DE69116541T2 - Eine synthesemethode für prostaglandinderivate - Google Patents

Eine synthesemethode für prostaglandinderivate

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Description

  • Die Erfindung betrifft die Synthese von bestimmten 13,14-Dihydroprostaglandin-Analoga und insbesondere von 13,14-Dihydro-17-phenyltrinor-Analoga von Prostaglandin E und F. Es wurde früher gefunden, daß insbesondere die 17-Phenyl-PGF- Analoga eine den Augeninnendruck senkende Aktivität mit minimaler Augenreizung und Hyperämie der Bindehaut zeigen.
  • Es wurde gefunden, daß Prostaglandinderivate als Mittel zur Erniedrigung des Augeninnendrucks von großem Interesse sind, vgl. beispielsweise US 4 599 353 (Bito), EP 87 103 714.9 (Bito), EP 344 235 (Stjernschantz) und EP 364 417 (Stjernschantz). Bezüglich der praktischen Nützlichkeit einiger der Prostaglandine und Derivate als geeignete Arzneimittel zur Behandlung des Glaukoms oder von erhöhtem Augendruck ist ein begrenzender Faktor ihre Eigenschaft, eine oberflächliche Reizung und Vasodilatation in der Bindehaut hervorzurufen. Es ist ferner wahrscheinlich, daß Prostaglandine eine reizende Wirkung auf die sensorischen Nerven der Hornhaut ausüben. So treten lokale Nebenwirkungen im Auge bereits auf, wenn die verabreichten Mengen an Prostaglandin relativ gering sind, d.h. bereits, wenn die Dosen niedriger sind als diejenigen, die zur Erreichung einer maximalen Druckreduzierung wünschenswert wären. Es wurde somit beispielsweise gefunden, daß es aus diesem Grund klinisch unmöglich ist, PGF2α-1-isopropylester in der Menge zu verwenden, die eine maximale Verringerung des Drucks ergeben würde. Prostaglandine sind als natürlich vorkommende Autacoide pharmakologisch sehr wirksam und beeinflussen sowohl die sensorischen Nerven, als auch die glatte Muskulatur der Blutgefäße. Da die durch Verabreichung von PGF2α und seinen Estern verursachten Wirkungen am Auge zusätzlich zu der Verringerung des Drucks auch Reizung und Hyperämie (erhöhter Blutfluß) umfassen, sind die Dosen, die gegenwärtig in klinischen Tests praktikabel sind, notwendigerweise sehr niedrig. Die Reizung, die erfahren wird, wenn PGF2α oder seine Ester verabreicht werden, besteht hauptsächlich in einem Sandigkeitsgefühl oder dem Gefühl, einen Fremdkörper im Auge zu haben, was üblicherweise von einem erhöhten Tränenfluß begleitet ist.
  • Wie in der PCT-Patentanmeldung WO 90/02553 beschrieben, haben die Erfinder gefunden, daß eine Lösung für die vorstehend diskutierten Probleme die Verwendung bestimmter Prostaglandinderivate zur Behandlung von Glaukom oder erhöhtem Augeninnendruck ist. Bei diesen Derivaten wurde die omega- Kette mit dem gemeinsamen Merkmal, daß sie einen aromatischen Ring enthält, modifiziert. Es wurde gefunden, daß unter den in dieser Patentanmeldung offenbarten Verbindungen 13,14-Dihydro-PGF-Analoga und insbesondere 13,14-Dihydro-17- phenyltrinor-PGF2α-Analoga eine hohe Selektivität bezüglich der Erniedrigung des Augeninnendrucks, ohne die unerwünschten Nebenwirkungen zu besitzen, besitzen.
  • Die Synthese dieser relativ komplizierten Moleküle ist komplex, und eine beträchtliche Anzahl von Reaktionen sind daran beteiligt. Es ist daher von großer Bedeutung, daß, abgesehen vom Erhalt einer hohen Ausbeute, die gewünschte Verbindung keine Zwischenprodukte und Reagentienreste in einem Ausmaß enthält, das unerwünschte Nebenwirkungen bei der Therapie verursachen würde. Erfindungsgemäß wurde ein zweckdienliches Verfahren zur Herstellung von 13,14-Dihydro-PGE- und -PGF-Analoga und insbesondere von 13,14-Dihydro-17-phenyltrinor-Analoga vom Prostaglandin E&sub2; und F2α entwickelt. Das Verfahren wird durch die Reaktionsschemata I und II zur Herstellung von 13,14-Dihydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE&sub2; oder -PGF2α-estern oder -amiden erläutert.
  • Die folgenden Bezeichnungen wurden in den Reaktionsschemata sowie in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet:
  • R ist ein Wasserstoffatom oder ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxyl, Cyanid, Alkylreste (bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome), Hydroxyalkyltrifluormethylgruppe, aromatische oder heteroaromatische Ringsubstituenten an dem aromatischen Ring,
  • R&sub1; und R&sub2; bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom, Alkyl- (bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome), Hydroxyl-, Halogen- oder Hydroxyalkylsubstituenten,
  • R&sub3; steht für einen O-Alkylrest oder N(Alkyl)-Rest und n ist eine ganze Zahl, wie in dem Bereich von 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 5 und insbesondere 1, 2 oder 3.
  • P ist eine Schutzgruppe, beispielsweise ein Tetrahydropyranether, Trimethylsilylether, t-Butyldimethylsilylether, p- Phenylacetatester, etc
  • Hier verwendet, bedeutet die gepunktete Linie (...), daß die Substituenten in einer Konfiguration unter der Ebene des Moleküls sind, bedeutet die dreieckige Form
  • ( )
  • die Konfiguration über der Molekülebene und eine Wellenlinie
  • ( )
  • bezeichnet einen Substituenten, der über und unter der Molekülebene ist.
  • Die Reaktionsschemata sind, wie vorstehend erwähnt, durch die Synthese von Isopropylestern von PGF erläutert, aber es ist leicht einzusehen, daß jedes beliebige Strukturanalogon gemäß diesen Verfahren hergestellt werden kann. Solche Analoga umfassen ohne Beschränkung andere Alkylester oder Diester sowie Amide von PGF und PGE.
  • Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von 13,14-Dihydro-17-phenyl-PGF-Analoga wird ein im Handel erhältliches -(-)-Corey-Lacton (1), ein bicyclisches Lacton entsprechend der Formel 1 verwendet. Der primäre Alkohol von Lacton wird mit einem milden Oxidationsmittel zu dem Aldehyd 2 unter Verwendung eines modifizierten Verfahrens, beschrieben von Pfitzner Moffatt (2) unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Dimethylsulfoxid (DMSO) und Phosphorsäure in Dimethoxyethan (DME) oxidiert, wobei der Aldehyd ohne Isolierung mit Dimethyl-2-oxo-4-phenylbutylphosphonat unter Verwendung des Emmon-Horner-Verfahrens unter Erhalt von 3 weiterumgesetzt wird, worauf das so erhaltene kristalline α,β-ungesättigte Keton stereoselektiv mit Tri-sec-butylborhydrid (3) (Lithiumselectrid) bei -120ºC reduziert wird, wodurch 70 % S-Hydroxylisomeres gegenüber dem R-Isomeren erhalten werden; alternativ reduziert Natriumborhydrid in Gegenwart von Cerchlorid (4) in Methanol bei -78ºC das ungesättigte Keton mit niedriger Selektivität, werden die Epimere durch Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel unter Erhalt von 4 in 50%iger Ausbeute getrennt. Die Phenylbenzoylgruppe wird durch basische Hydrolyse unter Verwendung beispielsweise von Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, entfernt, wodurch die Verbindung 6 erhalten wird. Es wurde gefunden, daß der Allylalkohol in 4 nach Hydrierung der Doppelbindung über einem Palladiumkatalysator desoxigeniert wird, und der Verlust von Sauerstoff zusammen mit der Sättigung der Doppelbindung in etwa 30 % eintritt. Daher ist es notwendig, die Hydroxylgruppen mit einer Schutzgruppe, beispielsweise Tetrahydropyran, zu schützen, wobei die Verbindung 7 erhalten wird, die unter einer Wasserstoffatmosphäre unter Verwendung eines Katalysators, wie Pd-C oder Pt, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF oder Ethanol, reduziert wird, wodurch die Verbindung 8 in quantitativer Ausbeute erhalten wird. Der Bistetrahydropyranylether wird mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei -78ºC behandelt, wodurch das Lacton 9 in quantitativer Ausbeute erhalten wird, woran sich eine Wittig-Reaktion mit (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid und Natriummethylsulfinylmethid anschließt, wodurch die Säure 10 erhalten wird, die weiter ohne Isolierung mit Isopropyliodid und DBU umgesetzt wird, wodurch der der Formel 11 entsprechende Ester erhalten wird, der isoliert wird und mit Pyridinium-4-toluolsulfonat in Ethanol behandelt wird, um die Tetrahydropyranylschutzgruppen zu eliminieren, wodurch das gewünschte Endprodukt 12 erhalten wird.
  • Der Bistetrahydropyranylether 11 wird mit Pyridiniumchlorchromat, adsorbiert an Aluminiumoxid (5), in Dichlormethan behandelt, wodurch das entsprechende PGE-Analogon 21 erhalten wird, das isoliert wird und mit Pyridinium-4-toluolsulfonat in Ethanol behandelt wird, wodurch der 17-Phenyl- 18,19,20-trinor-PGE&sub2;-ipr-ester 22 erhalten wird.
  • Die Desoxygenierung kann auch stark unter Verwendung eines Alkalimetallsalzes, beispielsweise Natrium- oder Kaliumnitrit, gemischt mit Katalysatoren, wie Pd-C oder Pt, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, vermindert werden. Die Verbindung 4 wird bevorzugt unter einer Wasserstoffatmosphäre unter Verwendung von Pd-C und 5 % Natriumnitrit in Ethanol reduziert, wodurch die Verbindung 23 in guter Ausbeute erhalten wird. Die Verbindung 23 wird isoliert und mit Diisobutylaluminiumhydrid bei -70ºC bis -75ºC umgesetzt, wodurch das Lactol 24 in guter Ausbeute erhalten wird, das weiter ohne Isolierung mit Kaliumcarbonat in Methanol umgesetzt wird, wodurch 25 erhalten wird, welches chromatographisch auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat: Aceton (4:1) als Elutionsmittel, gereinigt wird, woran sich eine Wittig-Reaktion mit 4-carboxylbutyltriphenylphosphoniumbromid und Natriummethylsulfinylmethid anschließt, wodurch Prostaglandinsäure 26 erhalten wird, die weiter ohne Isolierung mit Isopropyliodid und DBU umgesetzt wird, wodurch ein entsprechender Ester erhalten wird, der zweimal auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat: Chloroform (1:1) und Isopropanol: Isopropylether (1:3) chromatographiert wird, wodurch ein reines gewünschtes Produkt erhalten wird.
  • Die Erfindung betrifft folglich ein Verfahren zur Herstellung von 13,14-Dihydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE und -PGF-Derivaten, umfassend die Stufe der Hydrierung der Doppelbindung in einer Zwischenverbindung
  • ohne die Desoxygenierung des Allylalkohols, wodurch eine der Zwischenverbindungen
  • erhalten wird, worin R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und P wie vorstehend definiert sind.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Vollständige Verfahren gemäß einem der Reaktionsschemata I oder II durchgeführt.
  • Die Erfindung wird anhand der folgenden Experimente näher erläutert. Es wird auf die allgemeinen Reaktionsschemata I und II Bezug genommen, und in diesen spezifischen Verbindungen der Beispiele sind die Substituenten R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils Wasserstoff, R&sub3; stet für O-Isopropyl, der Phenylring ist unsubstituiert (R=H) und n=1.
    • Herstellung des 3,14-Dihydro-17-phenyl-18,19,20-trinor- PGF2α-isopropylesters (Schema I) Stufe a Herstellung von 1-(S)-2-Oxa-3-oxo-6R-formyl-7R-(4-phenylbenzyloxy)-cis-bicyclo[3.3.0]octan 2:
  • Ein Gemisch aus Alkohol (20 g, 56,8 mmol), DCC (35,1 g, 170,0 mmol), DMSO (35,5 g, 454 mmol) und DME (80 ml) wurde mechanisch unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur 5 min lang gerührt, und danach wurde ein Teil 85%ige Orthophosphorsäure (3,3 g, 28,4 mmol) zugesetzt. Nach 2stündigem Rühren, wonach die Reaktion vollendet war (Überwachung mittels TLC), wurde das so erhaltene Prazipitat abfiltriert und mit DME gewaschen, wodurch der instabile rohe Aldehyd 2 Rf = 0,32 (Silicagel, EtoAc:Toluol 2:1) erhalten wurde.
    • Stufe b Herstellung von 1-(S)-2-Oxa-3-oxo-6R-[3-oxo-5-phenyl-1- trans-pentenyl]-7R-(4-phenylbenzoyloxy)-cis-bicyclo[3.3.0]- octan 3:
  • Eine Suspension aus NaH (2,2 g, 74 mmol) (80%ig gewaschen mit n-Pentan zur Entfernung des Mineralöls) in DME (150 ml) unter Stickstoff wurde tropfenweise mit Dimethyl-2-oxo-4- phenylbutylphosphonat (20,9 g, 81,6 mmol), hergestellt gemäß dem von Corey et al. [8] beschriebenen Verfahren, in DME (50 ml) versetzt und 1 h lang mechanisch bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann auf -10ºC abgekühlt, und eine Lösung des Rohaldehyds 2 wurde tropfenweise zugegeben. Nach 15 min bei 0ºC und 1 h bei Raumtemperatur (Überwachung mittels TLC) wurde das Reaktionsgemisch mit Eisessig neutralisiert, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit Ethylacetat (150 ml) versetzt, mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der so erhaltene weiße Niederschlag wurde filtriert und mit kaltem Ether gewaschen. Die Titelverbindung 3 war eine kristalline Sub- stanz. Fp. 134-135,5; Ausbeute = 28 g (63 %); Rf 0,55 (Silicagel, EtoAc:Toluol 2:1)
  • [α]D²&sup0; = -116 (C = 1,26, CH&sub3;CN)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS) δ = 2,9 (m, 8H), 5,1 (t, 1H), 5,3 (9, 1H). 6,2 (d, 1H), 6,7 (dd, 1H), 7,1-7,6 (m, 10H), 8,1 (d, 4H)
    • Stufe c (zwei alternative Methoden A und B sind angegeben). Herstellung von 1-(S)-2-Oxa-3-oxo-6R-[3S-hydroxy-5-phenyl-1- trans-pentenyl]-7R-(4-phenylbenzoyloxy)-cis-bicyclo[3.3.0]- octan 4: Verfahren A
  • Eine gerührte Lösung aus Tri-sek.-butylborhydrid (0,5 g, 13,55 mmol) in THF:Ether (30 ml, 1:1) bei wurde bei -120ºC unter Stickstoff tropfenweise mit einer Lösung aus Enon (5 g, 10,325 mmol) versetzt und nach 1 h auf -78ºC abgekühlt (Überwachung mittels TLC). Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von gesättigtem Ammoniumchlorid abgelöscht. Die Temperatur wurde auf ± 0ºC erhöht, Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), eingeengt und einer Flash-Säulenchromatographie (Silicagel Ethylacetat) unterworfen, wodurch 4 als weißes kristallines Produkt erhalten wurde.
  • Ausbeute 3 g (60 %), Rf = 0,5 (Silicagel, EtoAc)
  • [α]D²&sup5; = -101,59 (C = 0,69 CH&sub3;CN) ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS) δ = 4,1 (9, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,3 (9, 1H), 7,1-7,6 (m, 10H), 8,1 (d, 4H)
    • Verfahren B
  • Ein gerührtes Gemisch aus Enon (5 g, 10,3 mmol) und Cer(III)-chloridheptahydrat (1,55 g, 4 mmol) in Methanol (30 ml) und Dichlormethan (15 ml) wurde bei -78ºC unter Stickstoff mit Natriumborhydrid (0,24 g, 6,3 mmol) in kleinen Anteilen versetzt. Nach 30 min (Überwachung mit TLC) wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von gesättigtem Ammoniumchlorid abgelöscht und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und einer Flash-Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat) unterworfen, wodurch 4 als weiße kristalline Verbindung erhalten wurde, Fp. 128,2 bis 129ºC, Ausbeute 1,7 g (37 %).
    • Stufe d Herstellung von 1-(S)-2-Oxa-3-oxo-6R-[3S-hydroxy-5-phenyl-1- trans-pentenyl]-7R-hydroxy-cis-bicyclo[3.3.0]octan 6:
  • Eine Lösung aus Lacton 4 (9,8 g, 20,0 mmol) in Methanol (100 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (1,7 g, 12 mmol) versetzt und bei Umgebungstemperatur 3 h lang gerührt (Überwachung mittels TLC). Das Gemisch wurde mit 1 N HCl (40 ml) neutralisiert, und das Produkt wurde mit Ethylacetat (2x50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde einer Flash- Säulenchromatographie (Silicagel, Ethylacetat:Aceton 1:1) unterworfen. Die Titelverbindung 6 wurde als farbloses Öl erhalten; Ausbeute = 4,9 g (85 %)
  • [α]D²&sup0; = -20,48 (C = 2,5 CH&sub3;CN)
  • Rf = 0,31 (Silicagel, EtoAc)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS) δ = 1,9 (m, 2H), 2,7 (m, 4H), 3,9 (9, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 5,6 (m, 1H), 7,2 (m, 5H)
    • Stufe e Herstellung von 1-(S)-2-Oxa-3-oxo-6R-[3S-(2-tetrahydropyranyloxy)-5-phenyl-1-trans-pentenyl]-7R-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3.3.0]octan 7:
  • Eine gerührte Lösung aus Alkohol 6 (3,3 g, 11,6 mmol) und Dihydropyran (4,4 g, 52 mmol) in Dichlormethan (50 ml) unter Stickstoff wurde mit Pyridinium-4-toluolsulfonat (0,3 g, 1,15 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h lang stehengelassen (Überwachung mittels TLC), die Lösung wurde mit Methanol abgelöscht (10 ml), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit Ether (100 ml) verdünnt, in einen Scheidetrichter überführt und mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, worauf die organische Schicht getrocknet wurde (Na&sub2;SO&sub4;). Nach Einengung im Vakuum wurde 7 als farbloses Öl erhalten, das direkt für die nächste Stufe verwendet wurde.
  • Rf 0,57 (Silicagel, Ether)
    • Stufe f Herstellung von 1-(S)-2-Oxa-3-oxo-6R-[3R-(2-tetrahydropyranyloxy)-5-phenyl-1-pentyl]-7R-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis- bicyclo[3.3.0]octan 8:
  • Das vorstehende Lacton 7 (5,5 g, 11,7 mmol) wurde in THF (100 ml) aufgelöst und unter einer Wasserstoffatmosphäre 4 h lang (Überwachung mittels TLC) in Gegenwart eines Pd-C-Katalysators (2,1 g) gerührt. Die Filtration durch ein Celite- Pad mit anschließender Einengung ergab reine Verbindung 8 als farbloses Öl, das direkt für die nächste Stufe verwendet wurde. Ausbeute 5,3 g (97%); Rf = 0,55 (Silicagel, EtoAc)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS) δ = 4,6 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 7,2 (m, 5H).
    • Stufe g Herstellung von 1-(S)-2-Oxa-3-hydroxy-6R-[3R-(2-tetrahydropyranyloxy)-5-phenyl-1-pentyl]-7R-(2-tetrahydropyranyloxy)- cis-bicyclo[3.3.0]ocatan 9:
  • Eine gerührte Lösung des vorstehenden Lactons 8 (5,5 g, 11,7 mmol) in trockenem Toluol (60 ml) bei -78ºC wurde mit einer Lösung aus Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M in Toluol, 2,0 g, 14,0 mmol) tropfenweise versetzt. Nach 2stündigem Rühren (Überwachung mittels TLC) wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Methanol (60 ml) abgelöscht. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur erhöht, und es wurde weitere 3 bis 4 h lang gerührt. Nach Filtration wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das entsprechende Lactol 9 wurde als farbloses Öl erhalten. Ausbeute 3,8 g (76 %); Rf = 0,42 (Silicagel, EtoAc)
    • Stufe h Herstellung von 13,14-Dihydro-17-phenyl-18,19,20-trinor- PGF2α 10:
  • Natriummethylsulfinylmethid (4,1 g, 40,9 mmol), das aus Natriumhydrid und DMSO frisch zubereitet worden war, wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 4-Carboxybutyltriphenylphosponiumbromid (5,5 g, 20,5 mmol) in DMSO (40 ml) gegeben. Die so erhaltene rote Lösung des Ylids wurde tropfenweise zu einer Lösung des Lactols 9 (2,3 g, 5,9 mmol) in DMSO (15 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 1 h lang gerührt (Überwachung mittels TLC). Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis und Wasser (50 ml) verdünnt, mit 1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert, worauf die organische Schicht über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet wurde und im Vakuum eingeengt wurde, wodurch die Verbindung 10 als leicht gelbes Öl erhalten wurde, das direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
  • Rf = 0,38 (Silicagel, EtoAc)
    • Stufe i Herstellung von 11,15-Bistetrahydropyranyloxy-13,15-dihydro- 17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α-ipr-ester 22:
  • Eine gerührte Lösung des Rohprodukts 10 (3,27 g, 5,9 mmol) in Aceton (25 ml) bei ± 0ºC wurde mit DBU (6,25 g, 41,0 mmol) tropfenweise versetzt, und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wonach tropfenweise Isopropyliodid (7,3 g, 35,2 mmol) unter kontinuierlichem Rühren während 4 h (Überwachung mittels TLC) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt, mit Ether (100 ml) verdünnt, mit Kochsalzlösung (30 ml), 3%iger Citronensäure (2 x 25 ml) und 5%igem Natriumhydrogencarbonat (2 x 25 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt. Nach Flash-Säulenchromatographie (Silicagel, Ether) wurde der entsprechende Ester 11 als farbloses Öl erhalten. Ausbeute = 2,0 g (57 %)
  • rf = 0,58 (Silicagel, Ether)
  • IR (gleichmäßig) = V = 3521, 2939, 2870, 2327, 1730, 1685, 1454, 1352, 1246, 1201, 1111, 1024
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS) δ 4,6 (m, 1H), 5,0 (m, 2H), 5,4 (m, 2H), 7,2 (m, 5H)
    • Stufe j Herstellung von 13,14-Dihydro-17-phenyl-18,19,20-trinor- PGF2α-isopropylester 12:
  • Eine gerührte Lösung des vorstehenden Esters 11 (1,97 g, 3,25 mmol) in Ethanol (25 ml) wurde mit Pyridinium-4-toluolsulfonat (0,1 g, 0,33 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde auf 50ºC über eine Zeitspanne von 3 h erwärmt, wonach die Reaktion beendet war (Überwachung mittels TLC). Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde mit Ethylacetat (40 ml) verdünnt, mit Wasser (20 ml) und anschließend mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, und nach Flash-Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat) wurde das Rohprodukt 12 als farbloses Öl erhalten. Ausbeute = 1,1 g (78 %)
  • Rf = 0,24 (Silicagel, EtoAc)
  • [α]D²&sup0; = +42,32 (C = 0,6 CH&sub3;CN)
  • IR (gleichmäßig) = V = 3387, 3060, 3024, 2978, 2932, 2863, 2361, 2346, 1728, 1653, 1603, 1560, 1507, 1497, 1453, 1438, 1374, 1311, 1248, 1181, 1146, 1109, 1029, 967, 820, 747, 723, 700, 665
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS) δ = 1,2 (d, 6H), 1,6-1,9 (m, 10H), 2,3 (t, 4H), 2,6-2,9 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,4 (m, 2H), 7,2 (m, 5H)
    • Stufe t 10. Herstellung von 11,15-Bistetrahydropyranyloxy-13,14-dihydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE&sub2;-isopropylester 21
  • Eine gerührte Lösung des vorstehenden Bistetrahydropyranylethers 11 (1,0 g, 1,66 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Pyridiniumchlorchromat (1,4 g, 6,66 mmol), adsorbiert an Aluminiumoxid, versetzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde der Ether (50 ml) zugesetzt, das Produkt filtriert und mit Ether (50 ml) gewaschen. Die Etherschicht wurde mit 5%igem Natriumhydrogencarbonat (2 x 30 ml) gewaschen, auf Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde einer Flash-Chromatographie (Silicagel, Ether) unterworfen, wodurch 21 als farbloses Öl erhalten wurde; Ausbeute = 43 %.
    • Stufe u 11. Herstellung von 13,14-Dihydro-17-phenyl-18,19,20-trinor- PGF&sub2;-isopropylester 22.
  • Eine gerührte Lösung des vorstehenden Esters 21 (0,4 g, 0,67 mmol) in Ethanol wurde mit Pyridinium-4-toluolsulfonat (16,8 mg, 0,07 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde auf 50 bis 55ºC über eine Zeitspanne von 3 h erwärmt, wonach die Reaktion vollendet war (Überwachung mittels TLC). Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit Wasser (20 ml) und danach mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, und nach Flash-Chromatographie (Silicagel, Ethylaceat: Ether 2:1) wurde das reine Produkt 22 als farbloses Öl erhalten; Ausbeute = 78 %.
  • Rf = 0,31 (Silicagel, Ethylacetat)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS) δ = 1,2 (6H, d), 3,6 (1H, m), 4,1 (1H, m), 5,0 (1H, m), 5,3 (2H, m), 7,2 (5H, m) Schema 1 Schema 2
    • LITERATURSTELLEN
  • 1. E.J. Corey, Zdenek Arnold und Jonathan Hutton, Tetrah. Lett. 4 (1970) 307-310
  • 2. K.E. Pfitzner und J.G. Mofatt, J. Am. Chem. Soc. 87 (1965) 5670-5678
  • 3. H.C. Brown und S. Krishnamurthy, J. Am. Chem. Soc. 94 (1972) 7159-7161
  • 4. US-Patent Nr. 4 739 078
  • 5. M.C. Dart und H.B. Henbest, Nature 183 (1959) 817

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung von 13,14-Dihydro-17-phenyl- Analoga von PGF2α oder PGE&sub2;, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung (4)
basisch hydrolysiert, wodurch die Verbindung (6)
erhalten wird, die man anschließend mit einer Schutzgruppe versieht, um die Hydroxylgruppen zu schützen, wodurch die Verbindung (7)
erhalten wird, die man reduziert, wodurch die Verbindung (8)
erhalten wird, worin
R ein Wasserstoffatom oder ein Halogen-, Hydroxyl-, Cyanid-, Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Trifluormethyl-, aromatischer oder heteroaromatischer Substituent an dem aromatischen Ring ist,
R&sub1; und R&sub2; jeweils Wasserstoff-, Alkyl-, Hydroxyl-, Halogen- oder Hydroxyalkylsubstituenten sind,
P eine Schutzgruppe ist, und
PPB für Paraphenylbenzoyl steht.
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