CH663413A5 - Furylderivate von in 16-stellung substituierten prostaglandinen und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Furylde-rivate von in 16-Stellung substituierten Prostaglandinen, auf ein Verfahren zu deren Herstellung und auf pharmazeutische und Veterinäre Präparate, die diese Verbindungen enthalten.

Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen sind optisch aktive oder racemische Prostaglandine der Formel:

COR

<CM-TR'

worin R steht für a) eine Gruppe der Fomel -OH oder -OR', worin R' für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder durch eine Monocycloalkylgruppe oder durch einen 5atomigen oder óatomigen heterocyclischen monocyclischen Ring, der mindestens ein Heteroatom enthält, das aus O, S und N gewählt ist, substituiert ist;

b) eine Gruppe der Formel:

""N

worin R" und R'", die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen 5atomigen oder óatomigen heterocyclischen monocyclischen Ring, der mindestens ein Heteroatom enthält, das aus O, S und N gewählt ist, stehen; oder R" und R'" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5atomigen doer óatomigen heterocyclischen monocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, das aus O, S und N gewählt ist;

c) eine Gruppe der Formel -W-(CH2)n-X, worin W für -O- oder -NH- steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und X eine Gruppe der Formel -OR' oder eine Gruppe der Formel:

_-R"

~N\

R"'

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worin R', R" und R'" die obigen Bedeutungen haben, bedeutet; eines der Symbole Ri und R2 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht oder Ri und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden; eines der Symbole R3 und R4 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht; eines der Symbole R5 und Re für Hydroxyl steht und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht; eines der Symbole Rt und Rs für Wasserstoff steht und das andere für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trihalogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; m für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; Rs für eine 2-Furyl- oder 3-Furylgruppe steht, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Halogen gewählt sind; und das Symbol für eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung steht.

Die Erfindung umfasst auch die phrmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel I sowie alle möglichen Isomeren der Formel I, z.B. die optischen Antipoden, d.h. die Enantiomeren, und die racemi-schen Gemische der optischen Antipoden, die geometrischen Isomeren und deren Gemische, die Epimeren und deren Gemische und die Gemische von Diastereomeren.

In dieser Beschreibung können die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen sowie die aliphatischen Reste der Alkoxy-gruppen verzweigt oder unverzweigt sein.

Eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl odertert.-Butyl.

Eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methyl oder Ethyl. Eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Vinyl oder Allyl.

Eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl.

Eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy.

Eine Trihalogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Trihalogenmethylgruppe, insbesondere Trifluormethyl.

Ein Halogen ist vorzugsweise Chlor oder Brom.

Wenn R' in den oben angegebenen Definitionen für die Substituenten der Formel I eine durch eine Monocycloalkyl-gruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, so handelt es sich vorzugsweise um eine Mono-cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

Wenn R' oder eines der Symbole R" und R'" eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch einen oben angegebenen 5atomigen oder óatomigen heteroxcyclischen monocyclischen Ring substituiert ist, handelt es sich bei dem heterocyclischen monocyclischen Ring z.B. um Furyl, Tetra-hydrofuryl oder Pyridyl.

Wenn R" und R'" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen oben definierten 5atomigen oder óatomigen heterocyclischen monocyclischen Ring bilden, handelt es sich vorzugsweise um Morpholino, Thiomorpho-lino, Piperidino oder Piperazino.

Wenn R7 oder Rs für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, handelt es sich vorzugsweise um Methyl oder Ethyl.

Wenn R7 oder Rs für eine Trihalogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, handelt es sich vorzugsweise um Trifluormethyl.

Wenn R7 eine Monocycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, handelt es sich vorzugsweise um Mono-cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere

Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

Vorzugsweise steht R in der obigen Formel I für a) eine Gruppe der Formel -OH ; oder -OR', worin R' für unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbe-

5 sondere Methyl oder Ethyl, steht;

b) eine Gruppe der Formel:

10 ^ R"1

worin R" und R'", die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl, stehen; oder 15 c) eine Gruppe der Formel -W-(CH2)n-X, worin W für -O- steht, n für 2 steht und X für -OR' steht, wobei R' die oben definierten Bedeutungen hat.

Vorzugsweise steht Ri für Hydroxyl und R2 für Wasserstoff oder bilden Ri und R2 zusammen eine Oxogruppe; steht 20 R3 für Hydroxyl und R4 für Wasserstoff ; und steht eines der Symbole Rs und Re für Hydroxyl und das andere für Wasserstoff.

Vorzugsweise steht eines der Symbole R7 und Rs für Wasserstoff und das andere für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-25 men, m für 1 und R9 für eine 2-Furylgruppe, die gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert ist.

Pharmazeutisch oder Veterinär unbedenkliche Salze der Verbindungen der Formel I sind entweder die Salze mit sowohl anorganischen als auch organischen, pharmazeutisch 3ooder Veterinär unbedenklichen Basen oder die Salze mit sowohl anorganischen als auch organischen, pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Säuren.

Anorganische Basen sind z.B. Alkalimetallhydroxide, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Erdalkalimetallhydro-35xide, z.B. Calcium- oder Magnesiumhydroxid.

Organische Basen sind z.B. Ammoniumhydroxid und aliphatische oder aromatische Amine, wie beispielsweise Tri-ethylamin, Trimethylamin, Anilin und Toluidin.

Anorganische Säuren sind z.B. Salzsäure, Bromwasser-40 stoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren sind z.B. Glycolsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.

« In den Formeln in dieser Beschreibung bezieht sich eine gestrichelte Linie (umm) auf einen Ringsubstituenten in der a-Konfiguration, d.h. auf einen Substituenten unterhalb der Ebene des Ringes, und eine keilförmige Linie (-«) bezieht sich auf einen Ringsubstituenten in der ß-Konfiguration, d.h. 50 auf einen Substituenten oberhalb der Ebene des Ringes. In ähnlicher Weise bedeuten gestrichelte Linien (umm) und keilförmige Linien (•*) Kettensubstituenten in der a-Konfiguration bzw. in der ß-Konfiguration. Eine gewellte Linie (~) bedeutet, dass ein Substituent in der a-Konfiguration oder in 55 der ß-Konfiguration oder in beiden vorliegen kann. Wenn somit eine Formel einen Substituenten mit einer durch eine gewellte Linie wiedergegebenen Bindung hat, kann die Formel eine Verbindung darstellen, die den Substituenten nur in der a-Konfiguration oder nur in der ß-Konfiguration hat, 60 oder die Formel kann ein Gemisch von sowohl Verbindungen mit dem Substituenten in der a-Konfiguration als auch Verbindungen mit dem Substituenten in der ß-Konfiguration darstellen.

Ferner werden die absoluten «R»- oder «S»-Konfigura-63 tionen der chiralen Zentren nach dem Sequenzregelverfahren von IUPAC für die Nomenklatur der Organischen Chemie (J.O.C. 35.9 2849,1970) zugeordnet.

Eine bevorzugte Klasse von erfindungsgemässen Verbin-

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düngen umfasst die Verbindungen der Formel I, worin R steht für a) Hydroxyl oder OR', worin R' für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, oder b) eine Gruppe der Formel :

worin R" und R'", die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; oder c) eine Gruppe der Formel -W-(CH2)n-X, worin W für -O- steht, n für 2 steht und X für OR' steht, worin R' für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; eines der Symbole Ri und R2 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht oder Ri und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden ; eines der Symbole R3 und R4 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht; eines der Symbole R5 und Ró für Wasserstoff und das andere für Hydroxyl steht; m für 1 steht; eines der Symbole R7 und Rs für Wasserstoff und das andere für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; R9 für 2-Furyl steht, das gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trihalogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; und das Symbol —- für eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung steht; und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.

Eine besonders bevorzugte Klasse von erfindungsgemäs-sen Verbindungen umfasst die Verbindungen der Formel I, worin R für -OH oder -OR' steht, worin R' für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; Ri und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden; R3 für Hydroxyl steht und R4 für Wasserstoff steht; eines der Symbole Rs und Re für Wasserstoff und das andere für Hydroxyl steht; m für 1 steht; eines der Symbole R? und Rs für Wasserstoff und das andere für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; R9 für unsubstituiertes 2-Furyl steht; und das Symbol —— für eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung steht; und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.

Wenn R in der obigen besonders bevorzugten Klasse von erfindungsgemässen Verbindungen eine Gruppe der Formel -OR' darstellt, handelt es sich vorzugsweise um -OCH3 oder -O-C2H5; und die Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eines der Symbole R7 und Rs dargestellt wird, ist vorzugsweise Methyl.

Spezifische Beispiele von bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen sind:

5Z, 13E-9ct, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19-20-

trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure,

5Z, 13 E-9ct, 11 a, 15S-Trihydroxy-16R-methyl-18,19,20-

trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure,

5Z, 13E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-

trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diensäure,

5Z, 13 E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16R-methyl-18,19,20-

trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diensäure,

5Z, 13 E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16S-methyl-l 8,19,20-

trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure,

5Z, 13E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16R-methyl-18,19,20-

trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure,

13 E-9-Oxo-11 a, 15 S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-

trinor-17-(2'-furyl)-prosta-13-ensäure,

13E-9-OXO-11 a, 15S-dihydroxy-16R-methyl-18,19,20-

trinor-17-(2'-furyl)-prosta-l 3-ensäure,

die entsprechenden 15R-Epimeren und 15R,S-Gemische, die

Ci- bis Ce-Alkylester und Ethoxyethylester davon und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze der freien Säuren.

Besonders bevorzugte spezifische erfindungsgemässe Verbindungen sind:

5Z, 13E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure,

5Z, 13E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy- ! 6R-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure,

13 E-9-Oxo-1 lot, 15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-l 3-ensäure,

5Z, 13E-9-Oxo-l 1 a, 15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremethylester, 5Z, 13 E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16R-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremethylester, 13E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-13-ensäuremethylester, die entsprechenden 15R-Epimeren und 15R,S-Gemische sowie die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze der freien Säuren.

Die Verbindungen der Formel I werden mittels eines Verfahrens hergestellt, das dadurch gekennzeichnt ist, dass man a) die Carbonylgruppe in 15-Stellung einer Verbindung der Formel:

COR

worin R?, Rs, R9 und m die obigen Bedeutungen haben; Ra für eine oben definierte Gruppe R oder eine Gruppe der Formel -OQ, worin Q eine Schutzgruppe für die Carboxylfunk-tion ist, steht; eines der Symbole R'i und R': für Wasserstoff und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder R'i und R'2 zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden; und eines der Symbole R'i und R'4 für Wasserstoff und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht; der Reduktion oder einer Grignardre-aktion unterwirft und in beliebiger Reihenfolge die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt und gewünschtenfalls das erhaltene epimere Gemisch der 15R- und 15S-Alkohole in die einzelnen Epimeren auftrennt; oder b) eine Verbindung der Formel:

R

COR

R

worin R, R7, Rs, R9 und m die obigen Bedeutungen haben; eines der Symbole R"i und R"? für Wasserstoff und das andere für freies Hydroxyl steht; eines der Symbole R"3 und R"4 für Wasserstoff und das andere für geschütztes Hydroxyl steht; und eines der Symbole R's und R'ó für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht und das andere für geschütztes Hydroxyl steht; oxidiert und die Schutzgruppen entfernt, so dass man eine Verbindung der Formel I erhält, worin Ri und R: zusammen eine Oxogruppe bilden; oder eine verfahrensgemäss erhaltene Verbindung der Formel I, worin R für -OH steht und worin die vorhandenen Hydroxylgruppen frei oder geschützt sind, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon in eine Verbindung der Formel I überführt.

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worin R von -OH verschieden ist, und zwar durch Vereste-rungs- oder Amidierungsreaktionen, gefolgt von Entfernung der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder eine freie Verbindung der Formel I aus einem Salz davon gewinnt und/oder gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren der Formel I in die einzelnen Isomeren auftrennt.

In den obigen Formeln II und III ist eine geschützte Hydroxylgruppe eine veretherte oder veresterte Hydroxylgruppe, die unter milden, entweder sauren oder basischen Bedingungen leicht in eine freie Hydroxylgruppe überführbar ist.

Beispiele von veretherten Hydroxylgruppen sind Silyl-ether, z.B. Trialkylsilylether, wie Trimethyl-, Dimethyl-tert.-butyl-, Dimethyl-isopropyl- oder Dimethylethylsilylether; und auch Acetal- und Enolether, z.B. Tetrahydropyranyl-ether, Tetrahydrofuranylether, Dioxanylether, Oxathianyl-ether oder Ether, die eine der folgenden Gruppen enthalten:

rr

\ / , / 0-AI k

.0-

O-Alk worin Alk für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.

Beispiele von veresterten Hydroxylgruppen sind aliphatische oder aromatische, von Carbonsäuren abgeleitete C2- bis Cio-Acyloxygruppen, wie beispielsweise Acetoxy, Benzoyloxy oder substituiertes Benzoyloxy, beispielsweise p-Nitro-ben-zoyloxy oder p-Phenylbenzoyloxy.

Eine geschützte Oxogruppe ist eine Oxogruppe, die beispielsweise als Acetal, Thioacetal, Ketal oder Thioketal geschützt ist, insbesondere als Dimethoxyacetal, Dimethyl-thioacetal, Ethylendioxyketal oder Ethylendithioketal.

Eine Schutzgruppe (Q) für die Carboxylfunktion kann jede beliebige bekannte Carboxylschutzgruppe sein, die unter milden Bedingungen leicht entfernbar ist, wie beispielsweise Tetrahydropyranyl oder Trimethylsilyl.

Die Reduktion der Carbonylgruppe in 15-Stellung einer Verbindung der Formel II kann ausgeführt werden mit jedem beliebigen Reduktionsmittel, das für die Reduktion von Keto-nen zu Alkoholen geeignet ist, insbesondere z.B. ein Boroder Aluminiumhydridkomplex, wie beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Triisobutylbor-hydrid, Triisobutylkaliumborhydrid oder ein Trialkoxyalumi-niumhydrid mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkoxyresten, z.B. Tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid.

Jedes geeignete wasserfreie oder wässrige organische Lösungsmittel kann für die Reduktion verwendet werden, z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Methanol oder deren Gemische; jede beliebige Temperatur zwischen ca. — 40 °C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels kann angewandt werden, wobei die bevorzugten Temperaturen zwischen ca. -25 °C und ca. +25 °C liegen.

Die fakultative Auftrennung des erhaltenen Gemisches der epimeren sekundären 15S- und 15R-Alkohole kann durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie, beispielsweise Säulenchromatographie, z.B. Kieselgelchromatographie, oder präparative HPLC oder präparative TLC, ausgeführt werden, wobei man als Eluierungsmittel ein geeignetes Gemisch von Lösungsmitteln verwendet, die vorzugsweise aus der Gruppe gewählt sind, die aus Methylenchlorid, Diethylether, Ethylacetat, n-Hexan und Cyclohexan besteht.

Die Entfernung der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entweder bei dem Gemisch der 15R- und 15S-Alko-hole oder bei einem abgetrennten 15R- oder 15S-Alkohol kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden.

So können beispielsweise die Etherschutzgruppen von den Hydroxylfunktionen durch milde saure Hydrolyse, z.B. mit Mono- oder Polycarbonsäuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Zitronensäure, Oxalsäure oder Weinsäure, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dime-5 thoxyethan oder einem niedermolekularen Alkohol, oder mit einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, in einem niedermolekularen Alkohol, wie wasserfreiem Ethanol oder Methanol, oder mit einem Polystyrol-Sulfonsäureharz entfernt werden.

10 Beispielsweise wird eine 0,1 -normale bis 0,25-normale Polycarbonsäure (wie Oxalsäure oder Zitronensäure) mit einem geeigneten niedrigsiedenden Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist und am Ende der Reaktion leicht unter Vakuum entfernt werden kann, verwendet. 15 Silyletherreste können auch mit F -Ionen in Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran und Dimethylformamid, entfernt werden.

Esterschutzgruppen, einschliesslich Carboxylschutzgrup-pen, können beispielsweise durch Befolgung bekannter Ver-20 seifungsverfahren, im allgemeinen unter milden basischen Bedingungen, entfernt werden.

Wenn die Entfernung von Esterschutzgruppen von Hydroxylfunktionen bei einer Verbindung ausgeführt wird, die eine veresterte Carboxylgruppe enthält, kann die letztere 25 auch gleichzeitig entestert werden.

Ketal- und Thioketalschutzgruppen werden im allgemeinen durch milde saure Hydrolyse, wie oben beschrieben, entfernt.

Die Grignardreaktion an der Carbonylgruppe in 15-Stel-30 lung einer Verbindung der Formel II kann ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel II mit einem Grignardreagens der Formel RsMgY, worin Rs für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht 35 und Y für Chlor, Brom oder Iod steht, ausgeführt werden.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diemthylsulfoxid, Benzol oder Toluol, bei einer Temperatur, die von ca. — 70 °C bis zum Siedepunkt 40 des Lösungsmittels variieren kann, ausgeführt, wobei bevorzugte Temperaturen zwischen ca. — 60 °C und ca. +20 °C liegen.

Die anfänglich gebildeten metallorganischen Komplexe können duch Hydrolyse unter Verwendung von z.B. gesättig-45 tem wässrigen Ammoniumchlorid nach herkömmlichen Verfahren zersetzt werden.

Die fakultative Auftrennung des erhaltenen Gemisches der epimeren tertiären 15S- und 15R-Alkohole und die Entfernung der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen kön-50 nen wie oben in bezug auf die Reduktion der Verbindung der Formel II angegeben ausgeführt werden.

Die Oxidation einer Verbindung der Formel III kann ausgeführt werden mit Hilfe von Oxidationsmitteln, wie beispielsweise Cr03 oder Jones-Reagens (G.I. Poos et al., J. Am. 55 Chem. Soc. 75,422, 1953) oder Moffatt-Reagens (J. Am. Chem. Soc. 87, 5661,1965), wobei man in einem geeigneten Lösungsmittel, das z.B. Aceton, Dioxan, Benzol oder Dime-thylsulfoxid sein kann, bei einer Temperatur, die von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmit-60 tels variieren kann, arbeitet. Für die Oxidation kann auch das in Tetr. Lett. 2235,1974, beschriebene Verfahren befolgt werden.

Wiederum kann die anschliessende Entfernung der Schutzgruppen wie oben angegeben ausgeführt werden. 65 Die fakultative Überführung einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin Ri für Hydroxyl steht und R2 für Wasserstoff steht, in die entsprechende Verbindung, worin Ri für Wasserstoff steht und R2 für Hydroxyl steht, kann nach Ver-

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fahren ausgeführt werden, die z.B. in der GB-PS Nr.

1 498 105 beschrieben sind, während die fakultative Überführung der gleichen Verbindung in eine entsprechende Verbindung, worin Ri und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden, unter analogen Bedingungen ausgeführt werden kann, wie sie vorstehend für die Oxidation einer Verbindung der Formel III angegeben wurden.

Ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, kann z.B. ein Ester davon, z.B. ein Ci- bis Ce-Alkylester, oder ein Acylhalogenid, z.B. das Chlorid, oder das Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid davon sein.

Die fakultative Überführung einer Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, oder eines reaktionsfähigen Derivates davon in eine entsprechende Verbindung, worin R von OH verschieden ist, durch Veresterungs- bzw. Amidierungsreaktionen kann nach herkömmlichen Methoden ausgeführt werden.

Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, mittels der bekannten Verfahren, die in der organischen Chemie für die Veresterung einer Carbonsäure beschrieben sind, in eine Verbindung der Formel I, worin R für -OR' steht, wobei R' die obige Bedeutung hat, übergeführt werden. Die Carbonsäure oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, wie beispielsweise ein Acylhalogenid, z.B. das Chlorid, oder das Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid oder das entsprechende Azid kann z.B. mit einem Alkohol der Formel R'OH, worin R' die obige Bedeutung hat, umgesetzt werden, wobei man entweder bei Raumtemperatur oder unter Kühlen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, und erforderlichenfalls je nach dem verwendeten Ausgangsmaterial entweder in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie beispielsweise ein Carbodiimid, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldii-midazol und dergleichen, oder in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Natriumbicarbonat oder -carbonat, Kalium-carbonat oder -bicarbonat, ein organisches Amin, z.B. Tri-ethylamin, oder ein anderer Säureakzeptor, wie beispielsweise ein anionisches Ionenaustauscherharz, arbeitet.

In analoger Weise kann eine Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, in eine Verbindung der Formel I, worin R für -W-(CH2)„-X steht, wobei W, n und X die obigen Bedeutungen haben, übergeführt werden. Insbesondere kann diese Überführung z.B. ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, in Gegenwart eines Wasserabspaltungsmittels, z.B. eines der weiter oben angegebenen, mit einer Verbindung der Formel H-W-(CH2)n-X umsetzt, wobei man in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, n-Pen-tan, n-Hexan und dergleichen, und gewünschtenfalls in Gegenwart eines geeigneten Acylierungskatalysators, z.B. Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin (DMAP), arbeitet.

Die Reaktion wird zweckmässig in zwei Stufen ausgeführt, wobei die erste Stufe aus der Herstellung des substituierten Isoharnstoffderivates der Formel:

Rc-NH-C=N-Rd (v;

W-(CH2)n-X

worin W, n und X die obigen Bedeutungen haben und Rc und Rd, die gleich oder verschieden sind, jeweils einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Ethyl, Isopropyl, 3-Dimethylaminopropyl, oder einen Cycloalkylrest, z.B. Cyclohexyl, bedeuten, besteht; und wobei die zweite Stufe die Reaktion dieser Verbindung mit der Verbindung der Formel I darstellt.

Die Überführung einer Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, in eine Verbindung der Formel I, worin R für OR' steht, worin R' für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, kann auch durch Umsetzung mit einem entsprechenden Diazoalkan mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Diazome-than, Diazoethan und dergleichen, ausgeführt werden, wobei man vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Kühlen in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, das z.B. aus der Gruppe von Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan gewählt ist, arbeitet.

Die Überführung einer Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, in eine Verbindung der Formel I, worin R für eine Gruppe der Formel:

steht, worin R" und R'" die obigen Bedeutungen haben, kann ausgeführt werden, indem man ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung der Formel I, z.B. einen Ci- bis Cs-Alkylester davon, beispielsweise den Methyl- oder Ethylester, oder ein Acylhalogenid, z.B. das Chlorid, mit dem entsprechenden Amin der Formel:

R"

R",

umsetzt. Die Reaktion kann beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Methanol, Ethanol, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid, bei jeder beliebigen geeigneten Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt werden.

Wenn ein Acylhalogenid, z.B. das Chlorid, einer Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, für die Reaktion mit dem Amin verwendet wird, dann ist das Vorhandensein einer Base, vorzugsweise einer anorganischen Base, wie beispielsweise Natirumcarboant oder -bicarbonat, erforderlich, und in diesem Falle werden als Lösungsmittel Benzol oder Toluol bevorzugt.

Insbesondere kann eine Verbindung der Formel 1, worin R für eine Gruppe der Formel :

steht, worin R" und R'" beide Wasserstoff darstellen, aus einem Ci- bis Ce-Alkylester, z.B. dem Methyl- oder Ethylester, einer Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, erhalten werden, indem man den Ester in herkömmlicher Weise in einem niederen aliphatischen Alkohol mit gasförmigem Ammoniak umsetzt.

Die fakultative Salzbildung aus einer Verbindung der Formel I und die Herstellung einer freien Verbindung der Formel I aus einem Salz davon können nach Standardverfahren ausgeführt werden.

Auch die fakultative Auftrennung eines Gemisches von Isomeren der Formel I in die einzelnen Isomeren kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie, wie weiter oben in dieser Beschreibung erwähnt wurde.

Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel:

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(VI )

worin Ra, R'i, R'2, R'3 und R'4 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:

u R- Ra H %/l e-C-j-C-CCH,).-»,

0

(VII)

worin m, R7, Rs und R9 die obigen Bedeutungen haben und E für eine Gruppe der Formel:

( + )

(c6H5)3p-

oder eine Gruppe der Formel :

0 *

(Versteht, wobei die Symbole Re, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlentoffatomen oder Phenyl stehen, umsetzt und gewünschtenfalls die in der erhaltenen Verbindung gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt.

Eine Verbindung der Formel III kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel :

gruppe, z.B. eine Silyloxy- oder Tetrahydropyranyloxy-gruppe, steht und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, 5 erhält, und diese dann in der 9-Stellung der erhaltenen Verbindung der Formel IX entestert, z.B. entacyliert.

Der oben erwähnte Veretherungsprozess kann in bekannter Weise ausgeführt werden, z.B. durch Reaktion mit einem 10 Chlorsilan in Gegenwart einer Base, z.B. Imidazol oder ein Trialkylamin, beispielsweise Triethylamin, um einen Silyl-ether zu erhalten, oder durch Umsetzung mit Dihydropyran in Gegenwart einer katalytischen Menge von z.B. p-Toluol-sulfonsäure, um einen Tetrahydropyranylether zu erhalten. 15 Der oben erwähnte Entesterungsprozess, z.B. Entaxcylie-rungsprozess, kann ebenfalls in bekannter Weise ausgeführt werden, wobei man im allgemeinen unter milden basischen Bedingungen arbeitet, z.B. durch Reaktion mit einem Alkali-metallhydroxid, beispielsweise Natriumhydroxid, in wässrig-20 alkoholischem Medium; oder durch Umesterung in einem entsprechenden trockenen Alkohol in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie beispielsweise ein Alkalimetallcarbo-nat, z.B. Natriumcarbonat, unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur.

25 Die Verbindungen der Formel VI sind bekannte Verbindungen [T.S. Bindra und R. Bindra, Prostaglandin Synthesis, Acad. Press, New York, 1977,236] oder können nach bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.

30 Eine Carbonionverbindung der Formel VII kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:

worin R, m, R5, Re, R7, Rs und R« die obigen Bedeutungen haben; eines der Symbole R'"i und R'"2 für Wasserstoff und das andere für eine veresterte Hydroxylgruppe, z.B. eine oben definierte, von einer Carbonsäure abgeleitete C2- bis C10-Acyloxygruppe, insbesondere Acetoxy, Benzoyloxy, p-Nitro-benzoyloxy oder p-Phenyl-benzoyloxy, steht; und eines der Symbole R'"3 und R'"4 für Wasserstoff und das andere für eine freie oder verätherte Hydroxylgruppe, z.B. eine Silyloxy-gruppe oder eine Tetrahydropyranyloxygruppe, steht, ver-ethert, wobei man eine Verbindung der Formel:

COR

(IX)

R"

R'

worin R, R'"i, R'"2, R7, Rs, R9 und m die obigen Bedeutungen haben; eines der Symbole RIV3 und RIV4 für Wasserstoff und das andere für eine veretherte Hydroxylgruppe, z.B. eine Silyloxy- oder Tetrahydropyranyloxygruppe, steht; und eines der Symbole R"s und R"ö für eine veretherte Hydroxyl-

H R7, /8 I '->/ . . E-C-Ç—C— (CHj-R. I Ii 2 m 9

H 0

(XI )

worin E, R7, Rs, R9 und m die obigen Bedeutungen haben, mit einer äquivalenten Menge einer Base, die vorzugsweise aus 40 Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Calciumhydrid, Alkyllithi-umderivaten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, z.B. Methyllithium, oder Alkalimetallmethylsulfonylmethiden, z.B. Natriummethylsulfonylmethid, behandelt. Die Verbindungen der Formel XI sind bekannte Verbindungen oder 45 können nach bekannten Verfahren unter Anwendung von dem Fachmann wohlbekannten Reaktionsbedingungen hergestellt werden, wobei man z.B. von einer a-substituierten Carboxylverbindung der Formel:

50

y(cvm-ivcooRio V 8

(XII )

ausgeht, worin Rio eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-55 gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

Die Verbindungen der Formel XII können nach bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen, entweder in racemischer oder optisch aktiver Form, hergestellt werden, z.B. wie von P. Lambert in Rev. Nickel 21,79 (1955) und von 60 L.A. Yanovskaya et al. in Tetr. 23, 1311 (1967) beschrieben.

Beispielsweise kann eine optisch aktive Verbindung der Formel XII, worin R7 für Methyl steht, Rs für Wasserstoff steht, m für 1 steht und Rs für unsubstituiertes 2-Furyl steht, hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel :

-CH

—C—CH„0H

/ \ 2

, H

(Xiri)

9

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[die ihrerseits in optisch reiner Form bei der Hefefermentie-rung des bekannten a-Methyl-ß-(2-furyl)-acroleins (C.

Fuganti und P. Grasselli, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 205, 1982) erhalten wird] in einem zweistufigen Oxidationsprozess, zuerst mit Pfitzner-Moffatt-Reagens (K.E. Pfitzner und J.G. Moffatt, J. Am. Chem. Soc. 87, 5661,1965) und zweitens mit AgzO in wässriger THF-Lösung in Analogie zu den Verfahren von Campaigne und Pearl (E. Campaigne, W.M. Le Suer, Org. Synt. Coli. 4, 919, 1963; I.A. Pearl, ibid. 4, 972, 1963), umsetzt und anschliessend die erhaltene Carbonsäure ver-estert.

Die Verbindungen der Formel VIII können hergestellt werden nach Verfahren, die in der Prostaglandinchemie üblich sind, beispielsweise durch Veresterungs- und Verethe-rungsreaktionen, die an einer entsprechenden Verbindung der Formel I ausgeführt werden, oder durch Reaktion zwischen einem Aldehyd, der dem Aldehyd der Formel VI entspricht, worin jedoch R'i, R'2, R'3 und R'4 die für die entsprechenden Sustituenten in der Formel VIII angegebenen Bedeutungen haben, und einer Verbindung der Formel VII.

Die Verbindungen der Formel VIII können auch hergestellt werden nach Verfahren, die in der Prostaglandinchemie wohlbekannt sind, beispielsweise nach Verfahren, die in der GB-PS Nr. 1 493 557 für die Synthese analoger Verbindungen beschrieben sind.

Die Verbindungen der Formel I können bei Menschen und Säugetieren bei allen Affektionen verwendet werden, bei denen natürliche Prostaglandine angezeigt sind, und können mittels der üblichen Methoden, z.B. oral, parenteral, rektal, intravaginal oder durch Aerosol, verabreicht werden, wobei sie die Vorteile einer besseren Beständigkeit gegen durch Enzyme ausgelösten metabolischen Abbau, beispielsweise in bezug auf das Enzym 15-Prostaglandindehydrogenase, das bekanntlich natürliche Prostaglandine schnell inaktiviert, haben.

Die Verbindungen der Formel I haben auch eine länger anhaltende therapeutische Wirkung als natürliche Prostaglandine, wenn sie mittels der üblichen Methoden verabreicht werden, und insbesondere, wenn sie auf oralem Wege verab-5 reicht werden.

Ferner verursachen die Prostaglandine der Formel I stärkere biologische Reaktionen und haben ein engeres Spektrum der biologischen Wirksamkeit als die bekannten Prostaglandine, indem sie eine spezifischere Wirkung zeigen und weni-10 ger und geringere unerwünschte Nebenwirkungen verursachen.

So haben beispielsweise die Verbindungen der Formel I, worin Ri und R3 für Hydroxyl stehen, eine hervorragende luteolytische Wirkung: Beispielsweise wurde gefunden, dass 15 die erfindungsgemässe Verbindung 5Z,13E-9a,l la, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,l 3-diensäuremethylester eine 10- bis 20mal stärkere luteolytische Wirkung bei Hamstern hat als natürliches PGF2a, während gefunden wurde, dass das entspre-20 chende in 16-Stellung unsubstituierte Derivat 5Z,13E-9a-

I la,15S-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremethylester nur gleich wirskam ist wie PGF2fI. Die luteolytische Wirkung beim Hamster wurde nach dem Verfahren von A.B. Labhstwar in Nature 230, 528, 1971, bewer-

25 tet.

Ferner haben die Verbindungen der Formel I, insbesondere diejenigen, worin Ri und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden und R3 für Hydroxyl steht, eine bemerkenswerte abortierende Wirkung, wie in der folgenden Tabelle I gezeigt wird, 30 die den Vergleich zwischen der erfindungsgemässen Verbindung 5Z, 13E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor- 17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremethylester (Verbindung A) und der Vergleichsverbindung 5Z,13E-9-Oxo-

II a,15S-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-35 diensäuremethylester (Verbindung B) wiedergibt.

Tabelle I

°

C00CH3

ho"

Meerschweinchenabort ed50 pg/kg s.c.

CH*

U)

ÖH

1- (B)

ÖH

2

> 30

Die Abortdaten, die in Tabelle I zusammengestellt sind, wurden nach dem Verfahren von W. Elger in Animal Reproduction Science Bd. 2,133, 1979, erhalten. Eine hohe abortierende Wirkung zeigen auch die analogen Verbindungen der PGEi-Reihe, d.h. die Verbindungen der Formel I, worin das Symbol eine Einfachbindung darstellt; als z.B. die Verbindung 13E-9-Oxo-l 1 a,l 5S-dihydroxy- 16S-methyl-18,19,20-

trinor-17-(2'-furyl)-prosta-13-ensäuremethylester mittels des gleichen oben angegebenen Verfahrens auf Abort bei Meerschweinchen getestet wurde, fand man einen EDso-Wert von 65 0,5 ji.g/kg s.c.

Die oben wiedergegebenen Resultate zeigen, dass das Vorhandensein eines Alkylsubstituenten an dem chiralen Zentrum in 16-Stellung, das die erfindungsgemässen Verbin-

663 413

10

düngen spezifisch kennzeichnet, zu einer Verbesserung sowohl der luteolytischen als auch der abortiven Wirkung führt.

Für die Verwendung als luteolytische oder abortiv wirkende Mittel können die Verbindungen der Formel I z.B.

oral, parenteral oder auf intravenösem oder intrauterinem Wege verabreicht werden, wobei die parenterale, intravenöse und intrauterine Verabreichung bevorzugt wird.

Z.B. können sie an Menschen und Säugetiere durch intravenöse Infusion einer sterilen isotonischen Kochsalzlösung bei einer Dosis von ca. 0,001 bis 5 jig/kg, vorzugsweise 0,005 bis 1 (ig/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht werden, wobei die genaue Dosierung von dem Zustand des zu behandelnden Patienten oder Tieres abhängt.

Eine andere nützliche pharmakologische Eigenschaft der Verbindungen der Formel I, insbesondere der 9-Oxoderivate, ist ihre antihelkogene Wirkung, wie durch die Tatsache bewiesen wird, dass sie vorbeugend wirken gegen durch Ethanol ausgelöste, durch Stress ausgelöste oder durch Aspirin ausgelöste Magengeschwüre und durch Indomethacin ausgelöste Darmgeschwüre [Gastroenter. 77,761-767, 1980; Prostaglandins and Medicine Bd. 5,131-139, 1980] und dass sie eine Hemmung der Magensaftsekretion nach dem Verfahren

Wie bereits erwähnt, wurde die Hemmung der durch Ethanol ausgelösten Magengeschwüre bei Ratten gemäss dem in Gastroenter. 77, 761-767, 1950, beschriebenen Verfahren bewertet, und die Hemmung der durch Indomethacin ausgelösten Magengeschwüre bei Ratten wude gemäss dem in Prostaglandins and Medicine 5,131-139, 1980, beschriebenen von Shay et al. [Gastroenter. 26,906, 1954] bewirken.

Insbesondere vermögen die erfindungsgemässen Verbindungen die Bildung von helkogenen Magenläsionen zu verhindern und sind, anders als PGE2, das als Standardverbin-5 dung genommen wurde, frei von einer stimulierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur, wie beispielsweise das Ileum von Meerschweinchen.

Beispielsweise wurden die gleichen Verbindungen, die in Tabelle I mit A und B bezeichnet sind, mit der Wirkung von 10 PGE2, das als Standard genommen wurde, hinsichtlich der Hemmung von durch Ethanol und durch Indomethacin ausgelösten Magengeschwüren und auch hinsichtlich der kontrahierenden Wirkung auf das Meerschweinchenileum verglichen.

15 Die erhaltenen Resultate, die in der folenden Tabelle II wiedergegeben sind, zeigen, dass mit der erfindungsgemässen Verbindung A eine bemerkenswerte Erhöhung der zellschützenden und Antigeschwürwirkung erzielt wird, während eine verringerte stimulierende Wirkung auf das Ileum sowohl in 20 bezug auf den PGE2-Standard als auch in bezug auf die in 16-Stellung unsubstituierte Vergleichsverbindung B aufrechterhalten wird, was ein geringes Auftreten der unerwünschten Nebenwirkungen anzeigt.

Verfahren bewertet.

Die kontrahierende Wirkung auf das Meerschweinchen-65 ileum wurde nach dem folgenden Verfahren bestimmt: Ileum-segmente, die aus männlichen Meerschweinchen erhalten worden waren, wurden unter 0,5 g Zugspannung in ein auf 35 °C gehaltenes thermostatisches Bad mit 10 ml Inhalt, das

Tabelle II

AAcooch.

PGE„

CH

L= ^

6O <«>

0H

L= ^

<5h

(B)

Wirksamkeitsverhält-nis bei der Herartung von Magengeschwüren bei Ratten (os)

Ethanol

79

1,3

I ndo-methaci n

12

0,16

In vitro

Wirksamkeitsveriiält-nis'bei der kontrahierenden Wirkung auf das Meerschweinchenileum

0,04

0,Ü7

11

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Tyrode®-Lösung enthielt, die mit einem Gemisch von O2 und CO2 begast wurde, gebracht. Man Iiess das Gewebe sich 30 Minuten lang stabilisieren, ehe die Verbindungen getestet wurden. Die Reaktion wurde unter Verwendung eines isotonischen Energieumwandlers registriert. Die logarithmischen Dosis-Wirkungs-Kurven der getesteten Verbindungen wurden verglichen.

Im Hinblick auf diese Aktivität sind die Verbindungen der Formel I brauchbar zur Herabsetzung und Bekämpfung von übermässiger Magensaftsekretion bei Menschen und Säugetieren und daher zur Verringerung oder Eliminierung der Bildung von Magen-Darm-Geschwüren, und gleichzeitig vermögen sie den Heilungsprozess beliebiger Geschwüre, die bereits im Magen-Darm-Trakt vorhanden sind, zu beschleunigen. Die Verbindungen der Formel I sind demgemäss auch brauchbar für die Verringerung der unerwünschten gastroin-testinalen Nebenwirkungen, die von der systemischen Verabreichung von entzündungshemmenden Prostaglandinsynthe-taseinhibitoren herrühren, und können daher für diesen Zweck in Kombination mit denselben verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel I können entsprechend diesen Zwecken z.B. oral, parenteral, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, oder durch intramuskuläre Injektion, durch Inhalation oder rektal verabreicht werden, wobei die orale Verabreichung besonders bevorzugt wird. Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen oral verabreicht werden, können sie bei einer Dosierung im Bereich von ca. 1 bis ca. 10 mg, vorzugsweise 5 mg, einmal oder dreimal täglich verwendet werden. Bei der intravenösen Infusion variiert die Dosierung von annäherungsweise 0,01 bis 0,05 jxg pro kg Körpergewicht und pro Minute. Die tägliche Gesamtdosis,

sowohl bei Injektion als auch bei Infusion, kann von ca. 0,1 bis ca. 20 mg variieren. Natürlich hängt die genaue Behandlungsmenge bei der Behandlung der obigen Affektionen von der Krankengeschichte des zu behandelnden Patienten ab.

Die Verbindungen der Formel I, insbesondere die 9-Oxo-derivate, konkurrieren mit natürlichem PGEi und PGI2 im Hinblick auf die blutdrucksenkende und gefässerweiternde Wirkung und ihre die Thrombozytenagglutination hemmenden und die Agglutinate auflösenden Eigenschaften. Insbesondere wurde z.B. gefunden, dass sie bei niedrigen Dosierungen die Thrombozytenagglutination hemmen, die in vitro durch 0,4 (ig/ml ADP in thrombozytenreichem Meerschweinchenplasma ausgelöst wird: Bei diesem Test war z.B. die Verbindung 13E-9-Oxo-l la,15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-13-ensäure sechsmal wirksamer als natürliche PGEi. Im Hinblick auf die oben angegebenen Wirkungen können die erfindungsgemässen Verbindungen als blutdrucksenkende und gefässerweiternde Mittel und insbesondere zur Hemmung der Thrombozytenagglutination, zur Herabsetzung der Adhäsion, zur Verhinderung der Gerinnselbildung und zur Auflösung von Blutgerinnseln und insbesondere zur Behandlung von Affektionen der Hyperlipidämie, wie beispielsweise Atherosclerose und Arteriosclerose, verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel I, insbesondere die 9-Oxo-derivate, sind auch brauchbar als antineoplastische Mittel, wie beispielsweise durch die Tatsache bewiesen wird, dass gefunden wurde, dass sie bei der Hemmung des Wachstums von B-16-Melanom bei In-vitro- und In-vivo-Tests wirksam waren. So zeigten beispielsweise In-vivo-Experimente, die mit Mäusen ausgeführt wurden, die an vier aufeinanderfolgenden Tagen intraperitoneal mit den erfindungsgemässen Verbindungen bei täglichen Dosierungen, die von 0,25 bis 5 mg/kg variierten, nach Hofer et al., J. Surg. Res. 32, 552, 1982, behandelt wurden, eine nachweisbare und signifikante Hemmung des Tumorwachstums.

Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen erwies sich als ganz vernachlässigbar, und daher können sie unbedenklich in der Therapie verwendet werden.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate werden gewöhnlich nach herkömmlichen Verfahren hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.

Z.B. können die festen oralen Formen zusammen mit dem Wirkstoff Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke und Kartoffelstärke; Gleitmittel, beispielsweise Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethy-lenglycole; Bindemittel, beispielsweise Stärken, Gummiarabikums, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon; Sprengmittel, beispielsweise eine Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglycolat; aufschäumende Gemische; Farbstoffe; Süssungsmittei; Netzmittel, beispielsweise Lecithin, Polysorbate und Laurylsulfate; und ganz allgemein nicht-toxische und phramakologisch unwirksame Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten.

Die genannten pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden, z.B. durch Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschich-tungsprozesse.

Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können z.B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.

Die Sirupe können als Träger beispielsweise Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten; insbesondere kann ein an Diabetes-Patienten zu verabreichender Sirup als Träger nur Produkte enthalten, die nicht zu Glucose metabolisierbar sind oder nur in sehr kleiner Menge zu Glucose metabolisierbar sind, wie Sorbit.

Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z.B. einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pektin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalko-hol enthalten.

Die Suspensionen oder Lösungen für die intramuskuläre Injektion können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glycole, beispielsweise Propylenglycol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge Lidocainhydro-chlorid enthalten.

Die Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion können als Träger beispielsweise steriles Wasser enthalten, oder vorzugsweise können sie in Form von sterilen wässrigen Lösungen in isotonischer Kochsalzlösung vorliegen.

Die Suppositorien und die Vaginaltabletten können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. Kakaobutter, Polyethyienglycol,

einen oberflächenaktiven Polyoxyethylensorbitanfettsäure-ester oder Lecithin enthalten.

Die Präparate können auch eine Suspension oder eine Lösung des Wirkstoffes in einem herkömmlichen verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluormethan oder Dichlortetra-fluorethan, aufweisen, die aus einem Druckbehälter, d.h. eine Aerosolabgabevorrichtung, verabreicht werden soll. Wenn das Medikament in dem Treibmittel nicht löslich ist, kann es erforderlich sein, ein Colösungsmittel, wie Ethanol, Dipropy-lenglycol und Isopropylmyristat, und/oder ein oberflächenaktives Mittel zu dem Treibmittelmediuni zuzusetzen, und ein derartiges oberflächenaktives Mittel kann ein beliebiges Mittel sein, das gewöhnlich für diesen Zweck verwendet wird, wie nichtionogene oberflächenaktive Mittel, z.B. Lecithin.

Andere geeignete pharmazeutische Formen sind z.B. Pulver. Die Pulver können mit Hilfe eines geeigneten Einblaseapparats verabreicht werden, und in diesem Falle können die

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Pulver des Wirkstoffes mit feiner Partikelgrösse mit einem Verdünnungsmittelmaterial, wie Lactose, gemischt werden.

Die Erfindung wird erläutert, aber nicht beschränkt durch die folgenden Beispiele, worin die Abkürzungen DHP, THF, THP, DMSO, DIBA, DCC und HPLC für Dihydropyran, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dimethylsulfoxid, Diiso-butylaluminiumhydrid, Dicyclohexylcarbodiimid bzw. Hochdruck-Flüssigchromatographie stehen.

Beispiel 1

Unter einer trockenen Argonatmosphäre wurde eine Lösung von 0,378 g Dimethyl-{[2-oxo-3S-3-methyl-4-(5-me-thyl-2-furyl)]-butyl}-phosphonat in 5 ml trockenem Benzol unter Feuchtigkeitsausschluss und unter Rühren tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 0,044 g 80%igem NaH (Dispersion in Mineralöl) in 5 ml trockenem Benzol zugesetzt. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte; dann wurde auf einmal eine Lösung von la-[7'-(Methoxy-carbonyl)-hex-5'-(Z)-enyl]-2ß-formyl-3a-hydroxy-5a-acetoxy-cyclopentan (0,510 g) in trockenem Benzol (5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 25 ° C gerührt, dann mit Essigsäure neutralisiert, und das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Diethylether und Ethylal-kohol (95:5) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 0,51 g reines 5Z, 13 E-9a, 11 a-Dihydroxy-15-oxo-16S-methyl-18,19,20-trinor- 17-(5'-methyI-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremethyl-ester-9-acetat, [<x]d = + 36,2° (C = 1, CHCb), erhalten wurden.

Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wurde, ausgehend von dem gesättigten la-[7'-(Methoxycarbonyl)-hexyl]-2ß-formyl-3a-hydroxy-5a-acetoxy-cyclopentan, das entsprechende 13 E-9a, 11 a-Dihydroxy-15-oxo-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-13-ensäure-methylester-9-acetat erhalten, und ausgehend von la-[7'-(Methoxy-carbonyl)-hex-5'(Z)-enyl]-2ß-formyl-5a-acetoxy-cyclopentan und la-[7'-(Methoxy-carbonyl)-hexyl]-2ß-formyl-5a-acetoxy-cxyclopentan wurden 5Z,13E-9a-Hydroxy-15-oxo-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremethylester-9-acetat bzw. 13E-9a-Hydroxy-15-oxo-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-13-ensäuremethylester-9-acetat hergestellt.

Beispiel 2

Eine Lösung von 5Z,13E-9a,lla-Dihydroxy-15-oxo-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremethylester-9-acetat (1,26 g) in Methanol (25 ml) wurde unter Rühren in eine Lösung von NaBH4 (0,315 g) in Methanol (30 ml), die mit einem äusseren Kühlbad auf — 30 ° C gekühlt wurde, getropft. Die Temperatur wurde 20 Minuten lang zwischen —25 und — 30 °C gehalten, nachdem die Zugabe beendet war. Die Lösung wurde dann mit Essigsäure neutralisiert, und man liess das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Lösung wurde mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt wurde. Das rohe epimere Gemisch von 5Z,13E-9a, 11 a,l 5(RS)-Trihydroxy- 16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremethylester-9-acetat wurde durch chromatographische Reinigung auf Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat und n-Hexan (9:1 ) als Eluierungsmittel in die beiden 15S- und 15R-Epimeren aufgetrennt und ergab 0,49 g 5Z,13E-9a,l la,15S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremethylester-9-acetat, [a]o = + 32,7° (C = 1, CHCb) und 0,51 g des entsprechenden 15R-Epimeren

5Z, 13 E-9a, 11 a, 15R-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremethylester-9-acetat, [a]D = +9,8° (C = 1, CHCh).

Beispiel 3

Eine Lösung von 0,25 g 5Z,13E-9a,l la,15S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyI)-prosta-5,13-diensäuremethylester-9-acetat in Methanol (10 ml)

wurde unter Rühren mit einer Lösung von 0,01 g Lithiumhydroxid in Wasser (1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt, dann mit 10%iger wässriger NaH2P04-Lösung bis pH = 6,2 neutralisiert, mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet; das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 0,22 g 5Z, 13E-9a,l 1 a, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-l 8,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,l 3-diensäure, [a]D= +26,8° (C = 1, Ethanol), erhalten wurden.

Gemäss dem oben beschriebenen Verfahren wurde, ausgehend von 5Z,13E-9a,l la,15R-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure-methylester-9-acetat, reine 5Z,13E-9a,lla,15R-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure, [a]D= +5,5° (C = l, Ethanol), erhalten.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, wobei die [a]D-Werte sich auf Konzentrationen C = 1 in Ethanol beziehen:

5Z, 13E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure, [a]D= +28,2° ; 5Z, 13 E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diensäure, [a]o= +27,5° ; 5Z, 13E-9a,IIa, 15S-Trihydroxy-16S-ethyl-l 8,19,20-trinor- 17-(2'-furyI)-prosta-5,13-diensäure, [a]o = +29° ; 5Z, 13 E-9a, 11 a, 15 S-Trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diensäure, [a]D= +24,8° ; 5Z, 13E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,l3-diensäure, [a]D= +27°; 5Z, 13 E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-ethyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure, [a]D= +31,6° ; und die entsprechenden 16R-Epimeren, insbesondere 5Z, 13 E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16R-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure, [a]D= +30,6° ; 5Z, 13E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16R-methyl-18,19,20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diensäure, [a]o= +31° ; und die 15R-Epimeren aller oben angegebenen Verbindungen.

Beispiel 4

Eine 0,1 normale Lösung von CHaMgl in Diethylether wurde in eine Lösung von 5Z,13E-9a,l 1 a-Dihydroxy-15-oxo-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure-l-trimethylsilylester-9,1 1-bis-trimethylsilylether (0,86 g) in 15 ml trockenen Diethylether getropft. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang gerührt, mit wässriger Essigsäure behandelt, dann mit gesättigter wässriger (NH4)C1-Lösung gewaschen, und die organische Phase wurde schliesslich getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das rohe Gemisch der 15-epimeren Alkohole wurde durch Kieselgel-säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid und Ethanol (90:10) als Eluierungsmittel getrennt und ergab 0,28 g reine 5Z,13E-9a,lla-15S-Trihydroxy-15,16S-di-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure [Massenspektrum (Tetratrimethylsilylderivat): M/e 694,605, 516,427] und 0,21 g reine 5Z,13E-9a,lla,15R-Trihydroxy-15,16S-dimethyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure [Massenspektrum (Tetra-trimethylsilylderivat): M/e 694, 605,516,427; NMR (CDCh), S (ppm): 1,00 (3H, d; CH3-Q7); 4,43 (2H, m; A 5,6); 5,58 (2H, m; A 13,14); 6,01 ; 6,27, 7,28 (3H; Furyl)].

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13

663 413

Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

5Z, 13E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-l 5,16S-dimethyl-18,19,20-trinor- 17-(2'-furyl)-prosta-5,13-di ensäure ;

5Z, 13 E-9a,l 1 a, 15S-Trihydroxy-15,16S-dimethyl-17,19,20-trinor- 17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diensäure ;

5Z, 13E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-15-methyl-16S-ethyl-18,19,20-trinor- 17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure ;

5Z, 13E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-15-methyl-16S-ethyl-18,19,20-trinor- 17-(3'-furyl)-prosta-5, 13-diensäure ;

5Z, 13E-9a, 1 lot, 15S-Trihydroxy-15,16S-dimethyl-18,19,20-trinor- 17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure ; 5Z, 13E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-15-methyl-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,l 3-diensäure; 5Z, 13 E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-15,16S-dimethyl-18,19,20-trinor- 17-(5'-ethyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure ;

und die entsprechenden 15R- und 16R-Epimeren.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 0,260 g 5Z,13E-9a,l lcc,15S-Tri-hydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremethylester-9-acetat in 8 ml trockenem CH2CI2 wurden 0,126 ml DHP und 0,010 g p-Toluolsulfon-säure zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur (25 °C) 2 Stunden lang gerührt; dann wurde sie mit 50 ml Diethylether verdünnt und zweimal mit 5%iger wässriger NaHCCb-Lösung und zweimal mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das rohe Material in 10 ml Methanol gelöst, und 0,1 g K2CO3 wurden zugesetzt. Die Lösung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer 30%igen wässrigen NaftPO-f-Lösung (35 ml) behandelt und mit vier Portionen von je 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat und n-Hexan (40:60) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 0,265 g reiner 5Z,13E-9a,l la,15S-Trihydroxy-16S-me-thyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-dien-säuremethylester-11,15-bis-THP-ether erhalten wurden. Das Produkt wurde ein 3 ml trockenem Benzol und 1 ml trockenem DMSO gelöst und dann unter Verwendung von einigen Tropfen Pyridiniumfluoracetatlösung (0,6 ml Pyridin und 0,25 ml Trifluoressigsäure) sowie Pyridin als Katalysator mit 0,144 g DCC umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren eine Stunde lang auf 35 °C erwärmt und mit 25 ml Benzol verdünnt, worauf 2 ml 6%ige wässrige NaH2P04-Lösung zugesetzt wurden. Die Aufschlämmung wurde filtriert und die Festsubstanz mit 5 ml Benzol gewaschen; die organische Phase wurde abgetrennt, viermal mit je 2 ml Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 0,250 g reiner 5Z,13E-9-Oxo-1 la, 15S-dihydroxy- 16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,l 3-diensäuremethylester-11,15-bis-THP-ether erhalten wurden. Das rohe Material wurde in einem Gemisch von Essigsäure, Wasser und THF im Verhältnis 4:2:1 (4 ml) gelöst und bei 40 °C 3 Stunden lang gerührt; das Gemisch wurde mit 50 ml Eis und Wasser abgeschreckt und viermal mit je 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10 ml 5%iger wässriger NaHCCb-Lösung und Wasser (10 ml) gewaschen und dann getrocknet; das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das rohe Material auf Kieselgel chromatographiert,

wobei 0,128 g reiner 5Z,13E-9-Oxo-l la,15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremethylester, [a]D= -59,2° (C = l, CHCb), erhalten wurden.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 13E,9a,l la,15S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-13-ensäure-11,15-bis-THP-ether (0,53 g) in 4,5 ml trockenem Benzol und 1,5 ml trockenem DMSO wurden 0,285 g DCC mit einigen Tropfen Pyridiniumtrifluoracetatlösung (erhalten aus 0,6 ml Pyridin und 0,25 ml Trifluoressigsäure) sowie Pyridin als Katalysator zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren eine Stunde lang auf 30 CC erwärmt und mit 20 ml Benzol verdünnt, worauf 5 ml 6%ige wässrige NaHîPO-t-Lôsung zugegeben wurden. Die Aufschlämmung wurde filtriert, und die Festsubstanz wurde mit 20 ml Benzol gewaschen; die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 0,640 g eines gelben Öls erhalten wurden. Das rohe Produkt wurde auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Ethylacetat und n-Hexan und einigen Tropfen Triethylamin als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei 0,480 g 13E-9-Oxo-l la,15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-13-ensäure-11,5-bis-THP-ether als klares Öl, [a]D= -85° (C = l, CHCb), erhalten wurden. Das Produkt wurde in einem Gemisch von Essigsäure und Wasser im Verhältnis 2:1 (10 ml) gelöst und 3 Stunden lang bei 40 °C gerührt. Das Gemisch wurde mit 50 ml Eis und Wasser abgeschreckt und viermal mit je 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Das rohe Produkt wurde auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan im Verhältnis 8:2 als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei 0,230 g reine 13E-9-Oxo-l 1 a, 15S-dihydroxy-16S-methyl-l 8,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-13-ensäure als Öl, [a]D= —53° (C= 1, EtOH), erhalten wurden.

Nach dem gleichen Verfahren wurde die epimere 13E-9-Oxo-11 a, 15R-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-l3-ensäure, [a]D= —72° (C = l, EtOH), hergestellt.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen erhalten, wobei die [a]D-Werte sich auf Konzentrationen C = 1 in Ethanol beziehen:

5Z, 13E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16S-methy 1-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure, [a]D= - 54° ; 5Z, 13 E-9-Oxo-11 a, 15 S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diensäure, [a]D= -55,4° ; 5Z, 13 E-9-Oxo-11 a, 15 S-dihydroxy-16S-ethy 1-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,l 3-diensäure, [a]D= -53,8° ; 5Z, 13E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,l 3-diensäure, [a]D= - 56° ; 5Z, 13E-9-Oxo- llaj 5S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-tri-nor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,l 3-diensäure, [a]o = --61°;

5Z, 13 E-9-Oxo-1 la, 15S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,l 3-diensäure, [a]o= —60,4° ; 5Z,13E-9-Oxo-1 la, 15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-ethyl-2'-furyl)-prosta-5,l 3-diensäure, [a]D= — 68° ; 13 E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta-13-ensäure, [a]D= —56° ; 13E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-l 3-ensäure, [a]D= -50° ; 13E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta-l 3-ensäure, [a]D= -58° ; 13E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-l 3-ensäure, [a]D= -60,5° ; 13E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor- 17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-l 3-ensäure, [a]D= -64° ; 13E-9-OXO-11 a, 15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-ethyl-2'-furyl)-prosta-13-ensäure, [a]D= -68,7° : und die 15R- und 16R-Epimeren aller oben aufgeführten Ver5

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663 413

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bindungen, insbesondere:

13 E-9-Oxo-11 a, 15S-dihy droxy-16R-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-13-ensäure, [a]D= -68,5° ; und 5Z, 13 E-9-Oxo-11 a, 15 S-dihydroxy-16R-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,l 3-diensäure, [a]D= —71°.

Beispiel 7

Eine Lösung von 1,65 g 5Z,13E-9a,lla,15S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure-11,15-bis-THP-ether in 20 ml Diethylether wurde mit einer 1 normalen Diazomethanlösung umgesetzt, bis die gelbe Farbe bestehen blieb. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 1,67 g roher Methylester erhalten wurden. Dieser wurde durch Kieselgelchromatographie unter Eluieren mit einem Gemisch aus Ethylacetat, n-Hexan und Triethyla-min im Verhältnis 50:50:0,1 gereinigt, wobei 1,48 g reiner Z,13E-9a,lla,15S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremethylester-11,15-bis-THP-ether, [a]D= +36,2° (C = l, CHCb), erhalten wurden. Die 11,15-Bis-THP-ether-Schutzgruppen wurden durch Behandlung mit wässriger Essigsäure nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren entfernt, wobei 5Z,13E-9a,l lct,15S-Trihydroxy-16S-methyl-l 8,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremethylester, [a]D= +25,04° (C = l, Ethanol), erhalten wurde.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Derivate erhalten:

5Z, 13 E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor- 17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremethylester, [a]D = -+ 26°;

5Z, 13E-9a, 1 lot, 15S-Trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyI)-prosta-5,13-diensäuremethylester, [a]D = -+ 27,5°;

5Z, 13 E-9ct, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor- 17-(3'-furyl)-prosta-5,13 -diensäuremethylester, [<x]D = -+ 26,8°;

5Z, 13 E-9a, 11 a, 15 S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremethylester, [a]D =+27,2°;

5Z, 13 E-9a, 11 a, 15S-Trihy droxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17 -(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremethylester, [a]D = -+ 26°;

5Z, 13 E-9a, 11 a, 15 S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-ethyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremethylester, [a]D= +30° ;

und die 15R- und 16R-Epimeren aller oben aufgeführten Verbindungen.

Beispiel 8

Eine Lösung von 5Z, 13 E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremethylester-11,15-bis-THP-ether (1,12 g) in 20 ml Aceton wurde auf -25 °C abgekühlt und dann mit 1,279 ml Jones-Reagens behandelt, das im Verlauf von 10 Minuten zugesetzt wurde, während die Temperatur zwischen — 25 und — 30 °C gehalten wurde. Man Hess das Reaktionsgemisch sich auf —10 °C erwärmen und hielt es 30 Minuten auf dieser Temperatur. Nach der Zerstörung des Überschusses an Jones-Reagens durch Zusatz von 1 ml Iso-propanol wurde das Gemisch mit 60 ml Benzol verdünnt; die organische Phase wurde wiederholt mit gesättigter wässriger (NH4)2SC>4-Lösung gewaschen, bis sie neutral war, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 1,0 g roher 5Z,13E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16S-methyl-l 8,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremethylester-11,15-bis-THP-ether erhalten wurde. Eine Lösung dieses rohen Produktes in 4 ml Eisessig und 2 ml Wasser wurde 90 Minuten lang auf 40 °C erwärmt, dann mit 100 ml Eiswasser abgeschreckt und mit

200 ml Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde mit 5%iger wässriger NaHCCb-Lösung und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das rohe Produkt wurde auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan im Verhältnis 8:2 chromatographiert, wobei 0,337 g reiner 5Z, 13 E-9-Oxo-11 a, 15 S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-tri-nor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13 -diensäuremethylester, [a]D = --53,4°, [a]3«5= -334,3° (C = l, Ethanol 95°); NMR (CDCb), 5 (ppm): 0,87 (3H, d; CHs-Cn); 5,35 (2H, m; A5,6); 5,60 (2H, m; À 13,14); 6,00,6,27,7,28 (3H, Furyl), erhalten wurden.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, wobei die [a]D-Werte sich auf Konzentrationen C = 1 in Ethanol beziehen:

5Z, 13 E-9-Oxo-11 a, 15 S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-tri-nor-17-(3'-furyl)-prosta-5,l 3-diensäuremethylester, [a]D = --52°;

5Z, 13E-9-Oxo-1 la, 15S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremethylester, [a]D= —53° ; 5Z, 13 E-9-Oxo-11 a, 15 S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremethylester, [a]D= -52,5° ; 5Z, 13E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-l 6S-methyl-18,19,20-trinor- 17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremethylester, [a]D = — 59,2° ;

5Z, 13E-9-Oxo-11 a, 15S-dihdroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremethylester, [a]D = - 57° ;

5Z, 13E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-tri-nor-17 -(5'-ethyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremethylester, [a]D = - 67° ;

5Z, 13 E-9-Oxo-11 a, 15 S-dihydroxy-16R-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,l 3-diensäuremethylester, [a]D = --65°;

13 E-9-Oxo-11 a, 15 S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-13-ensäuremethylester, [a]D= -51,8° ; 13E-9-0X0- lia, 15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17 -(3'-furyl)-prosta-13-ensäuremethylester, [a]D= — 54° ; 13E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-13-ensäuremethylester, [a]D = --59°;

und die entsprechenden 15R- und 16R-Epimeren.

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 1,373 g Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in 0,661 g 2-Ethoxy-ethanol, die auf 0 °C gekühlt wurde, wurden 0,017 g CuCl zugesetzt; das Gemisch wurde ca. eine Stunde lang bei 0 °C gerührt; dann liess man es sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es bei dieser Temperatur 24 Stunden lang. Das Gemisch wurde dann mit n-Hexan (5 ml) verdünnt und auf Kieselgel filtriert und der Rückstand mit n-Hexan gewaschen. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 1,00 g reiner Dicyclohexyl-2-ethoxy-ethyliso-harnstoff erhalten wurde, der dann in 10 ml THF gelöst und dann zu einer Lösung von 5Z,13E-9a,l la,15S-Trihydroxy-16S-methy 1-18,19,20-trinor-17 -(2' -furyl)-prosta-5,13 -diensäure (1 g) in 10 ml trockenem THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde auf 60 °C erwärmt und 6 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und das so erhaltene rohe Produkt wurde auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (70:30) als Eluierungsmittel gereinigt. Reiner 5Z, 13E-9a, 1 la, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-l 8,29,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure-2-ethoxy-ethylester (0,856 g), [a]D= +19,6° (C = l, CHCb), wurde gesammelt.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Ester erhalten, wobei die [a]D-Werte sich auf Konzentrationen C = 1 in CHCb beziehen:

5Z, 13E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-

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40

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15

663 413

trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diensäure-2-ethoxy-ethylester,

[cx]d=+23°;

5Z, 13 E-9a, 11 a, 15 S-Trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure-2-ethoxy-ethylester, [a]D=+20,5° ;

5Z,13E-9a,l la,15S-Trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-

trinor- 17-(3 '-furyl)-prosta-5,13 -diensäure-2-ethoxy-ethylester,

[ab = + 22° ;

5Z, 13 E-9a, 11 a, 15 S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure-2-ethoxy-ethylester, [ab = +24,5° ;

5Z, 13 E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-

trinor- 17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure-2-

ethoxyethylester, [a]D = + 25,9° ;

5Z, 13E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-

trinor-17-(5'-ethyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure-2-

ethoxyethylester, [a]D = + 27° ;

5Z, 13E-9a, 11 a, 15S-Trihy droxy-16S-methyl-18,19,20-

trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäureethylester, [a]D = -

+ 25°;

5Z, 13E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-l 6S-methyl-18,19,20-trinor- 17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diensäureethylester, [a]D = -+ 26°;

5Z, 13E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäureethylester, [a]D = -+ 26,9°;

5Z, 13 E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diensäureethylester, [ab = -+ 20°;

5Z, 13E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäureethylester, [a] d= +28° ;

5Z, 13E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäureethylester, [a]D = -+ 28,4°;

5Z, 13 E-9a, 11 a, 15 S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-ethyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäureethylester, [aJD = -+ 30,2°;

5Z, 13E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremorpholinoethylester, [ab = + 20,5° ;

5Z, 13E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremorpholinoethylester, [ab = + 18,7°;

5Z,13E-9a,l 1 a,l 5S-Trihydroxy-16S-ethyl-l 8,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremorpholinoethylester, [a]D = -+ 21°;

5Z, 13E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(3'-furyI)-prosta-5,I3-diensäuremorpholinoethylester, [a]D = -+ 22,7°;

5Z, 13E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-l 8,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremorpholino-ethylester, [a]D = + 24,2° ;

5Z, 13 E-9a, 11 a, 15 S-Trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17 -(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremorpholinoethyl-ester, [a]D= +23°;

5Z, 13E-9a, lia, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-l 8,19,20-trinor-17-(5'-ethyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremorpholinoethyl-ester, [a]D= +21,8° ;

5Z, 13E-9-Oxo-11 a, 15 S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor- 17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure-2-ethoxy-ethylester, [a]D =-50,7°;

5Z, 13 E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-tri-nor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diensäure-2-ethoxy-ethylester, [ab =-47,8°;

5Z, 13 E-9-Oxo-11 a, 15 S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure-2-ethoxy-ethylester, [a]D =-52,4°;

5Z, 13 E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diensäure-2-ethoxy-ethylester,

[a]D= -51°;

5Z, 13E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor- 17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure-2-ethoxy-ethylester, [a]D = - 55,4° ;

5Z, 13E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure-2-ethoxyethyl-ester, [a]D = — 54° ;

5Z, 13E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-ethyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure-2-ethoxy-ethylester, [a]D = - 53,4° ;

5Z,13E-9-Oxo-l 1 a, 15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor- 17-(2'-furyl)-prosta-51,3-diensäureethylester, [a]D = --53,7° ;

5Z, 13 E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor- 17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diensäureethylester, [a]D = --51,9°;

5Z,13E-9-Oxo-l la,15S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäureethylester, [a]D= —52° ; 5Z, 13E-9-Oxo-11 a,l 5S-dihydroxy-16S-ethyI-18,19,20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diensäureethylester, [a]D = - 50° ; 5Z, 13E-9-Oxo-11 oc, 15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäureethylester, [a]D =-60,5°;

5Z,13E-9-Oxo-l la, 15S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäureethylester, [a]D = -59,9°;

5Z,13E-9-Oxo-l la, 15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor- 17-(5'-ethyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäureethylester, [a]D =-72°;

5Z, 13E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremorpholinoethylester, [ab =-48,2°;

5Z, 13E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16S-methy 1-18,19,20-tri-nor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremorpholinoethylester, [a]D =-48,8°;

5Z, 13E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,23-diensäuremorpholinoethylester, [a]D =-47,9°;

5Z, 13E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(3'-furyI)-prosta-5,13-diensäuremorpholinoethylester, [a]D= -45,6°;

5Z, 13E-9-Oxo-l 1 a, 15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-tri-nor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremorpholino-ethylester, [a]D= -40,7° ;

5Z, 13E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-fury!)-prosta-5,13-diensäuremorpholino-ethylester, [a]D = — 42,3° ;

5Z, 13E-9-Oxo-l la, 15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor- 17-(5'-ethyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremorpholino-ethylester, [a]D= —45,75° ;

und die entsprechenden 15R- und 16R-Epimeren.

Beispiel 10

Eine Lösung von 5Z,13E-9a,l la,15S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäuremethylester (0,73 g) in Methylalkohol (10 ml) wurde mit einem Kühlbad gekühlt, und man Hess trockenes NHj in die Lösung perlen, bis sie gesättigt war. Das Reaktionsgefäss wurde verschlossen und das Gemisch 24 Stunden lang auf Raumtemperatur gehalten; dann wurde das Ammoniak mit Stickstoff ausgetrieben und das Methanol entfernt. Das rohe Produkt wurde durch präparative HPLC auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (60:40) gereinigt, wobei man reines 5Z,13E-9a,l la,15S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäureamid (0,42 g), [a]D = -

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

663 413

16

+ 31,2° (C = l, CHCb), erhielt.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Amide erhalten:

5Z, 13 E-9a, 1 la, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-l 8,19,20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diensäureamid, [a]D= +26,2°; 5Z, 13 E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäureamid, [a]D= +27° ; 5Z, 13E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diensäureamid, [a]D= +30°; 5Z, 13E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor- 17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäureamid, [a]D = + 32° ;

5Z, 13 E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor- 17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäureamid, [ct]D = + 30,5° ;

5Z, 13 E-9a, 11 a, 15 S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(5'-ethyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäureamid, [a]D =+29,6°;

und die analogen 15R- und 16R-Epimeren.

Beispiel 11

Eine Lösung von 5Z,13E-9a,l la,15S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure (0,203 g) in 5 ml Ethanol wurde mit 5 ml 0,lnormaler NaOH-Lösung behandelt. Der Alkohol wurde im Vakuum entfernt, und die wässrige Lösung wurde gefriergetrocknet, wobei 0,210 g des trockenen Natriumsalzes der 5Z,13E-9a,l la,15S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure als weisses Pulver, [a]D= +28,7° (C = l, Ethanol) erhalten wurden.

Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Natriumsalze hergestellt:

5Z, 13 E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor- 17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diensäure-natriumsalz ; 5 5Z, 13E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure-natriumsalz ;

5Z, 13E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,l 3-diensäure-natriumsalz;

5Z, 13 E-9a, 11 a, 15 S-T rihydroxy-16S-methyl-18,19,20-tri-io nor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,l3-diensäure-natriumsalz;

5Z, 13 E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-ethyl-18,19,20-trinor-17-(5'-methyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure-natriumsalz ; 5Z, 13E-9a, 11 a,l 5S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-15 17-(5'-ethyl-2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure-natriumsalz ; und die analogen 15R- nd 16R-Epimeren.

Beispiel 12

Eine Lösung von 5Z,13E-9-Oxo-lla,15S-dihdroxy-16S-20 methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure-methylester (500 ug) in Ethanol (6 ml) wurde durch Leiten durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter sterilisiert. Portionen von 0,1 ml wurden in 1-ml-Ampullen gefüllt, die dann zugeschmolzen wurden. Der Inhalt einer Ampulle wurde mit 25 1 ml Tris-HCl-Pufferlösung mit dem pH = 8,6 verdünnt, um eine Lösung herzustellen, die für die Verabreichung durch Injektion bereit war.

G

Claims (13)

1. 663 413
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R steht für a) Hydroxyl oder OR', worin R' für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; oder b) eine Gruppe der Formel:

   worin R" und R'", die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; oder c) eine Gruppe der Formel -W-(CH2)n-X, worin W für -O- steht, n für 2 steht und X für OR' steht, worin R' für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; eines der Symbole Ri und R2 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht oder Ri und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden; eines der Symbole R3 und R4 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht; eines der Symbole Rs und R6 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht; m für 1 steht; eines der Symbole R7 und R8 für Wasserstoff steht und das andere für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; Rs für 2-Furyl steht, das gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trihalogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist; und das Symbol -für eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung steht; und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Optisch aktive oder racemische Verbindungen der Formel:

   worin R steht für a) eine Gruppe der Formel -OH oder -OR', worin R' für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl oder durch eine Monocycloalkylgruppe oder durch einen 5atomigen oder óatomigen heterocyclischen monocyclischen Ring, der mindestens ein Heteroatom enthält, das aus O, S und N gewählt ist, substituiert ist;

   b) eine Gruppe der Formel:

   n ^R"

   worin R" und R'", die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen 5atomigen oder óatomigen heterocyclischen monocyclischen Ring, der mindestens ein Heteroatom enthält, das aus O, S und N gewählt ist, stehen oder R" und R'" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5atomigen oder óatomigen heterocyclischen monocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, das aus O, S und N gewählt ist;

   c) eine Gruppe der Formel -W-(CH2)n-X, worin W für -O- oder -NH- steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und X eine Gruppe der Formel -OR' oder eine Gruppe der Formel :

   worin R', R" und R'" die obigen Bedeutungen haben, bedeutet; eines der Symbole Ri und R2 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht oder Ri und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden; eines der Symbole R3 und R4 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht; eines der Symbole R5 und Rs für Hydroxyl steht und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht; eines der Symbole R7 und Rs für Wasserstoff steht und das andere für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trihalogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; Rs für eine 2-Furyl- oder 3-Furylgruppe steht, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Halogen gewählt sind; und das Symbol

   für eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung steht; und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
3. 3

   663 413

   worin R7, Rs, Rs und m die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben; Ra eine Gruppe R, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder eine Gruppe der Formel -OQ, worin Q eine Schutzgruppe für die Carboxylfunktion ist, bedeutet; eines der Symbole R'i und R'2 für Wasserstoff steht und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder R'i und R'2 zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden; und eines der Symbole R'3 und R'4 für Wasserstoff steht und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht; der Reduktion oder einer entsprechenden Grignardreaktion unterwirft, in beliebiger Reihenfolge die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch oder Veterinär unbedenkliches Salz überführt oder die Verbindung der Formel I aus einem erhaltenen Salz freisetzt.

   3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für -OH oder OR' steht, worin R' für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; Ri und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden; R3 für Hydroxyl steht und R4 für Wasserstoff steht; eines der Symbole Rs und Rö für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht; m für 1 steht; eines der Symbole R7 und Rs für Wasserstoff steht und das andere für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; R9 für unsubstituiertes 2-Furyl steht; und das Symbol — für eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung steht; und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
4. 4. Als Verbindungen nach Anspruch 1 :

   5Z, 13E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-

   trinor- 17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure ;

   5Z, 13 E-9cx, 11 a, 15S-T rihydroxy-16R-methyl-18,19,20-

   trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure ;

   5Z, 13E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-18,19,20-

   trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13-diensäure ;

   5Z, 13 E-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-16R-methyl-l 8,19,20-

   trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,3-diensäure ;

   die Ci- bis Có-Alkylester davon und die pharmazeutisch oder

   Veterinär unbedenklichen Salze der freien Säuren.
5. 5

   5. Als Verbindungen nach Anspruch 1 :

   5Z, 13E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16R-methyl-18,19,20-

   trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure ;

   13 E-9-Oxo-1 lot, 15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-

   trinor-17-(2'-furyl)-prosta-13-ensäure ;

   13 E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16R-methyl-18,19,20-

   trinor- 17-(2'-furyl)-prosta-13-ensäure ;

   die Ci- bis Cs-Alkylester davon und die pharmazeutisch oder

   Veterinär unbedenklichen Salze der freien Säuren.
6. 6. Als Verbindungen nach Anspruch 1 :

   5Z, 13 E-9-Oxo-11 a, 15S-dihydroxy-16S-methyl-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13-diensäure und die Ci- bis Cs-Alkylester davon und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
7. 7. Ein Methylester nach Anspruch 6.
8. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I oder der pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man die Carbonylgruppe in 15-Stellung einer Verbindung der Formel :

   COR
9. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, worin Ri und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden und die übrigen Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder der pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   ^AAcor worin R, R7, Rs, Rs und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben; eines der Symbole R"i und R"2 für Wasserstoff steht und das andere für eine freie Hydroxylgruppe steht; eines der Symbole R"3 und R"4 für Wasserstoff steht und das andere für eine geschützte Hydroxylgruppe steht; und eines der Symbole R'5 und R'ö für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht und das andere für eine geschützte Hydroxylgruppe steht; oxidiert, die Schutzgruppen entfernt, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, worin Ri und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch oder Veterinär unbedenkliches Salz überführt oder die Verbindung der Formel I aus einem erhaltenen Salz freisetzt.
10. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, worin R für eine Gruppe der Formel -OR' oder -0-(CH2)n-X steht, worin R', n und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und die anderen Symbole wie im Anspruch 1 definiert sind, oder der pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R für -OH steht und die vorhandenen Hydroxylgruppen frei oder geschützt sind, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon durch eine Veresterungsreaktion in eine Verbindung der Formel I überführt, die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch oder Veterinär unbedenkliches Salz überführt oder die Verbindung der Formel I aus einem erhaltenen Salz freisetzt.

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    40

    45

    50

    55

    60

    65
11. 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, worin R für eine Gruppe der Formel :

    oder -NH-CCHg^-X

    SR"'

    steht, worin R", R'", n und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und die anderen Symbole wie im Anspuch 1 definiert sind, oder der pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel 1, worin R für -OH steht und die vorhandenen Hydroxylgruppen frei oder geschützt sind, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon durch eine Amidierungsreaktion in eine Verbindung der Formel I überführt, die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch oder Veterinär unbedenkliches Salz überführt oder die Verbindung der Formel I aus einem erhaltenen Salz freisetzt.
12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11.

    dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Gemisch von isomeren Verbindungen der Formel I in die einzelnen Isomeren auftrennt.
13. 13. Pharmazeutisches oder veterinäres Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7 sowie einen pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Träger oder ein pharmazeutisch oder Veterinär unbedenkliches Verdünnungsmittel enthält.