DE2700021C2

DE2700021C2 -

Info

Publication number: DE2700021C2
Application number: DE2700021A
Authority: DE
Inventors: Masaki Hayashi; Seiji Kori; Hirohisa Takatsuki Osaka Jp Wakatsuka
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1972-12-29
Filing date: 1977-01-03
Publication date: 1987-09-03
Also published as: DE2700021A1; NL7700010A; BE850084R

Description

Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue Prostaglandin-analoge.

In der DE-OS 23 65 035 sind unter anderem trans-Δ²-Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:

(worin A für eine Gruppierung der Formel:

X für Äthylen (d. h. -CH₂CH₂-) oder trans-Vinylen (d. h. -CH=CH-), R₁ für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen einen Phenylsubstituenten oder einen Cycloalkylsubstituenten mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen tragenden geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sowie R₂ für ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, die Wellenlinie bedeutet, daß der Hydroxylrest an das Kohlenstoffatom entweder in alpha- oder in beta-Konfiguration gebunden ist, und die C₂-C₃-Doppelbindung trans ist) und deren Alkylester mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in einer geraden oder verzweigten Kette sowie Cyclodextrinclathrate solcher Säuren oder Ester und nichttoxische Salze solcher Säuren, mit Ausnahme von trans-Δ²-PGE₁, beschrieben und beansprucht. In der obengenannten DE-OS wird offenbart, daß die Verbindungen in selektiver Weise die bekannten, für Prostaglandine typischen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften besitzen, einschließlich insbesondere einer blutdrucksenkenden Wirkung, einer Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation, einer Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung und Magengeschwürbildung sowie einer bronchialerweiternden Wirkung, und zur Behandlung von hohem Blutdruck, zur Behandlung von Störungen des peripheren Kreislaufs, zur Vorbeugung und Behandlung von Gehirnthrombose und Herzmuskelinfarkt, zur Behandlung der Magengeschwürbildung und zur Behandlung von Asthma nützlich sind.

Nach weiterer Forschungs- und Versuchsarbeit wurde nun gefunden, daß trans-Δ²-Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel I, worin A für die Gruppierung der Formel:

X für trans-Vinylen, R₁ für die 1,1-Dimethylpentylgruppe

und R₂ für ein Wasserstoffatom steht, [nämlich 16,16-Dimethyl-trans-Δ²-PGE₁] und deren Methylester, die Cyclodextrinclathrate von Säure und Ester sowie die nichttoxischen Salze solcher Säure unerwartet hervorragende pharmakologische Eigenschaften aufweisen.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind somit die bisher unbekannten Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel:

(worin R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, R₃ für die 1,1-Dimethylpentyl- Gruppe steht, die Wellenlinie bedeutet, daß die Hydroxylgruppe entweder in beta- oder vorzugsweise in alpha-Konfiguration gebunden ist, und die C₂-C₃- und C₁₃-C₁₄-Doppelbindungen trans sind) sowie deren Cyclodextrin-clathrate, oder wenn R Wasserstoff ist, ihre nichttoxischen (z. B. Natrium-)Salze.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind alle solchen Verbindungen in der "natürlich vorkommenden" Form, wie abgebildet.

Wie der Fachmann leicht erkennt, haben die durch die allgemeine Formel VI dargestellten Verbindungen vier Chiralitätszentren, welche sich an den als 8, 11 und 12 bezeichneten alicyclischen Ringkohlenstoffatomen und an dem eine Hydroxylgruppe tragenden C-15-Kohlenstoffatom befinden.

Wohlbekannterweise führt das Vorhandensein der Chiralität zur Existenz von Isometrie. Alle Isomeren der allgemeinen Formel VI und deren Gemische sind als unter den Rahmen der allgemeinen Formel VI fallend zu betrachten.

Es wurde gefunden, daß die Prostaglandin-analogen der Formel VI, und wenn R Wasserstoff ist, ihre nichttoxischen Salze eine außergewöhnlich gute abtreibende Wirkung und stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion, welche in der AU-PS 4 76 655 für keine darin offenbarte, der allgemeinen Formel I entsprechende spezifische Verbindung erwähnt wurden, besitzen und daher zur Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen und zur Kontrolle des Brunststadiums, Schwangerschaftsverhütung und Regulierung des Geschlechtszyklus in weiblichen Säugetieren bzw. Frauen wertvoll sind. Ferner besitzen derartige Verbindungen eine blutdrucksenkende Wirkung.

Die erfindungsgemäßen Prostaglandinverbindungen weisen, im Vergleich zu ihren Wirksamkeiten im Hinblick auf die zuvor erwähnten wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, verhältnismäßig geringe Wirksamkeiten bei der Einleitung von Durchfall auf und lassen sich daher in entsprechenden Verabreichungsmengen, die keinen Durchfall als unerwünschten Nebeneffekt bewirken, für die angegebenen Zwecke verwenden.

Im Hinblick auf seine abtreibende Wirkung und stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion wird 16,16- Dimethyl-trans-Δ²-PGE₁-methylester bevorzugt.

16,16-Dimethyl-trans-Δ²-PGE₁-methylester (i) stimuliert die Uteruskontraktion an der trächtigen Ratte bei intravenöser Verabreichung am 20. Tag der Trächtigkeit in einer Dosis von 0,5 µg/kg Körpergewicht des Tieres, (ii) bewirkt bei intravenöser Verabreichung am Allobarbital- anästhesierten Hund in einer Dosis von 1 µg/kg Körpergewicht des Tieres einen Blutdruckabfall sowie (iii) ruft bei peroraler Verabreichung in einer Dosis von 1200 µg/kg Körpergewicht des Tieres in 50% so behandelter Mäuse Durchfall hervor.

Unter den pharmakologischen Wirkungen des 16,16- Dimethyl-trans-Δ²-PGE₁-methylesters stellt (i) die Uteruskontraktionswirkung den nützlichen Effekt dar, und die (ii) blutdrucksenkenden und (iii) durchfallhervorrufenden Wirkungen sind als unerwünschte Effekte anzusehen. Die pharmakologischen Wirkungen des 16,16-Dimethyl-trans-Δ²-PGE₁-methylesters und der in der DE-OS 23 65 035 bereits offenbarten Prostaglandin-analogen, z. B. 16-(R)- Methyl-trans-Δ²-PGE₁, 16-( ξ )-Phenyl-ω-trinor-trans-Δ²-PGE₁ sowie 15-( ξ )-Methyl-trans-Δ²-PGE₁, an der Ratte werden in der folgenden Tabelle verglichen.

Tabelle

Wie aus der Tabelle ersichtlich, erreicht man mit 16,16-Dimethyl-trans-Δ²-PGE₁-methylester einen starken erwünschten Effekt (Uteruskontraktion), der mindestens 10mal wirksamer ist als derjenige der bekannten Verbindungen. Ferner ist der Selektivitätsindex (Trennung der erwünschten Wirksamkeit von Nebeneffekten, d. h. das Verhältnis (ii)/(i) oder (iii)/(i)) des 16,16-Dimethyl-trans-Δ²-PGE₁-methylesters sehr viel höher als der der bekannten Verbindungen. Diese Werte zeigen, daß 16,16-Dimethyl-trans-Δ²-PGE₁-methylester eine starke Uteruskontraktionswirkung aufweist, die den übrigen untersuchten Verbindungen weit überlegen ist, und bei der Verwendung zur Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. Frauen und zur Kontrolle des Brunststadiums, der Schwangerschaftsverhütung und der Regulierung des Geschlechtszyklus in weiblichen Säugetieren bzw. Frauen besser und sicherer ist als die übrigen untersuchten Verbindungen. Weitere Versuchsergebnisse, die die überraschende Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den aus der DE-OS 23 65 035 bekannten Verbindungen zeigen, finden sich am Ende des experimentellen Teils.

Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung stellt man trans-Δ²- Prostaglandine der allgemeinen Formel VI nach einem Verfahren her, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel:

(worin R₄ für eine unsubstituierte oder durch mindestens einen Alkylrest substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe oder eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthylgruppe steht, wobei R₄ vorzugsweise die 2-Tetrahydropyranylgruppe darstellt, R₃ die oben angegebene Bedeutung hat und die Wellenlinie bedeutet, daß die OR₄-Gruppe entweder in alpha- oder beta-Konfiguration an das Kohlenstoffatom gebunden ist) mit einem Alkylphosphonat der allgemeinen Formel:

(worin R₅ für einen Methyl- oder Äthylrest und R₆ für den Methylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen steht) umsetzt und gegebenenfalls, wenn R₆ der Methylrest ist, hydrolysiert oder, wenn R₆ ein Alkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, den entstandenen trans-Δ²-Prostaglandin-ester der allgemeinen Formel:

(worin R₃, R₄, R₆ und die oben angegebenen Bedeutungen haben) zur entsprechenden freien Säure der allgemeinen Formel:

(worin R₃, R₄ und die oben angegebenen Bedeutungen haben) hydrolysiert, nach an sich bekannten Methoden die 9α-Hydroxygruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel IX (worin R₆ für den Methylrest steht) bzw. X in eine Oxogruppe umwandelt und die OR₄-Gruppen in der entstandenen trans-Δ²-Prostaglandinverbindung der allgemeinen Formel:

(worin R, R₃, R₄ und die oben angegebenen Bedeutungen haben) zu Hydroxylgruppen hydrolysiert, um eine PGE-Verbindung der allgemeinen Formel VI zu erhalten. In den allgemeinen Formeln VII, IX, X und XI sind die abgebildeten Doppelbindungen trans, und ebenso alle weiteren als

abgebildeten Doppelbindungen in den nachfolgenden Formeln; cis-Doppelbindungen in den nachfolgenden Formeln sind als

abgebildet.

Unter dem Begriff "an sich bekannte Methoden", wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man Methoden, die schon bisher verwendet oder in der chemischen Literatur beschrieben worden sind.

Die Umsetzung zwischen den Cyclopentanderivaten der allgemeinen Formel VII und den Alkylphosphonaten der allgemeinen Formel VIII (in der Form eines beispielsweise durch Reaktion von Natriumhydrid mit dem Alkylphosphonat in einem inerten organischen Medium gebildeten Natriumderivats) erfolgt unter den zur Erzielung der Wittig-Reaktion normalerweise angewendeten Bedingungen, beispielsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer 30°C nicht übersteigenden Temperatur. Bevorzugt wird die Umsetzung so ausgeführt, daß man eine starke Base wie Natriumhydrid in einem inerten organischen Medium (z. B. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxy- äthan) suspendiert, das Alkylphosphonat dazugibt, um dadurch unter Wasserstoffentwicklung dessen Natriumderivat zu bilden, und die entstandene Lösung des Natriumalkylphosphonats mit dem Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel VII versetzt. In der Wittig-Reaktion wird eine trans-Δ²-Doppelbindung stereospezifisch gebildet, und man erhält dabei eine Verbindung der allgemeinen Formel IX.

Die Hydrolyse der Alkylester der allgemeinen Formel IX zu den entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel X läßt sich nach an sich bekannten Methoden durchführen, beispielsweise durch Behandlung des Esters mit der wäßrigen Lösung eines Alkali-, z. B. Natrium- oder Kalium-, -hydroxyds oder -carbonats in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z. B. Tetrahydrofuran oder eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol.

Der PGF-alicyclische Ring in Verbindungen der allgemeinen Formeln IX (worin R₆ für den Methylrest steht) bzw. X läßt sich nach für die Umwandlung einer Hydroxylgruppe in 9-Stellung eines Prostaglandins in eine Oxogruppe an sich bekannten Methoden in einen PGE-Ring überführen, beispielsweise mittels Chromsäurelösung (z. B. aus Chromtrioxyd, Mangansulfat und Schwefelsäure in Wasser erhalten) oder mittels Jones-Reagenz.

Die OR₄-Gruppen in Verbindungen der allgemeinen Formel XI kann man durch milde Hydrolyse mit der wäßrigen Lösung einer organischen Säure, z. B. Essigsäure, oder mit einer verdünnten wäßrigen anorganischen Säure, z. B. Salzsäure, vorteilhafterweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z. B. Tetrahydrofuran oder eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol, in Hydroxylgruppen umwandeln. Die milde Hydrolyse läßt sich im Bereich von Raumtemperatur bis 60°C (vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 45°C) mit einem Säuregemisch, z. B. einem Gemisch aus Salzsäure mit Tetrahydrofuran oder Methanol, oder einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, durchführen.

Die Produkte der allgemeinen Formel VI können durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt werden, wobei diese Arbeitsweise im Fall, daß das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XI ein Gemisch von Verbindungen mit der OR₄-Gruppe in 15-Stellung in der α- bzw. β-Konfiguration darstellt, zu einer Trennung der entstandenen 15α-Hydroxy- und 15β-Hydroxyisomeren der allgemeinen Formel VI führen kann.

Die in dem zuvor beschriebenen Verfahren als Ausgangsstoffe eingesetzten Cyclopentanderivate der allgemeinen Formel VII können aus Bicyclo-octanderivaten der allgemeinen Formel:

(worin R₃, R₄ und die oben angegebenen Bedeutungen haben und die abgebildete Doppelbindung trans ist) durch Anwendung der in der DE-OS 23 65 035 beschriebenen Arbeitsweisen zur Herstellung analoger Cyclopentanderivate bereitet werden.

Die Alkylphosphonatausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII lassen sich nach der von G. M. Kosolapoff, J. Amer. Chem. Soc. 68, 1103 (1946), beschriebenen Arbeitsweise gemäß der Reaktionsgleichung:

worin R₅ und R₆ die oben angegebene Bedeutung haben, synthetisieren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII kann man dadurch herstellen, daß man von 2-Oxa-3-oxo-6-syn-formyl-7- anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan [E. J. Corey u. a., J. Amer. Chem. Soc., 91, 5675 (1969)] und dem Natriumderivat eines Dialkylphosphonats der allgemeinen Formel

(worin R₇ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R₃ die oben angegebene Bedeutung hat) ausgeht und bekannte Arbeitsweisen [siehe z. B. J. Amer. Chem. Soc., 92, 397 (1970) und französisches Patent Nr. 72 15314 (Veröffentlichung Nr. 21 34 673)] darauf zur Anwendung bringt.

Zur Herstellung der Dialkylphosphonate der allgemeinen Formel XIII kann man eine n-Butyllithiumlösung in Diäthyläther mit der Lösung eines Dialkyl-methylphosphonats der allgemeinen Formel:

(worin R₇ die oben angegebene Bedeutung hat), beispielsweise Dimethyl-methylphosphonat oder Diäthyl-methylphosphonat, in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur unterhalb -50°C umsetzen, anschließend die Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

R₈OOCR₃ (XV)

(worin R₈ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R₃ die oben angegebene Bedeutung hat) in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur unterhalb -50°C in das Reaktionsgemisch im Verlauf von 2 bis 4 Stunden eintropfen und dann bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 0°C 2 bis 18 Stunden rühren, wobei sich das erwünschte Dialkylphosphonat der allgemeinen Formel XIII ergibt.

Gemäß einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung lassen sich trans-Δ²-Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel VI nach einem Verfahren herstellen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

(worin die verschiedenen Symbole sowie die oben angegebenen Bedeutungen haben und R₄ vorzugsweise die 2-Tetrahydropyranylgruppe ist) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

(worin R₉ und R₁₀ gleich oder verschieden sein können und je für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen), z. B. Lithiumdiisopropylamid, umsetzt, um ein Lithiumesterenolat der allgemeinen Formel:

(worin die verschiedenen Symbole sowie die oben angegebenen Bedeutungen haben) zu erhalten, das Lithiumesterenolat mit Benzolselenenylbromid (d. h. Φ SeBr, wobei Φ für den Phenylrest steht) oder Diphenyldiselenid oder einem Dialkyl- oder Diphenylsulfid der Formel R₁₁SSR₁₁, worin die Symbole R₁₁ je für Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste stehen, umsetzt, das entstandene Zwischenprodukt zwecks Umwandlung der an den Cyclopentanring gebundenen -OLi-Gruppe in eine α-Hydroxygruppe hydrolysiert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel:

(worin die verschiedenen Symbole sowie die oben angegebenen Bedeutungen haben und Q für -SeΦ, wobei Φ die oben angegebene Bedeutung hat, oder eine Gruppe -SR₁₁, wobei R₁₁ die oben angegebene Bedeutung hat, steht) zu erhalten, die entstandene Verbindung mit Wasserstoffperoxyd oder Natriumperjodat behandelt, die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel:

(worin die verschiedenen Symbole sowie die oben angegebenen Bedeutungen haben) zwecks Umwandlung der in 8-Stellung des Cyclopentanrings gebundenen Gruppierung

in eine trans-Δ²-Gruppierung

worin R₆ die oben angegebene Bedeutung hat, d. h. um eine Verbindung der allgemeinen Formel IX, worin die verschiedenen Symbole sowie die oben angegebene Bedeutung haben, zu erhalten, zersetzt und die Verbindung der Formel IX wie oben beschrieben behandelt, um ein Prostaglandin-analog der allgemeinen Formel VI zu erhalten.

Die Umsetzung zwischen der Prostaglandinverbindung der allgemeinen Formel XVI und dem lithiierten Amin der allgemeinen Formel XVII führt man in einem organischen Lösungsmittelmedium, beispielsweise durch Eintropfen der Lösung einer Prostaglandinverbindung der Formel XVI in Tetrahydrofuran in die Lösung eines Amins der Formel XVII in Tetrahydrofuran, bei tiefer Temperatur, z. B. -70°C, aus, wobei das Moläquivalentverhältnis der Verbindungen der Formel XVI zu XVII im Reaktionsgemisch 1 : 2 bis 3 beträgt. Nach beendeter Zugabe der Prostaglandin-Lösung rührt man das Reaktionsgemisch bei derselben Temperatur etwa 30 Minuten, um eine Lösung des Lithiumesterenolats der Formel XVIII zu erhalten.

Die Umsetzung zwischen dem Lithiumsterenolat der Formel XVIII und Benzolselenenylbromid, Diphenyldiselenid oder Dialkyl- oder Diphenyldisulfid erfolgt vorzugsweise in Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Hexan oder Pentan oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon, wobei man als Lösungsmittelmedium Tetrahydrofuran bevorzugt, bei tiefer Temperatur, z. B. -70°C. Somit wird die wie oben beschrieben erhaltene Lithiumesterenolatlösung mit einer Lösung von je 3 bzw. 4 Moläquivalenten Benzolselenenylbromid bzw. Diphenyldiselenid bzw. 2 bis 3 Moläquivalenten Diaklyl- oder Diphenyldisulfid in Tetrahydrofuran pro Moläquivalent vorliegendem Lithiumesterenolat versetzt, wobei die Temperatur der beiden Lösungen -70°C beträgt. Man rührt das Reaktionsgemisch bei -70°C (a) eine Stunde lang, wenn der Reaktionspartner eine Selenverbindung ist, bzw. (b) 30 Minuten lang, wenn der Reaktionspartner ein Disulfid ist, und rührt bei Raumtemperatur, z. B. 15°C, 30 Minuten weiter. Nach Zugabe von beispielsweise einer geringen Menge gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung zur Lösung des entstandenen Prostaglandin-Zwischenprodukts, um die an den Cyclopentanring gebundene -OLi-Gruppe zu einer α-Hydroxygruppe zu hydrolysieren, extrahiert man das Produkt der Formel XIX mit Äthylacetat.

Ist das Produkt der Formel XIX eine Verbindung, worin Q für Benzolselenenyl, d. h. -SeΦ, steht, behandelt man die Äthylacetatlösung des Produkts dann mit 5 bis 7 Moläquivalenten Wasserstoffperoxyd bei einer Temperatur unter 30°C oder mit 5 Moläquivalenten Natriumperjodat in Gegenwart eines Niederalkanols, vorzugsweise Methanol, und Wasser bei einer Temperatur unter 20°C, vorzugsweise für etwa 24 Stunden, um eine Verbindung der Formel XX, worin O=Q- für Benzolseleninyl, d. h. -Se(O)Φ, steht, zu bilden, und einstündiges Rühren des Reaktionsgemischs bei einer Temperatur von 25°C bis 30°C führt zur Zersetzung der Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, welche nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsmedium abgetrennt und durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt werden kann.

Ist das Produkt der Formel XIX eine Verbindung, worin Q für eine Gruppe -SR₁₁ steht, wobei R₁₁ die oben angegebene Bedeutung hat, trennt man das Produkt von der Äthylacetatlösung nach an sich bekannten Methoden und behandelt es mit Wasserstoffperoxyd oder Natriumperjodat auf die gleiche Weise wie oben für ein Produkt der Formel XIX, worin Q für Benzolselenenyl steht, beschrieben, um eine Verbindung der allgemeinen Formel XX zu erhalten, worin Q für eine Gruppe -SR₁₁ steht, wobei R₁₁ die oben angegebene Bedeutung hat, und welche nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsmedium abgetrennt werden kann.

Ist die Verbindung der Formel XX derart, daß Q für eine Alkylthiogruppe -SR₁₁ steht, worin R₁₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, löst man die Verbindung in Toluol und rührt die Lösung, vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge Calciumcarbonat, für eine Zeitdauer zwischen 5 und 24 Stunden bei einer Temperatur von 100° bis 120°C, um die Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX zu zersetzen. Ist die Verbindung der Formel XX derart, daß Q für die Phenylthiogruppe steht, löst man die Verbindung in Tetrachlorkohlenstoff und rührt die Lösung, vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge Calciumcarbonat, für eine Zeitdauer zwischen 5 und 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 50°C, um die Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX zu zersetzen. Verbindungen der allgemeinen Formel IX können nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsmedium abgetrennt und durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt werden.

Die gemäß diesem Merkmal vorliegender Erfindung eingesetzten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XVI lassen sich aus den entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel:

(worin R₃, R₄ und die oben angegebenen Bedeutungen haben) herstellen durch Umsetzung mit (i) Diazoalkanverbindungen, z. B. Diazomethan, (ii) Alkoholen in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel, (iii) Alkoholen nach Bildung eines gemischten Säureanhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und danach eines Pivaloylhalogenids oder Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids (vgl. britische Patente Nr. 13 62 965 und 13 64 125 der Anmelderin), (iv) Alkylhalogeniden, z. B. Methyljodid, und (a) Kaliumcarbonat in Aceton [vgl. J. Org. Chem. 34, 3717 (1969)], (b) Natriumbicarbonat in N,N-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid [vgl. Advan. Org. Chem. 5, 37 (1965)] oder (c) Calciumoxyd in Dimethylsulfoxyd [vgl. Synthesis, 262 (1972)], oder (v) N,N- Dimethylformamid-dialkylacetalen, z. B. N,N-Dimethylformamid- dimethylacetal, in trockenem Benzol [vgl. Helv. Chim. Acta, 48, 1746 (1965)].

Verbindungen der allgemeinen Formel XXI kann man durch Umsetzung eines Bicyclo-octanderivats der allgemeinen Formel XII, worin R₃, R₄ und die oben angegebenen Bedeutungen haben, 4-Carboxy-n-butylidentriphenyl-phosphoran der Formel Φ₃P=CH-(CH₂)₃-COOH (worin Φ die oben angegebene Bedeutung hat), um ein Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel:

(worin R₃, R₄ und die oben angegebenen Bedeutungen haben) zu erhalten, und Hydrierung der cis-Doppelbindung in C₅-C₆- Stellung nach an sich bekannten Methoden, um eine Säure der allgemeinen Formel XXI zu erhalten, herstellen. Bei diesem Reduktionsschritt sollte man milde Reduktionsbedingungen anwenden, um nur die C₅-C₆-Doppelbindung zu reduzieren, ohne die C₁₃-C₁₄- Doppelbindung anzugreifen. Zweckmäßigerweise läßt sich die Reduktion durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Palladiumkohle, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Niederalkanols, z. B. Methanol oder Äthanol, bei Laboratoriumstemperatur und normalem oder erhöhtem Druck, z. B. einem Wasserstoffdruck zwischen Atmosphärendruck und 15 kg/cm², ausführen. Vorteilhafterweise verfolgt man die im Verlauf der Umsetzung reagierende Wasserstoffmenge, so daß man die Umsetzung abbrechen kann, bevor eine Reduktion der C₁₃-C₁₄-Doppelbindung zu Äthylen eintritt.

Die Umsetzung zwischen dem Bicyclo-octan der allgemeinen Formel XII und 4-Carboxy-n-butylidentriphenyl- phosphoran [durch Umsetzung von Natrium-methylsulfinyl- methylid mit 4-Carboxy-n-butyltriphenyl-phosphoniumbromid erhalten] erfolgt unter den zur Erzielung der Wittig-Reaktion normalerweise angewendeten Bedingungen, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel bei gewöhnlicher Temperatur. Bevorzugt wird die Umsetzung in Dimethylsulfoxyd ausgeführt, weil die Phosphoranverbindung in anderen Lösungsmitteln, z. B. Tetrahydrofuran, praktisch unlöslich ist und weil in der Wittig-Reaktion eine cis-Doppelbindung stereospezifisch gebildet werden muß. Für einen besseren Erfolg der Wittig- Reaktion sind mehr als zwei Moläquivalente der Phosphoranverbindung pro Mol des Bicyclo-octanreaktionspartners erforderlich. Die Umsetzung findet im allgemeinen bei einer Temperatur von 10-40°C, vorzugsweise 20-30°C, statt und ist gewöhnlich bei Laboratoriumstemperatur nach etwa 30 Minuten bis vier Stunden beendet. Das saure Produkt der Formel XXII kann man nach herkömmlichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch extrahieren und durch Säulenchromatographie über Silikagel weiter reinigen.

Die bei dem oben erwähnten erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten lithiierten Amine der allgemeinen Formel XVII, z. B. Lithiumdiisopropylamid, sowie Benzolselenenylbromid und Diphenyldiselenid sind nach bekannten Methoden, beispielsweise wie in J. Amer. Chem. Soc., 95, 6139 (1973) beschrieben, herstellbar.

Gemäß einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung werden die trans-Δ²-Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VI nach einem Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

(worin R₁₂ für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₁₃ für eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und R₄ die oben angegebene Bedeutung, vorzugsweise die 2-Tetrahydropyranylgruppe, hat) mit dem Natriumderivat eines Dialkylphosphonats der allgemeinen Formel XIII (worin R₃ und R₇ die oben angegebene Bedeutung haben) umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel:

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) zu erhalten, die 15-Oxogruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel XXIV nach an sich bekannten Methoden zur Hydroxylgruppe reduziert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel:

(worin die verschiedenen Symbole und die oben angegebene Bedeutung haben) zu erhalten, die entstandene Verbindung mit unsubstituiertem oder durch mindestens einen Alkylrest substituiertem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Äthylvinyläther umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel:

(worin die verschiedenen Symbole und die oben angegebene Bedeutung haben) zu erhalten, die entstandene Verbindung unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel:

(worin R, R₃, R₄ und die oben angegebenen Bedeutungen haben) zu erhalten, die 9α-Hydroxygruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel XXVII nach an sich bekannten Methoden in eine Oxogruppe überführt und die OR₄-Gruppen in der entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel:

(worin R, R₃, R₄ und die oben angegebenen Bedeutungen haben) zu Hydroxylgruppen hydrolysiert, um eine PGE-Verbindung der allgemeinen Formel VI zu erhalten.

Die Umsetzung zwischen einem Aldehyd der allgemeinen Formel XXIII und dem Natriumderivat eines Dialkylphosphonats der allgemeinen Formel XIII erfolgt unter den zur Erzielung der Wittig-Reaktion normalerweise angewendeten Bedingungen. Vorzugsweise wird die Umsetzung so durchgeführt, daß man Natriumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, suspendiert und das Dialkylphosphonat der allgemeinen Formel XIII dazugibt. Das entstandene Natriumderivat des Dialkylphosphonats läßt sich dann mit der Verbindung der allgemeinen Formel XXIII bei einer Temperatur von 20°C bis 45°C stereoselektiv unter Bildung der trans-Enonverbindung der allgemeinen Formel XXIV umsetzen.

Die Reduktion der 15-Oxogruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIV zur Hydroxylgruppe erfolgt zweckmäßigerweise (1) mit überschüssigem Natriumborhydrid in einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol, bei tiefer Temperatur, vorzugsweise bei -30°C bis -60°C, oder (2) mit Zinkborhydrid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z. B. 1,2-Dimethoxyäthan, bei einer Temperatur von -10°C bis 10°C. Das so erhaltene Produkt stellt ein Isomerengemisch der allgemeinen Formel XXV dar, in dem die 15-Hydroxylgruppe die α- bzw. β-Konfiguration besitzt. Gewünschtenfalls kann man das Isomer mit der Hydroxylgruppe in α-Konfiguration durch Säulenchromatographie über Silikagel von dem Isomer mit der Hydroxylgruppe in β-Konfiguration trennen. Die getrennten Isomeren können in den hier beschriebenen Arbeitsweisen verwendet werden, um Prostaglandin- analoge der allgemeinen Formel VI, in denen die Hydroxylgruppe in 15-Stellung die α- bzw. β- Konfiguration besitzt, zu erhalten.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXV mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Äthylvinyläther wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt.

Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI unter alkalischen Bedingungen läßt sich (1) mit der wäßrigen Lösung eines Alkali-, z. B. Natrium- oder Kalium-, -hydroxyds oder -carbonats in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. Tetrahydrofuran oder eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII, worin R für ein Wasserstoffatom steht, erhält, oder (2) mit wasserfreiem Kaliumcarbonat in wasserfreiem Methanol, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII, worin R für den Methylrest steht, erhält, durchführen.

Die Überführung der Hydroxylgruppe in 9-Stellung der PGF-Verbindung der allgemeinen Formel XXVII in eine Oxogruppe kann man nach für die Umwandlung eines PGF-alicyclischen Rings in einen PGE-Ring an sich bekannten Methoden, beispielsweise mittels Chromsäurelösung (z. B. aus Chromtrioxyd, Mangansulfat und Schwefelsäure in Wasser erhalten) oder mittels Jones-Reagenz bewirken.

Die Hydrolyse der OR₄-Gruppen in den Verbindungen der allgemeinen Formel XI zu Hydroxylgruppen läßt sich auf die zuvor für die Erzielung einer solchen Umwandlung beschriebene Weise durchführen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII (worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) sind neue Verbindungen. Sie können auf einem neuen Syntheseweg aus bekannten Verbindungen der hiernach abgebildeten Formel XXVIII gemäß der unten in Tafel A schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.

Tafel A

Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII lassen sich zu Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX reduzieren. Zweckmäßigerweise kann man die Reduktion durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. Palladiumkohle, Palladiummohr oder Platindioxyd, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Niederalkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, bei Laboratoriumstemperatur und normalem oder erhöhtem Druck, z. B. bei einem Wasserstoffdruck von Atmosphärendruck bis 15 kg/cm², durchführen.

Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI lassen sich nach einem Verfahren herstellen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIX mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII, worin R₉ und R₁₀ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, um eine Lithiumverbindung der allgemeinen Formel:

(worin R₄ und R₁₂ die oben angegebene Bedeutung haben) zu erhalten, die Lithiumverbindung mit Benzolselenenylbromid (d. h. C₆H₅SeBr) oder Diphenyldiselenid oder einem Dialkyldisulfid oder Diphenyldisulfid der allgemeinen Formel R₁₁SSR₁₁, worin R₁₁ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, das entstandene Zwischenprodukt hydrolysiert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel XXX zu erhalten, die entstandene Verbindung mit Wasserstoffperoxyd oder Natriumperjodat behandelt und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel:

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) zersetzt, um die in 8-Stellung des Cyclopentanrings gebundene Gruppierung

in eine trans- Δ²-Gruppierung

worin R₁₂ die oben angegebene Bedeutung hat, zu überführen.

Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIX und einem lithiierten Amin der allgemeinen Formel XVII erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, bei tiefer Temperatur, z. B. bei -78°C, wobei man das Moläquivalentverhältnis einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIX zu XVII im Reaktionsgemisch zweckmäßig einstellt, um eine Lithiumverbindung der allgemeinen Formel XXXVI zu erhalten.

Die Umsetzung zwischen der Lithiumverbindung der allgemeinen Formel XXXVI und Benzolselenenylbromid, Diphenyldiselenid oder einem Dialkyldisulfid oder Diphenyldisulfid erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphotriamid, Diäthyläther, n-Hexan oder n-Pentan oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon, bei tiefer Temperatur, z. B. bei -78°C.

Ist das Produkt der allgemeinen Formel XXX eine Verbindung, worin Q für -SeC₆H₅ steht, behandelt man das Produkt dann (1) mit Wasserstoffperoxyd in einem Gemisch aus Äthylacetat und Tetrahydrofuran oder Methanol bei einer Temperatur unter 30°C oder (2) mit Natriumperjodat in Gegenwart von Wasser und einem Niederalkanol, vorzugsweise Methanol, bei einer Temperatur unter 20°C, um eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVII, worin O=Q- für -Se(O)C₆H₅ steht, zu bilden, und Rühren des Reaktionsgemischs bei einer Temperatur von 25°C bis 30°C führt zur Zersetzung der Verbindung der allgemeinen Formel XXXVII zu einer trans-Δ²-Verbindung der allgemeinen Formel XXXI, welche nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsmedium abgetrennt und gewünschtenfalls durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt werden kann.

Ist das Produkt der allgemeinen Formel XXX eine Verbindung, worin Q für eine Gruppe -SR₁₁ steht, in der R₁₁ die oben angegebene Bedeutung hat, behandelt man das Produkt mit Wasserstoffperoxyd oder Natriumperjodat in der gleichen Weise wie oben für ein Produkt der allgemeinen Formel XXX, worin Q für Benzolselenenyl steht, beschrieben, um eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVII zu erhalten, in welcher Q für eine Gruppe -SR₁₁, wobei R₁₁ die oben angegebene Bedeutung hat, steht und welche nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsmedium abgetrennt werden kann.

Ist die Verbindung der allgemeinen Formel XXXVII derart, daß Q für eine Alkylthiogruppe -SR₁₁ steht, wobei R₁₁ die oben angegebene Bedeutung hat, löst man die Verbindung in Toluol und rührt die Lösung, vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge Calciumcarbonat, bei einer Temperatur von 100° bis 120°C, um die Verbindung zu einer trans-Δ²-Verbindung der allgemeinen Formel XXXI zu zersetzen. Ist die Verbindung der allgemeinen Formel XXXVII derart, daß Q für die Phenylthiogruppe steht, löst man die Verbindung in Tetrachlorkohlenstoff und rührt die Lösung, vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge Calciumcarbonat, bei einer Temperatur von etwa 50°C, um die Verbindung zu einer trans-Δ²-Verbindung der allgemeinen Formel XXXI zu zersetzen.

Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII lassen sich durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI mit Trimethylchlorsilan in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin oder eines tertiären Amins, bei niedriger Temperatur, z. B. bei -30° bis 0°C, herstellen.

Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII sind durch Umsetzung eines Trimethylsilyläthers der allgemeinen Formel XXXII mit einem entsprechenden Acylchlorid oder Säureanhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin oder eines tertiären Amins, bei niedriger Temperatur, z. B. bei 0° bis 30°C, herstellbar.

Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV kann man durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII nach zur Entfernung der Trimethylsilylgruppe an sich bekannten Methoden, beispielsweise einer Säurebehandlung, herstellen: vorzugsweise verwendet man keine starke Säure, um die Gefahr einer Abspaltung der Gruppe R₄ auszuschließen.

Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV kann man auch dadurch herstellen, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI (auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII in die der allgemeinen Formel XXXIII genannte Weise) zu Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIV acyliert und jene Verbindungen mit einem Alkali-, z. B. Kalium- oder Natrium-, -carbonat in einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol, bei mäßig niedriger Temperatur, z. B. bei 0°-5°C, hydrolysiert.

Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV lassen sich unter milden und neutralen Bedingungen, beispielsweise mit Chromtrioxyd/Pyridinkomplex oder Jones-Reagenz, dem Dimethyl- oder Methylphenyl-sulfid-N-chlorsuccinimidkomplex oder Dimethyl- oder Methylphenyl-sulfid-chlorkomplex [vgl. J. Amer. Chem. Soc., 94, 7586, (1972)] oder Dicyclohexylcarbodiimid-dimethylsulfoxydkomplex [vgl. J. Amer. Chem. Soc., 87, 5661 (1965)] bei mäßig niedriger Temperatur in Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII umwandeln.

Die in der in Tafel A wiedergegebenen Reaktionsfolge als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII können nach der belgischen Patentschrift Nr. 8 38 582 beschriebenen Methoden aus der bekannten Verbindung der Formel XXXVIII [gemäß J. Amer. Chem. Soc., 91, 5675, (1969) und aaO., 92, 397 (1970) hergestellt] nach der unten in Tafel B schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge, worin Ac für die Acetylgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.

Tafel B

Verbindungen der Formel XXXIX lassen sich aus Verbindungen der Formel XXXVIII durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung von Kaliumcarbonat in Methanol, herstellen. Verbindungen der Formel XL sind durch Acetylierung von Verbindungen der Formel XXXIX unter milden Bedingungen erhältlich und durch Umsetzung mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Äthylvinyläther in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. p-Toluolsulfonsäure, in Verbindungen der allgemeinen Formel XLI überführbar. Verbindungen der allgemeinen Formel XLII kann man durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XLI mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei einer Temperatur unterhalb -60°C herstellen. Zuvor aus Natriumhydrid und Dimethylsulfoxyd bereitetes Dimsylanion wird zur Bildung von 4-Carboxy-n-butylidentriphenylphosphoran mit 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid umgesetzt. Jene Verbindung versetzt man mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XLII und läßt das Gemisch in Dimethylsulfoxyd bei Raumtemperatur reagieren, was Verbindungen der allgemeinen Formel XLIII liefert. Anschließend verestert man die Säuren der allgemeinen Formel XLIII auf die zur Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXI in jene der allgemeinen Formel XVI zuvor genannte Weise zu Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII.

Der Methylester des trans-Δ²-Prostaglandins der allgemeinen Formel VI (d. h. R ist die Methylgruppe) ist erhältlich durch Umsetzung der Säure (R ist Wasserstoff) mit (i) Diazomethan, (ii) Methanol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel und (iii) Methanol nach Bildung eines gemischten Säureanhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und danach eines Pivaloylhalogenids oder eines Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids (vgl. britische Patente Nr. 13 62 956 und 13 64 125).

Gewünschtenfalls kann man eine Säure der allgemeinen Formel VI nach an sich bekannten Methoden in nichttoxische Salze überführen.

Unter dem Begriff "nichttoxische Salze", wie in dieser Patentschrift verwendet, versteht man Salze, deren Kationen bei der Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich für den tierischen Organismus sind, so daß die heilsamen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel VI nicht durch jenen Kationen zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete Salze sind unter anderem Alkali-, z. B. Natrium- und Kalium-, sowie Ammoniumsalze und pharmazeutisch unbedenkliche (d. h. nichttoxische) Aminsalze. Für die Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich oder, wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt ist, verschieden sein können und die man beispielsweise unter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen auswählt, abgeleitete Amine.

Die nichttoxischen Salze lassen sich aus einer Säure der allgemeinen Formel VI beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Säure der allgemeinen Formel VI mit der entsprechenden Base, z. B. einem Alkalihydroxyd oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd, Ammoniak oder einem Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Dabei können die Salze durch Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie im Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren, wenn nötig nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels, isoliert werden.

Die trans-Δ²-Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VI können gewünschtenfalls in Cyclodextrin-clathrate überführt werden. Zur Herstellung der Clathrate kann man das Cyclodextrin in Wasser und/oder einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel auflösen und die Lösung mit der Prostaglandinverbindung in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel versetzen. Anschließend erhitzt man das Gemisch und isoliert das erwünschte Cyclodextrin-clathratprodukt durch Einengen des Gemisches bei vermindertem Druck oder durch Abkühlen und Abtrennen des Produktes durch Filtrieren oder Abgießen. Je nach den Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte kann man das Verhältnis organisches Lösungsmittel/Wasser variieren. Vorzugsweise soll die Temperatur während der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate 70°C nicht übersteigen. Bei der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate kann man α-, β- oder γ-Cyclodextrine oder deren Gemische verwenden. Die Umwandlung in ihre Cyclodextrin-clathrate dient dazu, die Stabilität der Prostaglandinverbindungen zu erhöhen.

Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Prostaglandin-analogen der vorliegenden Erfindung. Dabei stehen "IR", "NMR" bzw. "DSC" für "Infrarotabsorptionsspektrum", "kernmagnetisches Resonanzspektrum" bzw. "Dünnschichtchromatographie". Bei Angabe von Lösungsmittelverhältnissen in chromatographischen Trennungen sind dies Volumenverhältnisse.

Bezugsbeispiel 1 (2-Carboxyäthyl)-triphenylphosphoniumbromid

Man erhitzt die Lösung von 90 g Triphenylphosphin und 50 g 3-Brompropionsäure in 550 ml Acetonitril zwei Tage unter Rückfluß. Dann destilliert man das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Acetonitrils unter vermindertem Druck, verrührt den Rückstand gründlich mit Diäthyläther und entfernt die obere Ätherschicht durch Abgießen. Man wiederholt diesen Schritt zweimal zur Bildung des kristallinen Produkts, das aus Acetonitril umkristallisiert wird; Ausbeute der Titelverbindung: 115 g, Schmelzpunkt 195-198°C.
IR (Kaliumbromidpreßling): 2880, 1740, 1434, 1382, 1322, 1230, 1105, 745, 690, 520 und 505 cm^-1.

Bezugsbeispiel 2 9α-Hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethyl- α-dinor-prost-trans-13-ensäure

Man vermischt die Lösung von 92 g gemäß Bezugsbeispiel 1 hergestelltem (2-Carboxyäthyl)-triphenylphosphoniumbromid in 200 ml Dimethylsulfoxyd mit 200 ml 2,1m-Natriummethylsulfinylmethylidlösung in Dimethylsulfoxyd, wobei man die Temperatur auf 25°C hält. Das entstandene rote Gemisch versetzt man mit 150 ml einer 34 g 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3α-2′- tetrahydropyranyloxy-4,4-dimethyl-oct-trans-1-enyl)-7-anti- (2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan [gemäß Bezugsbeispiel 8 der britischen Patentschrift Nr. 13 98 291 hergestellt] enthaltenden Dimethylsulfoxydlösung. Das entstandene Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 25°C und 1 Stunde bei 40°C gerührt, dann in ein Gemisch aus 3,5 Liter Eiswasser, 500 ml Diäthyläther und 6 g Kaliumcarbonat gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Um Neutralstoffe zu entfernen, wird die wäßrige Schicht dreimal mit Diäthyläther/Äthylacetat (1 : 1) extrahiert. Man stellt die wäßrige Schicht mit Oxalsäure auf pH 2, extrahiert 4mal mit Diäthyläther/ Pentan (1 : 1), wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Äthanol/Benzol (1 : 20) als Eluiermittel, wobei man die 9a- Hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethyl- α-dinor-prosta-cis-(bzw. trans)-5,trans-13-diensäuren als farbloses Öl in 12 g Ausbeute erhält.
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 19 : 1): Rf = 0,21.

Man löst das Produkt in 300 ml Methanol, vermischt mit 4 g 5%iger Palladiumkohle und behandelt bei Raumtemperatur mit einer äquimolaren Menge Wasserstoff. Zur Entfernung des Katalysators filtriert man das Reaktionsgemisch durch ein Glasfilter und engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein, was 12 g der Titelverbindung liefert.
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 19 : 1): Rf = 0,21.

Bezugsbeispiel 3 Methyl-9α-hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16- dimethyl-α-dinor-prost-trans-13-enoat

Man versetzt die Lösung von 6 g gemäß Bezugsbeispiel 2 hergestellter 9α-Hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyl oxy)-16,16-dimethyl-α-dinor-prost-trans-13-ensäure in 100 ml Diäthyläther mit frisch bereiteter Diazomethanlösung in Diäthyläther, bis das Reaktionsgemisch gelb wird. Dann engt man dieses bei vermindertem Druck und niedriger Temperatur ein und reinigt den Rückstand mittels Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat/Cyclohexan (1 : 1) als Eluiermittel, wobei man 4,92 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält.
DSC (Laufmittel Äthylacetat/Cyclohexan = 1: 1): Rf = 0,59.

Bezugsbeispiel 4 9α-Hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16- dimethyl-α-dinor-prost-trans-13-enaldehyd

Man kühlt die Lösung von 8 g des Produkts aus Bezugsbeispiel 3 in 230 ml Toluol auf -65°C, vermischt mit 34 ml diisobutylaluminiumhydridhaltiger Toluollösung (25 Gew./Vol.-%) und rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei derselben Temperatur. Methanol wird allmählich eingetropft und das entstandene Gemisch nach Aufhören der Gasentwicklung auf 0°C erwärmt und dann 30 Minuten mit 50 ml Wasser gerührt. Man filtriert das gebildete Aluminiumhydroxyd ab, wäscht das Filtrat mit wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man die Titelverbindung als farbloses Öl erhält: Ausbeute 8 g.
DSC (Laufmittel Äthylacetat/Cyclohexan = 1 : 1): Rf = 0,44.

Beispiel 1 Äthyl-9α-hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)- 16,16-dimethyl-prosta-trans-2,trans-13-dienoat

Man versetzt ein Gemisch von 1,02 g 65%igem Natriumhydrid und 110 ml Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren mit 6,2 g Triäthylphosphonoacetat, wobei man das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unter 30°C hält. Man rührt 30 Minuten bei 25°C weiter, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Man gibt 4 g des Produkts aus Bezugsbeispiel 4 in 135 ml Tetrahydrofuran dazu, rührt das entstandene Gemisch 50 Minuten bei 25°C, stellt mit Essigsäure auf pH 7 ein, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet, engt ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat/Cyclohexan (1 : 3) als Eluiermittel, wobei man 4 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält.
DSC (Laufmittel Äthylacetat/Cyclohexan = 1 : 1): Rf = 0,55.

Beispiel 2 9-Oxo-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethyl- prosta-trans-2,trans-13-diensäure

Man löst 4 g gemäß Beispiel 1 hergestelltes Äthyl- 9α-hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethyl- prosta-trans-2,trans-13-dienoat in 130 ml eines Gemischs aus Äthanol und Wasser (3 : 1), vermischt mit 3,9 g Kaliumhydroxyd und rührt 2 Stunden bei 25°C. Dann säuert man das Reaktionsgemisch mit wäßriger Oxalsäurelösung auf pH 5 an, verdünnt mit 100 ml Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 3,88 g 9α-Hydroxy-11α, 15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethyl-prosta-trans- 2,trans-13-diensäure erhält.
DSC (Laufmittel Äthylacetat/Cyclohexan = 1 : 1): Rf = 0,18.

Man löst 2,46 g der erhaltenen Verbindung in 72 ml Diäthyläther und rührt die Lösung bei 3°C. Eine Lösung von 15 g Mangansulfat, 3,1 g Chromtrioxyd, 72 ml Wasser und 3,5 ml Schwefelsäure wird dazugegeben und das Reaktionsgemisch nach 3,5 Stunden Rühren bei 3°C mit Diäthyläther extrahiert. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat/Benzol (1 : 1) als Eluiermittel, wobei man 2,35 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1): Rf = 0,24;
IR (flüssiger Film): 2925, 2850, 1740, 1690, 1645, 1445, 1375, 1350, 1240, 1140, 1090, 1045 und 980 cm^-1.

Beispiel 3 16,16-Dimethyl-trans-Δ²-PGE₁ [bzw. 9-Oxo-11α,15α-dihydroxy- 16,16-dimethylprosta-trans-2,trans-13diensäure

Man löst 2,35 g gemäß Beispiel 2 hergestellte 9-Oxo-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethyl- prosta-trans-2,trans-13-diensäure in 6 ml Tetrahydrofuran und 60 ml 65%iger (Vol./Vol.) wäßriger Essigsäurelösung und rührt die Lösung 20 Minuten bei 60° bis 70°C. Dann extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat, wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat/Cyclohexan (2 : 3) als Eluiermittel, was 270 mg der Titelverbindung ergibt.
DSC (Laufmittel Tetrahydrofuran/Chloroform/Essigsäure = 2 : 10 : 1): Rf = 0,30.

Beispiel 4 16,16-Dimethyl-trans-Δ²-PGE₁-methylester

Man löst 50,8 mg gemäß Beispiel 3 hergestelltes 16,16-Dimethyl-trans-Δ²-PGE₁ in 3 ml Diäthyläther und gibt soviel frisch bereitete ätherische Diazomethanlösung dazu, daß das Reaktionsgemisch gelb wird. Man engt bei vermindertem Druck und niedriger Temperatur ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat/Cyclohexan (1 : 3) als Eluiermittel, wobei man 40 g der Titelverbindung erhält.
DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10 : 2 : 1): Rf = 0,51;
IR (flüssiger Film): 3400, 2940, 2850, 1750, 1730, 1660, 1440 und 1280 cm^-1.

Beispiel 5 Methyl-9α-hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)- 16,16-dimethyl-prosta-trans-2,trans-13-dienoat

Man kühlt eine Lösung von 1545 mg Diisopropylamin in 33 ml Tetrahydrofuran auf -70°C, versetzt tropfenweise mit 11,9 ml n-Butyllithiumlösung in Hexan (1,3molare Konzentration) und rührt 15 Minuten bei -70°C, wobei man Lithiumdiisopropylamid erhält.

3,42 g Methyl-9α-hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydro pyranyloxy)-16,16-dimethyl-prost-trans-13-enoat in 17 ml Tetrahydrofuran werden bei -70°C in die Lithiumdiisopropylamidlösung eingetropft, und das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Man tropft eine Lösung von 2,75 g Diphenyldiselenid in 17 ml Tetrahydrofuran bei -70°C dazu und rührt 1 Stunde bei der gleichen Temperatur und danach 30 Minuten bei Raumtemperatur weiter. Das Reaktionsgemisch wird in eine geringe Menge gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung gegossen und mit 263 ml Äthylacetat extrahiert. Man wäscht die organische Schicht mit einer geringen Menge 1n-Salzsäure und gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung. Während man die Temperatur unter 30°C hält, tropft man 4,7 ml 30%iges Wasserstoffperoxyd dazu, rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 28°C, wäscht dann nacheinander mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (3 : 1) als Eluiermittel, wobei man 2,33 g (68%) der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film): 3450, 2930, 2850, 1725, 1660, 1440, 1140, 1080 und 980 cm^-1;
DSC (Laufmittel Benzol/Cyclohexan = 1 : 1): Rf = 0,55.

Das bei der obigen Arbeitsweise als Ausgangsstoff verwendete Methyl-9α-hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydro pyranyloxy)-16,16-dimethyl-prost-trans-13-enoat wird durch Veresterung der entsprechenden Säure, 9α-Hydroxy-11α,15α- bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethyl-prosta-trans-13- ensäure, unter Verwendung einer ätherischen Diazomethanlösung hergestellt. Die genannte Säure wird nach einer ähnlichen Methode, wie in J. Amer. Chem. Soc. 92, 2586 (1970) zur Herstellung von 9α-Hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydro pyranyloxy)-prost-trans-13-ensäure beschrieben, hergestellt.

Beispiel 6 9-Oxo-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethyl- prosta-trans-2,trans-13-diensäure

Man löst 3,96 g gemäß Beispiel 5 hergestelltes Methyl-9α-hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)- 16,16-dimethyl-prosta-trans-2,trans-13-dienoat in einem Gemisch aus 32 ml Äthanol, 6 ml Wasser und 1270 mg Kaliumhydroxyd und rührt die Lösung 2 Stunden unterhalb 50°C. Man säuert das Reaktionsgemisch mit wäßriger Schwefelsäure an, verdünnt mit Äthylacetat, wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 3,66 g 9a-Hydroxy-11α,15α-bis- (2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethyl-prosta-trans- 2,trans-13-diensäure erhält.

Man löst 2,82 g der erhaltenen 9α-Hydroxy-11α,15α- bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethyl-prosta- trans-2,trans-13-diensäure in 138 ml Diäthyläther, rührt die Lösung bei 0°C und gibt eine Lösung von 24,8 g Mangansulfat, 5,5 g Chromtrioxyd, 124 ml Wasser und 5,8 ml Schwefelsäure dazu. Nach 1,5 Stunden Rühren bei 0 bis 5°C extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat/Benzol (1 : 1) als Eluiermittel, wobei man 2,35 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film): 2925, 2850, 1740, 1690, 1645, 1445, 1375, 1350, 1240, 1140, 1090, 1045 und 980 cm^-1;
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1): Rf = 0,24.

Beispiel 7 16,16-Dimethyl-trans-Δ²-PGE₁

Man löst 2,35 g des gemäß Beispiel 6 hergestellten Bis-tetrahydropyranyläthers in einem Gemisch aus 1,8 ml Tetrahydrofuran und 18 ml 65%iger (Vol./Vol.) wäßriger Essigsäure, rührt die Lösung 20 Minuten bei 60 bis 70°C, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat/Cyclohexan (2 : 3) als Eluiermittel, was 270 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten ergibt:
IR (flüssiger Film): 3400, 2930, 1740, 1695, 1650, 980, 870 und 850 cm^-1;
NMR (CDCl₃-Lösung): 7,2-6,8 (1H, m), 6,6-5,37 (6H, m) und 5,03-4,7 (1H, m);
DSC (Laufmittel Tetrahydrofuran/Chloroform/Essigsäure = 2 : 10 : 1): Rf = 0,30.

Beispiel 8 16,16-Dimethyl-trans-Δ²-PGE₁-methylester

Man löst 50,8 mg gemäß Beispiel 7 hergestelltes 16,16-Dimethyl-trans-Δ²-PGE₁ in 3 ml Diäthyläther und versetzt die Lösung mit soviel frisch bereiteter ätherischer Diazomethanlösung, daß das Reaktionsgemisch gelb wird. Man engt bei vermindertem Druck und niedriger Temperatur ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat/Cyclohexan (1 : 3) als Eluiermittel, wobei man 40 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
IR (flüssiger Film): 3400, 2940, 2850, 1750, 1730, 1660, 1440 und 1280 cm^-1;
DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10 : 2 : 1): Rf = 0,51;
NMR (CDCl₃-Lösung): 7,10-6,75 (1H, m), 5,95-5,40 (3H, m), 3,71 (3H, s), 4,20-3,60 (2H, m), 2,75 (1H, dd) und 1,00-0,75 (9H, m).

Bezugsbeispiel 5 2α-(6-Methoxycarbonylhexyl)-3β-hydroxymethyl-4α-(2-tetra hydropyranyloxy)-cyclopentan-1α-ol

Man hydriert 14,2 g gemäß belgischer Patentschrift Nr. 8 38 582 hergestelltes 2α-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2- enyl-3β-hydroxymethyl-4α-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan- 1α-ol bei einem Druck von einer Atmosphäre in 300 ml 3 g 5%ige (Gew./Gew.) Palladiumkohle enthaltendem Methanol. Nach Aufnahme von einem Äquivalent Wasserstoff wird die Reduktion unterbrochen. Man entfernt den Katalysator durch Filtrieren und engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein, wobei man 13,8 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 1 : 1): Rf = 0,28;
IR (flüssiger Film): 3450, 1740, 1440 und 1030 cm^-1;
NMR (CDCl₃-Lösung): 5,00-4,55 (1H, m) und 3,70 (3H, s).

Bezugsbeispiel 6 2α-(6-Phenylseleno-methoxycarbonylhexyl)-3β-hydroxymethyl-4α- (2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-1α-ol

Unter Stickstoff kühlt man die Lösung von 19,4 ml Diisopropylamin in 350 ml Tetrahydrofuran auf -78°C, versetzt tropfenweise mit 114 ml 1,2m-n-Butyllithiumlösung in n-Hexan und rührt 20 Minuten bei -78°C, wobei man Lithiumdiisopropylamid erhält. Man versetzt die Lithiumdiisopropylamidlösung bei -78°C tropfenweise mit der Lösung von 13,8 g gemäß Bezugsbeispiel 5 hergestelltem 2α-(6-Methoxycarbonylhexyl)- 3β-hydroxymethyl-4α-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-1α-ol in 100 ml Tetrahydrofuran und rührt 30 Minuten bei der gleichen Temperatur. Das Reaktionsgemisch wird bei -78°C tropfenweise mit der Lösung von 18,2 g Diphenyldiselenid in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt und eine Stunde bei der gleichen Temperatur und anschließend 20 Minuten bei 0°C gerührt. Man gießt das Reaktionsgemisch in wäßrige Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (3 : 2) als Eluiermittel, wobei man 15,8 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 1 : 1): Rf = 0,37;
IR (flüssiger Film): 3450, 1740, 1580, 1440 und 1030 cm^-1;
NMR (CDCl₃-Lösung): 7,75-7,10 (5H, m), 5,00-4,55 (1H, m) und 3,70 (3H, s).

Bezugsbeispiel 7 2α-(6-Methoxycarbonylhex-trans-5-enyl)-3β-hydroxymethyl-4α- (2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-1α-ol

Man versetzt die Lösung von 15,8 g gemäß Bezugsbeispiel 6 hergestelltem 2α-(6-Phenylseleno-6-methoxycarbonyl hexyl)-3β-hydroxymethyl-4α-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclo pentan-1α-ol in einem Gemisch aus 200 ml Äthylacetat und 100 ml Tetrahydrofuran mit 4,5 g Natriumcarbonat und 6,2 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd und rührt 30 Minuten bei 30°C. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser, wäscht mit wäßriger Natriumcarbonatlösung, Wasser und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 10,4 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 1 : 1): Rf = 0,28;
IR (flüssiger Film): 3450, 1735, 1660, 1440 und 1030 cm^-1; NMR (CDCl₃-Lösung): 6,90 (1H, dt), 5,82 (1H, d), 5,00-4,55 (1H, m) und 3,70 (3H, s).

Bezugsbeispiel 8 1α-Acetoxy-2α-(6-methoxycarbonylhex-trans-5-enyl)-3β-hydroxy methyl-4α-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan

Unter Stickstoff tropft man die Lösung von 4,3 ml Trimethylchlorsilan in 20 ml Methylenchlorid bei -20°C in die Lösung von 10,4 g gemäß Bezugsbeispiel 7 hergestelltem 2α- (6-Methoxycarbonylhex-trans-5enyl)-3β-hydroxymethyl-4α-(2- tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-1α-ol in einem Gemisch aus 150 ml Methylenchlorid und 18,8 ml Pyridin und rührt das Gemisch 20 Minuten bei der gleichen Temperatur. Zu der so erhaltenen Lösung tropft man bei -20°C die Lösung von 2,45 ml Acetylchlorid in 50 ml Methylenchlorid und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Anschließend werden dem Reaktionsgemisch zur Zersetzung überschüssigen Acetylchlorids 3 ml Äthanol zugesetzt. Das Pyridin in der Lösung wird mit 80 g Natriumbisulfat abgestumpft und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Man engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in 300 ml Äthylacetat, versetzt mit 100 ml gesättigter wäßriger Oxalsäurelösung und rührt 30 Minuten lang kräftig bei Raumtemperatur. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser, wäßriger Natriumbisulfatlösung, Wasser und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (3 : 1) als Eluiermittel, wobei man 7,2 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 1 : 1): Rf = 0,51;
IR (flüssiger Film): 3450, 1735, 1660, 1440 und 1030 cm^-1;
NMR (CDCl₃-Lösung): 6,90 (1H, dt), 5,82 (1H, d), 5,25-4,90 (1H, m), 4,85-4,45 (1H, m), 3,71 (3H, s) und 2,05 (3H, s).

Bezugsbeispiel 9 1α-Acetoxy-2α-(6-methoxycarbonylhex-trans-5-enyl)-3β-formyl- 4α-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan

Unter Stickstoff löst man 34 ml Pyridin in 440 ml Methylchlorid, gibt unter Rühren 20,2 g Chromtrioxyd dazu und rührt das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit 88 g Infusorienerde, kühlt anschließend auf 0°C ab und gibt die Lösung von 7,2 g gemäß Bezugsbeispiel 8 hergestelltem 1α-Acetoxy-2α-(6-methoxy carbonylhex-trans-5-enyl)-3β-hydroxymethyl-4α-(2-tetrahydro pyranyloxy)-cyclopentan in 100 ml Methylenchlorid bei 0°C dazu. Nach 10 Minuten Rühren bei 0°C werden 155 g Natriumbisulfat dem Reaktionsgemisch zugesetzt und noch 10 Minuten weitergerührt. Man filtriert den entstandenen Niederschlag über einen Magnesiumsulfatbausch, engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (5 : 1) als Eluiermittel, wobei man 5,85 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2 : 1): Rf = 0,67;
IR (flüssiger Film): 1735, 1660, 1440, 1250 und 1030 cm^-1;
NMR (CDCl₃-Lösung): 10,00-9,70 (1H, m), 6,90 (1H, dt), 5,82 (1H, d), 5,30-4,96 (1H, m), 4,75-4,10 (2H, m), 3,72 (3H, s) und 2,06 (3H, s).

Bezugsbeispiel 10 Methyl-9α-acetoxy-11α-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-16,16- dimethylprosta-trans-2,trans-13-dienoat

Unter Stickstoff versetzt man eine Suspension von 230 mg 63%igem Natriumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran mit der Lösung von 1,62 gemäß britischer Patentschrift Nr. 13 98 291 hergestelltem Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethyl-heptyl- phosphonat in 6 ml Tetrahydrofuran und rührt das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die so erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur mit der Lösung von 1,98 g gemäß Bezugsbeispiel 9 hergestelltem 1α-Acetoxy-2α-(6-methoxycarbonylhex-trans- 5-enyl)-3β-formyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt und eine Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Man stumpft das Reaktionsgemisch mit Essigsäure ab, filtriert über einen Silikagelbausch, engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (8 : 1) als Eluiermittel, wobei man 2,36 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2 : 1): Rf = 0,71;
IR (flüssiger Film): 1730, 1660, 1630, 1440 und 1030 cm^-1;
NMR (CDCl₃-Lösung): 7,20-6,50 (2H, m), 6,16 (1H, d), 5,80 (1H, d), 5,30-4,90 (1H, m), 4,80-4,50 (1H, m), 3,72 (3H, s), 2,06 (3H, s) und 1,10-0,70 (9H, m).

Bezugsbeispiel 11 Methyl-9α-acetoxy-11α-(2-tetrahydropyranyloxy)-15α-hydroxy- 16,16-dimethylprosta-trans-2,trans-13-dienoat

Man versetzt die Lösung von 2,36 g (gemäß Bezugsbeispiel 10 hergestelltem Methyl-9α-acetoxy-11α-(2-tetrahydro pyranyloxy)-15-oxo-16,16-dimethylprosta-trans-2,trans-13- dienoat in 40 ml Methanol bei -40°C mit 700 g Natriumborhydrid und rührt die Lösung 20 Minuten bei dieser Temperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure abgestumpft und bei vermindertem Druck eingeengt. Man löst den Rückstand in Äthylacetat, wäscht die Lösung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (4 : 1) als Eluiermittel, wobei man 790 mg der Titelverbindung, 810 mg von deren 15β- Hydroxyisomer sowie 480 mg Isomerengemisch erhält. Die Titelverbindung besitzt folgende physikalische Kennwerte:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2 : 1): Rf = 0,38 (15β-Hydroxyisomer, Rf = 0,47);
IR (flüssiger Film): 3450, 1730, 1660, 1440, 1030 und 980 cm^-1;
NMR (CDCl₃-Lösung): 7,20-6,70 (1H, m), 6,10-4,90 (4H, m), 4,80-4,50 (1H, m), 3,72 (3H, s), 2,06 (3H, s) und 1,10-0,70 (9H, m).

Bezugsbeispiel 12 Methyl-9a-acetoxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16- dimethylprosta-trans-2,trans-13-dienoat

Man versetzt die Lösung von 790 mg gemäß Bezugsbeispiel 11 hergestelltem Methyl-9α-acetoxy-11α-(2-tetra hydropyranyloxy)-15α-hydroxy-16,16-dimethylprosta-trans-2, trans-13-dienoat in 15 ml Methylenchlorid mit 5 mg p-Toluolsulfonsäure und 0,3 ml 2,3-Dihydropropan, rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur, verdünnt das Reaktionsgemisch mit 50 ml Äthylacetat, wäscht mit wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 930 mg rohe Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2 : 1): Rf = 0,67;
IR (flüssiger Film): 1730, 1660, 1440, 1030 und 980 cm^-1;
NMR (CDCl₃-Lösung): 7,20-6,70 (1H, m), 6,10-4,90 (4H, m), 4,80-4,50 (2H, m), 3,72 (3H, s), 2,06 (3H, s) und 1,10-0,70 (9H, m).

Beispiel 9 Methyl-9α-hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16- dimethylprosta-trans-2,trans-13-dienoat

Man versetzt die Lösung von 930 mg gemäß Bezugsbeispiel 12 hergestelltem Methyl-9α-acetoxy-11α,15α-bis-(2- tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethylprosta-trans-2,trans-13- dienoat in 12 ml Methanol mit 400 mg Kaliumcarbonat, rührt 1,5 Stunden bei 40°C, stumpft das Reaktionsgemisch mit Essigsäure ab, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht den Extrakt mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (6 : 1) als Eluiermittel, wobei man 745 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2 : 1): Rf = 0,47;
IR (flüssiger Film): 3450, 1730, 1660, 1440, 1030 und 980 cm^-1;
NMR (CDCl₃-Lösung: 7,20-6,70 (1H, m), 6,10-5,30 (3H, m), 4,80-4,50 (2H, m), 3,72 (3H, s) und 1,10-0,70 (9H, m).

Beispiel 10 Methyl-9-oxo-11a,15α-dihydroxy-16,16-dimethylprosta-trans- 2,trans-13-dienoat [bzw. 16,16-Dimethyl-trans-Δ²-PGE₁- methylester

Man versetzt die Lösung von 745 mg gemäß Beispiel 9 hergestelltem Methyl-9α-hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydro pyranyloxy)-16,16-dimethylprosta-trans-2,trans-13-dienoat in 22 ml Diäthyläther mit einer Chromsäurelösung (aus 0,94 g Chromtrioxyd, 4,55 g Mangansulfat und 1,06 ml Schwefelsäure in 22 ml Wasser erhalten), rührt eine Stunde bei 0°C, extrahiert das Reaktionsgemisch anschließend mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 732 mg Methyl-9-oxo-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16- dimethylprosta-trans-2,trans-13-dienoat mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Äthylacetat = 2 : 1): Rf = 0,74.

Man versetzt die Lösung von 732 mg wie oben beschrieben hergestellter 9-Oxo-Verbindung in 1,9 ml Tetrahydrofuran mit 19 ml 65%iger (Vol./Vol.) wäßriger Essigsäurelösung und rührt eine Stunde bei 55°C bis 60°C. Anschließend extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser und wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 119 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10 : 2 : 1): Rf = 0,51;
IR (flüssiger Film): 3400, 2940, 2850, 1750, 1730, 1660, 1440 und 1280 cm^-1;
NMR (CDCl₃-Lösung): 7,10-6,75 (1H, m), 5,95-5,40 (3H, m), 3,71 (3H, s), 4,20-3,60 (2H, m), 2,75 (1H, dd) und 1,00-0,75 (9H, m).

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil mindestens ein Prostaglandin-analog der allgemeinen Formel VI oder dessen Methylester, oder ein Cyclodextrin-clathrat eines solchen Prostaglandin-analogen, oder wenn R Wasserstoff ist, ein nichttoxisches Salz eines solchen Prostaglandin- analogen, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzugsmittel enthalten. In der klinischen Praxis werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen üblicherweise peroral, vaginal, rektal oder parenteral verabreicht.

Feste Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen wird einer oder mehrere der Wirkstoffe mit mindestens einem inerten Streckmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure, Mannit oder Milchzucker vermischt. Die Zusammensetzungen können ebenfalls in üblicher Weise zusätzliche Stoffe außer den inerten Streckmitteln enthalten, beispielsweise Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Flüssige Zusammensetzungen für perorale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf diesem Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel, wie Wasser und Paraffinöl, enthalten. Außer den inerten Verdünnungs- bzw. Streckmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe, wie Netz- und Suspensionsmittel, sowie Süßstoffe, Geschmacks- und Aromastoffe und Konservierungsmittel enthalten. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen für perorale Verabreichung umfassen ebenfalls Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die einen oder mehrere der Wirkstoffe mit oder ohne Zugabe von Streckmitteln oder Trägerstoffen enthalten.

Feste Zusammensetzungen für vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, die auf an sich bekannte Weise formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.

Feste Zusammensetzungen für rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte Weise formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.

Erfindungsgemäße Zubereitungen für parenterale Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele nichtwäßriger Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können außerdem Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergierungsmittel enthalten. Man kann sie beispielsweise durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisiermitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in Form steriler, fester Zusammensetzungen, die dann unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst werden können, herstellen.

Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann man variieren, vorausgesetzt, daß sich ein als Dosis für die erwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt. Selbstverständlich können mehrere Dosiereinheiten zu ungefähr gleicher Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollten die Zubereitungen mindestens 0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung durch Injektion bestimmt sind; für die perorale Verabreichung sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,1 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab.

Bei Erwachsenen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen zwischen 1 und 1000 µg bei peroraler, intravaginaler, intravenöser oder extra-amniotischer Verabreichung zur Konzeptionsverhütung und menstrualen Steuerung in Frauen und zur Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in schwangeren Frauen.

Bei weiblichen Haustieren wie Kühen, Stuten, Säuen, Mutterschafen und Hündinnen liegt die Dosis im allgemeinen zwischen 0,001 und 50 mg/Tier bei intramuskulärer, subkutaner, intrauteriner, intravaginaler und intravenöser Verabreichung zur zeitlichen Abstimmung des Brunststadiums, zur Behandlung verminderter Fruchtbarkeit und zur Abtreibungs- und Weheneinleitung.

Das folgende Beispiel erläutert erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen.

Beispiel 11

16,16-Dimethyl-trans-Δ²-PGE₁-methylester (2 mg) wird in Äthanol (10 ml) aufgelöst, mit Mannit (18,5 g) vermischt, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm gesiebt, bei 30°C während 90 Minuten getrocknet und erneut durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm getrieben. Man gibt dann Aerosil (mikrofeines Siliciumdioxyd, 200 mg) dazu und füllt das erhaltene Pulver maschinell in hundert Hartgelatinekapseln Nr. 2 ein, wobei man Kapseln mit einem Inhalt von je 20 µg 16,16-Dimethyl-trans-Δ²-PGE₁- methylester erhält, welcher nach dem Schlucken der Kapsel im Magen freigesetzt wird.

Aus dem folgenden Versuchsbericht I geht die Überlegenheit repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen gegenüber dem allgemein als Abtreibungsmittel bekannten Prostaglandin E₂ (PGE₂) hervor. Im einzelnen wurde die Uterus-kontrahierende Aktivität der Verbindung bei trächtigen Ratten sowie die akute Toxizität bestimmt. Die LD₂₅/ED₇₅-Quotienten sind in Abschnitt (3) des Versuchsberichts angegeben und zeigen die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Vergleichsverbindung. Der 16,16-Dimethyl-trans-Δ²-PGE₁-methylester ist um den Faktor 4,8 und das 16,16-Dimethyl-trans-Δ²-PGE₁ um den Faktor 3,6 wirksamer als das PGE₂, wie sich aus der Bestimmung des LD₂₅/ED₇₅-Quotienten ergibt.

Aus dem sich anschließenden Versuchsbericht II geht die überraschende Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den aus der DE-OS 23 65 035 bekannten Verbindungen hervor.

Versuchsbericht I (1) Aktivität im Hinblick auf die Uterus-Kontraktion Verfahren

Die Prostaglandine werden intravenös an seit 20 Tagen trächtige Urethan-anästhesierte Ratten verabreicht und der intrauterine Druck mit Hilfe der Mikroballon-Technik bestimmt.

Ergebnisse

(2) Akute Toxizität Verfahren

Man verwendete Ratten vom Wistar-Stamm. Die Prostaglandine wurden in die Schwanzvene während 15 Sekunden injiziert. Man stellte die Mortalität 7 Tage nach der Injektion fest.

Ergebnisse

(3) Quotient LD₂₅/ED₇₅

Versuchsbericht II (1) Aktivität im Hinblick auf die Uterus-Kontraktion Verfahren

Die Prostaglandine wurden intravenös an seit 20 Tagen trächtige Urethan-anästhesierte Ratten verabreicht und der intrauterine Druck mit Hilfe der Mikroballon-Technik bestimmt.

Ergebnisse

(2) Akute Toxizität Verfahren

Man verwendete männliche Ratten vom Wistar-Stamm mit einem Gewicht von 18 bis 20 g. Die Prostaglandine wurden während 15 sec in die Schwanzvene injiziert. Die Mortalität wurde 7 Tage nach der Injektion ermittelt.

(3) Quotient LD₂₅/ED₇₅

Claims

1. Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel: (worin R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt, R₃ für die 1,1-Dimethylphenyl-Gruppe steht, die Wellenlinie bedeutet, daß die Hydroxylgruppe entweder in der beta- oder alpha-Konfiguration gebunden ist und die C₂-C₃- und C₁₃-C₁₄-Doppelbindungen trans sind) sowie deren Cyclodextrin-clathrate und ihre nichttoxischen Salze.

2. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-analogen der in Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel: (worin R₄ für eine unsubstituierte oder durch mindestens einen Alkylrest substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe oder eine Tetrahydrofuranyl- oder 1-Äthoxyäthylgruppe steht, R₃ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, die Wellenlinie bedeutet, daß die OR₄-Gruppe entweder in der alpha- oder beta- Konfiguration an das Kohlenstoffatom gebunden ist und die gezeigte Doppelbindung trans ist) mit einem Alkylphosphonat der allgemeinen Formel (worin R₅ für einen Methyl- oder Äthylrest und R₆ für den Methylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen steht) umsetzt und gegebenenfalls, wenn R₆ der Methylrest ist, hydrolysiert oder, wenn R₆ ein Alkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, den entstandenen Prostaglandin-ester der allgemeinen Formel: (worin R₃, R₄, R₆ und die oben angegebenen Bedeutungen haben und die gezeigten Doppelbindungen trans sind) zur entsprechenden Säure der allgemeinen Formel: (worin R₃, R₄ und die oben angegebenen Bedeutungen haben und die gezeigten Doppelbindungen trans sind) hydrolysiert, nach an sich bekannten Methoden die 9α-Hydroxylgruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel IX (worin R₆ für den Methylrest steht) bzw. X in eine Oxogruppe umwandelt und die OR₄- Gruppen in der entstandenen Prostaglandinverbindung der allgemeinen Formel (worin R, R₃, R₄ und die oben angegebenen Bedeutungen haben und die gezeigten Doppelbindungen trans sind) zu Hydroxylgruppen hydrolysiert, um eine PGE-Verbindung der in Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel zu erhalten.

3. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-analogen der in Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel: (worin die verschiedenen Symbole sowie die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben und die gezeigte Doppelbindung trans ist) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: (worin R₉ und R₁₀ gleich oder verschieden sein können und je für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen) umsetzt, um ein Lithiumesterenolat der allgemeinen Formel: (worin die verschiedenen Symbole sowie die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben und die gezeigte Doppelbindung trans ist) zu erhalten, das Lithiumesterenolat mit Benzolselenylbromid oder Diphenyldiselenid oder einem Dialkyl- oder Diphenyldisulfid der Formel R₁₁SSR₁₁, worin die Symbole R₁₁ je für Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste stehen, umsetzt, das entstandene Zwischenprodukt zwecks Umwandlung der an den Cyclopentanring gebundenen -OLi- Gruppe in eine α-Hydroxylgruppe hydrolysiert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel: (worin R₃, R₄, R₆ sowie die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, Q für -SeΦ, wobei Φ den Phenylrest darstellt, oder eine Gruppe -SR₁₁, wobei R₁₁ die oben angegebene Bedeutung hat, steht und die gezeigte Doppelbindung trans ist) zu erhalten, die entstandene Verbindung mit Wasserstoffperoxyd oder Natriumperjodat behandelt, die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel: (worin die verschiedenen Symbole sowie die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben und die gezeigte Doppelbindung trans ist) zwecks Umwandlung der in 8-Stellung des Cyclopentanrings gebundenen Gruppierung in eine trans-Δ²-Gruppierung (worin R₆ die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat und die gezeigte Doppelbindung trans ist), um eine Verbindung der in Anspruch 2 definierten allgemeinen Formel IX zu erhalten, zersetzt und die Verbindung der Formel IX wie in Anspruch 2 vorgeschrieben behandelt, um eine PGE- Verbindung der in Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel zu erhalten.

4. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-analogen der in Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel bzw. dessen Methylesters, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel: (worin R₁₂ für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₁₃ für eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, R₄ die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat und die gezeigte Doppelbindung trans ist) mit dem Natriumderivat eines Dialkylphosphonats der allgemeinen Formel: (worin R₇ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R₃ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat) umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel: (worin R₃, R₄, R₁₂ und R₁₃ die oben angegebenen Bedeutungen haben und die gezeigten Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppelbindungen trans sind) zu erhalten, die 15-Oxogruppe in der entstandenen Verbindung nach an sich bekannten Methoden zur Hydroxylgruppe reduziert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel: (worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, die Wellenlinie bedeutet, daß die Hydroxylgruppe in der alpha- oder beta-Konfiguration an das Kohlenstoffatom gebunden ist, und die gezeigten Doppelbindungen trans sind) zu erhalten, die entstandene Verbindung mit unsubstituiertem oder durch mindestens einen Alkylrest substituiertem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Äthylvinyläther umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel: (worin die verschiedenen Symbole sowie die oben angegebene Bedeutung haben und die gezeigten Doppelbindungen trans sind) zu erhalten, die entstandene Verbindung unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel: (worin R, R₃, R₄ sowie die oben angegebenen Bedeutungen haben und die gezeigten Doppelbindungen trans sind) zu erhalten, die 9α-Hydroxylgruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel XXVII nach an sich bekannten Methoden in eine Oxogruppe überführt und die OR₄-Gruppen in der entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel: (worin R, R₃, R₄ sowie die oben angegebenen Bedeutungen haben und die gezeigten Doppelbindungen trans sind) zu Hydroxylgruppen hydrolysiert, um eine PGE-Verbindung der in Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel zu erhalten.

5. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens ein Prostaglandin-analog nach Anspruch 1 oder ein Cyclodextrin-clathrat eines solchen Prostaglandin-analogen oder ein nichttoxisches Salz eines solchen Prostaglandin-analogen, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthalten.