DE2825440A1 - Prostaglandin-analoge - Google Patents
Prostaglandin-analogeInfo
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Description
ONO PHARMACEUTICAL CO. , LTD. Möhtstraße 37
D-8000 München 80
Osaka 541, Japan
Te!.: 089/98 20 85-87
Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid
9. Juni 1978
A/29083
A/29083
PROSTAGLANDIN-ANALOGE
809881/0801
Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue Prostaglandin-analoge.
Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure folgender Formel:
7 5 3
2 / COOH
(D
13 15 17 19
Es sind verschiedene Prostaglandinarten bekannt, die sich
u.a. in der Konstitution und in den Substituenten des
alicyclischen Ringes unterscheiden. Beispielsweise haben die alicyclischen Ringe der Prostaglandine F (PGF),
E (PGE) bzw. A (PGA) die Konstitutionen:
bzw.
(II) (HI) (IV)
Die gestrichelten Linien in den vorstehenden Formeln und in weiteren Formeln in dieser Patentschrift bedeuten, gemäss
den allgemeingültigen Nomenklaturregeln, dass die betreffende Gruppierung hinter der Hauptebene des Ringsystems liegt,
d.h. die Gruppierung hat die α-Konfiguration, die verdickten
"Linienbedeuten, dass die Gruppierung vor der Hauptebene
des Systems liegt, d.h. die Gruppierung hat die ß-Konfiguration, und die Wellenlinie /wi zeigt an, dass die Gruppierung
entweder die a- oder die ß-Konfiguration hat.
Solche Verbindungen werden je nach der Stellung der
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ORIGINAL (N8PECTBD
A3
Doppelbindung(en) in der oder den Seitenkette(n), die in
8- und 12-Stellung des alicyclischen Ringes gebunden sind,
weiter unterteilt. So haben PG-,-Verbindungen eine transDoppelbindung
zwischen C,^, und C, λ (trans-Δ ), und PGp-Verbindungen
haben eine cis-Doppelbindung zwischen Cf- und
Cg und eine trans-Doppelbindung zwischen C-,^ und C-,, (cis-Δ ,
trans-Δ D). Prostaglandin F1 (pGFia) tlzw· Prostaglandin
E1 (PGE1) sind beispielsweise durch die folgenden Konstitutionen
V bzw. VI gekennzeichnet.
OH
7 5 3 1
COOH
(V)
(VI)
Die Konstitutionen von PGFp bzw. PGEp, als Mitglieder der PG2~Gruppe, entsprechen denen der Formeln V bzw. VI mit
einer cis-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 5- und 6-Stellung. Verbindungen, in denen bei Mitglie-"dern
der PG-^-Gruppe die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen
in 13- und 14-Stellung durch Aethylen ersetzt 1st, sind als Dihydro-prostaglandine, z.B. Dihydro-prostaglandin
F-, (Dihydro-PGF-, ) und Dihydro-prostaglandin-E-^
(Dihydro-PGE^,), bekannt.
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OFSQiNAL iNSPECTHD
Werden weiterhin eine oder mehrere Methylengruppen aus der in 12-Stellung des alicyclischen Ringes der Prostaglandine
gebundenen aliphatischen Gruppe ausgelassen, dann werden die Verbindungen in Uebereinstimmung mit den üblichen
organischen Nomenklaturregeln als Nor-prostaglandine bezeichnet, und bei Auslassung von mehr als einer Methylengruppe
wird die Anzahl durch Di-, Tri- usw. vor der Vorsilbe "nor" angezeigt.
Es ist allgemein bekannt, dass Prostaglandine pharmakologische Eigenschaften aufweisen; beispielsweise
stimulieren sie die glatte Muskulatur und besitzen blutdrucksenkende, diuretische, bronchialerweiternde und antilipolytische
Wirkungen, und weiterhin hemmen sie die Blutplättchenaggregation und die Magensäureabsonderung; dementsprechend
eignen sie sich zur Behandlung von hohem Blutdruck, Thrombose, Asthma und Magen- und Darmgeschwüren,zur
Einleitung von Wehen und Aborten bei trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen, zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose
und als Diuretika. Es sind fettlösliche Substanzen, die in sehr geringen Mengen aus verschiedenen tierischen Geweben, die
Prostaglandine im lebenden Organismus absondern, erhältlich sind.
Beispielsweise besitzen PGE- und PGA-Verbindungen eine Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung und können
dementsprechend zur Behandlung von Magengeschwüren verwen-" det werden. Ausserdem hemmen sie die durch Epinephrin
hervorgerufene Abgabe von freier Fettsäure, senken daher
den freien Fettsäurespiegel im Blut und sind deshalb zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und Hyperlipämie wertvoll.
PGE-, hemmt die Blutplättchenaggregation und entfernt
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ORIGINAL INSPECT»
ebenfalls Blutgerinnsel und verhindert Thrombose. PGE- und PGF-Verbindungen besitzen eine stimulierende Wirkung
auf die glatte Muskulatur und erhöhen die Darmperistaltik;
eine therapeutische Verwendung bei post-operativem Heus und als Abführmittel ist durch diese Wirkungen angezeigt.
Weiterhin können PGE- und PGF-Verbindungen als wehenanregende Mittel, als Schwangerschaftsunterbrechungsmittel im
ersten und zweiten Trimester, bei der Nachwehenausstossung der Plazenta und, da sie den Geschlechtszyklus weiblicher
Säugetiere bzw. Frauen steuern, als orale konzeptionsverhtitende Mittel verwendet werden. _ PGE- und PGA-Verbindungen
besitzen gefässerweiternde und diuretische Wirkungen. Da sie die Gehirndurchblutung erhöhen, sind PGE-Verbindungen
als Mittel zur Besserung von Patienten, die an Gehirngefässerkrankungen leiden, und aufgrund ihrer
bronchialerweiternden Wirkung auch bei der Behandlung an
asthmatischen Zuständen leidender Patienten wertvoll.
In den letzten zehn Jahren wurden weitläufige Untersuchungen ausgeführt, um u.a. neue Produkte aufzufinden,
die die pharmakologischen Eigenschaften der "natürlich vorkommenden" Prostaglandine oder eine oder mehrere dieser
Eigenschaften in verstärktem Ausmass aufweisen. Es wurde nun gefunden,dass man durch Ersatz der n-Butylgruppe
am Ende der in 12-Stellung des alicyclischen Rings der
"Prostaglandine F, E und A gebundenen aliphatischen Gruppe durch eine alkyl- oder aryl-substituierte Cyclobutylgruppe,
Einführung einer trans-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen
in 2- und 3-Stellung solcher Prostaglandine und gegebenenfalls Ersatz der Carboxylgruppe (-COOH) an der
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Af9
-β- 2S25UQ
in 8-Stellung solcher Prostaglandine gebundenen aliphatischen
Gruppe durch eine Hydroxymethyl- (-CH2OH) oder acylierte
Hydroxymethylgruppe neue Prostaglandin-analoge erhält, welche die pharmakologischen Eigenschaften der "natürlich
vorkommenden" Prostaglandine besitzen und im Hinblick auf einige ihrer Wirkungen eine Verbesserung darstellen;
beispielsweise besitzen sie eine erhöhte Wirkungsstärke oder eine verlängerte Wirkungsdauer.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind dementsprechend neue Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:
12
(VII)
r;
5H
[worin A für eine Gruppierung der Formel IV wie oben ange geben oder eine Gruppierung der Formel:
oder
OH
(VIIIA) (VIIIB)
•X für trans-Vinylen (d.h. -CH=CH-) oder Aethylen (d.h.
-CH2-CH2-) und Y für cis-Vinylen oder Aethylen sowie R für
4 4
eine Gruppe der Formel -COOR steht, in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe
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5 5
der Formel -CHpOR darstellt, worin R für ein Wasserstoffatom
oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoff-
12 "5
atomen steht, sowie R , R und R gleich oder verschieden sein können und je ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder durch einen, zwei oder drei unter Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Monoalkylamino- und Dialkylaminogruppen sowie Halogenatomen ausgewählte Substituenten substituierte Arylgruppe bedeuten, wobei die Alkylgruppen oder -anteile der besagten Gruppen 1 bis 5 Kohlenstoff atome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, vorausgesetzt, dass mindestens eines der Symbole R , R und R von Wasserstoff verschieden ist] und Cyclodextrin-clathrate solcher Prostaglandin-analogen sowie, falls R in der Gruppe -COOR für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische (z.B. Natrium) Salze. Es versteht sich, dass die Doppelbindung in Cp-C^-Stellung in der allgemeinen Formel VII und den später in dieser Schrift erscheinenden Formeln trans ist. Die in den Formeln VII, VIIIA und VIIIB in α-Konfiguration oder ß-Konfiguration abgebildeten Hydroxylgruppen sind vorzugsweise in α-Konfiguration an das Kohlenstoffatom gebunden.
atomen steht, sowie R , R und R gleich oder verschieden sein können und je ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder durch einen, zwei oder drei unter Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Monoalkylamino- und Dialkylaminogruppen sowie Halogenatomen ausgewählte Substituenten substituierte Arylgruppe bedeuten, wobei die Alkylgruppen oder -anteile der besagten Gruppen 1 bis 5 Kohlenstoff atome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, vorausgesetzt, dass mindestens eines der Symbole R , R und R von Wasserstoff verschieden ist] und Cyclodextrin-clathrate solcher Prostaglandin-analogen sowie, falls R in der Gruppe -COOR für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische (z.B. Natrium) Salze. Es versteht sich, dass die Doppelbindung in Cp-C^-Stellung in der allgemeinen Formel VII und den später in dieser Schrift erscheinenden Formeln trans ist. Die in den Formeln VII, VIIIA und VIIIB in α-Konfiguration oder ß-Konfiguration abgebildeten Hydroxylgruppen sind vorzugsweise in α-Konfiguration an das Kohlenstoffatom gebunden.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind alle Verbindungen der allgemeinen Formel VII in der "natürlich vorkommenden"
Form oder der dazu enantiomeren Form, oder deren 'Gemische, insbesondere in der racemischen Form, die aus
äquimolaren Gemischen der natürlich vorkommenden und der dazu enantiomeren Form besteht.
Wie der Fachmann leicht erkennt, haben die durch die allgemeine Formel VII dargestellten Verbindungen
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Ag
_ß_ 2825^40
mindestens drei Chiralitätszentren, welche sich an den als 8 und 12 bezeichneten alicyclischen Ringkohlenstoffatomen
der Gruppe A und an dem eine Hydroxylgruppe tragenden C-15-Kohlenstoffatom befinden. Noch weitere Chiralitätszentren
treten auf, wenn die alicyclische Gruppe A an den Kohlenstoffatomen in 9- und 11-Stellung Hydroxylgruppen
(d.h. wenn der Ring der Formel VIIIA entspricht) oder in 11-Stellung eine Hydroxylgruppe (d.h. wenn der Ring der
Formel VIIIB entspricht) trägt. Zusätzliche Chiralitätszentren treten gegebenenfalls an den Kohlenstoffatomen des
substituierten Cyclobutanrings in Prostaglandin-analogen der Formel VII sowie im Fall, dass mindestens eines der
12 3
Symbole R , R und R für eine verzweigte Alkylgruppe steht,
Symbole R , R und R für eine verzweigte Alkylgruppe steht,
auf.
Wohlbekannterweise führt das Vorhandensein der Chiralität zur Existenz von Isomerie. Die Verbindungen
der allgemeinen Formel VII haben jedoch alle eine solche Konfiguration, dass sich die in den als 8 und 12 bezeichneten
Stellungen an die Ringkohlenstoffatome gebundenen Seitenketten in trans-Stellung zueinander befinden. Dementsprechend
sind alle Isomeren der allgemeinen Formel VII und deren Gemische, in denen diese Seitenketten in transKonfiguration
an die Ringkohlenstoffatome in 8- und 12-Stellung gebunden sind, als unter den Rahmen der allgemeinen
"Formel VII fallend zu betrachten.
Gemäss einem Merkmal der vorliegenden Erfindung stellt man die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel
VII, worin R für eine Gruppe -COOR steht, in welcher R
die oben angegebene Bedeutung hat, und die übrigen Symbole
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die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
(VIIA)
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), nach einem Verfahren her, welches dadurch gekennzeichnet
ist, dass man ein Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel:
(IX)
OR
''0H 6
(worin Z für CL· oder C=O und R für eine 2-Tetrahydrofuranylgruppe,
eine 1-Aethoxyäthylgruppe oder eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe
steht sowie die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) unter Umwandlung der Gruppen
OR in Hydroxylgruppen hydrolysiert, wobei man eine PGF- oder PGE-Verbindung der allgemeinen Formel:
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(VIIB)
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) erhält, sowie gewünschtenfalls den PGE-alicyclischen
Ring einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIB (Z steht für C=O) nach an sich bekannten Methoden
in den einer PGA-Verbindung umwandelt. Unter dem Begriff an "sich bekannte Methoden, wie in dieser Schrift angewandt,
versteht man Methoden, die bisher benutzt oder in der chemischen Literatur beschrieben wurden.
Die Gruppen OR in Verbindungen der allgemeinen Formel IX (solche Gruppen sind vorzugsweise 2-Tetrahydropyranyloxy)
lassen sich durch milde Hydrolyse mit der wässrigen Lösung einer organischen Säure, z.B. Essigsäure, oder
mit einer verdünnten wässrigen anorganischen Säure, z.B. Salzsäure, zweckmässig in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren
organischen Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran oder eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol,
in Hydroxylgruppen überführen. Die milde Hydrolyse lässt sich bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur
bis 60°C (vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb '450C) mit einem Säuregemisch, z.B. einem Gemisch aus Salzsäure
mit Tetrahydrofuran oder Methanol bzw. einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran durchführen.
Die Produkte der Formel VIIB können durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt werden, und diese Arbeitsweise
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führt gegebenenfalls zu einer Trennung der entstandenen 15a-Hydroxy- und 15ß-Hydroxyisomeren der Formel VIIB, wenn
das Ausgangsmaterial der Formel IX ein Gemisch von Verbindungen mit der Gruppe OR in 15-Stellung in der α- und ß-Konfiguration
darstellt.
Die PGE-Verbindungen der allgemeinen Formel VIIB (Z steht für C=O) kann man dadurch in die entsprechenden
PGA-Verbindungen der allgemeinen Formel VII (A steht für eine Gruppierung der Formel..IV) überführen, dass man die
PGE-Verbindungen unter Verwendung der wässrigen Lösung einer organischen oder anorganischen Säure von höherer als der
zur Hydrolyse der Gruppen OR in Verbindungen der allgemeinen Formel IX angewandeten Konzentration, z.B. ln-Salzsäure
oder Essigsäure und unter Erhitzen auf eine Temperatur von 30° bis 60°C einer Dehydratation unterwirft. Gewünschtenfalls
kann man die gleichzeitige Hydrolyse und die Dehydraiatioη unter sauren Bedingungen, wie oben beschrieben,
an Verbindungen der allgemeinen Formel IX vornehmen, worin Z für C=O steht und die übrigen Symbole die oben angegebene
Bedeutung haben, um direkt PGA-Verbindungen der Formel VII zu erzeugen (A steht für eine Gruppierung der Formel IV).
Verbindungen der allgemeinen Formel VIIB, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und
Z für C=O steht, können gewünschtenfalls durch Behandlung
mit Backhefe, vgl. CJ. Sih u.a., J. Amer. Chem. Soc. , 94,
3643 (1972), in die entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel VIIB, d.h. worin R für ein Wasserstoffatom steht,
umgewandelt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin Z
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,OH
für CC^TT steht, und die übrigen Symbole die oben angege
bene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
. OH
(IXA)
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben),lassen sich nach einem Verfahren herstellen,
welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
OH
COOR
(X)
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeu tung haben) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(XI)
'NLi
R-
(worin R' und R je für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen) umsetzt, um ein Lithiumesterenolat der
allgemeinen Formel:
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t)
2823/40
1Q0 Ζ« (bzw. COOLi, wenn R
in Formel X für ein Wasserstoffatom steht)
(XU)
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) zu erhalten, das Lithiumesterenolat mit Benzolselenenylbromid
(d.h. 0SeBr, worin 0 für den Phenylrest steht) oder Diphenyldiselenid bzw. einem Dialkyl- oder
q ο
Diphenyldisulfid der Formel R SSR , worin beide Symbole
Diphenyldisulfid der Formel R SSR , worin beide Symbole
R für Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
Phenylreste stehen, umsetzt, das entstandene Zwischenprodukt hydrolysiert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel
COOR^ (XIII)
(worin Q für -Se0, in welchem 0 die oben angegebene Bedeu-
9 9
tung hat, oder eine Gruppe -SR , in welcher R die oben
angegebene Bedeutung hat, steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) zu erhalten, die entstandene
Verbindung mit Wasserstoff peroxyd oder Natriumperjodat
behandelt und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel:
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2875440
OH
(XIV).
(worin die verschiedenen Symbole die often angegebene Bedeutung haben) zersetzt, um die in 8-Stellung des Cyclopentanrings
gebundene Gruppierung ^ j
Y COORq
2
in eine trans-Δ -Gruppierung
in eine trans-Δ -Gruppierung
4
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umzuwandeln.
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umzuwandeln.
Die Umsetzung zwischen der Prostaglandinverbindung der allgemeinen Formel X und dem lithiierten Amin der allgemeinen
Formel XI führt man in einem organischen Lösungsmittelmilieu dadurch aus, dass man, beispielsweise wenn
4
R für eine Alkylgruppe steht, die Lösung eines Prostaglandinesters der Formel X in Tetrahydrofuran bei tiefer Temperatur, z.B. -78°C, zur Lösung eines Amins der Formel XI in
R für eine Alkylgruppe steht, die Lösung eines Prostaglandinesters der Formel X in Tetrahydrofuran bei tiefer Temperatur, z.B. -78°C, zur Lösung eines Amins der Formel XI in
4
Tetrahydrofuran bzw. ,· wenn R in der allgemeinen Formel X für ein Wasserstoffatom steht, in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Hexamethylphosphoramid bei O0C zutropft, wobei man das Verhältnis der Moläquivalente der Verbindungen der For-'mel X und XI im Reaktionsgemisch zweckmässig darauf einstellt, ein Lithiumesterenolat der Formel XII zu erhalten. Im Fall, dass man einen Prostaglandinester als Reaktionsparnter einsetzt, rührt man das Reaktionsgemisch nach beendeter Zugabe der Prostaglandinlösung zur Aminlösung ungefähr
Tetrahydrofuran bzw. ,· wenn R in der allgemeinen Formel X für ein Wasserstoffatom steht, in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Hexamethylphosphoramid bei O0C zutropft, wobei man das Verhältnis der Moläquivalente der Verbindungen der For-'mel X und XI im Reaktionsgemisch zweckmässig darauf einstellt, ein Lithiumesterenolat der Formel XII zu erhalten. Im Fall, dass man einen Prostaglandinester als Reaktionsparnter einsetzt, rührt man das Reaktionsgemisch nach beendeter Zugabe der Prostaglandinlösung zur Aminlösung ungefähr
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_ 2B75UQ
30 Minuten bei derselben Temperatur, wobei man eine Lösung des Lithiumesterenolats der Formel XII erhält. Im
Fall, dass man eine Prostaglandinsäure als Reaktionspartner einsetzt (R steht für ein Wasserstoffatom), rührt man das
Reaktionsgemisch ungefähr 30 Minuten bei Raumtemperatur, wobei man eine Lösung des Lithiumesterenolats der Formel
XII erhält.
Die Umsetzung zwischen dem Lithiumesterenolat der Formel XII und Benzolselenenylbromid, Diphenyldiselenid
oder einem Dialkyl- oder Diphenyldisulfid erfolgt vorzugsweise
in Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphoramid, Diäthyläther,
n-Pentan oder η-Hexan oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon, wobei man als Lösungsmittelmilieu
Tetrahydrofuran bevorzugt, bei tiefer Temperatur, z.B.
ο 4
-78 C, wenn R in Formel XII für eine Alkylgruppe steht,
-78 C, wenn R in Formel XII für eine Alkylgruppe steht,
ο 4
bzw. bei 0 C, wenn R in Formel XII für ein Wasserstoffatom steht. Dabei wird die wie oben beschrieben erhaltene Lithiumesterenolatlösung mit einer Lösung von Benzolselenenylbromid, Diphenyldiselenid oder einem Dialkyl- oder Diphenyldisulfid in Tetrahydrofuran versetzt, wobei die Temperatur der beiden Lösungen -78°C bzw. O0C beträgt, je nachdem, ob ein Ester bzw. eine Säure der Formel XII als Reaktionspartner vorliegt., Danach rührt man das Reaktionsgemisch (wenn R in Formel XII eine Alkylgruppe ist) bei "-780C (a) eine Stunde, wenn der Reaktionspartner eine Selenverbindung ist, oder (b) 30 Minuten, wenn der Reaktionspartner ein Disulfid ist, und anschliessend 30 Minuten bei Normaltemperatur, z.B. 15°C, bzw. (wenn R in Formel XII für ein Wasserstoffatom steht) 1 Stunde und 30 Minuten bei
bzw. bei 0 C, wenn R in Formel XII für ein Wasserstoffatom steht. Dabei wird die wie oben beschrieben erhaltene Lithiumesterenolatlösung mit einer Lösung von Benzolselenenylbromid, Diphenyldiselenid oder einem Dialkyl- oder Diphenyldisulfid in Tetrahydrofuran versetzt, wobei die Temperatur der beiden Lösungen -78°C bzw. O0C beträgt, je nachdem, ob ein Ester bzw. eine Säure der Formel XII als Reaktionspartner vorliegt., Danach rührt man das Reaktionsgemisch (wenn R in Formel XII eine Alkylgruppe ist) bei "-780C (a) eine Stunde, wenn der Reaktionspartner eine Selenverbindung ist, oder (b) 30 Minuten, wenn der Reaktionspartner ein Disulfid ist, und anschliessend 30 Minuten bei Normaltemperatur, z.B. 15°C, bzw. (wenn R in Formel XII für ein Wasserstoffatom steht) 1 Stunde und 30 Minuten bei
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.. **_ 2825U0
Raumtemperatur. Nach Zugabe von "beispielsweise einer
kleinen Menge gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung zur Lösung des entstandenen Prostaglandin-zwischenprodukts
zwecks dessen Hydrolyse extrahiert man das Produkt der Formel XIII mit Essigester.
Gewünsentenfalls kann man die intermediären Ester
der allgemeinen Formel XIII, worin R für eine Alkylgruppe 'steht, durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen in
die entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel XIII, d.h. worin R für ein Wasserstoffatom steht, umwandeln. Die
Hydrolyse der Ester unter alkalischen Bedingungen kann mit der wässrigen Lösung eines Alkali-, z.B. Natrium- oder Kalium-,
-hydroxyds oder -carbonats in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran
oder einesAlkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
z.B. Methanol, erfolgen.
Ist das Produkt der Formel XIII eine Verbindung, worin Q für -Se0 steht, wobei 0 die oben angegebene Bedeutung
hat, behandelt man das Produkt dann mit 5 bis 7 Moläquivalenten Wasserstoffperoxyd in einem Gemisch aus Essigester
und Tetrahydrofuran oder Methanol bei einer Temperatur von 300C oder darunter, bzw. mit 5 Moläquivalenten
Natriumperjodat in Gegenwart eines niederen Alkanols, vorzugsweise
Methanol, und Wasser bei einer Temperatur unterhalb 200C, vorzugsweise etwa 24 Stunden lang, um eine Verbindung
der Formel XIV, worin O=Q- für -Se(O) steht, zu bilden, und einstündiges Rühren des Reaktionsgemischs bei
einer Temperatur von 25° bis 30°C führt zur Zersetzung der
Verbindung zu einem trans-Δ -Prostaglandin-analog der
809881 /ORO 1
allgemeinen Formel IXA,welches nach an sich bekannten
Methoden aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gewünschtenfalls durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt
werden kann.
Ist das Produkt der Formel XIII eine Verbindung, worin Q für eine Gruppe -SR steht, wobei R die oben angegebene
Bedeutung hat, behandelt man das Produkt mit Wasserstoffperoxyd oder Natriumperjodat in der gleichen Weise wie
oben für ein Produkt der Formel XIII, worin Q für Phenylseleno
steht, beschrieben, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV erhält, in welcher Q für eine Gruppe
Q Q
-SR^ steht, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat,
und welche nach an .sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden kann.
Ist die Verbindung der Formel XIV derart, dass Q
Q 'Q
für eine Alkylthiogruppe -SR steht, worin R für eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, löst man die Verbindung in Toluol und rührt die Lösung, vorzugsweise
in Gegenwart einer geringen Menge- Calciumcarbonat, für eine
Zeitdauer zwischen 5 und 24 Stunden bei einer Temperatur von 100° bis 120°C, um die. Verbindung zu einem trans-Δ -Prostagland
in-analog der allgemeinen Formel IXA zu zersetzen. Ist die Verbindung der allgemeinen Formel XIV derart, dass
Q für die Phenylthiogruppe steht, löst man die Verbindung in •Tetrachlorkohlenstoff und rührt die Lösung, vorzugsweise in
Gegenwart einer geringen Menge Calciumcarbonat, für eine Zeitdauer zwischen 5 und 24 Stunden bei einer Temperatur
von etwa 500C, um die Verbindung zu einem trans-Δ Prostaglandin-analog
der allgemeinen Formel IXA zu zersetzen.
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£025440
Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin Z für C=O steht und die übrigen Symbole die oben angegebene
Bedeutung haben, sind aus Verbindungen der allgemeinen For-
"OH
mel IX, worin Z für C^ steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, nach zur Umwandlung einer Hydroxylgruppe in 9-Stellung einer. Prostaglandinverbindung in eine Oxogruppe an sich bekannten Methoden erhältlich, beispielsweise mittels einer Chromsäurelösung (z.B. aus Chromtrioxyd, Mangansulfat, Schwefelsäure und Wasser erhalten) oder Jones-Reagenz.
mel IX, worin Z für C^ steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, nach zur Umwandlung einer Hydroxylgruppe in 9-Stellung einer. Prostaglandinverbindung in eine Oxogruppe an sich bekannten Methoden erhältlich, beispielsweise mittels einer Chromsäurelösung (z.B. aus Chromtrioxyd, Mangansulfat, Schwefelsäure und Wasser erhalten) oder Jones-Reagenz.
Die oben beschriebene Methode zur Herstellung von Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VII lässt
sich durch die unten in Tafel A, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, schematisch
wiedergegebene Reaktionsfolge darstellen.
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- 19 TAFEL A
Zd/.ZUQ
(COOR
(VIID)
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Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel X, worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit
1 Ms 12 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, sind durch Veresterung
aus den entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel:
OH
COOH
(XA)
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) herstellbar, beispielsweise durch Umsetzung mit
(i) der entsprechenden Diazoalkanverbindung, z.B. Diazomethan, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther,
bei einer Temperatur von -10° bis 25 C und vorzugsweise 00C,
(ii) dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel oder (iii) dem
entsprechenden Alkohol nach Bildung eines gemischten Säureanhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und danach
eines Pivaloylhalogenids oder Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids
(vgl. britische Patentschriften Nr. 1 362 956 und 1 364 125 der Anmelderin).
Verbindungen der allgemeinen Formel XA, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben,
lassen sich dadurch herstellen, dass man ein Bicyclooctanderivat der allgemeinen Formel:
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3a
- 21 -
OH
(XV)
IR
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) mit (4-Carboxybutyliden)-triphenylphosphoran
der Formel 0^P=CH-(CHp),-COOH (worin φ die oben angegebene
Bedeutung hat) umsetzt, um'ein Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel:
COOH
(XB)
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) zu erhalten, und gegebenenfalls die cis-Doppelbindung
in Cc-Cg-Stellung nach an sich bekannten Methoden
hydriert, um eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel:
COOH
ixe)
worin die" verschiedenen Symbole die oben angegebene
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__ 2825U0
Bedeutung haben, zu erhalten.
Steht X in den allgemeinen Formeln XB und XC für eine trans-Vinylengruppe, so sollte man für den besagten
wahlweisen Reduktionsschritt milde reduzierende Bedingungen anwenden, um nur die C^-Cg-Doppelbindung zu reduzieren und
die Doppelbindung in X unberührt zu lassen. Zweckmflssiger weise lässt sich die Reduktion durch Hydrierung in Gegenwart
eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Palladiumkohle, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,
beispielsweise eines niederen Alkanols, z.B. Methanol oder Aethanol, bei Laboratoriumstemperatur und normalem
oder erhöhtem Druck, z.B. bei einem Wasserstoffdruck zwisehen
Atmosphärendrück und 15 kg/cm , durchführen. Vorteilhaft
erweise verfolgt man die reagierende Menge Wasserstoff
während des Reaktionsablaufs, so dass man die Reaktion
unterbrechen kann, bevor in X eine Reduktion von trans-Vinylen zu Aethylen eintritt.
Steht X in der allgemeinen-Formel XC für eine
Aethylengruppe (in der allgemeinen Formel XB steht X entweder
für trans-Vinylen oder für Aethylen), so dürfen bei
dem besagten wahlweisen Reduktionsschritt stärker reduzierende
Bedingungen angewandt werden, insbesondere wenn X in der allgemeinen Formel XB für trans-Vinylen steht, beispielsweise
Hydrierung in Gegenwart eines üblicherweise für die Hydrierung von Doppelbindungen verwendeten Hydrierungskatalysators,
wie verschiedenen Formen von Platin, Palladium oder. Nickel, in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise
Methanol, Aethanol, Wasser, Dioxan oder Essigsäure, oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon) bei
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0° bis 500C und bei normalem oder erhöhtem Druck, z.B. bei
einem Wasserstoffdruck zwischen Atmosphärendruck und
15 kg/cm .
Die Umsetzung zwischen dem Bicyclooctan der allgemeinen Formel XV" und (4-Carboxybutyliden)-triphenylphosphoran
[durch Umsetzung von Natrium-methylsulfinylmethylid mit (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid erhalten] erfolgt
unter den zur Erzielung der Wittig-Reaktion normalerweise angewandten Bedingungen, z.B. in einem inerten Lösungsmittel
bei gewöhnlicher Temperatur. Bevorzugt wird die Umsetzung in Dimethylsulfoxyd ausgeführt, weil die Phosphoranyerbindung
in anderen Lösungsmitteln, z.B. Tetrahydrofuran, praktisch unlöslich ist und weil in der Wittig-Reaktion eine
eis-Doppelbindung stereospezifisch gebildet werden muss.
Für einen besseren Erfolg der Wittig-Reaktion sind mehr als zwei Moläquivalente der Phosphoranverbindung pro Mol des
Bicyclooctanreaktionspartners erforderlich. Die Umsetzung findet im allgemeinen bei einer Temperatur von
10°-40°C, vorzugsweise bei 20°-30°C, statt und ist gewöhnlich bei Laboratoriumstemperatur nach etwa 30 Minuten bis
vier Stunden beendet. Das saure Produkt der Formel XB kann nach herkömmlichen Arbeitsweisen aus dem Reaktionsgemisch
extrahiert und durch Säulenchromatographie über SiIikagel
weiter gereinigt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XV, worin die an das Kohlenstoffatom in 11-Stellung gebundene Gruppe OR
die α-Konfiguration besitzt und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben [weiter unten in Formel XVA abgebildet]
, können aus 2-0xa-3-oxo-6R-formyl-7R-acetoxy-
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cis-bicyclo[3,3,0]octan [E.J. Corey u.a., J. Amer. Chem.
Soc, 91, 5675 (1969), a.a.O. 92, 397 (1970) und französische Patentanmeldung Nr. 72-15 3l4 (Veröffentlichung Nr.
2 134 673)] oder aus lS-2-0xa-3-oxo-6R~formyl-7R-p-phenyl-■benzoyloxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan
[E.J. Corey u.a., J. Amer. Chem. Soc, 93, 1491 (1971)] nach den unten in Tafel
B schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolgen hergestellt werden:
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TAFEL B
CHO
(R
11,
(XVII)
Reduktion
λ J
1 R2 Hydrierung
(XIXA)
Hydrolyse ο
OH OH
(XXA)
I
I
Verätherung
Hydrierung^
iR
(XXIA) . Hydrolyse
(XXB)
Verätherung
(XXIB)
8 09881/0801
(XXIA)
(XXIB)
(XVA)
αο
worin R für eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe (vorzugsweise Acetyl) oder eine gegebenenfalls substituierte
Aroylgruppe (vorzugsweise p-Fhenylbenzoyl) und R für
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht sowie die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben.
Von den beiden bekannten,oben erwähnten Verbindungen verschiedene
Verbindungen der Formel XVI, worin R für Acetyl oder p-Phenylbenzoyl steht, lassen sich durch zweckmässige
Abwandlung der zur Herstellung dieser bekannten Verbindungen beschriebenen Methoden erhalten.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI mit einem Dialkylphosphonat der allgemeinen Formel
XVII wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man Natriumhydrid in·einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B.
• Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthaii, suspendiert und
das Dialkylphosphonat der allgemeinen Formel XVII dazugibt. Um die trans-Enonverbindung der allgemeinen Formel XVIII
'stereoselektiv zu bilden, lässt man das entstandene Natriumderivat des Dialkylphosphonats dann bei einer Temperatur
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γ\ 2825UQ
von 200C bis 45°C eine bis fünf Stunden lang mit der Verbindung
der allgemeinen Formel XVI reagieren.
Verbindungen der allgemeinen Formel XIXA lassen sich dadurch herstellen, dass man die Oxogruppe in der an
den Bicyclooctanring einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII gebundenen Seitenkette zu einer Hydroxylgruppe reduziert.
Zweckmässig erfolgt die Reduktion (l) mit überschüssigem Natriumborhydrid in einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
z.B. Methanol, bei tiefer Temperatur, vorzugsweise bei -300C bis -600C, oder (2) mit Zinkborhydrid in einem
geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. 1,2-Dimethoxyäthan,
bei einer Temperatur von -100C bis 100C.
Das so erhaltene Produkt ist ein Isomerengemisch, in dem die Hydroxylgruppe die α- bzw. ß-Konfiguration besitzt.
Gewünschtenfalls kann man das Isomer mit der Hydroxylgruppe in der α-Konfiguration durch Säulenchromatographie über
Silikagel und/oder fraktionierte Umkristallisationen von dem Isomer mit der Hydroxylgruppe in der β-Konfiguration
trennen. Die getrennten Isomeren können in den hier beschriebenen Arbeitsweisen verwendet werden, um Prostaglandin-analoge
der allgemeinen Formel VII, worin die Hydroxylgruppe in 15-Stellung die α- bzw. β-Konfiguration besitzt,
zu erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel XIXA können auf "die zuvor für die Hydrierung von Verbindungen der Formel XB
zu denen der Formel XC erwähnte Weise katalytisch zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel XIXB
hydriert werden.
Verbindungen der allgemeinen Formeln XXA bzw. XXB Ö09881/0801
sind durch Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen
Formeln XIXA bzw. XIXB unter alkalischen Bedingungen herstellbar, beispielsweise mittels wasserfreiem Kaliumcarbonat in Methanol.
Formeln XIXA bzw. XIXB unter alkalischen Bedingungen herstellbar, beispielsweise mittels wasserfreiem Kaliumcarbonat in Methanol.
Verbindungen der allgemeinen Formeln XXIA bzw.
XXIB lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formeln
XXA bzw. XXB durch Umsetzung mit einem Dihydropyran,
Dihydrofuran oder Äethylvinyläther in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. p-Toluolsulfonsäure, herstellen.
XXIB lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formeln
XXA bzw. XXB durch Umsetzung mit einem Dihydropyran,
Dihydrofuran oder Äethylvinyläther in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. p-Toluolsulfonsäure, herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXIA können
auf die zuvor für die Hydrierung von Verbindungen der Formel XB zu denen der Formel XC erwähnte Weise katalytisch
zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel XXIB hydriert werden. . -
auf die zuvor für die Hydrierung von Verbindungen der Formel XB zu denen der Formel XC erwähnte Weise katalytisch
zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel XXIB hydriert werden. . -
Verbindungen der allgemeinen Formel XVA kann man
dadurch herstellen, dass man die Qxogruppe in Verbindungen der allgemeinen Formeln XXIA und XXIB mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol etwa 15 Minuten lang bei -60°C zur
Hydroxylgruppe reduziert.
dadurch herstellen, dass man die Qxogruppe in Verbindungen der allgemeinen Formeln XXIA und XXIB mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol etwa 15 Minuten lang bei -60°C zur
Hydroxylgruppe reduziert.
Die Dialkylphosphonate der allgemeinen Formel XVII kann man so herstellen, dass man eine'n-Butyllithiumlösung
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. n-Hexan,
n-Pentan oder Diäthyläther, bei einer Temperatur unterhalb -500C mit der Lösung eines Dialkyl-methylphosphonats der
n-Pentan oder Diäthyläther, bei einer Temperatur unterhalb -500C mit der Lösung eines Dialkyl-methylphosphonats der
allgemeinen Formel:
(R11O)2IcH3
809881/0801 o&QMAl INSPECT»
■ _ö- 2£2
(worin R die oben angegebene Bedeutung hat), z.B. Diine thyl-methylphosphonat oder Diäthyl-methylphosphonat,
in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, umsetzt, das Reaktionsgemisch anschliessend
bei einer Temperatur unterhalb -500C tropfenweise mit der
Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(XXIII)
R1 2
1 -R
(worin R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben
12
und R für ein Chloratom oder eine Niederalkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl oder
Aethyl, steht) in Tetrahydrofuran versetzt und 1,5 Stunden unterhalb -500C und danach 18 Stunden bei O0C rührt,
wobei man das gewünschte Dialkylphosphonat der allgemeinen Formel XVII erhält.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII, z.B. 2.,2-Propanohexanoylchlorid lassen sich nach den in
der britischen Patentanmeldung Nr. 10 560/75, der westdeutschen Patentanmeldung P 25 10 818.3 und der USA-Anmeldung,
laufende Nummer 557 437, der Anmelderin beschriebenen
Methoden sowie 2',4-Methanoheptanoylchlorid nach den unten
, I
schematisch wiede.r gegebenen Arbeitsweisen herstellen:
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-25D-
o,- <■.
LC L.
OH HBr
CH3CH2CH2
<Kjn tu
OH
(XXIV)
CH^CH-CH,
(XXV)
Θ (^COOCH CH
NaCH J N^OOCH CH
CH-CH-CH, VVCOOH
3 2 2-X^
Hydrolyse
COOCH2CH3
(XXVII)
(XXVI)
Decarboxylierung
\y
SOCl.
CH3CH2CH2
(XXVIII)
(XXIIIA)
Das Dioi der Formel XXIV wird in an sich bekannter Weise mit 47%iger (Gew./Vol.) Bromwasserstoffsäure und
konzentrierter Schwefelsäure behandelt, was das Dibromid der Formel XXV liefert.
Das Dibromid der Formel XXV behandelt man mit zwei Aequivalenten des Natriumsalzes von Diäthylmalonat, was die
Verbindung der Formel XXVI liefert, die zur Verbindung der Formel XXVII hydrolysiert wird.
Die Cyclobutancarbonsäure der allgemeinen Formel XXVIII lässt sich durch Decarboxylierung der Verbindung der
Formel XXVII erhalten. Die Cyclobutancarbonsäure der Formel XXVIII wird in an sich bekannter Weise mit Thionylchlorid
behandelt, was das entsprechende Säurechlorid der Formel XXIIIA liefert.
309881/0801 ordinal inspect!»
Μ*
-η- 2S25UP
Die Bicyclooctane der allgemeinen Formel XV, worin die Gruppe OR in β-Konfiguration an das Kohlenstoffatom
in 11-Stellung gebunden ist und die verschiedenen Symbole die
oben angegebene.Bedeutung haben, sind durch Verätherung
der Hydroxylgruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(XXIX)
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) herstellbar, wie zuvor für die Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formeln XXIA bzw. XXIB aus denen der allgemeinen Formel XXA bzw. XXB beschrieben.
Eine Methode zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX, worin die verschiedenen Symbole
die oben angegebene Bedeutung haben, unter Anwendung bekannter Arbeitsweisen lässt sich durch die unten in Tafel C
schematisch wiedergegebene Reaktionsfolge darstellen (vgl. Tetrahedron Letters, 3265-3272, 1972):
809881/0801
kl
TAFEL C
Veretherung
alkalische (XXX) Hydrolyse
Tosylierung
(XXXI)
Hydrolyse
(XXXIII)
12
worin R für die Formyl- oder Acetylgruppe und Ts für die Tosylgruppe steht sowie die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben. Die verschiedenen Umsetzungen lassen sich nach an sich bekannten Methoden durchführen. Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII kann man durch
worin R für die Formyl- oder Acetylgruppe und Ts für die Tosylgruppe steht sowie die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben. Die verschiedenen Umsetzungen lassen sich nach an sich bekannten Methoden durchführen. Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII kann man durch
3 09881/0801
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII mit Tetraäthylammoniumformiat oder Tetraäthylammoniumacetat
herstellen.
Wenn erwünscht, kann man ein racemisches Zwischenprodukt
der allgemeinen Formel XIX durch Säulenchromatographie (vgl. Tetrahedron Letters, 3269-3272, 1972) in das
Isomer mit der Hydroxylgruppe in α-Konfiguration und das Isomer mit der Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration trennen.
Diese Isomeren der allgemeinen Formel XIX sind in den zuvor beschriebenen Arbeitsweisen verwendbar, um Prostaglandinanaloge
der Formel VII zu erhalten, in denen die an das Kohlenstoffatom in 15-Stellung gebundene Hydroxylgruppe die
gewünschte α- bzw. ß-Konfiguration besitzt.
Nach einem Merkmal vorliegender Erfindung lassen sich Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel VII,
worin A für eine Gruppierung der Formel VIIIA und R für
5 5
eine Gruppe -CHpOR steht, wobei R ein Wasserstoffatom
darstellt und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
" OH
I xv>V
OH
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), nach einem Verfahren herstellen, welches dadurch
gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
"; η ο ρ ο 1 / η Q η Λ
-34- 202544α
PH
(VIIG)
41
(worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) zur Umwandlung
(worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) zur Umwandlung
4'
der Gruppe -COOR in eine Hydroxymethylgruppe nach für die Umwandlung einer Carbonsäureestergruppe in eine Hydroxymethylgruppe an sich bekannten Methoden reduziert. Vorzugsweise erfolgt die Reduktion beispielsweise durch Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel VIIG mit 6 bis 10 Moläquivalenten Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol oder Tetrahydrofuran, bei tiefer Temperatur, z.B. -78 C.
der Gruppe -COOR in eine Hydroxymethylgruppe nach für die Umwandlung einer Carbonsäureestergruppe in eine Hydroxymethylgruppe an sich bekannten Methoden reduziert. Vorzugsweise erfolgt die Reduktion beispielsweise durch Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel VIIG mit 6 bis 10 Moläquivalenten Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol oder Tetrahydrofuran, bei tiefer Temperatur, z.B. -78 C.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin A für eine
Gruppierung der Formel VIIIA und R für eine Gruppe -CHpOR steht, wobei R eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen
darstellt, und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen
Formel:
C09881/0801
- Ίδ -
— ■ f\
OH
OR-
(VIIH)
(worin R für eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen
steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), aus Verbindungen der allgemeinen
Formel VHF, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, durch selektive Acylierung unter
milden Bedingungen, beispielsweise mit einer äquimolaren Menge eines Acylhalogenids in Gegenwart von Pyridin in
einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, bei niedriger Temperatur, z.B. -20° bis -1O0C,
herstellbar.
Nach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung kann man Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin A
für eine Gruppierung der Formel VIIIB und R für eine Grup-
5' 5'
pierung -CHpOR steht, wobei R die oben angegebene Bedeutung
hat, und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
Λν/W
OR-
(VIIJ)
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene
809881/0801
ORKaiNAL IMS3ECTBD
- 56 - ί. -■■■-·. Q
Bedeutung haben), auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen
der allgemeinen Formel VHF in solche der allgemeinen Formel VIIH erwähnte Weise aus Verbindungen der allgemeinen
Formel VII, worin A für eine Gruppierung der Formel VIIIB und R für eine Gruppe -CH2OR^ steht, in der R5
Wasserstoff darstellt, und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen
Formel:
(VIIK)
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), herstellen.
Nach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung können Verbindungen der allgemeinen Formel VIIK, worin die
verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel IX in solche der Formel VIIB erwähnte Weise aus Verbindungen der unten in Tafel D abgebildeten allgemeinen
Formel XXXVI (worin R für die Tritylgruppe, d.h. -00^, steht, wobei 0 die Phenylgruppe darstellt und die
"übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) hergestellt werden. Die Gruppe OR wird unter den zur
Hydrolyse von Gruppen OR zu Hydroxylgruppen angewandten Bedingungen in eine Hydroxylgruppe überführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVI (worin
8 0 9 8 8 1 / 0~8~0Ί
OB(QiNAL INSPECTED
die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel
IX, worin Z für CC und R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht
und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
COOR^ (ixe)
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), wie unten schematisch in Tafel D abgebildet
herstellen.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln VIIJ und VIIK sowie von Verbindungen der allgemeinen
Formel XXXVI lässt sich durch die unten in Tafel D, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben, schematisch wiedergegebene Reaktionsfolge darstellen.
80988,/080I
MS
TAFEL D
OH
OH ι
'X ν /X^v/
OH
OR
13
.OR-
(VIIK)
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel IXC in solche der allgemeinen Formel XXXIV kann auf die
'zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIIG in solche der allgemeinen Formel VHF erwähnte
Yfeise erfolgen. Verbindungen der allgemeinen Formel
XXXIV lassen sich durch Umsetzung mit Tritylchlorid in Pyridin oder in Methylenchlorid in Gegenwart einer Base,
809881/0801
0^fNA INSPECTED
z.B. Pyridin oder eines tertiären Amins, bei einer Temperatur im Bereich von Normaltemperatur bis 700C in Verbindungen
der allgemeinen Formel XXXV umwandeln.
Die Ueberführung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV in Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVI
kann wie zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel IXA zu IXB beschrieben erfolgen.
Verbindungen der allgemeinen Formeln VIIK und VIIJ kann man auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen
der allgemeinen Formel VIID in solche der allgemeinen Formel VIIE erwähnte Weise in die entsprechenden FGA-Verbindungen
der allgemeinen Formel VII, worin A für eine Gruppierung der Formel IV steht, überführen.
Nach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung
stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel VIl,
k k
worin R für eine Gruppe -COOR steht, in welcher R eine
geradkettige oder verzweigte Alkylgrupee mit 1 bis 12
Kohlenstoffatomen darstellt, und die übrigen Systole die oben angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten
Methoden durch Veresterung der entsprechenden Säuren der Formel VII, worin R für ein Wasserstoffatom steht, her,
beispielsweise durch Umsetzung mit (i) dem entsprechenden Diazoalkan in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B.
Diäthyläther, bei einer Temperatur von -1O0C bis 25°C und
"vorzugsweise O0C, (ii) dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart
von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel oder (iii) dem entsprechenden Alkohol nach Bildung eines
gemischten Anhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und eines Pivaloylhalogenids oder eines Arylsulfonyl- oder
809881/0801
Alkylsulfonylhalogenids (vgl. britische Patentschriften
Nr. 1 362 956 und 1 364 125 der Aniaelderin).
Nr. 1 362 956 und 1 364 125 der Aniaelderin).
Gewünschtenfalls kann man Verbindungen der allge-
4
meinen Formel VII, worin R für eine Gruppe COOR steht,
meinen Formel VII, worin R für eine Gruppe COOR steht,
4
in welcher R ein Wasserstoffatom darstellt, nach an sich bekannten Methoden in nicht-toxische Salze überführen.
in welcher R ein Wasserstoffatom darstellt, nach an sich bekannten Methoden in nicht-toxische Salze überführen.
Unter den Begriff "nicht-toxische Salze", wie in
dieser Patentschrift verwendet, versteht man Salze, deren Kationen bei der Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich für den tierischen Organismus sind,
so dass die heilsamen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel VII nicht durch jenen Kationen zuzuschreitende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete Salze sind unter anderem Alkali-, z.B. Natrium-
und Kalium-, sowie Ammoniumsalze und pharmazeutisch unbedenkliche (ä.h. nicht-toxische) Aminsalze. Für die
Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffstome des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich, oder wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt ist, verschieden sein können und die man beispielsweise unter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppeη mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen auswählt, abgeleitete Amine.
dieser Patentschrift verwendet, versteht man Salze, deren Kationen bei der Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich für den tierischen Organismus sind,
so dass die heilsamen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel VII nicht durch jenen Kationen zuzuschreitende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete Salze sind unter anderem Alkali-, z.B. Natrium-
und Kalium-, sowie Ammoniumsalze und pharmazeutisch unbedenkliche (ä.h. nicht-toxische) Aminsalze. Für die
Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffstome des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich, oder wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt ist, verschieden sein können und die man beispielsweise unter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppeη mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen auswählt, abgeleitete Amine.
Die nicht-toxischen Salze lassen sich aus Säuren
4 der allgemeinen Formel VII, worin R für eine Gruppe COOR
steht, in welcher R ein Wasserstoffatom darstellt, beispielsweise
durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer
809881/0801
5λ
Säure der allgemeinen Formel VII mit der entsprechenden Base, z.B. einem Alkalihydroxyd oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd,
Ammoniak oder einem Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Dabei können die Salze durch
Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie im Reaktionsmedium
genügend unlöslich sind, durch Filtrieren, wenn nötig nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels, isoliert
werden.
Zur Herstellung von Cyclodextrin-clathraten der Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VII kann man
das Cyclodextrin in Wasser" oder in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel auflösen und die Lösung
mit dem Prostaglandin-analog in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel versetzen. Anschliessend
erhitzt man das Gemisch und isoliert das erwünschte Cyclodextrin-clathratprodukt
durch Einengen des Gemisches unter vermindertem Druck oder durch Abkühlen und Abtrennen des
Produktes durch Filtrieren oder Abgiessen. Je nach den Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte kann man das
Verhältnis organisches Lösungsmittel/Wasser variieren. Vorzugsweise darf die Temperatur während der Herstellung
der Cyclodextrin-clathrate 700C nicht übersteigen. Bei
der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate kann man α-, β- oder γ-Cyclodextrine oder deren Gemische verwenden. Die
•Umwandlung in ihre Cyclodextrin-clathrate dient dazu, die Stabilität der Prostaglandin-analogen zu erhöhen.
Die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VII sowie deren Cyclodextrin-clathrate und, falls R für
eine Gruppe COOR steht, in welcher R ein Wasserstoffatom
809881/0801 ^^ 1Ν8ΡΕ0Τκ,
darstellt, deren nicht-toxische Salze besitzen in selektiver
Weise die für Prostaglandine typischen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, einschliesslich insbesondere
einer blutdrucksenkenden Wirkung, einer Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation, einer erweiternden Wirkung auf die
Koronargefässe, einer stimulierenden Wirkung auf die Uteruskontraktion und einer abtreibenden Wirkung, und sind zur
Behandlung von hohem Blutdruck, zur Behandlung von Angina pectoris und zur Verhütung und Behandlung von Gehirnthrombose
und Herzmuskelinfarkt sowie ganz besonders zur Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in trächtigen
weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen und zur Kontrolle der Empfängnis und zur Regulierung des Geschlechtszyklus in weiblichen Säugetieren bzw. Frauen wertvoll.
Hinsichtlich ihrer Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation sind l6,18-Methano-20-methyl-trans-2,3-didehydro-PGE-,
und dessen Methylester sowie hinsichtlich seiner erweiternden Wirkung auf die Koronargefässe I6,18-Methano-20-methyl-trans-Z^-didehyro-PGE-,
die bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen. 16,18-Methano-20-methyl~trans-2,3-didehydro-PGE-,
wird hinsichtlich dieser Eigenschaften besonders bevorzugt. Bei standardisierten Laborversuchen
bewirkt beispielsweise l6,18-Methano-20-methyl-trans-2,3-didehydro-PGE-j^
(a) am mit Allobarbital betäubten Hund ■ bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 1,0 bzw.
2>0 ^g/kg Körpergewicht des Tieres einen 6 bzw. 11 Minuten
andauernden Blutdruckabfall um 24 bzw. 68 Torr; (b) bewirkt eine 50%lge Hemmung der adenosindiphosphat-induzierten
Blutplättchenaggregation in plättchenreichem Rattenplasma
809881/0801
bzw. menschlichem Plasma in einerDosis von 6,1 χ 10~ μg/ml
bzw. 1,85 x 10" μg/ml; und (c) ist bei der Erhöhung des
Koronarstroms am isolierten Kaninchenherzen 21 mal wirksamer als PGE1- l6,18-Methano-20-methyl-trans-2,3-didehydro-PGE-^-methylester
(a) bewirkt am mit Allobarbital betäubten Hund bei intravenöser Verabreichung in einer
Dosis von 1,0 bzw. 2,0 μg/kg Körpergewicht des Tieres einen
9 bzw. 10 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 20 bzw. 52 Torr; und (b) bewirkt an der wachen Ratte mit spontan
hohem Blutdruck bei peroraler Verabreichung in einer Dosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht des Tieres einen Blutdruckabfall
um 40 - 14,4 Torr 0,5 Stunden nach der Verabreichung, 17 ± 17,4 Torr nach 1 Stunde und 22 ± 6,7 Torr nach 3 Stunden.
Hinsichtlich ihrer stimulierenden Wirkung auf die Uteruskontraktion sind l6,l6-Propano-trans-2»3-didehydro-PGE-,
und dessen Methylester die bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen. In standardisierten Laborversuchen stimulieren
beispielsweise l6,l6-Propano-trans-2,3~didehydro-PGE-,
und dessen Methylester bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 0,20 μg am 20. Tag der Trächtigkeit die
Uteruskontraktion an der trächtigen weiblichen Ratte, und sie sind 100-200 mal wirksamer als PGF2q, (d.h. 10-20 mal
wirksamer als PGE-,).
Die erfindungsgemässen Prostaglandin-analogen und .ihre Cyclodextrin-clathrate und nicht-toxischen Salze weisen
die besagten wertvollen Eigenschaften bei Dosierungen auf, die im allgemeinen keinen Durchfall als unerwünschte
Nebenwirkung hervorrufen. Beispielsweise beträgt die
809881/0801
en
zur Hervorrufung von Durchfall in 50% so behandelter Mäuse
erforderliche Dosis bei peroraler Verabreichung von 16,18-Methano-20-methyl-trans-2,3-didehydro-PGE-,
bzw. dessen Methylester sowie l6,l6-Propano-trans-2,3-didehydro-PGE-,
bzw. dessen Methylester >20 bzw. >20 mg/kg Körpergewicht des Tieres sowie 0,85 bzw. 0,90 mg/kg Körpergewicht des
Tieres.
Die pharmakologischen Wirkungen von 16,18-Methano-20-methyl-trans-2,3-didehydro-PGE-,
und dessen Methylester sowie l6,l6-Propano-trans-2,3-didehydro-PGE-j und dessen
Methylester sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst, worin die Wirksamkeiten mit Bezug auf PGE1 = 1 bzw.
p = 1 ausgedrückt sind.
809881/0801
| Hemmwirkung auf die Blutplättchen- aggregation |
Erweiternde Wirkung auf die Koronar- gefässe |
Stimulierende Wirkung auf die Uteruskontrak tion |
Hervorrufung von Durdhfall |
|
| 16,16-Propano-trans- 2,3-didehydro-PGE-j^ > |
Mensch Ratte PGE1=I PGE1=I |
Isoliertes Kaninchen herz PGE1= 1 |
Ratte PGF2a=l (PGE1=I) |
Maus PGE1 = 1 |
| 16,16-Propano-trans- 2,3-didehydro-PGE1- methylester |
1>5 | 100-200(10-20) | 27 | |
| 16,18-Methano-20-methyl- trans-2,3-didehydro-PGE1 |
0,80 | 100-200(10-20) | 26 | |
| 16,18-Methano-20-methyl- trans-2,3-didehydro-PGE-,- methylester |
50 30 | 21 | < 1 | |
| 50 | 2-5 (0,2-0,5) | < 1 |
Wie aus der Tabelle ersichtlich, rufen 16,16-Propanotrans-2,3-didehydro-PGE-,
und dessen Methylester starke erwünschte Effekte (stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion)
hervor. Ferner weisen 16,16-Propano-trans-2,3-didehydro-PGE-^
und dessen Methylester relativ niedrige Wirksamkeiten bei der Hervorrufung von Durchfall gegenüber
ihren Wirksamkeiten hinsichtlich der.zuvor erwähnten wertvollen pharmakologischen Eigenschaften auf. Diese Daten
zeigen, dass l6,l6-Propano-trans-2,3-didehydro-PGE-j und
'dessen Methylester eine sehr starke stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion besitzen, was die Verbindungen
bei der Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung sowie bei der Kontrolle der Empfängnis und der Regulierung
des Geschlechtszyklus besonders wertvoll macht.
16, le-Methano-ZO-methyl-trans-E, 3-didehydro-PGE-L
ruft ebenfalls starke erwünschte Effekte (Hemmwirkung auf die BIutplättchenaggregation und erweiternde Wirkung auf
die Koronargefässe) hervor und weist eine relativ niedrige Wirksamkeit bei der Hervorrufung von Durchfall gegenüber
seiner Wirksamkeit hinsichtlich der zuvor erwähnten wertvollen pharmakologischen Eigenschaften auf. Diese Daten
zeigen, dass l6,18-Methano-20-methyl-trans-2,3-didehydro-PGE-,
eine starke Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation und eine erweiternde Wirkung auf die Koronargefässe
besitzt, was die Verbindung bei der Verhütung und Behandlung von Gehirnthrombose und Herzmuskelinfarkt und bei der
Behandlung von Angina pectoris besonders wertvoll macht.
Unter den erfindungsgemässen Verbindungen werden
solche der allgemeinen Formel VII bevorzugt, worin A für
809881/0801.
5}
eine Gruppierung der Formel VIIIB, Y für Aethylen, X für '
trans-Vinylen, R für eine Gruppe COOR , in welcher R Wasserstoff
oder Methyl darstellt, R für n-Propyl oder
η-Butyl sowie R und R^ für Wasserstoff stehen.
η-Butyl sowie R und R^ für Wasserstoff stehen.
Verbindungen der allgemeinen Formeln IX und XXXVI, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben, sind neu und stellen als solche weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung dar.
809881/0801 <^'NAL INSPECT»
Die nachfolgenden Bezugsbaispiele und Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren und dessen Produkte.
Dabei stehen "IR", "NMR" bzw. "DSC" für "Infrarotabsorptionsspektrum"
, "Kernmagnetisches Resonanzspektrum" bzw. "Dünnschichtchromatographie". Bei Angabe von Lösungsmittelverhältnissen
in chromatographischen Trennungen sind dies Volumenverhältnisse.
BEZUGSBEISPIEL 1 2-n-Propyl-l,g-dibrompropan
Man versetzt die Lösung von 2-n-Propylpropari-l,3-diol
(60,0 g, 0,508 Mol) in einem Gemisch aus 47%iger Bromwasserstoffsäure (211 g, 1,22 Mol) und Schwefelsäure
(63,5 g» 0,65 Mol) mit Schwefelsäure (103 g, 1,04 Mol), erhitzt 16 Stunden am Rückfluss und destilliert dann mit
Wasserdampf. Die wasserunlösliche Schicht der Destillate wird abgetrennt, mit Wasser (15 ml) und wässriger Natriumcarbonatlösung
(15 ml) gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und dann destilliert (20 Torr, 1050C-IlO0C),
wobei man 104 g der Titelverbindung (8h% Ausbeute) mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält: Siedepunkt: 105°C - 1100C (20 Torr);
NMR (CCl4): δ; 3*67-3,30 (4H, Multiplett), 2,10-1,80 (IH,
Multiplett), 1,60-1,18 (4H, Multiplett) und 1,10-0,84 ppm (3H, Multiplett);
IR (flüssiger Film): ν; 1460, 1255» 1240 und 1210 cm""1;
Massenspektrum: m/e = 246 (M+ +4), 244 (M+ +2), 242 (M+),
163 und 83-
OFIfQINAL IN8PECTED
809881/0801
BEZUGSBEISPIEL 2
3-n-Propylcyclobutan-l,1-dicarbonsäurediäthylester
Man gibt Diäthylmalonat (96,0 g, 0,608 Mol) zu Natriumäthylatlösung [durch Zugabe von 13»8 g (0,6 Grammatom)
Natrium zu 300 ml absolutem Aethanol hergestellt] und erhitzt am Rückfluss unter Rühren. Im Verlauf einer
Stunde gibt man gleichzeitig Natriumäthylatlösung [durch Zugabe von 12,2 g (0,5 Grammatom) Natrium zu 200 ml absolutem
Aethanol hergestellt] und 2-n-Propyl-l,3-dibrompropan
(12,2 g, 0,5 Mol, gemäss Bezugsbeispiel 1 hergestellt) zum siedenden Reaktionsgemisch. Nach beendeter Zugabe erhitzt
man 2 Stunden am Rückfluss unter Rühren und destilliert dann 400 ml aus dem Reaktionsgemisch ab. Der Rückstand
wird mit Wasser vermischt und mit Benzol (5 x 300 ml) extrahiert. Nach Einengen der Extrakte bei vermindertem
Druck erhält man ein Rohprodukt, welches bei der Vakuumdestillation die Titelverbindung in 84% Ausbeute ergibt.
Diese Verbindung weist folgende physikalische Kennwerte auf: Siedepunkt: 91°C - 110°C/l Torr;
NMR (CCl4): δ; 4,20-4,00 (4H, Multiplett), 1,35-1,17 (6H,
Multiplett) und 1,03-0,75 ppm (3H, Multiplett); IR (flüssiger Film): v; 1730, 1270 und 1140 cm"1;
Massenspektrum: m/e 242 (M+).
BEZUGSBEISPIEL 3
3-n-Propylcyclobutan-l,1-dicarbonsäure
Man behandelt die Lösung von 3-n-Propylcyclobutan-1,1-dicarbonsäurediäthylester
(100 g, 0,413 Mol, gemäss Bezugsbeispiel 2 hergestellt) in Benzol (200 ml) 20 Stunden
bei Raumtemperatur mit Natriumhydroxyd (320 g, 8,00 Mol) in
809881/0801
OR(OINAL INSPECTS)
to
- 50 - - 2S25U0
- 50 - - 2S25U0
Wasser (400 ml). Man säuert mit 6n-Salzsäure an und extrahiert mit Diäthyläther (3 χ 400 ml). Nach Einengen der
Extrakte bei vermindertem Druck wird der so erhaltene rohe Feststoff aus Chloroform umkristallisiert, wobei man die
Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten in quantitativer Ausbeute erhält:
NMR (CD3OD): δ; 6,30-5,30 (2H, nach Austausch mit D2O) und
1,05-0,75 ppm (3H, Multiplett);
IR (KBr): v; 3500-2300 und 1700 cm"1; Massenspektrum: m/e 186 (M+).
IR (KBr): v; 3500-2300 und 1700 cm"1; Massenspektrum: m/e 186 (M+).
BEZUGSBEISPIEL 4 2,4-Methanoheptansäure
Man hält 3-n-Propylcyclobutan-l,l-dicarbonsäure (45,0 g, 0,242 Mol, gemäss Bezugsbeispiel 3 hergestellt)
20 Stunden bei 175°C. Das .ölige Rohprodukt wird bei vermindertem
Druck destilliert, wobei man die Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten in fast quantitativer
Ausbeute erhält:
Siedepunkt: 138°C - 139,8°C/20 Torr; NMR (CCl4): δ; 12,05 (IH, nach Austausch mit D2O), 3,25-2,75 (IH, Multiplett) und 1,05-0,75 ppm (3H, Multiplett); IR (flüssiger Film): v; 3500-2200 und 1700 cm"1; Massenspektrum: m/e = 143 (M+).
Siedepunkt: 138°C - 139,8°C/20 Torr; NMR (CCl4): δ; 12,05 (IH, nach Austausch mit D2O), 3,25-2,75 (IH, Multiplett) und 1,05-0,75 ppm (3H, Multiplett); IR (flüssiger Film): v; 3500-2200 und 1700 cm"1; Massenspektrum: m/e = 143 (M+).
BEZUGSBEISPIEL 5 2,4-Methanoheptanoylchlorid
Man versetzt 2,4-Methanoheptansäure (14,3 g, gemäss Bezugsbeispiel 4 hergestellt) mit frisch destilliertem
Thionylchlorid (50 ml). Nach 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur steigert man rH° 'r^'T>^eratur des Reaktions-
809881/0801
(ο λ
- &i -
2 ί. " ·λ i 4 O
gemischs auf 75°C und hält 2 Stunden bei dieser Temperatur.
Nach Entfernung des Thionylchlorids bei vermindertem Druck destilliert man den öligen Rückstand im Vakuum, wobei man
2,4-Methanoheptanoylchlorid mit folgenden physikalischen
Kennwerten in quantitativer Ausbeute erhält:
Siedepunkt: 48°C/l Torr; IR (flüssiger Film): v; 1800 cm"1.
BEZUGSBEISPIEL 6 Dimethyl-2-oxo-3 > ^-methanooctylphosphonat
Man behandelt die Lösung von Dimethyl-methylphosphonat
(29,8 g, 0,240 Mol) in Tetrahydrofuran (I50 ml) unter Stickstoff bei -700C 40 Minuten mit n-Butyllithium"(0,240
Mol) in Hexan (l Aequivalent bezogen auf das Phosphonat). Das Reaktionsgemisch wird bei -700C 80 Minuten mit 2,4-Methanoheptanoylchlorid
(15,4 g, gemäss Bezugsbeispiel 5 hergestellt) in Tetrahydrofuran (I50 ml) weiter behandelt.
Nach- 50 Minuten Rühren bei -7O0C sowie 1,5 Stunden bei
Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf folgende Weise aufgearbeitet: man säuert mit Eisessig (10 ml) an,
engt dann bei vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in Wasser (25 ml) und extrahiert mit Diäthyläther (5 x 100 ml).
Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum destilliert,
wobei man 18,3 g (76,9% Ausbeute) Dimethyl-2-oxo-3,5-methanooctylphosphonat
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
Siedepunkt: 1300C - 133°C/l Torr;
NMR (CDCl3): δ; 3,78 (6H, Dublett, J=Il,0 Hz), 3,29-2,91
(2H, Multiplett), 2,50-1,00 (lOH, Multiplett) und 0,98-
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OFBGINAL INSPECTED
- 52 -
0,75 ppm (3H, Multiplett);
IR (flüssiger Film): v; 1710, 1260 und 1040 cm"1;
Massenspektrum: m/e 248 (M+), 205 (M+ -43), 178 (M+ -70),
151 (M+ -97) und 109 (M+ -139).
lS-2-0xa-3-oxo-6R-(3-oxo-4
,
6-methanonon-trans-l-enyl)-7R-acetoxy-cis-bicyclo Γ 3 >
3 > 0]octan
Man gibt wasserfreies Pyridin (32,6 ml) und Chromtrioxyd (19,8 g, 198 mMol) bei 10° - 200C zu Methylenchlorid
(530 ml) und rührt 15 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird mit Celite 545 (37,5 g) behandelt und auf 0°C abgekühlt.
lS-2-0xa-3-oxo-6R-hydroxymethyl-7R-acetoxy-cis-bicyclo[3> 3,0]-octan
(8,00 g, 37,4 mMol) [gemäss J. Amer. Chem. Soc, 92,
397 (1970) hergestellt] in Methylenchlorid (85 ml) wird unter Verwendung der wie oben beschrieben hergestellten
Chromtrioxydlösung unter Rühren bei 0°C 15 Minuten oxydiert. Nach Zugabe von Natriumbisulfatmonohydrat (145 g) rührt man
noch 10 Minuten weiter und filtriert dann bei 00C über
einen Magnesiumsulfatbausch. Nach Waschen der Feststoffe mit kaltem Methylenchlorid wird die Lösung am Rotationsverdampfer
(00C) eingeengt, was den rohen Aldehyd liefert,
der sofort für die nächste Stufe verwendet wird.
Man versetzt eine Suspension von Natriumhydrid (1,54 g, 41,6 mMol) in 1,2-Dimethoxyäthan mit der Lösung
von Dimethyl-2-oxo-3,5-methanooctylphosphonat (10,3 g, 41,6 mMol» gemäss Bezugsbeispiel 6 hergestellt) in 1,2-Dimethoxyäthan
(200 ml). Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, wonach sich kein Wasserstoff mehr entwickelt.
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-»5- 29^.40
Der wie oben beschrieben erhaltene rohe Aldehyd in 1,2-Dimethoxyäthan
(200 ml) wird bei 3° - 5°C dem Reaktionsgemisch zugesetzt und dieses 40 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Nach Neutralisierung überschüssiger Base mit Eisessig entfernt man das Lösungsmittel bei vermindertem
Druck. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Essigester extrahiert. Man wäscht die organische Schicht
mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt zu einem Produkt ein. Das ölige Produkt wird unter Verwendung
von Benzol/Essigester (8:1) als Eluiermittel über Silikagel chromatographiert, wobei man in 42,4% Ausbeute, bezogen
auf lS-2-0xa-3-oxo-6R-hydroxymethyl~7R-acetoxy-cisbicyclo[j5,3,0]octan,
die Titelverbindung (5,30 g) mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: NMR (CDCl3): δ; 6,75-6,45 (IH, Multiplett), 6,23-6,00
(IH, Multiplett), 5*15-4,90 (2H, Multiplett), 2,03 (3H,
Singulett) und 0,98-0,75 ppm (3H, Multiplett); IR (CHCl3): v; 1775* 1740, 1690, 1660, I630, 1240, I070
und 990 cm"1;
Massenspektrum: m/e = 334 (M+) und 274 (M+ -60).
Massenspektrum: m/e = 334 (M+) und 274 (M+ -60).
lS-2-0xa-3-oxo-6R-[3R(und 3S)-hydroxy-4,6-methanonon-transl-enyl]-7R-acetoxy-cis-bicyclo[3>3»0]octan
Man versetzt die Lösung von lS-2-0xa-3-oxo-6R-(3-" oxo-4,6-methanonon-trans-l-enyl)-7R-acetoxy-cis-bicyclc-[3,3,0]octan
(7,6 g, 23 mMol, gemäss.Bezugsbeispiel 7
hergestellt) in absolutem Methanol (160 ml) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (80 ml) bei -300C allmählich mit
Natriumborhydrid (3»78 g, 100 mMol). Nach I5 Minuten
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ORIGINAL
Rühren wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Eisessig (13 ml) abgeschreckt und eingeengt. Man löst den Rückstand
in Wasser und extrahiert die Lösung mit Chloroform. Man trocknet über Natriumsulfat und engt ein, was
ein öliges Produkt (7,8 g) liefert. Nach Entfernung überschüssiger Essigsäure im Vakuum reinigt man den rohen
Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel (800 g) unter Verwendung von Diäthyläther/Hexan (8:2) als
Eluiermittel. Man sammelt die folgenden Fraktionen:
(a) 3,1 g (erwünschter 3S-Alkohol)
(b) 2,1 g (Gemisch der 3R- und 3S-Alkohole)
(c) 2,4 g (3R-Alkohol)
Fraktion (b) wird durch zusätzliche Säulenchromatographie über Silikagel (200 g) weiter gereinigt, was
(d) 0,60 g (3S-Alkohol), (e) 0,89 g Gemisch der 3R- und 3S-Alkohole und (f) 0,46 g (3R-Alkohol) liefert.
1) Der 3S-Alkohol besitzt die folgenden physikalischen Kennwerte:
NMR (CDCl3): δ; 5,58-5,45 (2H, Multiplett), 5,05-4,85
(2H, Multiplett), 4,10-3,80 (IH, Multiplett), 2,02 (3H,
Singulett) und 0,98-0,75 ppm (3H, Multiplett);
IR (CHCl3): ν; 35ΟΟ, 1780, 1770, 1740, 1730, 1250 und
980 cm"1;
Massenspektrum: m/e = 276 (M+ -60), 249 (M+ -97) und
179 (M+ -157);
Optische Drehung: [a]^2 = -10,5° (c = 1,04 CHCl3).
2) Der 3R-Alkohol besitzt die folgenden physikalischen Kennwerte:
NMR (CDCl3): 5,58-5,45 (2H, Multiplett), 5,08-4,85
809881/0801
ORiQiNAL INSPECT»
lob
- 56 - ι:;.-, ,Q
(2H, Multiplett), 4,10-3,80 (IH, Multiplett), 2,02 (3H,
Singulett) und 0,98-0,75 ppm (3H, Multiplett);
IR (CHCl,): v; 3450, 1770, 1740, 1240 und 975 cm"1;
Massenspektrum: m/e = 276 (M+ -60) und 179 (M+ -157);
Optische Drehung: [α]2,2 = -42,4° (c = 1,10, CHCl3);
Schmelzpunkt: 870C - 9O0C.
lS-2-0xa-3-oxo-6R-(3S-hydroxy-4,6-methanonon-trans-l-enyl)-7R-hydroxy-cis-bicyclo[3?5>0]octan
Ein heterogenes.Gemisch aus lS-2-0xa-3-oxo-6R-(3S-hydroxy-4,6-methanonon-trans-l-enyl)-7R-acetoxy-cis-bi~
cyclo[3,3»0]octan (3,10 g, 9,23 mMol, gemäss Bezugsbeispiel
8 hergestellt), fein pulverisiertem wasserfreien Kaliumcarbonat
(1,33 g, 9,64 mMol) und Methanol (35 ml) wird 15 Minuten bei Raumtemperatur kräftig gerührt und dann im
Eisbad gekühlt. Nach Zugabe von l,On-Salzsäure (17,1 ml) extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Chloroform, wäscht
die organische Schicht mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung und engt am Rotationsverdampfer ein, was ein öliges
Produkt liefert. Das Rohprodukt wird durch Kurzsäulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Benzol und danach Chlöroform/Aethanol (8:1) als Eluiermittel gereinigt,
wobei man 2,60 g (95,8% Ausbeute) der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: 'NMR (CDCl3): δ; 5,55-4,90 (2H, Multiplett), 5,05-4,76 (IH,
Multiplett), 4,10-3,75 (2H, Multiplett) und 0,98-0,75 ppm
(3H-, Multiplett);
IR (CHCl3): v; 3400, 1765 und 975 cm"1;
Massenspektrum: m/e = 295 (M+ +1), 294 (M+), 277 (M+ -17),
809881/0801
ORIGINAL INSPECTS)
276 (M+ -18) und 258 (M+ -36);
Optische Drehung: [α]18 = + 0,27° (c = 2,61, CHCl3).
lS-2-0xa-5-oxo-6R-(5S-tetrahydropyran-2'-yloxy-4,6-methanonon-trans-1-enyl)-7R-tetrahydropyran-2'-yloxy-cis-bicyclo[3>
3>0]octan
Man rührt die Lösung von lS-2-0xa-3-oxo-6R-(3S-hydroxy-4,6-methanonon-trans-l-enyl)-7R-hydroxy-cis-bicyclo[3,3
>0]octan (2,46 g, 8,37 mMol, gemäss Bezugsbeispiel
9 hergestellt), p-Toluolsulfonsäure (10 mg) und frisch destilliertem
2,3-Dihydropyran (7,5 ml) in Methylenchlorid (30 ml) 15 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktion
wird durch Zugabe von 7 Tropfen Pyridin abgeschreckt und das Gemisch mit Chloroform verdünnt. Nach Waschen mit gesättigter
wässriger Kochsalzlösung trocknet man die organische Schicht über Natriumsulfat und engt ein, was. 4,20 g (berechnet
3,87 g; bei der Verunreinigung könnte es sich um von Dihydropyran abgeleitete Polymere handeln) der Titelverbindung
als farbloses OeI liefert. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung in dem unten beschriebenen Bezugsbeispiel 11 eingesetzt und weist folgende physikalische
Kennwerte auf:
NMR (CDCl3): δ; 5>65-5>20 (2H, Multiplett), 5,05-4,80
(IH, Multiplett), 4,75-4,50 (2H, Multiplett), 4,10-3,70 (4H, Multiplett), 3,62-3,30 (2H, Multiplett) und 0,98-0,75
ppm (3H, Multiplett);
IR (CHCl3): v; 1765, 1180, II30, 1075, 1035» 1020 und
975 cm"1;
Massenspektrum: m/e 363 (M+ -99), 362 (M+ -100), 276 (M+
Massenspektrum: m/e 363 (M+ -99), 362 (M+ -100), 276 (M+
809881/0801
ORiGiNAL IMSPECTBD
- pi -
2.?"' ~<1'aQ
-186) und 258 (M+ -204);
Optische Drehung [a]^p = -28,2° (c = 1,12, CHCl3).
lS-2-0xa-3<i;-hydroxy-6R-( 3S-tetrahydropyran-2'-yloxy-4,6-methanonon-trans-1-enyl)-7R-tetrahydropyran-2'-yloxy-cisbicyclo[3>3>0]octan
Man tropft 8,9 ml einer Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid
(25 g) in Toluol (100 ml) in die gerührte kalte Lösung (-700C) des rohen lS-2-0xa-3-oxo-6R-(3S-tetrahydropyran-2'-yloxy-4,6-methanonon-trans-l-enyl)-7R-tetrahydropyran-2'-yloxy-cis-bicyclo[3>3»0]octans
(3»87 g» 8,39 mMol,
gemäss Bezugsbeispiel 10 hergestellt) in Toluol (60 ml). Man rührt die homogene Lösung 20 Minuten bei -700C und
schreckt dann durch Zugabe von Methanol (16,5 ml) ab. Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur und anschliessender
Verdünnung mit Diäthyläther wird die ätherische Lösung mit gesättigter wässriger Natriumbitartratlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, was die Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
liefert, welche sofort ohne Reinigung in dem unten beschriebenen Bezugsbeispiel 12 eingesetzt wird:
NMR (CDCl3): δ; 5,70-5,10 (2H, Multiplett), 4,78-4,40
(3H, Multiplett), 4,13-3,25 (7H, Multiplett) und 0,98-0,75 ppm (3H,'Multiplett);
• IR (CHCl3): v; 3400, II30, 1075, 1020, 1000, 975, 905 und
870 cm"1;
Massenspektrum: m/e 362 (M+ -86), 344 (M+ -104) und 244
(M+ -204).
ORIGINAL INSPECTED 809881/0801
9S-Hydroxy-11R,l^S-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,18-methano-20-methylprosta-cis-5 >
trans-13-diensäure
Man stellt Natrium-methylsulfinylmethylid wie folgt her: ein Gemisch aus Natriumhydrid (359 mg) und wasserfreiem
Dimethylsulfoxyd (48 ml) wird bei 600C bis zum Aufhören
"der Gasentwicklung gerührt (etwa 2-3 Stunden). Nach Abkühlen auf Raumtemperatur ist die Lösung gebrauchsfertig.
Das wasserfreie Dimethylsulfoxyd wird durch Trocknen und Destillieren über Calciumhydrid hergestellt.
Man versetzt die Lösung von (4-Carboxybutyl)-tri~
phenylphosphoniumbromid (13» O g) in wasserfreiem Dimethylsulfoxyd
(30 ml) unter Rühren mit 35,2 ml (71,0 mMol) Natrium-methylsulfinylmethylidlösung in Dimethylsulfoxyd
(wie im vorangehenden Absatz beschrieben erhalten), was eine rote Lösung ergibt, die nach 5 Minuten Weiterrühren
mit der Lösung von lS-2-0xa-3^-hydroxy-6R-(3S-tetrahydropyran-2'-yloxy-4,6-methanonon-trans-l-enyl)-TR-tetrahydropyran-2'-yloxy-cis-bicyclo[35
3>0]octan (3>87 g, in Bezugsbeispiel 11 hergestellt) in Dimethylsulfoxyd (30 ml) versetzt
wird. Man rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 250C + 1°C und weitere 2 Stunden bei 300C und schreckt
dann mit Eiswasser ab. Man verdünnt mit Essigester/Diäthyläther (1:1) und schüttelt dann mit wässriger Kaliumcarbonatlösung,
wonach der pH der Lösung etwa 10 beträgt. Nach Bestätigung durch DSC, dass kein Produkt in der organischen
Schicht vorliegt, wird die wässrige Schicht mit Ι,Οη-Salzsäure auf pH 2 - 3 angesäuert und mit Pentan/Diäthyläther
(1:1) extrahiert.
809881/0801
ta
Man trocknet die sauren Extrakte über Magnesiumsulfat und engt ein, was 3,50 g öliges Produkt liefert,
welches durch Säulenchromatographie über Silikagel (100 g) unter Verwendung von Chloroform/Aethanol (40:1) als Eluiermittel
gereinigt wird, wobei man 2,88 g [62,8% Ausbeute auf lS-2-0xa-3-oxo-6R-(3S-hydroxy-4,6-methanonon-trans-l-enyl)-7R-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan]
der Titelverbindung als reines öliges Produkt mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
NMR (CDCl3):" δ; 5,70-5,05 (5H, Multiplett), 4,83-4,55
(2H, Multiplett), 4,25-3,70 (2H, Multiplett), 3,65-3,30 (2H, Multiplett) und 0,98-0,75 ppm (3H, Multiplett);
IR (CHCl3): v; 3600-2400, 1710, 1130, 1075, 1020, 970,
900 und 865 cm"1;
Massenspektrum: m/e = 374, (M+ -174), 362 (M+ -186) und
344 (M+ -204);
Optische Drehung: [a]J8 = +10,4 ° (c = 2,09, CHCl,).
Optische Drehung: [a]J8 = +10,4 ° (c = 2,09, CHCl,).
Metbyl-9S-hydroxy-llR,15S-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-I6)18-methano-20-methylprosta-cis-5>trans-15-dienoat
Man behandelt die Lösung von 9S-Hydroxy-llR,15S-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6,18-methano-20~methylprosta-cis-
5,trans-13-diensäure (900 mg, 1,64 mMol, gemäss Bezugsbeispiel
12 hergestellt) in Methanol (10 ml) mit überschüssigem Diazomethan in Diäthyläther. Nach einigen Minuten
Rühren wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel (25 g)
unter Verwendung von Benzol/Essigester (5:1) als Eluiermittel gereinigt, wobei man 759 mg (82,3% Ausbeute) der Ti-
809881/0801 ,_.
OFKGfNAL INSPECTED
telverbindung als reines öliges Produkt mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
NMR (CDCl3): δ; 5»65-5»10 (4H, Multiplett), 4,80-4,60
(2H, Multiplett), 4,20-3,70 (5H, Multiplett), 3,66 (3H1
Singulett), 3,60-3,32 (2H, Multiplett) und 0,98-0,75 ppm (3H, Multiplett):
^ IR (CHCl3): ν; 35ΟΟ, 1730, 1440, 1130, 1080, 1020, 1000,
980, 905 und 870 cm"1;
Massenspektrum: m/e = 460 (M+ -102), 376 (M+ -186) und
358 (M+ -204);
Optische Drehung: [a]jp = + 8,16° (c = 2,55, CHCl3).
Optische Drehung: [a]jp = + 8,16° (c = 2,55, CHCl3).
BEZUGSBEISPIEL 14 9S-Hydroxy-11R, 15S-Ms- (2-tetrahydropyranyloxy) -16,18-
methano-20-methylprost-trans-13-ensäure
Man unterwirft 3,58 mg (0,653 mMol) 9S-Hydroxy-HR, 15S-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,18-methano-20-methylprosta-cis-5,trans-13-diensäure
(gemäss Bezugsbeispiel 12 hergestellt) in 6 ml Methanol einer katalytischen
Hydrierung in Gegenwart von 100 mg 5 gew.-%iger Palladiumkohle.
Die Hydrierung erfolgt bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck, bis 1,2 Moläquivalente Wasserstoff
aufgenommen sind und der Ausgangsstoff durch Dünnschichtchromatographie auf einer mit Silbernitrat vorbehandelten
Silikagelplatte nicht mehr nachweisbar ist [man verwendet
• Chloroform/Methanol (20:1) als Laufmittel]. Nach der Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das erhaltene
Filtrat bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man die Titelverbindung (350 mg) mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält:
809881/080 1 ORiQiNAL INSPECTeD
- 2b23UQ
NMR (CDCl3): δ; 5,65-5,20 (2H, Multiplett), 4,95-4,50
(4H, Multiplett), 4,23-3,75 (7H, Multiplett) und 0,98-0,75
ppm (3H, Multiplett);
IR (CHCl3): v; 3600-2400, 1710, II30, 1120, 1080, 1020,
1000, 980, 905, 870 und 810 cm"1;
Massenspektrum: m/e = 465 (M+ -85), 464 (M+ -86), 449 (M+
-101) und 448 (Μί -102).
BEZUGSBEISPIEL 15
Methyl-9S-hydroxy-llR,15S-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-
Methyl-9S-hydroxy-llR,15S-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-
16,18-methano—20-methylpro st-trans-13-enoat
Man behandelt die Lösung von 9S-Hydroxy-11R,15S-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,18-methano-20-methylprosttrans-13-ensäure
(293 mg, gemäss Bezugsbeispiel 14 hergestellt) in Methanol (6 ml) mit überschüssigem Diazomethan
in Diäthyläther. Nach einigen Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel (5g) unter Verwendung von Chloroform/Aethanol (6:1) als Eluiermittel gereinigt, wobei
man 265 mg der reinen Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
NMR (CDCl3): δ; 5,60-5,06 (2H, Multiplett), 4,80-4,50
(2H, Multiplett), 4,20-3,26 (7H, Multiplett), 3,66 (3H, Singulett) und 0,98-0,75 (3H, Multiplett);
IR (CHCl3): ν; 35ΟΟ, 1730, II30, 1110, 1070, 1020, 900
■ und 865 cm~ ;
Massenspektrum: m/e = 464 (M+ -100), 378 (M+ -186) und
36Ο (M+ -204).
809881/0801
2&25
~^~ 2&25U0
BEZUGSBEISPIEL 16
Methyl-9S-hydroxy-llR, 15R-Ms- (2-tetrahydropyranyloxy) -
Methyl-9S-hydroxy-llR, 15R-Ms- (2-tetrahydropyranyloxy) -
16,l6-propanoprosta-cis-5,trans-15-dienoat
Man behandelt die Lösung von 9S-Hydroxy-11R,15R-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-propanoprosta-cis-5,trans-13-diensäure
(2,92 g), gemäss Beispiel 1 der britischen Patentanmeldung Nr. IO 560/75, westdeutschen Patentanmeldung
P 25 10 818.3 und USA Anmeldung, laufende Nummer 557 4-37 hergestellt, in Methanol (12 ml) mit überschüssigem
Diazomethan in Diäthyläther. Nach einigen Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der
Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel (90 g) [unter Verwendung von Benzol/Essigester (8:1) als
Eluiermittel] gereinigt, wobei man 2,18 g (73% Ausbeute) der reinen Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
NMR (CDCl3): δ; 5,60-5,20 (4H, m), 4,80-4,60 (2H, m),
3,64 (3H, s)und 0,90 (ppm (3H, t); IR (CHClJ: v; 3500, 1730, 1130, 1110, 1075, 1020 und
-y
975 cm"1; . Massenspektrum: m/e = '474 (M+ -102).
Methyl-9S-hydroxy-llR,15R-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,l6-propanoprost-trans-13-enoat
Man unterwirft 836 mg
bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-propanoprosta-cis-5,trans-13-dienoat (gemäss Bezugsbeispiel 16 hergestellt) in 30 ml Methanol einer katalytischen Hydrierung in Gegenwart von 3OO mg 5gew.-%iger Palladiumkohle. Die ■
bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-propanoprosta-cis-5,trans-13-dienoat (gemäss Bezugsbeispiel 16 hergestellt) in 30 ml Methanol einer katalytischen Hydrierung in Gegenwart von 3OO mg 5gew.-%iger Palladiumkohle. Die ■
809881/0801
OKQ {N8PECT1D
Hydrierung erfolgt bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck, bis der Ausgangsstoff durch Dünnschichtchromatographie
auf einer mit Silbernitrat vorbehandelten Silikagelplatte nicht mehr nachweisbar ist [man verwendet Chloroform/Methanol
(20:2) als Laufmittel]. Nach der Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das erhaltene Filtrat bei vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Die Ausbeute an TitelVerbindung beträgt 725 mg (89%). Im NMR-Spektrum
ist das von den beiden Wasserstoffen der cis-Doppelbindung
herrührende Signal in der Nähe von δ = 5,50 ppm abwesend. Die Titelverbindung besitzt folgende physikalische Kennwerte:
NMR (CDCl3): δ; 5,70-5,20 (2H, m), 4,80-4,60 (2H, m),
3,55 (3H, s) und 0,90 ppm (3H, t);
IR (CHCl5): v; 3500, 1730, 1135, 1120, 1080, 1020 und
980 cm"1;
Massenspektrum: m/e = 374 (M+ -204).
Massenspektrum: m/e = 374 (M+ -204).
BEZUGSBEISPIEL 18
Methyt-2-phenylseleno-9S-hydroxy-llR,15R-bis-(2-tetrahydro-
Methyt-2-phenylseleno-9S-hydroxy-llR,15R-bis-(2-tetrahydro-
pyranyloxy)-l6,l6-propanoprost-trans-13-enoat
Man kühlt die Lösung von 565 mg (5,60 mMol) Diisopropylamin
in 14 ml Tetrahydrofuran auf -780C, versetzt sie tropfenweise mit 3,7 ml l,5m-n-Butyllithiumlösung in
η-Hexan und rührt I5 Minuten bei -78°C, wobei man Lithiumdiisopropylamid
erhält. Man tropft 1,28 g (2,22 mMol) Methyl-9S-hydroxy-llR, 15R-Ms- (2-t etrahydropyranyloxy) 16,l6-propanoprost-trans-13-enoat
(gemäss Bezugsbeispiel 17 hergestellt) in 14 ml Tetrahydrofuran bei -78°C zur Lithiumdiisopropylamidlösung
und rührt 20 Minuten bei derselben Temperatur. Das Reaktionsgemisch versetzt man bei -78 C
809881/0801
tropfenweise mit der Lösung von 1,03 g (3,30 mMol) Diphenyldiselenid
in 10 ml Tetrahydrofuran und rührt weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur. Danach wird mit verdünnter
Salzsäure angesäuert, mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung
und wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Man
reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über SiIikagel
(20 g) unter Verwendung von Benzol/Essigester (5:1) als Eluiermittel, wobei man 1,53 g (94% Ausbeute) der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
NMR (CDCl7): δ; 7,70-7,20 (5H, m), 5,60-5,30 (2H, m),
4,80-4,60 (2H, m), 3,66 (3H, s) und 0,90 ppm (3H, t); IR (CHCl3): v; 3500, 1730, 1130, 1080, 1020 und 980 cm"1;
Massenspektrum: m/e = 530 (M+ -204).
Methyl-2-phenylseleno-9S-hydroxy-llR,15S-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6,18-methano-20-methylprost-trans-13-enoat
Verfährt man gemäss Bezugsbeispiel 18, jedoch unter Verwendung von 370 mg Methyl-9S-hydroxy-llR,15S-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,18-methano-20-methylprost-trans-13-enoat
(gemäss Bezugsbeispiel 15 hergestellt), so erhält man 383 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten:
NMR (CDCl3): δ; 7,80-7,20 (5H, m), 5,70-5,20 (2H, m),
4,80-4,60 (2H, m) und 3,65 (3H, s).
809881/0801 Of*Q/NAL
BEISPIEL 1 *" "' U lJ
Methyl-9S-hydroxy-HR, 15R-bis- (2-tetrahydropyranyloxy) 16,l6-propanoprosta-trans-2,trans-13-di enoat
Man löst 1,53 g Methyl-2-phenylseleno-9S-hydroxy-HR,
15R-bis- (2-tetrahydropyranyloxy) -16,16-propanoprosttrans-13-enoat
(gemäss Bezugsbeispiel 18 hergestellt) in 30 ml eines Gemisches aus Essigester und Tetrahydrofuran
(1:1) und rührt 40 Minuten bei 3O0C mit 1,2 ml 30%igem
Wasserstoffperoxyd. Das Reaktionsgemisch wird dann in
Wasser gegossen und die organische Phase mit wässriger Natriumcarbonatlösung, Wasser und wässriger Kochsalzlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,12 g (93% Ausbeute)
der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
NMR (CDCl3): δ; 7,12-6,80 (IH, m), 5,93-5,70 (IH, m),
5,60-5,30 (2H, m), 4,80-4,60 (2H, m), 3,72 (3H, s) und 0,90 ppm (3H, t);
IR (CHCl3): ν; 35ΟΟ, 1715, 1655, II30, 1110, 1070, 1020
und 975 cm"1;
Massenspektrum: m/e = 372 (M+ -204).
Massenspektrum: m/e = 372 (M+ -204).
Methyl-9S-hydroxy-HR,15S-bis-( 2-tetrahydropyranyloxy)- . l6,18-methano-20-methylprosta-trans-2,trans-13-dienoat
Verfährt man gemäss Beispiel 1, jedoch unter Verwendung
von 383 mg Methyl-2-phenylseleno-9S-hydroxy-llR,15S-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6,18-methano-20-methylprost-
trans-13-enoat (gemäss Bezugsbeispiel 19 hergestellt), so erhält man 328 mg der Titelverbindung mit folgenden physi-
809881/0801
INSPECTED
η ~, ο -
kaiischen Kennwerten:
NMR (CDCl3): δ; 7,15-6,80 (IH, m), 5,91-5,68 (IH, m),
5,60-4,87 (2H, m), 4,78-4,58 .(2H, m) und 3,70 (3H, s);
Massenspektrum: m/e = 460 (M+ -102).
9S-Hydroxy-11R, 15R-Ms- ( 2-tetrahydropyranyloxy) -16,16-propanoprosta-trans-2,trans-13-diensäure
Man behandelt die Lösung von geraäss Beispiel 1 hergestelltem Methyl-9S-hydroxy-llR, 15R-Ms-(2-tetrahydropyranyloxy)
-16,l6-propanoprosta-trans-2,trans-13-dienoat
(439 mg) in Aethanol (13,5 ml) 2,5 Stunden bei
40°C mit 5%iger (Gew./Vol.) Kalilauge. Danach säuert man das Reaktionsgemisch mit wässriger Oxalsäure an, extrahiert
mit Methylenchlorid, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat und engt ein, wobei man 394 mg (92% Ausbeute) der
Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
NMR (CDCl,): δ; 7,25-6,90 (IH, m), 6,50-6,10 (2H1 nach
Austausch mit D2O), 5,95-5,74 (IH, m), 5,65-5,30 (2H, m),
4,90-4,70 (2H, m) und 0,98 ppm (3H, t);
IR (CHCl3): ν; 37ΟΟ-23ΟΟ, 345Ο, 1700, I65O, 1120, 1075,
1020 und 980 cm"1;
Massenspektrum: m/e = 358 (M+ -204).
Massenspektrum: m/e = 358 (M+ -204).
9S-Hydroxy-11R, 15S-Ms-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,18-methano-20-methylprosta-trans-2,trans-13-diensäure
Verfährt man gemäss Beispiel 3, jedoch unter Verwendung
von 310 mg gemäss Beispiel 2 hergestelltem Methyl-9S-hydroxy-llR, 15S-Ms- ( 2-tetrahydropyranyloxy) -16,18-me tha-
809881/0801 ^.^, A
ORIGINAL INSPECTED
-ff!-
2r:~/40
no-20-methylprosta-trans-2,trans-13-dienoat, so erhält man
301 mg (99,8% Ausbeute) der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten:
NMR (CDCl3): δ; 7,10-6,80 (IH, m), 5,92-5,70 (IH, m),
5,60-5,35 (2H, m), 4,80-4,60 (2H, m) und 0,86 (3H, t breit);
IR (CHCl3): v; 3450, 1700, I65O, 1230-1190, 1120, 1070
und 1020 cm"1; Massenspektrum: m/e = 446 (M+ -102).
BEISPIEL 5
9-Oxo-llR,15R-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-propano-
9-Oxo-llR,15R-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-propano-
prosta-trans-2,trans-13-diensäure
Man versetzt eine Lösung von Mangansulfat (5,70 g) in Wasser (28 ml) mit 1,36 ml konzentrierter Schwefelsäure
und danach bei O0C mit Chromtrioxyd (1,24 g). Nach 5 Minuten Rühren bei O0C ist die Lösung des Oxydationsmittels
gebrauchsfertig. . .
.Die Lösung von gemäss Beispiel 3 hergestellter
9S-Hydroxy-11R,15R-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,l6-propanoprosta-trans-2,trans-13-diensäure
(394 mg) in Diäthyläther (14 ml) wird bei 00C mit dem zuvor bereiteten
Oxydationsmittel versetzt. Nach 2,5 Stunden Rühren bei 0 C verdünnt man das zweiphasige Reaktionsgemisch mit
Essigester, wäscht die organische Schicht mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat
und engt ein, was ein öliges Produkt liefert. Dieses wird durch Kurzsäulenchromatographie über Silikagel (4 g)
unter Verwendung von Diäthyläther als Eluiermittel gereinigt, wobei man 384 mg (98% Ausbeute) der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
809881/0801 nraGINAL INSPECT«)
NMR (CDCl3): δ*; 9,80-9,00 (IH, nach Austausch mit D2O),
7,37-6,85 (IH, m), 5,91-5,70 (IH, m), 5,70-5,40 (2H, m),
4,87-4,63 (2H, m) und 0,91 ppm (3H, t);
IR (CHCl3): v; 3600-2400, 1740, 1700, 1650, 1140, 1080,
1040, IO3O und 980 cm"1; Massenspektrum: m/e = 392 (M+ -I68).
BEISPIEL 6
9-Oxo-llR, 15S-Ms-(2-tetrahydropyranyloxy) -16,18-methano-
9-Oxo-llR, 15S-Ms-(2-tetrahydropyranyloxy) -16,18-methano-
20-methylprosta-trans-2,trans-13-diensäure
Verfährt man wie in Beispiel 5 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 30I mg gemäss Beispiel 4 hergestellter
9S-Hydroxy-11R,15S-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,18-methano-20-methylprosta-trans-2,trans-13-diensäure,
so erhält man 240 mg (80,0% Ausbeute) der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert:
Massenspektrum: m/e = 444 (M+ -102).
Massenspektrum: m/e = 444 (M+ -102).
BEISPIEL 7
Methyl-9-oxo-llR,15R-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,l6-
Methyl-9-oxo-llR,15R-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,l6-
propanoprosta-trans-2,trans-13-dienoat
Verfährt man wie in Beispiel 5 beschrieben, jedoch unter Verwendung von gemäss Beispiel 1 hergestelltem Methyl-9S-hydroxy-HR,
15R-bis-( 2-tetrahydropyranyloxy) -l6,16-propanoprosta-trans-2·,trans-13-dienoat
(6Ο8 mg), so erhält
man die Titelverbindung als schwachgelbes OeI (591 mg:
97% Ausbeute) mit folgenden physikalischen Kennwerten:
NMR (CDCl3): δ; 7,12-6,79 (IH, m), 5,92-5,70 (IH, m),
5,70-5,45 (2H, m), 4,85-4,60 (2H, m), 3,72 (3H, s) und
0,91 ppm (3H, t);
IR (CHCl3): v; 1740, 1720, 1660, II30, 1080, 1035 und
NMR (CDCl3): δ; 7,12-6,79 (IH, m), 5,92-5,70 (IH, m),
5,70-5,45 (2H, m), 4,85-4,60 (2H, m), 3,72 (3H, s) und
0,91 ppm (3H, t);
IR (CHCl3): v; 1740, 1720, 1660, II30, 1080, 1035 und
809881/0801
ORIGINAL. IN8PECTBD
975 cm"·1;
1 Massenspektrum: m/e = 370 (M+ -204).
1 Massenspektrum: m/e = 370 (M+ -204).
BEISPIEL 8
Methyl-9-oxo-llR,15S-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,18-
Methyl-9-oxo-llR,15S-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,18-
methano-20-methylprosta-trans-2>trans-13-dienoat
Verfährt man wie in Beispiel 5 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 290 mg gemäss Beispiel 2 hergestelltem
Methyl-9S-hydroxy-llR,15S-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,18-methano-20-methylprosta-trans-2,trans~13-dienoat,
so erhält man 271 mg (93,8% Ausbeute) der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten:
NMR (CDCl ): δ; 7,10-6,78 (IH, m), 5»91-5»68 (IH, m),
5,68-5,30 (2H, m), 4,80-4,60 (2H, m) und 3,73 (3H, s);
Massenspektrum: m/e = 458 (M+ -102).
BEISPIEL 9 16, l6~Propano-trans-2,3-didehydro-PGE-,
Man rührt ein Gemisch aus gemäss Beispiel 5 hergestellter 9-Oxo-llR, 15R-Ms- (2-tetrahydropyranyloxy) -16,16-propanoprosta-trans-2,trans-13-diensäure
(384 mg), 21 ml wässriger Essigsäure (65 Vol.-50 und Tetrahydrofuran
(2,1 ml) 2,5 Stunden bei 37°C. Unter Verwendung eines Rotationsverdampfers engt man das Gemisch zu einem OeI ein,
welches Essigsäure enthält, die bei vermindertem Druck mit Toluol azeotropisch entfernt wird. Den Rückstand reinigt
man durch Säulenchromatographie über Silikagel (12 g) unter Verwendung von Chloroform/Methanol (20:1) als Eluiermittel,
wobei man 178 mg (66% Ausbeute) reine Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
NMR (CDCl3): δ; 7,18-6,80 (IH, m), 6,00-5,40 (3H, nach Aus-
809881/0801
INSPECT«)
£0
-*0" . 2S25UQ
tausch mit D2O), 5,90-5,50 (3H, m), 4,23-3,90 (2H, m) und
0,92 ppm (3H, t);
IR (CHCl3): v; 3600-2300, 3400, 1740, 1695, I65O und
980 cm"1;
Massenspektrum: m/e = 374 (M+ -18);
Optische Drehung: [a]^1 -59,1° (c = 1,89, CHCl3);
DSC (Laufmittel Benzol/Tetrahydrofuran/Ameisensäure =
15:5:2); Rf = 0,43-
BEISPIEL 10
16,18-Methano-20-methyl-trans-2,3-didehydro-PGE-j^
16,18-Methano-20-methyl-trans-2,3-didehydro-PGE-j^
Verfährt man wie in Beispiel 9 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 240 mg gemäss Beispiel 6 hergestellter
9-Oxo-llR,15S-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,18-methano-20-methylprosta-trans-2,trans-13-diensäure,
so erhält man 140 mg (84% Ausbeute) reines l6,18-Methano-20-methyl-trans~
2,3-didehydro-PGE-, mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Benzol/Tetrahydrofuran/Ameisensäure = 15:5:2); Rf = 0,38;
NMR (CDCl3): δ; 7,10-6,75 (IH, m), 5,92-5,65 (IH, m),
5,62-5,45 (2H, m) und 0,86 (3H, t breit); IR (CHCl3): ν; 35ΟΟ, 1745, 1710, I655 und 980 cm""1;
Massenspektrum: m/e = 36Ο (M+ -18).
BEISPIEL 11
16, l6-Propano-trans-2,3-didehydro-PGE-j^-methylester
16, l6-Propano-trans-2,3-didehydro-PGE-j^-methylester
Verfährt man wie in Beispiel 9 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 553 mg gemäss Beispiel 7 hergestelltem
Methyl-9-oxo-llR,15R-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-propanoprosta-trans-2,trans-13-dienoat,
so erhält man 352 mg (90% Ausbeute) reinen lö.lö-Propano-trans^^-didehydro-
809881/0801
-1^- 2: ::-■■
PGE-,-methylester mit folgenden physikalischen Kennwerten:
NMR (CDCl3): δ; 7,10-6,78 (lH, m), 5,90-5,69 (IH, m),
5,70-5,58 (2H, m), 4,15-3,90 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,70-3,50
(2H, nach Austausch mit D2O) und 0,92 ppm (3H, t);
IR (CHCl3): v; 3400, 1740, 1715, 1655 und 975 cm"1;
Massenspektrum: m/e = 388 (M+ -18);
Optische Drehung: [α]^° -51,1° (c = 2,73, CHCl3);
DSC (Laufmittel Essigester/Cyclohexan/Tetrahydrofuran =
3:6:1); Rf = 0,15-
BEISPIEL 12
l6,18-Methano-20-methyl-trans-2,3-didehydro-PGE1-methylester
l6,18-Methano-20-methyl-trans-2,3-didehydro-PGE1-methylester
Verfährt man wie in Beispiel 9 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 265 mg gemäss Beispiel 8 hergestelltem
Methyl-9-oxo-llR,15S-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6,18-methano-20-methylprosta-trans-2,trans-13-dienoat,
so erhält man 166 mg (89,7% Ausbeute) reinen l6,18~Methano-20-methyl-trans-2,3-didehydro-PGE-,-methylester
mit folgenden
physikalischen Kennwerten: - .... ...
DSC (Laufmittel Benzol/Tetrahydrofuran/Ameisensäure =
15:5:2); Rf = 0,48;
NMR (CDCl3): δ; 7,10-6,78 (IH, m), 5,95-5,67 (IH, m),
5,56-5,34 (2H, m), 4,20-3,80 (2H, m), 3,73 (3H, s) und
3,55-3,35 (2H, m);
IR (CHCl ): v; 3400, 1740, 1720, I65O, 1230-1200 und
980 cm"1.
0BK5IHAL INSPECTED
809881/0801
In den Rahmen vorliegender Erfindung fallen weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens ein Prostaglandin-analog
der allgemeinen Formel VII, oder ein Cyclodextrin-clathrat oder, falls R für ein Wasserstoffatom
steht, ein nicht-toxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzugsmittel enthalten.
In der klinischen Praxis werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen üblicherweise peroral, vaginal, rektal
oder parenteral verabreicht.
Feste Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen gepresste Tabletten, Pillen, dispergierbare
Pulver und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen werden einer oder mehrere der Wirkstoffe mit mindestens
einem inerten Streckmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure, Mannit oder Milchzucker vermischt.
Die Zusammensetzungen können ebenfalls in üblicher Weise zusätzliche Stoffe ausser den inerten Streckmitteln enthalten,
beispielsweise Gleitmittel wie Magnesiumstearat.
Flüssige Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen pharmazeutisch'ünbedenlilicheEmülsiöneB, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf
diesem Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel wie Wasser und Paraffinöl enthalten. Neben
den inerten Streck- bzw. Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe, wie Netz- und Suspensionsmittel,
sowie Süssstoffe, Geschmackstoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten. Erfindungsgemässe
Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen ebenfalls Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine,
anc|flP1/nPQ1 0^JNAL /N8PECTBD
die einen oder mehrere der Wirkstoffe mit oder ohne Zusatz von Streckmitteln oder Trägerstoffen enthalten.
Feste Zusammensetzungen für die vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, die auf an sich bekannte Weise
formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte Weise
formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
Erfindungsgemässe Zubereitungen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wässrige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind
Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche OeIe wie
Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Aethyloleat. Diese Zusammensetzungen können ausserdem Hilfsstoffe wie
Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel enthalten. Man kann sie beispielsweise durch
Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisiermitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisieren.
Man kann sie ebenfalls in Form steriler, fester Zusammensetzungen, die unmittelbar vor Gebrauch in sterilem
Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren " Medium aufgelöst werden können, herstellen.
Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen kann man variieren,
vorausgesetzt dass sich ein als Dosis für die erwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt. Selbst-
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ORIGINAL INSPECTSD
«Υ
verständlich können mehrere Dosiereinheiten zu ungefähr gleicher Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollen die Zubereitungen
üblicherweise mindestens 0,025 Gew.-% Wirkstoff ent
halten, wenn sie zur Verabreichung durch Injektion bestimmt sind; für die perorale Verabreichung sollen die Zubereitungen
üblicherweise mindestens 0,1 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten
therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab.
Beim erwachsenen Menschen liegt die individuelle Dosis 16,18-Methano-20-methyl-trans-2,3-didehydro-PGE1
im allgemeinen zwischen 50 μg und 1 000 μg bei peroraler
Verabreichung und im allgemeinen zwischen 0,1 μg und 10 μg
bei intravenöser Verabreichung zur Behandlung von Angina pectoris sowie zwischen 100 μg und 1 000 μg bei peroraler
Verabreichung und zwischen 0,25 |-ig und 0,50 μg bei intravenöser
Verabreichung zur Verhütung und Behandlung von Gehirnthrombose und Herzmuskelinfarkt. Die Dosis von
l6,l6-Propano-trans-2,3-didehydro-PGE-, liegt im allgemeinen
zwischen 1,0 und 1 000 μg bei peroraler, intravaginaler,
intrauteriner, intravenöser, intramuskulärer und extraovulärer
Varabreichung zur Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in trächtigen weiblichen Säugetieren
bzw. schwangeren Frauen sowie zur Konzeptions-"kontrolle und Steuerung des Geschlechtszyklus in weiblichen
Säugetieren bzw. Frauen. Andere erfindungsgemässe Prostaglandin-analoge können zur Erzielung derselben
erwünschten therapeutischen Wirkungen in ähnlichen Dosierungsmengen angewandt werden.
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* 85
Die nachfolgenden Beispiele erläutern erfindungsgemässe
pharmazeutische Zusammensetzungen.
16,18-Methano-20-methyl-trans-2,3-didehydr0-PGE1
(5,0-mg) wird in Aethanol (10 ml) gelöst, mit Mannit (18,5 g) vermischt, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm
(30-mesh) gesiebt,-90 Minuten bei 300C getrocknet und erneut
durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) getrieben. Man gibt Aerosil (mikrofeines
Siliciumdioxyd, 200 mg) dazu und füllt das erhaltene Pulver maschinell in hundert Hartgelatinekapseln Nr. 2 ein, wobei
man Kapseln mit einem Inhalt von je 50 μg 16,18-Methano-20-methyl-trans-2,3-didehydr0-PGE1
erhält, welches nach dem Schlucken der Kapsel im'Magen freigesetzt wird.
■ BEISPIEL 14
16,18-Methano-20-methyl-trans-2,3-didehydr0-1
(500 μg) wird in Aethanol (l ml) gelöst und die erhaltene
Lösung zu einer wässrigen Lösung (12 ml) gegeben, die Natriumcarbonat (50 mg) enthält. Dann füllt man mit
wässriger Kochsalzlösung (0,9% Gew./Vol., 2 ml) auf ein Endvolumen von 15 ml auf. Danach sterilisiert man die
Lösung, indem man sie durch ein Keimfilter laufen lässt, und füllt 1,5 ml-Portionen in 5 ml-Ampullen, was 50 μg
l6,18-Methano-20-methyl-trans-2,3-didehydro-PGE-L (in Form
'seines Natriumsalzes) pro Ampulle ergibt. Der Ampulleninhalt wird gefriergetrocknet und die Ampullen zugeschmolzen.
In einem geeigneten Volumen, z.B. 2 ml, sterilem Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung gibt der Inhalt
einer Ampulle eine· zur Verabreichung durch Injektion
809881/0801
-*- 2825UQ
gebrauchsfertige Lösung.
16,16-Propano-trans-2,3-(UdBhYcIrO-PGE1 (2 mg) wird
in Aethanol (10 ml) gelöst, mit Mannit (18~,5 g) vermischt,
durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) gesiebt, 90 Minuten bei 300C getrocknet und erneut durch
ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) getrieben. Man gibt Aerosil (mikrofeines Siliciumdioxyd,
200 mg) dazu und füllt das erhaltene Pulver maschinell in hundert Hartgelatinekapseln Nr. 2 ein, wobei man Kapseln
mit einem Inhalt von je 20 μg l6,l6-Propano-trans-2,3-didehydro-PGE.,
erhält, welches nach dem Schlucken der Kapsel im Magen freigesetzt wird.
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Claims (4)
1.) Prostagla ndin-analoge der allgemeinen Formel:
(VII)
[worin A für eine Gruppierung der Formel:
oder
(VIIIA)
(VIIIB)
(IV)
X für trans-Vinylen oder Aethylen und Y für cis-Vinylen
Ll
oder Aethylen sowie R für eine Gruppe der Formel -COOR steht, in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
oder eine Gruppe der Formel -CHpOR darstellt, worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylcarbonyl-
1 2 gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, sowie R , R und R gleich oder verschieden seih können und je ein Wasserstoff
atom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte
oder durch einen, zwei oder drei unter Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Monoalkylamino- und Dialkylaminogruppen sowie
Halogenatomen ausgewählte Substituenten substituierte
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ORDINAL INSPECT»
£ 2625440
Arylgruppe bedeuten, wobei die Alkylgruppen oder -anteile der besagten Gruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome in gerader
oder verzweigter Kette enthalten, vorausgesetzt, dass min-
12 3 destens eines der Symbole R , R und R von Wasserstoff
verschieden und die Doppelbindung zwischen C^ und C^ trans
ist] und Cyclodextrin-clathrate solcher Prostaglandin-analogen
sowie, falls R in der Gruppe -COOR für ein Wasserstoff atom steht, deren nicht-toxische Salze.
2. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A für eine Gruppierung der Formel VIIIB
steht.
3. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Y für Aethylen steht.
4. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass X für trans-Vinylen steht.
5· Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R für eine Gruppe
4 4
COOR steht, in v/elcher R Wasserstoff oder Methyl darstellt.
6. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R für n-Propyl
6. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R für n-Propyl
2 3 oder η-Butyl sowie R und R für Wasserstoff stehen.
7- Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die in Anspruch 1 in Formel VII, VIIIA und VIIIB in der α- oder ß-Konfiguration
gezeigten Hydroxylgruppen in α-Konfiguration an das
Kohlenstoffatom gebunden sind.
8. 16,16-Propano-trans-2,3-didehydro-PGE-,.
9· löjie-Methano^O-methyl-trans-S^-didehydro-PGE-, .
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3
-79- 2825UQ
-79- 2825UQ
10. 16, l6-Propano-trans-2,3-didehydro-PGE-, -methylester.
11. 16,18-Methano-20-methyl-trans-2,3-didehydro-PGE.,-methylester.
12. Nicht-toxische Salze eines Prostaglandin-analogen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet,
dass R in der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel VII für eine Gruppe der Formel -COOR steht, in welcher R
ein Wasserstoffatom darstellt.
13. Cyclödextrin-clathrate eines Prostaglandin-analogen
nach einem der Ansprüche 1 bis 11.
14. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen nach Anspruch 1, die der allgemeinen Formel:
(VIIA)
(worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) entsprechen, dadurch gekennzeichnet,
dass man ein Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel:
(IX)
■»Ωΐί C
(worin Z für C^H oder C= O und R für eine Tetrahydrofuranyl-
H
gruppe, eine 1-Aethoxyäthylgruppe oder eine gegebenenfalls
gruppe, eine 1-Aethoxyäthylgruppe oder eine gegebenenfalls
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-/*>- 282544Q
durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetra-Jiydropyranylgruppe
steht sowie die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) unter umwandlung
der Gruppen OR in Hydroxylgruppen hydrolysiert, wobei man eine PGF- oder PGE-Verbindung der allgemeinen Formel:
AAcoor4
(VIIB)
iH
(worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) erhält, sowie gewünsentenfalls den
PGE-alicyclischen Ring einer Verbindung der allgemeinen Formel
VIIB (worin Z für C=O steht) nach an sich bekannten Methoden in den einer PGA-Verbindung umwandelt.
15. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen nach Anspruch 1, die der allgemeinen Formel
(VIIK)
•(worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben) entsprechen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel:
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on 1 Γ Π : /
-SBX-
j_-J ,L. J t*
(XXXVI)
(worin R für die Tritylgruppe steht und R die in Anspruch 14 sowie die übrigen Symbole die in Anspruch l angegebene
Bedeutung haben) unter Umwandlung der Gruppen OR und OR in Hydroxylgruppen hydrolysiert.
16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Symbole R für die 2-Tetrahydropyranylgruppe
stehen.
17. Verfahren nach Anspruch 14, 15 oder 16, dadurch
gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mit der wässrigen Lösung einer organischen Säure oder mit einer verdünnten wässrigen
anorganischen Säure bei einer Temperatur im Bereich von Normaltemperatur bis 6O0C erfolgt.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet,
dass die Hydrolyse in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels erfolgt.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse bei einer Tempera
tur im Bereich von Normaltemperatur bis 45°C mit einem Gemisch aus Salzsäure mit Tetrahydrofuran oder Methanol bzw.
einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran erfolgt.
20. Verfahrennach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine PGE-Verbindung der in Anspruch 14 abgebildeten
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allgemeinen Formell VIIB (worin Z für C=O steht) durch Behandlung
mit der wässrigen Lösung einer organischen oder anorganischen Säure bei einer Temperatur von 30 -6O0C zur
entsprechenden PGA-Verbindung dehydratisiert. 21. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen
nach Anspruch 1, die der allgemeinen Formel:
(VHF)
(worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) entsprechen, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
CVIIQ)
4'
(worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) zwecks Umwandlung der Gruppe -COOR in eine Hydroxymethylgruppe nach zur Umwandlung einer Carbonsäureestergruppe in eine Hydroxymethylgruppe an sich bekannten Methoden reduziert. 22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion durch Behandlung der Verbindung der in
(worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) zwecks Umwandlung der Gruppe -COOR in eine Hydroxymethylgruppe nach zur Umwandlung einer Carbonsäureestergruppe in eine Hydroxymethylgruppe an sich bekannten Methoden reduziert. 22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion durch Behandlung der Verbindung der in
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Anspruch 21 abgebildeten allgemeinen Formel VIIG bei tiefer Temperatur mit 6 bis 10 Moläquivalenten Diisobutylaluminiumhydrid
in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgt.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion bei -780C in Toluol oder Tetrahydrofuran
erfolgt.
24. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen
nach Anspruch 1, die der allgemeinen Formel:
(VIIH)
51
(worin R für eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen
steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) entsprechen, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der in Anspruch 21 abgebildeten allgemeinen Formel VHF, worin die verschiedenen
Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, unter milden Bedingungen selektiv acyliert.
25· Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen nach Anspruch 1, die der allgemeinen Formel ·
(VIIJ)
0H *
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(worin R die in Anspruch 24 und die übrigen Symbole die
in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) entsprechen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der in
Anspruch 15 abgebildeten allgemeinen Formel VIIK, worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben, unter milden Bedingungen selektiv acyliert.
26. Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, dass die selektive Acylierung mit einer äquimolaren
Menge eines Acylhalogenids in Gegenwart von Pydridin bei niedriger Temperatur in einem inerten organischen
Lösungsmittel erfolgt.
27. · Verfahren nach Anspruch 24, 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass die selektive Acylierung bei -200C bis
-100C in Methylenchlorid erfolgt.
28. Verfahren nach Anspruch 15 oder 25, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich eine PGE-Verbindung der
Formel VIIK oder VIIJ nach bekannten Methoden in die entsprechende PGA-Verbindung überführt.
29· Verfahren nach einem der Ansprüche 14 und l6 bis
20, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein Prostaglandin-analog der in Anspruch 1 abgebildeten allgemei-
4 nen FormelVII, worin R für eine Gruppe COOR steht, in
welcher R ein Wasserstoffatom darstellt, nach an sich
bekannten Methoden in den entsprechenden Ester jener Formel, •worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, umwandelt. 30. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 und 16 bis
20, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein Prostaglandin-analog der in Anspruch 1 abgebildeten
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2S23UQ
allgemeinen Formel VII, worin R für eine Gruppe COOR steht,
4
in welcher R ein Wasserstoffatom darstellt, nach an sich bekannten Methoden in ein nicht-toxisches Salz überführt. 31· Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein Prostaglandin-analog der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel VII nach an sich bekannten Methoden in ein Cyclodextrin-clathrat überführt.
in welcher R ein Wasserstoffatom darstellt, nach an sich bekannten Methoden in ein nicht-toxisches Salz überführt. 31· Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein Prostaglandin-analog der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel VII nach an sich bekannten Methoden in ein Cyclodextrin-clathrat überführt.
32. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als wirksamen Bestandteil mindestens
ein Prostaglandin-analog nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder ein Cyclodextrin-clathrat davon bzw., falls R in der
in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel VII für eine
4 4
Gruppe COOR steht, in welcher R ein Wasserstoffatom darstellt,
ein nicht-toxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzugsmittel enthalten.
33· Verbindungen der allgemeinen Formel:
(K)
OR
OR
worin Z und R die in Anspruch 14 und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
34. Verbindungen der allgemeinen Formel:
.13
(XXXVI)
809881/0801
worin R die in Anspruch 14, R die in Anspruch 15 und
die übrigen Symbole die in Anspruch l angegebene Bedeutung haben.
35· Verbindung, die der in Anspruch 33 abgebildeten allgemeinen Formel entspricht und in einem der Beispiele
1 bis 8 namentlich identifiziert ist.
809881/0801
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| DE2825440C2 DE2825440C2 (de) | 1985-10-24 |
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|---|---|---|---|
| DE2825440A Expired DE2825440C2 (de) | 1977-06-14 | 1978-06-09 | Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0008076A1 (de) * | 1978-08-04 | 1980-02-20 | Hoechst Aktiengesellschaft | Neue Prostaglandinderivate in der Delta-2-11-Desoxy-PGF2- bzw. PGE2-Reihe, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung und Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln |
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| JP2609608B2 (ja) * | 1986-09-29 | 1997-05-14 | 株式会社東芝 | 半導体装置 |
Family Cites Families (3)
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| US3931296A (en) * | 1972-12-29 | 1976-01-06 | Masaki Hayashi | Trans-Δ2 -prostaglandins |
| DE2460285A1 (de) * | 1973-12-25 | 1975-07-03 | Ono Pharmaceutical Co | Trans-delta hoch 2-prostaglandinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US4087620A (en) * | 1975-07-17 | 1978-05-02 | Ono Pharmaceutical Company | 15-Cycloalkyl-prostaglandin derivatives |
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1977
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-
1978
- 1978-06-09 DE DE2825440A patent/DE2825440C2/de not_active Expired
- 1978-06-12 IT IT24459/78A patent/IT1096650B/it active
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- 1978-06-13 FR FR7817584A patent/FR2394511A1/fr active Granted
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|---|---|
| US4275075A (en) | 1981-06-23 |
| IT1096650B (it) | 1985-08-26 |
| GB1588196A (en) | 1981-04-15 |
| FR2394511B1 (de) | 1980-10-31 |
| JPS545953A (en) | 1979-01-17 |
| FR2394511A1 (fr) | 1979-01-12 |
| JPS6022707B2 (ja) | 1985-06-03 |
| IT7824459A0 (it) | 1978-06-12 |
| DE2825440C2 (de) | 1985-10-24 |
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