DE3002677A1

DE3002677A1 - Prostaglandin-analoge

Info

Publication number: DE3002677A1
Application number: DE19803002677
Authority: DE
Inventors: Masaki Hayashi; Sadahiko Iguchi; Akiyoshi Kawasaki; Takanori Okada
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-01-29
Filing date: 1980-01-25
Publication date: 1980-08-07
Also published as: CH644101A5; DE3002677C2; IT1129720B; GB2041368A; GB2041368B; US4294849A; JPS6036422B2; JPS55100360A; FR2447375A1; IT8019486A0; FR2447375B1

Description

ANMELDUNGSTEXT

Bezeichnung: PROSTAGLANDIN-ANALOGE

Anmelder: ONO PHARMACEUTICAL CO₀ LTD.,

14 Doshomachi, 2-Chome, Higashi-ku, Osaka 541, Japan.

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-χ-

3 Ü O 2 b 7 7

Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue Prostaglandin-analoge, ein Verfahren.zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Zusammensetzungen.

In der britischen Patentschrift Nr. 1 416 410 der

Anmelderin sind unter anderem trans-Δ -Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formel:

¹COOR³

OH

[worin A eine Gruppierung der Formel

oder

II

III

IV

X Aethylen (d.h. -CH₂CH₂-) oder trans-Vinylen (d.h.

C=C ), R einen geradkettigen oder verzweigten

H ^

Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten, einen Phenylsubstituenten oder Cycloalkylsubstituenten mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen tragenden Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

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BAD ORIGINAL

R ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, - die Wellenlinie -—~~ eine Verknüpfung des Hydroxylrests in α- oder ß-Konfiguration (d.h. S- oder R-Konfiguration) bzw. gemischter Konfiguration anzeigt und die Doppelbindung zwischen C~ und CU die trans-Konfiguration aufweist], Cyclodextrin-clathrate solcher Säuren oder Ester sowie, falls R^ für ein Wasserstoffatom steht, nicht-toxische Salze solcher Säuren, unter Ausschluss von trans-2,3-Didehydro-PGE-,, beschrieben und beansprucht. In der genannten Patentschrift wird offenbart, dass die Verbindungen die bekannten, für Prostaglandine typischen wertvollen pharmakologisehen Eigenschaften in selektiver Weise besitzen, einschliesslich insbesondere einer blutdrucksenkenden Wirkung, einer Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation, einer. Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung und Magengeschwürbildung sowie einer bronchialerweiternden Wirkung, und zur Behandlung hohen Blutdrucks, zur Behandlung von Störungen des peripheren Kreislaufs, zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Gehirnthrombose und Myokardinfarkt, zur Behandlung der Magengeschwürbildung und zur Behandlung von Asthma nützlich sind.

Eine bekannte Nebenwirkung der Prostaglandine ist jedoch ihre Durchfall hervorrufende Wirkung, Diese

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' _:... , ., BAD ORIGINAL

Nebenwirkung führt zu Schwierigkeiten, insbesondere wenn man die Verbindungen peroral zur Behandlung von Störungen des kardiovaskulären Systems verabreichen will. In der Absicht, neue Verbindungen zu entdecken, bei denen die zur Erzielung der erwünschten therapeutischen Wirkung erforderliche Dosis und die zur Hervorrufung von Durchfall als Nebenwirkung nötige Dosis weit auseinanderliegen, wurden zahlreiche Prostaglandin-analoge synthetisiert. Bis jetzt wurden keine Prostaglandin-analogen gefunden, die man peroral zur Behandlung von Störungen des kardiovaskulären Systems verabreichen kann, ohne gleichzeitig Durchfall als Nebenwirkung hervorzurufen.

Als Ergebnis von Forschungs- und Versuchsarbeiten, die auf die Auffindung von Prostaglandin-analogen gerichtet waren, welche'eine stärkere blutdrucksenkende Wirkung, Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation und gefässerweiternde Wirkung und eine schwächere Durchfall hervorrufende Wirkung als die bisher bekannten Prostaglandin-analogen aufweisen, wurde nun gefunden,

2
dass trans-Δ -Prostaglandin-analoge der allgemeinen Fi

mel I, worin A eine Gruppierung der Formel:

OH

1 2

X trans-Vinylen, R eine 2-Methylhexylgruppe, R ein Wasserstoffatom und R ein Wasserstoffatom oder eine

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BAD ORfGINAL

3 O O 2 b 7

geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis A Kohlenstoffatomen darstellen (d.h. 17,20-Dimethyl-trans-2,3-didehydro-PGE-, und gewisse Alkylester davon) „ Cyclodextrin-clathrate solcher Säuren oder Ester sowie, falls R für ein Wasserstoffatom steht, nicht-toxische Salze solcher Säuren unerwartet bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften aufweisen.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formelt

,COOR

[worin R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, die Wellenlinie ^%/\, eine Verknüpfung in α- oder ß-Konfiguration (d_eh. S- oder R-Konfiguration) bzw, gemischter Konfiguration anzeigt und die Doppelbindungen zwischen C₂ und C, und zwischen C₁, und C₁^ trans sind] und Cyclodextrin-clathrate solcher Säuren und Ester sowie _t falls R für ein Wasserstoffatom steht _t nicht-toxische (d.h. Natrium-) Salze solcher Säuren.

Vorliegende Erfindung betrifft alle solche Verbindungen in der "natürlich vorkommenden" Form, wie in der allgemeinen Formel VI abgebildet» Wie der.Fachmann leicht erkennt, haben die durch

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BAD ORIGINAL

die allgemeine Formel VI dargestellten Verbindungen fünf Chiralitfitszentren, welche sich an den Kohlenstoffatomen in 8-, 11- und 12-Stellung am alicyclischen Ring und in 15- und 17-Stellung in der Seitenkette befinden. Wohlbekannt erweise führt das Vorhandensein der Chiralität zur Existenz von Isomerie. Sämtliche Isomeren der allgemeinen Formel VI und deren Gemische sind als in den Rahmen der allgemeinen Formel VI fallend zu betrachten.

Es hat sich gezeigt, dass die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VI sowie, falls R für ein Wasserstoffatom steht, .nicht-toxische Salze solcher Säuren eine äusserst starke blutdrucksenkende Wirkung, Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation und gefässerweiternde Wirkung besitzen. Sie sind deshalb als gefässerweiternde und blutdrucksenkende Mittel und zur Behandlung von Angina pectoris und zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Myokardinfarkt, Thrombose und Arteriosklerose nützlich. Neben den oben genannten wertvollen pharmakologischen Eigenschaften weisen die erfindungsgemässen Verbindungen eine sehr schwache Durchfall hervorrufende Wirkung auf. Diese überraschende Kombination von Eigenschaften in den erfindungsgemässen Verbindungen bietet den besonderen Vorteil, dass sie für die oben genannten Zwecke peroral verabreicht werden können.

Beispielsweise besitzen bei standardisierten Laborversuchen (i) ^Oxo-llctjlSa-dihydroxy-iyS^O-dimethylprosta-trans-2,trans-13-diensäure, 9-Oxo-lla,15a-dihydroxy-17S,20-dimethylprosta-trans-2,trans-13-diensfiuremethyl-

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BAD ORIGINAL

-JT-

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ester bzw. g-Oxotrans-2_ftrans-13-diensäure bei intravenöser Verabreichung am Allobarbital-narkotisierten . Hund eine 10-, 5- bzw. 3,5-mal höhere blutdrucksenkende Wirkung als Prostaglandin-E-^ (weiter unten zu PGE₁ abgekürzt) _s (ii) sowohl 9-Oxo-lla,15a-dihydroxy-17S,20-dimethylprosta-trans-2_strans-13-diensäure als auch 9-0xo-lla_s,15a-dihydroxy-17S, 20-dimethylprosta-trans-2_S) trans-13-diensäuremethylester bei peroraler Verabreichung an der wachen Ratte mit spontan erhöhtem Blutdruck eine 100-mal höhere blutdrucksenkende Wirkung als PGE-,, (iii) 9-Oxo-lla,15a-dihydroxy-17S_}20-dimethylprosta-trans-2,trans-13-diensäure bei der adenosindiphosphatinduziertenBlutplSttchenaggregation in plättchenreichem menschlichen bzw. Rattenplasma eine (in Rattenplasma) 81,6-mal bzw. (in menschlichem Plasma) 38,5-mal höhere Hemmwirkung als PGE-, sowie 9-Oxo-lla,15a-dihydroxy-17R,20-dimethylprosta-trans-2,trans-13-diensäure eine (in Rattenplasma) 70,5-mal bzw, (in menschlichem Plasma) 48,1-mal höhere Wirkung als PGE₁, (iv) 9-0xo-lla_r15a-dihydroxy-17S,20-dimethylprosta-trans-2,trans-13-diensäure bzw. 9-Oxo-lla,15a-dihydroxy-17R,20-dimethylprosta-trans-2,trans-13-diensäure eine 19,0- bzw_o 14,0-inal höhere coronargefässerweiternde Wirkung am isolierten Kaninchenherzen als PGE-, sowie (v) 9-Oxo-lla,15adihydroxy-17S,20-dimethylprosta-trans-2,trans-13-diensäure, 9-Oxo-lla,15a-dihydroxy-17S,20-dimethylprosta-trans-2,trans-13-diensäuremethylester und 9-Oxo-lla,15a-di-

030032/OS96 __

'7,,..,-. ■■^■-- BAD ORIGINAL

hydroxy-17R,20-dimethylprosta-trans-2,trans-13-dlensäure eine geringere Durchfall hervorrufende Wirkung als PGE-, . Bei der Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen als geffisserweiternde oder blutdrucksenkende Mittel oder zur Behandlung von Angina pectoris oder zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Myokardinfarkt, Thrombose und Arteriosklerose stellen unter den oben beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften die blutdrucksenkende Wirkung, die Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation und die geffisserweiternde Wirkung nützliche Wirkungen dar, während die Durchfall induzierende Wirkung ein unerwünschter Nebeneffekt ist.

Die pharmakologischen Wirkungen von 9-Oxo-llcc,15adihydroxy-17S,20-dimethylprosta-trans-2,trans-13-diensfiure, 9-Oxo-lla,15a-dihydroxy-17R,20-dimethylprostatrans-2,trans-13-diensäure und 9-Oxo-lla,15a-dihydroxy-17S,20-dimethylprosta-trans-2,trans-13-diensäuremethylester (Verbindungen F, G und H in der nachfolgenden Tabelle)- und von bereits in den britischen Patentschriften Nr. 1 416 410 und 1 540 427 der Anmelderin offenbarten Prostaglandin-analogen, beispielsweise 9-Oxo-lla,15ccdihydroxy-l6R-methylprosta-trans-2,trans-13-diensäure, 9-Oxo-lla,15a-dihydroxy-17-äthylprosta-trans-2,trans-13-diensäure, 9-Oxo-lla, 15a-dihydroxy--l6-phenyl-18,19,20-trinorprosta-trans-2,trans-13-diensMure, 9-0xo-lla,15adihydroxy-17,20-diäthylprosta-trans-2,trans-13-dierisäure und 9-Oxo-lla,15a-dihydroxy-17,20-difithylprosta-trans-

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2,trans-lj5-diensäuremethylester, sind in der nachfolgenden Tabelle gegenübergestellt» Dabei sind sämtliche Wirkungen auf die als 1 angenommene Wirkung von PGE-, bezogen.

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TABELLE

σ σι cx>

Verbindung	Blutdrucksenkende Wirkung	Ratte (p.o.)	Hemmwirkung auf die Blutpiattchenaggre- gation	Mensch	Gefässerwei- ternde Wirkurg	Durchfall hervorrufen de Wirkung
A	Hund (i.v.)		Ratte	1,6	Kaninchen	Maus (p.a.)
B	9,5	10	2,84	22,1	2-3	270,6
C	1,5		14,5		1,0	<C 1
D	39,0	30 - 100		2,4	0,3	11,9
E	1,45	10	1,4	0,14	<0,l	3,2
F	0,88	100	2,2	38,5	0,1	1,7
G	10,0		81,6	48,1	19,0	<1
H	3,5	100	70,5		14,0	<1
5,0			<ri

CO O Q

3002B77

A ;. 9-Oxo-llcc,15oc-dihydroxy-l6R-methylprosta-trans-

2,trans-13-diensäure.
B : S-Oxo-llajlSa-dihydroxy-lY-äthylprosta-trans-

2,trans-13-diensäure.
C : 9-Oxo-lla,15a-dihydroxy-l6-pheny1-18,19,20-trinor-

prosta-trans-2, trans-13-diensäure,, D : g-Oxo-lla^a-dihydroxy-iy^O

2,trans-13-diensäure.
E : g-Oxo-llaj^ct-dihydroxy-lT^O 2,trans-13-diensäuremethylester,

trans-2,trans-13-diensäure.
G : S-Oxo-lla^a-dihydroxy-lTR^O-dimethylprosta-

trans-2,trans-13-diensäure.
H : g-Oxo-lla.lSa-dihydroxy-iyS^O-dimethylprosta-

trans-2,trans-13-diensäuremethylester„

Wie aus der Tabelle ersichtlich besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen (nämlich' F, G und H) gegenüber den bekannten Verbindungen Musserst starke pharmakologisch nützliche Wirkungen in Verbindung mit einer schwächeren Durchfall hervorrufenden Wirkung (Nebeneffekt) Der sehr weite Abstand zwischen den zur Erzielung der erwünschten bzw. unerwünschten pharmakologischen Effekte erforderlichen Dosierungen macht sie zur Behandlung der oben genannten Störungen des kardiovaskulären Systems durch perorale Verabreichung besonders geeignet. Es sei darauf hingewiesen, dass die Verbindungen in ihren nützlichen Wirkungen sogar noch stärker sind als

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BAD ORIGINAL

die bekannte Verbindung g-Oxodifithylprosta-trans-2,trans-13-diensäure sowie deren Methylester (in der britischen· Patentschrift Nr. 1540 beschriebene Verbindlangen, die für ihre blutdrucksenkende Wirkung besonders bevorzugt werden) und zudem eine geringere Durchfall hervorrufende Wirkung besitzen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden durch intravenöse oder perorale Verabreichung an der Maus auf ihre akute Toxizität geprüft. Beispielsweise beträgt die LD₅₀ von g-Oxo-llc^lSa-dihydroxy-iyS^O-dimethylprosta-trans-2,trans-13-diensSure etwa 12 mg/kg Körpergewicht des Tieres bei intravenöser Verabreichung sowie etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Tieres.bei peroraler Verabre i chung.

Gemäss einem Merkmal der vorliegenden Erfindung

werden die trans-Δ -Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VI nach einem Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Gruppen OR in Verbindungen der allgemeinen Formel:

COOR

VII

(worin R für eine Tetrahydropyran-2-yl- oder Tetra-

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BAD ORIGINAL

hydrofuran-2-ylgruppe, welche jeweils gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituiert ist, oder eine 1-Aethoxyäthylgruppe steht , R und^^^s^die oben angegebene Bedeutung haben und die eingezeichneten Doppelbindungen trans sind) zu Hydroxylgruppen hydrolysiert.

4
Vorzugsweise steht R für die Tetrahydropyran-2-ylgruppe„

Die Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel VII kann mit (l) einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, z.B„ Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, zweckmässig in Gegenwart eines inerten wassermischbaren organischen Lösungsmittels [zum Beispiel eines Niederalkanols wie Methanol oder Aethanol (vorzugsweise Methanol) oder eines Aethers wie 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan oder Tetrahydrofuran (vorzugsweise Tetrahydrofuran)] bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 75⁰C (vorzugsweise bei einer. Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 45⁰C)₅

(2) einer wasserfreien Lösung einer organischen Säure, z.B. p-Toluolsuifonsäure oder Trifluoressigsäure, in einem wasserfreien Niederalkanol, Z₀B₀ Methanol oder Aethanol, bei einer Temperatur von 10° bis 45⁰C oder

(3) einer wasserfreien Lösung des p-Toluolsulfonsäure/ Pyridinkomplexes in einem Niederalkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, bei einer Temperatur von 10° bis 60 C erfolgen. Vorteilhafterweise wird die milde Hydrolyse

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-«' "" ■" ■-.'■»-: BAD ORIGINAL

XS-

unter sauren Bedingungen mit einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Methanol, einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus Phosphorsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder einem Gemisch aus p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplex und wasserfreiem Methanol durchgeführt.

Verbindungen der allgemeinen Formel VII lassen sich dadurch herstellen, dass man die 9-Hydroxylgruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel:

OOR

VIII

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) zur Oxogruppe oxydiert. Diese Oxydation kann nach an sich bekannten Methoden zur Umwandlung einer Hydroxylgruppe in 9-Stellung eines Prostaglandins zur Oxogruppe erfolgen, beispielsweise mittels Chromsäurelösung (aus Chromtrioxyd, Mangansulfat, Schwefelsäure und Wasser bereitet) oder Jones-Reagenz. Unter dem Begriff "an sich bekannte Methoden", wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man Methoden, die bisher benutzt oder in der chemischen Literatur beschrieben wurden.

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In der Formel VIII und weiteren Formeln in der Patentschrift sind als ^v^^^^ oder gezeichnete Kohlenstoff-kohlenstoffdoppelbindungen trans„ und die Wellenlinie ~~·^ zeigt eine Verknüpfung in a- oder ß-Konfiguration oder gemischter Konfiguration an.

Verbindungen der allgemeinen Formel VIII kann man durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

OH

IX

(worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) mit einer Lithiumverbindung der allgemeinen Formel:

NLi

(worin R und R gleich oder verschieden sein können und je für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen), Z₀B. Lithiumdiisopropylamid, um eine Lithiumverbindung der allgemeinen Formel:

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¥5 -

χι

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) zu erhalten, Umsetzung der Lithiumverbindung mit Benzolselenenylbromid (d.h. 0SeBr, wobei 0 den Fhenylrest darstellt), Diphenyldiselenid oder einem Dialkyldisulfid bzw. Diphenyldisulfid der allgemeinen Formel R SSR (worin die Symbole R beide eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bzw. eine Phenylgruppe bedeuten) und Hydrolyse des entstandenen Zwischenprodukts, um die an den Cyclopentanring gebundene Gruppe -OLi in eine α-Hydroxylgruppe zu überführen und eine Verbindung der allgemeinen Formel:

XII

[worin Q für -Se0 (wobei 0 die oben angegebene Bedeutung hat) oder -SR (wobei R die oben angegebene Bedeutung hat) steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben] zu erhalten, Behandlung der so gebilde-

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BAD ORIGINAL

ten Verbindung mit Vasserstoffperoxyd oder Natriumperjodat und Zersetzung der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel:

XIII

OR

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), um die in 8-Stellung des Cyclopentanrings gebundene Gruppierung

COOR-

Q=O

in eine trans-Δ -Gruppierung

,COOR-

(worin R die oben angegebene Bedeutung hat) zu über-

^ d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel: OH - ₅

COR'

VIIIA

OR CH,

BAD ORIGINAL

-52-

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) zu erhalten, und gewünsentenfalls Hydrolyse der Gruppe -COOR in der Verbindung der allgemeinen Formel VIIIA zur Carboxylgruppe, um die entsprechende Säure der allgemeinen Formel:

COOH

VIIIB

worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, zu erhalten, herstellen.

Die Umsetzung zwischen der Prostaglandin-verbindung der allgemeinen Formel IX und der Lithiumverbindung der allgemeinen Formel X wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise indem man eine Lösung einer Prostaglandin-verbindung der allgemeinen Formel IX in Tetrahydrofuran bei tiefer Temperatur, z.B. -70⁰C, tropfenweise zu einer Lösung eines Amins der allgemeinen Formel X in Tetrahydrofuran gibt, wobei das Moläquivalentverhältnis der Verbindungen der allgemeinen Formel IX und X im Reaktionsgemisch 1:2 bis 1:3 beträgt. Nach der tropfenweise Zugabe der Prostaglandin-lösung rührt man das Reaktionsgemisch etwa 30 Minuten bei derselben Temperatur, um eine Lösung der Lithiumverbindung der allgemeinen Formel XI zu erhalten.

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BAD ORIGINAL

Die Umsetzung zwischen der Lithiumverbindung der allgemeinen Formel XI und Benzolselenenylbromid„ Diphenyldiselenid, Dialkyldisulfid oder Diphenyldisulfid erfolgt vorzugsweise in Tetrahydrofuran, Diäthyläther, n-Hexan₉ n-Pentan oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon (besonders bevorzugt in Tetrahydrofuran) bei tiefer Temperatur, z.B. -70⁰C₀ Die wie oben beschrieben erhaltene Lösung der Lithiumverbindung wird also mit einer Lösung von 3 bis 4 Moläquivalenten Benzolselenenylbromid oder Diphenyldiselenid bzw. 2 bis 3 Moläquivalenten Dialkyldisulfid oder Diphenyldisulfid pro Moläquivalent der vorliegenden Lithiumverbindung versetzt, wobei die Temperatur der beiden Lösungen -70 C beträgt. Das Reaktionsgemisch wird bei -70⁰C (a) mit einer Selenverbindung als Reagenz eine Stunde lang oder (b) mit einem Disulfid als Reagenz 30 Minuten lang bei -70⁰C und danach bei Raumtemperatur, z.B. 15°C_; 30 Minuten lang geriihrt» Nach Zugabe von beispielsweise einer.kleinen Menge gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung zur Lösung des entstandenen Prostaglandin-zwischenprodukts, um die an den Cyclopentanring gebundene Gruppe -OLi zu einer α-Hydroxylgruppe zu hydrolysieren,, wird das Produkt der allgemeinen Formel XII mit Essigester extrahiert.

Ist das Produkt der allgemeinen Formel XII eine Verbindung, worin Q für Benzolselenenyl steht, d.h. -Se0, so wird die Essigesterlösung des Produkts dann bei

BAD ORIGINAL

einer Temperatur unterhalb 3O°C mit 5 bis 7 Moläquivalenteh Wasserstoffperoxyd oder bei einer Temperatur unterhalb 20⁰C mit 5 Moläquivalenten Natriumperjodat in Gegenwart von einem Niederalkanol (vorzugsweise Methanol) und Wasser behandelt, vorzugsweise etwa 24 Stunden lang, um eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII zu erhalten, worin O=Q- für Benzolseleninyl, d.h. -Se(0)0, steht. Dann rührt man das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 25 bis 30 C, um die Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIIA zu hydrolysieren, welche nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und durch Säulenchromatographie gereinigt werden kann.

Ist das Produkt der allgemeinen Formel XII eine

Q Q

Verbindung, worin Q für eine Gruppe -SR (wobei R die oben angegebene Bedeutung hat) steht, so wird das Produkt nach an sich bekannten Methoden aus der Essigesterlösung abgetrennt und auf die gleiche Weise wie oben für ein Produkt der allgemeinen Formel XII, worin Q für Benzolselenenyl steht, mit Wasserstoffperoxyd oder Natriumperjodat behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII zu erhalten, in der Q für eine Gruppe -SR (wobei R die oben angegebene Bedeutung hat) steht und die nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden kann.

Ist die Verbindung der allgemeinen Formel XIII

q eine Verbindung, worin Q für eine Alkylthiogruppe -SR

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3UU2ÖV7

(wobei R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt) steht, so löst man die Verbindung in Toluol und rührt, vorzugsweise in Gegenwart einer kleinen Menge Calciumcarbonat, für einen Zeitraum von 5 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von 100° bis 120⁰C, um die Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIIA ■ zu zersetzen. Handelt es sich um eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII, worin Q für die Phenylthiogruppe steht, so wird diese in Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung, vorzugsweise in Gegenwart einer kleinen Menge Calciumcarbonat, für einen Zeitraum von 5 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 50⁰C gerührt, um die Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIIA zu zersetzen.

Die Hydrolyse des Alkylesters der allgemeinen Formel VIIIA zur entsprechenden Säure der allgemeinen Formel VIIIB wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. Beispielsweise erfolgt dies durch Behandlung des Esters mit einer wässrigen Lösung eines Hydroxyds oder Carbonats eines Alkalimetalls (z.B. Natrium oder Kalium) in Gegenwart eines wassermischbaren organischen Lösungsmittels, zum Beispiel Tetrahydrofuran oder ein Alkane1 mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methanol.

Die" für die obigen Umsetzungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel X₉ beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, sowie Benzolselenenylbromid lassen sich nach an sich bekannten Methoden darstellen„

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-SLb-

beispielsweise wie in J. Amer. Chem. Soc. 95, 6139 (1973) beschrieben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX können durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel:

worin R für eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, unter alkalischen Bedingungen hergestellt werden. Die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen kann mit wasserfreiem Kaliumcarbonat in einem wasserfreien Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise absolutem Methanol, erfolgen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV lassen sich dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

,10

COOR⁵

OR ι

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3üü2bV7

(worin R für ein Wasserstoffatom, eine Tetrahydropyran-2-yl- oder Tetrahydrofuran-2-y!gruppe, welche jeweils gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituiert ist, oder eine 1-Aethoxyäthylgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid _s in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z„B. p-Toluolsulfonsäure, mit einem Dihydrcpyran„ einem Dihydrofuran oder Aethylvinyläther umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XV₅ worin R für ein Wasserstoffatom steht, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:

XVA

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung, haben) sind herstellbar, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

XVB

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(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) auf die gleiche Weise wie oben für die Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel VII beschrieben hydrolysiert.

Wegen der asymmetrischen Kohlenstoffatome in 15- und 17-Stellung sind vier Isomere der Verbindung der allgemeinen Formel XVA möglich. Nötigenfalls kann man diese vier Isomeren nach an sich bekannten Methoden, z.B. Dünnschicht-, Säulen- oder Flüssigkeitschnellchromatographie über Silikagel, voneinander trennen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVB lassen sich durch Reduktion der 15-Oxogruppe in eine Verbindung der allgemeinen Formel:

XVI

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) zur Hydroxylgruppe herstellen. Die Reduktion erfolgt zweckmässig mit überschüssigem Natriumborhydrid in einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, bei tiefer Temperatur (vorzugsweise bei -60° bis -30⁰C) oder mit Zinkborhydrid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel wie 1,2-Dimethoxy-

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äthan bei einer Temperatur von -10° bis 10⁰C₀ Das so erhaltene Produkt stellt ein Isomerengemisch dar₉ in dem die 15-Hydroxylgruppe die α- oder ß-Konfiguration besitzt. Gewünschtenfalls kann man das Isomer mit der Hydroxylgruppe in α-Konfiguration durch Sfiulenchromatographie über Silikagel von dem Isomer mit der Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration trennen_β

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI kann man durch die Wittig-Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel:

OR¹⁰

XVII

COOR⁵

CHO

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) mit dem Natriumderivat eines Dialkylphosphonats der allgemeinen Formel:

S₁ I

(R¹²O) ₂PCH₂CCH₂C (CH₂) 3CH₃ ^XVI11

12

R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, herstellen= Vorzugsweise wird die Umsetzung so durchgeführt, dass man Natriumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, suspendiert und das Dialkylphos-

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-ZT-

3üü2b77

phonat der allgemeinen Formel XVIII zusetzt. Das entstandene Natriumderivat des Dialkylphosphonats lässt man dann 1 bis 5 Stunden lang bei einer Temperatur von 20° bis 45°C mit der Verbindung der allgemeinen Formel

XVII reagieren, um stereoselektiv die trans-Enonverbindung der allgemeinen Formel XVI zu bilden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVII sind bekannt und können beispielsweise wie in der britischen Patentschrift Nr. 1 5^+5 213 beschrieben hergestellt werden.

Die Dialkylphosphonate der allgemeinen Formel

XVIII sind dadurch herstellbar, dass man eine .n-Butyllithiumlösung in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthylather oder Hexan, bei einer Temperatur unterhalb -50⁰C mit einer Lösung eines Dialkyl-methylphosphonats der allgemeinen Formel:

^XIX

12
(worin R die oben angegebene Bedeutung hat), z.B.

Dimethyl-methyIphosphonat oder Diäthy1-methylphosphonat, umsetzt und das Reaktionsgemisch dann tropfenweise bei einer Temperatur unterhalb -50⁰C mit einer Lösung von sek.-Butyl-3-methylheptanoat in Tetrahydrofuran versetzt und unterhalb -50⁰C und danach bei einer geeigneten niedrigen Temperatur, z.B. von O⁰C bis Raumtemperatur, rührt. Das sek.-Butyl-3-methylheptanoat kann hergestellt

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werden ₉ indem .man seko-Butylcrotonat in Gegenwart von Cuprochlorid mit n-Butylmagnesiumbromid umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure hydrolysiert.

Verbindungen der allgemeinen Formel VI₉ worin R für ein Wasserstoffatom steht ₉ können gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden in nicht-toxische Salze überführt werden.

Unter dem Begriff "nicht-toxische Salze", wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man SaIZe₁, deren Kationen bei der Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich für den tierischen Organismus sind, so dass die heilsamen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel VI nicht durch jenen Kationen zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete Salze sind unter anderem die Alkali- Z₀B₀ Natrium- oder Kaliumsalze sowie Ammoniumsalze und pharmazeutisch unbedenkliche (d.h. nicht-toxische) Aminsalze. Zur Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer der Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt ist, und die man beispielsweise unter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxylalkylgruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen auswählt, abge-

030032/0696 — ,.: ₄.~ ,,,,. BADORIGiNAL

- ζτ-

leitete Amine.

Die nicht-toxischen Salze lassen sich aus den Säuren der allgemeinen Formel VI, worin R für ein Wasserstoff atom steht, "beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Säure der allgemeinen Formel VI mit der entsprechenden Base, z.B. einem Alkalihydroxyd oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd, Ammoniak oder einem organischen Amin., in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Dabei können die Salze durch Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie im Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren, wenn nötig nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels, isoliert werden.

Die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VI können gewünschtenfalls in Cyclodextrin-clathrate überführt werden. Die Clathrate lassen sich dadurch herstellen, dass man das Cyclodextrin in Wasser und/oder einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel auflöst und die Lösung mit der Prostaglandin-verbindung in einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel versetzt. Anschliessend erhitzt man das Gemisch und isoliert das gewünschte Cyclodextrin-clathratprodukt durch Einengen des Gemisches bei vermindertem Druck oder durch Abkühlen und Abtrennen des Produkts durch Filtrieren oder Abgiessen. Je nach den Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte kann man das Verhältnis organisches LösungsmittelrWasser variieren. Während der Her-

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stellung der Cyclodextrin-clathrate darf die Temperatur vorzugsweise 70°C nicht übersteigen. α-, β- oder
!-Cyclodextrin oder deren Gemische sind bei der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate verwendbar,, Die Umwandlung in Cyclodextrin-clathrate dient dazu, die Stabilität der Prostaglandin-verbindungen zu erhöhen.

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^;Λί.^ν

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-.29—

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Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Dabei stehen "DSC", "IR" bzw. "NMR" für "Dünnschichtchromatographie«, "Infrarotabsorptionsspektrum" bzw. "Kernresonanzspektrum". Wo bei chromatographischen Trennungen Lösungsmittelverhältnisse angegeben sind, sind dies Volumenverhältnisse; die Laufmittel sind in Klammern angeführt.

BEZUGSBEISPIEL 1 Sek.-Butyl-5-methylheptanoat

Einige Tropfen einer Lösung von 4,9 g n-Butylbromid in 126 ml trockenem Diäthyläther werden zu einer Suspension von 10,53 g Magnesium und einer Spur Jod in 80 ml trockenem Diäthyläther gegeben, und das Gemisch wird kräftig gerührt. Bei gelindem Erhitzen verschwindet die Farbe des Jods, und der Rest der n-Butylbromidlösung wird dann so rasch dazugetropft, dass das Reaktionsgemisch konstant unter Rückfluss siedet. Nach Zugabe der n-Butylbromidlösung erhitzt man noch weitere 15 Minuten zum Rückfluss und kühlt dann im Eiswasserbad auf 5°C. Cuprochlorid (0,589 g) wird in sieben gleiche Portionen geteilt: eine Portion gibt man zum Reaktionsgemisch und tropft dann im Verlauf von 3 Stunden eine" Lösung von 23,9 g sek.-Butylcrotonat in 120 ml trockenem Diäthyläther dazu, wobei die übrigen sechs Portionen Cuprochlorid in Abständen von 30 Minuten zugesetzt werden. Man rührt 15 Minuten bei 5°C und danact 1 Stunde bei Raumtemperatur und giesst das Reaktionsge-

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-Jß-

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misch anschliessend allmählich unter kräftigem Rühren auf ein eisgekühltes Gemisch aus 150 g EiS₉ 50 ml konzentrierter Salzsäure und 60 ml Diäthyläther. Die organische Schicht wird von dem erhaltenen Reaktionsgemisch abgetrennt und die wässrige Schicht mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wäscht man mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat ₉ engt dann ein und reinigt den Rückstand durch Destillation bei vermindertem Druck, wobei man 27,8 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält;
Siedepunkt: 109-lll°C/28 Torr;

NMR (CDC1₃-Lösung): δ = 4,85 (IH, m), 2,46-2,05 (2H, d), 2,05-1,75 (IH, m), 1,20 (3H₉ d) und 1,08-0,70 (9H, t).

BEZUGSBEISPIEL 2 Dimethyl-2-oxo-4-inethyloctylphosphonat

In einer Stickstoffatmosphäre tropft man 375 ml einer •I₉33ni-Lösung von n-Butyllithium in η-Hexan bei -70⁰C zu einer Lösung von 61,9 g Dimethy1-methylphosphonat in 587 ml Tetrahydrofuran. Nach einer Stunde Rühren bei -70 C gibt man eine Lösung von 40 g gemäss Bezugsbeispiel 1 hergestelltem sek_o-Butyl-3-methylheptanoat in 70 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei -70⁰C dazu und rührt 4 Stunden bei derselben Temperatur und danach über Nacht bei Raumtemperatur. Dann säuert man mit Essigsäure an, filtriert zur Entfernung des ausgefällten

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Feststoffes, engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein, verdünnt den Rückstand mit Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Destillation bei vermindertem Druck, wobei man 42 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: " Siedepunkt: 115-120°C/0,09 Torr;

NMR (CDCl₃-Losung): δ = 3,78 (6H, d), 3,08 (2H, d), 2,75-2,33 (2H, m), 2,20-1,30 (IH, m) und 1,05-0,71 (6H, td).

BEZUGSBEISPIEL 3 -(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-oxo-17RS.20-

dimethylprost-trans-13-ensäuremethylester

In einer Stickstoffatmosphäre gibt man eine Lösung von 9,33 g gemäss Bezugsbeispiel 2 hergestelltem Dimethyl-2-oxo-4-methyloctylphosphonat in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Suspension von 597 mg Natriumhydrid in 130 ml Tetrahydrofuran und rührt weiter, bis sich die Lösung klärt. Die so erhaltene Lösung wird mit einer Lösung von 6,613 g gemäss Bezugsbeispiel 21 der britischen Patentschrift Nr. 1 545 213 hergestelltem la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbony lh exyl) -3 ß-f ormyl-4cc-(te trahydr opyran-2-yloxy )-cyclopentan in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann säuert man mit Essigsäure an, filtriert über einen Magnesiumsulfat-

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bausch, engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein_p verdünnt den Rückstand mit 300 ml Essigester, wäscht mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung₅ Wasser tand gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat _f engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über •Silikagel unter Verwendung von Benzol/Essigester (4:1) als Eluiermittel, wobei man 7,511 g der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält: NMR (CDC1₃-Lösung): δ = 7,1-5,9 (2H, m), 5,3-4,8 (IH₉ m) und 4,6-4,3 (IH₅ m).

BEZUGSBEISPIEL 4

9a-Acetoxy-llq, 15a-dihydroxy-17S. 20-diroethylprost-trar.s-13-ensäuremethylester und 9a-Acetoxy-Ila,15g-dihydroxy-17R,20-dimethylprost-trans-13-ensäureipethylester

Eine Lösung von 7,511 g gemäss Bezugsbeispiel 3 hergestelltem 9a-Acetoxy-lla-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-oxo-17RS_?20-dimethylprost-trans-13-ensäuremethylester in 75 ml Methanol versetzt man portionsweise bei -50 C mit I₅O g Natriumborhydrid„ Nach 30 Minuten Rühren bei -5O⁰C bis -40⁰C säuert man das Reaktionsgemisch mit Essigsäure an, engt bei vermindertem Druck ein, verdünnt den Rückstand mit Essigester, wäscht mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und · engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 9oc-Acetoxylla-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15ap-hydroxy-17RS; PO-cJimPthvl

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prost-trans-13-ensäuremethylester (7,791 g als Rohprodukt) erhält.

Zur Lösung des gebildeten Rohprodukts in 100 ml Methanol gibt man 150 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt

20 Minuten bei 40⁰C. Die Lösung wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 gestellt und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Den Rückstand verdünnt man mit 300 ml Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Essigester (1:1) als Eluiermittel, wobei man 3,052 g ga-Acetoxy-lla.lSa-dihydroxy-17RS,20-dimethylprost-trans-13-ensäuremethylester und 2,727 g 9a-Acetoxy-lla,15ß-dihydroxy-17RS,20-dimethylprost-trans-13-ensäuremethylester mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Essigester = 1:2):

zwei Flecken bei Rf = 0,21 und 0,25 (I5a-Isomer) zwei Flecken bei Rf = 0,42 und 0,46 (I5ß-Isomer). 3 g des erhaltenen 15a-Isomeren werden durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von feenzol/Essigester (1:2) als Eluiermittel weiter gereinigt, wobei man 1,056 g ga-Acetoxy-llo^lSa-dihydroxy-17S,20-dimethylprost-trans-13-ensäuremethylester und 1,273 g 9a-Acetoxy-lla,15a-dihydroxy-17R,20-dimethylprosttrans-13-ensäuremethylester mit folgenden physikalischen

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- 3S- 30Ü26 7

Kennwerten erhält: 17S-Isomer:

BSC (Laufmittel Benzol/Essigester = 1:2): Rf = 0,20; IMR (CDCl₃-Lösung);-6 = 5,76-5,30 (2H, m), 5,30-4,92 (IH₃ m), 4,34-3,11 (5H₅ m), 3,00 (2H₉ s breit) und I₉02-0,71 (6H₅ m).
'17R-Isomer:

DSC (Laufmittel Benzol/Essigester = 1:2): Rf = 0„26; NMR (CDC1₃-Lösung): δ = 5,76-5,30 (2H, m), 5,30-4,92 (IH, m), 4,34-3,11 (5H, m), 2₉82-2₉31 (2H, s breit) und.1,02-0,71 (6H₅ m).

BEZUGSBEISPIEL 5

9a-Hydroxy-lla.l5a:-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17S.20-dimethylprost-trans-13-ensäuremethylester

Man rührt ein Gemisch aus I₉05 g gemäss Bezugsbeispiel 4 hergestelltem 9a-Acetoxy-lla_s15cx-dihydroxy-17S_s20-dimethylprost-trans-13-ensäuremethylester₅ 0,744 ml 2₅3-Dihydropyran_s 5 mg p-Toluolsulfonsäure und 7 ml Methylenchlorid 15 Minuten bei Raumtemperatur und setzt dann einige Tropfen Pyridin dazu_p um die Reaktion zu unterbrechen. Man verdünnt mit 60 ml Essigester, wäscht mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung₅ trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein,, wobei man 9a-Acetoxy-lla₉15cc-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17S,20-dimethylprost-trans-13-ensäuremethylester (2„33 g als Rohprodukt) erhält.

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i :■::- _BÄD ORIGINAL

Ein Gemisch aus dem erhaltenen Rohprodukt, 1,32 g Kaliumcarbonat und 35 ml Methanol rührt man eine Stunde bei AO⁰C, säuert bei O⁰C mit Essigsäure an, verdünnt mit 200 ml Essigester, wäscht mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Essigester (4:1) als Eluiermittel, wobei man 1,135 g der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Essigester = 3:1): Rf = 0,47.

BEZUGSBEISPIEL 6

2-Phenylseleno-9a-hydroxy-lla. 15Qc-DJs- (tetrahydropyran-2-yloxy)-17S.20-dimethylprost-trans-13-ensäuremethylester

In eine Stickstoffatmosphäre gibt man 3,29 ml einer 1,6m-Lösung von n-Butyllithium in η-Hexan tropfenweise bei -70⁰C zu einer Lösung von 0,738 ml Diisopropylamin in 20 ml Tetrahydrofuran und rührt 20 Minuten bei derselben Temperatur, was eine Lithiumdiisopropylamidlösung ergibt. Die so erhaltene Lösung versetzt man tropfenweise bei -70⁰C mit einer Lösung von 1,135 g gemäss Bezugsbeispiel 5 hergestelltem 9a-Hydroxy-lla,15abis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17S,20-dimethylprost-trans-13-ensäuremethylester in 6 ml Tetrahydrofuran und rührt 20 Minuten bei dieser Temperatur. Die so erhaltene Lösung wird bei -70⁰C tropfenweise mit einer Lösung von

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30G2Ö7

1_β31 g Diphenyldiselenid in 6 ml Tetrahydrofuran versetzt land 45 Minuten bei derselben Temperatur und danach eine Stunde bei O⁰C gerührt_o Dann giesst man in 50 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Essigester, wäscht den Extrakt mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung„ trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Essigester (3si) als Eluiermittel, wobei man 1,131 g der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält: DSC (Laufmittel Benzol/Essigester = 3:1); Rf = 0_?56„

BEZUGSBEISPIEL 7

9g-Hydroxy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17S„20-dimethylprosta-trans-2„trans-13-diensäuremethylester

Zu einer Lösung von 1,13 g gemäss Bezugsbeispiel 6 hergestelltem 2-Phenylseleno-9a-hydroxy-lla»15a-■bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17S_!120-dimethylprost-trans-13-ensäuremethylester in einem Gemisch aus 10 ml Essigester und 5 ml Tetrahydrofuran gibt man O₉44 g Natriumbicarbonat und versetzt dann tropfenweise bei 35°C mit 0,526 ml einer. 30 vol.-&Lgen wässrigen Wasserstoffperoxydlösung „ Man rührt 30 Minuten bei derselben Temperatur, verdtlnnt dann mit 50 ml Essigester„ wäscht mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein wobei man 0 92 g

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^ff-^{; :} ' ' BAD ORIGINAL

-yr--

■ 30:0^26-7

der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

DSC (Laufmittel Benzol/Essigester =3:1): Rf = 0,48; NMR (CDClyLösung): δ = 6,98 (IH, dt), 5,81 (IH, dt), 5,69-5,20 (2H, m), 4,82-4,52 (2H, m), 4,30-3,20 (HH, m) und 1,02-0,70 (6H, t).

BEZUGSBEISPIEL 8

9 ct-Hydroxy-11 ct. 15o:-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-17R.20-dimethylprosta-trans-2.trans-13-diensäuremethylester

Verfährt man wie in Bezugsbeispielen 5» 6 und 7 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 1,27 g gemäss Bezugsbeispiel 4 hergestelltem 9a-Acetoxy-lla,15ctdihydroxy-lTR^O-dimethylprost-trans-^-ensäuremethylester anstelle des in Bezugsbeispiel 5 als Ausgangsstoff verwendeten 9a~Acetoxy-lla,15a-dihydroxy-17S,20-dimethyl prost-trans-13-ensfiuremethylesters, so erhält man 1,1 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten :

DSC (Laufmittel Benzol/Essigester = 2:1): Rf = 0,44; NMR (CDCl^-Lösung): δ = 6,96 (IH, dt), 5,80 (IH, d), 5,68-5,15 (2H, m), 4,85-4,55 (2H, m), 4,39-3,25 (7H, m) und 3,71 (3H, s).

BEZUGSBEISPIEL 9

9a-Hydroxy-lla.l5a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17S,20- -dimethylprosta-trans-2.trans-13-diensäure Zu einer Lösung von 0,9 g gemäss Bezugsbeispiel

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3QU2 67 7

7 hergestelltem 9ct-Hydroxy-lla _s 15oc-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy )-17S „20-dimethylprosta-trans-2_p trans-13-diensäuremethylester in 20 ml Aethanol gibt man 20 ml wässrige 2n-Kalilauge ₉ rührt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur„ säuert dann bei O⁰C mit In-Salzsäure an„ extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Schicht mit Wasser und ■gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 0,705 g der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält;

DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 20:1): Rf = 0,26v

BEISPIEL 1

9-Oxo-ll<x. 15a-dihydroxy-17S „ 20-dimethylprosta-trans-2 „ trans-13-diensäure (17S„20-Dimethyl-trans-2,3-didehydro-

Zu einer Lösung von 0,7 g gemäss Bezugsbeispiel 9 hergestellter 9a-Hydroxy-lla_i)15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17S_!)20-dimethylprosta-trans-2_!, trans-13-diensäure in 30 ml Diäthyläther gibt man bei O⁰C 44 ml einer Chromsäurelösung (durch Zugabe von 5,05 ml Schwefelsäure und ^s58 g Chromtrioxyd zu einer wässrigen Lösung von 16 g Mangansulfat in 114 ml Wasser bereitet) und rührt 2 Stunden bei derselben Temperature Das Reaktonsgemisch wird mit Diäthyläther extrahiert» Den Extrakt wäscht man mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung y trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei

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. .-.-V^-?-'- :· -■' - ν BADORiGINAL

vermindertem Druck ein, wobei man 9-0xo-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17S,20-dimethylprosta-trans-2,trans-13-diensäure (0,724 g als Rohprodukt) erhält.

Das erhaltene Rohprodukt wird in einem Gemisch aus 3 ml Tetrahydrofuran und 30 ml 65 vol.-^iger wässriger Essigsäure gelöst und 1,5 Stunden bei 40⁰C gerührt. Dann giesst man in 150 ml Eiswasser, extrahiert mit Essigester, wäscht den Extrakt mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1:2) als Eluiermittel, wobei man 254 mg der Titelverbindung (als weisse Kristalle) mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

Schmelzpunkt: 97-100⁰C;

DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1): Rf = 0,26;

NMR (CDC1₃-Lösung): δ = 7,20-6,78 (IH, dt), 6,30-5,32 (6H, m), 4,40-3,74 (2H, m), 2,25 (IH, dd) und 1,05-0,55 (6H, m).

BEISPIEL 2

9-Oxo-lla _r 15ac-dihydroxy-17S. 20-dimethylprosta-trans-2.trans-13-diensäuremethylester (17S_f20-Dimethvl-trans-2.3-didehydro-PGE-^-methylester)

Verfährt man wie in Beispiel 1 beschrieben, so erhält man aus 70 mg gemäss Bezugsbeispiel 7 hergestell-

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BAD ORIGfMAI

tem 9a-Hydroxy-lla₉15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17S,2Q-dimethylprosta-trans-2_B trans-13-diensIuremethylester 19 Jog der Titelverbindimg mit folgenden physikalischen Kennwerten;

DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 20:2:1): Rf = 0,20;

IR (flüssiger Film)? ν = 340O₅ 175O₅ 1730, 1660 und 980 cm^¹.

BEISPIEL 3

9-Oxo-llq. 15a-dihydroxy-17R,, 20-dimethylprosta-trans-2. trans-13-diensäure (17R.20-Dimethyl-trans-2 _Q3-didehydro-PGE₁)

Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 9 und Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von I₉I g gemäss Bezugsbeispiel 8 hergestelltem 9a-Hydroxy-lla,15cx-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17R₅20-dimethylprosta-trans-2,trans-13-diensäuremethylester anstelle des in Bezugsbeispiel 9 als Ausgangsstoff verwendeten 9a-Hydroxylla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-17S₅20-dimethylprosta-trans-2_strans-13-diensäuremethylesters_p so erhält man I6l mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:

DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1): Rf = 0,23;

NMR (CDCl^-Lösung): δ = 7₉02 (IH₅ dt), 5,80 (IH₅ d), 5,7-5,4 (2H, m) und 4,4-3,8 (2H₉ m);

IR (flüssiger Film): ν = 3400, 2940_p 287O₅ 174O₅ 170O₅ 1600, 1380, 1250 und 980 cm"¹,

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.'■--.- " BAD ORIGINAL

In den Rahmen vorliegender Erfindung fallen weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine neue therapeutisch verwendbare Verbindung der allgemeinen Formel VI oder deren Cyclodextrin-clathrat oder, falls R für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxisches Salz zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen üblicherweise peroral, vaginal, rektal oder parenteral verabreicht.

Feste Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen gepresste Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen werden einer oder mehrere der Wirkstoffe mit mindestens einem inerten Streckmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Dextrin, Alginsäure, Mannit oder Milchzucker vermischt. Die Zusammensetzungen können ebenfalls in üblicher Weise zusätzliche Stoffe ausser den inerten Streckmitteln enthalten, z.B. Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Flüssige Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen pharmazeutisch unbedenkliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf diesem Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraffinöl enthalten. Neben den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe wie Netz- und Suspensionsmittel sowie Stiss-

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BAD ORIGfNAl

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stoffe, Geschmacksstoffe₉ Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten. Erfindungsgemässe Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen ebenfalls Kapseln aus resorbierbarem Material wie Gelatine„ die einen oder mehrere der Wirkstoffe mit oder ohne Zusatz von Streckmitteln oder Trägerstoffen enthalten„

Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte Weise formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten„

Erfindungsgemässe Zubereitungen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nichtwässrige Lösungen^ Suspensionen oder Emulsionen, Beispiele für nicht-wässrige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche OeIe wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Aethyloleat, Die Zusammensetzungen können ausserdem Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel _s Netzmittel _s Emulgatoren und Dispergiermittel enthalten. Man kann sie beispielsweise durch Keimfiltrieren,, durch Einverleibung von Sterilisationsmitteln in die Zusammensetzungen 'oder durch Bestrahlung sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in Form steriler fester Zusammensetzungen, die unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst werden können, herstellen„

Den Prozentgehalt an Wirkstoff in den erfindungs-

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BAD ORIGINAL

-Vf-

gemässen Zusammensetzungen kann man variieren, vorausgesetzt dass sich dabei ein als Dosis für die erwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt. Selbstverständlich können mehrere Dosiereinheiten zu unge fähr gleicher Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,025 Gew.-?o Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung durch Injektion bestimmt sind; für die perorale Verabreichung werden die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,1 Gew.-% Wirkstoff enthalten.

Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab.

Bei Erwachsenen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen zwischen 0,5 μg und 200 μg, vorzugsweise 1 μg und 50 μg, zur peroralen Verabreichung als gefässerweiternde und blutdrucksenkende Mittel bei der Behandlung von Angina pectoris sowie bei der Behandlung von und Vorbeugung gegen Myokardinfarkt, Thrombose und Arteriosklerose. Die verwendete Dosis.hängt vom Verabreichungsweg, der Dauer der Behandlung und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab.

Das nachfolgende Beispiel erläutert erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzungen.

BEISPIEL 4

Man gibt trockenen Mannit zu einem Gemisch aus 20 mg 17S_f20-Dimethyl-trans-2,3-didehydro-PGE-,, 2g

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Calciim-carboxymethylcellulosej, 0,2 g Siliciumdioxyd und 2 g Magnesiumstearat j, was insgesamt 100 g Gemisch lieferte Dieses wird zur Vereinheitlichung gründlich durchgemischt und dann auf übliche Weise unter Verwendung von Stempeln direkt unter Druck tablettiert„ was 1 000 Tabletten mit je 20 μg Wirkstoff ergibt.

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Claims

ANSPRUECHE
1. Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel;

VI

COOR

(worin R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, die Wellenlinie ***■ eine Verknüpfung in α- oder ß-Konfiguration bzw. gemischter Konfiguration anzeigt und die Doppelbindungen zwischen Cp und C, und zwischen Ο-,, und C-,. trans sind) und Cyclodextrin-clathrate solcher Säuren und Ester sowie, falls R für ein Wasserstoffatom steht, nicht-toxische Salze solcher Säuren,
2. Prostaglandin-verbindungen nach Anspruch 1, dadurch .gekennzeichnet, dass die an das Kohlenstoffatom in 15-Stellung gebundene Hydroxylgruppe die α-Konfiguration besitzt.
3. 9-Oxo-lla, 15oc-dihydroxy-17S, 20-dimethylprostatrans-2,träns-13-diensäure.
4. S-Oxo-llajlSa-dihydroxy-iys^O trans-2,trans-13-diensäuremethylester.
5. g-Oxo-llajlSoc-dihydroxy-lTR^O trans-2,trans-13-diensäure.

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-jiGt-

„ 3OQ2b7
6. ' 9-0χο-11α,15a-dihydroxy-17R,20-dimethylprostatrans-2,trans-13-diensäuremethylester.
7. Cyclodextrin-clathrate eines Prostaglandin-analogen nach einem der Ansprüche 3 bis 6, bzw. dessen Methylesters.
8. Nicht-toxische Salze eines Prostaglandin-analogen nach Anspruch 3 oder 5.
9. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, dass man d Verbindung der allgemeinen Formel:

4 dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppen OR in einer

CCX)R

(worin R für eine Tetrahydropyran-2-yl- oder Tetrahydrofuran-.2-ylgruppe, welche jeweils gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituiert ist, oder eine 1-Aethoxyäthylgruppe steht, die Wellenlinie -^-*^~ eine Verknüpfung in a- oder ß-Konfiguration bzw. gemischter Konfiguration anzeigt und die Doppelbindungen zwischen Cp und C, und zwisch C-,, und C^ ^ trans sind) zu Hydroxylgruppen hydrolysiert.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Symbol R für die Tetrahydropyran-2-yl-

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gruppe steht.
11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mit einer wässrigen Lösung einer organischen Säure oder einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 75⁰C oder mit einer wasserfreien Lösung einer organischen Säure in einem wasserfreien Niederalkanol bei einer Temperatur von bis 45 C oder mit einer wasserfreien Lösung des p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplexes in einem Niederalkanol bei einer Temperatur von 10° bis 60°C erfolgt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mit einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Tetrahydrofuran„ einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Methanol, einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran einem Gemisch aus Phosphorsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder einem Gemisch aus.p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplex und wasserfreiem Methanol erfolgt,
13. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff mindestens ein Prostaglandin-analog nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Cyclodextrin-clathrat davon oder₉ falls R in der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel für ein Wasserstoffatom steht, ein nicht-toxisches Salz eines solchen Prostaglandin-analogen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzug enthalten.

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BAn
14. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoff ein Prostaglandin-analog nach Anspruch 3, 4·, 5 oder 6 vorliegt.
15. Prostaglandin-analog der in Anspruch 1 bezeichneten allgemeinen Formel oder ein Cyclodextrin-clathrat davon oder, falls R für ein Wasserstoffatom steht, ein nicht-toxisches Salz davon, wenn als. Medikament-und insbesondere als gefässerweitemdes oder blutdrucksenkendes Mittel zur Behandlung von Angina pectoris oder zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Mycokardinfarkt, Thrombose und Arteriosklerose verwendet.
16. Verbindungen der in Anspruch 9 bezeichneten allge-

4 meinen Formel VII, dadurch gekennzeichnet, dass R die in Anspruch 9 und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

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