DE3012249A1

DE3012249A1 - Prostaglandinderivate

Info

Publication number: DE3012249A1
Application number: DE19803012249
Authority: DE
Inventors: John Charles Sih
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1979-04-02
Filing date: 1980-03-28
Publication date: 1980-10-16
Also published as: GB2048254A; IT1141908B; IT8021050A0; GB2048254B; FR2453152A1; FR2453152B1

Description

Henkel, Kern, Feiler Cr Hänzel Peton^an walte

- 1 Il - Registered Representatives

w · before the

European Patent Office

MöhlstraSe 37 D-8000 München 80

Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkl d Telegramme: ellipsoid

TUG 3300-F - Dr.F/rm

THE UPJOISi COMPANY
Kalamazoo, Mich., V„St„A.

Pro ξ tagleaidinder ivate

030042/074$
ORaGiNAL !MSPECTED

Beschreibung

Die Erfindung betrifft Prostaglandinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Bezüglich der Prostaglandine vgl. beispielsweise Bergstrom und Mitarbeiter in "Pharmacol. Rev.", Band 20, Seite 1 (1968). Bezüglich der Prostaglandinnomenklatur vgl. N.A. Nelson in "J. Medic. Chem.», Band 17, Seite 911 (1974). Bezüglich der Stereochemie von Substituenten am C-15 vgl. R.S. Cahn in "J. ehem. Ed.", Band 41, Seite 116 (1964).

Die später folgenden Formeln stehen für bestimmte, optisch aktive Isomere derselben absoluten Konfiguration, wie sie aus Säugetiergewebe erhaltenes PGE₁ aufweist.

In den Formeln bedeuten gestrichelte Linien zum Cyclopentanring oder zur Seitenkette, daß die betreffenden Substituenten in α-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Rings oder der Seitenkette, vorliegen. Durchgezogene Linien bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, d.h. die Substituenten, die sich oberhalb der Ebene des Rings oder der Seitenkette befinden.

Es gibt bereits zahlreiche Veröffentlichungen in bezug auf Prostaglandinderivate. Vgl. beispielsweise K. Green und Mitarbeiter in "J. Lipid Res.", Band 5, Seite 117 (1969) bezüglich PGE,- und PGF,_a-Methylester, US-PS 3 657 316 bezüglich 19-Hydroxy-PGE^, P.L. Taylor und Mitarbeiter in "Nature", Band 250, Seite 665 (1974) und in "FEBS Letters", Band 57, Seite 22 (1975) bezüglich 19-Hydroxy-PGE- und -PGF-Verbindungen, US-PS 3 878 046 bezüglich 11-Desoxy-

030042/0 7 AS

19-hydroxy-PGE₂, CJ. Sih und Mitarbeiter in "J. Am. Chem. Soc", Band 91, Seite 3685 (1969) bezüglich 19-OxO-PGE₂ und -13,14-dihydro-PGE.,, J.C, Sih in "Prostaglandins", Band 13, Seite 631 (1977) bezüglich (19R)-Ig-HYdTCXy-PGE₁, -PGE₂, -PGF_1α und -PGF_2a, GB-PS 1 388 443, ^Derwent Farmdoc Abstract", Nr. 00520U bezüglich der Reduktion von 9,19-Diketoprostansäuren, US-PS 4 054 595 bezüglich 18- und 19-Hydroxyprostaglandinen, US-PS 3 922 297 bezüglich 19-Methylprostaglandinen, R.K. Beerthuis und Mitarbeiter in "Reo. Trav. Chini. Pays. Bas", Band 90, Seite 943 (1971) bezüglich CiS-A¹⁸^PGE₁, K.G. Untch und Mitarbeiter in "J. Am. Chem„ Soc.¹¹, Band 100, Seite 6211 (1978) bezüglich Ul-Ig-HYdTOXy-PGE₁ und dl-13-cis-15-Epi-19-11YdTOXy-PGE₁ und DE-OS 2 505 519 (Derwent Farmdoc Abstract Nr. 56027*0 bzw."Chem. Abs.", Band 84, 43441w bezüglich 20-Hydroxy-PGE₂ oder -PGF_2a.

Verwiesen sei auch noch auf die US-PS 4 127 612 bezüglich 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-19-hydroxy-PGE.. - und 19-Hydroxy-PGE₁-carbinolanalogen.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue, pharmakclogisch aktive Prostaglandinderivate sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und dabei verwendeter Zwischenprodukte zu schaffen.

Gegenstand der Erfindung sind neue Prostaglandinderivate mit 19,20-Didehydro-, einer 19-Hydroxy- oder einer 19-Ketos tr uk tür.

Die neuen Prostaglandinderivate besitzen die Formel:

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CH₂-D-R₃₁

worin bedeuten:

D (1) CiS-CH-CH-CH₂-(CH₂Zg-CH₂-.

(2) cis-CH-CH-CH₂-(CH2)g-CF2-,

(3) CiS-CH₂-CH-CH-CH^-CH₂-, ·

(4) trans-(CH₂)3-CH=CH-, (5} -(CH₂J₃-(CH₂Jg-CH₂-,

(6) -(CH₂J₃-CH₂-CF₂-,

(7) -(CH₂J₃-O-CH₂-,

(8) -(CH₂)2-0-(CH₂)2-,

(9) -CH₂-O-(CH₂J₃-, (10) Y^Tl-(CH₂J₂- oder

(HJ

mit g = O, 1, 2 oder 3

Q R^ ^OH oder Κξ "*0H

mit Rc gleich einem Wasserstoffatom oder Methylreet;

Rp ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl- oder Hydroxymethylrest;

R, und R^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen

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Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen), wobei gilt, daß einer der Reste R, und I lediglich dann für ein Fluoratom steht, wenn der andere ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt;

W 0, CH₀, H OH oder H

den Rest R₁, R₁ g oder Rp₀, wobei R₁ einem Rest der Formeln:

ll) -COORe»

(2) -CH₂OH,

(3) -CH₂N(R₇)(Re),

(4) 0
-C-N(R₇)(Re).

(5) 0
-C-NH-CO₃-R₂₉

(6) /NH-N

^c H

mit Rg gleich (a) einem Wasserstoffatom, (b) einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en), (c) einem Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, (d) einem Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, (e) einem Ehenylrest, (f) einem 1-, 2- oder 3-fach chlor- oder alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) substituierten Phenylrest oder einem Rest der Formeln:

(S)

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C NH-C-CK₃,

NH-C

ν W

NH-C-NH₂,

O Il

CH-N-NH-C-NH₂,

O (η) -CH₂-C-R28,

in welchen R₂₈ für einen Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Biphenylyl-, p-Nitrophenyl-, p-Ben2amidophenyl- oder 2-Naphthylrest steht, oder (o) einem pharmakologisch akzeptablen Kation, mit fU und R₈, die gleich oder verschieden sein können, gleich Wasserstoffatomen, Alkylresten mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en),

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Benzylresten oder Ehenylresten und R_2g gleich einem Wasserstoffatom, einem Alkylrest mit 1 bis

*) einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en), einem Ehenylrest, einem 1-, 2- oder 3-fach chlor- oder alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen)) substituierten Phenylrest oder einem hydroxycarbonyl- oder alkoxycarbonyl- (mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en)) substituierten Ehenylresi} entspricht;

ILg dem Rest R-, entspricht, wobei jedoch gilt, daß R₁Q nicht für einen Rest der Formeln -COCH oder -COOR₁₂ n»i"fc ^R-|2 S^leich sinem Alkj'lrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en) steht, wenn (A) Rp einen Hydroxyrest darstellt, R, und Ρ.Λ Wasserstoffatome bedeuten, Q die Bedeutung von

besitzt, W = O oder H JM und entv/eder (1) D

für CiS-CH=CH-CH₂-(CB₂) -CH₂-steht und X trans-CH=CH-darstellt oder (2) D für -(CH₂J₃-(CH₂) -CH₉- steht und X trans-CH=CH- oder -CH₂CH₂- bedeutet _s (B) R₂, R^ und R/, für Wasserstoffatome stehen, W für 0,

H OH oder H ^,0H steht, D -(CH₉)^-(CH₉) -CH₉-

bedeutet und X trans-CH=CH- entspricht, oder (C) Rp, R-2 und Rr Wasserstoffatome darstellen, Q für

YT ^0H steht, W = 0, D ist CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -

einem Aralkyrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen

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und X trans-CH=CH- darstellt, und

R₂₀ dem Rest R₁ entspricht, wobei gilt, daß R„_o nicht für einen Rest der Formeln -COOH oder -COOR₁₂ mit R₁₂ gleich einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en) steht, wenn Q für

H ^ΝΌΗ steht, R₂ einen Hydroxyrest darstellt, R, und R^ Wasserstoffatome bedeuten, W=O und

entweder (1) D CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂- bedeutet

und X trans-CH=CH darstellt oder (2) D -ι (CH₂) -CH₂- bedeutet und X -CH₂CH₂- darstellt";

R₃₂ -CH=CH₂ oder -C(CH₃)(OH)-CH₃, wenn R₃₁ den Rest R₁ darstellt, -CH(OH)-CH₃, wenn R₃₁ den Rest R_{1 g} darstellt oder -CO-CH₃, wenn R₃₁ den Rest R_2n darstellt, und

X eis- oder trans-CH=CH-, -C=C oder -CH₂CH₂-.

Die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate der Formel III vermögen in höchst wirksamer Weise die verschiedensten biologischen Reaktionen hervorzurufen. Aus diesem Grund lassen sich die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate auf den verschiedensten pharmakologischen Gebieten zum Einsatz bringen. Beispiele für solche Gebiete sind eine Inhibierung der Bluttplättchenaggregation, eine Inhibierung der Magensaftsekretion und eine Verringerung unerwünschter gastrointestinaler Wirkungen bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetaseinhibitoren, eine Steuerung von Spasmen, eine Erleichterung des Atmens bei asthmatischen Zuständen und ein Durchgängigmachen der Nasenpassage.

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Aufgrund dieser biologischen Ansprechmöglichkeiten eignen sich die neuen Prostaglandinderivate zum Studium oder zur Verhinderung, Steuerung oder Linderung der verschiedensten Erkrankungen und unerwünschten physiologischen Zustände bei Säugetieren, einschließlich von Menschen, wertvollen domestizierten Tieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie von Versuchstieren, z.B. Mäusen_f Ratten, Kaninchen und Affen.

Die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate können zum Einsatz gebracht werden, wenn eine Blutplättchenaggregation verhindert, der klebrige Charakter der Plättchen verringert oder Blutpfropfen bei Säugetieren, einschließlich von Menschen, Kaninchen und Ratten entfernt oder deren Bildungverhindert werden sollen. So eignen sich diese Prostaglandinderivate beispielsweise zur Behandlung und Verhinderung von Herzinfarkten, zur Behandlung und Verhinderung postoperativer einschneidender Behandlungsmaßnahmen und zur Behandlung von Krankheitsbildern, wie ArthroSklerose oder Arteriosklerose, Blutgerinnungsdefekten infolge von Lipämie und sonstigen klinischen Zuständen, deren zugrundeliegende Ätiologie auf ein Lipidungleichgewicht oder eine Hyperlipidämie zurückzuführen ist. Eine andere in-vivo-Anwendung besteht in der Verabreichung (der Prostaglandinderivate) an ältere Patienten zur Verhinderung zerebraler ischämischer Anfälle und zur Langzeitprophylaxe nach Herzinfarkten und Schlaganfällen. Zu diesem Zweck werden die Prostaglandinderivate systemisch, beispielsweise intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung, verabreicht. Um ein rasches Ansprechen insbesondere in Notfällen zu erreichen, erfolgt vorzugsweise eine intravenöse Verabreichung. Man bedient sich

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einer Dosierung von etwa O,Oi bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers und der Verabreichungshäufigkeit und -route ab.

Der Zusatz der erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate zu Vollblut, z.B. zu gelagertem und in Herz/Lungen-Maschinen zu verwendendem Vollblut, stellt eine in-vitro-Applikation dar. Die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate enthaltendes Vollblut kann durch Gliedmaßen und Organe, z.B. Herz und Nieren, gleichgültig, ob sie noch mit dem ursprünglichen Körper verbunden sind, abge- oder entnommen sind und konserviert werden oder zu Transplantationszwecken vorbereitet werden oder sich bereits an einem neuen Körper uefinden, zirkuliert werden. Während dieser Zlrkulationsvorgänge neigen miteinander verbackene Blutplättchen zum Blockieren der Blutgefäße und von Teilen der Umwälzvorrichtung. Diese Blockade läßt sich bei Anwesenheit der erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate vermeiden. Zu diesem Zweck werden die Prostaglandinderivate nach und nach oder als Einzel- oder Mehrfachdosis in das zirkulierende Blut, in das Spenderblut oder Tierblut, in den (noch am ursprünglichen Körper vorhandenen oder davon entnommenen) perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder an zwei oder mehreren der genannten Stellen in einer gesamten Dauerdosis von etwa 0,001 bis 1,0 ug/ml Vollblut eingespeist. Die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate eignen sich auch zur Herstellung blättchenreicher Konzentrate aus Blut zur Verwendung bei der Behandlung von Thrombocytopenie oder bei der Chemotherapie.

Die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate können bei Säugetieren, einschließlich von Menschen, und bestimmten

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Nutztieren, wie Hunden und Schweinen, zur Verringerung und Steuerung einer übermäßigen Magensaftsekretion unter Verminderung oder Vermeidung einer Gastrointestinalgeschwürbildung und zur Beschleunigung der Heilung solcher bereits im Gastrointestinaltrakt vorhandener Geschwüre eingesetzt werden. Zu diesem Zweck werden die Prostaglandinderivate injiziert oder intravenös, subkutan oder intramuskulär in einer Infusionsdosis von etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag infundiert. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers und der Verabreichungshäufigkeit und -route ab.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Nebenwirkungen, die aus einer systemischen Verabreichung entzündungshemmender oder -widriger Prostaglandinsynthetaseinhibitoren herrühren. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate der Formel TII-VI gleichzeitig mit dem jeweiligen entzündungshemmenden oder- -widrigen Prostaglandinsynthetaseinhibitor verabreicht (vgl. US-PS 3 781 429 bezüglich der Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und Α-Reihe). Der entzündungshemmende oder -widrige Synthetaseinhibitor, z.B. Indomethacin, Acetylsalicylsäure oder Phenylbutazon, wird in irgendeiner bekannten Verabreichungsform verabreicht, um entzündliche Zustände zu lindern. Die Verabreichung erfolgt in üblicher -Dosierung und auf einem für eine systemische Verabreichung üblichen Verabreichungsweg. Das Prostaglandinderivat der Formel III wird zusammen mit dem entzündungshemmenden oder -widrigen Prostaglandinsynthetaseinhibitor entweder auf demselben Verabreichungsweg oder einem anderen Verabreichungsweg verabreicht. Die Dosiervorschrift

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für das Prostaglandinderivat der Formel III hängt bei dieser Behandlung von den verschiedensten Faktoren, z.B. dem Typ, Alter» Gewicht, Geschlecht und medizinischen Zustand des Säugetiers oder Menschen, der Natur und Dosiervcrschrift des dem Säugetier oder Menschen zu verabreichenden, entzündungshemmenden oder -widrigen Synthetaseinhibitors und der Empfindlichkeit dos jeweils zu verabreichenden Prostaglandinderivats der Formel III ab. So treten beispielsweise nicht bei jedem Patienten, der ein entzündungshemmendes oder -widriges Mittel benötigt, bei Einnahme dieses Mittels dieselben Gastrointestinalnebenwirkungen auf. Die Gastrointestinalnebenwirkungen schwanken häufig nach Art und Schweregrad ganz beträchtlichr Der jeweilige Arzt oder Tierarzt erkennt jedoch, ob und welche Gastrointestinalnebenwirkungen die jeweils verabreichte entzündungshemmende oder -widrige Substanz auslöst, so daß er dem jeweiligen Patienten oder Tier zur Verminderung oder vollständiger Ausschaltung der betreffenden unerwünschten Nebenwirkungen eine geeignete Menge an einem Prostaglandinderivat der Formel III verschreiben bzw. verabreichen kann.

Die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate eignen sich ferner zur Behandlung von Asthma. So können sie beispielsweise als Bronchodilatoren oder als Inhibitoren von Mediatoren, z.B. SRS-A und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden, -Verwendung finden. Somit vermögen die Prostaglandinderivate bei Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektasis, Pneumonie und Emphysemen Spasmen zu steuern und das Atmen zu erleichtern. Zu diesem Zweck werden die Prostaglandinderivate in den verschiedensten Verabreichungsformen, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parente-

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ral, subkutan oder intramuskulär, in Notfällen vorzugsweise durch intravenöse Verabreichung, durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Einblasen in Form von Pulvern, verabreicht. Hierbei bedient man sich einer Dosierung von etwa 0,01 bis 5 mg pro kg Körpergewicht 1- bis 4-mal pro Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und von der Verabreichungshäufigkeit und -route ab. Zu dem angegebenen Zweck können die Prostaglandinderivate zweckmäßigerweise mit anderen Antiasthmatika, z.B. Sympathomimetika (Isoproterenol, Phenylephrine, Ephedrine und dergleichen), Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon), kombiniert werden.

Die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate eignen sich ferner zur Verabreichung an an Asthma leidende Patienten durch orales Inhalieren oder Inhalieren von Aerosolen. Zur Verabreichung durch orales Inhalieren mit üblichen Vernebelungsgeräten oder durch Sauerstoffaerolisierung ist es üblich, das Prostaglandinderivat der Formel III in Form einer Lösung, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 1 Teil Prostaglandinderivat auf etwa 100 bis 200 Teile gesamte Lösung, zu verwenden. Zum Stabilisieren dieser Lösungen oder zur Bereitstellung isotonischer Medien können übliche Zusätze, beispielsweise Natriumchlorid, Natriumeitrat, Zitronensäure und dergleichen, mitverwendet werden. Zur Verwendung als selbsttreibende Dosiereinheit zur Verabreichung des aktiven Bestandteils in zur Inhalationstherapie geeigneter Aerosolform kann das Mittel den aktiven Bestandteil in einem inerten Treibmittel, z.B. einem Gemisch aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan, und einem ColÖsungsmittel, z.B. Äthanol, einem Geschmacksstoff und

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einem Stabilisator, enthalten. Anstatt eines Colösungsmittels kann man auch ein Dispergiermittel, z.B. Oleylalkohol, mitverwenden. Geeignete Maßnahmen zur Durchführung einer Aerosolinhalationstherapie sind in der US-PS 2 868 691 beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate eignen sich weiterhin bei Säugetieren, einschließlich von Menschen, als Mittel zum Durchgängigmachen der Nase. Zu diesem Zweck bedient man sich einer Dosis von etwa 10 iig bis etwa 10 mg pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosolspray (beide für topische Anwendung).

Die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate eignen sich weiterhin zur Behandlung peripherer Gefäßerkrankungen beim Menschen. Unter "peripheren Gefäßerkrankungen¹¹ sind im vorliegenden Falle Erkrankungen beliebiger Blutgefäße außerhalb des Herzens und Erkrankungen der Lymphgefäße, ζ,Β. Prostbeulen, ischämische cerebrovaskulare Erkrankungen, arteriovenöse Fisteln, ischämische Beingeschwüre, Phlebitis, Veneninsuffizienz, Gangrene, hepatorenale Syndrome, Ductus arteriosus, nicht-verstopfende mesenterische Ischämie, Arteritis lymphangitis und dergleichen, zu verstehen. Hierbei handelt es sich allerdings nur um Beispiele für periphere Gefäßerkrankungen. Bei diesen Zuständen v/erden die Prostaglandinderivate oral oder parenteral durch Injektion oder Infusion direkt in eine Vene oder Arterie verabreicht. Die Dosis reicht von 0,01 bis 1,0 iig bei Verabreichung durch Infusionen (auf stündlicher Basis) oder durch Injektionen (auf täglicher Basis), d.h. 1- bis 4-mal pro Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Verabreichungshäufigkeit

0 3 0 0 A 2 / U 7 A β

und -route ab. Die Behandlung wird 1 bis 5 Tag(e) fortgesetzt, obwohl üblicherweise 3 Tage ausreichen, um eine langanhaltende therapeutische Wirkung sicherzustellen. Im Falle, daß systemische Wirkungen oder Nebenwirkungen beobachtet werden, wird die Dosis unter die Schwellendosis, bei der solche systemische Wirkungen oder Nebenwirkungen auftreten, gesenkt. Die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate eignen sich folglich zur Behandlung peripherer Gefäßerkrankungen in den Extremitäten von Menschen mit Kreislaufschwächen in diesen Extremitäten. Eine solche Behandlung führt zu einer Linderung des Ruheschmerzes und zu einer beginnenden Heilung von Geschwüren. Bezüglich einer ausführlichen Diskussion der Natur und klinischen Erscheinungsbildern von peripheren Gefäßerkrankungen bei Menschen und der zu ihrer Behandlung mit Prostaglandinen herangezogenen Maßnahmen vgl. SA-PS 74/0149 (Derwent Farmdoc Nr. 58400V) und Elliott und Mitarbeiter in "Lancet", 13. Januar 1975, Seiten 140 bis 142.

Überraschenderweise beeinflussen die Prostaglandinderivate der Formel IV die Stimulierung der glatten Muskulatur, wenn überhaupt, höchstens geringfügig. Die 19,20-Didehydrοverbindungen der Formel III bedingen Jedoch eine kräftige Stimulierung der glatten Muskulatur.

Die 19,20-Didehydroverbindungen der Formel III sind nicht nur im Hinblick auf eine Stimulierung der glatten Muskulatur aktiv, sie zeigen auch eine hohe Aktivität hinsichtlich einer Potentierung anderer bekannter Stimulatoren für die glatte Muskulatur, z.B. oxytozischer Mittel, wie Oxytocin, und der verschiedensten Ergotalkaloide einschließlich ihrer Derivate und Analoger. Folglich können sie an

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ihrer Stelle oder in Kombination mit geringeren als üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren für die glatte Muskulatur verwendet werden, um beispielsweise die Symptome von paralytischem Heus zu lindern oder um eine atonische Uterusblutung nach einem Abort oder der Geburt zu steuern oder zu verhindern und die Ausstoßung der Placenta zu unterstützen. Ferner können sie hierbei während des Wochenbetts gegeben werden. In diesen Fällen wird das jeweilige Prostaglandinderivat durch intravenöse Infusion unmittelbar nach dem Abort oder der Geburt in einer Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 ug pro kg Körpergewicht pro min verabreicht, bis sich die gewünschte Wirkung einstellt. Folgedosen werden dann durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion während des Wochenbetts gegeben. Die Dosis reicht hierbei von 0,01 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Die genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab.

Die 19,20-Didehydroverbindungen der Formel III können anstelle von Oxytocin gegeben "werden, um bei schwangeren Frauen oder trächtigen weiblichen Tieren, wie Kühen, Schafen und Schweinen, am oder nahe dem Geburtstermin oder bei trächtigen Tieren mit in der Gebärmutter abgestorbenem Fötus von der etwa 20. Woche bis zum Termin zur Weheneinleitung gegeben werden. Zu diesem Zweck wird das jeweilige Prostaglandinderivat intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 ug pro kg Körpergewicht pro min bis zur Beendigung oder bis nahe zum Ende der zweiten Wehenstufe, d.h. der Fötusausstoßung, verabreicht. Die betreffenden Prostaglandinderivate eignen sich besonders gut, wenn die Frau eine oder zwei Woche(n) übertragen hat und keine natürlichen Wehen eingesetzt haben, oder 12 bis 60 h nach

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dem Reißen der Membranen, ohne daß bereits natürliche Wehen eingesetzt haben. Eine andere Verabreichungsroute ist die orale Verabreichung.

Die 19,20-Didehydroverbindungen der Formel III können ferner zur Steuerung des Gebärzyklus beim menstruierenden weiblichen Säugetier einschließlich von Frauen gegeben werden. Unter einem "menstruierenden weiblichen Tier" ist ein Tier zu verstehen, das reif genug ist, um zu menstruieren, jedoch noch nicht so alt ist, daß die reguläre Menstruation aufgehört hat. Zu diesem Zweck wird das jeweiD-ige Prostaglandinderivat systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht des weiblichen Tieres, zweckmäßigerweise während einer Zeitspanne beginnend etwa mit dem Eisprung und endend etwa mit Beginn des Mensus oder unmittelbar vor dem Mensus, verabreicht. Andere Verabreichungsmethoden sind eine intravaginale oder intrauterine Verabreichung. Darüber hinaus läßt sich ein Embryo oder Fötus abtreiben, wenn man das jeweilige Prostaglandinderivat in ähnlicher Weise während des ersten oder zweiten Trimesters der normalen Säugetiertrtgzeit bzw. Schwangerschaft verabreicht.

Schließlich eignen sich die 19,20-Didehydroverbindungen der Formel III auch noch zu einer cervikalen Erweiterung bei schwangeren und nicht-schwangeren Frauen bzw. trächtigen oder nicht-trächtigen weiblichen Säugetieren zu gynäkologischen und geburtshilflichen Zwecken. Bei durch die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate bedingter Weheneinleitung und durch diese Verbindungen verursachten klinischem Abort ist auch eine cervikale Erweiterung feststellbar. In Fällen von Unfruchtbarkeit eignet sich eine durch

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diese Verbindungen hervorgerufene cervikale Erweiterung zur Unterstützung der Spermenbewegung in Richtung auf den Uterus. Eine durch diese Verbindungen hervorgerufene cervikale Erweiterung ist auch bei der operativen Gynäkologie (cervikale Erweiterung und Uteruscurettage), bei denen eine mechanische Erweiterung eine Uterusperforation, cervikale Blutungen oder Infektionen hervorrufen könnte, von Vorteil. Ferner eignet sie sich zu diagnostischen Maßnahmen, bei denen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Zu diesen Zwecken wird das jeweilige Prostaglandinderivat lokal oder systemisch verabreicht„ Das Prostaglandinderivat wird beispielsweise oral oder vaginal in einer Dosis von etwa 5 bis 50 mg pro Behandlung einer erwachsenen Frau 1- bis 5-mal pro 24 h verabreicht. Andererseits kann das jeweilige Prostaglandinderivat intramuskulär oder subkutan in einer Dosis von etwa 1 Ois 25 mg pro Behandlung verabreicht werden. Die zu diesem Z^eck erforderliche genaue Dosis hängt vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tiers ab.

Gegenstand der Erfindung sind ferner die verschiedensten Verfahrensvarianten zur Herstellung von Verbindungen der Formel III. So lassen sich beispielsweise die 19,20-Didehydroverbindungen der Formel III gemäß dem Reaktionsschema A herstellen.

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■Η-

REAKTIONSSCHEiIA A

VIII

OH

-verschiedene Stufen

'D-COOH R₃

V-I 3

'D-COOH R₃

M 3

XI

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/^- ^D-COOK R₃

\λ

XII

XIII

XIV

In Reaktionsschema A bedeuten (neben den bereits angegebenen De finitionen der sonstigen Reste):

OR_it- oder Rc 0R._c mit R_c in der angegebenen

ο 15 5 15 5

und R₁- in der später (bei Reaktionsschema B) definierten Bedeutung und

ein Wasserstoff atom oder einen Rest der Formeln -OR-,- oder

mit

in der später definierten Bedeutung

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W-

Bei der Durchführung dieser Verfanrensvariante geht man von einem Lacton der Formel VIII aus, (a) überführt dieses in eine Verbindung der Formel IX, (b) oxidiert gegebenenfalls das Reaktionsprodukt aus Stufe (a) unter Bildung einer Verbindung der Formel XI und (c) überführt die Verbindung der Formel IX bzw. XI in eine Verbindung der Formel III.

Bei PGF -artigen Verbindungen der Formel III, bei denen ¥ für einen Rest der Formel H^ ^OH steht und R^ einen Rest

der Formel -COORg darstellt (vgl. Formel X in Reakticnsschema A), werden die blockierenden Reste der Verbindung der Formel IX ganz einfach durch Hydrolyse entfernt, während der Carboxylrest gegebenenfalls verestert wird. Für PGE-artige Verbindungen der Formel III, worin ¥ für 0

ti

steht und R^ einen Rest der Formel -COORg darstellt (vgl-Reaktionsschema A, Formel XIl), werden dieselben Maßnahmen mit der Verbindung der Formel XI durchgeführt. Zur Herstellung von PGFß-artigen Verbindungen mit ¥ gleich einem Rest der Formel H.^ JDH und R₁ gleich einem Rest der Formel

-COORg werden die Verbindungen der Formel XI zu einem Gemisch aus PGF- und PGF^-Verbindungen reduziert, worauf die PGFn-artigen Verbindungen abgetrennt, zur Entfernung der blockierenden Reste hydrolysiert und gegebenenfalls verestert werden. Zur Herstellung der 9-Desoxo-9-methylen-PGE-Verbindungen der Formel III, worin V/ für einen Rest der Formel CH₀ steht (vgl. Reaktionsschema A, Formel XIV),

wird der 9-Oxorest einer Verbindung der Formel XI entsprechend der Sulfoximinierungsreaktion von CA. Johnson und

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Mitarbeitern in "J. Am. Chem. Soc.'¹, Band 95, Seite 6462 (1973) in einen 9-Methylenrest überführt, wobei Verbindungen der Formeln XIII und XIV erhalten werden.

Eine Umwandlung am C-1 und C-2 in einen Alkohol-, Amin-, Amid- oder Tetrazolylrest entsprechend der Bedeutung von Fl, erfolgt in üblicher bekannter oder in noch zu beschreibender Weise. In gleicher Weise erfolgen die Umwandlungen an den Resten D, Q und X in üblicher oder noch zu beschreibender Weise,

Zur Herstellung der 19-Hydroxyverbindungen der Formel III stehen zahlreiche Verfahren zur Verfügung. Bei einem Verfahren geht man von einem Lacton der Formel XV aus, (a) überführt dieses in einer Verbindung der Formel XVI, (b) oxidiert gegebenenfalls das Reaktionsprodukt aus Stufe (a) unter Bildung einer Verbindung der Formel XVII und (c) überführt die Verbindung der Formel XVI oder XVII in eine Verbindung der Formel IV. Wenn die Lactonausgangsmaterialien der Formel XV durch ein C-19(P-,S)-Epimerengemisch der Formel XVa ersetzt werden, erhält man als Reaktionsprodukte die entsprechenden C-19-Epimerengemische der Formel IVa.

Bei einem anderen Verfahren zur Herstellung der C-19-Epimerengemische der Formel IVa geht man von einer 19,20-Didehydroverbindung der Formel XVIII aus, (a) hydroxyliert diese' zu einer Verbindung der Formel XIX und (b) überführt das Reaktionsprodukt von Stufe (a) in eine Verbindung der Formel XX.

Zur Herstellung der 19-Ketoverbindungen der Formel III geht man von einer 19-Hydroxyverbindung der Formel XXI

0300A2/0745

oder einem C-19-Hydroxyepimerengemisch der Formel XIX aus, (a) oxidiert die Verbindung der Formel XXI bzw. XIX zu einer 19-Ketoverbindung der Formel XXII und (b) überführt das jeweilige Reaktionsprodukt der Stufe (a) in eine Verbindung der Formel V.

Zur Herstellung der 19-Hydroxy-19-methylverbindungen der Formel III geht man bei einer Verfahrensvariante von einem Lacton der Formel XV bzw= XVa aus, (a) überführt das Lacton in eine Verbindung der Formel XXIII, (b) setzt das Reaktionsprodukt aus Stufe (a) zu einer Verbindung der Formel XXIV um und (c) überführt das Reaktionsprodukt von Stufe (b) in eine 19-HydrOxy-19-methy!verbindung der Formel III.

Bei einer anderen Verfahrensvariante zur Herstellung der 19-Hydroxy-i9-methylverbindungen geht man von einer 19-Ketoverbindung der Formel XXII aus, (a) überführt diese in eine Verbindung der Formel XXV und (b) setzt das Reaktionsprodukt der Stufe (a) zu einer 19-Hydroxy-19-methylverbindung der Formel III um.

Wie bei den 19-Hydr oxy-19-nie thy !verbindungen der Formel III laufen die Umwandlungen von einer Verbindung zu einer anderen unter Durchführung von Änderungen an den Resten D, Q, W und X, am C-1 oder an den Resten R₁ oder R^g auch bei den Verbindungen der Formeln IV, V bzw. VI in üblicher bekannter oder noch zu beschreibender Weise ab, wobei geeignete blockierende Reste zum Einsatz gelangen.

Die Reaktionsschemata A bis AW veranschaulichen solche Verfahren und Umwandlungen. Dio nicht dargestellten Ver-

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fahrensmaßnahmen basieren auf dem Fachmann allgemein bekannten chemischen Reaktionen. Die einzelnen Stufen der Reaktionsschemata werden noch im einzelnen diskutiert und in den Beispielen näher erläutert werden.

Im Hinblick auf eine optimale Kombination aus biologischer Ansprechspezifität, Wirkungsvermögen und Aktivitätsdauer werden bestimmte Verbindungen der Formel III bevorzugt. So sollte vorzugsweise der Rest Q dem Rest

R,- *OH mit R_c insbesondere einem Wasserstoffatom oder vorzugsweise einem Methylrest entsprechen.*)

Bei weiteren bevorzugten Verbindungen der Formel III sollte beim Rest R^ der Rest Rr in der Gruppe -COORc entweder für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom (en) oder- ein salzbildendes pharmakologisch akzeptables Kation stehen. Wenn der Rest Rg einen Alkylrest darstellt, sollte es sich hierbei vorzugsweise um einen solchen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), vorzugsweise einen Methyl- oder Äthylrest, handeln.

Weitere bevorzugte 19-Hydroxy- und 19-Hydroxy-19-methylverbindungen der Formel III sollten bezüglich der 19-Hydroxykonfiguration der "R"-Konfiguration angehören.

Im folgenden werden unter Bezugnahme auf die Reaktionsschemata A bis U Maßnahmen zur Herstellung von der Formel III entsprechenden 19,20-Didehydro- (/\ ^y)-Prostaglandinverbindungen und dabei auftretender Zwischenprodukte beschrieben.

Wenn Q = R^ OH steht PL· vorzugsweise für einen Methylrest.

030042/0745

Bei den gemäß Reaktions schema A verwendeten Ausgaxigsmaterialien der Formel VIII handelt es sich um aus bekannten Ausgangsmaterialien nach in den Reaktionsschemata 3 bis E ohne Schwierigkeiten darstellbare Lactone. Die betreffenden Verfahren werden noch näher erläutert werden.

030042/0745

REAKTIONSSCHEMA B

CHO

OR

15 XXVI

j Stufe (a)

OR XXVII

verschiedene Stufen

XXVIII

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Gemäß Reakt ions schema B tvird ein der Formel XXVI entsprechender Aldehyd mit einem Grignard-Reagenz der Formel CH₂=CH-(CH₂K-Mg-HaI, worin Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, umgesetzt, worauf die gebildete Verbindung der Formel XXVII unter Bildung einer Verbindung der Formel XXVIII blockiert wird. Der Ausgangsaldehyd der Formel XXVI ist entweder bekannt (vgl. JP-PS 50-18 460 bzw. Derwent Farmdoc Abstract Nr. 28225W) oder nach dem im Reaktionsschema F dargestellten Verfahren bzw. dem im Herstellungsbeispiel 1 (vgl. DE-OS 2 703 471 bzw. Derwent Farmdoc Abstract Nr. 56O66Y) beschriebenen Verfahren herstellbar.

030042/074S

REAKTIONSSCHEMA F

ο"

:H0

ΛΛ

XIX

Stufe (a)

H=CH₂

XXX

stiufab)

OH CH

OH

I I

-CH XXXI

XXXII

Stufe (d)

030042/07A5

SI

CL

0-C-C₂Hs THPQ

Stufe (g)

THPO °

030042/0745

XXXIII

ο ^xmv

XXXV

XXXVI

Gemäß Reaktionsschema F liefert ein gemäß der US-PS 3 816 462 entweder in Exo- oder Endoform herstellbarer tricyclischer Lactonaldehyd der Formel XXIX eine Verbindung der Formel XXXII. In Stufe (a) wird durch Wittig-Reaktion mit dem von Methyltriphenylphosphoniumbromid stammenden Ylid eine Verbindung der Formel XXX hergestellt. In Stufe (b) erhält man durch Hydroxylierung eine Verbindung der Formel XXXI. Danach wird stufenweise ein der Formel XXXII entsprechender Diester hergestellt, indem zunächst ein ortho-Ester zur Bildung eines cyclischen ortho-Esters herangezogen und dieser dann mit wasserfreier Ameisensäure umgesetzt wird. Eine Verbindung der Formel XXXIII erhält man in Stufe (d) durch Solvolyse zur Entfernung von Formylresten. Zur Herstellung der Verbindung der Formel XXXIV werden in Stufe (e) freie HydroxyIres te blockiert. In Stufe (f) erfolgt eine Entfernung der Acylresto der Verbindung der Formel XXXIV durch basische Solvolyse. Schließlich werden zur Bildung einer Verbindung der Formel XXXVI in Stufe (g) die endständigen Hydroxylreste einer Verbindung derFormel XXXV oxidiert.

Der im Reaktionsschema B ff, vorkommende blockierende Rest R₁,- steht beispielsweise für einen Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylrest oder einen Rest der Formel:

R₂₂ R₂₃

worin bedeuten:

R₂₁ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 18 Kohlen stoff atom (en), einen Cycloalkylrest mit 3 bis ein-

030042/0745

'SH

schließlich 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, einen Fhenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Fhenylrest;

und ^R23' ^die £^leichL oder verschieden sein können, einzeln jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), einen Ehenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylrest(e) mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Fhenylrest, oder zusammen einen Rest der Formel -(CH₂)_a« oder -(CH₂)_b-0-(CH₂) - mit a = 3, oder 5, b = 1, 2 oder 3 und c = 1, 2 oder 3, wobei gilt, daß b + c = 2, 3 oder 4, und

ein Wasserstoffatom oder einen Fhenylrest.

Vorzugsweise steht der Rest R^c für einen Tetrahydropyranylrest. Die Verbindungen der Formel XXVI, worin Ry.,- für einen anderen als den Tetrahydropyranylrest steht, erhält man ohne Schwierigkeiten aus Verbindungen der Formel XXXVI von Reaktionsschema F durch Ersatz des Tetrahydropyranylrests durch ein Wasserstoffatom (durch milde Säurehydrolyse) und anschließende Blockierung mit einem geeigneten Rest R₁C'

Wenn -es sich bei dem blockierenden Rest Lr um einen Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylrest handelt, bedient man sich eines geeigneten Reaktionsteilnehmers, z.B. 2,3-Dihydropyran oder 2,3-Dihydrofuran, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Pyri-

0300A2/0745

ju

dinhydrochlorid. Der Reaktionsteilnehmer wird in geringem Überschuß, vorzugsweise in der 1,0- bis 1,2-fachen theoretischen Menge, zum Einsatz gebracht. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei etwa 20° bis 50°C durchgeführt,

Wenn der Rest R₁= der Formel R₂₁ -0-C(R₂₂J-CHR₂₃R₂^ der angegebenen Definition (einschließlich einem 1-Äthoxyäthylrest) entspricht, besteht ein geeigneter Reaktionsteilnehmer aus einem Vinyläther, z.B. Äthylvinyläther, Isopropenylmethyläther, Isobutylvinyläther oder irgendeinem Vinyläther der Formel R₂₁-O-C(R₂₂)=^CR23^R24 ^{mit R}21 ^{bis R}24 ^{in der an}" gegebenen Bedeutung, oder einer ungesättigten cyclischen oder heterocyclischen Verbindung, z.B. 1-Cyclohex-i-yl-inethylather oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran (vgl. C.B. Reese und Mitarbeiter in "J. Am. Chem. Soc", Band 89, Seite 3366 (1967)). Die Reaktionsbedingungen für solche Vinyläther und ungesättigte Verbindungen entsprechen den bei Verwendung von Dihydropyran eingehaltenen Reaktionsbedingungen.

Wenn bei Reaktions schema B der Rest R,- mit Rest Q₁, der den Formeln:

oder

mit Rc gleich einem Wasserstoffatom, einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) oder einem blockierenden Rest R₁,- der angegebenen Bedeutung, entspricht, für einen Alkyl-, z.B. Methylrest, steht, wird die Verbindung der Formel XXVII mit Jones-Reagenz zu einer 3'-Oxoverbindung oxidiert. Letztere wird dann zur

030042/0745

Einführung des Alkylrests mit einem Grignard-Reagenz oder einem sonstigen geeigneten organometallischen Reagenz umgesetzt (vgl. US-PS 3 728 382). Die 3¹R- und 3^fS-Isomeren werden beispielsweise durch Silicagelchromatographie voneinander getrennt. Danach erhält man die Verbindung der
Formel XXVIII durch Blockieren.

030042/0745

REAKTIONSSCHEMÄ C

CHO

Stufe(^a)

XXXVII

XXXVIII

Stufe (b)

XXXIX

Stufe (c)

XL

1-Ι3

stufe

030042/0745

•st-

I Stufe (d)

Stufe(e)

XLI

I Stufe (f)

ι-SO₂-R₃ ο

XLIII

R-13

I Stufe (g)

030042/0745

XLIV

- se- -

Im Reaktionsschema C geht man von einem Aldehyd der Formel XXXVII aus. In der Formel XXXVII ff. bedeutet der Rest R₁₄ ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formeln -OR₁S oder -CH₂OR₁₈ mit R₁₈ gleich einem Carboxyacylrest der Formeln:

ff - -^;T)'

worin T einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en), ein Bromatom, einen Fhenylalkylrest mit 7 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen oder einen Nitrorest darstellt und e = 0 bis einschließlich 5, wobei gilt, daß nicht mehr als zwei Reste T andere als Alkylreste darstellen und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome der Reste T 10 nicht übersteigt;

worin Rp₇ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich k Kohlenstoffatom(en) darstellt;

0300A2/074B

- Ki

worin T und e die angegebene Bedeutung "besitzen, oder

Cd) ο ,

-C-R₂₅

worin Roe für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 19 Kohlenstoffatom(en) oder einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkyl- oder Aralkylreste gegebenenfalls mit bis zu 3 Halogenatomen substituiert sein können.

Den Aldehyd der Formel XXXVII erhält man beispielsweise im Falle, daß R^r für einen Acetyloxyrest steht, nach dem von E. J. Corey und Mitarbeitern in "J. Am. Chem. Soc", Band 91, Seite 5675 (1969) beschriebenen Verfahren, im Falle, daß R₁ r für einen Benzoyloxyrest steht, gemäß der US-PS 3 778 450, im Falle, daß R₁^ ein Wasserstoffatom darstellt, nach dem von E.J. Corey und Mitarbeitern in "Tetrahedron Letters", Band 49, Seite 4753 (1971) beschriebenen Verfahren, und im Falle, daß R^^ einen Rest der Formel -CHpOR₁₈, d.h. einen blockierten Hydroxymethylrest, darstellt, durch Blockieren des hydroxymethylsubstituierten Lactone (vgl. Derwent Farmdoc Abstract Nr.

030042/074S

12714W). In Stufe (a) wird der Aldehyd der Formel XXXVII mit einem von einem Fhosphonat der Formel CLX:

O OR₇
(CH₃O)₂P-CH₂-C-C-(CH₂J₂-CH=CH₂ CLX

worin R^ und Ra die angegebene Bedeutung besitzen, abgeleiteten Wittig-Reagenz zu einer Verbindung der Formel XXXVIII umgesetzt (bezüglich der YJittig-Reaktion vgl. A. William Johnson "Ylid Chemistry", Academic Press, N.Y., I966).

Zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel XXXIX, bei

denen Q für YT ^OH oder H^ OH steht, wird in Stufe (b) der 3^f-0xorest der Formel XXXVIII beispielsweise mit Zinkborhydrid reduziert. Die Isomeren werden beispielsweise durch Silicagelchromatographie getrennt. Bevorzugt werden in der Regel die 3'cc-Isomer en.

Zur Herstellung von Zwischenprodukten, bei denen Q für

OH oder CH₃ OH steht, wird die Verbindung der Formel XXXVIII mit einem Grignard-Reagenz CH₃MgHaI, worin Hai die angegebene Bedeutung besitzt, oder mit Trimethylaluminium umgesetzt. Die Isomeren werden durch Silicagelchromatographie getrennt.

In Stufe (c) werden die blockierenden Reste durch Hydrolyse entfernt und die Hydroxylreste mit blockierenden Resten R^c, z.B. Tetrahydropyranylresten, blockiert, wobei eine Verbindung der Formel XL erhalten wird. In Formel XL steht

030042/0745

- -6t- -

-M-

der Rest IL, für ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formeln -OR₁^ oder -CH₂OR₁C mit R₁^ in der angegebenen Bedeutung.

Die Verbindungen der Formel XL fallen unter die Formel VIII von Reaktionsschema A und eignen sich folglich bei Durchführung der Verfahrensvariante gemäß Reaktonsschema A als Ausgangsmaterial. Die restlichen stufen des Reaktionsschemas C führen zu Verbindungen der Formel XLIV, die unter die Formel VIII mit X gleich -CH₂CH₂- fallen.

In Stufe (d) erhält man ein Zwischenprodukt der Formel XLI durch Hydroborierung, beispielsweise mit 9-Borabicyclo-[3.3.1Jnonan (vgl. Fieser und Mitarbeiter "Reagents for Organic Synthesis", Band 2, Seite 31, 1969, Verlag Wiley and Sons, N.Y.).

In Stufe (e) wird die Verbindung der Formel XLI katalytisch beispielsweise mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck über Palladium-auf-Holzkohle zu einer Verbindung der Formel XLII reduziert.

In Stufe (f) wird der endständige Hydroxylrest beispielsweise mit Hilfe von Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart einer tertiären Base, z.B. von Triethylamin oder Pyridin, zu einer Verbindung der Formel XLIII mesyliert oder tosyliert, worauf schließlich in Stufe (g) nach üblichen bekannten Verfahren das Olefin wieder hergestellt wird. So wird beispielsweise das SuIfonat mit dem Natriumderivat von Ehenylselenid umgesetzt, worauf das gebildete Phenylselenid mit überschüssigem Wasserstoffperoxid oxidiert wird (vgl. Fieser un Mitarbeiter aaO, Band 5, Seite 273 (1975)). Hierbei erhält man Verbindungen der Formel XLIV.

030042/0745

- -62- -

BEAKTIONSSCKEMA. D

XXXVIII

/
R-ii*

JkL> XLV

verschiedene Stufen

XLVI

030042/0745

-it-

Gemäß Reaktionsschema D erhält man das Lacton der Formel XLV durch Photoisomerisierung, wobei die latente C₁ .,-C. λ-Doppelbindung von der trans-Konfiguration in die cis-Konfiguration isomerisiert wird (vgl. beispielsweise US-PS 4 026 909). Zu diesem Zweck wird eine Verbindung der Formel XXXVIII vorzugsweise mit einer Photonenquelle, die Photonen einer Wellenlänge von etwa 3500 S liefert, bestrahlt, bis man ein Gleichgewichtsgemisch aus eis- und trans-Isomeren erhält. Das Fortschreiten dieser Umwandlung wird üblicherweise durch Dünnschichtchromatographie überwacht. Das erhaltene Gemisch wird in üblicher bekannter Weise, z.B. durch Silicagelchromatographie, getrennt. Danach werden die 3'-0xoreste in der geschilderten Weise durch den Rest Q ersetzt. Die Acylreste von R^ werden zunächst durch Wasserstoff und dann durch blockierende Reste R^ ersetzt, wobei Verbindungen der Formel XLVI erhalten werden.

030042/07AS

P^aKTTONSSCHEMA E

XXXVIII

XLVII

Br XLVIII

030042/0745

XLIX

verschiedene Stufen

LI LII

030042/0745

Jυ

- -66- -

Das Reaktionsschema E zeigt ein Verfahren zur Herstellung von Lactonen der Formel LII mit einer Dreifachbindung an der latenten C₁₃-C₁^-Bindung (vgl. US-PS 4 029 681). Die Monohalogenverbindung der Formel XLIX erhält man durch Halogenieren einer Verbindung der Formel XXXVIII unter Bildung einer Verbindung der Formel XLVII und anschließende Dehydrohalogenierung und Dehalogenierung. Die Halogenierung erfolgt üblicherweise mit N-Bromsuccinimid oder andererseits mit einer Lösung von Brom in Tetrachlorkohlenstoff. Die Dehydrohalogenierung läuft bei Zusatz einer Base, wie Pyridin oder methanolischem IJatriumacetat, ab. Die Dehalogenierung erreicht man mit üblichen Reagentien, z.B. Zink/ Essigsäure.

Gegebenenfalls kann man die Monohalogenverbindung der Formel XLIX unter Verwendung eines Lactons der Formel XXXVII von Reaktionsschema C und einem von einem 1-Halogenphosphonat abgeleiteten Wittig-Reagenz herstellen. Im Reaktionsschema E sind zwar die Bromverbindungen aufgeführt, die Chlorderivate eignen sich jedoch in gleicher Weise.

Die Verbindungen der Formel L erhält man durch Ersatz des 3'-Oxorests durch Q, Ersatz der Acylreste bei R₁^ durch Wasserstoff und anschließendes Blockieren der Hydroxylreste mit Resten R₁,-. Danach werden die Verbindungen der Formel LI durch Dehydrohalogenierung beispielsweise mit einer starken Base, wie Kalium-tert.-butoxid oder Natriummethoxid, in Dimethylsulfoxid oder einem ähnlichen aprotischen Lösungsmittel hergestellt. Ein Lacton der Formel LII erhält man aus einer Verbindung der Formel LI beim Stehenlassen in Gegenwart einer Spur Säure.

030042/074$

Für diejenigen Verbindungen des Reaktionsschemas A, bei denen D einem Rest der Formel:

^R1O cis-CH=CH-CH_Q~(CH₀) -C-

mit R₁₀ und R₁₁ gleich Wasserstoff- oder Fluoratomen, entspricht, ist die Umwandlung einer Verbindung der Formel VIII in eine Verbindung der Formel IX bzw. X im Reaktionsschema G in der Folge VIII - LIII - LIV - LV dargestellt.

03 0042/074S

- -6Θ—-

FEftKITONSSCHEMA. G

VIII

Stufe

-. 3 Öl

j Stufe(b) R₁O

CC

₁₃

(CH₂Jg -T^ COOH R₁₁

Stufe(c)

LHI LIV

030042/074S

Gemäß Reaktionsschema G wird in Stufe (a) das Laeton 4er Formel VIII zu einem Lactol der Formel LIII reduziert, Da-* nach wird dieses Lactol in Stufe (b) durch Wittig-Rea^- tion mit Hilfe eines aus einem Phosphoniumbromid der Formel:

₊ ?0

(C₆H₅ J₃P⁺^CH₂CH₂-(CH₂)_g-C-COOH

worin R₁₀ und R₁₁ die angegebene Bedeutung besitzen, hergestellten Ylids zu einer Verbindung der Formel LIV alkyliert. In Stufe (c) erhält man die PGF_2a-artigen Reaktionsprodukte der Formel LV durch Ersatz der blockierenden Reste R₁C am Rest R₁ ■, der angegebenen Bedeutung und Q₁ durch Wasserstoff und gegebenenfalls Verestern der Säure. Wenn es sich bei den Resten R₁Q und R₁₁ um Fluoratome handelt, bestehen die Reaktionsprodukte beispielsweise aus 2,2-difluor-19,20-didehydro-PGF_2(r-artigen Verbindungen.

Gemäß Reaktionsschema A werden die der Formel IX entsprechenden PGF_2a-artigen Verbindungen mit blockierenden Resten gegebenenfalls unter Verwendung von Oxidationsmitteln und unter Bedingungen, unter denen eine selektive Oxidation sekundärer Hydroxylreste zu Carbonylresten in Gegenwart von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen erfolgt, in PGg₂-artige Verbindungen der Formel XI überführt. Zu diesem Zweck bekannte Oxidationsmittel sind Jones-Reagere,

z.B. Chromsäure (vgl. "J. Chem. Soc", Band 39 (1946)) Danach werden die der Formel XII entsprechenden 19,20-didehydro-PGE₂-artigen Verbindungen durch Wegnahme der blokkierenden Reste bei Verbindungen der Formel XI hergestellt.

Q30042/074S

Auch die der Formel XII entsprechenden 19,20-didehydro-PGEpartigen Verbindungen eignen sich bei Durchführung bekannter Verfahren zur Reduktion von Carbonylresten zur Herstellung · von PGF_2ß-artigen Verbindungen der Formel III (vgl. US-PS 3 796 743 bzw. Bergstrom und Mitarbeiter in "Acta Chem. Scand.", Band 16, Seite 969 (1962)). Zu diesem Zweck eignen sich sämtliche Reduktionsmittel, die weder mit Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen noch Esterresten reagieren. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Lithium-(tri-tert.-butoxy)-aluminiumhydrid, Metallborhydride, z.B. Natrium-, Kalium- und Zinkborhydride, und Metalltrialkoxyborhydride, z.B. Natriumtriinethoxyborhydrid. Die bei der Reduktion gebildeten Gemische aus α- und ß-Hydroxyverbindungen werden in für die Trennung von analogen Paaren bekannter isomerer Prostansäurederivate bekannter Weisein die einzelnen a- und ß-Isomeren aufgetrennt (vgl. beispielsweise Bergstrom und Mitarbeiter aaO, Granstrom und Mitarbeiter in "J. Biol. Chem.", Band 240, Seite 457 (1965) und Green und Mitarbeiter in "J. Lipid Research", Band 5, Seite 117 (1964)). Besonders bevorzugte Trennmaßnahmen sind die Säulen- oder Verteilungschromatographie, beide in der Normal- und Umkehrphase, die präparative Dünnschichtchromatographie und Gegenstromverteilungsmaßnahmen.

Gemäß Reaktionsschema A erhält man in üblicher bekannter Weise aus Verbindungen der Formel XI 9-Desoxy-9-methylen-19,2O-didehydro-PGE₂-Verbindungen der Formel XIV (vgl. US-PS 3 950 363 und CA. Johnson und Mitarbeiter in "J. Am. Chem. Soc", Band 95, Seite 6462 (1973)). Zu diesem Zweck wird das Carbanion eines Sulfoximins der Formel:

C₆H₅

O=S=N-CH,
ι ■>

CH,

0300A2/074S

ψτ -

■η-

das beispielsweise mit einem Alkyllithium- oder Alkylmagnesiumhalogenid hergestellt worden war, mit einer Verbindimg der Formel XI umgesetzt, wobei ein Sulfonimidoyladdukt einer Verbindung der Formel LVI erhalten wird. Danach liefert eine reduktive Eliminierung mit beispielsweise Aluminiumamalgam in Gegenwart einer Säure, z.B. Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, ein Reaktionsprodukt der Formel XIV, das in der Regel keine blockierenden Reste enthält. Wenn Verbindungen der Formel XIII vorhanden sind, werden sie in üblicher bekannter Weise ohne Schwierigkeiten unter Entfernung der blockierenden Reste R..,- hydrolysiert.

Andere, der Formel III entsprechende 19,20-Didehydroverbindungen mit der angegebenen Bedeutung von D erhält man nach in den Reaktionsschemata H bis O dargestellten Verfahrensmaßnahmen .

Im Falle, daß D für CiS-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂- steht, sei auf das Reaktionsschema H verwiesen (vgl. auch US-PS 3 933 889)

0300A2/074S

-W-

REAKTI ONS SCHEMA II

OH

Q-.

Stufe(a)

CHOR-,

Stufe

Stufe(c)

COOH

R₂ Q

LIII LVII LVIII

LIX

030042/07A5

Das Lactol der Formel LIII wird beispielsweise durch Umsetzen mit einem Hydrocarbyloxymethylentriphenylphosphoran der Formel (C₆H₅)^P=CH-OR₁₇ (mit R₁₇ gleich einem Hydrocarbylrest mit 1 bis einschließlich 18 Kohlenstoffatom(en), vorzugsweise einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en)) in einen Enoläther der Formel LVII überführt (vgl. beispielsweise S.G. Levine in "J. Am. Chem. Soc", Band 80, Seite 6150 (1958)). Das Reagenz erhält man üblicherweise aus einem entsprechenden quaternären Phosphoniumhalogenid und einer Base, z.B. Butyllithium oder Phenyllithium, bei niedriger Temperatur, z.B. einer Temperatur unter -10°C. Besonders gut eignet sich Methoxymethylentriphenylphosphoniumchlorid. Verschiedene andere Hydrocarbyloxymethylentriphenylphosphorane eignen sich ebenfalls zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel LVII mit R₁₇ gleich einem Hydrocarbylrest, z.B. Alkoxy (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en))-, Aralkoxy-, Cycloalkoxy- und Aryloxymethylentriphenylphosphoranen. Beispiele für solche Hydrocarbyloxymethylentriphenylphosphorane sind 2-Methylbutoxy-, Isopentyloxy-, Heptyloxy-, Octyloxy-, Nonyloxy-, Tridecyloxy-, Octadecyloxy-, Benzyloxy-, Phenäthyloxy-, p-Methylphenäthyloxy-, i-Methyl-3-phenylpropoxy-, Cyclohexyloxy-, Phenoxy- und p-Methylphenoxymethylentriphenylphosphorane (vgl. "Organic Reactions", Band 14, Seiten 346 bis 348, Verlag John Wiley and Sons, Inc., N.Y. (1965)).

In der nächsten Stufe (b) des Reaktionsschemas H wird das Enolätherzwischenprodukt der Formel LVII zu einem Lactol der Formel LVIII hydrolysiert. Diese Hydrolyse erfolgt unter sauren Bedingungen, beispielsweise mit Perchlor- oder Essigsäure, in Tetrahydrofuran. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von 10° bis 100⁰C durchgeführt werden.

030042/0745

OU I

Schließlich werden in Stuf e (c) von Reakt ions schema H durch Wittig-Reaktion unter Verwendung des von 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumhalogenid stammenden Ylids und Natriummethylsulfinylcarbanid die Verbindungen der Formel LIX hergestellt. Als Lösungsmittel dient üblicherweise Dimethylsulfoxid. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 25⁰C durchgeführt werden. Schließlich werden die blockierenden Reste durch milde saure Hydrolyse entfernt, wobei die £± -Produkte der Formel LIX erhalten werden.

19,20-Didehydroverbindungen der Formel III mit D gleich

)-CH₂- erhält man nach dem im Reaktionsschema I dargestellten Verfahren.
*) später folgenden

030042/0745

- -95-

REAKTIONSSCIiEMA J

rf.

13

VIII

Stufe(a)

LXVIII

(A)₃Si-O

COOSi(A)₃

■3

Stufe(b)

Stufe

Stufe (d)

LXIX LXX

03 00A2/074S

(A)₃SI-O_x

Stufe

LXXI

V- CH₂

<Λ

R₃ R«.

Stufe(β) V

LXXII

Stufe

H 3

LX

030042/0745

-W

Die Enonverbindung der Formel LX erhält man nach den Verfahrensmaßnahmen des Reaktionsschemas J.

Bei dem im Reaktionsschema J dargestellten Verfahren wird als Ausgangsverbindung ein am Rest R^, und Q₁ blockiertes Lacton der Formel VIII verwendet (vgl. Reaktionsschemata A bis E). In Stufe (a) von Reaktionsschema J erhält man die Triolsäure der Formel LXVIII durch Lactonringöffnung infolge Hydrolyse. Die Hydrolyse läuft in einem wasserhaltigen Lösungsmittel, z.B. Methanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxids oder -carbonats, vorzugsweise von Natriumhydroxid, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0° bis 100⁰C, üblicherweise bei Umgebungstemperatur, ab. Hierbei wird, wie bei sämtlichen Stufen sämtlicher Reaktionsschemata, die Dauer der Umsetzung auf höchst einfache Weise durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Während dieser Hydrolyse werden die blockierenden Reste R^,- nicht entfernt.

In Stufe (Jd) erhält man aus einer Verbindung der Formel LXVIII in üblicher bekannter Weise eine silylierte Verbindung der Formel LXIX (vgl. beispielsweise Pierce in "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co.» Rockford, Illinois, (1968))· Für diese Umwandlungen erforderliche Silylierungsmittel sind entweder bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen (vgl. Post 'in "Silicones and Other Organic Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp., New York, N.Y. (1949)). Diese Silylierungsmittel gelangen in Gegenwart einer tertiären Base, z.B. von Pyridin, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0° bis +50⁰C zum Einsatz. Andererseits kann man auch ein Chlorsilan mit einem entsprechenden Disilazan verwenden.

030042/0746

όϋ I

Obwohl die verschiedensten Silylierungsmittel zur Verfügung stehen, sollten die Silylreste am Ring vorzugsweise mindestens eine gehinderte Gruppe, beispielsweise eine Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Cyclohexyl- oder Fhenylgruppe, aufweisen.

Die Silylreste mit gehinderten Substituenten sind dadurch gekennzeichnet, daß sie weniger hydrolyseanfällig als beispielsweise der Trimethylsilylrest und folglich gegen einen Austausch bei nachfolgenden Stufen, insbesondere Stufe (d), beständig sind. Beispiele für bevorzugte Silylreste für den Cyclopentanring sind Isopropyldimethylsilyl-, sek.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Cyclohexyldimethylsilyl- und Triphenylsilylreste.

Neben den genannten Silylierungsverfahren ist es auch von Vorteil, mit einem Chlorsilan in Gegenwart von Imidazol in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, zu silylieren (vgl. Corey und Mitarbeiter in "J. Am. Chem. Soc", Band 94, Seite 6190 (1972)). Der Temperaturbereich für diese Reaktion reicht von etwa -10° bis +80⁰C.

In Stufe (c) erhält man eine Verbindung der Formel LXX durch selektive Hydrolyse des Silylrests am endständigen Carboxylrest. In der Regel bedient man sich hierbei eines Alkalimetallcarbonate in Wasser und einem Colösungsmittel, wie Methanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Gearbeitet wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa -10° bis +100⁰C. Wenn der Silylrest am Ring gehindert ist, kann man zur selektiven Entfernung des Silylrests vom Carboxylrest eine stärkere Base, z.B. Natriumhydroxid, verwenden.

O30OA2/07AS

In Stufe (d) erfolgt eine oxidative Decarboxylierung zur Herstellung einer Verbindung der Formel LXXI (vgl. J.D. Bacha und J.K. Kochi in "Tetrahedron Letters", Band 24, Seite 2215 (1968)). Die Verbindung der Formel LXX wird in der Lösung von beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol oder Heptan mit einem Kupfer(II)-salz, z.B. dem Acetat, Chlorid oder Nitrat, reagieren gelassen, mit einer Verbindung, wie Pyridin, löslich gemacht und mit einem Blei(IV)-salz, z.B. dem Acetat oder Benzoat, umgesetzt. Die Decarboxylierung kann entweder thermisch (bei einer Temperatur von 60° bis 10O⁰C) oder photochemisch (durch Bestrahlung mit Licht einer Wellenlänge von etwa 3000 bis 3700 S. aus einer Quecksilberdampflampe im Temperaturbereich von etwa 0° bis 6o°C) erfolgen.

In Stufe (e) erhält man eine Verbindung der Formel LXXII durch selektive Hydrolyse der Silylreste ohne Entfernen der blockierenden Reste R^n. Zu diesem Zweck wird eine Base in einem flüssigen Medium, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet. Bei nicht-gehinderten Silylresten verwendet man als Base ein Alkalimetallcarbonat. Für gehinderte Reste, z.B. den Dimethyl-tert.-butylsilylrest, wird als Base vorzugsweise ein Tetra-n-alkylammoniumfluorid, wie Tetra-nbutylammoniumfluorid, bei einer Temperatur von -10° bis +50⁰C eingesetzt (vgl. E.J. Corey und Mitarbeiter in "J. Am. Chem. Soc", Band 94, Seite 6190 (1972)).

In Stufe (f) erhält man durch Oxidation ein der Formel LX entsprechendes Keton. Zur Oxidation eignet sich beispielsweise Pyridiniumchlorchromat, Collins-Reagenz und insbesondere Jones-Reagenz bei einer Temperatur von etwa -40 bis etwa 25⁰C (vgl. "J. Chem. Soc", Band 39 (1946)).

030Q42/0745

- -SQ. -

Bei dieser Oxidation stellt Aceton ein geeignetes Verdünnungsmittel dar. Zur Oxidation wird ein geringer Überschuß an Reaktionsteilnehmer über die zur Oxidation der Hydroxylreste erforderliche Menge hinaus verwendet.

030042/0745

■η-

REAKTIONSSCHEMA I

StXLfe( a)

Stufe

(b)

.(CH₂ )g R

10

Stufe (e)

LX

LXI

LXII

LXIII

LXIV

042/0

■62· -

a-

Stufe (e)

i ι Stufe(f)

CH₂Jg R_1& COOH

11

Stafe (9)

LXV

LXVII

030042/07 U

Gemäß Reaktionsschema I wird in Stufe (a) durch konjugierende Addition eines Lithiumdiarylcuprat-Reaktionsteilnehmers, der aus einer Verbindung der Formel:

?io

Br-(CH₉),-(CH₀) -C-CH₀-O-Si(A),

R₁₁

mit Si(A), in der angegebenen Bedeutung hergestellt wurde, eine Verbindung der Formel LXI hergestellt. Bezüglich der Synthese des Cupratreaktionsteilnehmers vgl. Posner in "Org. React.", Band 19, Seite 1 (1972) und Normant "Synthesis", Band 63 (1972). Bezüglich typischer Bedingungen für die Addition an ein Enon vgl. ebenfalls Posner aaO. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa -78° bis O⁰C. Bezüglich einer verwandten Addition vgl. Stork und Mitarbeiter in "Ju Am. Chem. Soc", Band 97, Seite 4745 (1975).

In Stufe (b) erhält man eine Verbindung der Formel LXII durch übliche bekannte Reduktion des Ketons, beispielsweise mit Natriumborhydrid bei einer Temperatur von etwa 0⁰C oder Lithiumtri-(sek.-butyl)-borhydrid. Die Reduktion liefert sowohl das 9oc- als auch das 9ß-Hydroxyepimere. Die Epimeren werden beispielsweise durch Silicagelchromatographie voneinander getrennt.

In Stufe (c) erhält man aus den Verbindungen der Formel LXII Verbindungen der Formel LXIII durch Blockieren freier Hydroxylreste mit Carboxyacylresten R-ig· Der Rest R₁Q kann beispielsweise einen aromatischen Rest, z.B. einen

030042/0745

— U if'' —

Benzoyl-, substituierten Benzoyl-, einfach-veresterten Fhthaloyl-, Naphthoyl- oder substituierten Naphthoylrest, oder einen aliphatischen Rest, z.B. einen Acetyl- oder Pivaloylrest, bedeuten. Zum Einführen solcher blockierender Reste kann man sich bekannter Maßnahmen bedienen.

So wird beispielsweise eine aromatische Säure der Formel R^gOH mit R₁₈ gleich einem aromatischen Rest der für R^₈ angegebenen Bedeutung, beispielsweise Benzoesäure, mit einer Verbindung der Formel LXII in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, z.B. von Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid, reagieren gelassen. Zu diesem Zweck kann man sich auch eines Anhydrids der aromatischen Säure der Formel (R^g)pO, z.B.Benzoesäureanhydrids, bedienen.

Vorzugsweise wird jedoch ein aromatisches Acylhalogenid, beispielsweise Benzoylchlorid, mit einer Verbindung der Formel LXII in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Pyridin, Triäthylamin und dergleichen, umgesetzt. Die Umsetzung kann unter den verschiedensten Bedingungen bei Einhaltung üblicher bekannter Maßnahmen durchgeführt werden. In der Regel bedient man sich milder Bedingungen, beispielsweise einer Temperatur von 20° bis 60⁰C, und bringt die Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium, z.B. überschüssigem Pyridin, oder einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Chloroform, miteinander in Berührung .- Das jeweilige Acylierungsmittel wird entweder in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß eingesetzt. Als Acylierungsmittel eignen sich beispielsweise Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid, 3_f5-Dinitrobenzoylchlorid und dergleichen, d.h. R^gCl-Verbindungen mit R^g in der angegebenen Bedeutung. Wenn das jeweilige AcylChlorid

030OA2/0745

nicht ziiT Verfügung steht, kann es in üblicher bekannter Weise aus der entsprechenden Säure und Phosphorpentachlorid hergestellt werden.

Zu dieser Umwandlung geeignete aliphatische Carboxyacylierungsmittel sind bekannt oder ohne Schwierigkeiten in bekannter Weise herstellbar. Hierbei handelt es sich beispielsweise um Carboxyacy!halogenide, vorzugsweise -chloride, -bromide oder -fluoride, und Carbonsäureanhydride. Bevorzugte einschlägige Reaktionsteilnehmer sind Säureanhydride. Beispiele für zu diesem Zweck geeignete Säureanhydride sind Essig-, Propion-, Butter-, Pentan-, Nonan-, Tridecan-, Stearin-, (Mono-, Di- oder Tri-)-chloressig-, 3-Chlorvalerian-, 3-(2-Bromäthyl)-4,8-dimethylnonan-, Cyclopropanessig-, 3-Cycloheptanpröpion-, 13-Cyclopentantridecan-, Phenylessig-, (2- oder 3-)-Phenylpropion-, 13-Phenyltridecan- und Phenoxyessigsaureanhydrid.

In Stufe (d) werden die Verbindungen der Formel LXIII am C-1 von den blockierenden Resten befreit, wobei die der Formel LXIV entsprechenden Alkohole erhalten werden. Dies geschieht durch selektive Hydrolyse ohne Entfernung der blockierenden Reste R^₅ und R^₈. Wenn beispielsweise -Si(A)., aus einem tert.-Butyldimethylsilylrest besteht, wird Tetran-butylammoniumfluorid verwendet.

In Stufe (e) erhält man Verbindungen der Formel LXV durch Oxidieren der endständigen C-1-Hydroxylreste von Verbindungen der Formel LXIV zu Carboxylresten in der geschilderten oder in bekannter Weise.

In Stufe (f) erhält man Verbindungen der Formel LXVI durch selektive (Base-) Hydrolyse der blockierenden Reste zum

030042/0745

Ersatz der blockierenden Acylreste R^₈. Zu diesem Zweck arbeitet man beispielsweise mit wäßriger Kaliumhydroxidlösung bei einer Temperatur von etwa 25° bis 10O⁰C.

Schließlich erhält man in Stufe (g) die der Formel LXVII entsprechenden PFG₁-artigen Verbindungen durch Entfernen der blockierenden Reste R..,- durch milde Säurehydrolyse.

Die Verbindungen der Formel LXVI eignen sich zur Herstellung von PGE^-artigen Verbindungen entsprechend Reaktionsschema A.

19,20-Didehydroverbindungen der Formel III mit D gleich trans-(CH₂),-CH=CH- erhält man nach dem Verfahren gemäß Reaktionsschema K.

030042/0745

REAKTIONSSCHEMA K

(A)₃Si-O

COORs

Stufe (a)

LXXIII

(A)₃Si-O

Se-C₀H₅ COOR₉

COOR₅

Stufe (b)

Stufe (c)

LXXIV

LXXV

COORs

Stufe (d)

LXXVI

LXXVII

In Reaktionsschema K steht der Rest Rg für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en).

O30042/07AS

Die Ausgangsverbindungen der Formel IJQCIII erhält man beispielsweise durch Verestern von Verbindungen der Formel LXVI gemäß Reaktionsschema I und Silylieren am C-9. Bezüglieh der Herstellung von ^ -Prostaglandinanalogen vgl. US-PS 4 024 174.

In Stufe (a) erfolgt eine Selenylierung, wobei zunächst 2-Lithiumderivate von Verbindungen der Formel LXXIII beispielsweise durch Umsetzen mit einem aus einem sekundären Amin, wie N-Isopropylcyclohexylamin, hergestellten Lithiumamid gebildet und danach durch Umsetzen derselben mit Diphenyldiselenid oder Benzolselenylbromid in einer Menge von etwa 3 Äquivalenten pro Moläquivalent C-2-Lith.iumderivat bei einer Temperatur von etwa -78°C die Verbindungen der Formel LXXIV gebildet v/erden.

In Stufe (b) erhält man /\-Verbindungen der Formel LXXV durch oxidative Eliminierung beispielsweise mit Wasserstoffperoxid oder Watriumperjodat.

In den Stufen (c) und (d) werden stufenweise die blockierendenReste entfernt. Das Zwischenprodukt der Formel LXXVI eignet sich zur Herstellung von ^ -PGE^Verbindungen.

Verbindungen der Formel III mit D gleich -(CH₂) .-0-(CH₂) einschließlich von -(CH₂)^-O-CH₂-, -(CH₂)_£-0-(CHg)₂- und -CH₂-O-(CH₂),- (mit j = 1, 2 oder 3 und p= 1,2 oder 3, wobei gilt, daß J+p = 4) erhält man gemäß Reaktionsschema L.

030042/0745

REAKTIONSSCHEMA L

CH,

LX

Stufe (a)

(CH₂) .-0-(CH₂) -CH₂-O-Si(A)-

C-J P

LXXVIII

Stufe

(CH₂) .-0-(CH₂) -CH₂-O-Si(A)₃

LXXIX

Ha

Stufe (c)

(CH₂),-0-(CH₂) -CH₂-O-Si(A)₃

D.J H

ι Il D

Fi Μ t\n.

^;13 Qi

LXXX

Stufe(d)

O30CK2/0745

U-

Stule (d)

'(CH₂).-O-(CH₂) -CH₂-OH R₃ ^{J p}

LXXXI

Stufe (e)

(CH₂) -0-(CH₂) -COOH h ^{J P}

Stufe LXXXII

^S(CH₂).-0-(CH₂) -COOH ^{J P}

LXXXIII

Stufe (g)

^HCH₂),-0-(CH₂) -COOH

LXXXIV

030042/07A5

■1Ζ·

Die Ausgangsverbindungen der Formel LX erhält man gemäß Reaktionsschema J. In Stufe (a) wird eine Verbindung der Formel LXXVIII durch konjugierende Addition mit einem aus einer Verbindung der Formel:

Br-(CH₂)^-O-(CH₂) -CH₂-O-Si(A)₃

hergestellten Lithiumdiarylcuprat entsprechend dem Verfahren des ReaktionsSchemas I hergestellt. In entsprechender Weise werden auch die Stufen (b) bis (g) entsprechend Reaktionsschema I über die Zwischenprodukte LXXIX, LXXX, LXXXI, LXXXII und LXXXIII zu den 3-, 4- oder 5-0Xa-PGF_1a-Produkten der Formel LXXXIV ablaufen gelassen.

Die 5-Oxa-PGF^ -Reaktionsprodukte erhält man andererseits auch gemäß Reaktionsschema M, welches zu Verbindungen der Formel LXXXVII führt. Als Ausgangsmaterialien werden hierbei Lactole der Formel LIII verwendet (vgl. Reaktionsschema G).

030042/074S

- -9fr· -

REAKTIONSSCHEMA M

OH

03 0 0 A 2/0745

Stufe (a)

CH₂OH
h i-XXXV

Ria " "*

Stufe (b) OH

0-(CH₂)S-COOR_{9 umI}

M R_u Q₁

Stufe (c)

LXXXVII

In Stufe (a) erhält man bei der Reduktion mit wäßrigem methanolischen oder äthanolischen Natriumborhydrid einen Alkohol der Formel LXXXV. Andererseits kann das Vorlauferlacton VIII von Reaktionsschema G einstufig beispielsweise mit Lithiumaluiainiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid bei einer Temperatur von 0° bis 35°C zu einer Verbindung der Formel LXXXV reduziert werden. In Stufe (b) erhält man bei Durchführung einer Williamson-Synthese durch Umsetzung mit einem Halogenbutyrat der Formel:

Hal-

worin Hai die angegebene Bedeutung besitzt, oder einem ortho-Ester der Formel:

ein Zwischenprodukt der Formel LXXXVI (vgl. US-PS 3 931 279, Spalte 35). Schließlich erhält man in Stufe (c) durch Säurehydrolyse in üblicher bekannter Weise unter Entfernung der blockierenden Reste R-, ^ ein Reaktionsprodukt der Formel LXXXVII.

Interphenylen-19,20-didehydroverbindungen der Formel III, worin D

CH₂J₂.

entspricht, erhält man nach dem Reaktionsschema N.

03 0042/0748

- .94- -

REAKTIONSSCHEMA N

18

Stufe

0-Si(A)₃

I stufe te) 0-Si(A)₃

»3

Stufe(d)

LX

LXXXVIII

LXXXIX XC

.030042/0745

COOH

Stufe(§) XCI XCII XCIII

3 ν

R*

'COOH XCIV

O30042/074S

Die Ausgangsverbindungen der Formel LX erhält man gemäß Reaktionsschema J. In Stufe (a) wird durch konjugierende Addition mit einem aus einer Verbindung der Formel:

hergestellten Lithiumdiarylcuprat-Reaktionsteilnehmer entsprechend den Maßnahmen des Reaktionsschemas I eine Verbindung der Formel LXXXVIII erhalten. Die Stufen (b) bis (g) folgen den Maßnahmen des Reaktionsschemas I, sie verlaufen über die Zwischenprodukte der Formeln LXXXIX, XC, XCI, XCII und XCIII zu den Interphenylenendprodukten der Formel XCIV.

Die Verbindungen der Formel XCIII eignen sich zur Herstellung von PGE₁-artigen Verbindungen entsprechend Reaktionsschema A.

Oxaphenylen-19,20-didehydroverbindungen der Formel III, worin D

Q-CH₂-

entspricht, erhält man gemäß Reaktionsschema O.

030042/0745

-U

REAKTIONSSCHEMA 0

Stufe( a)

■O-Si(A);

XCV

Stufe (b)

Stufe (c) V

XCVI

Q-Si(A):

Jstufe (d)

0300A2/074S

XCVII

Stufe (d)

XCVIII

Stufe

(e)

COOR₉

XCIX

Stufe (f)

COOH

Jstufe (g)

COOH

CI

0300A2/0745

Die hierbei verwendeten Ausgangsverbindungen der Formel LX erhält man ebenfalls gemäß Reaktionsschema J. In Stufe (a) erhält man durch konjugierende Addition mit einem aus einer Verbindung der Formel:

0-Si(A)₃

hergestellten Lithiuindiarylcuprat-Reaktionsteilnehmer entsprechend den Maßnahmen des ReaktionsSchemas I eine Verbindung der Formel XCV. Die Stufen (b), (c) und (d) entsprechen in etwa den Stufen (b), (c) und (d) von Reaktionsschema I, sie laufen jedoch über die Zwischenprodukte der Formeln XCVI, XCVII und XCVIII. In Stufe (e) liefert die Williamson-Synthese bei Umsetzung mit einem Halogenacetat der Formel:

HaI-CK₂-COOR₉ oder einem ortho-Ester der Formel:

Br-CH₂-C(OR₉ )-

ein Zwischenprodukt der Formel XCIX. In Stufe (f) erhält man die Verbindung C durch selektive (Base-) Hydrolyse der blockierenden Acylreste. In Stufe (g) werden schließlich durch milde (Säure-) Hydrolyse die blockierenden Reste R₁₅ entfernt, wobei die Verbindung CI erhalten wird.

Die Verbindungen der Formel C eignen sich zur Herstellung von PGE₁-artigen Verbindungen entsprechend Reaktionsschema A.

030042/0745

-ΛΟΛ'

Die Reaktionsschemata A bis O veranschaulichen die Herstellung der der Formel III entsprechenden 19,20-Didehydrover-Mndungen, bei denen D, Q, R₂, R,, R^, ¥ und X die angegebene Bedeutung besitzen. Weitere Umwandlungen können in dem Fachmann bekannter chemischer Weise durchgeführt werden.

Die Reaktionsschemata A bis 0 führen, wie dargestellt, zu der Säureform der Reaktionsprodukte. Wenn ein PGE-artiges Produkt als Ester anfällt, erhält man die Säureform durch enzymatische Hydrolyse unter Verwendung einer aus Plexaura homomalla (Esper) erhaltenen Esteraseenzymmasse (vgl. US-PS 3 840 434). Wenn, wie aus Reaktionsschema K hervorgeht, ein kurzkettiger Alkylrester eines PGF_-1 -artigen Zwischenprodukts oder Produkts anfällt, läßt sich dieser Ester ohne weiteres durch Verseifung in die Säureform überführen. Die Säure dient dann zur bekannten Herstellung der verschiedensten Ester der Formel III im Umfang der Bedeutung des Restes Rg. So erhält, man beispielsweise die Alkyl-, Cycloalkyl- und Aralkylester durch Umsetzen dieser Säuren mit einem geeigneten Diazokohlenwasserstoff. Wenn beispielsweise Diazomethan verwendet wird, erhält man die Methylester. In entsprechender Weise liefern Diazoäthan, Diazobutan, 1-Diazo-2-äthylhexan, Diazocyclohexan und Phenyldiazomethan die Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl-, Cyclohexyl- bzw. Benzylester. Von den genannten Estern v/erden die Methyl- oder Äthylester bevorzugt.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt durch Vermischen einer Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, mit dem Säurereaktionsteilnehmer, zweckmäßiger-

0300A2/074S

-/in-

weise in demselben oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel. Nach beendeter Veresterungsreaktion wird das Lösungsmittel abgedampft und gegebenenfalls der Ester in üblicher bekannter Weise, vorzugsweise durch Chromatographieren, gereinigt. Vorzugsweise sollte der Kontakt zwischen dem Säurereaktionsteilnehmer und dem Diazokohlenwasserstoff nicht langer als für die gewünschte Veresterung erforderlich (vorzugsv/eise etwa 1 bis etwa 10 min) dauern, um unerwünschte Moleküländerungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt und lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen (vgl. beispielsweise "Organic Reactions", Verlag John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., Band 8, Seiten 389 bis 394 (1954)).

Ein Alternativverfahren zur Veresterung der Carboxyleinheit der der Formel III entsprechenden Säuren besteht in einer Umwandlung der freien Säure in das entsprechende Silbersalz und eine Umsetzung desselben mit einem Alkyljodid.

Die der Formel III entsprechenden Phenyl- und substituierten Hienylester erhält man durch Silylieren der Säure zuie Schutz der Hydroxylreste, beispielsweise durch Ersatz Jeden -OH-Rests durch einen -0-Si-(CH-,),-Rest. Hierbei können auch -COOH-Reste in -COO-Si-(CH,),-Reste überführt werden. Eine kurze Behandlung der silylierten Verbindung mit Wasser ermöglicht eine Rückführung des -COO-Si(CH₅K-Restes in einen -COOH-Rest. Maßnahmen zu einer solchen Silylierung stehen dem Fachmann zur Verfügung. Danach liefert die Behandlung der silylierten Verbindung mit Oxalylchlorid das Säurechlorid, das mit Phenol oder einem geeignet substituierten Phenol zu einem silylierten Phenyl- oder substi-

030042/0745

- AQ2 -

tuierten Phenylester umgesetzt wird. Schließlich werden die Silylreste, z.B. die Reste -0-Si-(CH₃), durch Behandeln mit verdünnter Essigsäure wieder in -OH-Reste rückgeführt. Maßnahmen zur Durchführung dieser Umsetzungen sind dem Fachmann bekannt.

Ein bevorzugtes Verfahren für substituierte Phenylester ist aus der US-PS 3 890 372 bekannt. Hierbei wird ein gemischtes Anhydrid mit einem geeigneten Phenol oder Naphthol umgesetzt. Das Anhydrid erhält man aus der Säure und Isobutylchlorformiat in Gegenwart eines tertiären Amins.

Phenacylester erhält man aus der Säure und einem Phenacylbromid, beispielsweise p-Phenylphenacylbromid, in Gegenwart eines tertiären Amins (vgl. beispielsweise US-PS 3 984 454, DE-OS 2 535 693 und Derwent Farmdoc Nr. 16828X).

Die Reaktionsschemata P bis T veranschaulichen Umwandlungen am C-1 dieser 19,20-Didehydroverbindungen.

030042/0745

REKATIONSSCHEMA P

"^ D-COOR-, _β R₃

(R₁/; = H oder

^L16

Stufe (a)

CII

R₃ R*

) < ^ D -^0H

Stufe (c)

CHI

CIV

030Q42/074S

Stufe (c) D-^O-Si(A)₃ Ιέ

CV

Stufe

(d)

D ^ 0-Si(A)₃ R₃

CVI

J Stufei

e)

CVII

0300A2/07A5

Wenn ein 2-Decarboxy-2-hydroxymethylprodukt hergestellt werden soll, d.h. wenn R^ für -CH₂OH steht, wird die der Formel III entsprechende Säure oder deren kurzkettiger Alkylester mit Hilfe von zur Reduktion von Carbonsäuren zu den entsprechenden primären Alkoholen bekannten Reaktionsteilnehmern reduziert (vgl. Reaktionsschema P, Verbindung der Formel CII zu Verbindung der Formel CIII). Gemäß der US-PS 4 028 419 eignen sich beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid. Geeignete Lösungsmittel sind Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von -78° bis +100⁰C, vorzugsweise zwischen 0° und 50⁰C, durchgeführt werden. Sonstige im Molekül enthaltene Carbonylreste werden ebenfalls reduziert, sofern sie nicht in geeigneter Weise als Oxime, Ketale oder ähnliche Carbonylderivate, die nach beendeter Reduktion ohne weiteres wieder in Carbonylreste überführbar sind, geschützt sind.

Durch Blockieren des C-1-Alkoholrests kann man auch eine 2-decarboxy-2-hydroxymethyl-PGE-artige Verbindung herstellen (vgl. Reaktionsschema P, Formel CV). Danach wird der C-9-Hydroxylrest unter Bildung einer Verbindung der Formel CVI oxidiert. Schließlich wird der blockierende -Si(A),-Rest durch Hydrolyse entfernt. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Rest -Si(A), um einen tert.-Butyldimetl^lsilylrest.

Verbindungen, in denen R₁ für

0
-CH₂-N(R₇)(R₈) oder -C-N(R₇)(R₈)

steht, erhält man üblicherweise aus der Formel III ent-

030CU2/0746

— Ά Ou —

sprechenden Säuren, bei denen R₁ für -COOH steht (vgl. US-PS 4 085 139). PGF-artige Verbindungen oder 9-Methylenverbindungen werden in entsprechender Weise unter Verwendung eines Alkyl-, Aralkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylchlorformiats in Gegenwart eines tertiären Amins in ein gemischtes Anhydrid überführt. Ein bevorzugtes Reagenz ist Isobutylchlorformiat. Das Anhydrid wird dann mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin der Formel (Ry)(Rg)NH unter Bildung eines Amids mit R- gleich einem Rest der Formel:

-C-N(R₇)(R₈)

umgesetzt. Die Z-Decarboxy-E-aminomethylverbindung erhält man aus dem Amid durch übliche bekannte Carbonylreduktion mit beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid. PGE-artige Verbindungen erhält man durch Oxidation der PGF-artigen Verbindungen vorzugsweise dann, wenn der endständige Aminrest in Form eines Aminsalzes vorliegt.

Das Reaktionsschema Q zeigt ein Alternativverfahren zur Herstellung PGE-artiger Verbindungen mit endständigen Aminresten.

03 0042./07 4 5

■Mt

REAKTIONSSCHEMA Q

W"

D-COOH

|,Stufe (a)

0 0

Ii Ii I

D-C-O-C-O-CH₂-CH

CH₃ I

CH₃ CVIII

CIX

W"

0 ^D-C-N(R₇)(R₈)

Stufe (b)

CX

Stufe

D-CH₂-N(R₇)(R₈) R₃

CXI

j, Stufe(d)

V-^ ^D-CH₃-N(R₇)(R₈)

OLj

CXII

CH₂-CH₂ , CH₂ , H

oo Il

oder OH,

04 2/0745

Die Ausgangsverbindung der Formel CVIII erhält man aus einer der Formel III entsprechenden 19,20-didehydro-PGE-artigen Verbindung durch Ketalisierung mit Äthylenglycol (vgl. beispielsweise M.J. Cho und Mitarbeiter in "J. Medicinal Chem.", Band 20, Seite 1525 (1977)). In Stufe (a) wird das Anhydrid der Formel CIX, in Stufe (b) das Amid der Formel CX und in Stufe (c) das Amin der Formel CXI erhalten. In Stufe (d) wird letztlich das Ketal in üblicher bekannter Weise zu dem PGE-artigen Produkt der Formel CXII hydrolysiert (vgl. US-PS 3 915 994).

Verbindungen, in denen R-j für

steht, d.h. die N-SuIfonylamide, erhält man aus der Formel III entsprechenden Säuren.

In dem folgenden Reaktionsschema R sind diejenigen Stufen dargestellt, in welchen Verbindungen der Formel CXIII in SuIfonylamide der Formel CXV überführt werden.

030042/0745

- AQSL -

REÄKTIONSSCHEMA. R

i-COOH

CXIII

^Stufe(a)

0 0 CH.

^ Il II. I

^D-C-O-C-O-CH₂-CH

CXIV

I Stufe (b)

'D-C-NH-SO₂-R₂₉ R₃

CXV

030042/074B

In Stufe (a) wird die Säure durch Umsetzen mit Isobutylchlorformiat in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Triäthyl'amin, in ein gemischtes Anhydrid der Formel CXIV überführt. Es können auch noch andere weiter verwendbare gemischte Säureanhydride hergestellt werden. In Stufe (b) wird dann das Anhydrid mit dem Natriumderivat eines Sulfonylamids der Formel Na-NH-SOp-Rpq» ^-^as beispielsweise durch Umsetzen von methanolischen Natriummethoxid mit einer äquimolaren Menge des Sulfonylamids erhalten worden ist, reagieren gelassen. Die Umsetzung in Stufe (b) wird durch Zusatz einer geringen Menge Hexamethylphosphoramid gefördert, da dadurch ein homogenes Reaktionsgemisch gewährleistet wird.

Verbindungen, in denen R^ für

NH-N

< 1

^NN—N

steht, erhält man nach den Verfahren des Reaktionsschemas S bzw. T.

030042/0745

. .444- -

REAKTIONSSCHEMA S

stufe(a)

Ni/

LIII

NH-N Il

Stufe (b) CXVI

NH-N

Il

N-M CXVII

030042/0745

-443·

Das bei dem Verfahren gemäß Reaktionsschema S als Ausgangsmaterial verwendete Lacton der Formel LIII steht beispielsweise aus dem Reaktionsschema G zur Verfügung. Bei der Durchführung der Wittig-Reaktion unter Verwendung des aus einer Ehosphoniumverbindung der Formel:

Br .NH

(C6H₅)3P-CH₂-(CH₂)3-C

erhaltenen Ylids erhält man eine Verbindung der Formel CXVI (vgl. US-PS 3 928 391). Beim Ersatz der blockierenden Reste R^₁- erhält man die Reaktionsprodukte der Formel CXVII. Gegebenenfalls v/erden die Verbindungen der Formel CXVI in bekannter Weise in andere Tetrazoly1verbindungen, z.B. PGE-artige Verbindungen, im Umfang der Formel III überführt.

030042/0745

REAKTIONSSGHEMA T

W"

0 'D-C-NH₂

1*3

112

W"

V-13

W"

¹ I

D-C=N

Stufe (a)

Q₁ .

D-C

I.Stufe (b) ,NH-N

Stufe (c)

NH-N

n-r

CXVIII

CXIX

CXX

CXXI

J_x Stufe (d) NH-N

H OH

oder H OH

CXXII

H 0-SI(A)₃ oder _H O-SifA) 030042/0745 ^^ ^{l )}

-MS-

Gemäß Reaktionsschema T läuft das Verfahren stufenweise von einem Amid über ein Nitril zu einer Tetrazolylverbindung ab. Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel CXVIII werden beispielsweise verfügbar, indem man eine vorzugsweise am C-11 und C-15 mit Resten R₁c blockierte Säure über ein gemischtes Anhydrid in ein Amid überführt und dann am C-9 mit Silylresten blockiert.

In Stufe (a) erhält man das Nitril der Formel CXIX durch Dehydratisierung eines Amids der Formel CXVIII mit einem Carbodiimid (vgl. Ressler und Mitarbeiter in "J. Org. Chem.", Band 26, Seite 3354 (1961)). So kann beispielsweise N,H^!- Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin bei etwa Raumtemperatur verwendet werden.

In Stufe (b) wird aus dem erhaltenen Nitril durch Umsetzen mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in einem Medium, wie Dimethylformamid, der Tetrazolylrest in eine Verbindung der Formel CXX eingeführt (vgl. "Heterocyclic Compounds", Herausgeber R.C. Elderfield, Verlag John Wiley and Sons, Inc., K.Y., Band 8, Seiten 11 und 12).

In den Stufen (c) und (d) werden die blockierenden Reste und R₁,- in üblicher bekannter Weise durch Desily-

₁,-

lierung und milde Säurehydrolyse entfernt, wobei Verbindungen der Formeln CXXI und danach CXXII erhalten werden. Die Verbindung der Formel CXXI eignet sich als Zwischenprodukt zur Herstellung anderer Tetrazolylverbindungen, einschließlich von PGE-artigen Verbindungen im Umfang der Formel III.

0 3 0 0 U 2 I 0 7 U 5

- MS- -

REAKTIONSSCHEMÄ ü

CXXIII

Stufe (a)

R"I3

CXXIV

Stufe (b)

*1 3

CXXV

Stufe

0300A2/0746

-Aft

Stufe (c)

COOR₆

CXXVI

Stufe

•Ir

COORe LV

030042/0745

Im Reaktionsschema U steht Q₂ für einen Rest der Formeln

Rg OH oder Rg" OH, worin Rg einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en) darstellt.

Das Reaktionsschema U zeigt ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von 15-Alkylverbindungen der Formel LV. In Stufe (a) erhält man durch Grignard-Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel CXXIII und RgMgHaI oder Trialkylaluminium (vgl. E.W. Yankee und Mitarbeiter in "J. Am. Chem. Soc", Band 96, Seite 5865 (1974) und die aaO genannten Literaturzitate) ein Zwischenprodukt der Formel CXXIV. Die Ausgangsverbindung CXXIII steht ohne weiteres zur Verfügung, beispielsweise unter Verwendung der Verbindung der Formel XXXVIII aus Reaktionsschema C und Durchführung der geschilderten oder bekannter Stufen. Die Stufen (b), (c) und (d) entsprechen den Stufen (a), (b) und (c) von Reaktionsschema G, mit Ausnahme der Tatsache, daß in 3'-Stellung kein blockierender Rest vorhanden sein muß. Die der Formel LV entsprechenden Reaktionsprodukte, nämlich ein C-15-Epimerengemisch, v/erden beispielsweise durch Silicagelchromatographie vorzugsweise in Form ihrer Methylester in die 15S- und 15R--Formen aufgetrennt. Die freien Säuren erhält man ohne Schwierigkeiten durch Verseifen der Methylester unter milden alkalischen Bedingungen.

Unter die der Formel III entsprechenden 19,20-Didehydroverbindungen fallen auch die pharmakologisch akzeptablen Salze, im Falle, daß Rg für ein Kation steht. Solche pharmakologisch akzeptablen Salze, die sich auf den genannten Anwendungsgebieten zum Einsatz bringen lassen, enthalten als pharmakologisch akzeptable Kationen beispielsweise

030042/0745

■/Hl·

Metall-, Ammonium-, Amin- oder quaternäre Ammoniumkationen. Besonders bevorzugte Metallkationen sind solche von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium und Kalium, und solche von Erdalkalimetallen, z.B. Magnesium und Calcium. Erfindungsgemäß eignen sich jedoch auch noch die Kationen anderer Metalle, z.B. von Aluminium, Zink und Eisen.

Pharmakologisch akzeptable Aminkationen sind von primären, sekundären oder tertiären Aminen herrührende Kationen.

Salze mit pharmakologisch akzeptablen Kationen erhält man aus den fertigen Verbindungen der Formel III in Form der freien Säure (R₁ = -COOH) durch Neutralisation mit geeigneten Mengen an der entsprechenden anorganischen oder organischen Base (Beispiele hierfür sind bei den Kationen und Aminen angegeben). Diese Umsetzungen werden unter den verschiedensten bekannten Bedingungen zur Herstellung anorganischer Salze, z.B. von Metall- oder Ammoniumsalzen, Aminsalzen, Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen, durchgeführt. Die Wahl der jeweiligen Bedingungen hängt von den Löslichkeitseigenschaften des jeweils herzustellenden Salzes ab. Im Falle anorganischer Salze ist es in der Regel üblich, die Säure der Formel III in Wasser mit der stöchiometrischen Menge eines dem gewünschten anorganischen Salz entsprechenden Hydroxids, Carbonats oder Bicarbonats zu lösen. Bei Verwendung von Natriumhydroxid, -carbbnat oder -bicarbonat erhält man beispielsweise eine Lösung des Natriumsalzes. Beim Verdampfen des Wassers oder Zusatz eines mit Wasser nicht-mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, z.B. eines niedrigen Alkanols oder niedrigen Alkanons, erhält man, sofern diese Form gewünscht wird, das feste anorganische Salz. Die Amin- und

030042/0745

quaternären Ammoniumsalze erhält man in entsprechender Weise unter Verwendung geeigneter Lösungsmittel.

Im folgenden werden nun Verfahren zur Herstellung von der Formel III entsprechenden 19-Hydroxyprostaglandinverbindungen und dabei entstehender oder verwendbarer Zwischenprodukte unter Bezugnahme auf die Reaktionsschemata V bis AB näher erläutert.

Ü30042/07AS

■All·

REAKTIONSSCHEMA V

CXXVII

D-COOR₈

R₃

CXXVIII

030042/0745

■ην

Das Reaktionsschema V erläutert ein einfaches Verfahren zur Herstellung von (19R,S)-19-Hydroxy-PGF-Verbindungen, d.h. eines Gemisches aus 19R- und ^S-Isomeren. Die 19,20-Didehydro-PGF-Verbindungen der Formel CXXVII sind nach den bereits beschriebenen Verfahrensmaßnahmen herstellbar. Das Olefin wird unter Verwendung von Quecksilber(Il)-acetat und Natriumborhydrid oxymercuriert und demercuriert (vgl. Fieser und Mitarbeiter in "Reagents for Organic Syntheses", Band II, Seite 265 (1969)). Die Oxymercurierung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von etwa 25⁰C. Danach wird das Quecksilber durch Reduktion mit Natriumborhydrid, vorzugsweise bei einer Temperatur unter 10⁰C zur weitestgehenden Verminderung von Nebenreaktionen, reduziert.

030042/0745

- -+es- -All-

REAKTIONSSCHEMA W

Stufe (a)

OH VIII

CXXIX

OH \

Ri3

verschiedene Stufen

D-COOH R₃

-COOH CXXX CXXXI

030042/0745

-m-

*13

OR

CXXXII

D-COOH R₃

CXXXIII

030042/0745

Wie Reaktionsschema W ausweist, werden auch die (19R,S)-19-Hydroxyprostaglandinverbindungen nach den geschilderten Verfahrensmaßnahmen hergestellt. Hier führt jedoch der Verfahrensweg über ein (19R,S)-19-Hydroxylacton der Formel CXXIX. Die der Formel VIII entsprechenden 19,20-Didehydro-Ausgangslactone sind nach den bereits geschilderten Verfahrensmaßnahmen herstellbar. Der Oxymercurierung und Demercurierung in Stufe (a) folgt in Stufe (b) eine Blokkierung mit blockierenden Resten R₁,-* wobei eine Verbindung der Formel CXXIX erhalten wird. Diese wird in an sich bekannter Weise in Verbindungen der Formeln CXXX und CXXXI überführt. Die PGE-artigen Verbindungen der Formel CXXXIII erhält man durch Oxidation von Verbindungen der Formel CXXX am C-9 unter Bildung von Verbindungen der Formel CXXXII und anschließende Entfernung der blockierenden Reste.

030042/0745

(A)₃Si-Q

io

cxxxiv

CXXXV

(A)₃Si-O

tufe

CXXXVI

(A)₃Si-O

[Stufe

COOR₉ CXXXVII

(A)₃si-q

J^tufe (d)

CXXXVIII

030042/074S

—ΔΖ6 -

(A)₃SI-O

lstufa (e)

ι «11

Qi

OR15

(A)₃Si-O

jstufe (f)

!«Staife (j)

CXXXIX

CXL

CXLI

CXLII

CXLIII

030042/074S

7 -

AU

030042/0745

Stufe (j)

R₃ ^CHa) ~^g J ™

K₁₁

OH CXLIV

(CH₂^RiPv.

OH CXLV

Das Reaktionsschema X veranschaulicht die Herstellung anderer (19R,S)-19-Hydroxyverbindungen einschließlich von 2-Decarboxy-2-hydroxymethylverbindungen der Formeln CXLII, CXLIV und CXLV. Das Reaktionsschema X zeigt die Reduktion von Carboxylatestern zu der Hydroxymethylfunktion und ferner die Reduktion äthylenisch ungesättigter Bindungen am C-5 und C-13. Die der Formel CXXXIV entsprechenden 19,20-Didehydro-Ausgangsmaterialien sind in der bereits geschilderten Weise herstellbar (vgl. beispielsweise die entsprechenden Säuren der Formel LIV im Reaktionsschema G, die ohne Schwierigkeiten zu den entsprechenden kurzkettigen Alkylestern veresterbar sind).

In Stufe (a) erhält man durch übliche Silylierungsreaktionen die silylierte Verbindung der Formel CXXXV (vgl. beispielsweise Reaktionsschema I). Als Silylrest wird der Dimethyl-tert.-butylsilylrest bevorzugt. In Stufe (b) wird der endständige olefinische Rest durch Oxymercurierung und Deniercurierung hydratisiert, wobei ein Gemisch aus den (19R)- und (i9S)-19-Hydroxyisomeren erhalten wird. In Stufe (c) erfolgt eine katalytische Hydrierung über Palladium, wobei ein Gemisch aus den PGF_1ff- und 13,14-Dihydro-PGF^ _a-Verbindungen erhalten wird (vgl. Formel CXXXVII die durchgezogene bzw. gestrichelte Linie am C^ ,-C^). In Stufe (d) werden die 19-Hydroxylreste beispielsweise durch Tetrahydropyranylreste blockiert. In Stufe (e) wird der Ester mit Hilfe von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid zu dem Carbinol der Formel CXXXIX reduziert. In Stufe (f) werden die neu gebildeten Hydroxylreste beispielsweise durch Tetrahydropyranylreste blockiert. In Stufe (g) v/erden die der Formel CXL entsprechenden Verbindungen zu Verbindungen der Formel CXLI desilyliert. Dies geschieht beispielsweise

030042/0745

mit Tetra-n-alkylammonivimfluorid (vgl. Reaktionsschema I). In Stufe (h) führt eine Beseitigung der blockierenden Reste, beispielsweise in verdünnter Säure, zu PGF-artigen Verbindungen der Formel CXLII. Diese werden durch Silicagelchromatographie aufgetrennt. In Stufe (i) werden die blockierten PGF-artigen Verbindungen der Formel CXLI in üblicher bekannter Weise zu der Formel CXLIII entsprechenden PGE-artigen Verbindungen oxidiert. Letztere werden schließlich in Stufe (j) von den blockierenden Resten befreit und aufgetrennt, wobei den Formeln CXLIV und CXLV entsprechende Verbindungen erhalten x^erden.

Wenn lediglich die der Formel CXLII entsprechenden PGF-artigen Verbindungen hergestellt werden sollen, vereinfacht sich das Verfahren in einer Weise, wie es im Reaktionsschema Y dargestellt ist.

030042/07*5

PEAKTIONSSCHEMA Y

COOR₉

CXLVI

CXLVII

CXLVIII

CXLIX

CL

030042/0745

In Stufe (a) wird das der Formel CXLVI entsprechende 19,20-Didehydro-Ausgangsmaterial durch Oxymercurierung und Demercurierung hydratisiert, wobei eine Verbindung der Formel CXLVII erhalten wird. Danach erhält man bei der katalytischen Hydrierung zusammen mit der 13,14-Dihydroverbindung eine Verbindung der Formel CXLVIII. Nach ihrer Abtrennung von der 13,14-Dihydroverbindung wird die Verbindung der Formel CXLVIII mit Lithiumaluminiumhydrid zu einer Verbindung der Formel CXLIX reduziert. Schließlich werden in Stufe (d) durch milde Säurehydrolyse die blockierenden Reste durch Wasserstoffatome ersetzt.

19-Hydroxyverbindungen einer speziellen Konfiguration am C-19 erhält man auf verschiedene Weise.

030042/0745

REAKTIONSSCHEMA Z

OR

15

CHO XXVI

\f

Stufe (a)

OR_1S CLII

I verschiedene Stufen

CLIII

030042/0745

Das Reaktionsschema Z veranschaulicht die Verwendung eines aus einem der Isomeren der Formel CLI hergestellten Grignard-Reagenzes. Bezüglich Einzelheiten über die Auflösung des (i)-1-Penten-4-ols als Phthalatester über das Brucinsalz vgl. J.C. Sih in "Prostaglandins", Band 13, Nr. 5, Seiten 831 bis 835 (1977). Das Ausgangsmaterial der Formel XXVI ist beispielsweise entsprechend Reaktionsschema B verfügbar .

In Stufe (a) wird unter Verwendung des genannten Grignard-Reagenzes ohne Schwierigkeiten das der Formel CLII entsprechende Lacton hergestellt. Andere der Formel CLIII entsprechende Lactone mit verschiedenen Substituenten Q erhält man nach bekannten Verfahren einschließlich einer Blockierung. Wenn Q₁ eine 3'-Alkylsubstitütion umfaßt, erhält man die 3'-Oxoverbindung durch Oxidation und nachgeschaltete Grignard-Reaktion (vgl. Reaktionsschema B).

Q300 4 2/07AS

KERKTIONSSCHEMk AA.

R-14 Stufe (a)

XXXVII

CLIV

!stufen (b), \ (C) und (d)

Stufe (e)

CLVI

030042/074$

Stufe (g)

CLVII

CLVIII

CLIX

OR

030042/0745

- -436 -

-W-

Das Reaktionsschema AA veranschaulicht die Herstellung anderer Lactone, die sich zusammen mit den der Formel CLIII entsprechenden Lactonen von Reaktionsschema Z zur Herstellung von 19-Hydroxyprοstaglandinen gemäß Reaktionsschema AB eignen.

Die im Reaktionsschema AA als Ausgangsmaterialien verwendeten Aldehyde der Formel XXXVII erhält man gemäß Reaktionsschema C. In Stufe (a) bedient man sich der Wittig-Reaktion unter Verwendung des von einem Phosphonat der Formel CLXI abgeleiteten Ylids. Bei der Herstellung von 19-Hydroxyendprodukten mit spezifischer Konfiguration am C-19 geht man von einem geeigneten optisch aktiven Isomeren der Formel CLXI aus. Vorzugsweise wird dasjenige Isomere verwendet, das ein Endprodukt mit der durch biologische Standardtests ermittelten höchstmöglichen pharmakologischen Aktivität liefert.

Zur Herstellung optisch aktiver Isomerer der Formel CLXI stehen die verschiedensten Verfahren zur Verfügung. Vorzugsweise wird das Ehosphonat aus DimethyImethylphosphonat und einem optisch aktiven Methylester einer entsprechenden 5-Hydroxyhexansäure, die in geeigneter Weise durch Reste R₁₅ blockiert ist, hergestellt. Solche Hexansäuren stehen in aufgelöstem Zustand zur Verfügung, wenn man sich des von Sih aaO beschriebenen Verfahrens Phthalatester/Brucinsalz bedient. So wird beispielsweise der Methylester der 5-Hydroxyhexansäure mit Phthalsäure verestert. Der hierbei gebildete Halbester wird über sein Brucinsalz durch fraktionierte Kristallisation aufgelöst. Danach wird die Säure rückgewonnen, dann in den Methylester und schließlich in das Phosphonat überführt. Andere 2-substituierte 5-Hydroxy-

030G42/Q74S

hexansäuren sind ebenfalls bekannt oder für den Fachmann herstellbar. Wenn beispielsweise die Reste R, und R^ für Methylreste stehen, wird der Methylester der 2,2-Dimethyl-5-oxohexansäure reduziert. Wenn die Reste R, und R^ Fluoratome darstellen, wird der Methylester der 5-Hydroxy-2-oxohexansäure beispielsweise mit Molybdänhexafluorid/Bortrifluorid fluoriert (vgl. US-PS 3 962 293). Diese Säuren werden in entsprechender Weise (wie beschrieben) aufgelöst und danach in die Phosphonate überführt.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven 5-Hydroxyhexansäuren geht von einem optisch aktiven w-Halogenpen tan-2-ol, beispielsweise Br-(CH.-,),-CH(OH)-CPI₂, aus, blockiert die Hydroxylreste beispielsweise durch Tetrahydropyranylreste, bildet ein Grignard-Reagenz und setzt dieses mit Kohlendioxid um (vgl. "Organic Synthesis", Coll. Band 1, 2. Ausgabe, 1948, Herausgeber K. Gilman, Verlag John Wiley, N.Y.).

In den Stufen (b), (c) und (d) von Reaktionsschema AA werden der 3'-0xorest der Verbindung der Formel CLIV reduziert, die blockierenden Carboxyacylreste R^^ zunächst durch Wasserstoff und dann durch blockierende Reste R^c ersetzt und sämtliche sonstigen freien Hydroxylreste (z.B. im Rest Q) ebenfalls blockiert, wobei ein Zwischenprodukt der Formel CLVI erhalten wird. Die Umwandlung von trans-CH=CH-in CiS-CH=CH-, -C=C- oder -CH₂CH₂- erfolgt gemäß den Reaktionsschemata C, D oder E.

030042/0745

RERKTICNSSCHEMA. AB

OR₁ CLXII

OH

verschiedene Stufen

D-COOH R₃

OR

D-COOH

D-COOH R₃

■

0Ri CLXIII

CLXIV

CLXV

030042/074$

- -4^9 -

-COOH R₃ CLXVI

CLXVII

CH₃

.D-COOH R₃

CLXVIII

0300A2/074S

Das Reaktionsschema AB zeigt, wie man zu Reaktionsprodukten der Formeln CLKIV, CLXVI und CLXVIII gelangt. Die Ausgangsmaterialien der Formel CLXII umfassen Verbindungen der Formel CLIII von Reaktionsschema Z und Verbindungen der Formeln CLVI, CLVII, CLVIII und CLIX von Reaktionsschema AA. Im übrigen bedient man sich der Maßnahmen des Reaktionsschemas A.

Im folgenden werden anhand der Reaktionsschemata AC bis AG Maßnahmen zur Herstellung von der Formel III entsprechenden 19-Ketoprostaglandinverbindungen beschrieben.

030042/0745

REAKTIONSSCHEMA AC

(A)₃ST-O

*10

α;

OH

(A)₃Si-O

Stufe (a) Rio

α'

«ί» I *« ■ ο

Stufe (b)

io

_R3 TCH₂)_g/'_D\ COORi₉

9 R

1

R-.3

oh CXXXVI CLXIX CLXX

CLXXI

030042/0745

30122Α9

CLXXII

030042/0745

Entsprechend Reaktionsschema AC werden die der Formel CXXXVI entsprechenden 19-Hydroxyverbindungen gemäß Reaktionsschema X zu 19-Ketoverbindungen oxidiert. Durch geeignete Blockierung der C-9-, C-11- und C-15-Hydroxylreste werden diese Hydroxylreste gegen eine Oxidation geschützt, wenn die 19-keto-PGF-artigen Verbindungen der Formel CLXX hergestellt werden. Bei der Herstellung der 19-keto-PGE-artigen Verbindungen der Formel CLXXIII werden vorzugsweise die Hydroxylreste am C-9 und C-19 (gleichzeitig) in einer Stufe oxidiert. Hierzu bedient man sich beispielsweise des Jones-Reagenzes bei einer Temperatur von etwa -35⁰C

030042/0746

-/WS

KEAKTIONSSCrtEMA AD

IX

K-13

D-COOH R₃

CLXXIV

(A)₃Si-O

R₁₃

D-COOH R₃

(A)₃Si-Q

D-COOH R₃

R'-

13

CUXV CLXXVI

030042/0745

CLXXVII

H 3

-COOH

OH CLXXVIII

CLXXIX

CLXXX

030Ö42/0745

Das Reaktionsschema AD veranschaulicht eine Reihe ähnlicher Reaktionen zur Herstellung der Verbindungsgattung der Formel CLXXVII und CLXXX. Die Ausgangsverbindungen der Formel IX erhält man gemäß Reaktionsschema A. Das der Formel CLXXV entsprechende Gemisch aus (19R,S)- oder (±)-19-Hydroxyverbindungen kann durch die (19R)- oder (19S)-Verbindungen, die beispielsweise gemäß Reaktionsschema AB herstellbar sind, ersetzt werden.

030042/074S

REAKTIONSSCHEMA AE

J, stufe(a)

CXLIX

CLXXXI CLXXXII

CLXXXIII CLXXXIV

030042/07A5

Das Reaktionsschema AE veranschaulicht eine Schrittfolge zur Herstellung von Z-Decarboxy-Z-hydroxymethyl-i 9-keto-PGE-j Verbindungen. Die der Formel CXLIX entsprechenden Ausgangsverbindungen sind gemäß Reaktionsschema Y verfügbar. In
Stufe (a) werden die C-1-Hydroxylreste vorzugsweise durch Silylreste blockiert. In Stufe (b) werden die C-9- und C-19-Hydroxylreste beispielsweise mit Collins-Reagenz oxidiert. In Stufe (c) werden die blockierenden Reste in üblicher bekannter Weise durch Wasserstoffatome ersetzt. Das hierbei erhaltene Produkt der Formel CLXXXIII und das Hemiacetal der Formel CLXXXIV werden beispielsweise durch Silicagelchromatographie voneinander getrennt. Das Hemiacetal wird durch milde Säurehydrolyse, z.B. in Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran, in die 19-Ketoverbindung überführt.

030042/0745

REAKTIONSSCHEMA. AF

(A)₃Si-O

^D-COOCH₃ R₃

¹D-Si(A);

CLXXXV

ψ Stufe (a)

(A)₃Si-O

-D-CH₂OH R₃

CLXXXVI

(A)₃Si-O

Ri₃

Stufe (b)

1-CH₂OR₁ R₃

¹D-SI(A):

CLXXXVII

Stufe (el

0 0 4 2/0745

-ASA

[Stufe _(c)

D-CH₂OH

I Stufe (_d) V

Stufe (e)

CLXXXVIII

CLXXXIX

D-CH₂OH R₃

CXC

Stufe (f)

/^f ^D-CH₂OH

CXCI

030042/0745

-λ η-

Das Reaktionsschema AF veranschaulicht ein Verfahren zu der Formel CXCI entsprechenden 2-Decartioxy-2-hydroxymethyl 19-keto-PGE-Verbindungen. Die der ^Formel CLXXXV entsprechenden Ausgangsmaterialien sind ohne weiteres, beispielsweise durch Veresterung und Silylierung von Verbindungen der Formel CLXXV gemäß Reaktionsschema AD, herstellbar. Zur Durchführung der einzelnen Stufen geeignete Maßnahmen wurden bereits beschrieben. So folgt beispielsweise die Stufe (a) (Reduktion des Esters zu dem Carbinol der Formel CLXXXVI) der Stufe (e) von Reaktionsschema X. Auch das Zwischenprodukt der Formel CLXXXVIII stellt eine bequeme Quelle für 19-Hydroxyprodukte der Formel CLXXXIX dar.

030042/0745

- T32- -

-453-

EEÄKTIONSSCHEMA AG

^ D-COOCH₃ R₃

Ri₅O

JStufe

CO^q

CXCII CXCIII

Ri₅O

	I Stufe	T OH	(b)
D-CH R₃ -h	2OR15	I Stufe
Ru ι
	(c)

CXCIV

CXCV CXCVI

030042/0745

Das Reaktions schema AG veranschaulicht, wie man 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-19-1^tO-PGF-Verbindungen der Formel CXCVI erhält. Hierzu bedient man sich für die einzelnen Umwandlungen bereits beschriebener Maßnahmen. Die Ausgangsmaterialien der Formel CXCII sind ohne weiteres beispielsweise durch Veresterung und Blockieren von Verbindungen der Formel IX von Reaktionsschema A verfügbar.

Im folgenden werden unter Bezugnahme auf die Reaktionsschemata AH bis AW Maßnahmen zur Herstellung von der Formel III entsprechenden ISJ-Hydroxy-ISi-methylprostaglandinverbindungen erläutert.

030042/0745

- ASS

CXXIX

OH

L Stufe (a)

CXCVII R₃

Ri3

I Stufe (b)

CXCVIII R₃

/ Il ^R<*

Ri3 Qi

I Stufe (c) OH ^

CXCIX

R-,3

030042/0745

Ά51·

CC

CCI

CCII

10

COOR₆

CCIII

0300A2/074S

- +56- -

Im Reaktionsschema AH werden Verfahrens schritte ausgehend von einem Lacton der Formel CXXIX zu Endprodukten der Formeln CCI und CCIII beschrieben. Die Ausgangsmaterialien der Formel CXXIX sind gemäß Reaktionsschema ¥ herstellbar. In Stufe (a) werden die Hydroxylreste beispielsweise mit Jones-Reagenz zu Ketoresten oxidiert. In Stufe (b) wird entweder mit einem Methylmagnesiumhalogenid oder mit Trimethylaluminium das tertiäre Carbinol gebildet. In Stufe (c) erfolgt eine Umwandlung in ein Lactol. In Stufe (d) erfolgt eine Wittig-Alkylierung unter Verwendung eines in Reaktionsschemata A und G beschriebenen Ylids. Eine Entfernung der blockierenden Reste liefert PGF-Verbindungen der Formel CCI. Eine Oxidation der Hydroxylreste bei Verbindungen der Formel CC am C-9 führt zu PGE-artigen Verbindungen der Formeln CCII und CCIII.

030042/0745

REAKTIQWSgCHEMÄ AI

(A)₃Si-O

CQ

I Tr

Qi

-COOH

Stufe .{a)

Stufe (b)

OH

I Stufe (c)

Ori

Stufe

(d) 4

CLXXVI CCIV CCV

CCVI

3 0 0 4 2/0745

- -45» -

D-COOH R₃

ι
R₂

-COOH R₃

Stufe (e)

OH

CCVII

CCVIII CCIX

CH₅

D-COOH R₃

OH

CCX

300 4 2/0745

Das Reaktionsschema AI veranschaulicht ganz allgemein die Umwandlung von in geeigneter Weise blockierten 19-Ketoverbindungen zu 19-Hydroxy-19-methylverbindungen. Für die Säu ren stellt Trimethylaluminium in Benzol das bevorzugte Rea genz in Stufe (a) dar. Für Ester eignet sich das Grignard-Reagenz. Die den Formeln CCV und CCVII entsprechenden Zwischenprodukte eignen sich zur Herstellung von den Formeln CCVI, CCVIII und CCX entsprechenden Produkten, wenn man sich der im Reaktionsschema A allgemein geschilderten Maßnahmen bedient.

Andere 19-Hydroxy-19-methylverbindungen der Formel III im Rahmen der Bedeutung von D lassen sich nicht nur gemäß Reaktionsschema AI, sondern auch gemäß den Reaktionsschemata AJ bis AS herstellen.

030042/0745

REÄKTinNSSCHEMA. AJ

■

11

CCXI

CCXII

CCXIII

CCXIV

CCXV

Ö3UO42/O7'*5

Das Reaktionsschema AJ veranschaulicht die Reduktion der olefinischen Gruppe in der "oberen" Seitenkette (mit endständigem Carboxylrest). Zu diesem Zweck kann man in Gegenwart eines Palladiumkatalysators hydrieren. Danach erhält man den Formeln CCXIII und CCXV entsprechende Reaktionsprodukte.

030042/07AS

-Abi

RE^KTIOKISSCHEMA AK

OH

CXCIX -

R₁3

.CHOR

OH CCXVI

OH

Stufe· (b)

CCXVII

CCXVIII

030042/07A5

- 465 -

Wenn D cis-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂- entspricht, lassen sich die Maßnahmen des ReaktionsSchemas AK durchführen. Das Lactol der Formel CXCIX erhält man gemäß Reaktions schema AiI. Danach werden entsprechend Reaktionsschema H die Stufen (a), (b) und (c) durchgeführt, wobei man ein der Formel CCXVIII entsprechendes Reaktionsprodukt erhält.

030042/0745

REAKTIONSSCHEMA AL

(A)₃Si-O

CCXIX

Stufe(a)

(A)₃Si-O

CHO

CCXX

Stufe(b)

(A)₃Si-O

COOH

CCXXI

COOH

CCXXII

030042/0745

Verbindungen der Formel VI {£\^ -Verbindungen), worin D für trails-(CH₂)^-CH=CH- steht, erhält man gemäß Reaktionsschema AL. Die Ausgangsmaterialien der Formel CCXIX sind aus Verbindungen der Formel CCIV (Reaktionsschema AI) mit D gleich einem Trimethylenrest durch Reduktion des Carboxylrests zu einem Hj^droxymethylrest, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, herstellbar. Den Aldehyd der Formel CCXX erhält man durch Oxidation des Restes -CH₂OPI der Verbindung der Formel CCXIX zu einem Rest -CHO. Dies geschieht beispielsweise mit Collins-Reagenz (Pyridin -CrO^) bei einer Temperatur von 0° bis 10⁰C. In Stufe (b) bedient man sich der Wittig-Reaktion unter Verwendung eines aus (CH₃O)₂P(O)CH₂COOK erhaltenen Ylids (vgl. Derwent Farmdoc Abstract Nr. 50715V). In Stufe (c) werden in üblicher bekannter Weise die blockierenden Reste entfernt, wobei eine Verbindung der Formel CCXXII erhalten wird.

030042/0745

*Λ Ou * —

./in-

REAKTiONSSCHEMA AM

00R₉

Stufe (a)

CCXXIII

CCXXIV

COOR₅

Stufe (c)

COORs

Un

CCXXV CCXXVI

0300A2/0745

Das Reaktionsschema Ali erläutert ein Alternatiwerfahren zur Herstellung von J\^ -Verbindungen über eine Selenylierung und Deselenylierung entsprechend Reaktionsschema K. Die Ausgangsverbindungen der Formel CCXXIII sind beispiels weise aus den Verbindungen der Formel CCXII von Reaktionsschema AJ herstellbar. Es ist unwesentlich, ob die C-19-Hydroxylreste blockiert sind oder nicht. Eine Blockierung am C-9 kann entweder durch Reste R^₁- oder Silylreste erfolgen. Folglich liefern die Stufen (a), (b) und (c) der Formel CCXXVI entsprechende Produkte.

Die 3- und 4-Oxaverbindungen erhält man gemäß den Reaktionsschemata AN und AO.

0300 4 2/0745

CXCIX

Stufa(a)

:ooH

OH

CCXXVII

I Stufe (b) J/

COOH

CCXXVIII

Stufe (c)

030042/074S

(A)₃Si-O

Stufe (ς)

CCXXIX

Stufe

(A)₃Si-O

0. COOCH₃

CCXXX

COOCH.

CCXXXI

030042/0745

REAKTIÖNSSCHEMA. AO

OH

CXCIX

CCXXXII

<x *

Stufe (b)

J, 3tufe (c)

CCXXXIII

j,.Stufe(d)

030042/0745

CCXXXIV

ψ Stufe (d)

OH

CCXXXV

OR-, 3

OH

CCXXXVI

Stufe (f)

CCXXXVII

Stufe (g)

COOH CCXXXVIII

0 0/·, /

Die Verfahrensmaßnahmen der Reaktionsschemata AN und AO sind "bekannt (vgl. beispielsweise US-PS 3 944 593). Bei Durchführung dieser Maßnahmen entsprechend den Reaktions schemata AIJ und AO erhält man den Formeln CCXXXI und
CCXXXVIII entsprechende Verbindungen.

Die 5-Oxaverbindungen der Formel CCXLI erhält man gemäß Reaktionsschema AP.

030042/0745

AVt-

Rl 3

REA¹TICIiISSCHEf-IA. AP

OH

^R* OH

CXCIX

Stufe(a)

OH

CCXXXIX

»13

Stufe (b)

COOMe

e (c)

COOMe

CCXL CCXLI

030042/0745

Die gemäß Reaktionsschema AP durchzuführenden Verfahrensschritte sind im Reaktionsschema M beschrieben.

03 00 42 /07L5

EEAKTIONSSCHEMA. AQ

CCXLIII

CCXLIV CCXLV

CCXLVI

030042/0745

Stufe(f)

Stufe(9) CCXLVII CCXLVIII CCXLIX

COOH

CCL

030042/07^5

Interphenylenverbindungen der Formel CCL erhält man gemäß Reaktions schema AQ ausgehend von den Zv/ischenprodukten der Formel CCXLIII. Diese Zwischenprodukte stellen die Reaktionsprodukte des ReaktionsSchemas AR

03COi. 1/(705

Λ ΤΓί -

RERKTICNSSCHEMA AR

CXCVIII

CCLI

(A)₃Si-O (A)₃Si-O

COOSi(A)₃

■3

Stufe(b)

Stufe (c)

CCLII CCLIII

0300A2/07A5

(A)₃Si-O_v

Stufe(d)

OH CCLIV

CH₂

Stufe(e) Y

OH CCLV

Stufet f)

CCXLIII

0300Α7/07Λ5

-toe- -AM-

dar. Bei der Herstellung dieser Produkte geht man von einem Lacton der Formel CXCVIII gemäß Reaktionsschema AH aus und führt die Maßnahmen des ReaktionsSchemas J durch.

Oxaphenylenanaloge der Formel CCLXV erhält man gemäß Reaktionsschema AS

030042/0745

-i\ü-

REÄKTIONSSCHEMA AS

OH CCXLIII

OH CCLVI

Stufe (b)

O-Si(A);

CCLVII

J Stufe (c)

O-ST(A):

Ri3 .

Stufe (d)

030042/0745 CCLVHI

Lstufe

CCLIX

Stufe (e)

COOH

Stufe (f)

\^ COOH

"OH

jstufe(h) CCLX CCLXI CCLXII

030(H 2/0745

-nil-

stufe (Ό

OH _

CCLXIII CCLXIV

|stufe(j)

CCLXV

0300A2/0745

At ff-

ausgehend von Zwischenprodukten der Formel CCXLIII entsprechend den Maßnahmen des ReaktionsSchemas O.

Wenn die geschilderten Verfahren eine Säure liefern, erhält man deren Ester nach einem beliebigen für die 19,20-Didehydroverbindungen beschriebenen Verfahren. In gleicher Weise können Ester in üblicher bekannter Weise oder, wie beschrieben, in die Säuren überführt werden.

03ÜQA2/U745

-/III·

EEAKnONSSCHFMA AT

D-COOR₁ β R₃

I Stufe (a)

CCLXVI

D ' OH
R₃

Stufe (b)

OH
Stufe (c)

CCLXVII CCLXVIII

030042/0745

Stufe (c)

CCLXIX

Stufe (d) Ψ

D ^ 0-Si(A)₃ R₃

CCLXX

Stufe (e) i

ι R₂

D ""0H R₃

CCLXXI

O30CH2/074S

4 ff

REAKTIONSSCHEMA. AD

D-COOH

Stufe Ca)

O O CH₃

κ κ ι

D-C-O-C-O-CH₂-CH

^R^ CH₃

OH

CCLXXII CCLXXIII

R₂

0 D-C-N(R₇)(Rs)

R.

atufe(b)

OH

! Stufe(c) V

D-CH₂-N(R₇)(R₃) R₃

OH
Stufe (d)

D-CH₂-N(R^)(Rs) CCLXXIV CCLXXV CCLXXVI

03004 2/0745

REAKTICWSSCHEMA AV

OH

ι /

CXCIX

Stufe (a)

NH-N

N-N

CCLXXVII

CCLXXVIII

030042/07Α5

-ΊίίΓ-

KEAKTIONSSCHEMA AW

D-C-NH₂

0300/^2/0745

CCLXXIX

CCLXXX CCLXXXI

lstufe_(c)

OH ^y

s ,NH-N

α^ D-C^ Il _D^N-N CCLXXXII

— "Λ 90 —

Die Reaktionsschemata AT bis AV veranschaulichen Umwandlungen am C-1 dieser 19-Hydroxy-19-methy!verbindungen.

Die der Formel CCLXXI entsprechenden 2-Decarboxy-2-hydroxymethylverbindungen gemäß Reaktionsschema AT erhält man nach den Maßnahmen des Reaktionsschemas P.

Die Amide der Formel CCLXXIV und 2-Decarboxy-2-aminomethylverbindungen der Formel CCLXXV gemäß Reaktionsschema AU erhält man entsprechend den Verfahrensschritten von Reaktionsschema Q. N-SuIfonylamide mit R^ gleich einem Rest
der Formel:

erhält man in der für die 19>20-Didehydroverbindungen beschriebenen Weise.

Verbindungen der Formeln CCLXXVIII und CCLXXXII mit endständigen Tetrazolylresten erhält man gemäß den Reaktionsschemata AV und AW entsprechend den Reaktionsschritten der
Reaktionsschemata S und T.

Verbindungen der Formeln IV bis VI:

_IV

R₃

X-C C-C₂H₁₄-CH-CH₃

Q Ru OH

030042/0745

■Ml

.CH₂-D-Ri

VI

OH

die nicht im einzelnen beschrieben oder durch Beispiele belegt wurden, erhält man in üblicher bekannter oder dem Fachmann geläufiger Weise.

So erfordert beispielsweise die Umwandlung von R₁- in Q von einem Wasserstoffatorn zu einem Methylrest am C-15 das durch Oxidation, anschließende Alkylierung mit dem Grignard-Reagenz RcMgHaI oder Trimethylaluminium und anschließende Trennung der 15a- und 15ß-Produkte beispielsweise durch Chromatographieren, vorzugsweise der Methylester, hergestellte 15-Oxozwischenprodukt. Die Herstellung der Ester und Salze und die verschiedensten Modifizierungen am C-1, beispielsweise Amide und Sulfonamide, folgen den bei der Herstellung der 19,20-Didehydroverbindungen der Formel III beschriebenen Maßnahmen.

Es sei darauf hingewiesen, daß zahlreiche der beschriebenen Zwischenprodukte sich nicht nur zu dem angegebenen Zweck', sondern auch zur Durchführung anderer bekannter Umsetzungen eignen.

Die in den einzelnen Verfahrensstufen gebildeten Produkte bestehen oftmals aus Mischungen. Diese können, wie dem Fachmann bekannt ist, als solche in der folgenden Reak-

0 3 0 0 4 2 / 0 7 L S

tionsstufe weiterverarbeitet werden. Gegebenenfalls können sie auch vor der Weiterverarbeitung durch übliche bekannte Fraktioniernaßnahmen, Flüssigkeitsextraktion und dergleichen aufgetrennt und gereinigt werden. Unter die Ansprüche sollen somit nicht nur die Verbindungen in reiner Form, sondern auch Mischungen derselben, beispielsweise der Formel IV entsprechende 19-Kydroxyverbindungen in Form ihrer Gemische ((R,S)-Form) fallen.

Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

In den Beispielen sind sämtliche Temperaturangaben in ⁰C angegeben.

Die IR-AbsorptionsSpektren werden mit einem handelsüblichen Spektralphotometer aufgenommen. Sofern nichts anderes angegeben, werden hierbei unverdünnte, d.h. blanke Proben verwendet.

Die Kernresonanzspektren werden mit Hilfe eines handelsüblichen Kernresonanzspektralphotoineters in Deuterochloroformlösung mit Tetramethylsilan als internem Standard aufgenommen.

Die Massenspektren werden mit Hilfe eines hochauflösenden Doppelfokus-Massenspektralphotometers oder mit Hilfe eines Gaschromatographen/Massenspektrometers (Ionisationsspannung: 22 bzw. 70 ev) aufgenommen, wobei die zu untersuchenden Proben in der Regel als Trimethylsilylderivate gemessen werden.

030042/0745

— *> 03" —

Unter "Salzlake" ist eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung zu verstehen.

Unter "Collins-Reagenz" ist Chromtrioxid in Pyridin zu verstehen (vgl."Tetrahedron Letters", Seite 3363 (1968)).

Unter 'Öones-Reagenz" ist Chromsäure zu verstehen (vgl. ^JlJ. Chem. Soc", Seite 39 (1946)).

Der ¹¹R.,-Wert" entspricht bei einer dünnschichtchromatographischen Analyse auf Silicagelplatten (unter Verwendung des jeweils angegebenen Lösungsmittelsystems) der Bewegung des Probenflecks relativ zu der Lösungsmittelfront.

Unter "THP" ist Tetrahydropyran-2-yl zu verstehen.

Unter "Einengen" ist die Konzentration unter vermindertem Druck, vorzugsweise bei einem Druck von unter 67 nibar bei einer Temperatur unter 35°C, zu verstehen.

Unter "Trocknen" ist das Inberührungbringen einer in Lösung befindlichen Verbindung mit einem wasserfreien Mittel, z.B. Natrium- oder Magnesiumsulfat, zur Entfernung von Wasser und Abfiltrieren der Feststoffe zu verstehen.

Der Ausdruck "Silicagelchromatographie" umfaßt auch das Eluieren, Sammeln von Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse als das gewünschte Produkt enthaltend erkannt wurden und die keine Ausgangsmaterialien und Verunreinigungen mehr enthalten.

03 0 04/./0 74S

— 1QV —

Das bei der Dünnschichtchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX besteht aus einem 90:20:50:100-Geraisch aus Äthylacetat, Essigsäure, 2,2,4-Triinethylpentan und Wasser (vgl. M. Hamberg und B. Samuelsson in "J. Biol. Chem.", Band 241, Seite 247 (1966)).

Ilerstellungsbeispiel

5a-Hydroxy-3a-tetrahydropyran-2-yloxy-2ß-(trans-2-formyläthenyl)-1a-cyclopentanessigsäure, Jf-Lacton (Formel XXXVI):

Vgl. Reaktionsschema F: Die genannte Verbindung erhält man in 7 Stufen ausgehend von dem tricyclischen Lactonaldehyd der Formel XXIX (vgl. US-PS 3 816 462).

a. Exo-3-hydroxy-endo-6-vinyl-bicyclo[3.1.0]hexan-exo-2-essigsäure, Jf-Lacton (Formel XI-IX):

Eine Lösung von 20 g des tricyclischen Lactonaldehyds der Formel XXIX in 150 ml Benzol wird bei einer Temperatur von 5° bis 10⁰C mit einer Lösung des aus 54 g Methyltriphenylphosphoniumbromid und 95 ml 1, 6M-Butyllithiuin in 1 1 Benzol (das vorher 1 h lang auf Rückflußtenperatur erhitzt und danach abgekühlt worden war) hergestellten Ylids reagieren gelassen. Die Ylidzugabe ist in 1 bis 1,5 h beendet. Nach 30-minütigem ¥eiterrühren wird das Gemisch filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 100 bis 200 ml eines 4C:60-Gemischs aus Äthylacetat und isomeren Hexanen aufgenommen und zum Auskristallisieren des Nebenprodukts Triphenylphosphinoxid stehen gelassen. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat einer Silicagelchromatographie unterworfen. Eluiert wird mit einem 40:60-Gemisch aus Äthylacetat

030042/0745

— ιj j " —

-/IU-

und isomeren Hexanen. Hierbei erhält man 16,2 g der Verbindung der Formel XXX in Form eines Öls. Dieses besitzt im Kernresonanzspektrum Peaks bei 1.3 bis 3.0, 4.6 bis 4.9 und 5.0 bis 5.4 S . Der R_f-Wert beträgt 0,74 (unter Verwendung eines 50:50-Genischs aus Äthylacetat und isomeren Hexanen als Laufmittel).

b. Endo-6- (1,2-dihydroxyätliyl) -exo-3-hydroxy-bicyclo-[3.1.0]hexen-exo-2-essigsäure, 3-Lacton (Formel XJSI):

Eine Lösung von 8,0 g des in Stufe a erhaltenen Alkens der Formel XiS in 80 ml Aceton wird zunächst mit einer Lösung von 9,0 g IT-Kethylmorpholinoxiddihydrat in 12 ml Wasser und anschließend mit einer Lösung von 130 mg Osmiunitetroxid in 6,5 ml tert.-Butanol versetzt und reagieren gelassen. Nach beendeter Umsetzung wird das Aceton unter vermindertem Druck entfernt. Der hierbei erhaltene Rückstand wird mit 100 ml ¥asser verdünnt, mit Ammoniumsulfat gesättigt und nit Tetrahydrofuran extrahiert. Danach wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 12 g eines öligen Rohprodukts erhalten werden. Dieses wird einer Silicagelchromatographie unterworfen, wobei 8,5 g einer Verbindung der Formel XXXI in Form eines Öls erhalten werden. Dieses besitzt in seinem Kernresonanzspektrum Peaks bei 0.7 bis 1.2, 1.3 bis 1.9, 2.4 bis 3.4, 3.4 bis 3.7, 3.7 bis 4.2 und 4.7 bis 5-0 6 . Der R_f-¥ert beträgt 0,66 (unter Verwendung eines 15:85-Gemischs aus Methanol und Dichlormethan als Laufmittel).

c. 3cc-Formyloxy-5cc-hydroxy-2ß- (3-propionyloxy-trans-1-propenyl)-1a-cyclopentanessigsäure, i"-Lacton Formel XXXII):

O300A2/O7AS

./in·

Eine Lösung von 7,2 g des in Stufe Td erhaltenen Glycols der Formel XXXI und 15 g Triäthylorthopropionat in 30 ml Tetrahydrofuran wird mit 3 »1 Trifluoressigsäure reagieren gelassen. Nach 1 h wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der hierbei angefallene Rückstand wird unter Rühren mit 100 ml wasserfreier Ameisensäure behandelt. !lach 15 min v/erden 100 ml In-Natriumhydroxid und 100 ml zerstoßenes Eis zugegeben. Danach wird das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die hierbei erhaltene organische Phase wird mit 5&3-ger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Die hierbei erhaltenen 9,6 g Öl werden einer Silicagelchromatographie unterworfen. Eluiert wird mit einem 1:1-Gemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan. Hierbei erhält man 4,1 g einer Verbindung der Formel XXXII. Diese besitzt im Kernresonanzspektrum Peaks bei 1.1, 1.9 bis 3.0, 4.4 bis 4.6, 4.8 bis 5.2, 5.6 bis 5.3 und 8.0 b . Der R^-Wert beträgt 0,49 (unter Verwendung eines 1:1-Gemischs aus Äthylacetat und Cyclohexan als Laufmittel).

d. 3a, 5oc-Dihydroxy-2ß- (3-propionyloxy-trans-i -propenyl)-1a-cyclopentanessigsäure, ^-Lacton (Formel XJlXIII) :

Eine Lösung von 4,1 g des in Stufe c erhaltenen Formiats der Formel XXXII in 35 ml trockenen Methanols wird mit 0,5 g Natriumbicarbonat behandelt. Nachdem die Umsetzung in etwa 2 bis 3 h beendet ist, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der hierbei erhaltene Rückstand wird zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und danach eingeengt. Der hierbei angefallene ölige Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterworfen,

0300A2/07AS

wobei als Eluiermittel Äthylacetat verwendet wird. Hierbei erhält man 2,8 g einer Verbindung der Formel XXXIII. Diese besitzt in ihrem Kernresonanzspektruin Peaks bei 1.13, 3.7 bis 4.3, 4.3 bis 4.7, 4.7 bis 5.2 und 5.5 bis 5.8 i . Der R_f-Wert beträgt 0,65 (unter Verwendung von Äthylacetat als Laufmittel).

e. 3a-Tetrahydropyran-2-yloxy~5a-hydroxy-"2ß- (3-propionyloxy-trans-1-propenyl)-1cx-cyclopentanessigsäure, £-Lacton (Formel XSXIV):

Eine Lösung von 2,8 g des in Stufe d erhaltenen 5-Hydroxylactons der Formel SIXIIl in 10 ml Dichlormethan wird mit 5 ml Dihydropyran und einer Lösung von 5 mg p-Toluolsulfonsäure in 1 ml Tetrahydrofuran reagieren gelassen. Nachdem die Umsetzung in etwa 30 min beendet ist, wird das Gemisch mit einer 5/oigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Danach wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterworfen. Eluiert wird mit einem 60:40-Gemisch aus Äthylacetat und isomeren Hexanen. Hierbei erhält man eine Verbindung der Formel XXXIV.

f. 3a-Tetrahydropyran-2-yloxy-5a-hydroxy-2ß-(3-hydroxytrans-1-propenyl)-1a-cyclopentanessigsäure, Jf-Lacton (Formel XXXV):

3,0 g des in Stufe e erhaltenen Propionats der Formel XXJ[IV in 10 ml Methanol werden in eine Lösung von aus 20 mg Natrium in 40 ml wasserfreien Methanols frisch zubereitetem Natriummethoxid eingetragen und damit reagieren gelassen. Nachdem die Umsetzung in etwa 20 min beendet ist, wird das

030042/0748

Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Der hierbei angefallene Rückstand wird zwischen Dichlormethan und 0,4m-Ehosphatpuffer eines pH-Werts von 4,5 verteilt. Danach wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei eine "Verbindung der Formel XXXV erhalten wird.

g. 3a-Tetrahydropyran-2-yloxy-5a-hydroxy-2ß-(trans-2-f ormyläthenyl) -1 cc-cyclopentanessigsäure, iT-Lacton (Formel XXXVI):

Aus 5,4 g Chromtrioxid und 5,2 g 3,5-Dimethylpyrazol in 150 ml Dichlormethan wird unter 15-minütigem Verrühren ein oxidierendes Reagenz zubereitet. Die erhaltene oxidierende Lösung wird dann mit 1,8 g der in Stufe f erhaltenen 3-Hydroxyverbindung der Formel XXXV in 20 ml Dichlormethan versetzt. Nachdem die Umsetzung in etwa 5 min beendet ist, wird das Gemisch mit einer 5%igen wäßrigen Bicarbonatlösung gewaschen. Danach wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wird einer Silicagelchromatogr%phie unterworfen. Eluiert wird mit einem 1:9-Gemisch aus Aceton und Dichlormethan, wobei eine Verbindung der Formel XXXVI erhalten wird.

Beispiel 1

3a, 5oc-Dihydroxy-2ß- [ (3R, S)-3-hydroxy-trans-1,7-octadienyl jloc-cyclopentanessigsäurc, ^-Lacton, 3-Tetrahydropyran-2-yläther und 3,3'-Bis-(tetrahydropyran-2-yläther) (Formel XXVIII):

I. Über das Lacton der Formel XXVI (vgl. Reaktionsschema B).

0300A2/074S

- "199 - -

-kW-

a. Eine Lösung von 2,775 g des im Herstellungsbeispiel

hergestellten 5a-Hydroxy-3a-tetrahydropyran-2-yloxy-2ß-(trans-2-f orinyläthenyl)-1 a-cyclcpentanessigsäure, γ -Lactons der Formel XXXVI in 40 ml Diäthyläther und 10 ml Tetrahydrofuran wird bei einer Temperatur von -70⁰C mit aus 4,115 g 5-Brom-1-penten und 0,667 g Magnesium zubereitetem 1-Pentenylmagnesiumbromid in 40 ml Diäthyläther umgesetzt. Die 1-Pentenylmagnesiumbromidzugabe erfolgt tropfenweise innerhalb von 17 min. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von -60⁰C 22 min lang gerührt und danach mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung abgeschreckt. Zur Koagulation wird nun pulverförmiges Natriumsulfat zugesetzt. Danach werden die Feststoffe abfiltriert. Das Filtrat und die damit vereinigten Ätherwaschflüssigkeiten werden getrocknet und eingeengt, wobei 3»109 g eines Öls erhalten v/erden. Das erhaltene ölige Rohprodukt wird Chromatograph!ert. Eluiert wird mit einem 6:1-Gemisch aus Methylenchlorid und Aceton. Hierbei erhält man 2,427 g des mit C-15-Epimeren vermischten Mono-THP-Äthers. Die R_f-Werte betragen 0,34 und 0,29 (unter Verwendung eines 4:1-Gemischs aus Methylenchlorid und Aceton als Laufmittel). Im Kernresonanzspektrum finden sich Peaks bei 6.20 bis 5.4, 5.2 bis 4.78, 4.68, 4.3 bis 3.2, 3.02 bis 2.4, 2.35 bis 1.85 und 1.8 bis 1.2 6. Infrarotabsorptionen sind bei 3450, 2995, 1775, 1200, 1180, 1120, 1075, 1030, 1020, 975, 920, 870 und 815 cm"¹ feststellbar. Die Spektrallinien im Massenspektrum finden sich bei 422.2446, 407, 353, 337, 321, 320, 269, 251 und 85.

b. Der in Stufe a erhaltene Mono-THP-Äther wird in einer Methylenchloridlösung in Gegenwart von Pyridinhydrochlorid 16 h lang bei einer Temperatur von etwa 25°C

03004 2/07 4

mit überschüssigem Dihydropyran reagieren gelassen. Danach wird das Genisch mit etwa 300 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 55oiger wäßriger Ilatriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlake gewaschen und schließlich getrocknet. Beim Einengen erhält man 3a,5a-Dihydroxy-2ß-[(3R,S)-3-hydroxy-trans-1,T-octadienyll-ia-cyclopentanessigsäure, y-Lacton, 3,3'-Bis-(tetrahydropyran-2-yläther) der Formel

II. Über das Lacton der Formel XXXVII (vgl. Reaktionsschema C).

Zunächst wird ein Phosphonatreagenz, nämlich lMethyl-5-hexenoat, zubereitet. Zu diesem Zweck wird 5-Hexensäure in rückfließendem Äthylendichlorid mit Methanol und konzentrierter Schwefelsäure reagieren gelassen, worauf das Gemisch gewaschen und das Reaktionsprodukt abdestilliert wird. Das Anion von aus 82 g Dimethylmethylphosphonat und 400 ml 1, öM-Butyllithium in BOO ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -55° bis -60⁰C zubereitetem Dimethylmethylphosphonat wird innerhalb von etwa 10 min mit 41 g Methyl-5-hexenoat in 65 ml Tetrahydrofuran versetzt. IJa chdem das Gemisch 2 h lang bei einer Temperatur von -75⁰C und danach 18 h lang bei einer Temperatur von 25°C gerührt worden war, v/erden 26 ml Essigsäure zugesetzt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Der hierbei angefallene Rückstand wird in Wasser und einen 3:1-Gemisch aus Äther und Methylenchlorid aufgenommen. Die mit den Extrakten aus der wäßrigen Phase vereinigte organische Phase wird mit kalter wäßriger Katriunbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen und dann getrocknet und eingeengt. Hierbei erhält man nach dem Destillieren Diraethyl-2-oxo-6-heptenylphosphonat.

030042/0745

a. 14,5 g des bicyclischen Aldehyds der Formel XXXVTI, worin R für einen Benzoylrest steht, d.h. 2-Kydroxy-4-benzoxy-fü-carboxaldehydcyclopentanylessigsäure, y-Lacton (vgl. US-PS 3 773 450), in 100 ml Methylenchlorid werden zu dem aus 25,5 g des in der geschilderten Weise hergestellten Ehosphonats und 4,2 g Natriuohydrid in Form einer 57&Lgen Dispersion zubereiteten Ylid in 500 ml Tetrahydrofuran zugegeben und danach mit diesem zunächst bei einer Temperatur von O⁰C und dann bei einer Temperatur von 20⁰C reagieren gelassen. Hierbei wird das Reaktionsgemisch 1 Ii lang von 0⁰C auf etwa 25°C erwärmt. Danach wird es mit 10 ml Essigsäure angesäuert und eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wird mit Y/asser verdünnt und mit einen 3:1 -Genisch aus Äther und Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte x^erden mit kalter verdünnter Salzsäure, Wasser, kalter wäßriger Uatriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der hierbei erhaltene- Verdampf ungsrückstand wird chromatographiert, wobei ein 3-0xotrans-1,7-octadienyllacton der Formel XXXVIII mit einem blockierenden Benzoatrest erhalten wird.

b. Die 3-Hydroxyverbindung der Formel XXXIX, nämlich 5-Hydroxy-3-benzoxy-2ß-[(3R,S)-3-hydroxy-trans-1,7-octadienylj-1a-cyclopentanessigsäure, ^-Lacton, erhält man bei der Reduktion mit Zinkborhydrid. Zu diesem Zweck werden 3,78 g Natriumborhydrid mit 13,7 g wasserfreien Zinkchlorids bei einer Temperatur von 0° bis 25⁰C in 1,2-Dimethoxyäthan reagieren gelassen. Die erhaltene Reagenzlösung wird auf eine Temperatur von -20⁰C gekühlt und tropfenweise unter Stickstoff mit einer Lösung von 10,0 g der erhaltenen 3-Oxoverbindung in 75 ml Dimethoxyäthan versetzt. Nach beendeter Umsetzung (aufgrund einer dünn-

030042/0745

- -see· -

schichtchromatographischen Analyse ermittelt) wird überschüssiges Borhydrid durch sorgfältige Zugabe von Wasser und Verrühren des Ganzen zerstört. Danach wird das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser und Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt, worauf der Verdampfungsrückstand chromatographiert wird.

c. Den Benzoatrest entfernt man durch Behandeln von 3,55 g des in Stufe b erhaltenen Produkts mit 1,23 g Kaliumcarbonat in Methanol bei einer Temperatur von etwa 25°C während 1,25 h. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Verdampfungsrückstand mit einer kalten wäßrigen Lösung von Kaliumhydrogensulfat angesäuert und danach mit Äthylacetat extrahiert. Die hierbei erhaltene organische Phase wird mit Wasser und Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt. Danach wird der Rückstand während 18 h in rückfließendem Benzol lactonisiert. Das erhaltene Lacton wird schließlich chromatographiert, wobei man das nicht-blockierte Alkadienyllacton, nämlich 3a,5a-Dihydroxy-2ß-[(3R,S)-3-hydroxy-trans-1,7-octadienylj-1a-cyclopentanessigsäure, ^-Lacton, erhält.

Das erhaltene nicht-blockierte Lacton wird in Gegenwart von Pyridinhydrochlorid mit überschüssigem Dihydropyran reagieren gelassen und entsprechend I-b aufgearbeitet. Hierbei erhält man 3a,5a-Dihydroxy-2ß-[_'(3R,S)-3-hydroxytrans-1,7-octadienyl jl-ia-cyclopentanessigsäure, if-Lacton, 3,3'-Bis-(tetrahydropyran-2-yläther) der Formel XXVlII.

Beispiel 2

3a,5a-Dihydroxy-2ß-[(3S)-3-hydroxy-trans-1,7-octadienylJ-Ια-cyclopentanessigsäure, Jf-Lactol, 3,3'-Bis-(tetrahydropyran-2-yläther) (Formel LIII):

030042/0745

I. Vgl. Reaktionsschema G:

Zunächst wird entsprechend Reaktionsschema B und Beispiel 1-1 das (3S)-Mono-TEP-1,7-0ctadienyllacton hergestellt. Zu diesem wird tropfenweise ein in 170 ml Äther aus 3,14 g Magnesium und 20,80 g 5-Brom-1-penten zubereitetes Grignard-Reagenz zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt worden war, wird es abgekühlt und in eine Lösung von 24,43 g des gemäß Herstellungsbeispiel 1 hergestellten Aldehyds der Formel XXVI, d.h. 5a-Hydroxy-3a-tetrahydropyran-2-3^!'loxy-2ß-(trans-2-formyläthenyl)-1a-cyclopentanessigsäure, Jf'-Lacton, in 250 ml Diäthyläther bei einer Temperatur von -7O⁰C innerhalb von 22 min eingetragen. Nachdem das Reaktionsgemisch weitere 45 min bei einer Temperatur von -70⁰C gerührt worden war, wird es in ein Gemisch aus 900 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung/Eis/300 ml Äther eingegossen. Die hierbei gebildete organische Phase wird abgetrennt, mit den Extrakten der wäßrigen Schicht vereinigt, getrocknet und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird chromatographiert. Eluiert wird mit einem 1:8- bis 1:6-Gemisch aus Aceton und Methylenchlorid, wobei die gemischten 3(S)- und 3(R)-Mono-THP-lactone erhalten werden. Diese v/erden durch Kochdruckflüssigkeitschromatographie auf einer Reihe handelsüblicher vorgepackter Säulen getrennt. Eluiert wird mit einem 1:10-Gemisch aus Aceton und Methylenchlorid. Erhalten werden 7,92 g des Mono-THP-3(S)-Isomeren eines R^-Werts von 0,34 (unter Verwendung eines 1:4-Gemischs aus Aceton und Methylenchlorid als Laufmittel) und derselben spektralen Eigenschaften, wie es das Produkt des Beispiels 1-I-a aufweist, und 8,83 g des Mono-THP-3(R)-Isomeren eines R_f-Werts von 0,29 und praktisch derselben spektralen Eigenschaften.

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Unter Verwendung der erhaltenen 3(S)-Verbindung, nämlich von 3a,5a-Dihydroxy-2ß-[(3S)-3-hydroxy-trans-1,7-octadienyl^-ia-cyclopentanessigsäure, jf-Lacton, 3-(Tetrahydropyran-2-yläther), wird dann das Bis-(THP-äther)-Zwischenprodukt der Formel VIII hergestellt. 7,92 g der 3(S)-Verbindung werden bei einer Temperatur von etwa 25⁰C in 55 ml Methylenchlorid mit etwa 0,7 g Pyridinhydrochlorid und 3,42 g Dihydropyran reagieren gelassen. Hach 2 h wird das Gemisch erwärmt und 4 h lang bei einer Temperatur von 32° bis 35⁰C gerührt. Danach wird das Gemisch in einem Eisbad gekühlt, mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt, mit kalter 5/^iger Katriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt. Hierbei erhält man 9»38 g des Bis-(THP-äther)-Zwischenprodukts eines R_f-Werts von 0,70 (unter Verwendung eines 1:6-Gemischs aus Aceton und Methylenchlorid als Laufmittel).

II. 9,82 g des in Stufe I erhaltenen Lactone in 100 ml Toluol \irerden unter tropfenweiser Zugabe innerhalb von 8 min mit 22,65 ml einer 1,Sm-Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol bei einer Temperatur von -68⁰C reagieren gelassen. Nachdem das Gemisch 1 h lang bei einer Temperatur von -75°C gerührt worden war, werden 10 ml einer gesättigten wäßrigen Katriumsulfatlösung zugegeben. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt, mit 700 ml Diäthyläther verdünnt und mit pulverisiertem natriumsulfat behandelt. Die Peststoffe werden mit Hilfe eines handelsüblichen Calciumaluminosilicat-Piltrationshilfsmittels entfernt. Das FiItrat wird getrocknet und eingeengt, wobei 3a,5a-Dihydroxy-2ß-[(3S)-3-hydroxy-trans-1,7-octadienyl]-loc-cyclopentanessigsäure, )f-Lactol, 3,3'-Bis-(tetrahydropyran-2-yläther) der Formel LIII eines R_f-Werts von 0,35

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(unter Verwendung eines 1:6-Gemischs aus Aceton und Methylenchlorid als Lauf mittel) erhalten wird.

Beispiel 3

19,20-Didehydro-PGF_2cc, 11,15-Bis- (tetrahydropyran-2-yläther) (Formel LIV) und Methylester:

Vgl. Reaktionsschema G:

9,87 g des Lactols aus Beispiel 2 werden durch Wittig-Reaktion alkyliert. Hierbei wird das zunächst aus 35,1 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbronid und dem bei 1,5-stündiger Umsetzung bei einer Temperatur von 70° bis 75°C und anschließender 25-minütiger Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 25°C von 7,6 g liatriumhydrid und 180 ml Dimethylsulfoxid erhaltenen Reaktionsprodukt gebildete Wittig-Reagenz tropfenweise innerhalb von 25 min mit dem (3S)-Lactol der Formel LIII in 65 ml Dirnethylsulfoxid versetzt, worauf das Ganze 30 min lang gerührt wird. Danach wird das Gemisch mit 2n-Kaliumhydrogensulfat in Eiswasser angesäuert und schließlich mit Äther extrahiert. Die hierbei erhaltene organische Phase wird mit Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei nan die bis-THP-freie Säure der Formel LIV erhält.

Die erhaltene Säure wird mit ätherischem Diazomethan verestert, worauf der gebildete Methylester chromatographyert wird. Hierbei erhält man 9,37 g 19,20Didehydro-PGF_2a, 11,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yläther) eines R~-Werts von 0,62 fcnter Verwendung eines 1:6-Gemischs aus Aceton und Methylenchlorid als Laufmittel). Der Methylester besitzt

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_ .!206 —

in seinem Kernresonanzspektrum Peaks bei 6.18 Ms 4.56, 4.37 bis 3.20, 3.65 und 2.78 bis 1.11 <5 .

Beispiel 4

19,20-Didehydro-PGF_2a und 19,20-Didehydro-PGF_2a, Hethylester (Formel LV):

Vgl. Reaktionsschema G:

Der Bis-THP-äther der Satire des Beispiels 3 wird während 3 h bei einer Temperatur von 40⁰C in einem 20:10:3-Gemisch aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran hydrolysiert. Nach Entfernen der Lösungsmittel unter verminderten Druck wird der Verdampfungsrückstand auf Silicagel ehronatοgraphiert. Eluiert wird mit einem 1:1-Genisch aus Äthylacetat und Hexan. Hierbei erhält man 19,20~Dideh3n3.ro-PGF_2a.

Der Bis-THP-äther des Methylesters von Beispiel 3 wird in entsprechender Weise in einen 20:10:3-GemiECh aus Essigsäure/Wasser/Tetrehydrofuran hydrolysiert, wobei man die gewünschte Verbindung eines R^-V/erts von 0,4ö (unter Verwendung eines 10:1-Gemischs aus äthylacetat und Kethanol als Laufnittel) erhält. Die Spektrallinien in Iiassenspektrun liegen bei 582.3570, 567, 551, 541, 513, 4°2, 423, 402 und 217.

Beispiel 5

19,20-Didehydro-(i5R)-PGF_2a, Methylester (Formel LV):

Vgl. Reaktionsschema G:

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BAD ORIGINAL

- sxrr -

Entsprechend den Beispielen 2 bis 4, jedoch unter Verwendung des (3R)-Isomeren aus Beispiel 2-1, nämlich von 3a,5a-Dihydroxy-2ß-[(3R)-3-hydroxy-trans-i,7-octadienyl]-1acyclopentanessigsäure, £ -Lacton, 3-(Tetrahydropyran-2-yläther), erhält man das entsprechende (3R)-BiS-(TKP-äther)-zwischenprodukt der Formel VIII und das Lactol der Formel LIII. Bei der anschließenden Uittig-Alkylierung erhält man den 19,20-Didehydro-(i5R)-PGF_2a, 11,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yläther) der Formel LIV. Schließlich erhält man nach einer Veresterung und Hydrolyse der blockierenden Reste den 19,20-Bidehydro-(15R)-PGF-., Methylester eines Ro-Werts von 0,66 (unter Verwendung eines 10:1-Gemischs aus Äthylacetat und Methanol als Laufmittel auf Silicagel).

Beispiel 6

19,20-Dxdelrydro-PGF_2a, Methylester (Formel LV) und 19,20-Didehydro-15R-PGF_2a, Hethylester (Formel LV):

Entsprechend Beispiel 2-11 werden 1,720 g des (3R,S)-Mono-THP-lactons von Beispiel 2-1 mit Hilfe von 26,3 ml 0,56m-Diisobutylaluminiumhydrid bei einer Temperatur von etvre. -75⁰C zu dem entsprechenden Lactol reduziert. Hierbei erhält man 1,660 g Lactol eines R^-iverts von 0,17 (unter Verwendung eines 4:1-Gemischs aus Methylenchlorid und Aceton als Laufmittel). Infrarotabsorptionen finden sich bei 3450, 2995, 1130, 1200, 1070, 1020, 975, 915, 370 und 815 cm"¹.

Entsprechend Beispiel 3 werden 1,620 g des erhaltenen Lactols durch Wittig-Reaktion unter Verwendung des aus 9,105 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid hergestellten Ylids zu der entsprechenden Säure alkyliert. Die Säure

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BAD ORIGINAL

wird in ί-lethanol und Äther mit ätherischem Diazomethan verestert, \*obei 3,^97 g Ester erhalten werden. Der Ester wird chronatographiert. Als Eluiermittel wird ein 1:1-Gemisch aus Äthylacetat und isomeren Eexanen verwendet. I-lan erhält 1,536 g eines Gemischs der Hono-THP-C-15-Epimeren mit R--Werten von 0,47 und 0,38 (unter Verwendung eines 1:1-Gemischs aus Äthylacetat und isomeren Hexanen als Laufaittel). Infrarοtabsorptionen finden sich bei 5450, 2990, 1740, 1430, 1200, 1020, 975, 910, 870 und 815 cm"¹.

Das erhaltene Mono-THP-Produkt wird in einem 20:10:3-Gemisch aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran 3 h lang bei einer Temperatur von 40°C hydrolysiert und danach eingeengt. Das hierbei erhaltene ül wird chromatographiert. Eluiert wird mit einem Gemisch aus Äthylacetat und isomeren Eexanen (16-0?«)» wobei 0,070 g des (15R)-Produkts, dann ein Gemisch und schließlich 0,083 g des (15S)-Produkts erhalten werden. Das (15R)-Produkt besitzt einen R^- Wert von 0,66, das (15S)-Produkt einen R»-Wert von 0,4b (unter Verwendung eines 10:1-Gemischs aus Äthylacetat und Methanol als Laufmittel). Beide Produkte besitzen Peaks im Massenspektrum bei 532.3570, 567, 551, 541, 513, 492, 423, 402 und 217.

Beispiel 7

19,20-Didehydro-PGE₂, Methylester (Formel III):

Vgl. Reaktionsschema A:

Der im Beispiel 3 erhaltene 11,15-3is-(tetrahydropyran-2-yläther) der Formel IX wird mit Hilfe von Jones-Reagenz

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- -209 -

oxidiert. Danach werden die blockierenden TEP-Reste durch Wasserstoffatome ersetzt, wobei 19,20-Didehydro-PGEp, Methylester erhalten wird.

Beispiel S

19,20-Didehydro-PGF_2a, p-Acetylphenylester:

Zunächst wird das gemischte Anhydrid hergestellt. Eine Lösung von gemäß Beispiel 4 erhaltenem 19,20-Didehydro-PGF₀ in lietlrylenchlorid wird mit 2 Äquivalenten Triäthylamin und 1,01 Äquivalenten IsobutylchlorforEiat 0,5 h bei einer Temperatur von etwa 25°C umgesetzt. Nach Zugabe von 1,01 Äquivalenten festen p-Hydroxyacetophenons wird noch 4 h lang weitergerührt. Danach wird das Gemisch mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser, Ojin-Natriumhydroxidlb'sung, Wasser und Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt. Schließlich wird das Produkt auf Silicagel chromatographiert. Eluiert wird mit einem Gemisch aus Aceton und Hexan, wobei 19,20-Didehydro-PGF_2a, p-Acetylphenylester erhalten v/ird.

Beispiel 9

19,20-Didehydro-PGF_2a, Natriumsalz:

Eine Lösung von gemäß Beispiel 5 erhaltenem 19,20-Didehydro-PGF₂ in Methanol v/ird mit einer Lösung von Natriumcarbonat in Wasser neutralisiert. Danach v/ird das Gemisch auf ein geringes Volumen eingeengt, mit Acetonitril verdünnt und zu einem 19,20-Didehydro-PGFp , Katriumsalz enthaltenden Verdampfungsrückstand eingeengt.

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Beispiel 10

19,20-Didehydro-PGF_2c(, Amid:
Vgl. Reaktion.ssch.ema Q:

Das gemischte Anhydrid der Formel CIX erhält man entsprechend Beispiel 8. Kach Zugabe einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Acetonitril bei einer Temperatur von etwa -5⁰C wird das Reaktionsgemisch 10 min lang bei einer Temperatur von -5⁰C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit einem 5:1-Gemisch aus Salzlake und YJasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit Salzlake und 2n-Salzsäure und dan_ach mit Salzlake und 55'oiger Uatriumbicarbonatlösung sowie schließlich mit Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der hierbei erhaltene ■Verdampfungsrückstand wird auf einer Hochdruckflüssigkeitschromatographie-Silicagelsäule chromatographiert. Eluiert wird mit Aceton, wobei 19>20-Didehydro-PGFp , Amid erhalten v/ird.

Beispiel 11

19,20-Didehydro-PGF_2a, Methansulfonamid (Formel CXV):

Vgl. Reaktionsschema R:

Eine Lösung des gemischten Anhydrids (hergestellt aus gemäß Beispiel 4 erhaltenem 19,20-Didehydro-PGF₂ durch Umsetzen mit Isobutylchlorformiat in Gegenwart von Triethylamin entsprechend Beispiel 8) in Dimethylformamid wird unter Rühren bei einer Temperatur von O⁰C mit etwa 4

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Äquivalenten Methansulfonamid, Natriumsalz (hergestellt aus Methansulfonamid und methanolischem Natriummethoxid in Methanol, Einengen und Abdestillieren eines azeotropen Gemischs mit Benzol) und Zugabe einer zur Bildung eines homogenen Gemischs ausreichenden Menge Hexamethylphosphoramid reagieren gelassen. Das Gemisch wird 16 h lang bei einer Temperatur von etwa 25⁰C gerührt, dann mit kalter verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische ?hase wird mit Wasser und Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert. Eluiert wird mit einem Gemisch aus Methanol und Methylenchlorid, wobei 19,20-Didehydro-PGF_2a, Methansulfonamid erhalten wird.

Beispiel 12

3a,5oc-Dihydroxy-2ß-(3-oxo-trans-1,7-octadienyl)-1a-cyclopentanessigsäure, ^f-Lacton, 3-Tetrahydropyran-2-yläther (Formel CXXIII):

Vgl. Reaktionsschema U:

Das der Formel XXXVIII entsprechende 3-Oxozwischenprodukt des Beispiels 1-II-a wird durch 1,25-stündige Behandlung bei einer Temperatur von etwa 25⁰C mit Kaliumcarbonat in Methanol von den blockierenden Resten befreit. Danach werden die Maßnahmen des Beispiels 1-II-c durchgeführt. Schließlich wird mit überschüssigem Dihydropyran in Gegenwart von Pyridinhydrochlorid der THP-Äther gebildet.

Andererseits werden die 3-Hydroxymono-THP-lactone des Beispiels 2 mit Jones-Reagenz oxidiert. So werden 8,83 g

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des Mono-THP-1,7-octadienyllactons in Aceton "bei einer Temperatur von -35°C tropfenweise mit 17 ml 2,67m-Jones-Reagenz behandelt. Nach 35-minütigem Weiterrühren werden unter Rühren 6,0 ml Isopropanol zugesetzt. Danach wird das Gemisch in eine Mischung aus 5% Natriumbicarbonat und Eiswasser eingegossen, worauf das Ganze mit Äther extrahiert wird. Die organische Phase wird mit Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 7,63 g des gewünschten Produkts eines R^-Werts von 0,52 (unter Verwendung eines 2:1-Gemischs aus Äthylacetat und isomeren Hexanen als Laufmittel) erhalten werden.

Beispiel 13

3a,5a-Dihydroxy-2ß-[(3R,S)-3-hydroxy-3-methyl-trans-1,7-octadienyl]-1a-cyclopentanessigsäure, Jf-Lacton, 3-Tetrahydropyran-2-yläther (Formel CXXIV):

Vgl. Reaktionsschema U:

7,63 g des gemäß Beispiel 12 erhaltenen und der Formel CXXIII entsprechenden 3-Oxolactons in 500 ml Tetrahydrofuran werden bei einer Temperatur von -78°C innerhalb von 20 min tropfenweise mit 35,4 ml 3,1m-Methylmagnesiumbromid versetzt. Nach 2,5-stündigem Weiterrühren bei einer Temperatur von etwa -60⁰C wird das Reaktionsgemisch mit 400 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und 300 ml Eiswasser abgeschreckt und mit Äther versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit den organischen Extrakten der wäßrigen Phase vereinigt, getrocknet und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird chromatographiert. Eluiert wird mit einem 2:1-Gemisch aus Äthyl-

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acetat und isomeren Hexanen, wobei der Mono-(THP-äther) des gewünschten Produkts eines R_f-Werts von 0,27 (unter Verwendung eines 2:1-Gemischs aus Äthylacetat und isomeren Hexanen als Laufmittel) erhalten wird. Im Kernresonanzspektrum finden sich Peaks bei 6.20 bis 5.40, 5.40 bis 4.52, 4.30 bis 3.18, 3.07 bis 1.35 und 1.23 4. Infrarotabsorptionen finden sich bei 3400, 2850, 1740, 1620, 1420, 1330, 1150, 1110, 1060, 1020, 965, 900, 960 und 805 cm"¹.

Beispiel 14

3a,5a-Dihydroxy-2ß-[(3R,S)-3-hydroxy-3-methyl-trans-1,7-octadienyl]-1a-cyclopentanessigsäure, )f-Lactol, 3-Tetrahydropyran-2-yläther (Formel CXXV):

Vgl. Reaktionsschema U:

5,20 g des gemäß Beispiel 13 erhaltenen und der Formel CXXIV entsprechenden Lactone in 100 ml Toluol werden bei einer Temperatur von -68⁰C innerhalb von 8 min tropfenweise mit 23,8 ml einer 1,5m-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Entsprechend den Maßnahmen des Beispiels 2-11 erhält man 3,79 g des der Formel CXXV entsprechenden Lactols eines R^-Werts von 0,31 (unter Verwendung eines 1:3-Gemischs aus Aceton und Methylenchlorid als Laufmittel). In seinem Kernresonanzspektrum finden sich Peaks bei 6.18 bis 5.37, 5.33 bis 4.29, 4.25 bis 3.21, 3.05 bis 1.34 und 1.26 <£. Infrarotabsorptionen finden sich bei 3350, 2900, 1640, 1440, 1340, 1260, 1200, 1120, 1060, 970, 910, 865 und 810 cm~¹.

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Beispiel 15

(15R,S)-15-Methyl-19,20-didehydro-PGF_2a, 11-Tetrahydropyran-2-yläther, Methylester (Formel CXXVI):

Vgl. Reaktionsschema U:

3,79 g des gemäß Beispiel 14 erhaltenen und der Formel CXXV entsprechenden Lactols werden entsprechend Beispiel 3 einer Wittig-Reaktion unterworfen und danach zu der der Formel CXXVI entsprechenden gewünschten Verbindung eines R^-Werts von 0,34 (unter Verwendung eines 1:6-Gemischs aus Aceton und Methylenchlorid als Laufmittel) verestert. In ihrem Kernresonanzspektrum tauchen Peaks auf bei 6.16 bis 5.20, 5.20 bis 4.55, 4.27 bis 3.17, 3.65, 2.67 bis 1.34 und 1.27 &. Infrarotabsorptionen finden sich bei 3400, 2900, 1720, I63O, 1430, 1340, 1190, 1120, 1065, 1010, 965, 900, 860 und 805 cm~¹.

Beispiel 16

15-Methyl-19,20-didehydro-PGF_2ct, Methylester (Formel LV) und (i5R)-15-Methyl-19,20-didehydro-PGF_2a, Methylester (Formel LV):

Vgl. Reaktionsschema U:

Die gemäß Beispiel 15 erhaltene Verbindung wird zum Ersatz der Tetrahydropyranylreste in üblicher bekannter Weise (vgl. beispielsweise Beispiel 4) hydrolysiert. Die 15-Epimeren werden durch Sllicagelchromatographie getrennt, wobei die gewünschten Produkte erhalten werden.

03 Π (H 2/0745

Beispiel 17

3α, 5oc-Dihydroxy-2ß-[ (3R, S) (7R, S)-3,7-dihydroxy-trans-1-octenylj-ia-cyclopentanessigsäure, ^Γ-Lacton, 3,3'-Bis-(tetrahydropyran-2-yläther) (Formel CXXIX):

Vgl. Reaktionsschema W:

Die gewünschte Verbindung erhält man durch Oxymercurierung/Demercurierung. 14,54 g des gemäß Beispiel 1 erhaltenen und der Formel VIII entsprechenden Alkadienyllactons, d.h. 3cc,5a-Dihydroxy-2ß-[(3R,S)-3-hydroxy-trans-1,7-octadienyl]-1a-cyclopentanessigsäure, y-Lacton, 3,3^!-Bis-(tetrahydropyran-2-ylätherX werden tropfenweise in eine gerührte Suspension von 14,946 g Quecksilber(II)-acetat in 120 ml Wasser und 120 ml Tetrahydrofuran eingetragen, worauf das Gemisch 22 h lang bei einer Temperatur von etwa 25⁰C gerührt wird. Danach wird das Gemisch in einem Eisbad abgekühlt und portionsweise innerhalb von 6 bis 8 min mit 3,752 g Natriumborhydrid versetzt. Nachdem die Temperatur auf etwa 25°C steigen gelassen worden war, wird 3 min lang weitergerührt. Danach wird das Gemisch mit 300 ml Äther verdünnt, von dem gebildeten Quecksilber dekantiert und aufgetrennt. Die organische Phase wird mit den Ätherextrakten der wäßrigen Phase vereinigt, mit Salzlake gewaschen, getrocknet und zu 15,88 g öl eingeengt. Das erhaltene öl wird auf Silicagel chromatographiert. Eluiert wird mit einem 1:4- bzw. 2:4-Gemisch aus Aceton und Methylenchlorid, wobei 11,566 g einer der Formel CXXIX entsprechenden 7-Hydroxyverbindung eines R^-Werts von 0,38 (unter Verwendung eines 1:3-Gemischs aus Aceton und Methylenchlorid als Laufmittel bei der Dünnschichtchromato-

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graphie auf Silicagel) erhalten werden. Ihr Kernresonanzspektrum zeigt Peaks bei 5.50, 5.00, 4.63, 4.20 bis 3.10, 3.00 bis 1.20 und 1.15 £. Infrarotabsorptionen finden sich bei 3500, 2990, 1775, 1120, 1020, 970, 910, 865, 810 und 730 cm~¹.

Beispiel 18

- (19R, S) -19-h7dr 0x7-PGE₁ (Formel CXLIV) und 2-Decarbox7-2-h7drox7me^-tti7l-13,i4-dih7dro-(19R,S)-19-h7drox7-PGE₁ (Formel CXLV):

I. Vgl. Reaktionsschema X:

Zunächst wird die der Formel CXXXV entsprechende Verbindung hergestellt. 2,60 g der gemäß Beispiel 3 erhaltenen Verbindung der Formel CXXXIV, nämlich 19,20-Dideh7dro-PGF_2a, 11,15-Bis-(tetrah7drop7ran-2-7läther), Meth7lester, werden während 16 h bei einer Temperatur von etwa 25⁰C mit 1,465 g Dimethyl-tert.-but7lchlorsilan in 10 ml Dimethylformamid und 1,325 g Imidazol sil7liert. Danach wird das Gemisch mit Eiswasser verdünnt und mit Diäth7läther extrahiert. Die Extrakte werden gewaschen, getrocknet, eingeengt und chromatographiert, wobei der der Formel CXXXV entsprechende 19,20-Dideh7dro-9- (dimethyl-tert. -butylsilyl) -PGF_2n, 11,15-Bis-(tetrahydrop7ran-2-7läther), Methylester eines Rp-Werts von 0,69 (unter Verwendung eines 1:4-Gemischs aus Äthylacetat und isomeren Hexanen als Laufmittel) erhalten wird.

II. Die Verbindung der Formel CXXXVI erhält man durch Oxymercurierung/Demercurierung. 11,30 g der der Formel

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CXXXIV entsprechenden Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran werden tropfenweise innerhalb von 15 min bei einer Temperatur von etwa 25°C in eine gerührte Suspension von 7,76 g Quecksilber(II)-acetat in 100 ml Wasser und 100 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Nach 3,75 h wird das Gemisch auf eine Temperatur von 5°C gekühlt und mit 1,46 g Natriumborhydrid behandelt. Danach wird das Gemisch ohne Kühlen 5 min lang weitergerührt, mit Äther verdünnt und filtriert. Die organische Phase und die ätherischen Extrakte der wäßrigen Phase werden getrocknet und eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wird chromatographiert. Eluiert wird mit einem 1:2- bis 1:1-Gemisch aus Äthylacetat und isomeren Hexanen, wobei 8,86 g des der Formel CXXXVI entsprechenden 9-(Dimethyl-tert.-butylsilyl)-(19R,S)-19-hydroxy-PGF_2a, 11,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yläther), Methylesters eines EL.-Werts von 0,23 (unter Verwendung eines 1:2-Gemischs aus Äthylacetat und isomeren Hexanen als Laufmittel bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel) erhalten werden. In. seinem Kernresonanzspektrum treten Peaks bei 5.72 bis 5.15, 4.76 bis 4.46, 4.28 bis 3.09, 3.58, 2.74 bis 1.22, 1.08 und 0.87 & auf.

III. Die erhaltene Verbindung wird mit Wasserstoff über 0,250 g eines 5% Palladium-auf-Kohle-Katalysators in 75 ml Äthylacetat mit etwa 0,3 ml Essigsäure reduziert. Um eine 106-ml-Wasserstoffauf nähme zu erreichen, werden erforderlichenfalls weiterer Katalysator und weitere Essigsäure zugegeben. Das der Formel CXXXVII entsprechende Produkt besteht aus einem Gemisch aus PGE₁- und 13,14-Dihydroverbindungen im Verhältnis von etwa 0,4/0,6.

IV. Etwa 2,55 g der der Formel CXXXVII entsprechenden Verbindungen werden 15 h lang bei einer Temperatur von

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etwa 25⁰C mit 1,50 ml Dihydropyran und 0,120 g Pyridinhydrochlorid in 40 ml Methylenchlorid reagieren gelassen. Danach wird das Gemisch mit 175 ml Methylenchlorid verdünnt, mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 2,765 g von der Formel CXXXVIII entsprechenden Verbindungen erhalten werden.

V. Die erhaltenen Methylester werden durch 1,5-stündiges Verrühren bei einer Temperatur von 25⁰C mit 0,278 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Diäthyläther reduziert. Nach dem Abkühlen und Abschrecken mit gesättigter wäßriger Natriumsulfatlösung wird das Gemisch mit Äther verdünnt und mit pulverisiertem Natriumsulfat behandelt. Danach wird das Gemisch filtriert, mit Äther gewaschen, eingeengt und zu 2,542 g eines Öls der Formel CXXXIX getrocknet.

VI. Die der Formel CXXXIX entsprechenden C-1-Alkohole werden durch etwa 17-stündiges Umsetzen bei einer Temperatur von etwa 25°C mit 1,40 ml Dihydropyran und 0,120 g Pyridinhydrochlorid in 40 ml Methylendichlorid blockiert. Nach üblichem Aufarbeiten erhält man 2,829 g eines Öls der Formel CXL.

VII. Das erhaltene Produkt wird zur Vorbereitung einer Oxidation am C-9 desilyliert. Das Produkt aus Stufe VI wird mit 12 ml 0,75m-n-Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran mit 15 ml Tetrahydrofuran etwa 6,5 h bei einer Temperatur von 25⁰C und 1 h bei einer Temperatur von 40°C umgesetzt. Nach Zugabe von weiteren 3 ml Reagenz wird die Umsetzung noch 1 h lang bei einer Temperatur von 40⁰C fort

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gesetzt. Nach dem Verdünnen mit 250 ml Äther wird das Reaktionsgemisch mit Salzlake, Wasser und Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Verdampfungsrückstand wird chromatographiert, wobei 1,970 g eines der Formel CXLI entsprechenden Öls erhalten werden.

VIII. Das der Formel CXLI entsprechende Reaktionsprodukt aus Stufe VII wird unter Verwendung von 1,85 ml (2,67 M) Jones-Reagenz in 65 ml Aceton und Abschrecken mit 3 ml Isopropanol mit Jones-Reagenz oxidiert, wobei 1,910 g eines der Formel CXLIII entsprechenden Verbindungsgemlschs erhalten werden.

IX. Das Produkt aus Stufe VIII wird zur Entfernung der blockierenden Reste 4 h lang bei einer Temperatur von etwa 45°C unter Verwendung von 80 ml eines 20:10i3-Gemischs aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran hydrolysiert. Die Lösungsmittel werden auf azeotropem Wege mit Benzol entfernt, wobei 1,680 g eines Öls erhalten werden. Dieses wird durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie chromatographiert. Eluiert wird mit einem 2:1-Gemisch aus Aceton und Methylenchlorid, wobei nach etwas mechanischem Verlust 0,114 g der gewünschten PGE^-Verbindung (Formel CXLIV) und 0,230 g der weniger polaren 13,14-Dihydro-PGE₁-Verbindung (Formel CXLV) erhalten werden.

Beispiel 19

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-(19R,S)-19-hydroxy-PGF^ _α und 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-13»14-dihydro-(19R,S)-19-hydroxy-PGF.. :

Vgl. Reaktionsschema W:

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Die Verbindungen der Formel CXLI werden in verdünnter Säure von dem blockierenden Rest "befreit, wobei ein Gemisch der beiden genannten Verbindungen der Formel CXLII erhalten wird. Das Gemisch wird durch Silicagelchromatographie getrennt .

Beispiel 20

a-Decarboxy^-hydroxymethyl- (19R, S ) -19-hydroxy-PGF_{1 ff} (Formel CL):

I. Vgl. Reaktionsschema X:

Der der Formel CXLVI entsprechende 19,20-Didehydro-PGF_2a, 11,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yläther), Methylester des Beispiels 3 wird zunächst oxymercuriert. Eine gerührte Suspension von 7,76 g Quecksilber(II)-acetat in 100 ml Wasser und 100 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise innerhalb von etwa 15 min bei einer Temperatur von 25°C mit 9,25 g des 19,20-Didehydro-PGF_2a, Methylesters in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 3,75-stündigem Rühren bei einer Temperatur von etwa 25⁰C wird das Reaictionsgemisch auf 5⁰C gekühlt und zur Demercurierung portionsweise mit 1,46 g Natriumborhydrid versetzt. Während die Temperatur auf etwa 25°C ansteigen gelassen wird, wird noch 5 min lang weitergerührt. Nun wird das Gemisch mit etwa 1 1 Äther verdünnt und durch das handelsübliche Filtrationshilfsmittel Calciumaluminosilicat filtriert. Die organische Fhase wird getrocknet und eingeengt, wobei ein der Formel CXLVII entsprechendes Rohprodukt erhalten wird. Dieses wird chromatographiert. Eluiert wird mit Äthylacetat, Hierbei erhält man den der Formel CXLVII entsprechenden

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(19R,S)-19-Hydroxy-PGF_2a, 11,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yläther), Methylester eines R^-Werts von 0,38 (unter Verwendung eines 4:1-Gemische aus Äthylacetat und isomeren Hexanen als Lauf mittel). Sein Kernresonanzspektrum zeigt Peaks bei 5.89 bis 5.03, 4.83 bis 4.52, 4.28 bis 3.17, 3.65, 2.78 bis 1.28 und 1.18 6.

II. Danach wird die der Formel CXLVIII entsprechende PGF_1a-Verbindung hergestellt. 1,270 g der gemäß Stufe I hergestellten Verbindung der Formel CXLVII in 40 ml Äthylacetat werden mit Wasserstoff bei 98,1 kPa und einer Temperatur von etwa 25⁰C über 0,130 g eines 5% Palladium-auf-Kohle-Katalysators reduziert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingeengt. Hierbei erhält man 1,230 g des der Formel CXLVIII entsprechenden (19R,S)-19-Hydroxy-PGF_1a, 11,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yläther), Methylesters .

Sein Kernresonanzspektrum zeigt Peaks bei 5.50, 4.70, 4.30 bis 3.20, 3.67, 2.50, 2.70 bis 1.2Ö und 1.15 6. Infrarotabsorptionen finden sich bei 3500, 2995, 1730, 1430, 1200, 1020, 970, 865 und 805 cm"¹.

III. Den entsprechenden C-1-Alkohol erhält man durch Reduktion. Eine Lösung von 1,230 g der der Formel CXLVIII entsprechenden Verbindung in 15 ml Äther wird in eine eiskalte Suspension von 0,337 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Äther eingetragen. Nach Zugabe von weiteren 20 ml Äther wird das Gemisch 1 h lang bei einer Temperatur von etwa 25⁰C gerührt. Danach werden tropfenweise etwa 7 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumsulfatlösung und festes Natriumsulfat zur Koagulation der Al',-:inium-

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salze zugegeben. Danach wird das Gemisch filtriert. Das erhaltene Filtrat wird auf 1,150 g eines Öls eingeengt. Erforderlichenfalls wird die Reduktion wiederholt, um noch nicht umgesetzte Verbindung der Formel CXLVIII ebenfalls in den Alkohol zu überführen. Das letztlich erhaltene Öl wird durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie auf einer handelsüblichen vorgepackten Säule chromatographiert. Eluiert wird mit einem 9:1-Gemisch aus Äthylacetat und iso meren Hexanen. Hierbei erhält man 0,985 g des der Formel CXLIX entsprechenden 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-(i9R,S)-19-hydroxy-PGF.j _α, 11,15-Bia- (tetrahydropyran-2-yläthers). Sein Kernresonanzspektrum zeigt Peaks bei 5.50, 4.70, 4.25 bis 3.20, 2.80, 2.60 bis 1.20 und 1.15 <S. Infrarotabsorptionen finden sich bei 3400, 2990, 1430, 1120, 1020, 970, 900, 860 und 805 cm"¹.

IV. Die der Formel CL entsprechende Verbindung erhält man durch Befreien der der Formel CXLIX entsprechenden Verbindung von den blockierenden Resten durch 45-minütige Behandlung in einem 20:10:3-Gemisch aus Essigsäure/Wasser/ Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 40° bis 45⁰C, Einengen und Chromatographieren.

Beispiel 21

9-(Dimethyl-tert.-butylsilyl)-19-keto-PGF_2a, Bis-(tetrahydropyranyläther) (Formel CLXIX) und 19-Keto-PGF_2a, Methylester (Formel CLXX):

I. Vgl. Reaktionsschema AC:

0,500 g des gemäß Beispiel 18 hergestellten Reaktionsprodukts der Formel CXXXVI in 8 ml Methylenchlorid wird bei

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einer Temperatur von O⁰C in aus 0,526 g Chromsäureanhydrid in 0,831 g Pyridin und Methylenchlorid hergestelltem CoI-lins-Reagenz zugegeben. Nach 1,2-stündigem Rühren bei einer Temperatur von etwa 25⁰C wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Äther verdünnt, filtriert und eingeengt. Der hierbei angefallene und 0,502 g wiegende Verdampfungsrückstand besteht aus einer der Formel CLXIX entsprechenden 9-Silyl-11,15-bis-(THP-äther)-19-ketoverbindung.

II. Das in Stufe I erhaltene Reaktionsprodukt wird während 4 h bei einer Temperatur von 47° bis 50⁰C mit einem 3:20:10-Gemisch aus Tetrahydrofuran/Essigsäure/Wasser hydrolysiert. Danach wird das Gemisch eingeengt und chromatographiert. Eluiert wird mit einem 1:1-Gemisch aus Aceton und Methylenchlorid. Hierbei erhält man 0,126 g der gewünschten Verbindung eines R_f-Werts von 0,33 (unter Verwendung eines 1:1 -Gemische aus Aceton und Methylenchlorid bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel). Das Kernresonanzspektrum zeigt Peaks bei 5.87 bis 5.06, 4.60 bis 3.12, 3.65, 2.69 bis 0.84 und 2.13 & · Infrarotabsorptionen finden sich bei 3350, 2900, 1730, 1430, 1350, 1220, 1160 und 965 cm" . Im Massenspektrum finden sich Linien bei 598.3545, 583, 513, 508, 493, 423, 418, 217 und 187.

Beispiel 22

(15R)-19-Keto-PGF^ (Formel CLXX):

Vgl. Reaktionsschemata X und AC:

Entsprechend den Beispielen 3, 18 und 21, Jedoch unter Ersatz des (3S)-Lactonisomeren von Beispiel 3 durch das ent-

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sprechende (3R)-Isomere des Beispiels 2 erhält man (15R)-19-Keto-PGF_2a eines R_f-Werts von 0,27 (unter Verwendung eines 1:1-Gemischs aus Methylenchlorid und Aceton bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel). Im Kernresonanzspektrum tauchen Peaks bei 5.70 bis 5.15, 4.10, 3.67, 3.20, 2.17 und 2.70 bis 1.20 4 auf. Infrarotabsorptionen finden sich bei 3300, 2990, 1710, 1420, 1350 und 965 cm"¹. Eine hochauflösende Massenspektrallinie findet sich bei 598.3516.

Beispiel 23

19-Keto-13,14-dihydro-PGF_1a, Methylester (Formel III):

I. 2,0 g des der Formel CXXXVI entsprechenden Reaktionsprodukts von Beispiel 18-11, nämlich 9-Dimethyl-tert.-butylsilyl-(19R,S)-19-hydroxy-PGF_2a, 11,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yläther), Methylester, werden durch katalytische Hydrierung in 75 ml Äthylacetat unter Verwendung von 200 mg 5% Palladium-auf-Kohle-Katalysator durch Reduktion am Cc-Cg und C^ -Z-^Ah in ein Gemisch aus den entsprechenden PGF_{1 a}- und 13,14-Dihydro-PGF.^_a-Produkten reduziert. Das Gemisch wird weiter zu der 13,14-Dihydroverbindung hydriert.

II. Entsprechend den Oxidationsmaßnahmen des Beispiels 21 erhält man den 9-Silyl-11,15-bis-(THP-äther)-13,i4-dihydro-19-keto-PGF_i£l, Methylester.

Danach erhält man durch Hydrolyse in Tetrahydrofuran/Essigsäure/Wasser den 19-Keto-13,i4-dihydro~PGF_1a, Methylester. Die dünnschichtehromatographischen und kernresonanzspek-

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tralphotometri3chen Ergebnisse zeigen die Anwesenheit eines weniger polaren Acetals sowie der 19-Ketoform. Die R^-Werte betragen 0,26, 0,54 und 0,67 (bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung des A-IX-Lösungsmittels). Das Kernresonanzspektrum zeigt Peaks bei 4.52 bis 3.30, 3.62, 3.38, 3.00 bis 0.87, 2.08 und 1.18 «S. Massenspektrallinien finden sich bei 512.3336, 528, 517, 497, 427, 422, 412, 369 und 217.

Beispiel 24

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-19-keto-PGE., (Formel CLXXXIII):

I. Vgl. Reaktionsschema AE:

0,985 g des gemäß Beispiel 20-III erhaltenen und der Formel CXLIX entsprechenden 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-(19R,S) 19-hydroxy-PGF_1α, 11,15-Bis-(tetrahydropyranylether) wird durch Behandeln mit 0,135 g Dimethyl-tert.-butylsilylchlorid und 0,122 g Imidazol in 6 ml eiskaltem Dimethylformamid am C-1 durch Silylreste blockiert. Das Gemisch wird bei einer Temperatur von 0° bis 5⁰C 2 h lang stehen gelassen und dann mit weiteren 0,135 g Dimethyl-tert.-butylsilylchlorid und 0,122 g Imidazol behandelt. Schließlich wird das Gemisch nach 18-stündigem Stehenlassen bei einer Temperatur von 0° bis 5⁰C erneut mit 0,085 g Silylreagenz behandelt und 3 h lang bei einer Temperatur von 0° bis 5⁰C stehen gelassen. Nach dem Abschrecken des Gemischs mit etwa 10 g zerstoßenem Eis wird es gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die organische Hiase wird mit Wasser und Salzlake gewaschen, getrocknet und zu 1,125 g eines Öls eingeengt. Das erhaltene Öl wird durch Hochdruck-

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flüssigkeitschromatographie chromatographiert. Eluiert wird mit einem 1:1-Gemisch aus Äthylacetat und isomeren Hexanen, wobei 0,475 g einer Verbindung der Formel CLXXXI mit Peaks im Kernresonanzspektrum bei 5.50, 4.70, 4.30 bis 3.30, 2.70 bis 1.25, 1.15, 0.90 und 0.03 6 und Infrarotabsorptionen bei 3500, 2995, 1460, 1225, 1100, 1020, 835 und 770 cm"¹ erhalten wird.

II. Die C-9- und C-19-Hydroxylreste von 0,475 g der gemäß Stufe I erhaltenen Verbindung der Formel CLXXXI werden entsprechend Beispiel 21 unter Verwendung von 1,036 g Chromsäureanhydrid und 1,66 ml Pyridin in 54 ml Methylenchlorid (Collins-Reagenz) oxidiert. Hierbei erhält man 0,428 g einer der Formel CLXXXII entsprechenden Verbindung, nämlich 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-19^CtO-PGE₁, 1 -Dimethyl-tert.-butylsilyläther, 11,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yläther) mit Peaks im Kernresonanzspektrum bei 5.60, 4.70, 4.30 bis 3.10, 2.10, 2.85 bis 1.10, 0.90 und 0.05 ά und Infrarotabsorptionen bei 2990, 1730, 1710, 1460, 1340, 1200, 1100, 970, 830 und 770 cm"¹.

III. Das in Stufe II erhaltene Produkt wird während 3 h bei einer Temperatur von 40° bis 45⁰C in 15 ml eines 20:10i3-Gemischs aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran von den blockierenden Resten befreit. Die Lösungsmittel werden auf azeotrope« Wege mit Hilfe von Chloroform unter vermindertem Druck entfernt. Der hierbei erhaltene Rückstand wird chromatographiert. Eluiert wird mit einem 1:1-Gemisch aus Aceton und Methylenchlorid, wobei 0,042 g einer Verbindung der Formel CLXXXIII und 0,052 g ihres der Formel CLXXXIV entsprechenden Hemiacetals erhalten werden. Das Hemiacetal wird in Essigsäure/Wasser/Tetrahydro-

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furan in die 19-Ketoform umgewandelt. Die 19-Ketoverbindung besitzt in ihrem Kernresonanzspektrum Peaks bei 5.65, 4.15, 3.60, 3.00, 2.13 und 2.65 bis 1.20 ,£, Infrarotabsorptionen bei 3400, 2990, 1715, 1350, 1220, 1070 und 965 cm"¹ und einen Peak im hochauflösenden Massenspektrum bei 570.3626.

Beispiel 25

(19R,S)-19-Hydroxy-PGF_2a, Methylester, 9,19-Bis-(dimethyltert.-butylsilyläther), 11,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yläther) (Formel CLXXXV):

Vgl. Reaktionsschema AF:

Entsprechend Beispiel 18-1 werden 4,34 g der der Formel CXXXVI entsprechenden 19-Hydroxyverbindung von Beispiel 18-11 zu 4,84 g des gewünschten Produkts silyliert.

Beispiel 26

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-(19R,S)-19-hydroxy-PGF_2a, 9,19-Bis-(dimethyl-tert.-butylsilyläther), 11,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yläther) (Formel CLXXXVI):

Vgl. Reaktionsschema AF:

4,84 g des der Formel CLXXXV entsprechenden Reaktionsprodukts von Beispiel 25 in 35 ml Äther werden tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 25⁰C in eine Suspension von 0,943 g Lithiumaluminiumhydrid und 125 ml Äther eingetragen. Nach 4,5 h sowie nochmals 1 h später erfolgen weitere Zusätze von jeweils 0,472 g Lithiumaluminiumhydrid.

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Nachdem das Reaktionsgemisch 30 min lang auf Rückflußtemperatur erhitzt worden war, wird es in einem Eisbad abgekühlt und durch schrittweise Zugabe von 55 ml gesättigter wäßriger Natriumsulfatlösung abgeschreckt. Ferner wird wasserfreies pulverisiertes Natriumsulfat zugegeben, worauf das Gemisch filtriert wird. Das Filtrat wird eingeengt, wobei die gewünschte Verbindung eines R_f-Werts von 0,58 (unter Verwendung eines 1:2-Gemischs aus Äthylacetat und isomeren Hexanen als Laufmittel bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel) und mit Peaks im Kernresonanzspektrum bei 5.73 bis 5.00, 4.76 bis 4.43, 4.32 bis 3.12, 2.75 bis 1.19, 1.08, O.87 und 0.84 & erhalten wird.

Beispiel 27

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-(19R,S)-19-hydroxy-PGF_2a, 9,19-Bis-(dimethyl-tert.-butylsilyläther), 1,11,15-Tris-(tetrahydropyran-2-yläther) (Formel QLXXXVII):

Vgl. Reaktionsschema AF:

4,67 g des derFormel CLXXXVI entsprechenden Reaktionsprodukts von Beispiel 26 in 25 ml Methylenchlorid werden in Gegenwart einer katalytischen Menge Pyridinhydrochlorid bei einer Temperatur von etwa 25⁰C mit 0,941 g Dihydropyran reagieren gelassen. Nach 5 h erfolgt eine weitere Zugabe von 0,52 g Dihydropyran. Schließlich wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml Methylenchlorid verdünnt, mit 55&Lger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 5,25 g der gewünschten Verbindung eines R^-Verts von 0,71 (unter Verwendung eines 1:2-Gemischs aus Äthylacetat und isomeren Hexanen als Laufmittel) erhalten werden.

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■43»

Beispiel 28

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl- (19R, S) -19-hydroxy-PGF₂ , 1,11,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yläther) (Formel CLXXXVIII):

Vgl. Reaktionsschema AF:

5,19 g des der Formel CLXXXVII entsprechenden Reaktionsprodukts von Beispiel 27 werden durch Behandeln mit 8 Äquivalenten Tetra-(n-butyl)-ammoniumfluorid bei einer Temperatur von 4O°C in Tetrahydrofuran entsilyliert. Das Reaktionsgemisch wird mit 150 ml Äthylacetat verdünnt, mit Salzlake und Wasser und erneut Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wird Chromatograph!ert. Eluiert wird mit einem 2:1-Gemisch aus Äthylacetat und isomeren Hexanen, wobei 3,10 g der gewünschten Verbindung eines R_f-Werts von 0,35 (unter Verwendung eines 2:1-Gemische aus Äthylacetat und isomeren Hexanen als Laufmittel) und mit Peaks im Kernresonanzspektrum bei 5.75 bis 5.12, 4.84 bis 4.50, 4.35 bis 3.15, 2.73 bis 1.05 und 1.16 & erhalten werden.

Beispiel 29

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl- (19R, S)-19-hydroxy-PGF.j _a, 1,11,15-Tris-(tetrahydropyran-2-yläther) (Formel CLXXXVIII):

Entsprechend Beispiel 23 wird das der Formel CLXXXVIIE entsprechende Reaktionsprodukt aus Beispiel 28 katalytisch zu der gewünschten PGF. -Verbindung eines R_f-Werts von 0,32 (unter verwendung eines 2:1-Gemischs aus Äthylacetat und isomeren Hexanen als Laufmittel) und mit Peaks im

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Kernresonanzspektrum bei 5.73 bis 5.27, 4.89 bis 4.45, 4.33 bis 3.15, 2.83 bis 1.00 und 1.18 & hydriert.

Beispiel 30

2-Decarbo:^-2-hydroxymethyl-19-keto-PGE.₁ (Formel CXCI):

Vgl. Reaktionsschema AF:

Entsprechend Beispiel 21 werden 1,90 g des der Formel CLXXXVIII entsprechenden Reaktionsprodukts von Beispiel 29 oxidiert und dann hydrolysiert, wobei 0,360 g der gewünschten Verbindung erhalten wird. Die betreffende Verbindung ist mit einer geringen Menge der entsprechenden cis-j^ -13,14-Dihydroverbindung verunreinigt. Die gewünschte Verbindung besitzt folgende Eigenschaften: R^-Wert: 0,24 (unter Verwendung eines 1:1-Gemischs aus Aceton und Methylenchlorid als Laufmittel); Peaks im Kernresonanzspektrum bei 5.80 bis 5.55, 5.55 bis 5.28 (Verunreinigung), 4.60 bis 3.22, 3.53, 2.92 bis 0.95 und 2.08 S; Infrarotabsorptionen bei 3300, 2850, 2800, 1700, 1420, 1390, 1340, 1300, 1230, 1150, 1065, 1000, 960 und 720 cm"¹.

Beispiel 51

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl- (19R, S)-19-hydroxy-PGF_2α (Formel CLXXXIX):

Vgl. Reaktionsschema AF:

Entsprechend Beispiel 21 wird die der Formel CLXXXVIII entsprechende Verbindung des Beispiels 28 durch saure Hydro-

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■III

lyse in einem 3:20:10-Gemisch aus Tetrahydrofuran/Essigsäure/Wasser bei einer Temperatur von etwa 40° bis 45⁰C von den blockierenden Resten befreit, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.

Beispiel 52

Z-Decarboxy^-hydroxymethyl-ig-keto-PGEp (Formel CXCl):

Vgl. Reaktionsschema AF:

1,2g der der Formel CLXXXVIII entsprechenden Verbindung des Beispiels 28 werden in acetonischer Lösung durch tropfenweise Zugabe von 3,6 ml einer 2,67M-Lösung von Jones-Reagenz bei einer Temperatur'von -35⁰C und anschließendem 35-minütigen Verrühren bei einer Temperatur von -20⁰C oxidiert. Nach dem Abschrecken des Reaktionsgemischs mit 6,0 ml Isopropanol wird noch 5 min lang weitergerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 250 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumblcarbonatlösung und 150 ml Eiswasser eingegossen, worauf das Ganze mit Äther extrahiert wird. Die organische Hiase wird mit Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird zur Entfernung der blockierenden Reste 16 h lang bei einer Temperatur von 30⁰C mit einem 3s20:10-Gemisch aus Tetrahydrofuran/Essigsäure/Wasser umgesetzt, worauf die Lösung einge'engt wird. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird auf einer handelsüblichen vorgepackten Säule einer Hochdruckflüssigkeitschromatographie unterworfen. Eluiert wird mit einem 1t1-Gemisch aus Aceton und Methylenchlorid, das 1% Essigsäure enthält. Hierbei erhält man 0,310 g der gewünschten Verbindung eines R_f-Werts von 0,30 (unter

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Verwendung eines 1:1-Gemischs aus Aceton und Methylenchlorid als Laufmittel) und mit Peaks im Kernresonanzspektrum bei 5.84 bis 5.52, 5.52 bis 5.00, 4.58 bis 3.78, 3.78 bis 3.16, 2.98 bis 0.90 und 2.07 &.

Beispiel 33

3a, 5a-Dihydroxy-2ß- [ (3RS) ^-hydroxy^-oxo-trans-i -octenyl) la-cyclopentanessigsäure, JC-Lacton, 3,3^f-Bis-(tetrahydropyran-2-yläther) (Formel CXCVII):

Vgl. Reaktionsschema AH:

10,02 g des gemäß Beispiel 17 erhaltenen und der Formel CXXIX entsprechenden 7-Hydroxylactons in 300 ml Aceton werden innerhalb von 10 min bei einer Temperatur von -30⁰C tropfenweise mit 14,95 ml einer 2,67M-Jones-Reagenzlösung versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 18 min lang bei einer Temperatur von -25° bis -20⁰C weitergerührt, danach mit 20 ml Isopropanol abgeschreckt und schließlich nochmals 5 min lang weitergerührt wird. Nun wird das Reaktionsgemisch in 500 ml kalter 5%iger Natriumbicarbonatlösung und 800 ml Äthylacetat eingetragen, worauf das Ganze aufgetrennt wird. Die organische Phase wird mit den Ätherextrakten der wäßrigen Phase vereinigt. Danach wird die organische Phase mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung, Eiswasser und Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 9,93 g der gewünschten Verbindung eines R_f-Werts von 0,64 (unter Verwendung eines 1:3-Gemischs aus Aceton und Methylenchlorid als Laufmittel bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel) und mit peaks im Kernresonanzspektrum bei 5.50, 5.00, 4.63, 4.25 bis 3.0, 2.13 und 3.00 bis 1.20 ό erhalten werden.

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Beispiel 34

3<x, 5a-Dihydroxy-2ß-[(3R,S)-3,7-dihydroxy-7-methyl-transi-octenylj-ia-cyclopentanessigsäure, Ä'-Lacton, 3,3'-Bis-(tetrahydropyran-2-yläther) (Formel CXCVIII):

Vgl. Reaktionsschema AH:

0,500 g des gemäß Beispiel 33 erhaltenen und der Formel CXCVII entsprechenden 7-Oxolactons in 33 ml Diäthyläther wird bei einer Temperatur von -78°C innerhalb von 1 min tropfenweise mit 2 Äquivalenten 0,766 ml einer 2,9M-Methylmagnesiumbromidlösung versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei einer Temperatur von -78⁰C wird das Reaktionsgemisch 2 h lang bei einer Temperatur von -78⁰C mit weiteren 2 Äquivalenten Methylmagnesiumbromid behandelt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 40 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung eingegossen. Nach dem Extrahieren mit Äther wird die organische Phase mit Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das hierbei erhaltene Konzentrat wird auf einer Hochdruckflüssigkeitschromatographiersäule chromatographiert. Eluiert wird mit einem 1:5-Gemisch aus Aceton und Methylenchlorid, wobei 0,391 g der gewünschten Verbindung eines R_f-Werts von 0,39 (unter Verwendung eines 1:3-Gemischs aus Aceton und Methylenchlorid als Laufmittel bei der Dünnschicht Chromatographie auf Silicagel), mit Peaks im Kernresonanzspektrum bei 5.66 bis 5.33, 5.18 bis 4.81, 4.81 bis 4.47, 4.29 bis 3.16, 2.97 bis 1.29 und 1.16 b, Infrarotabsorptionen bei 3550, 3000, 1770, 1460, 1440, 1430, 1350, 910, 865, 840, 810, 765 und 735 cm"¹ sowie Linien im Massenspektrum bei 523.3118, 439, 437» 436, 421, 395, 131 und 85 erhalten wird.

0300 4 2/07 4 5

Beispiel 55

3α, 5ct-Dihydroxy-2ß- [ (3R, S) -3, 7-dihydroxy-7-methyl-trans-1-octenyl]-1a-cyclopentanacetaldehyd_f ]f-Lactol, 3,3'-Bis-(tetrahydropyran-2-yläther) (Formel CXCIX):

Vgl. Reaktionsschema AH:

6,98 g des der Formel CXCVIII entsprechenden 7-Hydroxy-7-methyllactons von Beispiel 34 in 100 ml Toluol werden bei einer Temperatur von -78⁰C durch tropfenweise Zugabe innerhalb von 13 min von 25 ml einer 1,5m-Aufschlämmung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol reduziert. Das Reaktionsgemisch wird 1 h lang bei einer Temperatur von -78°C gerührt, mit weiteren 5 ml der Diisobutylaluminiumhydridaufschlämmung versetzt, erneut 2,25 h lang gerührt und wiederum mit 5 ml der Diisobutylaluminiumhydridaufschlämmung versetzt. Nach 45-minütigem Weiterrühren wird das Reaktionsgemisch sich innerhalb von 30 min auf -40⁰C erwärmen gelassen, dann erneut auf -78⁰C gekühlt und sorgfältig mit gesättigter wäßriger Natriumsulfatlösung abgeschreckt. Nach dem Verdünnen mit 850 ml Diäthyläther wird das Reaktionsgemisch mit 20 g pulverisiertem Natriumsulfat bis zur Koagulation der Aluminiumsalze verrührt und schließlich filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und dann auf einer Silicagelsäule Chromatograph!ert. Eluiert wird mit einem 1:2- bis 1:1-Gemisch aus Aceton und Methylenchlorid, wobei 4,89 g der gewünschten Lactolverbindung eines R^-Werts von 0,24 (unter Verwendung eines 1:2-Gemischs aus Aceton und Methylenchlorid als Laufmittel bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel), mit Peaks im Kernresonanzspektrum bei 5.77 bis 5.0, 4.86 bis 4.33, 4.33 bis 3.18, 3.11 bis 1.27 und 1.15 © , Infrarotabsorp-

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tionen bei 3500, 3000, 1750, 1730, 1470, 1450, 1440, 1370, 1340, 1200, 1120, 910, 865 und 810 cm""¹ und Spektrallinien im Massenspektrum bei 527.3201, 426, 336, 247, 246, 131 und 85 erhalten werden.

Beispiel 36

19-Hydroxy-19-methyl-PGF_2a, Methylester, 11,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yläther), Gemisch derC-15-Epimeren (Formel CC):

Vgl. Reaktionsschema AH:

Zunächst wird das Wittig-Reagenz hergestellt, indem 16,19 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid zu dem vorher 1,5 h lang auf eine Temperatur von'70° bis 75⁰C erwärmten und dann auf etwa 25°C abgekühlten Reaktionsprodukt aus 3,51 g Natriumhydrid und 85 ml Dimethylsulfoxid zugegeben werden. Das Gemisch wird bei einer Temperatur von etwa 25°C 25 min lang gerührt, dann innerhalb von 15 min tropfenweise mit 4,89 g des der Formel CXCIX entsprechenden Lactols des Beispiels 35 in 35 ml Dimethylsulfoxid versetzt und erneut 30 min lang gerührt. Danach wird das Gemisch in 1 1 Eiswasser mit 250 ml 2N-Kaliumhydrogensulfat eingegossen. Nach dem Extrahieren mit Äther wird die organische Phase mit Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das in 100 ml Äther und 5 ml Methanol enthaltene Produkt wird mit Diazomethan verestert. Nach dem Einengen wird die Lösung auf einer Hochdruckflüssigkeitsehromatographiersäule chromatographiert. Eluiert wird mit einem 1:1-Gemisch aus Äthylacetat und isomeren Hexanen, wobei 4,08 g der gewünschten Verbindung eines R^-Werts von 0,20 (unter Verwendung eines 2:1-Gemische aus Äthylacetat und isomeren Hexanen als Lauf-

030042/074S

mittel bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel) und 0,60 (unter Verwendung eines 1:2-Gemischs aus Aceton und Methylenchlorid als Laufmittel bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel), mit Peaks im Kernresonanzspektrum bei 5.77 bis 5.29, 4.89 bis 4.60, 4.34 bis 3.16, 3.67, 2.82 bis 1.33 und 1.20 έ> und Infrarotabsorptionen bei 3550, 3000, 1740, 1430, 1350, 1200, 1130, 1070, 1020, 970, 900, 865 und 810 cm erhalten werden.

Beis-piel 37

19-Hydroxy-19-methyl-PGF_2a, Methylester und sein (15R)-Epimeres (Formel CCI):

Vgl. Reaktionsschema AH:

0,590 g des derFormel CC entsprechenden Gemische aus Bis-(THP-äther)-verbindungen des Beispiels 36 wird über Nacht bei einer Temperatur von etwa 25⁰C in 33 ml eines 20:10:3-Gemischs aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran hydrolysiert. Das Gemisch wird aus Toluol und danach Äthylacetat eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird auf einer Hochdruckflüssigkeitschromatographiersäule chromatographiert. Eluiert wird mit einem 3:2-Gemisch aus Aceton und Methylenchlorid, wobei zunächst 0,129 g der gewünschten (15R)-Verbindung eines R_f-Werts von 0,38 erhalten wird. Die danach erhaltene (15S)-Verbindung besitzt einen R_f-Wert von 0,27 (bei Verwendung eines 3:1-Gemische aus Aceton und Methylenchlorid als Laufmittel bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel). Die (15S)-Verbindung besitzt Peaks im Kernresonanzspektrum bei 5.75 bis 5.04, 4.32 bis 3.03, 3.65, 2.66 bis 1.31 und 1.17 6, Infrarot-

030042/0745

absorptionen bei 3450, 3000, 1740, 1430, 136O, 1200, 1150, 965, 920 und 900 cm und Spektrallinien im Massenspektrum bei 671.4000, 686, 596, 581, 513, 506, 491, 423, 397, 333, 307, 243 und 217. Die (15R)-Verbindung besitzt nahezu dieselben spektralen Eigenschaften.

Beispiel 38

19-Hydroxy-19-methyl-PGE₂, Methylester und sein (15R)-Epimeres (Formel CCIII):

Vgl. Reaktionsschema AH:

0,602 g des der Formel CC entsprechenden Gemische aus Bis-(THP-äther)-PGFp -verbindungen wird entsprechend Beispiel 12 mit Jones-Reagenz oxidiert und danach entsprechend Beispiel 37 zum Ersatz der blockierenden THP-Reste hydrolysiert. Das C-15-Epimerengemisch wird durch Chromatographieren auf einer Hochdruckflüssigkeitschromatographiersäule getrennt. Eluiert wird mit einem 1:1-Gemisch aus Aceton und Methylenchlorid, wobei zunächst 0,119 g der gewünschten (15R)-Verbindung und danach 0,138 g der gewünschten (15s)-Verbindung erhalten werden. Die (15R)-Verbindung besitzt einen R_f-¥ert von 0,48, die (15S)-Verbindung einen R_f-Wert von 0,36 (jeweils unter Verwendung eines 3:1-Gemischs aus Aceton und Methylenchlorid als Laufmittel bei ' der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel). Die (15S)-Verbindung besitzt Peaks im Kernresonanzspektruai bei 5.83 bis 5.02, 4.56 bis 3.33, 3.66, 3.04 bis 1.34 und 1.20 o, Infrarotabsorptionen bei 3450, 3000, 1740, 1430, 1360, 13OO, 1230, 1150, 1070, 1000, 965, 900 und 760 cm"¹ sowie Spektrallinien im Massenspektrum bei 597.3441, 581, 522, 507, 439, 349, 295 und 131. Die (15R)-Verbindung besitzt nahezu dieselben spektralen Eigenschaften.

03004 2/07 45

^30122A9

Beispiel 39

19-Hydroxy-19-methyl-PGF_2a, Methylester (Formel CCVI):

Vgl. Reaktionsschema AI:

0,500 g der der Formel CLXXVI entsprechenden 9-Silyl-11,15-bis-(THP-äther)-19-ketoverbindung des Beispiels 21 in 50 ml Benzol wird tropfenweise innerhalb von 1 min bei einer Temperatur von etwa 25⁰C mit 2,3 Äquivalenten Trimethylaluminium versetzt. Nach 30-minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in 50 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung eingegossen, worauf das Ganze mit Äthylacetat extrahiert wird. Die organische Phase wird mit Salzlake gewä-

sehen, getrocknet und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird chromatographiert, wobei die entsprechende 19-Hydroxy-19-methylverbindung erhalten wird. Diese wird in einem 3:20:10-Gemisch aus Tetrahydrofuran/Essigsäure/Wasser von den blockierenden Resten befreit, wobei die gewünschte Verbindung nahezu derselben Eigenschaften wie das Produkt des Beispiels 37 erhalten wird.

Beispiel 40

15,19-Dimethyl-19-hydroxy-PGF_2cc, Methylester und sein (15R)-Epimeres (Formel CCVI):

Vgl. Reaktionsschemata AD und AI:

Als Ausgangsmaterial wird das der Formel CXXVI entsprechende Reaktionsprodukt des Beispiels 15, nämlich (15R,S)-15-Methyl-19,20-didehydro-PGF_2a, 11 -Tetrahydropyranyläther,

030042/0745

- 293- -

30 1 22A9

Methylester, verwendet. Nach der Verseifung und Gewinnung der freien Säure wird die Verbindung zunächst mit dem Silylierungsmittel und dann mit Dihydropyran in Gegenwart von PyridinhydroChlorid zur Bildung einer Verbindung der Formel CLXXIV von Reaktionsschema AD umgesetzt. Danach wird in der beschriebenen Weise die 15-Methyl-19-ketoverbindung der Formel CLXXVI hergestellt. Schließlich werden entsprechend den Stufen des ReaktionsSchemas AI die gewünschten Verbindungen hergestellt und durch Sllicagelchromatographie in der geschilderten oder in bekannter Weise getrennt.

Beispiel 41

19-Hydroxy-19-methyl-PGF_1a, Methylester und sein (15R)-Epimeres (Formel CCXIII):

I. Vgl. Reaktionsschema AJ:

1,5 g des der Formel CC entsprechenden Gemische von Bis-(THP-äthern) der PGF_2a-Verbindungen von Beispiel 36 in 60 ml Äthylacetat werden in Gegenwart von 200 mg 5% Palladium-auf-Kohle mit etwas mehr als 1 Äquivalent Wasserstoff am C-5-C-6 bei einer Temperatur von etwa 25⁰C hydriert. Nach dem Abfiltrieren der Feststoffe wird das FiItrat eingeengt, wobei der entsprechende Bis-(THP-äther) der PGF₁^-Verbindungen der Formel CCXII mit einem R_f-Wert von 0,28 (unter Verwendung eines 1:2-Gemischs aus Aceton und isomeren Hexanen als Laufmittel bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel) erhalten wird.

II. Die erhaltenen Verbindungen werden entsprechend Beispiel 37 zu den gewünschten Verbindungen hydrolysiert

030042/0745

- 2-4Θ- -

und danach durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie getrennt. Eluiert wird mit einem 1:1-Gemisch aus Aceton und Methylenchlorid. Die (15S)-Verbindung besitzt einen R_f-Wert von 0,23 (unter Verwendung eines 3:1-Gemischs aus Aceton und isomeren Hexanen als Laufmittel bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel), mit Peaks im Kernresonanzspektrum bei 5.85 bis 5.05, 4.52 bis 3.23, 3.67, 2.68 bis 1.27 und 1.19 &, Infrarotabsorptionen bei 3450, 3000, 1740, 1440, 1360, 970 und 900 cm"¹ und einer Spektrallinie im hochauflösenden Massenspektrum bei 688.4380. Die (15R)-Verbindung besitzt einen R~-Wert von 0,29 (unter Verwendung eines 3:1-Gemische aus Aceton und isomeren Hexanen als Laufmittel bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel), mit Peaks im Kernresonanzspektrum bei 5.85 bis 5.09, 4.33 bis 3.0, 3.65, 2.68 bis 1.28 und 1.20 6, Infrarotabsorptionen bei 3450, 2950, 1740, 1440, I36O, 970, 905, 825 und 765 cm" und eine Spektrallinie im hochauflösenden Massenspektrum bei 688.4394.

Beispiel 42

Methylester und sein (15R)-

Epimeres (Formel CCXV):
Vgl. Reaktionsschema AJ:

0,900 g der der Formel CCXII entsprechenden Bis-(THP-äther) der PGF^ -Verbindungen des Beispiels 41 wird entsprechend Beispiel 33 mit Jones-Reagenz oxidiert und danach entsprechend Beispiel 37 zum Ersatz der blockierenden THP-Reste hydrolysiert. Das C-15-Epimerengemisch wird durch Chromatographieren auf einer Hochdruckflüssigkeitschromatogra-

030042/0745

phiersäule getrennt. Eluiert wird mit einem 1:1-Gemisch aus Aceton und Methylenchlorid. Die (15S)-Verbindung besitzt einen R^-Wert von 0,33 (unter Verwendung eines 2:1-Gemischs aus Aceton und Methylenchlorid als Laufmittel bei der Diinnschichtchromatographie auf Silicagel), Peaks im Kernresonanzspektrum bei 5.80 bis 5.40, 4.55 bis 3.33, 3.65, 3.00 bis 0.80 und 1.20 6, Infrarotabsorptionen bei 3450, 2950, 1740, 1430, I36O, 1240, 1150, 1070, 1040, 1000, 965, 910 und 730 cm sowie eine Spektrallinie im hochauflösenden Massenspektrum bei 599.3590. Die (15R)-Verbindung besitzt einen R_f-Wert von 0,39 (bei Verwendung eines 2:1-Gemischs aus Aceton und Methylenchlorid als Laufmittel bei der Diinnschichtchromatographie auf Silicagel), Peaks im Kernresonanzspektrum bei 5.85 bis 5.52, 4.38 bis 3.58, 3.67, 3.58 bis 2.81, 2.81 bis 1.03'und 1.20 &, Infrarotabsorptionen bei 3450, 2950, 1740, 1430, 1260, 1150, 1070 und 965 cm"¹ und eine Spektrallinie im hochauflösenden Massenspektrum bei 628.3900.

Beispiel 43

19-Hydroxy-19-methyl-13,14-dihydro-(15R)-PGE₁, Methylester:

0,148 g des der Formel CCXV entsprechenden 19-Hydroxy~19-methyl-(i5R)-PGE₁, Methylesters des Beispiels 42 wird entsprechend Beispiel 41 erneut über 5% Palladium-auf-Kohle hydriert. Danach wird das Reaktionsprodukt durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie chromatographiert. Eluiert wird mit einem 1:2-Gemisch aus Aceton und Methylenchlorid, wobei 0,031 g der gewünschten Verbindung eines R_f-Werts von 0,35 (unter Verwendung eines 2:1-Gemische aus Aceton und Methylenchlorid als Laufmittel bei der Dünnschicht-

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Chromatographie auf Silicgel), mit Peaks im Kernresonanzspektrum bei 4.44 bis 3.60, 3.66, 3.46 bis 3.08, 2.96 bis 1.08 und 1.21 k, Infrarotabsorptionen bei 3500, 3000, 1740, 1430, 1270 und 1150 sowie einem Peak im hochauflösenden Massenspektrum bei 601.3797 erhalten wird.

Beispiel 44

19-Hydroxy-19-methyl-13,14-dihydro-(15S)-PGE₁, Methylester:

0,179 g des der Formel CCXIII entsprechenden 19-Hydroxy-19-methyl-PGE^, Methylesters des Beispiels 42 wird in seinen Bis-(THP-äther) überführt und erneut gemäß Beispiel 41 hydriert. Danach werden die THP-Reste durch Hydrolyse entfernt. Das erhaltene Produkt wird durch Hochdruckflüssigkeitscnromatographie chromatographiert. Eluiert wird mit einem 2:3-Gemisch aus Aceton und Methylenchlorid, wobei 0,031 g der gewünschten Verbindung eines R_f-Werts von 0,41 (bei Verwendung eines 2:1-Gemische aus Aceton und Methylenchlorid als Laufmittel bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel) erhalten wird. Das gewünschte Produkt besitzt ähnliche spektrale Daten, wie sie das (15R)-Epimere des Beispiels 43 aufweist.

Beispiel 45

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-19-hydroxy-i 9-methyl-PGF_2a, 11,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yläther), C-15-Epimerengemisch (Formel CCLXVII):

Vgl. Reaktionsschema AT:

1,98 g des der Formel CCLXVI entsprechenden 19-Hydroxy-19-

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methyl-PGF2_aι Methylester, 11,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yläthers) des Beispiels 36 in 65 ml Äther werden innerhalb von 20 min bei einer Temperatur von etwa 25⁰C in eine gerührte Suspension von 0,530 g Lithiumaluminiumhydrid in 130 ml Äther eintropfen gelassen. Nach 2,5-stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch durch sorgfältige Zugabe einer gesättigten Natriumsulfatlösung abgeschreckt. Danach werden 400 ml Äther und 10 bis 12 g pulverisierten wasserfreien Natriumsulfats zugegeben. Nach etwa 30-minütigern Rühren werden die Feststoffe abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt, wobei die gewünschten Verbindungen eines R_f-Werts von 0,30 (bei Verwendung von Äthylacetat als Laufmittel bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel) und Peaks im Kernresonanzspektrum bei 5.82 bis 5.00, 4.86 bis 4.57, 4.36 bis 3.17, 2.88 bis 1.31 und 1.19 & erhalten werden.

Beispiel 46

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-19-hydroxy-19-methyl-PGFp_a und sein (15R)-Epimeres (Formel CCLXVIII):

Vgl. Reaktionsschema AT:

Entsprechend den Maßnahmen des Beispiels 37 werden die Bis-(THP-äther)-verbindungen des Beispiels 45 hydrolysiert und chromatographiert, wobei die gewünschten Verbindungen erhalten werden.

Beispiel 47

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-19-hydroxy-19-methyl-PGE₂ und sein (15R)-Epimeres (Formel CCLXXI):

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I. Vgl. Reaktionsschema AT:

Zunächst werden die der Formel CCLXIX entsprechenden Monosilylverbindungen hergestellt. 1,88 g der der Formel CCLXVII entsprechenden Bis-(THP-äther)-verbindungen des Beispiels 45 in 18 ml Dimethylformamid werden bei einer Temperatur von O⁰C mit 0,332 g Imidazol und 0,529 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid behandelt. Nach 40 min werden 200 ml Eiswasser und 200 ml Äther zugesetzt, worauf die Schichten sich trennen gelassen werden. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wird auf einer Hochdruckflüssigkeitschromatographiersaule chromatographiert. Eluiert wird mit einem 2:3-Gemisch aus Äthylacetat und isomeren Hexanen, wobei 1,8 g des der Formel CCLXIX entsprechenden Monosilylverbindungsgemischs erhalten werden. Der R^-Wert beträgt 0,27 (bei Verwendung eines 1:6-Gemischs aus Aceton und Methylenchlorid als Laufmittel bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel).

II. Die erhaltenen Verbindungen werden mit aus 3,05 g Pyridin in 65 ml Methylenchlorid und 1,93g Chromsäureanhydrid hergestelltem Collins-Reagenz oxidiert. 1,8 g der erhaltenen Verbindungen in 40 ml Methylenchlorid werden innerhalb von 8 min bei einer Temperatur von O⁰C in das Reagenz eintropfen gelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 h lang bei einer Temperatur von etwa 25°C gerührt, mit Äther verdünnt und filtriert. Das FiItrat wird eingeengt, wobei die gewünschten Verbindungen als 1-Silyl, 11,15-Bis-(THP-äther)-derivate der Formel CCLXX erhalten werden. Die blockierenden Reste werden durch i6-stündige Hydrolyse bei einer Temperatur von etwa 25°C und 4-stündi-

03 004 2/0745

ge Hydrolyse bei einer Temperatur von etwa 40⁰C in 66 ml eines 20:10:3-Gemischs aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran ersetzt. Die hierbei erhaltenen Reaktionsprodukte werden durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie getrennt. Eluiert wird mit einem 1:1-Gemisch aus Aceton und Methylenchlorid, wobei 0,332 g der (15R)-Verbindung eines R_f-Werts von 0,20 (unter Verwendung eines 2:1-Gemischs aus Aceton und Methylenchlorid als Laufmittel), mit Peaks im Kernresonanzspektrum bei 5.88 bis 5.08, 4.48 bis 3.36, 3.20 bis 2.84, 2.78 bis 1.35 und 1.20 6, Infrarotabsorptionen bei 3450, 2950, 1730, 1360, 1230, 1150, 1060, 1040, 965, 920, 840, 820 und 760 cm und Spektrallinien im Massenspektrum bei 641.566, 551, 483, 476, 393, 339 und 131 sowie 0,417 g der (15S)-Verbindung eines R»-Werts von 0,13, mit Peaks im Kernresonanzspektrum bei 5.98 bis 5.03, 4.66 bis 3.21, 3.04 bis 1.33 und 1.20 6 und ähnlichen Infrarot-und Massenspektrumseigenschaften, wie sie die (15R)-Verbindung aufweist, erhalten werden.

Beispiel 48

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-19-hydroxy-19-methyl-PGE^ und sein (15R)-Epimeres:

Entsprechend den Beispielen 45 und 47 wird 0,726 g des 15-Epimerengemischs von 19-Hydroxy-19-methyl-PGF^ _a , Methylester in Form ihrer 11,15-Bis-(THP-äther) (vgl. Beispiel 41-1) zu ihren entsprechenden 2-Decarboxy-2-hydroxymethylverbindungen reduziert. Danach werden die entsprechenden Monosilylbis-(THP-äther)-verbindungen hergestellt. Diese werden unter Bildung der PGE-Verbindungen mit CoI-lins-Reagenz oxidiert. Schließlich werden die blockierenden

030042/07A5

Reste durch Hydrolyse entfernt, wobei die gewünschten Verbindungen erhalten werden. Die (15R)-Verbindung (Ausbeute: 0,130 g) besitzt einen R^-Wert von 0,35 (unter Verwendung eines 1:1-Gemische aus Aceton und Methylenchlorid als Laufmittel bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel), Peaks im Kernresonanzspektrum bei 5.84 bis 5.29, 4.83 bis 3.05, 2.95 bis 1.96 und 1.17 £>, Infrarotabsorptionen bei 3400, 2950, 1740, 1460, 1370, 1230, 1150, 1070, 970, 900 und 765 cm" und einem Peak im hochauflösenden Massenspektrum bei 643.4037. Die (15S)-Verbindung (Ausbeute: 0,115 g) besitzt einen R^-Wert von 0,26, Peaks im Kernresonanzspektrum bei 5.82 bis 5.26, 4.92 bis 3.03, 2.93 bis 1.25 und 1.15 k sowie ähnliche Infrarotabsorptionseigenschaften wie die (15R)-Verbindung.

Im folgenden wird noch die Bedeutung der Reste R₂^ und R^₀ definiert. Es bedeuten:

R₂g einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich J> Kohlenstoffatomen) und

R_ einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen ein- oder zweifach chlor- oder alkyl( mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom (en)) -substituierten Phenylrest.

0300A2/074B

Claims

301^249 Pate ntansprüche

1. Prostaglandinderivate der allgemeinen Forme]

'CH₂-D-R

31

*32

Q P-*

worin bedeuten:

(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) O) (10)

(ID

mit g = O, 1, 2 oder 3;

0H oder

CIs-CH-CH-CH₂-(CH₂Jg-CH₂-. ei S-CH=CH-CH₂-(CH₂Jg-CF₂-, CiS-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-, ■ trans-(CH₂)₃-CH=CH-, -(CH₂J₃-(CH₂Jg-CH₂-,

-(CH₂)3-CH₂-CF₂-, -(CH₂J₃-O-CH₂-, -(CH₂J₂-O-(CH₂J₂-, -CH₂-O-(CH₂J₃-,

(CH₂J₂- oder

030042/07A5

mit Rc gleich einem Wasserstoffatom oder Methylrest;

R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl- oder Hydroxymethylrest;

R, und R^, die gleich oder verschieden sein kennen, jeweils ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen), wobei gilt, daß einer der Reste R-, und R/, lediglich dann für ein Fluoratom steht, wenn der andere ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt;

W 0, CH₀, IL OH oder H JDH;

Il Il ^ ""

den Rest R^, R^q oder R₂₀, wobei

einem Rest der Formeln:
O) -COORe,

(2) -CH₂OH₁

(3) -CH₂NCR₇)(Re),

(4) 0
-C-N(R₇)(Re),

15) 0

-C-NH-CO₂-R₂₉ oder
(6) .NH-N

^c Il

mit Rg gleich (a) einem Wasserstoffatom, (b) einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen), (c) einem Cycloalkylrest mit 3 bis einschließlich 10 Kohlenstoffatomen, (d) einem Aralkylrest mit 7 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen, (e) einem Phenylrest, (f) einem 1-, 2- oder 3-fach chlor- oder alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) substituierten Ehenylrest oder einem Rest der Formeln:

0 3 0 0 A 2 / j / ί 5

V \\-ΝΗ-ϋ7/ VnH-U-CH₃,

Il

NH-C

j) -v V^NH-*-^CH3.

(k) Jf VnH-C-NH₂,

(1) J/ V)-CH=N-NH-C-NH₂,

(n) -CH₂-C-R₂8,

in welchen Rg₈ für einen Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Biphenylyl-, p-Nitrophenyl-, p-Benzamidophenyl- oder 2-Naphthylrest steht, oder

030042/Q745

(ο) einem pharmakologisch akzeptablen Kation, mit R-, und R₈, die gleich oder verschieden sein können, gleich Wasserstoffatomen, Alkylresten mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en), Benzylresten oder Fhenylresten und R_2g gleich einem Wasserstoffatom, einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en), einem Ehenylrest, einem 1-, 2- oder 3-fach chlor- oder alkyl- (mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatom(en)) substituierten Ehenylrest oder einem hydroxycarbonyl- oder alkoxycarbonyl- (mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatom(en)) substituierten Fhenylrest, entspricht;

R₁Q dem Rest R₁ entspricht, wobei jedoch gilt, daß R₁₉ nicht für einen Rest der Formeln -COOH oder -COOR₁₂ mit R₁₂ gleich einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en) steht, wenn (A) R₂ einen Hydroxyrest darstellt, R, und R^ Wasserstoffatome bedeuten, Q die Bedeutung von

OH

besitzt, W=O oder

.0H

und entweder (1) D für CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂" steht und X trans-CH=CH- darstellt oder (2) D für -(CH₂)^-(CH₂) -CH₂- steht und X trans-CH=CH- oder -CH₂CH₂- bedeutet, (B) R₂, R, und R^ für Wasserstoffatome stehen, W für 0, IL „OH oder

030042/0745

OH steht, D -(CH₂ )y(CH₂) -CHg-bedeutet und

X trans-CH»CH- entspricht, oder (C) R₂, R₇ und R. Wasserstoff atome darstellen, Q für ^^ steht,

W - 0, D ist CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂-und X trans-CH=xCH-darstellt, und

R₂₀ dem Rest R₁ entspricht, wobei gilt, daß R₂₀ nicht für einen Rest der Formeln -COOH oder -COOR₁₂ mit R₁₂ gleich einem Alkylrest mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatom(en) steht, wenn Q für

IT OH steht, R₂ einen Hydroxyrest darstellt, R, und R^ Wasserstoffatome bedeuten, W=O und

entweder (1) D CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CH₂- bedeutet und X trans-CH=CH-darsteilt oder (2) D -(CH₂)?- (CH₂) -CH₂- bedeutet und X -CH₂CH₂- darstellt;

R₃₂ -CH=CH₂ oder -C(CH₅)(OH)-CH₅, wenn R₃₁ den Rest R₁ darstellt, -CH(OH)-CH,, wenn R₅₁ den Rest R₁₉ darstellt, oder -CO-CH₅, wenn R₅₁ den Rest R₂₀ darstellt, und

X eis- oder trans-CH=CH-, -C=C-oder -CH₂CH₂-.

2. Prostaglandinderivate nach Anspruch 1, nämlich 19,20-Didehydro-PGF_2a, Methylester,
15(R)-19,20-Didehydro-PGF_2a, Methylester 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-19,20-didehydro-PGF_2a, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-19₁20-didehydro-PGF_2a,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-19,20-didehydro-PGF_2a,

0300A2/074B

3012243

aOecarboxy^-hydroxymethyl-i 9,20-didehydro~PGF_2ß, 2-Decarboxy-2-hydroxyinethyl-11-desoxy-19,20-didehydro-

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-1 1 -desoxy-11 a-hydroxymethyl-19,20-didehydro-PGF_2ß,

2-Decarboxy-2-hydroxymetbyl-19,20-didehydro-PGE₂, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-19,20-didehydro-PGE₂,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11 -desoxy-11 a-hydroxymethyl-19,20-didehydro-PGE₂,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9-desoxo-9-methylen-19 ₁ 20-didehydro-PGE₂,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9-desoxo-9-πlethylβn-11-desoxy-1 9,20-didehydro-PGE₂,

2-Decarboxy-2-hydΓoxymethyl-9-desoxo-9-me■thylen-11 -desoxy-1 1a-hydroxymethyl-19,20-didehydro-PGE₂, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,19,20-tetradehydro-PGF^ _ff, 2-DecaΓboxy-2-hydΓoxymethyl-4,5,19,20-tetradehydro-15(S)-

_{1 a}
2-DecaΓboxy-2-hydΓoxymethyl-4,5,13,14,19,20-hexadehydro-

1a
2-DecaΓboxy-2-hydΓOxymethyl-4,5,13,14,19,20-hexadehydro 16,16-UIfIuOr-PGF_1a,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,19,20-tetradehydro-11-desoxy-PGF_1a,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,19,20-tetradehydro-11-deeoxy-15 (S ) -15-methyl-PGF., _α,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14,19,20-hexadehydro 11-UeSOXy-PGF_1a,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14,19,20-hexadehydro 11-desoxy-16,16-difIuOr-PGF_1ff,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,19,20-tetradehydro-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-PGF₁ _a,

030042/0745

2-Decarbo^-2-hydroxymethyl-4,5,19,20-tetradehydro-11 desoxy-11 a-hydroxymethyl-15 (Sj-^-methyl-PGF^ _ff, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14,19,20-hexadehydro-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-PGF₁ , 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14,19,20-hexadshydro-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-16,16-difIuOr-PGF_{1a y} 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,19,20-tetradehydro-PGF₁ , 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,19,20-tetradehydro-15(S) 15-methyl-PGF_1ß,
2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14,19,20-hexadehydro-

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14,19,20-hexadehydro 16,16-difIuOr-PGF_1β,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,19,20-tetradehydro-11-desoxy-PGF_1ß,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,19,20-tetradehydro-11-desoxy-15 (S )-15-methyl-PGF., _β,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14,19,20-hexadehydro

_{1 ß},

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5_?13_?14,19,20-hexadehydro 11-desoxy-16,16-difIuOr-PGF_1β,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,19,20-tetradehydro-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-PGF_1β,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,19,20-tetradehydro-11-desoxy-11 a-hydroxymethyl-15 (S ) -15-methyl-PGF.j _β, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14,19,20-hexadehydro 11-desoxy-11 U^yOIrOXyMe-UIyI-PGF_{1 β}, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14,19,20-hexadehydro 11-desoxy-11a-hydroxymethyl-16,16-difIuOr-PGF_1β, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,19,20-tetradehydro-PGE₁ 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,19,20-tetradehydro-

030042/0745

2-Decarboxy-2-hydroxyine thyl-4, 5,13,14,19,20-hexadehydro-

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14,19,20-hexadehydro-16,16-UIfIuOr-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,19,20-tetradehydro-11-desoxy-PGE^,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,19,20-tetradehydro-11-desoxy-15(S)-15-methyl-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14,19,20-hexadehydro-11-desoxy-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14,19,20-hexadehydro-11-desoxy-16,16-difIuOr-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,19,20-tetradehydro-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-PGE₁,

2-DecaΓboxy-2-hydΓoxymethyl-4,5,19,20-tetradehydro-11-desoxy-11 a-hydroxymethyl-15 (S)-IS-InCtIIyI-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14,19,20-hexadehydro-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14,19,20-hexadehydro-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-16,16-difIuOr-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,19,20-tetradehydro-9-desoxo-9-methylen-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,19,20-tetradehydro-9-desoxo-9-methylen-15 (S)-15-DIe^yI-PGE₁, 2-DecaΓboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14.19,20-hexadehydro-9-desoxo-9-methylen-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14,19,20-hexadehydro-9-desoxo-9-methylen-16,16-difIuOr-PGE₁, 2-DecaΓboxy-2-hydroxymethyl-4,5,19,20-tetradehydro-9-desoxo-9-methylen-11-desoxy-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydΓoxymethyl-4,5,19,20-tetradehydro-9-desoxo-9-methylen-15(S)-15-methyl-PGE₁,

O300A2/O745

-A,5»13,14,19,20-hexadehydro-9-desoxo-9-methylen-11-desoxy-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,15,14,19,20-hexadehydro-9-desoxo-9-methylen-11-desoxy-16,16-difIuOr-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,19,20~tetradehydro-9-desoxo-9-methylen-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-PGE^, 2-DecaΓboxy-2-hydroxymethyl-4,5,19,20-tetradehydro-9-desoxo-9-methylen-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-15(S ) -15-methyl-PGE₁,

Σ-Ββοα^ο^^-Ι^ατοχ^βΐ^ΐ^,5,13,14,19,20-hexadehydro-9-desoxo-9-methylen-11 -desoxy-11 α-hydroxymethyl-PGE.., 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14,19,20-hexadehydro-9-desoxo-9-methylen-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-16,16-difIuOr-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-PGF_1a, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydrc-16,16-difIuOr-PGF_1α,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-i5(S) 15-methyl-PGP_1a,

2-DecaΓboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-11-desoxy-PGF_1a,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-11-desoxy-16,16-difIuOr-PGF_1ff,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-11-desoxy-15 (S)-15-methyl-PGF.j _ff,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-11-desoxy-11α-hydroxymethyl-PGF₁ ,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-16,16-difIuOr-PGF_1a, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-15(S)-15-methyl-PGF_1a, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-PGF_1β,

030042/074B

- ίο -

2-Decarboxy-2-hydroxymethyi-2,3,19,20-tetradehydro-16,16-CLIfIuOr-PGF_{1 β},

2-Decarboxy-2-hydroxyinethyl-=2,3,19,20-tetradehydro-15(S)-methyl-PGF_1ß,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2 _f 3,19,20-tetradehydro-11-desoxy-PGF_1ß,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-11 desoxy-16,16-difIuOr-PGF_{1 β},

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetredehydro-11-desoxy-15(S)-15-methyl-PGF'_1ß ,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-1i~ desoxy-11a-hydroxymethyl-PGF_1ß,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-11 desoxy-11a-hydroxymethyl-16 _s16-difIuOr-PGF_1β, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-15(S)-15-methyl-PGF_1β, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-PGE₁ 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-16,16-difIuOr-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-15(S)-i5-methyl-PGE₁,

2-DecaΓboxy-2-hydΓOxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-11-desoxy-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-11-desoxy-16,16-difIuOr-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-11-desoxy-15(S)-15-methyl-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradebydro-11-desoxy-11 a-hydroxymethyl-PGE,.,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-16,16-difIuOr-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-15(S)-15-methyl-PGE₁,

030042/074S

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-9-desoxy-9-methylen-PGE..,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-9-desoxo-9-methylen-16,16-difIuOr-PGE₁,
2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-9-desoxo-9-methylen-15(S)-15-DIe-UIyI-PGE₁,
2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-9-desoxo-9-methylen-11 -desoxy-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-9-desoxo-9-methylen-11-desoxy-16,16-difIuOr-PGE₁,
2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-9-desoxo-9-methylen-11-desoxy-15(S)-15-me1iiyl-PGE₁,
2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-9-desoxo-9-methylen-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-PGE₁,
2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,19,20-tetradehydro-9-desoxo-9-methylen-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-16,16-

1 -Decarboxy^-hydroxymethyl^ ,3,19,20-tetradehydro-9-desoxo-9-methylen-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-15(S)-15 methyl-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-19,20-didehydro-PGF.. _ff,
2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-16,16-dimethyl-19,20-didehydro-PGF^,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-16,16-difluor-19,20-didehydro-PGF^,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-13,14-dihydro-19,20-didehydro-PGF^,
2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-19,20-didehydro-

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-16,16-dimethyl-19,20-didehydro-PGF_1α,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-16,16-difluor-19,20-didehydro-PGF., _α,

030042/07AB

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl~11-desoxy-13,14~dihydro-19,20-didehydro-PGF_1ff,

2-Decarboxy-2-hydroxymetb.yl-11 -desoxy-11 a-hydroxymethyl 19,20-didehydro-PGF_1a,

2-Decarboxy-2-hyaroxymethyl-11-desoxy-11a-hydroxymethyi 16,16-dimethyl-19,20-didehydro-FGF,, „, 2-Deearboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-11a-hydroxymethyl 16,16-difluor-19,20-didehydro-PGF_1a, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-11a-hydroxymethyl 13,14-dihydro-19,20-didehydro-PGF_1a, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl="19,20-didehydro-PGF^ _β, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-16,16-dimethyl-19,20-didehydro-PGF_1ß,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-16,16-difluor-19,20-didehydro-PGF_1ß,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyI-13,14-dihydro-19,20-didehydro-PGF_2ß,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-19,20-didehydro-

I
2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-16,16-dimethyl-1 9,20-didehydro-PGF_1β,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-16,16-difluor-19,20-didehydro-PGF_1ß,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-13,14-dihydro-19,20-didehydro-PGF_1β,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11 -desoxy-11 oc-hydroxymethyl-19,20-didehydro-PGF_1β,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-11a-hydroxymethyi-16,16-dimethyl-19,20-didehydro-PGF_1β, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-16,16-difluor-19,20-didehydro-PGF_1β, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11 -desoxy-11 cc-hydroxymethyl-13,14-dihydro-19,20-didehydro-PGF_1β,

030042/0745

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-19,20-didehydro-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-16,16-dimethyl-19,20-didehydro-PGE^,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-16,16-difluor-19.20-didehydro-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-13,14-dihydro-19,20-didehydro-PGE^,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-de3oxy-19,20-didehydro-

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-16,16-dimethyl-19,20-didehydro-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11 -desoxy-16,16-d.if luor-19,20-didehydro-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-13,14-dihydro-19,20-didehydro-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-19,20-didehydro-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-16,16-dimethyl-19,20-didehydro-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-16,16-difluor-19,20-didehydro-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-13,14-dihydro-19,20-didehydro-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9-desoxy-9-roethylen-19,20-didehydro-PGE₁,

2-DβcaΓboxy-2-hydΓoxymβthyl-9-dβsoxo-9-mβthylβn-16,16-dimethyl-19,20-didehydro-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydΓOxymβthyl-9-dβsoxo-9-mβthylβn-16,16-difluor-19,20-didehydro-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9-desoxo-9-methylen-13,14-

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9-desoxo-9-methylen-11-desoxy-19,20-didehydro-PGE₁,

030042/07A5

2-Decarboxy-2-hydroxym6thyl-9-desoxo-9-methylen-11-desoxy-16,16-dimethyl-19,20-didehydro-PGE.,, Z-Decarboxy-Z-hydroxymethyl^-desoxo^-methylen-i 1 -desoxy-16,16-difluor-19,20-didehydro-PGE₁, 2-DecaΓboxy-2-hydroxymethyl-9-desoxo-9·-methylen-11 -desoxy-13,14-dihydro-19,20-didehydro-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9-äesoxo-9-methylen-1Ί-desoxy-11a-hydroxymethyl-19,20-didehydro-PGE^, 2-Decarboxy-2-hydroxyme thyl-9-desoxo-9-methylen-11-d esoxy-11 a-hydroxymethyl-16,16-diniethyl-19,20~didehydro-PGE₁, 2-DecaΓboxy-2-hydΓoxymethyl-9-dβsoxo-9-πlethylβn-11 -desoxy-11a-hydroxymethyl-16,16-difluor-19,20-didehydro-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydΓoxymethyl-9-dβsoxo-9-πlethylen-11 -desoxy-11a-hydroxymethyl-13,14-dihydro-19,20-didehydro-PGE^ , 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-19(R)-19-hydroxy-PGFp_a, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-19(R)-19-hydroxy-

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-19(R)-19-hydroxy-PGF_1a,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-19(R)-19-hydroxy-PGF_2ß, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-19(R)-19-hydroxy-PGF_2ß,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-19(R) -19-hydroxy-PGF_2ß,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-19(R)-19-hydroxy-PGE₂, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-19(R)-19-hydroxy-PGE₂,

2-DeCarboxy-2-hydroxymethyl-11a-hydroxymethyl-19(R)-19-hydroxy-PGE_2>

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9-desoxo-9-methylen-19(R)-19-hydroxy-PGE₂,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9-desoxo-9-methylen-11-desoxy-1 9(R)-19-hydroxy-PGE₂,

0300A2/07A5

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9-desoxo-9-methylen-11-desoxy-1 1a-hydroxymethyl-19(R)-I9-hydroxy-PGE₂, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5-didehydro-19(R)"19-hydroxy-PGF^ _a,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4«5-didehydro-19(R)-19-hydroxy-15 (S)-15-methyl-PGF_{1 a},

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14-tetradehydro-i9(R)-19-hydroxy-PGF_1α,

2-Decarbo^-2-hydro3cymethyl-4,5,13,14-tetradehydro-19 (It)· 1 9-hydroxy-16,16-difIuOr-PGF_1ff,
2-Decarbo3cy-2-hydΓoxymethyl-4,5-didehydro-19 (R)-19-hydroxy-11-desoxy-PGF_1a,

2-DecaΓboxy-2-hydΓoxyme·thyl-4,5-didshydro-19 (R)-1 S-hydroxy-11-desoxy-15(S)-15-methyl-PGF_1α, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14-tetradehydro-19(R) · 19-hydroxy-11-UeSOXy-PGF_1fff

2-DecaΓboxy-2-hydΓOxyme·thyl-4,5,13,14-tetradehydro-19 (R)-19-hydroxy-11-desoxy-16,16-difIuOr-PGF_1α, 2-Decarboxy-2-hydroxymetliyl-4,5-didesoxy-19 (R) -19-hydroxy-11 -desoxy-11 a-hydr OXJnDIe^yI-PGF_{1 ff}, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5-didesoxy-19(R)-19-hydroxy-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-15(S)-15-methyl-PGF₁ , 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5-didesoxy-19(R)-19-hydroxy-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-15(S)-15-methyl-PGF_1a, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14-tetradehydro-19(R)-19-hydroxy-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-PGF_1a, 2-Decarboxy-2-hydΓoxymethyl-4,5,13,14-tetradehydro-19(R) ■ 19-hydroxy-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-16,16-difluor-

2-Decarboxy-2-hydΓoxymethyl-4,5-didehydro-19(R)-19-hydroxy-PGF_1ß,

030042/0745

2-Decßrboxy-2-hydroxymethyl-4,5-didehydro-i9(R)-19-hydroxy-15 (S) -15-methyl-PGF_{1 β},

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14-tetradehydro-1 9 (R)-19-hydroxy-PGF_1ß,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14-tetradehydro-19 (R) 19-hydroxy-16,16-difIuOr-PGF_1β,

2-DecaΓboxy-2-hydΓoxyπlethyl-4,5-didehydro-i9 (R) -19-hydroxy-11 -UeSOXy-PGF_{1 β},

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl»4,5-didehydro-19(R)-I9-hydroxy-11 -desoxy-15 (S) -15-Ee^yI-PGF_{1 ß}.

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14-tetradehydro-19(R)-19-hydroxy-11-UeSOXy-PGF_1β,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl"4,5,13,14-tetradehydro-19(R) 19-fcydroxy-11 -desoxy-16,16_,dif luor-PGF^ _β, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5-didehydro-19(R)-19-hydroxy-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-PGF_1β, 2-Decarboxy-2-hydΓoxymethyl-4,5-didehydro-19(R)-19-hydroxy-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-15(S)-15-methyl-PGF_1β, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14-tetradehydro-19(R)-19-hydroxy-11-desoxy-11a-hydroxymethyl»PGF_1β, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyI-4,5,13,14-tetradehydro-19(R)-19-hydroxy-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-16,16-difluor-PGF_1ß,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5-didehydro-19(R)-19-hy-CLrOXy-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5-didehydro-19(R)-19-hydroxy-15 (S) -15-DIe^yI-PGE₁,
2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14-tetradehydro-

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14-tetradehydro-19(R)-19-hydroxy-16,16-difIuOr-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5-didehydro-19(R)-19-hydroxy-11-

0300A2/07AB

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4_> 5-didehydro-19 (R) -19-hydroxy-11 -desoxy-15 (S)-15-methyl-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14-tetradehydro-19 (R) 19-hydroxy-11-desoxy-PGE^,

2-Decarbo:^-2-hydroxymethyl-4,5,13,14-tetradehydro-19(R)-19-hydroxy-11-desoxy-16,16-difIuOr-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5-didehydro-19(R)-19-hydroxy-11 -desoxy-11 cc-hydroxymethyl-PGE.,, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5-didebydro-19 (R) -19-h.ydroxy-11 -desoxy-11 a-hydroxymethyl-15 (S)-15-IQe-UIyI-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14-tetradehydro-19(R)-19-hydroxy-11-desoxy-11a-hydroxymethy!-PGE₁, 2-DecaΓboxy-2-hydΓoxymethyl-4,5,13,14-tetradehydro-19(R)-19-hydroxy-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-16,16-difIuOr-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5-didehydro-19(R)-19-hydroxy-9-desoxo-9-methylen-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5-didehydro-19(R)-19-hydroxy-9-desoxo-9-methylen-15 (S)-15-DIe^yI-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14-tetradehydro-19(R)-19-hydroxy-9-desoxo-9-methylen-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14-tetradehydro-19(R) 1g-hydroxy-g-desoxo-g-methylen-i6,16-difIuOr-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5-didehydro-19(R)-19-hydroxy-9-desoxo-9-methylen-11-desoxy-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5-didehydro-19(R)-I9-hydroxy-9-desoxo-9-methylen-15 (S)-15-DIe^yI-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14-tetradehydro-19(R)-19-hydroxy-9-desoxo-9-niethylen-11 -desoxy-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14-tetradehydro-19(R)-19-hydroxy-9-desoxo-9-methylen-11-desoxy-16,16-difluor-

030CU2/074B

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl«4,5-didehydro-19(R)-19-hydroxy-9-de3Oxo-9-methylen-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-

2-Decarboxy-2-hydΓoxymethyl-4_f 5-didehydro-19(R)-19-hydroxy-9-desoxo-9-methylen-11-desoxy-11a-hydroxymethyl- 15(S)-15-methyl-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-4,5,13,14-tetradehydro-19 (R) · 19-hydroxy-9-desoxo-9-methylen-11-desoxy-11a-hydroxyme-

2-Dβcarboxy-2-hydΓoxymβthyl-4,5,13,14-tetradehydro-19 (R)-19-hydroxy-9-desoxo-9-methylen-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-16,16-difIuOr-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3-didehydro-19(R)-19-hydroxy-PGF., _a,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3-didehydro-19(R) -19-hydroxy-16,16-difIuOr-PGF_1α,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3-didehydro-19(R)-19-hydroxy-15(S)-15-methyl-PGF_1a,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3-didehydro-19(R)-19-hydroxy-11-desoxy-PGF₁ ,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3-didehydro-19(R) -19-hydroxy-11-desoxy-16,16-difIuOr-PGF_1a, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3-didehydro-19(R)-19-hydroxy-11-desoxy-15(S)-15-methyl-PGF_1a, 2-DecaΓboxy-2-hydΓoxymethyl-2,3-didehydro-19(R)-19-hydroxy-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-PGF_1a, 2-üecarboxy-2-hydroxymethyl-2,3-didehydro-19(R)-19-hydroxy-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-16,16-difIuOr-PGF_1a> 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3-didehydro-19(R) -19-hydroxy-11 -desoxy-11 a-hydroxymethyl-15 (S)-15-IQe^yI-PGF_{1 a}, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3-didehydro-19(R)-19-hydroxy-PGF_1ß,

0300A2/0745

2-Decarbo3cy-2-hydroicymethyl-2,3-didehydro-19 (R)-19-hydroxy-16,16-(UfIuOr-PGF_{1 ß},

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3~didehydro-19(R)-19-hydroxy-15(S) -methyl-PG^ _ß,

2-Decarboxy-2~hydroxymethyl-2_f3-didehydro-19(R)-19-hydroxy-11-UeSOXy-PGF_1ß,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl=2,3-didehydro-19(R)-19-hydroxy-11-desoxy-16,16-difIuOr-PGF_1ß, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3-didehydro-19(R)-19-hydroxy-11-desoxy-15(3)-15-methyl-PGF_1ß, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3-didehydro-19(R)-19-hydroxy-11-desoxy-11α-hydroxymethyl-PGF_1ß _t 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3-didehydro-19(R)-19-hydroxy-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-16 _f16-dimethyl-PGF_1ß _t 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3-didehydro-19(R)-19-hydroxy-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-15(S)-15-methyl-PGF_1ß 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3~didehydro-19(R)-19-hydroxy-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3-didehydro-19(R)-19-hydroxy-16,16-(UfIuOr-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3-didehydro-19(R)~19-hydroxy-15(S)-15-methyl-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3-didehydro-19(R)-19-hydroxy-11-desoxy-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3-didehydro-19(R)-19-hydroxy-11-desoxy-16,16-difIuOr-PGE₁,

2-i)ecarboxy-2-hydroxymethyl-2,3-didehydro-19 (R) -19-hydroxy-11-desoxy-15(S)-15-methyl-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3-didehydro-19 (R) -19-hydroxy-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3-didehydro-19(R)-19-hydroxy-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-16,16-difIuOr-PGE₁,

0300A2/0745

-Z, 3-dideliydro-i 9 (R)-19-hydroxy-11 -desoxy-11 ct-hydroxymethyl-15(S)-15-methyl<-PGE₁ , 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3-didehydro-19 (^R) -19-hydroxy-9-desoxo-9-iaethylen-PGE«] _f

2-Decart>oxy-2--hydroxymethyl--2,3~didehydro-19 (R) -19-b-ydroxy-9-desoxo-9=methylen-16,16-difluor-PGE^ _y 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3-didehydr-o-19 (R) -19-hydroxy-9-desoxo-9-methylen-15 (S)-15-HIe^yI-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyi-2,3-didehydro-19 (R) -19-liydroxy-9-desoxo-9-iaethylen-11 -desoxy- PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydΓoxymethyl-2,3-didehydro-19(R)-19-iiydroxy-9-desoxo-9-niethylen-11 -desoxy-16,16-dif luor-PGE^ , 2-DecaΓboxy-2-bydΓoxyInethyl-2,3-dIdehydrc-19 (R) -Λ 9-hydroxy-9-desoxo-9-methylen-11-desoxy-15(S)-15-methyl-PGE^, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2 ₁ 3-didehydro-19(R)-19-hydroxy-9-desoxo-9-methylen-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3-didehydro-19(R)-19-hydroxy-9-desoxo-9-naethylen-11 -desoxy-11 a-hydroxymethyl-16,16-difluor-PGE.,,

2-DecaΓboxy-2-hydroxymethyl-2,3-didehydro-19(R)-19-hydroxy-9-desoxo-9-methylen-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-15(S)-15-methyl-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-19(R)-19-hydroxy-PGF_1a, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-16,16-dimethyl-19(R)-19-hy~

_{1 a}

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-16,16-difluor-19(R)-19-hy-0^OXy-PGF_{1 a},

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-13,14-dihydro-19(R)-19-hy-OTOXy-PGF₁ _a
2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-19(R)-19-hydroxy-

030042/0745

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-16,1β-dimethyl-19(R)-19-hydroxy-PGF_1a, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-16,16-difluor-19(R)-19-hydroxy-PGF_1a, 2~Decai^%boxy-2-hydroxymethyl-11 -desoxy-13,14-dihydi-o-19(R)-19-hydroxy-PGF_1a, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-11a-hydroxymethyl 19(R)-19-hydroxy-PGF_1a, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-11a-hydroxymethyl 16,16-dimethyl-19(R)-19-hydroxy-PGF_1a, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-11a-hydroxymethyl 16,16-difluor-19(R)-19~hydroxy-PGF_1a, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11 -desoxy-11 a-hydroxyiaethyl 13,14-dihydro-19(R)-19-hydroxy-PGF₁ , 2-Decarboxy-2-hydrox3inethyl-19(R)-19-hydroxy-PGF^ _ß, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-16,16-dimethyl-19(R)-19-hy-

_1ß,

a-Decarboxy^-bydroxymethyl-16,16-dif luor-19 (R) -19-hydroxy-PGF_1ß,
2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-13,14-dihydro-19(R)-19-hy-

_1ß,
2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-19(R)-19-hydroxy-

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-16,16-dimethyl-19(R)-19-hydroxy-PGF_1ß, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-16,16-difluor-19(R)-19-hydroxy-PGF_1ß, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-13,14-dihydro-19(R)-19-hydroxy-PGF_1ß, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-11a-hydroxymethyl 19(R)-19-hydroxy-PGF_1ß.

0300A2/07AS

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-11α-hydroxymethyl i6_fi6-dimethyl-19(R)-19-liydroxy-PGF_1ß, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11 -desoxy-11 a-hydroxymethyl 16,16-difluor-19(R)-19-hydroxy-PGF_1ß, 2-Decarbcxy-2-hydroxymethyl-11 -desoxy-11 ct-hydroxymethyl 13,14-dihydro-i9(R)-19-hydroxy-PGF_1ß, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-19(R)-19-&ydroxy-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxyinethyl-16 ₁ 16-dimethyl-19 (R)-19-hydroxy-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-16,16-dif luor-19 (R)-19-b.ydroxy-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-13,14-dihydro-19(R)-19-hydroxy-PGE_1?

2-Decarboxy-2-hydroxymethyI-11-desoxy-19(R)-19-bydroxy-

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11 -desoxy-16,16-dimet3ayl-

₁
2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-16,16-difluor-19 (R) -19-hydroxy-PGE,,,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-13,14-dihydro-19 (R) -19-iiydroxy-PGE-,,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-19(R)-19-hydroxy-PGE₁,

2-Decarboxy~2-hydroxymethyl-11 -desoxy-11 cc-hydroxymethyl-16,16-dimethyl-19(R)-19-hydroxy-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-16,16-dif luor-19 (R)-19-hydroxy-PGE.,, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-desoxy-11a-hydroxymethyl-13,14-dihydro-19 (R) -19-^dTOXy-PGE₁, 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9-desoxo-9-methylen-19(R)-

030042/0745

OU I

2-DecaΓboxy-2-hydΓoxymethyl-9-desoxo-9-methylen-16,16-dimethyl-19 (R) -19-hydroxy-PGE., ,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9-desoxo-9-n!ethylen~16,16-difluor-19(R)-19-hydroxy-PC-E₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9~desoxo-9-niethylen-13»14-dihydro-19 (R)-19-^dTOXy-PGE₁,

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9-desoxo~9-Eethylen-11-des oxy-19(R)-19-hydroxy-PGE₁, .

2-Decart»oxy-2-hydroxymethyl-9-de3Oxo-9-inethylsn-11 -des oxy-16,16-dimethyl-19 (R)-19-^dTOXy-PGE₁,
2-DecaΓboxy-2-hydΓoxymethyl-9-dβsoxo-9-πlethylen-11 -des oxy-16,16-dif luor-19 (R)-19-^dTOXy-PGE₁,
2-DecaΓboxy-2-hydroxymethyl-9-desoxo-9-Inethylen-11 -des oxy-13,14-dihydro-19(R)-19-hydroxy-PGE₁,
2-DecaΓboxy-2-hydΓoxyIDethyl-9-desoxo-9-Πlethylen-11 -des oxy-11a-hydroxymethyl-19(R)-19-hydroxy-PGE₁,
2-DecaΓboxy-2-hydΓoxymethyl-9-desoxo-9-πιethyleII-11 -des oxy-11a-hydroxymethyl-16,16-dimethyl-19(R)-I9-hydroxy-

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9-desoxo-9-niethylen-11-des oxy-11a-hydroxymethyl-16,16-difluor-19(R)-19-hydroxy-PGE₁ und

2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9-desoxo-9-methylen-11-des oxy-11a-hydroxymethyl-13,14-dihydro-19(R)-19-hydroxy-PGE₁.

0300A2/07A5