CH627725A5 - Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit primaerer alkoholgruppe am c-1. - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit primaerer alkoholgruppe am c-1. Download PDF

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CH627725A5 CH1586776A CH1586776A CH627725A5 CH 627725 A5 CH627725 A5 CH 627725A5 CH 1586776 A CH1586776 A CH 1586776A CH 1586776 A CH1586776 A CH 1586776A CH 627725 A5 CH627725 A5 CH 627725A5
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Description

627 725
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-Analogen der Formel
CHa-Zi-CHaOH
oder worin faD
oder y-c —c-rt !i Ii mi li ho
0 \\
wobei R8 Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe ist, Y trans-CH=CH—;
Ml ^ .
Rs "OH
wobei Rs Wasserstoff oder Methyl ist,
U
4
3 1^4)
oder ein Gemisch aus
15
und
wobei R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Methyl ist, wenn 25 der andere Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
Zx cis-CH=CH-CH2—(CH2)g—CF2—; cis-CH2-CH=CH—(CH2)g—CH2—; 30 —(CH2)3-(CH2)g-CF2—;
—CH2—0-(CH2)g—CH2—;
35
oder
CHa-(CHa) -
' wobei g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, und R7 den Rest
(T ),
50
55 worin Z3 die Methylen- oder Oxagruppe, s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 und T Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Mass-60 gäbe, dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind und unter der weiteren Massgabe, dass Z3 nur dann die Oxagruppe ist, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man 65 (1) gegebenenfalls die C-l-Carbonsäure oder den Ester entsprechend dem Prostaglandin-Analogon ketalisiert, falls die Säure oder der Ester einen oxo-substituierten Cyclopen-tanring besitzt,
3
627 725
(2) das Reaktionsprodukt der Stufe (1) oder die C-l-Carbonsäure oder ihren Ester zum primären Alkohol reduziert und
(3) das Reaktionsprodukt der Stufe (2) gegebenenfalls deketalisiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Analoga einiger bekannter Prostaglandine, die sich von diesen dahingehend unterscheiden, dass anstelle der Carboxylgruppe am C-l eine primäre Alkoholgruppe vorliegt.
Die verschiedenen Prostaglandine, ihre Ester, Acylate und pharmakologisch zulässigen Salze sind im allgemeinen äusserst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen normalerweise für pharmakologische Zwecke geeignet, siehe z.B. Bergstrom et al., Phamacol. Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis.
Bei den PGE-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen üblicherweise:
(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z.B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen),
(b) lipolytische Aktivität (nachgewiesen am Antagonismus gegen die durch Epinephrin induzierte Freisetzung von Gly-cerin aus isolierten Rattenfettpolstern),
(c) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,
(d) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,
(e) das Abschwellen der Nasenräume,
(f) die Verminderung der Blutplättchenhaftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen am Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ATP, ADP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung,
(g) der Einfluss auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Zervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus, und
(h) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermis-zellen und Keratin bei Tieren.
Bei den PGFa-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen beispielsweise:
(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z. B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen),
(b) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,
(c) das Abschwellen der Nasenräume,
(d) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung und
(e) der Einfluss auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Zervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus.
Bei den PGA-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen in der Regel:
(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duode-num oder Kolon von Wühlmäusen),
(b) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,
(c) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen,
(d) das Abschwellen der Nasenräume und
(e) die Erhöhung des Blutflusses in der Niere.
Wegen dieser biologischen Reaktionen dienen die bekannten Prostaglandine vorzugsweise zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschliesslich Menschen, Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie z.B. Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.
Verschiedene 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-prostaglan-din-Analoga sind im allgemeinen bekannt. Von Pike, J.E., et al., Journal of Organic Chemistry 34: 3552 (1969) wurde das 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGE1 beschrieben. Crabbe, et al., Intra-Science Chemical Report 6: 55 (1972) offenbarten 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGE2 und -PGF^. Von Fried, J. et al., Annais of the New York Academy of Sciences 180: 38 (1971) wurde das 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-13,14-didehydro-(15RS)-PGFla beschrieben und schliesslich von Pike, et al., Nobel Symposium 2: 161 (1967) das 2-De-carboxy-2-hydroxymethyl-PGFto.
Folgende Veröffentlichungen beschreiben weitere 2-De-carboxy-2-hydroxymethyl-prostaglandin-Analoga: DOS 2 437 388 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 43108W); BE-PS 817 513 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 07432W); DOS 2 404 653 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 57272V); DOS 2 360 893 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 45723V); NL-PS 7 206 361 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 76383T); NL-PS 7 209 817 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 05789U); NL-PS 7 209 738 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 05789U); NL-PS 7 306 030 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 71295U); NL-PS 7 313 322 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 28414V); BE-PS 815 372 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 84521V); und BE-PS 815 742 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 81796V), siehe auch die US-PS 3 852 377, die PGF-Tetraole betrifft, und die BE-PS 722 031 (Derwent Farmdoc CPI Nr. 37298).
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-Analogons der Formel ch2-zx-ch2oh mi li worin Ti ho
Rs
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
627 725
4
ho te
»8
wobei R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R3 und R4 nur dann Methyl bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Methyl ist,
Za einen der Reste cis-CH=CH-CH2-(CH2)g—CF2—, cis-CH2CH=CH-(CH2)g-CH2-,
-(CH2)3-(CH2)g-CF2-,
-CH2-0-(CH2)g-CH2-
15
-Tj^JpO-(CH2)g-
oder oder
% ** a o
wobei R8 Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe ist, Y trans-CH=CH—; M, ^
oh oder
wobei Rs Wasserstoff oder Methyl ist,
U
R3 R4,
oder ein Gemisch aus r3
c
und
3 *4
R3 ^4*
20
ch2-(ch2)g-,
worin g die Zahl 1,2 oder 3 bedeutet, und R7 den Rest
.(TL
-z.
•er
30
worin Z3 die Methylen- oder Oxagruppe, s die Zahl 0,1,2 oder 3 und T Chlor, Fluor, Trifluormethyl, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 35 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe,
dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind,
unter der weiteren Massgabe, dass Z3 nur dann die Oxagruppe bedeutet, wenn R3 und R4, die gleich oder verschieden sein 40 können, Wasserstoff oder Methyl sind, darstellen, ist dadurch gekennzeichnet, dass man
(1) gegebenenfalls die C-l-Carbonsäure oder den Ester entsprechend dem Prostaglandin-Analogon ketalisiert, falls die Säure oder der Ester einen Oxo-substituierten Cyclopen-
45 tanring besitzt,
(2) das Reaktionsprodukt der Stufe (1) oder die C-l-Carbonsäure oder deren Ester zum primären Alkohol reduziert und
(3) gegebenenfalls das Reaktionsprodukt der Stufe (2) 50 deketalisiert.
Bezüglich einer allgemeinen Beschreibung der vorliegend verwendeten Nomenklatur wird beispielsweise auf N. A. Nelson, J. of Med. Chem. 17, 911 (1974) verwiesen.
Beispiele für Reste der Formel
55
(t),
60
worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0,1,2 oder 3 darstellen, 65 unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, sind der Phenyl-, (o-, m- oder p-)-Tolyl-, (o-, m- oder p-)Äthylphenyl-, 2-Äthyl-p-tolyl-, 4-Äthyl-o-tolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propyl-
5
627 725
phenyl-, 2-Propyl- (o-, m- oder p-)Tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-oder 2,4,5-)Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Fiuor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyI-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2-Isopropyl-4-chlorphenyI-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Di-chlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, o-, m- oder p-(Trifluormethyl)phenyl-, (o-, m-oder p-)Methoxyphenyl-, (o-, m- oder p-)Äthoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl- und 2,4-Dichlor(5- oder 6-)methylphenylrest.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga entsprechen den vorstehend beschriebenen Prostaglandinen insofern, als sie normalerweise prostaglandinartige Wirkung entwickeln.
Insbesondere die erfindungsgemäss herstellbaren PGE-und 11-Deoxy-PGE-artigen Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen PGE-Verbindungen insofern, als sie normalerweise für die den PGE-Verbindungen zugeschriebenen Zwecke brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese eingesetzt werden können.
Die erfindungsgemäss herstellbaren PGF„- und 11-Deoxy-PGFa-artigen Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen PGFa-Verbindungen insofern, als sie in der Regel für die gleichen Zwecke wie die PGFa-Verbindungen brauchbar sind und in gleicher Weise angewendet werden können.
Die erfindungsgemäss herstellbaren PGD-, 9-Deoxy-PGD-und 9,10-Didehydro-9-deoxy-PGD-artigen Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen PGE- und PGFa-Verbindungen insofern, als sie normalerweise für die den PGE- oder PGFa-Verbindungen zugeschriebenen Zwecke brauchbar sind und in gleicher Weise eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren PGA-artigen Verbindungen entsprechen den vorstehend beschriebenen PGA-Verbindungen insofern, als sie gewöhnlich für die vorstehend beschriebenen Zwecke brauchbar sind und in gleicher Weise verwendet werden können.
Die vorstehend beschriebenen Prostaglandine verursachen im allgemeinen sämtlich mehrere biologische Reaktionen,
auch bei niedrigen Dosen. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine ausserdem eine unbequem kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga normalerweise wesentlich selektiver in ihrer Wirkung und sie besitzen eine wesentlich längere Wirkungsdauer. Jedes dieser neuen Prostaglandin-Analoga ist daher überraschenderweise für mindestens einen der obigen genannten pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die erwähnten bekannten Prostaglandine, da es beispielsweise ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzt als das bekannte Prostaglandin und daher in seiner Wirkung spezifischer ist und geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte erzeugt als das zum gleichen Zweck verwendete Prostaglandin. Ferner verwendet man häufig wegen der längeren Wirkungsdauer weniger und kleinere Dosen des neuen Prostaglandin-Analogen zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga, insbesondere der nachstehenden bevorzugten PG-Analoga besteht im Vergleich zu den entsprechenden Prostaglandinen darin, dass die neuen Analoga mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können in Fällen, in denen das Prostaglandin nur bei intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner Injektion oder Infusion erfolgreich ist. Die zusätzlich möglichen Verabreichungswege sind von Vorteil, da sie beispielsweise die Aufrechterhaltung gleichmässiger Spiegel dieser Verbindung im Körper durch weniger oder kleinere Dosen erleichtern und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglichen.
5 Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga können daher für verschiedene Zwecke auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung, io Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wäss-rige isotonische Lösungen bevorzugt. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion verwendet man zweckmässig sterile Lösungen oder Suspensionen einer Wirkverbindung in wässri-gem oder nichtwässrigem Medium. Zur oralen oder sublingua-15 len Verabreichung verwendet man normalerweise Tabletten, Kapseln, flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen Träger enthalten. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositorien in bekannter Weise eingesetzt. Als Gewebeim-20 piantate verwendet man vorzugsweise eine sterile Tablette oder Silikonkautschukkapsel oder einen anderen Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder mit diesem imprägniert ist.
Die chemische Struktur der erfindungsgemäss herstellbaren neuen 1 l-Deoxy-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-PGE-artigen 25 Verbindungen macht diese im allgemeinen weniger empfindlich gegen Dehydratisierung und Umlagerungen als das entsprechende Prostaglandin, und diese Verbindungen zeigen daher eine überraschende Beständigkeit und Lagerfähigkeit.
Zur Erzielung einer optimalen Kombination von biologi-30 scher Reaktion, Selektivität, Wirkkraft und Wirkungsdauer werden bestimmte Verbindungen im Rahmen der Erfindung bevorzugt.
Vorzugsweise enthält die Carboxyl-terminierte Seitenkette 7 oder 9 Kohlenstoffatome (oder Kohlenstoff-plus Sauerstoff-35 atome), und besonders bevorzugt 7 Kohlenstoffatome, das heisst sie besitzt die natürliche Kettenlänge der Prostaglandine.
Bedeutet R7 einen Rest —(CH2)m—CH3, so ist m vorzugsweise die Zahl 3. In Verbindungen, in denen R7 einen Rest
55 bedeutet, ist s vorzugsweise die Zahl 0 oder 1, während T Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest bedeutet.
In Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste R3 und R4 Methyl oder Fluor darstellt, bedeutet Rs vorzugsweise Wasserstoff. Bei Verbindungen, in denen Rs die Methylgruppe ist, bedeuten vorzugsweise R3 und R4 beide Wasserstoff. In Verbindungen, in denen R7 einen der Reste
. ^t)s
40
45
t (t),
.„<0-
oder
-ch;
(t).
627 725
oder
-cha
(T).
darstellt, sind R3 und R4 vorzugsweise Wasserstoff.
Ferner liegt vorzugsweise die 15-Hydroxylgruppe nicht in 15-epi-Konfiguration vor, das heisst die Hydroxylgruppe ist vorzugsweise in a-Konfiguration, wenn man die Formeln der neuen PG-Analogen wie vorliegend zeichnet.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, die zwei oder mehreren der obigen Bevorzugungen entsprechen. Die Bevorzugungen gelten für jede vorliegend offenbarte allgemeine Formel der neuen Prostaglandin-Analoga. Die genannten Bevorzugungen beschreiben somit bevorzugte Verbindungen im Rahmen jeder Formel eines Prostaglandin-Analogen gemäss vorliegender Beschreibung.
Die verschiedenen Prostaglandin-Cyclopentanringstruktu-ren, die vorliegend verwendet werden, sind jeweils repräsentativ für eine «Stammstruktur», die gewöhnlich zur Benennung und Kategorisierung auch der neuen Prostaglandin-Analoga dient. Gibt eine Formel eine Gattung von PG-Analogen mit einer einzigen Cyclopentan-Ringstruktur an, so gilt jede entsprechende Gattung von PG-Analogen mit einer der restlichen, vorliegend beschriebenen Cyclopentan-Ringstrukturen ebenfalls als eine gleichermassen bevorzugte Gattung. Für jede Gattung von PGFa-artigen Produkten gemäss einer angegebenen Formel beispielsweise gelten daher die entsprechenden Gattungen von PGD-, PGE- und ll-Deoxy-PGF„-Produkten als gleichermassen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung wie die genannten PGF„-Produkte.
Wird schliesslich eine Untergruppe von PG-Analogen mit bestimmter Cyclopentanringstruktur beschrieben, so stellen ebenfalls die entsprechenden Untergruppen von PG-Analogen mit den restlichen Cyclopentanringstrukturen gleichermassen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar.
Die folgenden Schemata beschreiben Verfahren, nach welchen die Prostaglandin-Analoga hergestellt werden.
Schema F
15
20
25
30
cha-zi-coori y-c—c-r-7
cxx
II II
mi lj
I
KCHa-Zi-CHaOH y-c—c-r7
H II
mi li cxx
Schema G
oh
627 725
i k,
•y- c— c-r7
Il H
mi li cxxxiv
cxxxv cxxxvi
Schema H
ho ho ho h9
ch2-z.1-ch2oh y-ç— c-ry
î il mi li cha-ii-chaorio
■y-c c-r7
ho H II
Mis Li ch2-z.1-ch2oh y-c—c-r7
H II
mi li cxxxvii cxxxviii cxxxix
627 725
8
ch2-zi-ch2oh cxl
4,
y-c-c-rt
Il H
mi li ch2-zx~ ch2 oh y-c-ç-rt il ii mi li
cxli
In diesen Schemata besitzen R2, R7, R8, M1; L1; Y, Zj, Z3 und g die vorstehend angegebene Bedeutung.^ hat ebenfalls die bereits angegebene Bedeutung. Das Symbol n bezeichnet die Zahl 1 oder 2.
M6 bedeutet
"ì)Rio oder
Rs or io oder entsprechende Epimerengemische, wobei R10 eine Schutzgruppe bezeichnet und Rs die angegebene Bedeutung besitzt.
M18 bedeutet
<r
ìdr
10 t tf^ORxo,
:tc*
oh,
oder ch3 'oh wobei Rio eine Schutzgruppe ist.
R18 bedeutet Wasserstoff oder einen Rest -OR10, wobei Rio eine Schutzgruppe ist.
R! bedeutet Wasserstoff, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aral-kyl- oder Phenylrest.
Z6 hat die Bedeutung von cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2-; cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-; oder —(CH2)3—(CH2)g-CF2—.
Schutzgruppen Ri0 sind vorzugsweise solche, die den Wasserstoff einer Hydroxylgruppe ersetzen und von den zur jeweiligen Umsetzung verwendeten Reagentien weder angegriffen werden noch gegenüber diesen so reaktionsfähig sind wie eine Hydroxylgruppe, und die anschliessend zur Herstellung der prostaglandinartigen Verbindung durch Wasserstoff wieder ersetzt werden.
20 Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetra-hydropyranylrest und substituierte Tetrahydropyranylreste, vergleiche E.J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, S. 51-79 (1969). Als geeignet erwiesen sich unter 25 anderen:
(a) der Tetrahydropyranylrest,
(b) der Tetrahydrofuranylrest und
(c) Reste der Formel
30 -C(ORn)(Ri2)-CH(R13)(R14),
worin RX1 einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen 35 durch 1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R12 und R13 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1,2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder zusammen einen der Reste -(CH2)a— oder 40 -(CH2)b-0-(CH2)c, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1,2 oder 3 bedeuten, unter der Massgabe, dass b+c 2, 3 oder 4 ist, wobei ferner R12 und R13 gleich oder verschieden sein können, und R14 Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen.
45 Ist die Schutzgruppe R10 der Tetrahydropyranylrest, so erhält man das Tetrahydropyranylätherderivat der Hydroxylgruppe eines PG-artigen Zwischenprodukts beispielsweise durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel wie so Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydrochlorid. Das Dihydropyran wird in grossem stöchiometrischem Über-schuss, vorzugsweise der 4- bis lOfachen stöchiometrischen Menge, eingesetzt. Die Umsetzung ist gewöhnlich bei 20 bis 55 50 °C nach weniger als einer Stunde beendet.
Besteht die Schutzgruppe beispielsweise aus dem Tetrahydrofuranylrest, so verwendet man anstelle des 2,3-Dihydropyran 2,3-Dihydrofuran.
Entspricht die Schutzgruppe beispielsweise der Formel
60
—C(ORH)(Ri2)-CH(RI3)(R14),
worin Rn, R12, R13 und R14 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das entsprechende Reagens aus 65 einem Vinyläther, z.B. Isobutylvinyläther oder einem Vinyl-äther der Formel
C(0R„)(R12)=C(RI3)(R14),
9
627 725
worin Rn, R12, R]3 und R14 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder einer ungesättigten zyklischen oder heterozyklischen Verbindung, z.B. 1-Cyclohexen-l-yl-methyläther oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vergleiche C.B.
Reese, et al., Journal of the Chemical Society 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen für diese Vinyläther und ungesättigten Verbindungen sind normalerweise ähnlich wie beim Dihydropyran.
Die Schutzgruppen R10 werden vorzugsweise durch mild saure Hydrolyse entfernt. Beispielsweise erfolgt durch Umsetzung mit (1) Salzsäure in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3) wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran bei Temperaturen unterhalb 55 °C Hydrolyse der Schutzgruppen.
R26 bedeutet einen Hydrocarbylrest, z.B. einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkylrest oder dergleichen. Bevorzugt ist R26 ein Alkylrest, insbesondere ein niederer Alkylrest (z.B.
Methyl oder Äthyl). RS1 bedeutet einen Rest R3o-S02, worin R30 einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkylrest, den Phenylrest oder einen durch Alkyl oder Halogen substituierten Phenylrest darstellt. RS3 bedeutet Wasserstoff oder die Methylgruppe. R55 und R56 sind Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gleich oder verschieden sein können, oder bedeuten zusammen einen Rest der Formel
^5 7
•c-
!
R58
R59 <-
I
Reo
^61
-c-
i
1^62
worin R57, R58, R59, Reo. Rei und R62, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R57 bis R62 Phenyl bedeutet und dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in RS7 bis R62 2 bis 10 beträgt; h bedeutet die Zahl 0 oder 1.
R63 ist ein Carboxyacylrest der Formel
0
1
R^C—,
worin R64 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Alkyl- oder Aralkylrest durch 0 bis 3 Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome substituiert sein kann. R66 bedeutet Wasserstoff oder eine Schutzgruppe R65. Für die Zwecke der Erfindung geeignete Schutzgruppen R65 sind sämtliche Schutzgruppen R10 und zusätzliche Reste der Formel -Si(Gx)3, worin Ga einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt. Bei Verwendung von Silyl-Schutzgrup-pen R65 werden normalerweise bekannte Methoden zur Herstellung der erforderlichen Reagentien und entsprechende Reaktionsbedingungen zum Ersatz von Hydroxyl-Wasserstoff durch diese Silyl-Schutzgruppen und ebenfalls zur Hydrolyse der Silyl-Schutzgruppen angewandt. R68 bedeutet Wasserstoff, einen Carboxyacylrest R63 oder eine Acyl-Schutzgruppe R9. R69 bedeutet Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Silylrest der Formel -Si(G1)3, worin Gt die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
Schema F liefert ein Verfahren zur Umwandlung der
PG-artigen Zwischenprodukte in die 2-Decarboxy-2-hydroxy-methyl-PG-artigen Verbindungen.
Diese Umwandlung (CXXI —> CXXII) erfolgt durch Reduktion der Carbonsäure oder der Estergruppe mit Reagentien, 5 die bekanntlich Carbonsäuregruppen in die entsprechenden primären Alkohole überführen. Ist die Verbindung CXXI eine Säure oder ein Ester, so erfolgt die Reduktion z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid.
Geeignete Lösungsmittel sind unter anderen Diäthyläther, 10 Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan oder ähnliche organische Lösungsmittel. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig bei Temperaturen von etwa -78 bis 100 °C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 50 °C. Ist die Verbindung CXXI eine Säure, so können auch Reduktionsmittel wie Diboran eingesetzt werden, falls 15 die Reduktion von Doppelbindungen erlaubt ist.
Besitzt die Verbindung der Formel CXXI eine Carbonyl-funktion am Cyclopentanring, so wird durch die in vorstehendem Abschnitt beschriebene Reduktion diese Carbonylgruppe häufig zum Alkohol reduziert. In diesem Fall erfordert die 20 Herstellung der Verbindung CXXII somit die Oxidation der Hydroxylverbindung zur Oxoverbindung. Es empfiehlt sich daher, die Carbonylgruppe vor der Reaktion zu schützen. Anschliessend wird gewöhnlich die Carbonyl-Schutzgruppe entfernt, wobei man das Produkt CXXII erhält. Die Einfüh-25 rung und Entfernung der Carbonyl-Schutzgruppen erfolgt nach bekannten Methoden.
Ferner kann man auch die PGF-artige Verbindung CXXI zunächst in die 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGF-Verbindung und dann in die 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGE-, 30 PGA-, PGD-, 9-Deoxy-PGD-, 9,10-Didehydro-9-deoxy-PGD-Verbindung überführen, wobei man zweckmässig Verfahren zur Umwandlung von PGF-artigen Verbindungen in PG-artige Verbindungen mit den verschiedenen Cyclopentan-Ringstrukturen folgt. Analog wird beispielsweise die entspre-35 chende 11-Deoxy-PGF-artige Verbindung CXXI in eine ll-Deoxy-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-PGF-Verbindung und dann in die entsprechenden 11-Deoxy-PGE- oder 11-De-oxy-PGFyj-Verbindungen überführt. Sollen PGE-artige Verbindungen aus PGA- oder 11-Deoxy-PGE-Verbindungen aus 40 PGE-Verbindungen hergestellt werden, so verwendet man vorzugsweise anstelle der Verbindung CXXI die entsprechenden PGF-artigen Verbindungen CXXIII, CXXXIV oder CXXXVI, die gegebenenfalls veräthert sind.
In einem weiteren Verfahren kann das PGE-artige Produkt 45 aus dem 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGF-artigen Ausgangsmaterial hergestellt werden, indem man zunächst selektiv am C-l, C-ll und C-15 (Rs = Wasserstoff) silyliert, dann oxidiert und die Silylgruppen hydrolysiert, wobei bekannte Methoden angewandt werden.
50 Schema G liefert ein Verfahren, wonach ein Lactol-Zwi-schenprodukt der Formel CXXXI in eines der verschiedenen 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PG-artigen Produkte übergeführt werden kann. Die Verbindung der Formel CXXXII kann aus der Verbindung CXXXI hergestellt werden, indem 55 man ein Wittig-Reagens aus dem entsprechenden (w-Tetra-hydropyranyloxymethylalkyl)triphenylphosphoniumbromid verwendet. Alternativ und insbesondere bei der Herstellung von PGF- oder 11-Deoxy-PGF-artigen Produkten arbeitet man bei dieser Wittig-Alkylierung mit einem (co-Hydroxy-60 methylalkyl)triphenylphosphoniumbromid. Sodann wird die PGE- oder 11-Deoxy-PGE-Verbindung CXXXIV aus der PGF-artigen Verbindung durch Oxidation erzeugt, wobei man z.B. Jones-Reagens oder Collins-Reagens in der vorstehend beschriebenen Weise verwendet. Dann kann die Verbindung 65 der Formel CXXXV, worin M18
dfT xh
627 725
bedeutet, aus der Verbindung CXXXIV durch Reduktion der ringständigen Carbonylgruppe und Trennung der 9-Hy-droxy-Epimeren (Methoden siehe oben), Hydrolyse der Schutzgruppen und Trennung von C-15-Epimergemischen hergestellt werden. Schutzgruppen und Trennung der Epimeren erfolgt gewöhnlich nach vorstehend beschriebenen Methoden. Alternativ wird die Verbindung der Formel CXXXV auch aus der Verbindung CXXXII oder CXXXIII hergestellt zweckmässig durch Hydrolyse der Schutzgruppen und Trennung von C-15-Epimerengemischen. Die Verbindung der Formel CXXXVI wird aus der Verbindung CXXXV, worin M18 die Carbonylgruppe und R8 die Hydroxylgruppe bedeuten, gewöhnlich durch saure Dehydratisierung erzeugt.
Schema H zeigt ein Verfahren zur Umwandlung von 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGFa -artigen Verbindungen der Formel CXXXVII zu den entsprechenden Decarboxy-2-hydroxymethyI-PGD-, 9-Deoxy-PGD- und 9,10-Didehydro-9-deoxy-PGD-Produkten. Diese Umwandlungen folgen bekannten Methoden zur Herstellung der entsprechenden Carbonsäuren.
Bei sämtlichen der obigen Reaktionen werden die Produkte gewöhnlich in konventioneller Weise von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen gereinigt. Durch Anwendung einer dünnschichtenchromatographisch verfolgten Silikagelchromato-graphie können die Produkte der verschiedenen Stufen gemäss obigen Schemata von den betreffenden Ausgangsmaterialien und Verunreinigungen gereinigt werden.
Die hydroxylgruppenhaltigen PG-artigen Produkte können gegebenenfalls carboxyacyliert werden. Die Reaktionszeit bei der Carboxyacylierung hängt von Faktoren wie beispielsweise der Reaktionstemperatur, der Art des Anhydrids und des tertiären Amins ab. Mit Acetanhydrid und Pyridin benötigt man beispielsweise bei 25 °C eine Reaktionszeit von 6 bis 24 Stunden.
Das carboxyacylierte Produkt wird üblicherweise in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Uber-schüssiges Anhydrid wird beispielsweise mit Wasser zersetzt und das resultierende Gemisch wird angesäuert und dann mit einem Lösungsmittel wie Äthyläther extrahiert. Das Carboxy-acylat wird aus dem Diäthylätherextrakt durch Eindunsten gewonnen und dann in konventioneller Weise gereinigt, zweckmässig durch Chromatographieren oder Kristallisieren.
Die Infrarot-Absorptionsspektren wurden in den folgenden Beispielen mit€inem Infrarotspektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Die Ultraviolettspektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D oder T-60 in Deuterochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEG Modell HOB oder einem Gaschromatographen/Massenspektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen. Dabei wurden, falls nichts anderes angegeben ist, die Trimethylsilylderivate verwendet.
Das Auffangen chromatographischer Eluatfraktionen begann, sobald die Eluierungsmittelfront den Boden der Säule erreicht hatte.
Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX besteht aus Äthylacetat/Essig-säure/2,2,4-Trimethylpentan/Wasser im Verhältnis 90:20:50:100, vergleiche M. Hamberg and B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966).
Unter Silikagelchromatographie werden die Eluierung, das Sammeln der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.
Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas Hoover-Schmelzpunktsapparat bestimmt.
Die spezifischen Drehungen wurden an Lösungen der Verbindung im angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit einem automatischen Polarimeter Perkin-Elmer Modell 141 bestimmt.
Beispiel 1
2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,2-difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGFjj
(Formel CXXII: Zj = cis-CH=CH-(CH2)2-CF2-, Y = trans-CH=CH—, R7 = Phenoxy, R3 und R4 von La und Rs von Mi = Wasserstoff).
Vergleiche Schema F.
A. Eine Suspension von 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid und 100 ml Diäthyläther in Stickstoffatmosphäre wird langsam mit einer Lösung von 6,2 g 2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2l-ll,15-Bis-(tetrahydropyranyl-äther)-methylester in 100 ml Diäthyläther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten gerührt, dann wird überschüssiges Reduktionsmittel durch vorsichtigen Zusatz von Äthylacetat und Wasser zersetzt. Das ausgefällte anorganische Material wird abfiltriert und der Rückstand wird mit Diäthyläther gespült. Die vereinigten Ätherextrakte werden eingeengt und ergeben das Rohprodukt.
B. Das Rohprodukt gemäss Teil A wird nach dem Verfahren von Beispiel 13 hydrolysiert.
Nach dem Verfahren von Beispiel 23 werden sämtliche der verschiedenen vorstehend beschriebenen PGFa- oder PGFp -artigen Verbindungen in die betreffenden 2-Decarb-oxy-2-hydroxymethyl-PGFa - oder PGF^-artigen Verbindungen überführt.
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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