,35 ml Pivaloylchlorid 2 Tage bei etwa 25°C stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser, 200 ml Diäthyläther und gesättigter wässriger Kupfer (Il)-Sulfatlösung vermischt. Der Ätherextrakt wird mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man 0,56 g eines Öls, das nach Silikagelchromatographie (Eluieren zunächst mit Methylenchlorid und dann mit Äthylacetat/Skellysolve B 35:65) 0,48 g der Titelverbindung in Form eines Öls liefert, Rf = 0,42 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Äthylacetat/Skellysolve B 25:75), NMR-Peaks bei 0,72, 1,21, 3,65, 4,18 (Dublett, J = 6,5 Hz), 5,00 und 6,80-7,40 8.
Präparat 14
dl-2-Exo-{m-[2-(methoxycarbonyl)äthyl]-benzyl}-3-exo--(pivaloyloxy)bicyclo[3,l,0]hexan-6-endo-carboxaldehyd (Formel LXVII, R10 = Pivaloyl, R20 = Methyl, — = endo).
Vergleiche Schema B, Stufe (d).
0,48 g des Acetals LXV, das heisst des dl-2-exo-{m-[2--(Methoxycarbonyl)äthyl]benzyl}-3-exo-(pivaloyloxy)-bi-cyclo[3,l,0]hexan-6-endo-carboxaldehyd-neopentylglycol--acetals (siehe Präparat 13) werden bei 0°C mit 25 ml 88%-iger Ameisensäure 2% Stunden behandelt. Dann wird das Gemisch mit 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Einengen bei vermindertem Druck erhält man ein Öl, das bei der Silikagelchromatographie (Eluieren mit 10 bis 30% Äthylacetat/Skellysolve B) 0,25 g der Titelverbindung in Form eines Öls liefert, NMR-Peaks bei 1,22, 3,67, 5,15-5,57, 6,87-7,42 und 9,67 8 (Dublett, J 4 = Hz); Rf = 0,26 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Äthylacetat/Skellysolve B 25:75).
Präparat 15
dl-2-Exo-{m-[2-(methoxycarbonyl)äthyI]-benzyl}-3-exo--(pivaloyloxy)-6-endo-(cis- l-heptenyI)bicyclo [3,1,0] hexan (Formel LXVIII, R3 = Wasserstoff, R16 = Pivaloyl, R20 = Methyl, — = endo).
Vergleiche Schema B, Stufe (e).
0,25 g des Aldehyds LXVII, das heisst des dl-2-exo-{m--[2-(Methoxycarbonyl)äthyl]benzyl}-3-exo-(pivaloyloxy)bi-cyclo[3,l,0]hexan-6-endo-carboxaldehyds (siehe Präparat 14) in 5 ml Benzol werden zu dem Wittig-Ylid-Reagens zugegeben (letzteres hergestellt in 15 ml Benzol aus 0,60 g n-Hexyl-triphenylphosphoniumbromid und n-Butyllithium (0,52 ml einer 2,32 m-Lösung in Hexan) bei etwa 25°C während Yi Stunde und unter Verwendung der überstehenden Lösung). Nach y2 Stunde erfolgt Zusatz von 1,0 ml Aceton und das Gemisch wird bei 25°C 10 Minuten gerührt. Dann wird mit 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man 0,54 g eines Öls, das bei der Silikagelchromatographie unter Eluieren mit Methylenchlorid 0,20 g der Titelverbindung in Form eines Öls ergibt, Rf = 0,66 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 25 % Äthylacetat/Skellysolve B); NMR-Peaks bei 0,88, 1,19, 1,25, 3,68, 4,68-6,03 und 6,86-7,43 8.
Nach den Verfahren von Schema F wird das Produkt von Beispiel 10 dann in das razemische Glycol der Formel LXXIV überführt, worin Rj Methyl bedeutet, und danach in den dl-4,5,6-trinor-3,7-inter-m-Phenylen-PGFla-methylester LXXV.
Präparat 16
dl-2-Exo-[m-(2-carboxyäthyl)-benzyl]-3-exo-hydroxy-6--endo-(cis-l-heptenyl)-bicyclo[3,l,0]hexan (Formel LXIX, Rj und R3 = Wasserstoff, — = endo); und dl-2-Exo-{m-[2-(methoxycarbonyl)äthyl]benzyl}-3--exo-hydroxy-6-endo-(cis- l-heptenyl)-bicyclo [3,1,0] hexan (Formel LXIX, Ri = Methyl, R3 = Wasserstoff, — = endo).
(I) Vergleiche Schema B, Stufe (f). 0,20 g des Diesters LXVIII, das heisst der Verbindung dl-2-exo-{m-[2-(Methoxy-carbonyl)äthyl]benzyl}-3-exo-(pivaloyloxy)-6-eÄdo-(cis-l--heptenyl)-bicyclo[3,l,0]hexan (siehe Beispiel 10) werden in
5 ml Methanol mit 2,0 ml 25%igem Natriummethylat in Methanol bei etwa 25°C 15 Stunden und dann 4 Stunden bei Rückflusstemperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit 2 ml Eisessig angesäuert und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Äthylacetat aufgenommen, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung der Formel LXIX, worin Rt Wasserstoff bedeutet, in Form eines blassgelben Öls.
(II) Das Produkt der Stufe (I) in Methanol wird Diazo-methan bei 25°C in den Methylester überführt, dann wird in Äthylacetatlösung 3 bis 5 Minuten mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wobei man 0,18 g der Titelverbindung LXIX, worin Rj Methyl bedeutet, in Form eines Öls vom R( = 0,20 erhält (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in 25 % Äthylacetat/ Skellysolve B).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
626337
22
Präparat 17
dl-2-Exo-{m-[2-(methoxycarbonyl)äthyI]-benzyl}-6-endo--(cis-1 -heptenyl)-bicyclo[3, l,0]hexan-3-on (Formel LXX: Rj = Methyl, R3 = Wasserstoff, ~ = endo).
Vergleiche Schema B, Stufe (g).
Die Hydroxyverbindung LXIX, das heisst die Verbindung dl-2-exo-{m-[2-(Methoxycarbonyl)äthyl]benzyl}-3-exo-hy-droxy-6-endo-(cis-l-heptenyl)-bicyclo[3,l,0]hexan wird wie folgt oxidiert: 0,18 g der Verbindung der Formel LXIX, worin R, Methyl bedeutet (siehe Präparat 16) in Methylenchlorid werden zu einer Lösung von Collins-Reagens (hergestellt aus 0,48 g Pyridin und 0,3 g Chromtrioxid in 10 ml Methylenchlorid bei etwa 25°C während 20 Minuten) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einem Gemisch aus 100 ml Diäthyläther und 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit einem Gemisch aus Eis und ln-wässriger Natriumhydroxidlösung geschüttelt, dann mit Wasser, gesättigter wässriger Kupfer(II)-Sulfatlö-sung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man 0,20 g eines blassgelben Öls, das bei der Silikagelchromatographie (Eluieren mit 5 bis 10% Äthylacetat/Skellysolve B) 0,07 g der Titelverbindung als farbloses Öl ergibt; R, = 0,61 (Dünnschichtenchromatographie an Silikagel in 25 % Äthylacetat/Skellysolve B); NMR-Peaks bei 0,88, 3,67,4,68-5,18, 5,27-5,97 und 6,95-7,35 5; IR-Absorptionsbanden bei 2960, 2920, 2850, 1740, 1610, 1590, 1490, 1440, 1365, 1260, 1240, 1195, 1155, 1060, 785
und 705 cm-1; Peaks im Massenspektrum bei 368, 350, 337, 326, 191 und 177.
Nach den Verfahren von Schema E wird das Produkt gemäss Beispiel 12 sodann in das razemische Glycol der Formel 5 LXXI überführt, worin Ri Methyl bedeutet, und anschliessend in den dl-4,5,6-trinor-3,7-inter-m-Phenylen-PGE1-me-thylester LXXII.
Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 7 bis 12, jedoch unter Verwendung der optisch aktiven Form des Aus-io gangsmaterials XXX (gemäss Beispiel 6), so erhält man die entsprechenden optisch aktiven Zwischen- und Endprodukte.
Beispiel 2
4,5,6-Trinor-3,7-inter-m-phenyIen-PGE1 (Formel V). 15 Die freie Säure wird aus dem Methylester unter Verwendung eines Esteraseenzyms gemäss der US-PS 3 761 356 gewonnen.
Eine Lösung von 0,04 g 4,5,6-trinor-3,7-inter-m-Phenylen--PGEj-methylester in 1,5 ml 95%igem Äthanol und 8,2 ml 20 Wasser wird mit einem Esteraseenzym aus Phexaura homo-malla gemäss obiger Patentschrift (0,4 g) bei etwa 25°C 24 Stunden behandelt. Dann wird das Gemisch mit 40 ml Aceton verdünnt, mit Kaliumbisulfat auf pH 3 eingestellt und filtriert. Das Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung 25 verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,03 g eines Öles erhält, das die Titelverbindung enthält; Rf = 0,19 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel im Lösungs-30 mittelsystem A-IX).
v
Claims (10)
- (1) Umsetzung mit einem Orthoester der Formel1505560(ch2 )z-c00r;(LXXI)ch-(ch2)4-ch3 0Hoder ein razemisches Gemisch aus diesem Glycol und seinem Enantiomeren, worin Rj die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und ~ die Bindung der Seitenkette an den Cyclo-6j propanring in endo- oder exo-Konfiguration und die Bindung an die Seitenkette in a- oder ß-Konfiguration darstellen, nacheinander folgenden Stufen unterwirft:(1) Umsetzung mit Ameisensäure unter Bildung eines optisch aktiven Diformiats der Formel und Rj Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 45 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellen, und Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein optisch aktives Glycol der Formel1(VI)HO' NÇj-(CH2)«-ch3Qi oder eines razemischen Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin Qx/XH OH:oder eines razemischen Gemischs aus diesem Diformiat und seinem Enantiomeren, worin Rj die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und ■— die Bindung an die Seitenkette in «- oder ß-Konfiguration bezeichnet,
- (2) Behandeln des Produkts aus Stufe (1) mit Wasser einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60°C und Trennung der C-15-Epimeren.(2) Umsetzung des zyklischen Orthoesters mit Ameisensäure unter Bildung eines optisch aktiven Dioldiesters der Formel.-(CHa^-COOlU101520(VIA)(LI) oder einem razemischen Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin Q1/" \ H OHoderHT OH;25und Rx einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein optisch aktives Glycol der Formel303540(XI)oh h-(ch2)4-ch3 oh c=ch(LH) 45o(ch2)4-ch30cr24ii0oder eines razemischen Gemischs aus dem Dioldiester und seinem Enantiomeren, worin Rx und R24 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und — die Bindung an die Seitenkette in a- oder ß-Konfiguration bezeichnet,2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver Verbindungen der Formel
- (3) Hydrolyse der Acylgruppen im Dioldiester zur Einführung von Wasserstoff und3626337R?/,0r25 -c—-or2b or25worin R24 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch 0 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, und Ras den Methyl- oder Äthylrest darstellen, unter Bildung eines optisch aktiven zyklischen Orthoesters der Formel3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die als Ester vorliegen, zur15 freien Säure verseift.(3) Trennung der C-15-Epimeren, und erhaltene Verbindungen, in welchen Rx Wasserstoff ist, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.io 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, in welchen Rj Wasserstoff bedeutet, entsprechend verestert.
- (4) Trennung der C-15-Epimeren;und erhaltene Verbindungen, in welchen Ri Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die als Razemat vorliegen, in die Isomeren auftrennt.
- 5. Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver Ver-20 bindungen der FormelH vOHoder und Rj Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellen, und Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet,dass man ein optisch aktives Glycol der Formel2530(VI)c-(ch2)4-ch3iiQi35oder eines razemischen Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin Qa(LXXI)H "OH oder HOH;40OH OHoder ein razemisches Gemisch aus diesem Glycol und seinem Enantiomeren, worin Rj die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und — die Bindung der Seitenkette an den Cyclo-propanring in endo- oder exo-Konfiguration und die Bindung an die Seitenkette in a- oder ß-Konfiguration bezeichnet, nacheinander folgenden Stufen unterwirft:5 (2) Hydrolyse der Formylgruppen im Produkt gemäss Stufe (1) zur Einführung von Wasserstoff und
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, in welchen Rj Wasserstoff bedeutet, entsprechend verestert.
- 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die als Ester vorliegen, zur freien Säure verseift.oder ein razemisches Gemisch aus diesem Glycol und seinem Enantiomeren, worinRi' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und — die Bindung der Seitenkette an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration und die Bindung der Hydroxylgruppen an die Seitenkette in cc- oder ß-Konfiguration darstellen,nacheinander folgenden Stufen unterwirft:so (1) Ersatz der Glycol-Wasserstoffatome durch einen Al-kansulfonylrest der Formel R2302S-, worin R23 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, indem man die Verbindung der Formel XI entweder mit einem Alkansulfo-nylchlorid oder -bromid oder mit dem Anhydrid der Alkan-55 sulfonsäure umsetzt,
- 8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die als Razemat vorliegen, in die Isomeren auftrennt.
- 9. Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver Verbindungen der Formel x'✓ chs(CHais-COORi ch ch-(ch2)4-ch3XR2 4 OR25oder eines Gemischs aus diesem Orthoester und seinem Enantiomeren, worin R1; R24, R25 und — die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, 60 dass man erhaltene Verbindungen, die als Razemat vorliegen, in die Isomeren auftrennt.
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