CH628884A5 - Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Analoga einiger bekannter Prostaglandine, die sich von diesen bekannten Verbindungen darin unterscheiden, dass sie eine Dreifachbindung zwischen der C-5- und C-6-oder C-4- und C-5-Stellung besitzen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandine weisen die folgende Formel auf

R.

R,

R.

HO

oder ein Gemisch aus

<x

^CH2-Z1-COOR1

R,

8

Y-C-II

M,

-C-R-II 7

Mx oder

R

Rr

OH

OH

ist, worin °

R, Wasserstoff oder Methyl bedeutet, Z, -C=C-CH2-(CH2)g-CH2- oder -CHa-C=C-(CH2)g-CH2 ist,

worin g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, R7 (1) -(CH2)m-CH3,

(2)

(T)

oder

(3) -CH.

(T)

ist,

worin m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluor-methylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s 0 oder die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind und unter der weiteren Massgabe, dass R, nur dann

(T)

bedeutet, wenn R, und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl bedeuten,

10

R3 X

und

15

R3 R4

worin

R, Wasserstoff, Alkyl mit 1-12 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-10 C-Atomen, Aralkyl mit 7-12 C-Atomen, Phenyl, mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder 1, 2 oder 3 C1-C3-Alkyl-resten substituiertes Phenyl oder ein pharmakologisch annehmbares Kation ist,

R. Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeutet, Y trans-CH=CH- ist,

ist,

worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, 20 Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und unter der weiteren Massgabe, dass

(1) Ra nur dann Hydroxy und R, -(CH,)m-CH, sind, wenn 25 Zj -CH2C=C-(CH2)g-CH2- ist, und

(2) nur dann Rs Wasserstoff, und R3, R4 und R5 alle Wasserstoff und R7 -(CH2)m-CH3 bedeuten, wenn Zj -CH2-C=C-(CH2)g-CH2- ist, und 30 (3) nur dann R8 Wasserstoff und R7

(T)e

-CH.

35

sind, wenn Z1 -CH2-C=C-(CH2)B-CH2- ist.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Prostaglandine ist dadurch gekennzeichnet, dass man 40 (1) eine Verbindung der Formel

HO

45

50

cc

CH2-Z5-(CH2)g-CH2-COOR1

8

Y-C-II

M,

-C-R-II 7

worin Rj, g, R8, Mls Lv R7 und Y weiter oben definiert sind und Z5 cis-CH=CH-CH2- oder cis-CH2-CH=CH-ist, entsprechend acyliert,

55 (2) das Reaktionsprodukt von Stufe (1) halogeniert und dann dehydrohalogeniert, wobei sich die cis-äthylenische Doppelbindung in eine acetylenische Dreifachbindung umwandelt und

(3) das Reaktionsprodukt von Stufe (2) entsprechend des-6o acyliert.

Bezüglich der Stereochemie der Prostaglandine wird auf Nature 212, 38 (1966) verwiesen. Bezeichnungen wie z.B. C-5, C-6, C-15 und dergleichen beziehen sich auf diejenigen Kohlenstoffatome des Prostaglandin-Analogen, die die gleiche 65 relative Stellung wie das Kohlenstoffatom gleicher Bezifferung in der Prostansäure innehaben.

Die Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in razemischer (op

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4

tisch inaktiver) Form oder in einer von zwei enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heisst rechts- oder linksdrehend. Die gezeigten Formeln geben jeweils die spezielle optisch aktive Form des Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, z.B. Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma, oder durch Carbonyl- und/oder Doppelbindungsreduktion derartiger Prostaglandine erhält (siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit.). Das Spiegelbild sämtlicher Formeln gibt das andere Enantiomere des betreffenden Prostaglandins wieder. Die razemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und man benötigt eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild, um das entsprechende razemische Prostaglandin korrekt wiederzugeben. Aus Zweckmässigkeitsgründen wird in folgender Beschreibung bei Verwendung der Bezeichnung Prostaglandin oder «PG» diejenige optisch aktive Form des betreffenden Prostaglandins verstanden, die gleiche absolute Konfiguration wie PGEj aus Säugetiergewebe besitzt. Handelt es sich um die razemische Form eines dieser Prostaglandine, so werden das Wort «raze-misch» oder die Bezeichnung «dl» dem Prostaglandinnamen vorangestellt.

Unter < prostaglandinartigen» Verbindungen werden sämtliche Cyclopentanderivate verstanden, die für mindestens einen der für die Prostaglandine angegebenen pharmakologischen Zwecke brauchbar sind.

Unter prostaglandinartigen Zwischenprodukten werden Cyclopentanderivate verstanden, die zur Herstellung prosta-glandinartiger Verbindungen brauchbar sind.

Die verschiedenen Prostaglandine, ihre Ester, Acylate und pharmakologisch zulässigen Salze sind äusserst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke geeignet, siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis.

Bei den PGFa-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z.B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen),

(b) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(c) das Abschwellen der Nasenräume,

(d) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (zum Beispiel Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ADP, ATP, Serotonin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung, und

(e) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus.

Wegen dieser biologischen Reaktionen dienen die bekannten Prostaglandine zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschliesslich Menschen, Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Prostansäurederivate mit einer Dreifachbindung zwischen C-5- und C-6-SteIlung sind bekannt, siehe z.B. Axen, U.F., Chemical Communications: 602 (1970), worin der razemische 5,6,17,18-Tetradehydro-15a- oder 15ß-PGE3-methylester offenbart wird. Aus Ferdinandi, E. S., et al., Canadian Journal of Chemistry 49:1070 (1970) sind der 5,6-Didehydro-8a,ß--PGE2- oder PGB2-methylester und 5,6-Didehydro-8«,ß-15--PGE2-methylester bekannt. Bezüglich einer weiteren Offenbarung bestimmter 5,6-Didehydroprostansäurederivate wird 5 auf die NL-PS 7 208 955 (Derwent Farmdoc CPI No. 03130-U-B), US-PS 3 773 795 (Derwent Farmdoc CPI No. 73720-U-B), NL-PS 7 118 204 (Derwent Farmdoc CPI No. 46347-T-B), BE-PS 766 009 (Derwent Farmdoc CPI No. 59095-S-B), BE-PS 747 348 (Derwent Farmdoc CPI No. 67438R-B) io und DOS 2 154 309 (Derwent Farmdoc CPI No. 31279T-B) verwiesen.

Bedeutet Rs den Methylrest, so sind die betreffenden Verbindungen « 15-Methyl» -V erbindungen.

Eine allgemeine Beschreibung der verwendeten Nomen-15 klatur gibt N.A. Nelson, J. Med. Chem. 17, 911 (1974).

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isomere Formen.

20 Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschliesslich alkylsubstituierter Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclo-propyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclo-butyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Tri-25 äthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 3-tert-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert-ButylcyclohexyI-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cyclo-heptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylrest.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen 30 sind der Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-propyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(l-Naphthyläthyl)-und l-(2-Naphthylmethyl)rest.

Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind 35 der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthyl-phenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor--2-methyIphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

Beispiele für Reste der Formel

40 45

worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s 0,1, 2 oder 3 darstel-50 len, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, sind der Phenyl-, (o-, m- oder p-)--Tolyl-, (o-, m- oder p-)-Äthylphenyl-, 2-Äthyl-p-tolyl-, 4--Äthyl-o-tolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)-Propylphe-nyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 55 3-Propyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)--Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)-ChlorphenyI-, 2-Chlor--p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propyl-6o phenyl-, 2-Isopropyl-4~chlorphenyI-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluor-phenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, o-, m- oder p-Tri-fluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (o-, m-oder p-)Äthoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl-6s und 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)methylphenylrest.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga entsprechen den bekannten Prostaglandinen insofern, als sie prostaglandinartige Wirkung zeigen.

5

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Die erfindungsgemäss erhältlichen PGFa- und 11-Deoxy--PGFa-artigen Verbindungen entsprechen den bekannten PGFa-Verbindungen insofern, als diese neuen PGFa- und 1 l-Deoxy-PGFo-Verbindungen für sämtliche der für die PGFa-Verbindungen beschriebenen Zwecke verwendbar sind und in gleicher Weise wie diese eingesetzt werden können.

Die vorstehend beschriebenen Prostaglandine verursachen sämtlich mehrere biologische Reaktionen, auch bei niedrigen Dosen. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine ausserdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Prostaglandin-Analoga wesentlich spezifischer in ihrer Wirkung und sie besitzen eine wesentlich längere Wirkungsdauer. Jedes dieser neuen Prostaglandin-Analoga ist daher überraschenderweise für mindestens einen der oben genannten pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die erwähnten bekannten Prostaglandine, da es ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzt als das bekannte Prostaglandin und daher in seiner Wirkung spezifischer ist und geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte erzeugt als das zum gleichen Zweck verwendete Prostaglandin. Ferner verwendet man häufig wegen der längeren Wirkungsdauer weniger und kleinere Dosen des neuen Prostaglandin-Analogen zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses.

Ein weiterer Vorteil der genannten neuen Prostaglandin-Analoga, insbesondere der nachstehend bevorzugten PG-Analoga, besteht im Vergleich zu den entsprechenden Prostaglandinen darin, dass die neuen Analoga mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können in Fällen, in denen das Prostaglandin nur bei intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner Injektion oder Infusion erfolgreich ist. Die zusätzlich möglichen Verabreichungswege sind von Vorteil, da sie die Aufrechterhaltung gleächmässiger Spiegel dieser Verbindung im Körper durch weniger oder kleinere Dosen erleichtern und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglichen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga können daher für verschiedene Zwecke auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, zum Beispiel intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit ist in diesen Fällen Rj vorzugsweise Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters in wässrigen oder nicht-wässrigen Medien verwendet. Zur oralen oder sublingualen Verabreichung verwendet man Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere oder einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen Träger enthalten. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden in bekannter Weise Suppositorien eingesetzt. Als Gewebeimplantate verwendet man eine sterile Tablette oder Silikonkautschukkapsel oder einen anderen Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder mit diesem imprägniert ist.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen PG-Analogen können für die obigen Zwecke in Form der freien Säure, als Ester oder pharmakologisch zulässige Salze verwendet werden. Bei Verwendung von Estern bewegt sich der Esterrest gewöhnlich innerhalb der Definition von Rt. Bevorzugt werden jedoch Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und von diesen besonders der Methyl- und Äthylester wegen der optimalen Absorption der entsprechenden Verbindungen durch den Körper oder das Versuchstiersystem. Geradkettige

Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylester werden wegen der verlängerten Wirkung im Körper bevorzugt.

Pharmakologisch zulässige Salze der erfindungsgemäss herstellbaren, neuen Prostaglandin-Analoga, die für die obigen Zwecke brauchbar sind, sind Salze mit pharmakologisch zulässigen Metallkationen, den Ammonium- und Aminkatio-nen, basischen Aminosäurekationen oder quaternären Ammoniumkationen.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind diejenigen der Alkalimetalle, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle wie Magnesium und Calcium, obgleich auch die kationischen Formen anderer Metalle wie Aluminium, Zink und Eisen in den Rahmen der Erfindung fallen.

Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich insbesondere von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethyl-amin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropyl-amin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allyl-amin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Ben-zylamin, Dibenzylamin, a-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthyl-amin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und aliphatische Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, ferner heterocyclische Amine wie z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niedrig-Alkylderivate wie 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpho-lin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethyl-piperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, ferner wasserlöslichmachende oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wie z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl--1,3-Propandiol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, Tris(hydroxy-methyl)aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert-Amyl-phenyl)-diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen.

Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quater-näre Ammoniumkationen sind das Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium-, Benzyltrimethylammonium-, Phenyl-triäthylammoniumion und dergleichen.

Beispiele für basische Aminosäuren sind L-Arginin und L-Lysin.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen PG-Analogen können für die obigen Zwecke in Form der freien Hydroxyl-verbindung oder als niedrige Alkanoate eingesetzt werden. Beispiele für niedrige Alkanoatreste sind der Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy- und Octanoyloxyrest und die verzweigtketti-gen Alkanoyloxy-Isomeren dieser Reste. Besonders bevorzugt werden unter den Alkanoaten die Acetoxyverbindungen. Die freien Hydroxylverbindungen und die Alkanoyloxyverbindun-gen werden wie vorstehend beschrieben als freie Säuren,

Ester oder Salze verwendet.

Im Hinblick auf eine optimale Kombination biologischer Spezifizität, Wirkkraft und Wirkungsdauer werden bestimmte, erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen bevorzugt.

Vorzugsweise enthält die Carboxyl-terminierte Seitenkette 7 oder 9 und besonders bevorzugt 7 Kohlenstoffatome, das heisst sie besitzt die natürliche Kettenlänge der Prostaglandine. Bedeutet R7 den Rest -(CH2)m-CH3, so ist vorzugsweise m die Zahl 3. Bei denjenigen Verbindungen, bei denen R,

(T)s

■>&

s io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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oder

(T )s bedeutet, ist s vorzugsweise 0 oder 1 und T Chlor, Fluor oder der Trifluormethylrest.

Bei denjenigen Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Rs und R4 Methyl oder Fluor bedeutet, ist R5 vorzugsweise Wasserstoff. Bei denjenigen Verbindungen, bei denen R5 Methyl bedeutet, sind R3 und R4 vorzugsweise beide Wasserstoff. Bei denjenigen Verbindungen, bei denen R7

<t>s oder bedeutet, bestehen vorzugsweise R3, R4 und Rs aus Wasserstoff.

Ferner liegt vorzugsweise die 15-Hydroxygruppe nicht in 15-epi-Konfiguration vor, das heisst dass die Hydroxygruppe a-Konfiguration hat, wenn die Formeln der neuen PG-Ana-loga wie vorliegend gezeichnet werden.

Besonders bevorzugt werden diejenigen Verbindungen, die 2 oder mehreren der obigen Bevorzugungen entsprechen. Die obigen Bevorzugungen sollen jeweils die bevorzugten Verbindungen innerhalb jeder allgemeinen Formel für erfindungsgemäss erhaltene neue Prostaglandin-Analoga beschreiben. Die obigen Bevorzugungen beschreiben somit bevorzugte Verbindungen im Rahmen jeder Formel eines Prostaglandin-Ana-logen, wie sie in den späteren Tabellen zusammengestellt sind.

Die verschiedenen, vorliegend verwendeten Prostaglandin-Cyclopentanringstrukturen sind jeweils repräsentativ für eine eStammstruktur», die sich zur Benennung und Kategorisie-rung der neuen Prostaglandin-Analoga eignet. Wenn ferner eine Formel eine Gruppe von PG-Analogen einer bestimmten Cyclopentan-Ringstruktur wiedergibt, so sind die anderen entsprechenden Gruppen von PG-Analogen mit den restlichen Cyclopentan-Ringstrukturen, die hier für die neuen Prostaglandin-Analoga angegeben sind, ebenfalls bevorzugte Verbindungsklassen.

Werden schliesslich Untergruppen von PG-Analogen mit einer der Cyclopentan-Ringstrukturen beschrieben, so sollen die entsprechenden Untergruppen anderer PG-Analoga mit den restlichen Cyclopentan-Ringstrukturen ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung darstellen.

Im folgenden Schema werden besondere Ausführungsformen, nach denen die genannten neuen Prostaglandin-Analoga bevorzugt hergestellt werden, beschrieben; in diesem Schema ist auch die Herstellung von Ausgangsprodukten enthalten. Anschliessend an das Reaktions-Schema werden auch bevorzugte Ausführungsformen zur Herstellung von Ausgangsprodukten sowie das erfindungsgemässe Verfahren beschrieben:

Schema (Fortsetzung)

7

XXVII

628884

Schema (Fortsetzung)

N/ xxxii

A

CL

'y-c—c-r7

*8 II II

Ms Li

I

0

A

1 8

y-c—c-r7

II H

He li h

/

Ri 8

j.

ho

IO

xxv

15

20

25

xxvi

30

35

40

y-c— or? xxvii

II II

Me Li

45

cc

Hv.

c=c

CHs' n0R26

50

55

►y-c—c-r7 xxviii li.. II II

Me L.

60

65

->

0

y-

-c-r7 II

Ms Li y -c— c-r7

II II

Ms Li xxix xxx xxxi y-c—c-r7

II II M6 Li l

XXXII

628884

8

Schema (Fortsetzung) oder ein Gemisch aus

\ .xCH2-l5-(CH2)a-CH8-C00Ri ho _ # t _ dfc^oh

und

XXXIII

R'18 II l » CH* 0H-

HO ^

M6 bedeutet XXXIV oder

20 *

Rs ORio

Q oder das Epimerengemisch, wobei R10 eine Schutzgruppe dar-

9' ru 7 r rLj \ ru .rnno 25 stellt und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung hat. M4

,"CH2 L 5 ^Chs/g CH2 LUUKi bedeutet

<x

XXXV "ORg f

30

Rs^Rs,

RgO 35

\ 'ch2 - z1 - c 00r1 oder das betreffende Epimerengemisch, wobei R9 eine Acyl-

/ "-v- ' Schutzgruppe ist und Rs die vorstehend angegebene Bedeu-

j " c " (j ~ r 7 XXXVI ^ beutet Wasserstoff oder einen Rest -ORs, worin R9 eine Acyl-

Schutzgruppe ist und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

R8 bedeutet Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, Rl0 be-

1

CL

v^ny-c— c-r7

Ria 11 i| Schutzgruppe darstellt. R1B bedeutet Wasserstoff oder einen

M4 Li Rest -OR10, worin R10 eine Schutzgruppe darstellt. R26 be deutet einen Kohlenwasserstoffrest, worunter z.B. Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkylreste und dergleichen fallen. Beispiele für 45 derartige Kohlenwasserstoffreste sind der 2-Methylbutyl-, Isopentyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Tridecyl-, Octadecyl-, H 0 Benzyl-, Phenäthyl-, p-Methylphenäthyl-, l-Methyl-3-phenyl-

\ ^ch2 -z 1 " coori propyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-undp-Methylphenylrest.

—f " R0 bedeutet eine Acyl-Schutzgruppe, wobei zu den Acyl-

50 schutzgruppen Rs bevorzugt gehören XXXVII (a) der Benzoylrest,

, il ll ' (b) durch 1 bis 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-

R© 11 H men, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder

M1 L1 die Nitrogruppe substituierte Benzoylreste, unter der Mass-

55 gäbe, dass nicht mehr als 2 Substituenten von Alkyl verschieden sind und dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten 10 nicht überschreitet, mit der weiteren In dem Schema besitzen R1( R7, M^Lj, Zv Z5 und g die Massgabe, dass die Substituenten gleich oder verschieden sein vorstehend angegebene Bedeutung. M5 bedeutet können,

60 (c) durch Alkoxycarbonylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoff-^ atomen substituierte Benzoylreste,

0H j (d) der Naphthoylrest,

(e) durch 1 bis 9 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder 65 die Nitrogruppe substituierte Naphthoylreste, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Substituenten an jedem anellier-ten aromatischen Ring von Alkyl verschieden sind und dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten r

H OH,

9

628884

an jedem aromatischen Ring 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Massgabe, dass die einzelnen Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder

(f) einen Alkanoylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.

Bei der Herstellung dieser Acylderivate einer hydroxyl-gruppenhaltigen Verbindung werden gewöhnlich an sich bekannte Methoden angewandt. Beispielsweise wird eine aromatische Säure der Formel R9OH, worin R9 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt (z.B. Benzoesäure), mit der hy-droxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines De-hydratisierungsmittels wie Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid umgesetzt, oder man verwendet ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (R9)20 (z.B. Benzoesäureanhydrid).

Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch unter Verwendung des entsprechenden Acylhalogenids der Formel R9Hal, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, vorgenommen. Beispielsweise wird Benzoylchlorid mit der hydroxylgruppen-haltigen Verbindung in Gegenwart eines Chlorwasserstoffabfängers, z.B. eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthyl-amin oder dergleichen, umgesetzt. Die Umsetzung kann unter verschiedenen Bedingungen erfolgen, wobei entsprechende Verfahren allgemein bekannt sind. Im allgemeinen werden milde Bedingungen angewandt, nämlich 20 bis 60°C und Umsetzung der Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium (z.B. überschüssiges Pyridin oder ein inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel wird in stöchiometrischer Menge oder in wesentlichem Über-schuss eingesetzt.

Beispiele für Reste R9, die in Säuren (R9OH), Anhydriden I(R9)20] oder Acylchloriden (R9C1) zur Verfügung stehen,

sind: der Benzoylrest, substituierte Benzoylreste, z.B. (2-, 3-oder 4-)-MethyIbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-Äthylbenzoyl, (2-, 3-oder 4-)-Isopropylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-tert-Butylbenzoyl,

2.4-Dimethylbenzoyl, 3,5-Dimethylbenzoyl, 2-Isopropyl-toluyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyl, Pentamethylbenzoyl, a-Phe-nyl-(2-, 3- oder 4-)-toluyl, (2-, 3- oder 4-)-Phenäthylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)-Dinitro-benzoyl, 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 4,5-DimethyI-2-nitro-benzoyl, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenäthyl-benzoyl, monoveresterte Phthaloyl-, Isophthaloyl- oder Te-rephthaloylreste, der 1- oder 2-Naphthoylrest, substituierte Naphthoylreste, z.B. (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)Methyl-l-naph-thoyl, (2- oder 4-)Äthyl-l-naphthoyl, 2-Isopropyl-l-naph-thoyl, 4,5-Dimethyl-l-naphthoyl, 6-Isopropyl-4-methyl-l--naphthoyl, 8-Benzyl-l-naphthoyl, (3-, 4-, 5- oder 8-)-Nitro-naphthoyl, 4,5-Dinitro-l-naphthoyl, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)Me-thyl-l-naphthoyl, 4-Äthyl-2-naphthoyl und (5- oder 8-)Nitro-2--naphthoyl, und der Acetylrest.

Man kann somit Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid,

3.5-Dinitrobenzoylchlorid oder dergleichen, das heisst Verbindungen der Formel R9C1 mit entsprechendem Rest R9, verwenden. Ist das Acylchlorid nicht verfügbar, so kann man es aus der entsprechenden Säure mit Phosphorpentachlorid in bekannter Weise darstellen. Vorzugsweise sollte das Reagens R9OH, (R9)20 oder R9C1 keine raumfüllenden hindernden Substituenten wie z.B. den tert.-Butylrest an den beiden der Carbonylgruppe benachbarten ringständigen Kohlenstoffatomen aufweisen.

Die Acylschutzgruppen R9 können durch Deacylierung entfernt werden. Hierzu können mit Erfolg Alkalimetallcar-bonate bei Raumtemperatur eingesetzt werden. Beispielsweise verwendet man mit Vorteil Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 25°C.

Schutzgruppen RI0 sind solche, die den Wasserstoff einer Hydroxylgruppe ersetzen und bei den folgenden Umwandlungen weder angegriffen werden noch so reaktionsfreudig sind wie die Hydroxylgruppe, und die anschliessend bei der Herstellung der prostaglandinartigen Verbindungen wieder durch Wasserstoff ersetzt werden können. Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydropyranylrest und substituierte Tetrahydropyranylreste, vergleiche E. J. Corey, Pro-ceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, S. 51-79 (1969). Als geeignet erwiesen sich unter anderen

(a) der Tetrahydropyranylrest,

(b) der Tetrahydrofuranylrest und

(c) Reste der Formel

-C(ORn)(RI2)-CH(R13)(R14),

worin Rn einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoff atomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R12 und R13, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder zusammengenommen einen der Reste -(CH2)a- oder -(CH2)b-0-(CH2)c, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Massgabe, dass b + c 2, 3 oder 4 ergibt, und R14 Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen.

Ist die Schutzgruppe R10 z.B. der Tetrahydropyranylrest, so kann man das entsprechende Tetrahydropyranylätherde-rivat der Hydroxylgruppen des PG-artigen Zwischenprodukts durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel erhalten, z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-ToluoIsuIfonsäure oder Pyridinhydro-chlorid. Das Dihydropyran wird vorzugsweise in grossem stöchiometrischem Überschuss, vorzugsweise in 4- bis lOfa-cher stöchiometrischer Menge, eingesetzt. Die Reaktion ist gewöhnlich nach weniger als einer Stunde bei 20 bis 50°C beendet. Besteht die Schutzgruppe aus dem Tetrahydrofuranylrest, so verwendet man anstelle des 2,3-Dihydropyrans bevorzugt 2,3-Dihydrofuran.

Entspricht eine bevorzugte Schutzgruppe der Formel

-C(ORn)(R12)-CH(R13)(R14),

worin Ru, R12, R^ und R14 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so kann das entsprechende Reagens aus einem Vinyläther bestehen, z.B. Isobutylvinyläther oder einem anderen Vinyläther der Formel

C(ORn)(R12)=C(R13)(R14),

oder einer ungesättigten cyclischen oder heterocyclischen Verbindung wie z.B. 1-Cyclohexen-l-yl-methyläther oder 5,6-Di-hydro-4-methoxy-2H-pyran; vgl. C. B. Reese, et al., Journal of the Chemical Society 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen sind bei diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich wie beim Dihydropyran.

Die Schutzgruppen R10 werden in der Regel durch mild saure Hydrolyse entfernt. Beispielsweise erfolgt die Hydrolyse der Schutzgruppen durch Umsetzung mit (1) Salzsäure in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3) wässriger Zitronensäure oder wäss-riger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran, bei Temperaturen unterhalb 55°C.

Die Verfahrensstufen des Reaktions-Schemas zur Umwandlung der Verbindung XXI in die Verbindung XXIV sind bekannt, und man verwendet bekannte Reagentien und Ausgangsmaterialien.

5

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20

25

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60

65

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10

Die genannte Verbindung XXI ist bekannt, sie ist in optisch aktiver oder razemischer Form erhältlich. Die razemische Form der Verbindung XXI kann nach bekannten Methoden in die optisch aktive Verbindung umgewandelt werden.

Die Verbindung der Formel XXII wird aus der Verbindung XXI durch Wittig-Alkylierung hergestellt, wobei man bekannte Reagentien oder nach bekannten Methoden hergestellte Reagentien verwendet. Das trans-Enon-lacton wird stereospezifisch erhalten, siehe D. H. Wadsworth, et al., Journal of Organic Chemistry 30, 680 (1965).

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel XXII werden bei der Wittig-Reaktion bestimmte Phosphonate der allgemeinen Formel

O

(R15)2P—CH2-

O Lt

-C—C—R,

verwendet, worin Lj und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Rlä einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.

Phosphonate der obigen allgemeinen Formel werden nach bekannten Methoden dargestellt, vergleiche Wadsworth, et al., loc. cit.

Zweckmässig wird der betreffende aliphatische Ester mit dem Anion des Methylphosphonsäuredimethylesters, das man mit n-Butyllithium erhält, kondensiert. Man verwendet Säuren der allgemeinen Formel

Li

II

HOOC—C—R,

in Form der niederen Alkylester, insbesondere der Methyloder Äthylester. Die Methylester werden beispielsweise leicht durch Umsetzung der betreffenden Säuren mit Diazomethan erhalten.

Bedeutet z.B. R7 den Rest

(t),

worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, während R3 und R.. von Lt beide Wasserstoff bedeuten, so sind die betreffenden Phenoxy- oder substituierten Phen-oxyessigsäuren bekannt oder auf bekannte Weise leicht zugänglich. Zu den bekannten Säuren gehören solche mit folgenden Resten R7: dem Phenoxy-, (o-, m- oder p-)Tolyloxy-, (o-, m- oder p-)Äthylphenoxy-, 4-Äthyl-o-tolyloxy-, (o-, m-oder p-)Propylphenoxy-, (o-, m- oder p-)-t-Butylphenoxy-, (o-, m- oder p-)Fluorphenoxy-, 4-Fluor-2,5-xylyloxy-, (o-, m-oder p-)-Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenoxy-, (o-, m- oder p-)Trifluormethylphenoxy- oder (o-, m- oder p-)Methoxyphenoxyrest.

Ferner sind zahlreiche 2-Phenoxy- oder (substituiert-Phen-oxy)-propionsäuren leicht zugänglich und eignen sich daher zur Herstellung von Säuren der obigen Formel, bei denen einer der Reste R, oder R4 von Lx Methyl bedeutet, während R7 ein Phenoxy- oder substituierter Phenoxyrest ist. Zu diesen 2-Phenoxy- oder 2-(substituiert-Phenoxy)-propionsäuren gehören diejenigen, bei denen R, den p-Fluorphenoxy-, (o-, nieder p-)Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenoxy-, (4- oder 6-)-Chlor-o-tolyloxy-, phenoxy-, (o-, m- oder p-)Tolyloxy-, 3,5-Xylyloxy- oder m-Trifluor-methylphenoxyrest bedeutet.

Ferner sind zahlreiche 2-Methyl-2-phenoxy- oder -(2-sub-stituiert-phenoxy)-propionsäuren verfügbar, die zur Herstellung von Säuren dienen, bei welchen R3 und R4 von Lt beide Methyl bedeuten, während R, der Phenoxy- oder ein substi-5 tuierter Phenoxyrest ist. Zu diesen 2-Methyl-2-phenoxy- oder -(2-substituiert-phenoxy-)propionsäuren gehören Säuren mit folgenden Resten R,: Phenoxy, (o-, m- oder p-)Chlorphen-oxy, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenoxy.

Weitere phenoxysubstituierte Säuren können leicht nach io bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. durch Willi-amson-Äthersynthese unter Verwendung einer a-halogen-substituierten aliphatischen Säure oder ihres Esters und Na-triumphenolat oder einem substituierten Natriumphenolat. So wird z.B. das (T)s-substituierte Natriumphenolat mit der 15 a-chlorsubstituierten aliphatischen Säure oder einem Alkylester davon umgesetzt, wobei man unter Erhitzen die Säure der obigen allgemeinen Formel erhält, die in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.

Ferner stehen phenylsubstituierte Säuren der obigen For-20 mei zur Verfügung, bei welchen R, den Benzylrest oder einen substituierten Benzylrest bedeutet.

Sind beispielsweise R3 und R4 von Lx beide Wasserstoff, so stehen folgende Phenyl- oder substituierte Phenylpropion-säuren zur Verfügung: (o-, m- oder p-)-Chlorphenyl-, p-Fluor-25 phenyl-, m-Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methyl-phenyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (2,4-, 2,5- oder 3,4-)-Dichlorphenyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,4-)Dimethylphe-nyl- oder (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dimethoxy-phenylpropionsäure.

30 Ist einer der Reste Rs und R4 von Lx ein Methylrest, so sind z.B. die betreffenden 2-Methyl-3-phenyl- oder -(substi-tuiert-phenyl)-propionsäuren mit folgenden Resten zur Verfügung: Phenyl-, o-Chlorphenyl, (o-, oder p-)Methylphenyl, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl, (2,4- oder 3,4-)Difluorphe-35 nyl, 2,3-Dimethylphenyl und (2,3-, 3,4- oder 4,5-)Dimethoxy-phenyl.

Bedeuten beide Reste R3 und R4 Methyl, so sind beispielsweise die 2,2-Dimethyl-3-phenyl- oder -(substituiert-phenyl)--propionsäuren mit folgenden Resten verfügbar: Phenyl und 40 p-Methylphenyl.

Ist einer der Reste R3 oder R4 Fluor, so steht z.B. die 2--Fluor-3-phenylpropionsäure zur Verfügung.

Phenylsubstituierte Säuren (R, = Benzyl) sind nach bekannten Methoden herstellbar, z.B. durch Umsetzung eines 45 Gemisches aus der betreffenden methyl- oder fluorsubstituierten Essigsäure, einem sekundären Amin (z.B. Diisopropyl-amin), n-Butyllithium und einem organischen Verdünnungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran) und dem entsprechend substituierten Benzylchlorid. Die Säuren werden somit nach fol-50 gender Reaktion erhalten:

Ii'

hc-cooh +

55

60

V

(T)

" ^~~^~\-CH2-C-C00H

I1

w

Diese Reaktion verläuft glatt, gewöhnlich bei 0°C. Die Produktsäure wird auf konventionelle Weise isoliert.

Zur Herstellung von Säuren der obigen Formel, worin R7 einen n-Alkylrest bedeutet, stehen zahlreiche Säuren zur Vertilgung.

Sind beispielsweise R3 und R4 von L1 beide Wasserstoff, so gibt es die Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptan-säure, und Octansäure.

Bedeutet einer der Reste R3 und R4 von Lx die Methylgruppe, so stehen folgende 2-methylsubstituierte Alkancar-bonsäuren zur Verfügung: Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure.

Bedeuten beide Reste R3 und R4 von Lt Fluor, so stehen folgende 2-fluorsubstituierte Alkancarbonsäuren zur Verfügung: Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure.

Die Säuren der obigen allgemeinen Formel, worin R7 einen Alkylrest und R3 und R4 von Lj Fluor bedeuten, werden zweckmässig aus der betreffenden 2-Oxoalkancarbonsäure, das heisst Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure oder Octansäure, hergestellt. Die Umwandlung dieser 2-Oxo-alkancarbonsäuren zu den 2,2-Difluoralkancarbonsäuren erfolgt nach bekannten Methoden unter Anwendung von Fluo-rierungsmitteln für Ketogruppen. Beispielsweise wird die Fluorierung mit Vorteil mit MoFe. BF3 durchgeführt.

Die Verbindung der Formel XXIV wird aus dem bicy-clischen 3-Oxo-lacton XXII durch Umwandlung der 3-Oxo-gruppe in den Rest M5 erhalten.

Das bicyclische 3-Oxolacton wird in das betreffende 3 a-oder 3ß-Hydroxylacton, worin M5

oder bedeutet, überführt durch Reduktion der Oxogruppe und anschliessende Trennung der 3a- und 3ß-Hydroxy-epimeren. Zu dieser Reduktion wendet man bekannte Reduktionsmittel für ketonische Carbonylgruppen an, die weder Ester- oder Säuregruppen noch Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen (falls dies unerwünscht ist) reduzieren. Beispiele für derartige Reduktionsmittel sind die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium(tri-tert--butoxy)-aluminiumhydrid, die Metalltrialkoxyborhydride, z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid, Lithiumborhydrid und dergleichen. Muss die Reduktion einer Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindung nicht vermieden werden, so können auch die Borane, z.B. Disiamylboran (Bis-3-methyl-2-butyl-boran) verwendet werden.

Zur Herstellung C-15-epimer reiner Prostaglandine wird die 15-epi-Verbindung nach bekannten Methoden aus dem Gemisch abgesondert, z.B. zweckmässig durch Silikagel-chromatographie.

Das bicyclische 3-Oxolacton wird in das entsprechende bicyclische (3RS)-3-Methyllacton, worin M5 ein Gemisch aus ctc^OH

und .

ch3 oh,

bedeutet, überführt durch Umsetzung des Lactons mit einem Grignard-Reagens der Formel CH3MgHal, worin Hai Chlor,

11 628884

Brom oder Jod bezeichnet. Der Grignard-Komplex wird später hydrolysiert, z.B. in bekannter Weise mit gesättigter wäss-riger Ammoniumchloridlösung. Eine weitere Methode zur Umwandlung der 3-Oxoverbindung in die 3(RS)-3-Methyl-5 -Verbindung besteht in der Umsetzung des bicyclischen 3-Oxolactons mit Trimethylaluminium.

Das bevorzugte Verfahren zur Trennung der (3RS)-3-Me-thyl-Epimeren besteht in der Trennung der betreffenden C-15-epimeren Methylester unter Verwendung von Silikagel-io Chromatographie oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie.

Die Verbindung der Formel XXV wird aus der Verbindung XXIV durch Deacylierung in vorstehend beschriebener Weise gewonnen. Die Verbindung der Formel XXVI wird 15 aus der Verbindung XXV hergestellt, indem man freie Hydroxylgruppen nach vorstehend beschriebenen Verfahren durch Schutzgruppen R10 ersetzt. Die Verbindung der Formel

XXVII wird dann aus der Verbindung XXVI durch Reduktion des Lactons zum Lactol gewonnen, wobei man an sich

20 bekannte Methoden verwendet. Beispielsweise kann man mit Diisobutylaluminiumhydrid bei —70 bis — 80°C arbeiten.

Dann wird die Verbindung der Formel XXVII entweder in die Verbindung XXVIII oder in die Verbindung XXXII überführt.

25 Aus der Verbindung der Formel XXVII entsteht durch Kondensation das Enol der Formel XXVIII. Zu diesem Zweck wird ein Hydrocarbyloxy- und vorzugsweise ein Alk-oxy-methylentriphenylphosphoran verwendet, vergleiche Levine, Journal of the American Chemical Society 80, 6150 30 (1958). Das Reagens wird zweckmässig aus dem betreffenden quaternären Phosphoniumhalogenid in einer Base, z.B. Bu-tyllithium oder Phenyllithium, bei niedriger Temperatur von vorzugsweise unterhalb — 10°C hergestellt. Das Lactol XXVII wird mit diesem Reagens vermischt und die Kondensation 35 verläuft glatt im Temperaturbereich zwischen —30 und + 30°C. Bei höheren Temperaturen wird das Reagens unbeständig, während bei niedrigeren Temperaturen die Kondensationsgeschwindigkeit unerwünscht langsam ist. Beispiele für Alkoxymethylentriphenylphosphorane, die für obige Zwecke 40 bevorzugt werden, sind Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Iso-propoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, s-Butoxy- und t-Butoxy-me-thylentriphenylphosphoran. Weitere Hydrocarbyloxymethy-len-triphenylphosphorane, die man anstelle der Alkoxyme-thylentriphenylphosphorane einsetzen kann und die sich daher 45 zur Herstellung der Zwischenprodukte XXVIII eignen, bei denen R26 einen Hydrocarbylrest bedeutet, sind die Alkoxy-, Aralkoxy-, Cycloalkoxy- und Aryloxymethylentriphenyl-phosphorane. Beispiele für derartige Hydrocarbyloxytriphe-nylphosphorane sind 2-Methyl-butyloxy-, Isopentyloxy-, 50 Heptyloxy-, Octyloxy-, Nonyloxy-, Tridecyloxy-, Octadecyl-oxy-, Benzyloxy-, Phenäthyloxy-, p-Methylphenäthyloxy-, l-Methyl-3-phenylpropyloxy-, Cyclohexyloxy-, Phenoxy- und p-Methylphenoxymethylentriphenylphosphoran; vergleiche Organic Reactions, Bd. 14, S. 346-348, John Wiley and Sons, 55 New York, New York, (1965). Das Enol-Zwischenprodukt

XXVIII wird dann hydrolysiert zum Lactol XXIX. Diese Hydrolyse erfolgt unter sauren Bedingungen, z.B. mit Perchlorsäure oder Essigsäure. Als geeignetes Verdünnungsmittel dient Tetrahydrofuran. Man verwendet Reaktionstemperatu-

60 ren von 10 bis 100°C. Die zur Hydrolyse benötigte Zeit hängt zum Teil von der Hydrolysentemperatur ab. Mit Essigsäure/ Wasser/Tetrahydrofuran bei etwa 60°C genügen mehrere Stunden, um die Hydrolyse zu bewirken.

Die Verbindung der Formel XXX wird dann aus der Ver-65 bindung XXIX durch Oxidation des Lactols zum Lacton gewonnen. Diese Umwandlung erfolgt z.B. mit Silber als Oxi-dationsmittel, unter nachfolgender Behandlung mit Pyridin-hydrochlorid.

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12

Das Lacton der Formel XXX kann dann in den Äther XXXI überführt werden, indem man freie Hydroxylgruppen in Schutzgruppen R10 umwandelt, wobei die vorstehend für diese Umwandlungen beschriebenen Verfahren angewandt werden.

Sodann wird die Verbindung der Formel XXXII (worin n die Zahl 2 bedeutet) aus der Verbindung XXXI durch Reduktion des Lactons zum Lactol gewonnen. Beispielsweise verwendet man wie vorstehend beschrieben Diisobutylalu-miniumhydrid zur Reduktion von Lactonen zu Lactolen. Das Lactol der Formel XXXII, worin n die Zahl 1 bedeutet, wird auch von der Formel XXVII wiedergegeben.

Die Verbindung der Formel XXXIII wird aus der Verbindung XXXII durch Wittig-Alkylierung hergestellt unter Verwendung des betreffenden (w-Carboxyalkyl)triphenylphospho-niumbromids. Die Umsetzung erfolgt in bekannter Weise, indem man zunächst das betreffende (co-Carboxyalkyl)triphe-nylphosphoniumbromid mit Natriumdimethylsulfinylcarbanid bei Raumtemperatur vermischt und dann das Lactol XXXII zu diesem Gemisch zugibt. Dann wird der Wasserstoff der Carboxylgruppe der so entstandenen Verbindung gemäss den nachstehend beschriebenen Methoden durch einen Rest Ri ersetzt. Auf diese Weise erhält man die cis-4,5-Didehydro--PGFj,- oder -ll-deoxy-PGFla-, oder -ll-deoxy-PGF2a- oder -PGF2t[-artige Verbindung der Formel XXXIII.

Die Verbindung der Formel XXXIII wird dann durch Hydrolyse der Schutzgruppen und fakultative Trennung der 15-Epimeren in die Verbindung XXXIV. Die Hydrolyse erfolgt wie vorstehend beschrieben und die Acylierung wird wie am Beispiel der Einführung von Acyl-Schutzgruppen beschrieben ausgeführt.

Die hydrolysierte Verbindung wird unter Anwendung nachstehend beschriebener Methoden in den Methylester überführt. Die C-15-Epimeren werden falls erwünscht getrennt, wobei man die Verbindung XXXIV erhält, worin Rt Methyl bedeutet.

Die Verbindung der Formel XXXIV wird durch die hydrolysierte Formel XXXIII wiedergegeben, falls der C-15-Rest aus den getrennten C-15-Epimeren besteht.

Die Verbindung der Formel XXXV wird aus der Verbindung XXXIV unter Ersatz freier Wasserstoffatome durch Acylschutzgruppen R9 gebildet, wobei man das vorstehend beschriebene Verfahren anwendet. Dann wird die Verbindung XXXV erfindungsgemäss durch Halogenierung (Bromie-rung oder Chlorierung) und anschliessende Dehydrohaloge-nierung in die 5,6-Didehydro-PG2- oder 4,4,5,5-Tetradehydro--PGrartige Verbindung der Formel XXXVI umgewandelt.

Die Halogenierung besteht darin, dass man die PG2-artige Verbindung der Formel XXXV in eine 5,6-DihaIogen-PGr -artige Verbindung überführt, oder die cis-4,5-Didehydro--PGF; ..-artige Verbindung XXXV zur betreffenden 4,5-Diha-logen-PGF,,-artigen Verbindung umsetzt. Die Halogenierung erfolgt bevorzugt, indem man molekulares Halogen (z.B. Br2 oder Cl2) mit der Verbindung XXXV in einem Verdünnungsmittel aus einem chlorierten Kohlenwasserstoff vermischt. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen zwischen —40 und 0°C, wobei — 20°C besonders bevorzugt sind. Als Verdünnungsmittel bevorzugte chlorierte Kohlenwasserstoffe sind Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform und Methylenchlorid. Die Verbindung XXXVI wird dann erfindungsgemäss durch De-hydrohalogenierung mit einer Base erhalten, wobei Amin-basen besonders bevorzugt sind, insbesondere 1,5-Diazobi-cyclo [5,4,0] undecen-5, vergleiche Fieser und Fieser, Bd. 2, S. 101 (1969). Dann wird die Verbindung der Formel XXXVII aus der Verbindung XXXVI auf vorstehend beschriebene Weise durch Deacylierung hergestellt.

Dehydrohalogenierung und Deacylierung können auch in einer Stufe mit Kalium-t-butylat in Dimethylsulfoxid ausgeführt werden.

Wird bei obigen Umsetzungen ein Ester hydrolysiert, so 5 kann die Estergruppe durch die nachstehend beschriebenen Veresterungsverfahren in einfacher Weise wieder hergestellt werden.

In den obigen Verfahrensstufen ist bei der Herstellung eines C-15-tertiären Alkohols XXXIV (R5 = Methyl) die io Verwendung von Schutzgruppen nicht erforderlich. In diesem Fall werden daher die Einführung und Hydrolyse der Schutzgruppen vorzugsweise unterlassen.

Bestimmte (3RS)-3-Methyl-lactone gemäss dem Reaktions-Schema können durch Silikagelchromatographie in die 15 (3S)- und (3R)-Epimeren zerlegt werden. Ist eine solche Trennung möglich, so wird deren Ausführung bevorzugt. Man führt also die Trennung aus, und Mg bedeutet dann vorzugsweise

20

0h oder ch3

25

und M„

30

(^3"* 0R10

oder

CH3 or10

35

worin RI0 eine Schutzgruppe darstellt. Die Trennung von PG-artigen Zwischenprodukten entfällt, wenn eine Trennung in der Lactonstufe erfolgt ist.

40 Soll nach dem Verfahren des Reaktions-Schemas eine cis-4,5-Didehydro-PGFltt- oder cis-4,5-Didehydro-ll-deoxy--PGFla-artige Verbindung XXXIV hergestellt werden, so kann die Wittig-Alkylierung nicht nur mit dem Lactol XXXII, sondern auch mit dem Lactol XXIX ausgeführt werden, wo-45 bei Oxidation, Verätherung und Reduktion (Stufen XXIX bis XXXII) entfallen.

Nach den Verfahrensstufen des obigen Schemas können aus optisch aktiven Zwischenprodukten optisch aktive PG-artige Produkte erhalten werden. Aus razemischen Produkten 50 werden z.B. analog razemische Produkte gebildet. Liegen die Zwischenprodukte als Enantiomerengemische vor, so erhält man als Endprodukte Enantiomerengemische und in manchen Fällen Diastereomere. Diese Produkte können in razemischer Form oder als Enantiomerengemische verwendet 55 werden, oder, falls bevorzugt, kann man die Gemische in die optisch aktiven Enantiomeren zerlegen. Hat man beispielsweise eine PG-artige freie Säure erhalten, so kann deren razemische Form in d- und 1-Form zerlegt werden, indem man die Säure in bekannter Weise mit einer optisch aktiven Base 60 (z.B. Brucin oder Strychnin) umsetzt, wobei man ein Gemisch aus 2 Diastereomeren erhält, die in bekannter Weise getrennt werden können (fraktionierte Kristallisation unter Bildung der diastereomeren Salze). Die optisch aktive Säure wird dann in bekannter Weise aus dem Salz regeneriert. 65 Bei sämtlichen obigen Reaktionen können die Produkte in konventioneller Weise von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen befreit werden. So werden beispielsweise durch eine dünnschichtenchromatographisch verfolgte Silikagel-

Chromatographie die Produkte der verschiedenen Verfahrensstufen von den betreffenden Ausgangsmaterialien und Verunreinigungen abgesondert.

Wie bereits erwähnt, führen die vorstehend beschriebenen Verfahren je nach dem zu Säuren (Rx = Wasserstoff) oder Estern.

Hat man einen Alkylester erhalten und wünscht jedoch eine Säure, so können bekannte Verseifungsverfahren für PGE-artige Verbindungen verwendet werden.

Hat man z.B. eine Säure erhalten und wünscht hingegen einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylester, so kann die Veresterung zweckmässig durch Umsetzung der Säuren mit dem betreffenden Diazokohlenwasserstoff ausgeführt werden. Mit Diazomethan beispielsweise erhält man die Methylester. Analog können mit Diazoäthan, Diazobutan, 1 -Diazo-2-äthyl-hexan und Diazodecan die Äthyl-, Butyl- und 2-Äthylhexyl-und Decylester erhalten werden. Mit Diazocyclohexan und Phenyldiazomethan werden bevorzugt die Cyclohexyl- und Benzylester gebildet.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt vorzugsweise, indem man eine Lösung des Diazokohlenwas-serstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, insbesondere Diäthyläther, mit der Säure vermischt, die zweckmässig im gleichen oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Ester wird nach konventionellen Methoden gereinigt, vorzugsweise chromatographisch. Vorzugsweise sollte die Berührung zwischen Säure und Diazokohlenwasserstoff nicht länger als zur gewünschten Veresterung erforderlich dauern, insbesondere etwa 1 bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte Molekülveränderung zu vermeiden. Diazo-kohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, vergleiche Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., Bd. 8, S. 389-394 (1954).

Ein weiteres Verfahren zur Alkyl-, Cycloalkyl- oder Ar-alkylVeresterung der Carboxylgruppe saurer Verbindungen besteht in der Umwandlung der freien Säure in das Silbersalz, das dann mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyljodid, Butyl-jodid, Isobutyljodid, tert-Butyljodid, Cyclopropyljodid, Cyclo-pentyljodid, Benzyljodid, Phenäthyljodid und dergleichen. Die Silbersalze werden nach konventionellen Methoden hergestellt, beispielsweise indem man die Säure in kaltem verdünntem wässrigem Ammoniak löst, überschüssiges Ammoniak bei vermindertem Druck abdunstet und dann die stöchio-metrische Menge Silbernitrat zusetzt.

Zur Herstellung von Phenyl- oder substituierten Phenyl-estern können aus den entsprechenden aromatischen PG-ar-tigen Säuren verschiedene Methoden, die sich hinsichtlich Ausbeute und Produktreinheit unterscheiden, angewendet werden.

Gemäss einem Verfahren wird z.B. die PG-artige Verbindung in ein tertiäres Aminsalz überführt, dieses kann mit Pivaloylhalogenid zum gemischten Anhydrid umgesetzt werden und letzteres wird dann mit dem aromatischen Alkohol zur Reaktion gebracht. Anstelle von Pivaloylhalogenid kann auch ein Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid wie p-Toluol-sulfonylchlorid verwendet werden; vergleiche z.B. die BE-PSS 775 106 und 776 294 (Derwent Farmdoc Nos. 33705T und 3901 IT.

Ein weiteres Verfahren besteht in der Verwendung des Kupplungsmittels Dicyclohexylcarbodiimid, vergleiche Fieser et al., «Reagents for Organic Synthesis», S. 231-236, John Wiley and Sons, Inc., New York (1967).

Ein bevorzugtes neues Verfahren zur Herstellung dieser Ester besteht jedoch aus folgenden Stufen:

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(a) Bildung eines gemischten Anhydrids aus der PG-arti-gen Verbindung und Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart eines tertiären Amins und

(b) Umsetzung des Anhydrids mit dem betreffenden aromatischen Alkohol.

Man geht vorzugsweise folgendermassen vor:

Das gemischte Anhydrid bildet sich leicht bei Temperaturen von —40 bis +60°C und vorzugsweise bei —10 bis + 10°C, wo die Reaktionsgeschwindigkeit hinreichend schnell ist, Nebenreaktionen trotzdem minimal bleiben. Der Chlorameisensäureester wird vorzugsweise im Überschuss von beispielsweise 1,2-4,0 Mol-Äquivalenten angewandt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere in Aceton, obgleich auch andere relativ unpolare Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid, oder Chloroform verwendet werden können. Man arbeitet gewöhnlich in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin. Das gleichzeitig gebildete Aminhydrochlorid kristallisiert gewöhnlich aus, muss jedoch vor der nächsten Verfahrensstufe nicht entfernt werden.

Der aromatische Alkohol wird vorzugsweise in äquivalenter Menge oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuss eingesetzt um sicherzustellen, dass das gesamte gemischte Anhydrid in den Ester überführt wird. Überschüssiger aromatischer Alkohol kann nach vorliegend beschriebenen oder bekannten Methoden vom Produkt abgetrennt werden, beispielsweise durch Kristallisieren. Das tertiäre Amin dient nicht nur als basischer Veresterungskatalysator, sondern auch als bequemes Lösungsmittel. Weitere Beispiele geeigneter tertiärer Amine sind N-Methylmorpholin, Triäthylamin, Diiso-propyläthylamin und Dimethylanilin. 2-Methylpyridin und Chinolin können verwendet werden, führen jedoch zu einer langsamen Reaktion. Ein stark gehindertes Amin wie 2,6-Di-methyllutidin ist nicht brauchbar wegen der geringen Reaktionsgeschwindigkeit.

Die Umsetzung mit dem Anhydrid verläuft glatt bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 30°C) und kann in konventioneller Weise dünnschichtenchromatographisch verfolgt werden.

Das Reaktionsgemisch wird in der Regel in bekannter Weise auf den Ester aufgearbeitet und das Produkt kann gereinigt werden, z.B. durch Silikagelchromatographie.

Feste Ester werden z.B. in eine freifliessende kristalline Form überführt durch Kristallisieren aus verschiedenen Lösungsmitteln einschliesslich Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol oder Aceton, durch Abkühlen oder durch Einengen einer gesättigten Lösung des Esters im Lösungsmittel oder durch Zusatz eines mischbaren nicht-Lösungsmittels wie Diäthyläther, Hexan oder Wasser. Die Kristalle können in konventioneller Weise gesammelt werden, z.B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren, mit wenig Lösungsmittel gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Man kann sie auch in einem warmen Stickstoff- oder Argonstrom oder unter Erwärmen auf etwa 75°C trocknen. Obgleich die Kristalle für zahlreiche Anwendungsfälle genügend rein sind, kann man sie auf gleiche Weise Umkristallisieren, wobei nach jeder Um-kristallisierung eine erhöhte Reinheit erzielt wird.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren in freier Säureform hergestellte neue Verbindungen können in pharmakologisch zulässige Salze überführt werden, indem man mit geeigneten Mengen der betreffenden anorganischen oder organischen Base neutralisiert, wobei Beispiele für diese Basen den vorstehend angegebenen Kationen und Aminen entsprechen. Man kann nach verschiedenen bekannten Verfahren zur Herstellung anorganischer Salze, das heisst von Metall- oder Ammoniumsalzen vorgehen. Die Wahl des Verfahrens hängt zum Teil von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze empfiehlt es sich

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gewöhnlich, eine erfindungsgemässe Säure in Wasser zu lösen, welches die stöchiometrische Menge eines dem angestrebten Salz entsprechenden Hydroxids, Carbonats oder Bicarbonats enthält. Beispielsweise erhält man mit Natriumhydroxid, Na-triumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes. Beim Abdunsten des Wassers oder bei Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mässiger Polarität, z.B. eine niederen Alkanols oder eines niederen Allcanons, wird bevorzugt das feste anorganische Salz erhalten.

Zur Herstellung eines Aminsalzes kann die erfindungsgemäss erhaltene Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mässiger oder niedriger Polarität gelöst werden. Beispiele für erstere sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für letztere Diäthyläther und Benzol. Dann wird mindestens eine stöchiometrische Menge des dem gewünschten Kation entsprechenden Amins zugesetzt. Fällt das resultierende Salz nicht aus, so wird es gewöhnlich bei Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität oder beim Eindunsten in fester Form erhalten. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuss leicht durch Abdunsten entfernt werden. Bei weniger flüchtigen Aminen empfiehlt sich die Verwendung stöchiometrischer Menge.

Salze, deren Kation ein quaternäres Ammoniumion ist, können durch Vermischen der erfindungsgemäss erhaltenen Säure mit der stöchiometrischen Menge des betreffenden quaternären Ammoniumhydroxids in wässriger Lösung und anschliessendes Abdunsten des Wassers hergestellt werden.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Säuren oder Ester können in niedere Alkanoate überführt werden durch Umsetzung der freien Hydroxylverbin-dung mit einem Carboxyalcylierungsmittel, vorzugsweise dem Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure, das heisst einer Alkancarbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen. Mit Essigsäureanhydrid wird z.B. das entsprechende Acetat gebildet. Die Verwendung von Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid oder Hexansäureanhydrid führt gewöhnlich zu den betreffenden Carboxyacylaten.

Die Carboxyacylierung wird zweckmässig durchgeführt, indem man die Hydroxylverbindung und das Säureanhydrid vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin vermischt. Man verwendet in der Regel einen wesentlichen Überschuss an Anhydrid von vorzugsweise etwa 10 bis etwa 10000 Mol pro Mol der Hydroxylverbindung. Das überschüssige Anhydrid dient als Verdün-nungs- und Lösungsmittel.

Auch ein inertes organisches Verdünnungsmittel (z.B. Di-oxan) kann zugegeben werden. Vorzugsweise werden solche Mengen des tertiären Amins zugesetzt, die ausreichen zur Neutralisierung der bei der Reaktion gebildeten Carbonsäure wie auch allfällig in der Hydroxylverbindung vorhandener freier Carboxylgruppen.

Die Carboxyacylierung wird vorzugsweise im Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 100°C durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von Faktoren wie der Reaktionstemperatur und der Natur von Anhydrid und tertiärem Amin ab. Mit Acetanhydrid, Pyridin und einer Reaktionstemperatur von 25°C wendet man eine Reaktionszeit von 12 bis 24 Stunden an.

Das carboxyacylierte Produkt kann nach konventionellen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Beispielsweise kann überschüssiges Anhydrid mit Wasser zersetzt werden, das resultierende Gemisch wird angesäuert und dann mit einem Lösungsmittel wie Diäthyläther extrahiert. Das Carboxyacylat wird z.B. dann durch Einengen aus dem Diäthylätherextrakt gewonnen und in konventioneller Weise gereinigt, zweckmässig durch Chromatographieren oder Kristallisieren.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Infrarot-Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultra-s violett-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D oder T-60 an Deuterochloroformlösungen mit Tetra-methylsilan als innerem Standard (feldabwärts) aufgenóm-io men. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusie-renden hochauflösenden Massenspektrometer CEG Modell 110B oder mit einem Gaschromatographen/Massenspektro-meter LKB Modell 9000 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden Trimethylsilylderivate verwendet, is Das Sammeln chromatographischer Eluatfraktionen wurde begonnen, sobald die Eluatfraktion den Boden der Säule erreicht hatte. Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX besteht aus Äthylacetat/ Essigsäure/2,2,4-Trimethylpentan/Wasser (90:20:50:100), 20 vergleiche M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966). Skellysolve B ist ein Gemisch isomerer Hexane.

Unter Silikagelchromatographie wird das Eluieren, Auffangen der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen 25 verstanden, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-Schmelzpunktapparat aufgenommen. 30 Die spezifischen Drehungen [a] wurden an Lösungen einer Verbindung im angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur bestimmt unter Verwendung eines automatischen Polarimeters Perkin-Elmer Modell 141.

35

40

Präparat 1

cis-4,5-Didehydro-PGFla-ll,15-bis-(tetrahydropyranyl)-äther (Formel XXXIII: g = 1, Rs und R4 von Lt = Wasserstoff, M6 =

S

h

QÎHP

Z5 = cis-CH2-CH—CH-, Rj = Wasserstoff, R7 = n-Bu-45 tyl, R18 = Tetrahydropyranyloxy, Y = trans-CH—CH-) oder dessen 15-Epimer.

Vergleiche Schema.

106 g 3-CarboxypropyltriphenyIphosphoniumbromid (hergestellt durch 18stündiges Erhitzen von 4-Brombuttersäure so und Triphenylphosphin in Benzol am Rückfluss und anschliessende Reinigung) werden zu Natriummethylsulfinylcarbanid zugesetzt, welches aus 2,08 g 57 %igem Natriumhydrid und 30 ml Dimethylsulfoxid hergestellt worden war. Das resultierende Wittig-Reagens wird mit dem Lactol der Formel 55 xxxii gemäss Beispiel 8 und 20 ml Dimethylsulfoxid vereinigt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, mit etwa 200 ml Benzol verdünnt und mit Kaliumbisulfatlösung gewaschen. Die-2 unteren Phasen werden mit Methylenchlorid gewaschen, dann werden die organischen Phasen vereinigt, mit ge-60 sättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Säure-gewaschenem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Äthylacetat und isomeren Hexanen (3:1). Diejenigen Fraktionen, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm die 65 gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und ergeben das reine Produkt.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 1, jedoch unter Ersatz des (3S)-Ausgangsmaterials durch die entspre-

chende (3R)-Verbindung, so wird die betreffende 15-epi-cis--4,5-Didehydro-PGFla-Verbindung erhalten.

Wiederholt man ferner das Verfahren von Präparat 1, jedoch unter Ersatz des 3-CarboxypropyltriphenyIphospho-niumbromids durch 4-Carboxybutyltriphenylphosphonium-bromid oder 5-Carboxypentyltriphenylphosphoniumbromid, so werden die betreffenden Verbindungen XXXIII erhalten, in welchen g die Zahl 2 oder 3 bedeutet.

Wiederholt man ferner das Verfahren von Präparat 1, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch verschiedene 8-Lactole, so werden die betreffenden cis-4,5-Didehydro--PGFla-artigen Bis-(tetrahydropyranyläther) erhalten.

Präparat 2

16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2(I-methylester-

-11,15-bis-tetrahydropyranyläther (Formel XXXIII: g = 1,

Rs und R4 von = Wasserstoff, M6 =

/\

H OTHP

Rx = Methyl, Z5 = cis-CH = CH-CH2-, R7 = Phenoxy,

Rj8 = Tetrahydropyranyloxy, Y — trans-CH=CH-)-

oder dessen 15-Epimer.

Vergleiche Schema.

A. 0,57 g Natriumhydrid (57% in Mineralöl) in 25 ml Dimethylsulfoxid werden zu 3 g 4-Carboxybutyltriphenyl-phosphoniumbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 20°C gerührt, dann wird eine Lösung von 1,57 g 3x,5a-Dihydroxy-2ß-[(3R)-3-hydroxy-4-phenoxy--trans-1 -butenyl] -1 a-1 cyclopentanacetaldehyd-Y-lactol-bis--(tetrahydropyranyläther) in 10 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 50 ml Benzol verdünnt. Langsam werden 2,7 g Kaliumbisulfat in 30 ml Wasser zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb oder bei 10°C gehalten wird. Die wässrige Phase wird dann mit 50 ml Benzol extrahiert und die organischen Extrakte werden nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann vereinigt, getrocknet und eingeengt. Dabei erhält man ein Öl, das an 100 g Säure-gewasche-nem Silikagel chromatographiert wird, welches in 20% Äthylacetat in Skellysolve B gepackt ist. Beim Eluieren mit 20 bis 75% Äthylacetat in Skellysolve B wird der rohe 16-Phenoxy--17,18,29,20-tetranor-PGF2a-bis-(tetrahydropyranyläther) erhalten.

B. Das rohe Reaktionsprodukt gemäss Teil A wird in Lösung in 15 ml Diäthyläther mit Diazomethan verestert, wobei man einen stöchiometrischen Überschuss anwendet. Der rohe Methylester wird an 100 g in 2% Aceton in Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromatographiert. Beim Eluieren mit

2 bis 12 % Aceton in Methylenchlorid wird die Titelverbindung erhalten.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 2, jedoch mit dem (3S)-Lactol, so erhält man den entsprechenden 15--epi-PGF2rj-methylester-ll,15-bis-tetrahydropyranyIäther.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 2 bei Verwendung von 5-Carboxypentyltriphenylphosphoniumbro-mid oder 6-Carboxyhexyltriphenylphosphoniumbromid anstelle des 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromids die betreffenden 2a-homo- oder 2a,2b-dihomo-PGF2n-artigen Verbindungen oder deren 15-Epimere.

15 628884

Präparat 3

15-Methyl-17 -phenyl-18,19,20-trinor-11 -deoxy-PGF2a--methylester (Formel XXXIV: g = 1, Rs und R4 von Lj = Wasserstoff, Mx —

/\

0h, 0h

Rx = Methyl, R7 = Benzyl, R8 = Wasserstoff, Y = io trans-CH = CH-, Z5 = cis-CH=CH-CH2-) oder dessen 15-Epimer.

A. Eine Lösung von 5,7 g 5a-Hydroxy-2ß-[(3S)-3-hy-droxy-3-methyl-5-phenyl-trans-l-pentenyl]-la-cyclopentan-essigsäure-y-lacton in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf 15 — 60°C abgekühlt. Dann wird Diisobutylaluminiumhydrid und Toluol (85 ml) im Verlauf von 23 Minuten bei —70°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 24 Minuten gerührt, danach werden 100 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung langsam bei — 60°C zugegeben. Das resultierende Ge-2o misch wird unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei man ein Gel als Niederschlag erhält. Das Gemisch wird dann mit 70 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat verdünnt, sorgfältig vermischt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser und Äthylacetat gewaschen, die wässrige 25 Phase wird mit Äthylacetat extrahiert.

Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das dem Ausgangs-lacton entsprechende Lactol als trübes Öl erhält. 30 B. Nach dem Verfahren von Präparat 2 wird Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid mit 4-CarboxybutyltriphenyI-phosphoniumbromid und dem Produkt gemäss Teil A vereinigt, wobei man die Titelverbindung in Form der freien Säure erhält.

35 Das Reaktionsprodukt gemäss Teil B wird dann auf vorstehend beschriebene Weise mit Diazomethan verestert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Die Herstellung der Titelverbindung oder ihres 15-Epi-meren kann auch nach der Methode vom Reaktionsschema 40 erfolgen. Dann erhält man das betreffende 3(RS)-3-Methyl--lactol. Nach dem Verfahren von Präparat 2 wird daraus der (15RS)-15-Methyl-17-phenvl-18,19,20-trinor-l l-deoxy-PGF2n--bis(tetrahydropyranyläther)-methylester durch Methylveresterung gebildet. Die Tetrahydropyranylätherreste können dann 45 hydrolysiert werden, und das C-15-Epimer wird durch Chromatographie isoliert.

Nach dem Verfahren von Präparat 3 oder dem obigen fakultativen Verfahren werden aus entsprechenden Lactolen die 15-epi-15-Methyl- oder 15-Methyl-PGF2a-artigen Proso dukte erhalten.

Präparat 4

15-Methyl-l 7-phenyl-18,19,20-trinor-l 1 -deoxy-PGF2ti oder dessen 15-Epimer.

55 Eine Lösung von 2,0 g des Reaktionsprodukts gemäss Präparat 3 oder dessen 15-Epimer in 20 ml Methanol wird auf 0°C abgekühlt. Zu dem resultierenden Gemisch werden in Stickstoffatmosphäre 12 ml 10%ige wässrige Natriumhydroxidlösung zugetropft. Dann wird das Gemisch auf Raum-6o temperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt. Nach dem Abdunsten des Methanols bei vermindertem Druck wird der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Eis gekühlt, mit 24 ml 2-molarer wässriger Natriumbisulfatlösung behandelt 65 und sofort mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt kann dann an 150 g Sili-

628884

16

kagel chromatographiert werden, wobei man die Titelverbindung oder deren 15-Epimer erhält.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 4, jedoch mit beliebigen anderen 15-Methyl-PGF2c[- oder ll-Deoxy-15--methyl-PGF2r;-methy]estern, so werden die betreffenden Produkte in Form freier Säuren erhalten.

Präparat 5

16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2ii oder dessen 15-Epimer.

0,60 g 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2£t-bis-tetra-hydropyranyläther werden mit 30 ml Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:3:6) 4 Stunden bei 40°C umgesetzt.

Dann wird das resultierende Gemisch mit 60 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Der Rückstand wird mit Diäthyläther extrahiert und der Extrakt wird mit wässriger Ka-liumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das durch Chromatographieren das reine Produkt ergibt.

Aus dem betreffenden 15-epimeren Ausgangsmaterial wird das entsprechende 15-epimere Produkt erhalten.

Beispiel 1

5,6-Didehydro-15-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-l 1--deoxy-PGF2a-methylester (Formel XXXVII: Rj = Methyl, R3 und R4 von Lj = Wasserstoff, R5 von Mi = Methyl, R7 = Benzyl, R8 = Wasserstoff, Y = trans-CH-= CH-, Z1 = C=C-(CH2)3-).

Vergleiche Schema.

A. Zu 4,56 g des Reaktionsprodukts gemäss Präparat 3 und 20 ml Pyridin werden 4,0 g Benzoylchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann 16 bis 24 Stunden bei 25°C gerührt und anschliessend auf 0°C abgekühlt, dann werden

5 ml Wasser zugegeben, wobei 10 Minuten gerührt wird. Danach wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Natriumbisulfatlösung, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das Produkt der Formel XXXV erhält, das durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie gereinigt wird.

B. 5,9 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A und 5 mg Kaliumcarbonat werden in 200 ml Chloroform unter Rühren in Stickstoffatmosphäre bei — 20°C gelöst. Dann werden 1,6 g Brom in 10 ml Chloroform im Verlauf von 10 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 15 Minuten gerührt und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Das dabei erhaltene Produkt (5,6-Dibromderivat des Ausgangsmaterials) wird dann mit einer Lösung bei 100°C umgesetzt, die 15,2 g l,5-Diazobicyclo-[5,4,0]-undec-5-en in 40 ml Dioxan enthält. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden in Stickstoffatmosphäre gehalten und dann noch 16 Stunden auf 25°C gekühlt. Das resultierende Gemisch wird mit Natriumbisulfatlösung angesäuert und mit 2 1 Diäthyläther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Natriumbisulfatlösung, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das Rohprodukt der Formel XXXVI erhält.

C. Das Rohprodukt gemäss Teil B wird in 250 ml 2%iger Kaliumcarbonatlösung in Methanol 24 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wird das Gemisch mit Natriumbisulfat auf pH

4 oder 5 angesäuert und zu einem Rückstand eingeengt, der mit Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das resultierende Gemisch wird im Vakuum mit überschüssigem ätherischem

Diazomethan eingeengt, wobei partiell hydrolysierte freie Säure verestert wird. Das so erhaltene Produkt wird dann durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie mit Äthylacetat und Chloroform (2:l)-als Lösungsmittel gereinigt, wobei die reine Titelverbindung erhalten wird.

Beispiel 2

5,6-Didehydro-16-phenoxyl-17,18,19,20-tetranor-PGF2t!-

-methylester.

A. Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A bis C, wird das Reaktionsprodukt gemäss Präparat 2 in den 5,6-Dide-hydro-16-phenoxyl-17,18,19,20-tetranor-PGF2-methylester--1 l,15-bis-(tetrahydropyrany!äther) überführt.

B. Nach der Vorschrift von Präparat 5 wird der Tetra-hydropyranyläther des Reaktionsproduktes gemäss Teil A hydrolysiert, wobei man die Titelverbindungen erhält.

In den folgenden Tabellen sind Verbindungen beschrieben, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt wurden.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17

TABELLE A

628884

„CH2-CHa"C=C-(CH2) -CH2-COORi .H

H9

hd w xc—c-(cha) -cha

II il

Mi Li m

4,4,5,5-Tetradehydro-PGFj -artige Verbindungen

CH2r CH2 "C= C- ( CH2 ) - CH2 - COORi

H N:—C-(CHa) -CHs

I II

Mi Li

4,4,5,5-Tetradehydro-l l-deoxy-PGFla-artige Verbindungen

Beispiel g

m

L,

Rs

R4

M,

Rs

•—OH

Name

A-l

1

3

methyl

H

H

a

16-methyl

A-2

1

3

methyl

H

methyl a

15,16-dimethyl

A-3

1

3

methyl

H

H

a

(Titelverbindung)

A-4

1

3

methyl methyl

H

a

16,16-dimethyl

A-5

1

3

methyl methyl methyl a

15,16,16-trimethyl

A-5

1

3

fluor

H

H

a

16-fIuor

A-6

1

3

fluor

H

methyl a

15-methyl-16-f luor

A-l

1

3

fluor fluor

H

a

16,16-dif luor

A-8

1

3

fluor fluor methyl a

15-methyl-16,16-dif luor

A-9

1

3

H

H

H

a

(Titelverbindung)

A-10

3

3

H

H

H

a

2a,2b-dihomo

A-ll

3

3

methyl methyl

H

a

2a,2b-dihomo-16,16-dimethyl

A-12

3

3

methyl methyl methyl a

2a,2b-dihomo-15,16,16-trimethyl

A-13

3

3

fluor fuor

H

a

2a,2b-dihomo-16,16-difluor

A-14

3

3

fluor fuor methyl a

2a,2b-dihomo-15-methyl-16,16-dif luor

628884

18

TABELLE B

HO

i , - CH2 - CH2 - Cs C- ( CHa ) - CH2 - C 00R i Cl ^ (T )

y?«rr0'

Mi Li

4,4,5,5-Tetradehydro-PGFja-artige Verbindungen ho

<X

CHa " CHa - C=C-(CHa)g-CHa-COORi

.H

H

:-o CK

C=C

^ XC—c- w v v

II II \=/

Mi Li

(t),

HO

4,4,5,5-T etradehydro-1 l-deoxy-PGFla-artige Verbindungen i ^ CHa-C=C-CHa-(CH2)q-CH2-COORi

Ol .« <t's ii li

5,6-Didehydro-PGF2o-artige Verbindungen

HO

OC

CHa-C=C-CHa- (CH2 ) --CH2-C00R'I

-H , (T)s

0=cv '' ' s

H C-

r«"Mwr

Mi Li

5,6-Didehydro-l l-deoxy-PGF2(I-artige Verbindungen

Beispiel g

s

T

Rs

Li

Ri

Mi

Rs

.—OH

Name

B-1

1

0

H

H

H

a

16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor

B-2

1

1

p-fluor

H

H

H

a

16-(p-fluor-phenoxy)-17,18,-19,20-tetranor

B-3

1

1

m-chlor

H

H

H

a

16-(m-chlor-phenoxy)-17,18,-19,20-tetranor

B-4

1

1

m-trifluor-methyl

H

H

H

a

16-(m-trifluor-methylphenoxy)--17,18,19,20-tetranor

19 628884

TABELLE B (Fortsetzung)

Beispiel g

s

T

U

Rs

R4

Mi

RB

—OH

Name

B-5

1

0

H

H

methyl a

15-methyl-l 6-phenoxy-17,18,-19,20-tetranor

B-6

1

1

p-fluor

H

H

methyl a

15-methyl-16-(p-f luorphenoxy)--17,18,19,20-tetranor

B-7

1

1

m-chlor

H

H

methyl a

15-methyl-16-(m-chlorphenoxy)

B-8

1

1

m-trifluor-methyl

H

H

methyl a

15-methyl-16-(m-trif luor-methylphenoxy)

B-9

1

0

methyl methyl

H

a

16-methyl-16-phenoxy-18,19,-20-trinor

B-10

1

1

p-fluor methyl methyl

H

a

16-methyl-16-(p-f luorphen-oxy)-18,19,20-trinor

B-ll

1

1

m-chlor methyl methyl

H

a

16-methyl-16-(m-chlorphen-oxy)-18,19,20-trinor

B-12

1

1

m-trifluor-methyl methyl methyl

H

a

16-methyl-16-(m-trifluor-methylphenoxy)-18,19,20--trinor

B-13

1

0

methyl methyl methyl a

15,16-dimethyl- 16-phenoxy--18,19,20-trinor

B-14

1

1

p-fluor methyl methyl methyl a

15,16-dimethyl-16-(p-f luor--phenoxy)-18,19,20-trinor

B-15

1

1

m-chlor methyl methyl methyl a

15,16-dimethyl-16-(m-chlor-phenoxy)-18,19,20-trinor

B-16

1

1

m-trifluor-methyl methyl methyl methyl a

15,16-dimethyl-16-(m-trifluor--methylphenoxy)-18,19,20--trinor

B-17

3

0

H

H

H

a

2a,2b-dihomo-16-phenoxy--17,18,19,20-tetranor

B-18

3

1

p-fluor

H

H

H

a

2a,2b-dihomo-16-(p-fluor-phen-oxy)-17,18,19,20-tetranor

B-19

3

1

m-chlor

H

H

H

a

2a,2b-dihomo-16-(m-chlor-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor

B-20

3

1

m-trifluor-methyl

H

H

H

a

2a,2b-dihomo-16-(m-trif luor-methylphenoxy)-l 7,18,19,20--tetranor

B-21

3

0

H

H

methyl a

2a,2b-dihomo-15-methyl-16--oxy-17,18,19,20-tetranor

B-22

3

1

p-fluor

H

H

methyl a

2a,2b-dihomo-15-methyl-16--(p-f luorphenoxy)-17,18,19,20--tetranor

B-23

3

0

m-chlor

H

H

methyl a

2a,2b-dihomo-15 -methyl-16--(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20--tetranor

B-24

3

1

m-trifluor-methyl

H

H

methyl a

2a,2b-dihomo-15-methyl-16--(m-trifiuormethylphenoxy)--17,18,19,20-tetranor

628884

20

TABELLE C

\ ^

HÓ Wy VC—C-CHa-V s*?)

h H \=/

Mi Li

4,4,5,5-T etradehydro-18,19,20-trinor-PGFla-artige Verbindungen

HO

<Xc:

, -CHa " CHa - C= C- ( CH2 ) CHa - COORi

,H

H

^C—C-CHa"V

II II \=/

Mi li

(T).

4,4,5,5-Tetradehydro-l 8,19,20-trinor-l l-deoxy-PGFla-artige Verbindungen

HO \

a

CHa - C= C - CHa - ( CHa ) g - CHa - C OOR.i .H

"'"Ys -'"■0'

Mi Li

5,6-Didehydro-18,19,20-trinor-11 -deoxy-PGF2([-artige Verbindungen

Beispiel g

s

T

Li rs r4

mi r5

•—OH

Name

C-l

1

0

H

H

H

a

17-phenyl

C-2

1

1

p-fluor

H

H

H

a

17-(p-f luorphenyl)

C-3

1

1

m-chlor

H

H

h a

17-(m-chlorphenyl)

C-4

1

1

m-trifluor-methyl

H

H

H

a

17-(m-trifluormethylphenyl)

C-5

1

0

H

H

methyl a

15-methyl-17-phenyl

C-6

1

1

p-fluor

H

H

methyl a

15-methyl-17-(p-f luorphenyl)

C-7

1

1

m-chlor

H

H

methyl a

15-methyl-17-(m-chlorphenyl)

C-8

1

1

m-trifluor-methyl

H

H

methyl a

15 -methyl-17-(m-trifluorme-thylphenyl)

C-9

1

0

methyl methyl

H

a

16,16-dimethyl-17 -phenyl

C-10

1

1

p-fluor methyl methyl

H

a

16,16-dimethyI-17-(p-fIuor-phenyl)

C-ll

1

1

m-chlor methyl methyl

H

a

16,16-dimethyl-17-(m-chlor-phenyl)

21 628884

TABELLE C (Fortsetzung)

Beispiel g

s

T

Li

Rs

R4

Mi

Rs

•—OH

Name

C-12 C-13

1 1

1 0

m-trifluor-methyl methyl methyl methyl methyl

H

methyl a

a.

16,16-dimethyl-17-(m-trifluor-methylphenyl)

15,16,16-trimethyl-17-phenyl

C-14

1

1

p-fluor methyl methyl methyl a,

15,16,16-trimethyl-17-(p-fluorphenyl)

C-15

1

1

m-chlor methyl methyl methyl a

15,16,16-trimethyl-17-(m-chIor-phenyl)

C-16

1

1

m-trifluor-methyl methyl methyl methyl a

15,16,16-trimethyl-(m-trif Iuor-methylphenyl)

C-17

3

0

H

H

H

a

2a,2b-dihomo-17-phenyl

C-18

3

1

p-fluor

H

H

H

a

2a,2b-dihomo-17-(p-fluorphe-nyl)

C-19

3

1

m-chlor

H

H

H

a

2a,2b-dihomo-17-(m-chlorphe-nyl)

C-20

3

1

m-trifluor

H

H

H

a

2a, 2b-dihomo-17-(m-trifluorphenyl)

C-21

3

0

H

H

methyl a

2a,2b-dihomo-15-methyl-17--phenyl

C-22

3

1

p-fluor

H

H

methyl a

2a,2b-dihomo-15-methyl-17--(p-fluorphenyl)

C-23

3

0

m-chlor

H

H

methyl a

2a,2b-dihomo-l 5-methyl-17--(m-chlorphenyl)

C-24

3

1

m-trifluor-methyl

H

H

methyl a

2a,2b-dihomo-15-methyl-17 --(m-trifluormethylphenyl)

C-25

1

0

fluor fluor

H

a

16,16-dif luor-17-phenyl

C-26

1

1

p-fluor fluor fluor

H

a

16, l6-difluor-17-(p-fluorphe-nyl)

C-27

1

1

m-chlor fluor fluor

H

a

16,16-dif luor-17-(m-chlorphe-nyl)

C-28

1

1

m-trifluor-methyl fluor fluor

H

a

16,16-dif luor-17-(m-trif luor-methylphenyl)

C-29

1

0

fluor fluor methyl a

15 -methyl-16,16-dif luor-17--phenyl

C-30

1

1

p-fluor fluor fluor methyl a

15-methyl-16,16-difluor-17--(p-fluorphenyl)

C-31

1

1

m-chlor fluor fluor methyl a

15-methyl-16,16-dif luor-(m--chlorphenyl)

C-32

1

1

m-trifluor-methyl fluor fluor methyl a

15-methyl-16,16-dif luor-17--(m-trifluormethylphenyl)

628884

HÇ

22

TABELLE D

OwH

CH2-C-C-CH2"(CH2)g-CH2~C00Ri

H^^jj-C-lCHaVCHs mi li

5,6-Didehydro-l l-deoxy-PGF2a-artige Verbindungen

Beispiel g

m

Li

Rs

R4

Mi

Rs

—OH

Name

D-1

1

3

methyl

H

H

a

16-methyl

D-2

1

3

methyl

H

H

a

15,16-dimethyl

D-3

1

3

methyl methyl

H

a

16,16-dimethyl

D-4

1

3

methyl methyl methyl a

15,16,16-trimethyl

D-5

1

3

fluor

H

H

a

16-fluor

D-6

1

3

fluor

H

methyl a

15 -methyl-16 -fluor

D-7

1

3

fluor fluor

H

a

16,16-difiuor

D-8

1

3

fluor fluor methyl a

15-methyl-16,16-difluor

D-9

3

3

H

H

H

a

2a,2b-dihomo

D-10

3

3

methyl methyl

H

a

2a,2b-dihomo-l 6,16-dimethyl

D-11

3

3

methyl methyl methyl a.

2a,2b-dihomo-15,16,16-trimethyl

D-12

3

3

fluor fluor

H

a

2a,2b-dihomo-l 6,16-dif luor

D-13

3

3

fluor fluor methyl a

2a,2b-dihomo-15-methyI-16,16-

-difluor v

Claims (3)

628884
1. (1) R8 nur dann Hydroxy und R7 -(CH2)m-CH3 sind, wenn 25 Zx -CH2C=C-(CH2)g-CH2- ist, und
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, in die entsprechenden Salze überführt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die als freie Säure vorlie-

   65 gen, in die entsprechenden Ester überführt.

   55

   60

   (2) das Reaktionsprodukt von Stufe (1) halogeniert und dann dehydrohalogeniert, wobei sich die cis-äthylenische Doppelbindung in eine acetylenische Dreifachbindung umwandelt und

   (3) das Reaktionsprodukt von Stufe (2) entsprechend desacy-liert.

   (2) nur dann RB Wasserstoff, und R3, R4 und R5 alle Wasserstoff und R7 -(CH2)m-CH3 bedeuten, wenn Z1 -CH2-CeeC-(CH2)e-CH2- ist, und 30 (3) nur dann R8 Wasserstoff und R7

   -CH.

   35

   (T),

   sind, wenn Zt -CH2-C=C-(CH2)g-CH2- ist, dadurch gekennzeichnet, dass man (1) eine Verbindung der Formel

   40

   45

   50

   HO \

   cc

   CH2-Z5-(CH2) g-CH2-COOR;l

   /

   Rr

   Y-C-II

   M,

   -C-R-II 7

   worin Ry g, R8, ivj-i, ^1; xv7,

   Mw L1; R7 imd Y weiter oben definiert sind und Z5 cis-CH=CH-CH2- oder cis-CH2-CH=CH-ist, entsprechend acyliert,

   (2)

   oder

   (3) -CH.

   (T)

   ist,

   worin m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluor-methylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s 0 oder die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind und unter der weiteren Massgabe, dass R7 nur dann

   .(T) „

   -0

   bedeutet, wenn R3 und R„, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl bedeuten,

   L,

   oder ein Gemisch aus

   R,

   R,

   10

   und worin

   Rj Wasserstoff, Alkyl mit 1-12 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-10 C-Atomen, Aralkyl mit 7-12 C-Atomen, Phenyl, mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder 1, 2 oder 3 C1-C3-Alkyl-resten substituiertes Phenyl oder ein pharmakologisch annehmbares Kation ist,

   Ra Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeutet, Y trans-CH=CH-ist,

   15

   R-

   R,

   ist,

   worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, 20 Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und unter der weiteren Massgabe, dass

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel

   R.

   R,

   HO

   <x

   CH0-Z -COOR1 ^21 1

   R,

   Y-C C-R^

   Ii II 7

   M1 L1

   Ma oder

   OH

   Rr

   A

   OH

   ist, worin J

   R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, ZÌ -C=C-CH2-(CH2)g-CH2- oder -CH2-C=C-(CH2)g-CH2-ist,

   worin g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,

   R7 (1) -(CH2)m-CH.
3. 3

   628884