DE2847049C2 - 13,14-Didehydro-prostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches oder veterinärmedizinisches Mittel - Google Patents
13,14-Didehydro-prostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches oder veterinärmedizinisches MittelInfo
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Description
Beschreibung
20 Die Erfindung betrifft neue 13,14-Didehydro-prostaglandine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie
enthaltende pharmazeutische und veterinärmedizinische Mittel.
Bei den einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Verbindungen handelt es sich um optisch aktive
oder racemische Prostaglandinderivate der allgemeinen Formel
25
G)
1 1
OH 'C=C-C-C-(CHj)n-R8
4 ö
1 1
=C-C-C-(CHj)n-
Rs R7
worin
worin
R = OH oder Q- bisC,2-Alkoxy,
R2 = Wasserstoff und R3 Hydroxy oder R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe,
einer von R4 und R5 Wasserstoff und der andere Hydroxy,
R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci- bis C4-Alkyl oder Fluor,
&pgr; die Zahl O, 1, 2 oder 3 und R8 eine heterocyclischer Ring, der mindestens eine Doppelbindung und
mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe N, S und O aufweist,
sowie ihre pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze mit Säuren oder Basen.
Die oben angegebene allgemeine Formel für die erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt alle möglichen
Isomeren, insbesondere alle möglichen Stereoisomeren sowie ihre Mischungen, beispielsweise Mischungen von
Diastereoisomeren. Die Doppelbindung in der 5(6)-SteIlung ist eine cis-Doppelbindung. In den hier angegebenen
Formeln geben die gestrichelten Linien ( ) an, daß die Substituenten in der &agr;-Konfiguration, d. h.
unterhalb der Ringebene oder, für Substituenten an einer Seitenkette, in der (S)-Konfiguration vorliegen. Die
Keile (-^) zeigen an, daß die Substituenten in der /8-Konfiguration, d. h. oberhalb der Ringebene oder bei den
Substituenten an einer Seitenkette in der (R)-Konfiguration vorliegen. Die Wellenlinien ( ) zeigen an, daß die
Gruppen, wenn das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, asymmetrisch ist, sowohl in der a-Konfiguration-
oder (S)-Konfiguration als auch in der ß-Konfiguration — oder (R)-Konfiguration vorliegen können, sowie in
einer Mischung der beiden Diastereoisomeren. So kann beispielsweise die Hydroxygruppe, die an das Kohlen-Stoffatom
in der 15-Stellung gebunden ist, in den Konfigurationen (R), (S) und (S1R) vorliegen, d. h. es kann sich
um eine Mischung der 15S- und 15R-Diastereoisomeren handeln. Die Situation ist analog für die übrigen
Substituenten an dem Kohlenstoffatom in der 15-Stellung. In gleicher Weise kann es sich dann, wenn das
Kohlenstoffatom in der 16-Stellung zwei verschiedene Substituenten aufweist, bei diesen handeln um 16S, 16R
und 16S. R. d. h. es kann sich um eine Mischung der beiden 16S- und 16R-Diastereoisomeren handeln. &kgr;&eegr;
Die Alkyl- und Alkoxygruppen können geradkettig (unverzweigt) oder verzweigtkettig sein. Wenn R eine
Ci-Ci2-Alkoxygruppe bedeutet, ist Ethoxy, Methoxy oder Heptyloxy bevorzugt. Wenn R6 und/oder R7
Ci — C4-Alkyl bedeuten, so handelt es sich dabei vorzugsweise um Methyl oder Ethyl. R8 bedeutet einen
heterocyclischen Ring, der mindestens eine Doppelbindung aufweist, vorzugsweise Furyl, Thienyl, N-Alkylpyrrolyl
und Pyridyl.
Wie oben angegeben, umfaßt die vorliegende Erfindung auch die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch
verträglichen Salze dieser Verbindungen mit Säuren und Basen. Beispiele für besonders bevorzugte Salze sind
diejenigen von Verbindungen, in denen R in der obigen Formel (I) Hydroxy bedeutet, mit anorganischen und
organischen Basen.
Zu Beispielen für pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Basen gehören die Hydroxide von
Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und Aluminium. Zu Beispielen für besonders bevorzugte organische
Basen gehören Methylamin, Diethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin,
Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin,
Dibenzylamin, a-Phenylethylamin, ^Phenylethylamin, Ethylendiamin, Diethylentriamin und ähnliche;
aliphatische, cycloaliphatische, aromatische und heterocyclische Amine, wie z. B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin,
Piperazin, selbst wenn sie substituiert sind, wie beispielsweise in 1-Methylpiperidin, 4-Eihylmorphoiin,
l-lsopropylpyrrolidin, 2-MethylpyrroIidin, 1,4-DimethyIpiperazin, 2-Methylpiperidin; auch hydrophile Derivate,
wie Mono-, Di-, Triethanolamine, 2-Amino-l-butanoI, 2-Amino-2-ethyl-l,3-butylethanolamin, 2-Amino-2-ethyl-1,3-propandioI,
2-Amino-2-methyl-l-propanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenylethanolamin, N-(ptert-AmyIphenyl)diethanoIamin,
Ephedrin, Procain und andere ähnliche Verbindungen.
Zu weiteren pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen
gehören diejenigen mit Aminosäuren wie Lysin, Arginin und anderen und diejenigen mit quaternären
Ammoniumsalzen wie Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Benzyltrimethylammonium, Phenyltriethylammonium,
Trimethylcetylammonium und dergleichen. Pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliche
Salze sind sowohl organische Säuren (wie z. B. Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure
und Apfelsäure) als auch anorganische Säuren (wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und
Schwefelsäure).
Bei den Nor-Verbindungen handelt es sich um solche, in denen &eegr; die Zahl 3 bedeutet, bei den Dinor-Verbindungen
handelt es sich um solche, in denen &eegr; die Zahl 2 bedeutet, bei den Trinor-Verbindungen handelt es sich ·
um solche, in denen &pgr; die Zahl 1 bedeutet und bei den Tetranor-Verbindungen handelt es sich um solche^ in denen
&pgr; die Zahl 0 bedeutet
Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:
9a,l 1 &agr;,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17(2')-furanyl-prost-cis-5-en-13-insäure;
9a,l 1 &agr;, 15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17(3')-furanyl-prost-cis-5-en-13-insäure;
9a, 11 &agr;, 15{S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-16(S)-methyI-17(2')-f uranyl-prost-cis-5-en-13-insäure;
9a,lla,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-167(R)-methyl-17(2')-furanyl-prost-cis-5-en-13-insäure·
9a,lla,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-16(S,R)-methyl-17(2')-furanyl-prost-cis-5-en-13-insäure;
9a,l 1 a,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-16-trinor-l 6-fluoro-27(2')-furanyl-prost-cis-5-en-13-insäure;
9a,lla,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-16,16-dimethyI-17(2')-furanyl-prost-cis-5-en-13-insäure;
9a, 11 &agr;, 15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-16(S)-methyl-17(3')-f uranyl-prost-cis-5-en-13-insäure;
.iJyylS.ig^OtrinorieiRJmethyl^iSOfuranylprostcisSenlSinsäure;
9a,l 1 &agr;, 15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-16(S,R)-methyl-17(3')-f uranyl-prost-cis-5-en-13-insäure;
gallalStSJTihdlSJ^Oiiefl^iSOfli
tJyyJ^Otrinoriefluoro^iSOfuranylprostcisSenlSinsäure;
9a, 11 a, 15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-16,16-dime thyl-17(3')-furanyl-prost-cis-5-en-13-insäure;
9a,l 1 &agr;, 15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-15-methyl-17-thieny l-prost-cis-5-en-13-insäure;
gallalSiSJTihdl^lSl^OieiSJhli^Ofl
iJyy..WOtetranorieiSJmethyliepOfuranylprostcisSenlSinsäure;
9a,lla,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16,16-di-methyI-16(2')-furanyl-prost-cis-5-en-13-insäure:
gallalSiSJTrihydrolAlSig^OttieiedihlieiSOflii
..iJrihydroxylAlS.ig^Otetranorie.iedimethylieiSO-furanyl-p
9&agr;,&Pgr; &agr;, 15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18(2')-furanyl-prost-cis-5-en-13-insäure;
9a,l 1 &agr;, 15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-18(3')-f uranyl-prost-cis-5-en-13-insäure;
9a, 11 &agr;, 15{S)-Trihydroxy-19,20-dinor-16(S)-methyI-18(2')-furanyl-prost-cis-5-en-13-insäure;
9a, 11 a,l 5(S)-Trihydroxy-19,20-dinor- &iacgr; 6(S)-methyl-18(3')-f uranyl-prost-cis-5-en-13-insäure;
9-Oxo-11 &agr;,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-17(2')-f uranyl-prost-cis-5-en-13-insäure;
9-Oxo-11 &agr;, 15([>)-dihydroxy-18,19,20-trinor-17(3')-f uranyl-prost-cis-5-en-13-insäure;
9-Oxo-11 a.l 5(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-16(S)-methyI-17(2')-furanyl-prost-cis-5-en-i 3-insäure;
9-Oxo-11 &agr;,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-16(R)-methyl-17(2')-furanyl-prost-cis-5-en-13-insäure·
9-Oxo-11 &agr;, 15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-16(S,R)-methyl-17(2')-furany l-prost-cis-5-en-13-insäure;
9-Oxo-11 &agr;, 15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-16-f luoro-17(2')-furanyl-prost-cis-5-en-13-insäure;
9-Oxo-lla,l5(S)-dihydroxy-18,l9,20-trinor-i6,l6-dimethyl-l7(2')-furanyl-prost-cis-5-en-l3-insäure·
9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-lC(S)-methyl-17(3')-furanyl-prost-cis-5-en-13-insäure·
9-Oxo-11 a,\ 5(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-16(R)-methyl-17(3')-furanyl-prost-cis-5-en-13-insäure·
9-Oxo-11 &agr;, 15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-16(S,R)-methyl-17(3')-f uranyl-prost-cis-5-en-13-insäure;
9-Oxo-11 &agr;,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-16-f luoro-17(3')-furanyl-prost-cis-5-en-l 3-insäure;
9-Oxo-11 &agr;,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-16,16-dimethyl-17(3')-furanyl-prost-cis-5-en-13-insäure;
9-Oxo-l lalStSJ-dihydroxylSig^OtrinornthienylprostcisSlSiä
Oxol la.lStSJdihydroxylS.ig^Otrinornthienyl-prost-cis-S-en-lS-insäure;
9-Oxo-11 a.l 5(S)-dihydroxy-17,18,20-tetranor-16(S)-methyl-16(2')-furanyl-prost-cis-5-en-13-insäure;
S-wxu-ilu.ioiS^-dihydroxy-i/.iS.is^ö-tetranor-itnSj-methyi-l^yj-furanyl-prost-cis-S-en-lS-insäure·
9-Oxo-11 &agr;,15(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16,16-dimethyl-16(2')-furanyI-prost-cis-5-en-13-insäure ■
9-Oxo-11 &agr;,15(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16,16-dimethyl-l 6(3')-furanyl-prost-cis-5-en-13-insäure;
9-Oxo-11 &agr;, 15(S)-dihydroxy-19,20-dinor-18(2')-f uranyl-prost-cis-5-en-13-insäure;
g-Oxo-llalSiSJdihydroxyig^OdinorlSpOfltiSlSiä
() yp;
g-Oxo-lla.lSiSJ-dihydroxy-ig^O-dinor-lSpO-furanyl-prost-cis-S-en-lS-insäure;
9-Oxo-11 &agr;,15(S)-dihydroxy-19,20-dinor-16(S)-methyl-18(2')-f uranyl-prost-cis-5-en-l 3-insäure;
g-Oxo-lla.lSiSJ-dihydroxy-ig^O-dinor-ieiSJ-methyl-lSpO-furanyl-prost-cis-S-en-lS-insäure;
sowie ihre Ci -Ci 2- Alkylester oder pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung
der allgemeinen Formel
B-C-C-(CH2)-R8
&agr;&idigr;)
R1S R7
in optisch aktiver oder racemischer Form, worin bedeuten:
20
B—C = C— oder —CH = C·.
worin X Brom, Chlor oder Jod darstellt,
R6, R7, Re und &eegr; die oben angegebenen Bedeutungen haben,
einer der Reste R4' und R5' Hydroxyl oder eine über eine Etherbrücke an die Kette gebundene Schutzgruppe
und der andere Wasserstoff und
Z Hydroxyl oder eine über eine Etherbrücke an den Ring gebundene Schutzgruppe mit einem Wittig-Reagens,
das eine —(CH2)4—COR-Gruppe enthält, worin R die oben angegebene Bedeutung hat unter Bildung einer
Verbindung der allgemeinen Formel
■■-·-■- .
(UI) H' Z "C = C-C-(CH2J-Ri
R5 R7
worin die verschiedenen Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Bildung der Verbindung
der Formel (I), worin R2 Wasserstoff und R3 eine Hydroxygruppe ist oder, falls erwünscht, eine Verbindung
der Formel (III), worin B und einer der Reste R4' und R5' eine die Hydroxygruppe schützende Schutzgruppe sind,
die gewünschtenfalls oxidiert werden kann unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
45
H' Z' 'C = C-C-(CH2Jn-R8 so
worin R, Rb, R7, Re und &pgr; die oben angegebenen Bedeutungen haben, Z' eine wie oben definierte bekannte
Schutzgruppe und einer der Reste R4" und R5" eine bekannte Schutzgruppe und der andere Wasserstoff
bedeutet, und woraus die Schutzgruppen entfernt werden können, wobei man eine Verbindung (I), worin R2 und
R3 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, erhält
Die Verbindungen der Formel (III), worin R Wasserstoff ist, können mit einer Base reagieren unter Bildung
von Verbindungen, worin R eine O-Cat-Gruppe bedeutet, worin Cat ein anorganisches, organisches oder von
einem Amin abgeleitetes Kation darstellt, oder verestert werden können unter Bildung von Verbindungen,
worin R eine substituierte Ci — C^-AIkoxy-Gruppe darstellt
Die Schutzgruppen, z. B. Ethergruppen, werden unter milden Reaktionsbedingungen, beispielsweise durch
saure Hydrolyse, in Hydroxylgruppen umgewandelt Die nachfolgend angegebenen Gruppen sind geeignete
Beispiele: 1-Alkoxy-cycloalkoxy, 2-Oxa-cycIoalkyIoxy, worin der Cycloalkylring gegebenenfalls ein Sauerstoffatom
enthalten kann. Ether, 1-AIkoxyalkoxy und Silylether. Bevorzugt sind folgende:
&Ogr;-
_ OAIk
(GH3)2SiC(CH3)3O —
&igr;&ogr; worin W —&Ogr;— oder -CH2- und Alk eine kleine Alkylgruppe, z. B. eine Ci — Cö-Alkylgruppe, bedeuten.
Wenn B in dem Lactol der Formel (I I)
Wenn B in dem Lactol der Formel (I I)
X
— CH = C\
— CH = C\
\
und X Brom, Chlor oder Jod bedeuten oder wenn B -C = C- bedeutet, ist die Wittig-Reaktion innerhalb von 10
bis 20 Minuten beendet bei Verwendung von 2 bis 5 Mol Wittig-Reagens pro MoI Lactol. Wenn B in dem Laciol
der Formel (II)
X
-CH = C(^
-CH = C(^
und X Brom, Chlor oder Jod bedeuten, liegen der Wasserstoff und das Halogen vorzugsweise in der trans-Slcllung
zueinander vor.
Die Wittig-Reaktion wird unter Bedingungen durchgeführt, wie sie allgemein für diesen Reaktionstyp angewendet
werden, z. B. wird sie in einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylether, Hexan, Dimethylsulfoxid,
Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise
Natriumhydrid oder Kalium-tert.- butylat, bei Temperaturen, die von 00C bis zum Rückfluß variieren, vorzugsweise
jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Der hier verwendete Ausdruck "Wittig-Reagens" umfaßt Verbindungen der Formel
Der hier verwendete Ausdruck "Wittig-Reagens" umfaßt Verbindungen der Formel
-P®-(CH2)4-CORX'e
35
35
worin R0 Aryl oder Ci —C6-Alkyl, X' Brom oder Chlor bedeuten und R die oben angegebenen Bedeutungen hat.
Wenn Ra bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Ethyl. Die Herstellung des Wittig-Reagens ist in
Tripett, "Quart. Rev." 1963, XVII, Nr. 4406, näher erläutert
Aus wirtschaftlichen Gründen bedeutet B in dem Lactol der Formel (II) vorzugsweise
&khgr;
worin X Brom, Chlor oder Jod darstellt, da während der Wittig-Reaktion sowohl die eis- als auch die trans-Derivate
dehydrohalogenisiert werden.
Die Schutzgruppen, wie z. B. Ether, können durch Hydrolyse mit schwachen Säuren, wie Mono- oder Polycarbonsäuren
(z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure und Weinsäure) in einem Lösungsmittel,
wie Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und aliphatischen Alkoholen, entfernt werden. Vorzugsweise
wird eine 0,1 &eegr; oder 0,25 &eegr; Polycarbonsäure (wie Oxalsäure oder Zitronensäure) mit einem niedrig-siedenden
Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, das unter Vakuum nach Beendigung der Reaktions
leicht entfernt werden kann, verwendet.
Die Oxidation der 9or-Hydroxygruppe zu dem Oxoderivat kann beispielsweise mit dem Jones-Reagens durchgeführtwerden.
Bei der Entfernung der Schutzgruppen aus Verbindungen der Formel (IV) erhält man eine Verbindung der
Formel (I), worin R Hydroxy bedeuten und R2 und R3 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, wenn man die
Reaktion z. B. zwischen 25 und 35 bis 38° C durchführt
Das Lactol der Formel (II) kann unter Anwendung eines Mehrstufenverfahrens hergestellt werden, wobei
man von einem Lacton der Formel ausgeht
R6
(V)
H Z
= CX —C — C-(CH2)- R8
O R7
das entweder optisch aktiv oder racemisch ist, worin Z, X, I^e, R7 und &eegr; die oben angegebenen Bedeutungen
haben und das Halogen X und der Wasserstoff, die an das Köhlenstoffätörn in der i3-SteÜuhg gebunden sind, in
trans-oder cis-Stellung zueinander vorliegen können.
Das Verfahren zur Herstellung des LäctoJs (Üj aus dem Lacton (V) umfaßt:
a'") die Umwandlung des Lactons (V) in ein Gemisch aus 15(S)-OI und 15(R)-Ol der folgenden Formeln
a'") die Umwandlung des Lactons (V) in ein Gemisch aus 15(S)-OI und 15(R)-Ol der folgenden Formeln
R6 J
-R7
(VIa)
Il Z CH = CX-SC
(CH2)- R8
HO H
R6 Jl7
(VIb)
H Z 'CH = CX-A (CH2J-R8
H OH
10
20
25
30
35
40
45
worin Z, X, R& R7, Re und &eegr; die oben angegebenen Bedeutungen haben, woran sich die Trennung dös 15(S)-OIs
von dem 15(R)-Ol und gewünschterifalls die Dehydrohalogenierung der getrennten,Alkohole anschließt ,unter
Bildung vöh Verbindungen der Formel (VIIa) und (VIIb), worin Z, Rg. R7, Rs und &pgr; die oben angegebenen
Bedeutungen haben.
50
55
6 ^R
Il Z c = c
(VEa) 60
HO H
(CH2)-R8
(VIIb)
,&ogr; H Z Xl=C-C (CH2)-R8
^ \ H &Oacgr;&EEgr;
gewünschtenfalls kann die Dehydrohalogenierung die erste Stufe sein.
Das Lacton (V) kann leicht ein Gemisch aus den Verbindungen (VIa) und (VIb) ergeben durch Reduktion in
einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Ethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Benzol oder Mischungen
davon, mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. einem Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid,
Zinkborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid.
Das 15(S)-Ol kann von dem epimeren 15(R)-Ol durch Chromatographie bei Atmosphärendruck oder Übcrdruck
oder durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden.
Die Dehydrohalogenierung wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, das vorzugsweise ausgewählt wird aus
der Gruppe Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid, in Gegenwart einer Base, bei der
es sich um ein Amid eines Alkalimetalls, ein Alkalimetallalkoholat oder ein Methylsulfenylcarbanion handeln
kann.
Herstellung der 15(S)- und 15(R)-Alkoxyderivate kann dienen
b'") gegebenenfalls die Umwandlung von Verbindungen der Formel
b'") gegebenenfalls die Umwandlung von Verbindungen der Formel
(VIII)
worin Z, B, R4, Rs, R6, R7, Rg und &eegr; die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Verbindungen der Formel
O
R<v R6
H' Z' "B-C-C-(CH2)-R8 OX)
H' Z' "B-C-C-(CH2)-R8 OX)
worin Z', B, Re, R7, Re und &pgr; die oben angegebenen Bedeutungen haben und worin einer der Reste R<iiv und Rslv
eine über eine Etherbrücke an die Kette gebundene Schutzgruppe und der andere Wasserstoff ist
Das gegebenenfalls durchgeführte Schützen der freien Hydroxylgruppen durch Herstellung von Verbindungen
(IX) aus Verbindungen (VIII) erfolgt durch Verethern, vorzugsweise mit cyclischen Ethern der Formel
worin W —O— oder —CH2— bedeutet, in Gegenwart von katalytischen Mengen von Verbindungen, wie
Phorphoroxychlorid oder p-Toluolsulfonsäure, oder mit Halogensilanen, wie z. B. durch Umsetzung mit einem
Trialkylchlorsilan in Gegenwart eines Akzeptors, wie eines Trialkylamins, oder mit 1,1-Dialkoxycyclopentan
oder -hexan in Gegenwart eines Säure-Katalysators, unter Rückfluß in einem inerten Lösungsmittel, so daß der
Alkohol so wie er gebildet wird abdestilliert wird;
c'") Reduktion der Verbindung (IX) zu dem Lactol der Formel
O
O
RJV R6
H" Z' 'B-C-C-(CH2)-R8
Riv R7
(X)
worin Z'. B, R4IV, Rs'v, Re, R7, Re und &eegr; die oben angegebenen Bedeutungen haben
und anschließend gegebenenfalls die Entfernung der Schutzgruppen, wie oben angegeben.
Die Reduktion wird vorzugsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-niethqxyethoxy)aluminiumhydrid
in einem inerten Lösungsmittel wie Tuloul, n-Heptan, &eegr;-Hexan, Benzol oder einer Mischung davon
bei Temperaturen unterhalb 30° C durchgeführt.
Alle nach den oben unter (a'"), (b'") und (c'") angegebenen Verfahren hergestellten Verbindungen können
optisch aktiv oder racemisch sein.
Das Lacton (V) kann hergestellt werden durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel
H Z'
(XI)
20
25
30
worin Z' die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Halogenphosphonatcarbanion der Formel
OX R6
OX R6
T I i
(R11O)2-P-C-CO-C-(CH2)-R8
&thgr; I
R7
(&KHgr;&Pgr;)
und anschließend gegebenenfalls Entfernung der Schutzgruppen. In der Formel (XII) bedeutet Rb eine kleine
Alkylgruppe, beispielsweise Q — Ce-Alkyl, und X, R6, R7, Rs und &eegr; haben die oben angegebenen Bedeutungen.
Die Reaktion des Aldehyds (XI) mit der Verbindung (XII) wird leicht durchgeführt in einem wasserfreien
Lösungsmittel, das vorzugsweise ausgewählt wird aus der Gruppe Benzol, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid und Mischungen davon, mit einer Suspension von 1,1 bis 1,2 Moläquivalenten des
Halogenphosphonatcarbanions.
Der Aldehyd (XI) wird hergestellt nach Literaturverfahren (vgl. E. J. Corey et al., "Ann. of New York Acad. of
Sciences", 180, 24 [1971]). Das Halogenphosphonatcarbanion (XH) wird hergestellt durch Umsetzung eines
Halogenphosphonats der Formel
R6
(R11O)2-P-C-C-C-(CH2)-R8
H O R7
(&KHgr;&Igr;&Pgr;)
40
45
50
worin Rb, Rt, R7, Re und &eegr; die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer äquivalenten Menge einer Base,
die beispielsweise ausgewählt wird aus der Gruppe Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Calciumhydrid, der Alkyllithiumderivate
und das CH3—SO—CH2--Anions.
Das Halogenphosphonat (XIII) wird hergestellt durch Halogenierung eines Phosphonats der Formel
OX R6
<RbO>!—&Rgr;—C — C — C—(CHj)-Rs <&khgr;1&ngr;>
H O R7 _ __
worin Rb, R& R7, Rs und &pgr; die oben angegebenen Bedeutungen haben, nach Literaturverfahren, im wesentlichen
denjenigen für die Halogenierung von ß-Ketoestern.
Das Phosphonat (XIV) wird nach der Literatur hergestellt (vgl. E J. Corey et al, "J. A. C. S.", 90,3247 [1968], und
Das Phosphonat (XIV) wird nach der Literatur hergestellt (vgl. E J. Corey et al, "J. A. C. S.", 90,3247 [1968], und
E. J. Corey und G. K. Kwiatkowsky, "J. A. C. S.", 88, 5654 [1966]), z. B. vorzugsweise durch Umsetzung von
Lithiummethylsulfonat mit einem Aikylester einer möglicherweise substituierten geeigneten aliphatischen Säure.
Für Säuren, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können sowohl die racemischen als auch die
getrennten optisch aktiven Formen verwendet werden. Diese Aikylester werden zweckmäßig nach den folgenden
Standardverfahren hergestellt: Beispielsweise kann Ethyl-/?-cyclobutylpropionat hergestellt werden durch
Kondensieren von Cyclobutancarbaldehyd mit einem Phosphonat
(C2H5O)2-Pi-O)-CH2-COOC2H5
und anschließende Reduktion des dabei erhaltenen Produktes Ethyl-jö-cyclobutyJacrylat beispielsweise über
Die Ethylester der nachfolgend angegebenen Säuren können aus den entsprechenden Estern mit einer Kette
mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen in der Nähe der Carbonylgruppe hergestellt werden durch Reduktion
zu dem Alkohol und Umwandlung in das Halogenid, woran sich die Malonsäuresynthese anschließt, und
anschließende Veresterung der als Produkt erhaltenen Säure: y-Cyclopropylbuttersäure, a-Cyclobutylbuttersäure,
y-Cyclopropylvaleriansäure, y-Cyclohexen(l)propy!säure, f-Cyclohexan-2-methoxypropylsäure, y-Furanpropylsäure,
y-2',5'-Dimethylfuranpropylsäure, y-2'-Phenoxyfuranpropylsäure.
Die Ester der substituierten Propionsäure, wie z. B. die Cyclopropan-, Cyclobutan-, Cyclopentan-, Cyclohexan-,
Cycloheptan-, 2-Tetrahydrofuran-, 2-Furan-, 3-Furan-, 2-(3-Methyl)furan-, 2-(4-Methyl)furan-, 2-(5-Phenoxy)furan-,
Cyclopenta )en-, Cyclopent(2)en- und Cyclohexen(3)en-Derivate, können zweckmäßig nach üblichen
Verfahren aus der entsprechend substituierten Essigsäure hergestellt werden: Beispielsweise durch Reduktion
zu dem primären Alkohol, Umwandlung in das Mesylat und Halogenisierung, woran sich die Umsetzung mit
einem geeigneten Cyanid, beispielsweise einem Alkalimetallcyanid, anschließt unter Bildung von Nitrilen von
substituierten Propionsäuren. Diese können dann nach Standardverfahren der organischen Chemie in die Ester
überführt werden.
Die a-Methylierung der oben angegebenen Ester durch Umsetzung mit Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran
(vgl. "Org. Syn." 50, 58, 'Tetrahedron Letters", 2425, 1973) fuhrt zu den a-Methylderivaten der oben
angegebenen Säuren, wie a-Methyl-/?-cyclobutylpropionsäure, a-Methyl-/?-cyclopropylpropionsäure, &agr;-Methyl-/?-cyclobutylpropionsäure,
a-MethyU/J-cyclopentylpropionsäure, a-Methyl-ß-cycIohexylpropionsäure, &agr;-Methyl-y-cyclopropylbuttersäure,
a-Methyl-j'-cyclobutylbuttersäure, a-Methyl-S-cyclopropylvalerinsäure, a-Methyl-2-tetrahydrofuranylpropionsäure,
a-Methyl-2-furanylpropionsäure, a-Methyl-3-furanylpropionsäure, a-Methyi-2-(4-methyl)furanylpropionsäure,
a-Methyl-2-(5-methyl)furanylpropionsäure, a-Methyl-2-(5-phenoxy)furanylpropionsäure,
a-Methylcyclopent(l)enylpropionsäure, a-Methyl-cyc!opent(2)enylpropionsäure, «-
Methyl-cyclohex(3)enylpropionsäure sowie der anderen oben genannten Säuren. Diese können in ihre optischen
Antipoden aufgespalten werden, wobei man die 2(S)-MethyI- und 2(R)-Methyl-Derivate erhält.
Die weitere Methylierung der oben genannten Ester führt zu den &agr;,&agr;-Dimethylderivaten dieser Säuren, wie
a,a-Dimethyl-/?-cyclopropylpropionsäure, a,a-Dimethyl-/J-cyclopentyIpropionsäure, a,a-Dimethyl-/?-cyclohexyI-propionsäure,
a,a-Dimethyl-/?-cyclopropylbuttersäure, a.a-Dimethyl-j'-cycIobutylbuttersäure und a,«-Dimethyl-(5-cyclopropylvaleriansäure.
Alternativ kann das Halogenphosphonatcarbanion (XII) hergestellt werden durch Umsetzung eines Phosphonatcarbanions
der Formel
OH R6
T I !
(R0O)2-P-C-C-C-(HC2)-R8 (XIVa)
&thgr; Il i
O R7
worin Rb, R6, R7, Re und &pgr; die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Halogenisierungsmittel, das
ausgewählt wird aus der Gruppe Brom, 2-Pyrrolidonhydrotirbromid (PHTB), Dioxandibromid, N-Chloraceta-So
iTiid, N-ChlursücCiniiTiid, N-Brcmsuccinimiu, N-jüdsuCuinimiü, N-Bromcaproiactam. Wenn diese imide ais Haiogenierungsmittel
verwendet werden, wird das Halogenphosphonatcarbanion (XII) direkt hergestellt durch
Verwendung von 1 Äquivalent Base.
Ansonsten ist ein weiteres Äquivalent Base erforderlich zur Herstellung des Halogenphosphonatcarbanions.
Das Phosphonatcarbanion (XIVa) wird hergestellt durch Behandeln des (XIV) mit einem Äquivalent einer
Base, wie Natrium-, Lithium- oder Calciumhydrid.
Das Halogenlacton (V), worin X Brom bedeutet, kann auch zweckmäßig hergestellt werden, indem man von
einem Lacton der Formel ausgeht
C—(CH2)-R8 (XV)
'CH = CH-C K7
Il &ogr;
worin Z, Rb. R7, Rk und &pgr; die oben angegebenen Bedeutungen haben, das seinerseits nach Literaturverfahren
(vgl. E. J. Corcy et al., "Ann. of New York Acad. of Sciences", 180, 24[197I]) unter .Anwendung der folgenden
Reihe von Stufen hergestellt werden kann:
aiv) Halogenierung des Lactons (XV) zu einem Dihalogenlacton der Formel
aiv) Halogenierung des Lactons (XV) zu einem Dihalogenlacton der Formel
H Z CBr=CBr-C
Il &ogr;
worin Z, Re, R7, Re und &eegr; die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Halogenierung wird in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, das vorzugsweise ausgewählt wird aus
der Gruppe Dichlormethan, Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, der cyclischen oder offenkettigen Ether, wie
Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan oder Mischungen davon, und Essigsäure mit einem Moläquivalent
oder mehr eines Halogenierungsmittels, das ausgewählt wird aus der Gruppe Brom, Dioxandibromid,
2-Pyrrolidonhydrotribromid;
biv) Dehydrohalogenierung des Dihalogenlaptons (XVa) unter Bildung des Halogenlactons (XV), worin X Brom
bedeutet. Die Dehydrohalogenierung kann mit einer organischen Base, z. B. einem tertiären Amin oder Pyridin,
entweder in reiner Form oder in einem inerten Lösungsmittel oder alternativ mit einer anorganischen Base, wie
Kaliumacetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Methanol, Ethanol, Essigsäure, durchgeführt werden.
Die oben angegebenen Stufen (alv) und (blv) können gemeinsam in einem in geeigneter Weise ausgewählten
Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei man direkt aus dem Lacton (XV) das Halogenlacton (V) erhält. Bei
dem Ausgangsmaterial kann es sich um die racemische Form des Lactons (V) sowie um die optisch aktiven
Formen handeln.
Bei der Herstellung des halogenierten Lactons (V) nach den obigen Verfahren können das Wasserstoff und das
Halogen in den ß- und &agr;-Stellungen zu der Carbonylgruppe entweder in eis- oder in trans-Stellung zueinander
vorliegende nach den Reaktionsbedingungen: Entweder erhält man fast ausschließlich die trans-Form mit einer
sehr geringen Menge der cis-Form oder umgekehrt. Erfindungsgemäß können jedoch sowohl die eis- als auch
die trans-lsomerenzur Herstellung der 13,14-Didehydroprostaglandine verwendet werden.
Das Laclol (II), worin B-C = C- bedeutet, kann hergestellt werden durch Dehydrohalogenierung des Lactols
(II), worin _
20
(XVa) 25
30
35
45
50
— cn=c;
bedeutet, worin X Halogen darstellt Die Dehydrohalogenierung kann in einem aprntischen Lösungsmittel,
vorzugsweise einem solchen, das ausgewählt wird aus der Gruppe Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und
Hcxamethylphosphoramid, durch Behandlung mit einer Base, die vorzugsweise ausgewählt wird aus der Gruppe
Kalium-tert-butylat, eines Alkalimetallamids und des CH3SO—CH2--Anions, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel
Verbindungen der Formel
65
&EEgr;*7' &ggr;"1 : /-* /-t &ggr;>
ff* it \ &ugr; /V\?l\
In ihren optisch aktiven oder racemischen Formen, worin R'", FLilv, Rslv, Re, R7, Rg, Z' und &eegr; die oben angebenen
Bedeutungen haben und worin R2 Wasserstoff und R3 eine Hydroxygruppe bedeutet oder worin R2 und Ri
gemeinsam eine Oxogruppe bilden, fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in allen Fällen verwendet werden, in denen natürliche Prostaglandine
indiziert sind, wobei sie den Vorteil einer überlegenen Beständigkeit gegenüber dem Enzym 15-Proslaglandin-dehydrogenase
bieten, das bekanntlich natürliche Prostaglandine schnell inaktiviert, und die außerdem
eine selektivere therapeutische Aktivität aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die 9-Hydroxy-Derivate weisen beispielsweise eine
Oxytozinwirkung auf, d. h., sie können Oxytozin ersetzen bei der Einleitung der Wehen oder bei der Austreibung
eines toten Fötus sowohl bei schwangeren Frauen als auch bei trächtigen weiblichen Tieren. Bei dieser Anwendung
werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch intravenöse Infusion in einer Dosis von etwa 0,01
g/kg/Min. bis zum Ende der Wehen oder oral verabreicht.
Außerdem weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die 9-Hydroxy-Derivate, auch eine
luteolytische Aktivität auf und sie können daher für die Fertilitätskontrolle verwendet werden, wobei sie den.
Vorteil haben, daß sie die glatten Muskeln wesentlich weniger stimulieren. Deshalb fehlen die Nebenwirkungen
von natürlichen Prostaglandinen, wie Erbrechen und Diarrhöe.
Eine andere wertvolle pharmakologische Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ihre Antigcschwürbildungsaktivität.
Sie sind nämlich geeignet für die Herabsetzung und Kontrolle einer übermäßigen Magensaftsekretion bei Säugetieren und für die Verminderung oder Eliminierung der Bildung von Gastrointestinalgeschwüren,
während sie gleichzeitig die Heilung von in dem Gastrointestinaltrakt bereits vorhandenen
Geschwüren beschleunigen. Bei dieser Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch intravenöse
Infusion oder durch Injektion subkutan oder intramuskulär verabreicht. Bei der intravenösen Infusion
variiert die Dosis von etwa 0,1 bis etwa 500 &mgr;g pro kg Körpergewicht pro Minute. Die tägliche Gesamtdosis
sowohl bei der Injektion als auch bei der Infusion liegt in der Größenordnung von 0,1 bis 20 mg/kg, je nach Alter,
Gewicht und Zustand des Patienten oder des behandelten Tieres und je nach angewandter Verabreichungsmethode.
Die pharmakologische Aktivität von zwei anmeldungsgemäßen Verbindungen, nämlich
9-Oxo-11 u,\ 5S-dihydroxy-16(S)-methyl-18,19,20- trinor-17-(2'-furanyl)-prost-cis-5-en-l 3-insäuremethylester
(Verbindung A) und
9-Oxo-11 a,\ 5S-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-(2'-furanyl)-prost-cis-5-en-13-insäuremethylester (Verbindung C)
wurde mit der pharmakologischen Aktivität von zwei strukturell entsprechenden Verbindungen gemäß der
zitierten DE-OS 25 39 116, nämlich Sc-g-Oxo-lla.lSS-dihydrox^h
ydrofuranyl)-prost-5-en-13-insäuremethylester (Verbindung B) und nor-17-(2'-tetrahydrofuranyl)-prost-5-en-l 3-insäuremethylester (Verbindung D) verglichen. Dabei wurden die
folgenden Teste verwendet.
a) "In vitro Teste" = Rattenmagenfundus-Test
Männliche Albinoratten des Stammes ICEM: CER (SPF Caw) mit Gewicht zwischen 200 und 250 g wurden
verwendet. Der Magenfundusstreifen wurde gemäß Vane, siehe J. R. Vane, Brit. J. Pharmacol, 12, (1957), S. 344,
präpariert. Der Streifen wurde in 10 ml einer Tyrode enthaltenden Organbadlösung suspendiert, der mit einem
95 :5% v/v-Gemisch aus O2 und CO2 begast wurde. Die Kontraktionen des Streifens wurde aufgezeichnet,
indem ein mit einem 4-Kanal-Polygraph verbundener isotonischer Übermittler (isotonic transducer) verwendet
wurde.
55
55
b) "In vivo-Teste" = Verhinderung von durch Ethanol ausgelöste Magengeschwüren und Auslösung von
Diarrhöe
Der die Verhinderung von durch Ethanol verursachte Magengeschwüre betreffende Test wurde wie folgt
durchgeführt:
Männlichen Ratten mit einem Körpergewicht von 140 ± 10 g wurde 15 Stunden keine Nahrung, jedoch freier "
Zugang zu Wasser gegeben. Den Versuchstieren wurde oral die Testverbindung in unterschiedlichen Dosen 5
Minuten vor Verabreichung von 95°-Ethanol (2 ml/k i.g) verabreicht. Eine Stunde nach Eingabe des Ethanols
wurden die Ratten durch Köpfen getötet und ausgeblutet. Die Mägen wurden, befestigt an den Cardia-Gefäßen
und den Pförtnersphincter, schnell entfernt, mit physiologischer Kochsalzlösung gefüllt und 30 Sekunden in 0,4%
Formalin getaucht, entsprechend Hanson und Brodie (J. Appl. Physiol. 15 [1960] S. 291), entlang der großen
Beugung geöffnet und auf die Anwesenheit von Magengeschwüre gemäß einer in den Laboratorien der Anmelderin
entwickelten willkürlichen Skala untersucht.
Der Diarrhoeverursachungstest (enteropooling) wurde wie folgt durchgeführt:
Männliche Ratten des Stammes ICEM : CER (SPF Caw) mit einem Körpergewicht von 165 ± 15 g ließ man 24
Stunden hungern bei freiem Zutritt zu Trinkwasser. Die wie vorstehend erwähnt gelösten Prostaglandin-Derivate
wurden per os verabreicht (0,5 ml/100 g Körpergewicht). 30 Minuten nach Verabreichung der Prostaglandine
wurden die Testtiere wie vorher angegeben getötet und ausgeblutet. ■ ■ ■ ■ . _
Der Darm, befestigt an der ileo-cöecalen Verbindung und dem Pylorus, wurde sorgfältig herausgearbeitet, von
Gekröse befreit und auf einer analytischen Waage gewogen. Die Zunahme des Gewichts des Darms wurde als
ein quantitatives Maß für die Eigenschaft der Verursachung von Diarrhöe von Analogen gemäß der Abwandlung
der Anmelderin in der Enteropooling-Methode von Robert et al. (1976). Die Verbindungen wurden ausgewertet
mittels einer Dosis-Reaktion-Kufve und den Diarrhöe verursachenden Eigenschaften der Analogen
ausgedrückt in ED 25%, d. h. diejenige Dosis, die das Gewicht des Darms um 25%, relativ zur Kontrolle
anwachsen läßt.
Die Ergebnisse der drei Teste sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:
| Untersuchte | Rattenmagenstreifen, | Verhinderung von | Enteropooling |
| Verbindungen | Wirksamkeitsverhältnis | durch Ethanol | ED25^g/kg/p. 0. |
| gegen PEG2 = 1 | verursachte Magen | ||
| geschwüren, Wirk | |||
| samkeitsverhältnis | |||
| gegen PEG2 = 1 | |||
| A | 0,1 | 23 | >2500 |
| B | 2 | 1,5 | 280 |
| C | 0,08 | 7 | >1500 |
| D | 2,3 | 0,3 | 325 |
Die vorstehenden Resultate demonstrieren eindeutig, daß Verbindung A eine bemerkenswerte cytoprotektive
Wirkung (Antimagengeschwürwirksamkeit) zeigt und praktisch frei von gastrointestinalen Nebenwirkungen
(Kontraktion der Magenmuskulatur und Diarrhöe verursachende Wirkung) ist, während in überraschendem
Gegensatz dazu die Referenzverbindungen B und D nicht nur eine geringe cytoprotektive Wirkung zeigen,
sondern dies dazu noch in Verbindung mit einer deutlichen Stimulation der Magenmuskulatur und mit einer
Diarrhöe verursachenden Wirkung bei geringer Dosierung zeigen.
Die Verbindung C ist zwar geringer wirksam als die Verbindung A als Antimagengeschwürwirkstoff, ist
jedoch wiederum deutlich wirksamer als die Referenzverbindungen B und D des Standes der Technik und zeigt
ebenso unerwünschte gastrointestinale Nebeneffekte in deutlich geringerem Ausmaß.
Wie oben angegeben, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf verschiedenen Wegen verabreicht
werden, sie können beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, endovaginal, rektal und topisch
verabreicht werden. In den verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen können konventionelle Hilfsstoffe
und Träger verwendet werden, z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose, Talk, Stearinsäure,
Calcium- oder Magnesiumstearat, Glykole, Amide, Gummiarabikum, Tragantgummi, Alginsäure oder Alginate,
Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate und dergleichen, für die orale Verabreichung. Für die Verabreichung mit
einem Zerstäuber kann eine Suspension oder Lösung einer erfindungsgemäßen Verbindung, vorzugsweise in
Form eines Salzes (z. B. des Natriumsalzes), gelöst in Wasser, verwendet werden. Alternativ können die pharmazeutischen
Zubereitungen (Arzneimittel) in Form einer Suspension oder Lösung einer erfindungsgemäßen
Verbindung in einem üblichen verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluorethan
für die Verabreichung unter Verwendung eines unter Druck stehenden Behälters, z. B. in Form eines Aerosols,
vorliegen. Wenn die Verbindung in dem Treibmittel nicht löslich ist, muß der pharmazeutischen Zubereitung ein
Colösungsmittel, wie z. B. Ethanol, Dipropylenglykol und/oder eine oberflächenaktive Substanz zugegeben
werden. Für die parenchymale Verabreichung kann die Verbindung beispielsweise in sterilem Wasser oder in
einer Lydocainhydrochloridlösung, in einer Dextroselösung oder in einem anderen Lösungsmittel, das üblicherweise
für diese Art der Verabreichung verwendet wird, gelöst werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die
darin angegebenen Abkürzungen THP, DIOX, DMSO, THF, DMF, DIBA und Et2O stehen für Tetrahydropyranyl.
Dioxanyl, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Diisobutylaluminiumhydrid und Ethylethcr.
Alle Temperaturen sind in 0C angegeben und die Messungen der optischen Drehung wurden bei 20°C in
einer 1 gew.-%igen Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung in dem jeweils angegebenen Lösungsmittel
durchgeführt
Eine Lösung von 940 mg Dimethyl-[2-oxo-4-(2'-furanyl)]-butyl-phosphonat in 10 ml Benzol wurde zu einer
Suspension von 130 mg Natriumhydrid in 25 ml Benzol (80%ige Mineralöldispersion) zugetropft. Die Reaktion
wurde fortgesetzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Dann wurde unter Rühren eine Suspension von
785 mg N-Bromsuccinimid in 10 ml Benzol zugegeben. Das Rühren wurde 10 Min lang fortgesetzt, wobei man
das Carbanion von Dimethyl-[l-brom-2-oxo-4-(2'-furany])]-butylphosphonat erhielt Dann wurden 1,250 g 2ß-Formyl-Sa-hydroxy-la-cyclopentanessigsäure-y-lacton^a-p-phenylbenzoat
zugegeben und die Reaktion würde 2 Stunden lang fortgesetzt Die Mischung wurde anschließend mit Wasser verdünnt und die organische Phase
&Idigr; 13 I
wurde nacheinander mit Wasser, NaHCC>3- und Na^PCM-Lösungen und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen
und nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der an S1O2 chrornatographiert |
wurde (Elution mit CH2CI2 zu Et2O, 95 :5), wobei man 1,180 g 3a-p-Phenylbenzoxy-5a-hydroxy-2/?-[2-brom-3-oxo-5(2'-furan)pent-trans-(l)-enyl]la-cyclopentanessigsäure-/-lacton
erhielt, UVA max 150 mn, &egr; = 11 500,
das Massenspektrum wies Maxima bei 548/550,469,271,198 und 181 auf, NMR(DMSO-de): Dublett 6,8 SJau =
9,1 Hz.
730 mg Dimethyl-2-oxo-3(S)-methyl-4(2')furan-butylphosphonat wurden zu einer Suspension von 90 mg Natriumhydrid
(80°/oige Mineralöldispersion) unter einer Stickstoffatmosphäre zugetropft. Nach Beendigung der
Reaktion wurden 554 mg 2/?-Formyl-5a-hydroxy-cyclopentanessigsäure-4a-benzoxy-/-lacton zugegeben und
die Mischung wurde bis zur Beendigung der Reaktion gerührt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde die
organische Phase mit einer gesättigten monobasischen Phosphatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität
gewaschen. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der an SäC>2 enrornaiographiert
wurde (Elution mit Benzol zu Et2Ü [80:20]), wobei man 695 mg 3a-Benzoxy-5a-hydroxy-2/J-[3-oxo-4(S)-methyl-5(2')-furanpent-trans-l-enyi]-la-cyclopentanessigsäure-y-!acton
erhielt. Das Massenspektrum zeigte Maxima bei 408,286,122 und 105.
1,354 g 2-Pyrrolidonhydrotribromid wurden zu einer Lösung von 844 mg 3a-Benzoxy-5a-hydroxy-2/?-[3-oxo-4(S)-methyl-5(2')furanpent-trans-l-enyl]-la-cyclopentanessigsäure-)'-lacton
in 20 ml THF zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 15 Stunden lang bei 25°C gerührt. Die ausreagierte Reaktionsmischung wurde
mit 20 ml Et2O verdünnt, filtriert, mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung und Wasser gewaschen und dann
zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde in 9 ml Pyridin gelöst und 24 Stunden lang bei 7O0C gerührt.
Nach dem Verdünnen mit 20 ml Ethylacetat wurde die Mischung mit 2n, H2SO4 angesäuert und dann mit Wasser,
einer NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man ein
Produkt, das an S1O2 chromatographiert wurde (Elution mit Cyclohexan zu Methylenchlorid [1 :1]), wobei man
795 mg 3a-Benzoxy-5a-hydroxy-2/?- [2-Brom-3-oxo-4(S)-methyl-5(2')furanpent-l-trans-enyl]-la-cyclopentanessigsäure-7-lacton
erhielt, das Massenspektrum zeigte Maxima bei 486/488,407,385,122 und 105, NMR (DMSO-d6):
Dublett 6,80; &dgr;]ab = 9,2 Hz.
Als Alternative zu dem Verfahren des Beispiels 3 kann 3a-Benzoxy-5a-hydroxy-2/?-[2-brom-3-oxo-4(S)-methyl-5(2')-furanpent-l-trans-enyl]-la-cyclopentanessigsäure-}'-lacton
hergestellt werden durch allmähliche Zugabe einer 3%igen Tetrachlorkohlenstofflösung von Brom (48 mg) zu einer Lösung von 126,6 mg 3a-Benzoxy-5a-hydroxy-2j9-[3-oxo-4(S)-methyl-5
(2')furanpent-l-trans-enyl]-la-cyclopentanessigsäure-/-lacton in 5 ml Methylenchlorid.
Die Reaktion ist beendet, wenn eine schwach rote Farbe bestehenbleibt; dann wurden 1,25 ml
Pyridin zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 8O0C gehalten. Diese Mischung wurde anschließend
mit Wasser verdünnt, mit 4n, H2SO4 angesäuert und dann abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Der
vereinigte Extrakt wurde zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der an S1O2 chromatographiert
wurde (Eluiion mit Cyclohexan zu Et2O [90 :90]), wobei man 127,2 mg des oben erwähnten Bromketons
erhielt.
Die nachfolgend angegebenen Phosphonate können als Ausgangsmaterialien in dem Verfahren des Beispiels 1
verwendet werden zur Herstellung des jeweiligen 3a-Acyloxy-5a-hydroxy-2^-[2-brom-3-oxo-(<u-heterocyclylalk-trans-1
-enyl)]-1 a-cyclopentanessigsäure-y-Iactone sowie der 2-Chlor und 2-Jodderivate:
Dimethyl-(2-oxo-4(3')-furanylbutyl)-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3(S)-methyl-4(2')furanylbutyl)-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3(R)-methyl-4(2')furanylbutyl)-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3(R)-methyl-4(2')furanylbutyl)-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3(S,R)-methyl-4(2')furanylbutyI)-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3(S,R)-methyl-4(3')furanylbutyl)-phosphonat;
DimethyI-(2-oxo-3,3-dimethyl-4(2')furanyIbutyl)-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3,3-dimethyl-4(3')furanylbutyl)-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-4-(2')-thienylbutyl)-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-4-(2')-thienylbutyl)-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-3(S)-methyl-3(2')furanylpropyI)-phosphonat;
Dimethyl-(2-oxo-33-dimethyl-3(2')furanyIpropyl)-phosphonat
Die in Beispiel 5 aufgezählten Phosphonate können in den in den Beispiel 2 beschriebenen Verfahren zur
Herstellung der jeweiligen 3a-Acyloxy-2^(j-oxo-u>-heterocyclyl-alk-l-transenyl)-l a-cyclopentanessigsäure-ylactons
verwendet werden.
Die Halogenierung der Dihalogenderivate mit anschließender Dehydrohalogenierung nach den in den Beispiel
3 und 4 beschriebenen Verfahren führt zu den jeweiligen 3a-Benzoxy-5a-hydroxy-2yS-[2-bröiii-3-oxo-1
-trans]- Derivate von:
5-[(2')Furanylpentenyl]-la-cyclopentanessigsäure-/-lacton;
4(S)-Methyl-5(2')-furanylpentenyl]-la-cyclopentanessigsäure-)'-lacton;
^(RJ-Methyl^'Jfuranylpentenylj-la-cyciopentanessigsäure-j'-lacton;
4(S,R)-Methyl-5(2')furanylpentenyl]-la-cyclopentanessigsäure-y-lacton;
4(S,R)-Methyl-5(3')-furanyIpentenyl]-la-cyclopentanessigsäure-7-lactori;
4,4-Dimethyl-5(2')-furanylpentenyl]-la-cyclopentanessigsäure-7-läcton; ]0
4,4-Dimethyl-5-(3')-furanylpentenyl]-la-cyclopentanessigsäure-)'-lacton;
5-(2'-Thienylpentenyl)]-1a-cyclopentanessigsäure-7-lacton;
4-(4(S)-MethyI-2'-furanylbutenyl)]-1a-cyclopentanessigsäure-y-Iacton;
4,4-Dimethyl-4(2')-furanylbutenyl)]-la-cyclopentanessigsäure-/-lacton;
4,4-Dimethyl-5(2')furanylpentenyl)]-la-cyclopentanessigsäure-)'-lacton.
Nach dem im Beispiel 2 angegebenen Verfahren wurden unter Verwendung der in Beispiel 5 aufgezählten
Phosphonate die analogen 3a-p-Phenyl-benzoxy- und 3a-Acetoxy-Derivate hergestellt.
2g3a-Benzoxy-5a-hydroxy-2y3-[2-brom-3-oxo-4(S)-methyl-5(2')-furanylpent-trans-l-enyl]-la-cyclopentanessigsäure-y-lacton,
gelöst in 30 ml DME, wurden zu 250 ml einer 0,05 m Zinkborhydridlösung zugegeben und die
Mischung wurde dann weitere 30 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde verdünnt durch vorsichtige Zugabe
einer gesättigten NaCl-Lösung und mit 2nH2SO4 angesäuert, die abgetrennte organische Schicht wurde bis zur
Neutralität gewaschen. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der an 450 g
Silicagel chromatographiert wurde (Elution mit 450 g Silicagel Chromatographien wurde (Elution mit Methylenchlorid
zu Et2O [1 :1]), wobei man 1,2 g 3a-Benzoxy-5a-hydroxy-2y9-[2-brom-3(S)-hydroxy-4(S)-methyl-5(2')-furanylpent-trans-l-enylj-la-cyclopentanessigsaure-f-lacton
und 0,69 g des epimeren 3(R)-Alkohols erhielt. Das Massenspektrum zeigte Maxima bei 488/490,379/381,269,122 und 105.
Als Alternative zu dem obigen Verfahren kann eine Calciumborhydridlösung verwendet werden, die hergestellt
worden ist durch Umsetzung von Natriumborhydrid mit einer wasserfreien Etherlösung von Calciumchlorid
anstelle der obengenannten etherischen Zinkborhydridlösung. Der Rest des Verfahrens ist identisch, wobei
man vergleichbare Ausbeuten an den 3(S)- und 3(R)-Alkoholen erhält.
Unter Anwendung der Verfahren des Beispiels 8 wurden die nachfolgend angegebenen 3a-Benzoxy-5a-hydroxy-2^-[2-brom-3(S)-hydroxy-l-trans-alkenyl]-la-cyclopentanessigsäure-x-lactone
sowie die entsprechenden 3(R)-Epimeren und die 3a-p-Phenyl-benzoxy- und 3a-Acetoxy-Derivate hergestellt. Die Alkylengruppen in
diesen Verbindungen waren folgende:
5(2')-Furanylpentenyl; 4(S)-Methyl-5(2')-furanylpentenyl;
4(R)-Methyl-5(2')-furanyipentenyI;
4(S,R)-Methyl-5(2')-furanylpentenyl;
5(3')- Furanylpentenyl;
4(S,R)-Methyl-5(3')-furanylpentenyl; 4,4-Dimethyl-5(2')-furanylpentenyl;
4,4-DimethyI-5(3')-furanylpentenyl;
5-(2')-Thieny!-pentenyi;
4(S)-Methyl-4(2')-furanylbutenyl;
4,4- Dimethyl-4(2')-furanylbutenyl.
A) 5 ml 20%iges wäßriges K2CO3 wurden zu einer Lösung von 450 mg 3a-Benzoxy-5a-hydroxy-2/?-[2-brom-3{S)-hydroxy-5(2')-furanylpent-l-trans-enyl]-la-cyclopentanessigsäure-)'-lacton
in 10 ml Methanol zugegeben, die dabei erhaltene Mischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, bis die Solvolyse beendet
war, und dann wurde sie mit 2n H2SO4 neutralisiert Nach dem Extrahieren mit Ethylacetat und nach dem
Eindampfen unter vermindertem Druck erhielt man einen Rückstand, der nach der Chromatographie an Silicagel
mit Benzol zu Ether (1:1) als Eluierungsmittel 300 mg 3a,5a-Dihydroxy-2/8-[2-brom-3(S)-hydroxy-5(2')-furanylpent-l-trans-enyl]-la-cyclopentanessigsäure-)'-lacton-3,3(S-bis-THP-ether
(01) ergab.
B) 0,12 ml Dihydropyran und 1 mg p-Toluolsulfonsäure wurden zu einer Lösung von 200 mg 3a^a-Dihydroxy-2^-[2-brom-3(S)-hydroxy-5(2')-furanylpent-l-trans-enyl]-la-cyclopentanessigsäure-)'-lacton-3,3(S)-bis-THP-ether
in 5 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach 30 Minuten war die Reaktion beendet und die Lösung wurde mit
Wasser gewaschen, über Na2SÜ4 getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 290 mg 3a,5a-Dihydroxy-2/3-[2-brom-3(S)-hydroxy-5(2')furanylpent-l-trans-enyl]-la-cycIopentanessigsäure-)'-lacton-3,3(S)-bis-THP-ether
(öl) erhielt.
C) 2 ml einer 0,5 M-Lösung von DIBA wurde zu einer Lösung von 350 mg 3a,5a-Dihydroxy-2^-[2-brom-3(S)-hydroxy-5(2')-furanylpent-trans-l-enyl]-la-cyclopentanessigsäure-)'-lacton-3,3(S)-bis-THP-ether in 3 ml Toluol unter einer Stickstoff atmosphäre und unter Kühlen auf —70° C zugegeben. Nach 30minütigem Rühren bei —700C wurde die Reaktionsmischung mit einer 2n Toluol-Lösung von Isopropanol behandelt. Das Kühlbad wurde nach 10 Minuten weggenommen und die Temperatur wurde auf 0°C ansteigen gelassen, wobei 0,5 ml Wasser, 1 g Celite und 1 g wasserfreies Natriumsulfat zugegeben wurden. Nach dem Filtrieren und Eindampfen zur Trockne erhielt man 352 mg 3a,5a-Dihydroxy-2/?-[2-brom-3(S)-hydroxy-5(2')- furanylpent-trans-1 -enyl]-1 acyclopentanacetaldehyd-j'-lactol-bis-THP-ether(öl).
(öl) erhielt.
C) 2 ml einer 0,5 M-Lösung von DIBA wurde zu einer Lösung von 350 mg 3a,5a-Dihydroxy-2^-[2-brom-3(S)-hydroxy-5(2')-furanylpent-trans-l-enyl]-la-cyclopentanessigsäure-)'-lacton-3,3(S)-bis-THP-ether in 3 ml Toluol unter einer Stickstoff atmosphäre und unter Kühlen auf —70° C zugegeben. Nach 30minütigem Rühren bei —700C wurde die Reaktionsmischung mit einer 2n Toluol-Lösung von Isopropanol behandelt. Das Kühlbad wurde nach 10 Minuten weggenommen und die Temperatur wurde auf 0°C ansteigen gelassen, wobei 0,5 ml Wasser, 1 g Celite und 1 g wasserfreies Natriumsulfat zugegeben wurden. Nach dem Filtrieren und Eindampfen zur Trockne erhielt man 352 mg 3a,5a-Dihydroxy-2/?-[2-brom-3(S)-hydroxy-5(2')- furanylpent-trans-1 -enyl]-1 acyclopentanacetaldehyd-j'-lactol-bis-THP-ether(öl).
Nach den in Beispiel 10 angegebenen Verfahren ergeben die nachfolgend angegebenen 3ar,5a-Dihydroxy-2/?-
[2-brom-3(S)-hydroxy-1 -trans]-1 a-cyclopentanacetaldehyd-y-Iactol-bis-THP-ether:
5(2')-Furanylpentenyl;
4(S)- Methyl-5(2')-f uranylpentenyl;
4(R)-Methyl-5(2')-furanylpentenyl;
4(S,R)-MethyI-5(2')-furanylpentenyl;
5(3')-Furanylpentenyl;
5(3')-Furanylpentenyl;
4(S)-Methyl-5(3')-furanylpentenyl;
4(R)-Methyl-5(3')-furanylpentenyI;
4(S,R)-Methyl-5(3')-furanylpentenyl;
4,4-Dimethyl-5(2')-furanylpentenyl;
4,4-Dimethyl-5(3')-furanylpentenyl;
4,4-Dimethyl-5(3')-furanylpentenyl;
5(2')-Thienylpentenyl;
4(S)-Methyl-4(2')-furany!pentenyl;
4,4-Dimethyl-4(2')-furanylpentenyl;
Eine Suspension von 922 mg Natriumchlorid (80%ige Mineralöldispersion) in 25 ml DMSO wurde unter
•Stickstoff 4 Stunden lang bei 70°C gerührt Dann wurden 4,73 g Triphenylphosphoniumpentansäurebromid in
6 ml DMSO zugegeben, anschließend wurden 1,38 g 3a,5a-Dihydroxy-2/?-[2-brom-3(S)-hydroxyfuranylpenttrans-l-enyl]-la-cyclopentanacetaldehyd-)'-lactol-bis-THP-etherin2
ml Benzol zu DMSO (1 :1) zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit Ethylether zu Pentan (1 :1) extrahiert und die abgetrennte organische
Phase wurde mit 0,5 &eegr; K2CO3 gewaschen. Der basische wäßrige Extrakt wurde mit 4n H2SO4 angesäuert und mit
Ethylether zu Pentan (1 :1) extrahiert. Nach dem Wasen bis zur Neutralität und nach dem Trocknen und
Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 1,32 g 9a,lla,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17(2')-furanylprost-cis-5-en-13-insäure-ll,15-bis-THP-ether(öl).
Zu einer Lösung dieses Produkts in 5 ml Ethylether wurde überschüssiges Diazomethan (Etherlösung) zugetropft.
Nach mehreren Minuten wurde die Reaktion mit Essigsäure abgeschreckt und die Lösung wurde mit
einer Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels unter
Vakuum erhielt man einen Rückstand, der an SiO2 chromatographiert wurde (Eluierungsmittel = Benzol zu
Ethylether (1 :1)), wobei man 1,80 g 9a,lla,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17(2')-furanyl-prost-cis-5-en-13-insäuremethylester-1
l,15-bis-THP-ether(Öl) erhielt
Ausgehend von den wie in Beispiel 10 hergestellten Lactolen ergab das Verfahren die analogen Prostaglandinderivate,
wie sie in den vorstehenden Beispielen angegeben sind sowie ihre jeweiligen 15-epi-Analogen.
A) 5 ml 0,5 &eegr; Oxalsäure wurden zu einer Lösung von 550 mg 9a,l la,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17(2')-furanyl-prost-cis-S-en-lS-insäuremethylester-ll.lS-bis-THP-ether
in 10 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 50° C gerührt Nach dem Eindampfen des Methanols und nach dem Extrahieren mit
55 Ethylether und nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der an SiO2
chromatographiert wurde (Eluierungsmittel = Cyclohexan zu Ethyl (80:20)), wobei man 350 mg
9a,l la,15(S)-Trihydroxy-18,19^0-trinor-17(2')-furanyl-prost-cis-5-en-13-insäuremethylester erhielt, [a]o =
+ 27° in CHCI3 (18,19,20-Trinor-17(2')-furanyl-13,14-dädehydro-PGF2-methylester). Das Massenspektrum zeigte
Maxima bei 390,372,354,341,323,291,273,231 und 81.
B) Alternativ kann die Pyranylgruppe durch Behandlung von 110 mg in 5 ml Methanol mit 0,1 ml Wasser und 5
mg Amberlyst 15-Harz entfernt werden. Nach 12stündigem Rühren bei 20cC wird das Methanol verdampft Die
dabei erhaltene Mischung wird mit Ethylether extrahiert, mit NaHCO3 gewaschen und zur Trockne eingedampft
Die TLC-Chromatographie des Rückstandes an SiO2 (Ethylacetat zu Benzol (3 :1)) ergab 75 mg des
Produkts 9a,lla,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17(2')-furanylprost-cis-5-en-13-insäuremethylester.
Beispiel 13
0,8 ml Jones-Reagenz wurden zu einer Lösung von 0,35 g 9a,lla,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17(2')-fur-
0,8 ml Jones-Reagenz wurden zu einer Lösung von 0,35 g 9a,lla,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17(2')-fur-
anylprost-cis-S-en-lS-insäuremethylester-ll.lS-bis-THP-ether in 15 ml Aceton unter Kühlen auf — 15°C zugetropft
Nach der Zugabe ließ' man die Temperatur auf —8°C ansteigen und die Mischung wurde 20 Minuten lang
gerührt Dann wurde sie mit Benzol verdünnt, mit einer gesättigten (NH^SCVLÖsung bis zur Neutralität
gewaschen, getrocknet und unter Vakuum bei 20°C eingedampft Der Rückstand von 0345 g wurde in 15 ml
Aceton gelöst und mit 8 ml einer 0,5n Oxalsäure 8 Stunden lang bei 40° C behandelt Nachdem das Aceton
verdampft worden war, erhielt man einen Rückstand, der nach der Chromatographie an S1O2 (mit Methylenchlorid
zu Ethylacetat (80 :20)), 0,253 g9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-18,19^0-trinor-16(S)-methyl-17(2')-furanyl-prostcis-5-en-13-insäuremethylesterergab,[a]D
= 37° in CHCl3(18,19,20-Trinor-16(S)-methyl-17(2')-furanyl-13,14-didehydro-PG
E2-methylester). Das Massenspektrum zeigte Maxima bei 402,384,366 und 257.
10 Beispiel 14
Die nachfolgend angegebenen 13,14-Didehydro-PGF2n- und -PGE2-methylester wurden hergestellt unter
Anwendung der in den Beispielen 12 und 13 beschriebenen Verfahren, wobei man von den 9a,lla,15(S)-Trihydroxy-prost-cis-S-en-lS-insäuremethylester-ll.lS-bis-THP-ethern
ausging, die nach Beispie! 11 hergestellt worden waren:
18,19,20-Trinor-17(3')-furanyI;
i 8,19,20-Trinor-16(S)-methyl-17(2')-furanyl;
18,19,20-Trinor-16(R)-methyl-17(2')-furanyl; 18,19,20-Trinor-16(S,R)-methyl-17(2')-furanyl;
18,19,20-Trinor-16,16-dimethyI-17(2')-f uranyl;
18,19,20-Trinor-l 6,16-dimethyl-l 7(3')-furanyl;
18,19,20-Trinor-l 7-thienyl;
17,18,19,20-Tetranor-16(S)-methyl-16(2')-f uranyl;
17,18,19,20-Tetranor-16(S)-methyl-l 6(3')-furanyl;
17,18,19,20-Tetranor-16,16-dimethyl-16(2')-furanyl;
17,18,19,20-Tetranor-16,16-dimethyl-16(3')-furanyl;
19,20-Dinor-18(2')-f uranyl;
19,20-Dinor-18(3')-furanyl; 19,20-Dinor-l 6(S)-methyI-18(2')-furanyl;
19,20- Dinor-16(S)-methyI-18(3')-f uranyl;
sowie die analogen 15-epi-Derivate.
100 mg Lithiumhydroxid wurden zu einer Lösung von 635 mg 9&agr;,11&agr;,15(8)-&Tgr;&pgr;1^&pgr;^-18,19,20-&idiagr;&pgr;&eegr;&ogr;&Ggr;-17(2')-furanyI-prost-cis-5-en-13-insäuremethy]ester
in 7 ml Methanol und 1,6 ml Wasser zugegeben, die dabei erhaltene Mischung wurde 5 Stunden lang bei 25°C gerührt. Dann wurden 15 ml Wasser zugegeben, das
Methanol wurde unter Vakuum abgedampft und die Lösung wurde mit Ethylether extrahiert. Die wäßrige Phase
wurde mit einer gesättigten monobasischen Phosphatlösung angesäuert und mehrmals mit Ethylether extrahiert.
Nach dem Trocknen wurde der Etherextrakt unter Vakuum eingeengt, wobei man 595 mg 9a,i Ia115(S)-THhydroxy-18,19,20-trinor-17(2')-furanyl-prost-cis-5-en-13-insäureerhielt,[a]o=
+31",CHCl3.
Unter Anwendung dieses Verfahrens wurden die in Beispiel 14 beschriebenen 13,14-Didehydro-PGF2e-methylester
verseift, wobei man die entsprechenden 13,14-Didehydro-PGF2o- und 13,14-Didehydro-15-epi-PGF2a-Derivate
erhielt.
Claims (5)
- PatentansprücheR2 = Wasserstoff und R3 Hydroxy oder R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe,
einer von R4 und R5 Wasserstoff und der andere Hydroxy,
Re und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci - bis Gt-Alkyl oder Fluor,
/7 die Zahl 0,1,2 oder 3 undRg ein heterocyclischer Ring, der mindestens eine Doppelbindung und mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe N, S und O aufweist,ist,
sowie ihre pharmazeutischen oder Veterinär verträglichen Salze. - 2. 9-Oxo-ll er,l5(S)-dihydroxy-18,19,2O-trinor-16{S)-methyl-17-(2'-furanyl)-prost-cis-5-en-13-insäuremethylester.
- 3.9-Oxo-lla,15(S)-d!hydroxy-18,19,20-trinor-17-(2'-furanyl)-prost-cis-5-en-13-insäuremethylester.
- 4. Verfahren zur Herstellung der 13,14-Didehydro-prostaglandine nach jedem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelOH35 &khgr; /'*—* Ri R6-&Bgr;—C-C-(CH2)-R8in einer optisch aktiven oder racemischen Form, worin bedeuten:B-C = C- oder — CH=c(worin X Brom, Chlor oder Jod darstellt,Rö, R7, Re und &eegr; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, einer der Reste R'4 und R'5 Hydroxyloder eine über eine Etherbrücke an die Kette gebundene Schutzgruppe und der andere Wasserstoff, und
Z Hydroxyl oder eine über eine Etherbrücke an den Ring gebundene Schutzgruppe,mit einem Wittig-Reagens, das eine —(CH2)4—COR-Gruppe enthält, worin R die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen FormelCOR^ l IM i\6 (IH)H' Z 'C^C-G-(CHi)-R1R7 _worin die verschiedenen Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen haben, und worin die Schulzgruppen entfernt werden können unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff und R3 Hydroxy ist oder, falls erwünscht, eine Verbindung der Formel III, worin Z und einer der Reste R4' und R5' eine Schutzgruppe für Hydroxy ist, oxydiert werden kann zu einer Verbindung der allgemeinen FormelJ^ jr.
C ^1C-COR
R6
j28 47 049 O C-(CHj)-R8
R7H I' worin R, R6, R7, Rs und &pgr; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, Z' eine wie oben definierte bekannte Schutzgruppe ist und einer der Reste R"4 und R"5 eine bekannte Schutzgruppe und der andere Wasserstoff bedeutet, und aus der die Schutzgruppen entfernt werden können, wobei man eine Verbindung (I), worin R2 und R3 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, erhält - 5. Pharmazeutisches oder veterinärmedizinisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 enthält oder daraus besteht, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Träger/oder Verdünnungsmittel.
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