DE2700021A1 - Prostaglandin-analoge - Google Patents

Prostaglandin-analoge

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DE2700021A1 DE19772700021 DE2700021A DE2700021A1 DE 2700021 A1 DE2700021 A1 DE 2700021A1 DE 19772700021 DE19772700021 DE 19772700021 DE 2700021 A DE2700021 A DE 2700021A DE 2700021 A1 DE2700021 A1 DE 2700021A1
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Description

  • Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue Prosta-
  • glandin-analoge. Sie stellt eine Verbesserung bzw. Abwandlung der in unserer Anmeldungsschrift P 23 65 035.3 beschriebenen und beanspruchten Erfindung dar.
  • In unserer Anmeldungsschrift P 23 65 035.3 haben wir unter anderem trans-A2-Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel: (worin A für eine Gruppierung der Formel: X für Aethylen (d.h. -CH2CH2-) oder trans-Vinylen (d.h.
  • -CH=CH-), R1 für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen einen Phenylsubstituenten oder einen Cycloalkylsubstituenten mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen tragenden geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sowie R2 für ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, die Wellenlinie Mf bedeutet, dass der Hydroxylrest an das Kohlenstoffatom entweder in alpha- oder in beta-Konfiguration gebunden ist, und die C2-C3-Doppelbindung trans ist) und deren Alkylester mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in einer geraden oder verzweigten Kette sowie Cyclodextrinclathrate solcher Säuren oder Ester und nicht-toxische Salze solcher Säuren, mit Ausnahme von trans-A2-PGEl, beschrieben und beansprucht. In der obengenannten Anmeldungsschrift wird offenbart, dass die Verbindungen in selektiver Weise die bekannten, für Prostaglandine typischen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften besitzen, einschliesslich insbesondere einer blutdrucksenkenden Wirkung, einer Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation, einer Hemmwirkung auf die MagensGureabsonderung und Magengeschwürbildung sowie einer bronchialerweiternden Wirkung, und zur Behandlung von hohem Blutdruck, zur Behandlung von Störungen des peripheren Kreislaufs, zur Vorbeugung und Behandlung von Gehirnthrombose und Herzmuskelinfarkt, zur Behandlung der Magengeschwürbildung und zur Behandlung von Asthma nttzlich sind.
  • Nach weiterer Forschungs- und Versuchsarbeit wurde nun gefunden, dass trans-A2-Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel I, worin A für die Gruppierung der Formel: X für trans-Vinylen, R1 für die l,l-Dimethylpentylgruppe [d.h.
  • oder die 2-(()-Aethylheptylgruppe und R2 für ein Wasserstoffatom steht, [nämlich 16,16-Dimethyl-trans-#²-PGE1 bzw. 17-(#)-Aethyl-w-2 dihomo-trans-A -PGE1] und deren Methylester, die Cyclodextrinclathrate solcher Spuren und Ester sowie die nicht-toxischen Salze solcher Säuren unerwartet hervorragende pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
  • Gegenstand vorliegender Erfindung sind somit die bisher unbekannten Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel: (worin R3 für die l,l-Dimethylpentyl- oder 2-(#)-Aethylheptylgruppe steht, die WellenlinieMrbedeutet, dass die Hydroxylgruppe entweder in beta- oder vorzugsweise in alpha-Konfiguration gebunden ist, und die C2-C3- und C13-C14-Doppelbindungen trans sind) und deren Methylester sowie die Cyclodextrinclathrate solcher Säuren oder Ester und die nicht-toxischen (z.B. Natrium-) Salze solcher Säuren.
  • Gegenstand vorliegender Erfindung sind alle solchen Verbindungen in der "nattrlich vorkommenden" Form, wie abgebildet.
  • Wie der Fachmann leicht erkennt, haben die durch die allgemeine Formel VI dargestellten Verbindungen vier Chiralitätszentren, welche sich an den als 8, 11 und 12 bezeichneten alicyclischen Ringkohlenstoffatomen und an dem eine Hydroxylgruppe tragenden C-15-Kohlenstoffatom befinden. Ein weiteres Chiralitätszentrum tritt auf, wenn das Symbol R3 die 2-( )-Aethylheptylgruppe darstellt. Wohlbekannterweise fahrt das Vorhandensein der Chiralität zur Existenz von Isomerie. Alle Isomeren der allgemeinen Formel VI und deren Gemische sind als unter den Rahmen der allgemeinen Formel VI fallend zu betrachten.
  • Es wurde gefunden, dass das Prostaglandin-analog der Formel VI, worin R3 für die l,l-Dimethylpentylgruppe steht, sowie dessen Methylester und nicht-toxische Salze eine aussergewöhnlich gute abtreibende Wirkung und stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion, welche in der Anmeldungsschrift P 23 65 035.3 für keine darin offenbarte, der allgemeinen Formel I entsprechende spezifische Verbindung erwähnt wurden, besitzen und daher zur Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen und zur Kontrolle des Brunststadiums, Schwangerschaftsverhttung und Regulierung des Geschlechtszyklus in weiblichen Säugetieren bzw. Frauen wertvoll sind. Ferner besitzen derartige Verbindungen eine blutdrucksenkende Wirkung.
  • Es wurde gefunden, dass das Prostaglandin-analog der Formel VI, worin R3 fEr die 2-(()-Aethylheptylgruppe steht, sowie dessen Methylester und nicht-toxische Salze eine aussergewöhnlich gute blutdrucksenkende Wirkung besitzen und daher zur Behandlung von hohem Blutdruck und zur Behandlung von Störungen des peripheren Kreislaufs wertvoll sinde Die erfindungsgemässen Prostaglandin-verbindungen -weisen, im Vergleich zu ihren Wirksamkeiten im Hinblick auf die zuvor erwähnten wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, verhältnismässig geringe Wirksamkeiten bei der Einleitung von Durchfall auf und lassen sich daher in entsprechenden Verabreichungsmengen, die keinen Durchfall als uneraRnschten Nebeneffekt bewirken, für die angegebenen Zwecke verwenden.
  • Im Hinblick auf seine abtreibende Wirkung und stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion wird 16,16-Dimethyl-trans-#²-PGE1-methylester sowie im Hinblick auf seine blutdrucksenkende Wirkung 17-(#)-Aethyl-w-dihomo-trans #²-PGE1-methylester als erfindungsgemässe Verbindung bevorzugt.
  • Beispielsweise erreicht man in standardisierten Laborversuchen bei peroraler Verabreichung an der wachen Ratte mit spontan erhöhtem Blutdruk mit 17-(#)-Aethyl-w-dihomo-trans-#²-PGE1-methylester in einer Dosis von 0,1 mg/kg Körpergewicht des Tieres 0,5, 1 bzw. 3 Stunden nach der Verabreichung einen Blutdruckabfall um 15 Torr, 10 Torr bzw. 14 Torr, in einer Dosis von 0,3 mg/kg Körpergewicht des Tieres 0,5, 1, 3 bzw. 5 Stunden nach der Verabreichung einen Blutdruckabfall um 33 Torr, 19 Torr, 13 Torr bzw. 11 Torr sowie in einer Dosis von 1,0 mg/kg Körpergewicht des Tieres 0,5, 1, 3 bzw. 5 Stunden nach der Verabreichung einen Blutdruckabfall um 44 Torr, 39 Torr, 21 Torr bzw. 20 Torr.
  • In den obigen Versuchen wurde weicher Stuhlgang nur bei einer von sechs Ratten bei der Dosis von 0,3 mg/kg Krpergewicht des Tieres und bei keiner von sechs Ratten bei den Dosen von 0,1 mg/kg bzw. 1,0 mg/kg Körpergewicht des Tieres beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen, dass 17-(N)-Aethylw-dihomo-trans-#²-PGE1-methylester eine starke blutdrucksenkende Wirkung und eine sehr schwache durchfallhervorrufende (Neben-) Wirkung besitzt.
  • 16,16-Dimethyl-trans-#²-PGE1-methylester (1) stimuliert die Uteruskontraktion an der trächtigen Ratte bei intravenöser Verabreichung am 20. Tag der Trächtigkeit in einer Dosis von 0,5 µg/Kg Körpergewicht des Tieres, (ii) bewirkt bei intravenöser Verabreichung am Allobarbitalanästhesierten Hund in einer Dosis von 1 g/kg Körpergewicht des Tieres einen Blutdruckabfall sowie (iii) ruft bei peroraler Verabreichung in einer Dosis von 1 200 Ag/kg K8rpergewicht des Tieres in 50% so behandelter Mäuse Durchfall hervor.
  • Unter den pharmakologischen Wirkungen des 16,16-Dimethyl-trans-#²-PGE1-methylesters stellt (i) die Uteruskontraktionswirkung den nttzlichen Effekt dar,und die (ii) blutdrucksenkenden und (iii) durchfallhervorrufenden Wirkungen sind als unerwünschte Effekte anzusehen. Die pharmakologischen Wirkungen des 16,16-Dimethyl-trans-#²-PGE1-methylesters und der in unserer Anmeldungsschrift P 23 65 035.3 bereits offenbarten Prostaglandin-analogen, z.B. 16-(R)-Methyl-trans-#²-PGE1, 16-(#)-Phenyl-w-trinor-trans-#²-PGE1 sowie 15-(#)-Methyl-trans-#²-PGE1, an der Ratte werden in der folgenden Tabelle verglichen. TABELLE
    (i) (ii) (iii)
    Uterus- Blutdruck- Durchfall- (ii)/(i) (iii)/(i)
    kontrktions- senkende hervorrunfende
    wirkung Wirkung Wirkung
    µg/kg µg/kg µg/kg
    16-(R)-Methyl- 0,05/5 85/5=17
    trans-#²-PGE1 5 0,05 85 = 0,01
    16-(#)-Phenyl-w- 20 0,02 1 940 0,02/20 1 940/20
    trinor-trans-#²- = 0,001 = 97
    PGE1
    15-(#)-Methyl- 5 1 20 1/5=0,2 20/5=4
    trans-#²-PGE1
    16,16-Dimethyl- 0,2-0,5 1 1 200 1/0,5=2 1 200/0,5
    trans-#²-PGE1- = 2 400
    methylester
    Wie aus der Tabelle ersichtlich, erreicht man mit 16,16-Dimethyl-trans-#²-PGE1-methylester einen starken erwünschten Effekt (Uteruskontraktion), der mindestens 10-mal wirksamer ist als derjenige der obigen Verbindungen. Ferner ist der Selektivitätsindex (Trennung der er'dirischten Wirksamkeit von Nebeneffekten, d.h. das Verhältnis (ii)/(i) oder (iii)/(i)) des 16,16-Dimetyl-trans-#²-PGE1-,ethylester sehr viel h8her als der der bekannten Verbindungen. Diese Werte zeigen, dass 16,16-Dimethyl-trans-#²-PGE1-methylester eine starke Uteruskontraktionswirkung aufweist, die den obigen untersuchten Verbindungen weit dberlegen ist, und bei der Verwendung zur Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen und zur Kontrolle des Brunststadiums, der Schwangerschaftsverhttung und der Regulierung des Geschlechtszyklus in weiblichen Säugetieren bzw. Frauen besser und sicherer ist als die übrigen untersuchten Verbindungen.
  • Gemäss einem Merkmal der vorliegenden Erfindung stellt man die trans-A2-Prostaglandine der allgemeinen Formel VI und deren Methylester nach einem Verfahren her, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel: (worin R4 fEr eine unsubstituierte oder durch mindestens einen Alkylrest substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe oder eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder l-Aethoxyäthylgruppe steht, wobei R4 vorzugsweise die 2-Tetrahydropyranylgruppe darstellt, R5 die oben angegebene Bedeutung hat und die Wellenlinie -bedeutet, dass die OR4-Gruppe entweder in alpha- oder beta-KonfiKlration an das Kohlenstoffatom gebunden ist) mit einem Alkylphosphonat der allgemeinen Formel: (worin R5 ffr einen Methyl- oder Aethylrest und R6 für den Methylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen steht) umsetzt und gegebenenfalls, wenn R6 der Methylrest ist, hydrolysiert oder, wenn R6 ein Alkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, den entstandenen trans-a2-Prostaglandin-ester der allgemeinen Formel: (worin R3, R4, R6 und # die oben angegebenen Bedeutungen haben) zur entsprechenden freien Säure der allgemeinen Formel: (worin R3, R4 und # die oben angegebenen Bedeutungen haben) hydrolysiert, nach an sich bekannten Methoden die 9a-Hydroxy gruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel IX (worin R6 für den Methylrest steht) bzw. X in eine Oxogruppe umwandelt und die OR4-Gruppen in der entstandenen trans-A2-Prostaglandin-verbindung der allgemeinen Formel: (worin R für ein Wasserstoffatom oder den Methylrest steht und R3, R4 undovdie oben angegebenen Bedeutungen haben) zu Hydroxylgruppen hydrolysiert, um eine PGE-Verbindung der allgemeinen Formel VI oder deren Methylester zu erhalten. In den allgemeinen Formeln VII, IX, X und XI sind die abgebildeten Doppelbindungen trans, und ebenso alle weiteren als abgebildeten Doppelbindungen in den nachfolgenden Formeln; cis-Doppelbindungen in den nachfolgenden formeln sind als abgebildet.
  • Unter dem Begriff "an sich bekannte Methoden", wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man Methoden, die schon bisher verwendet oder in der chemischen Literatur beschrieben worden sind.
  • Die Umsetzung zwischen den Cyclopentanderivaten der allgemeinen Formel VII und den Alkylphosphonaten der allgemeinen Formel VIII (in der Form eines beispielsweise durch Reaktion von Natriumhydrid mit dem Alkylphosphonat in einem inerten organischen Medium gebildeten Natriumderivats) erfolgt unter den zur Erzielung der Wittig-Reaktion normalerweise angewendeten Bedingungen, beispielsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer 30 0C nicht itbersteigenden Temperatur. Bevorzugt wird die Umsetzung so ausgefthrt, dass man eine starke Base wie Natriumhydrid in einem Inerten organischen Medium (z.B. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan) suspendiert, das Alkylphosphonat dazugibt, um dadurch unter Wasserstoffentlficklung dessen Natriumderivat zu bilden, und die entstandene Lösung des Natriumalkylphosphonats mit dem Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel VII versetzt.
  • In der Wittig-Reaktion wird eine trans-A2-Doppelbindung stereospezifisch gebildet, und man erhält dabei eine Verbindung der allgemeinen Formel IX.
  • Die Hydrolyse der Alkylester der allgemeinen Formel IX zu den entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel X lässt sich nach an sich bekannten Methoden durchftlhren, beispielsweise durch Behandlung des Esters mit der wässrigen Lösung eines Alkali-, z.B. Natrium- oder Kalium-, hydroxyd oder -carbonats in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran oder eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol.
  • Der PGF-alicyclische Ring in Verbindungen der allgemeinen Formeln IX (worin R6 fEr den Methylrest steht) bzw. X lässt sich nach für die Umwandlung einer Hydroxylgruppe in 9-Stellung eines Prostaglandins in eine Oxogruppe an sich bekannten Methoden in einen PGE-Ring tberfthren, beispielsweise mittels Chromsäurelösung (z.B. aus Chromtrioxyd, Mangansulfat und Schwefelsäure in Wasser erhalten) oder mittels Jones-Reagenz.
  • Die OR4-Gruppen in Verbindungen der allgemeinen Formel XI kann man durch milde Hydrolyse mit der wässrigen Lösung einer organischen Säure, z.B. Essigsäure, oder mit einer verdünnten wässrigen anorganischen Säure, z.B. Salzsäure, vorteilhafterweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Ldsungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran oder eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, in Hydroxylgruppen umwandeln. Die milde Hydrolyse lässt sich im Bereich von Raumtemperatur bis 600C (vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 45°C) mit einem Säuregemisch, z.B. einem Gemisch aus Salzsäure mit Tetrahydrofuran oder Methanol, oder einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, durchfthren.
  • Die Produkte der allgemeinen Formel VI bzw. deren Methylester können durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt werden, wobei diese Arbeitsweise im Fall, dass das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XI ein Gemisch von Verbindungen mit der OR4-Gruppe in 15-Stellung in der a-bzw. ß-Konfiguration darstellt, zu einer Trennung der ent- -standenen 15a-Hydroxy- und 15P-Hydroxyisomeren der allgemeinen Formel VI bzw. deren Estern fuhren kann.
  • Die in dem zuvor beschriebenen Verfahren als Ausgangsstoffe eingesetzten Cyclopentanderivate der allgemeinen Formel VII können aus Bicyclo-octanderivaten der allgemeinen Formel: (worin R3, R4 und die oben angegebenen Bedeutungen haben und die abgebildete Doppelbindung trans ist) durch Anwendung der in unserer Anmeldungsschrift P 23 65 035.3 beschriebenen Arbeitsweisen zur Herstellung analoger Cyclopentanderivate bereitet werden.
  • Die Alkylphosphonatausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII lassen sich nach der von G.M. Kosolapoff, J. Amer.
  • Chem. Soc. 68, 1103 (1946), beschriebenen Arbeitsweise gemäss der Reaktionsgleichung: worin R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, synthetisieren.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII kann man dadurch herstellen, dass man von 2-Oxa-3-oxo-6-syn-formyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan [E.J. Corey u.a., J.
  • Amer. Chem. Soc., 91, 5675 (1969)] und dem Natriumderivat eines Dialkylphosphonats der allgemeinen Formel (worin R7 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R3 die oben angegebene Bedeutung hat) ausgeht und bekannte Arbeitsweisen [siehe z.B. J. Amer. Chem.
  • Soc., 92, 397 (1970) und französisches Patent Nr. 72 15314 (Veröffentlichung Nr. 2 134 673)] darauf zur Anwendung bringt.
  • Zur Herstellung der Dialkylphosphonate der allgemeinen Formel XIII kann man eine n-Butyllithiumlösung in Diäthyldther mit der Lösung eines Dialkyl-methylphosphonats der allgemeinen Formel: (worin R7 die oben angegebene Bedeutung hat), beispielsweise Dimethyl-methylphosphonat oder Dibthyl-methylphosphcnat, in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur unterhalb -50°C umsetzen, anschliessend die Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel: R800CR3 XV (worin R8 zur eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R3 die oben angegebene Bedeutung hat) in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur unterhalb -500C in das Reaktionsgemisch im Verlauf von 2 bis 4 Stunden eintropfen und dann bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 0°C 2 bis 18 Stunden rohren, wobei sich das erwwnschte Dialkylphosphonat der allgemeinen Formel XIII ergibt.
  • Gemäss einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung lassen sich trans-A2-Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel VI sowie deren Methylester nach einem Verfahren herstellen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: (worin die verschiedenen Symbole sowie 6w die oben angegebenen Bedeutungen haben und R4 vorzugsweise die 2-Tetrahydropyranylgruppe ist) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: R9 und R10 gleich oder verschieden sein können und je ftir eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlienstoffatomen stehen), z.B. Lithiumdiisopropylamid, umsetzt, um ein Lithiumesterenolat der allgemeinen Formel: (worin die verschiedenen Symbole sowie die oben angegebenen Bedeutungen haben) zu erhalten, das Lithiumesterenolat mit Benzolselenenylbromid (d.h. SeBr, wobei für den Phenylrest steht) oder Diphenyldiselenid oder einem Dialkyl- oder Diphenyldisulfid der Formel R11SSR11, worin die Symbole R11 je für Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste stehen, umsetzt, das entstandene Zwischenprodukt zwecks Umwandlung der an den Cyclopentanring gebundenen -OLi-Gruppe in eine a-Hydroxygruppe hydrolysiert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel: (worin die verschiedenen Symbole sowie die oben angegebenen Bedeutungen haben und Q für -Se, wobei die oben angegebene Bedeutung hat, oder eine Gruppe -SR11, wobei R11 die oben angegebene Bedeutung hat, steht) zu erhalten, die entstandene Verbindung mit Wasserstoffperoxyd oder Natriumperjodat behandelt, die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel: (worin die verschiedenen Symbole sowie v die oben angegebenen Bedeutungen haben) zwecks Umwandlung der in 8-Stellung des Cyclopentanrings gebundenen Gruppierung in eine trans-A2-Gruppierung worin R6 die oben angegebene Bedeutung hat, d.h. um eine Verbindung der allgemeinen Formel IX, worin die verschiedenen Symbole sowie die oben angegebene Bedeutung haben, zu erhalten, zersetzt und die Verbindung der Formel IX wie oben beschrieben behandelt, um ein Prostaglandin-analog der allgemeinen Formel VI oder dessen Methylester zu erhalten.
  • Die Umsetzung zwischen der Prostaglandin-verbindung der allgemeinen Formel XVI und dem lithiierten Amin der allgemeinen Formel XVII ftthrt man in einem organischen L8sungsmittelmedium, beispielsweise durch Eintropfen der Lösung einer Prostaglandin-verbindung der Formel XVI in Tetrahydrofuran in die Lösung eines Amins der Formel XVII in Tetrahydrofuran, bei tiefer Temperatur, z.B. -700C, aus, wobei das Moläquivalentverhältnis der Verbindungen der Formel XVI zu XVII im Reaktionsgemisch 1:2 bis 3 beträgt. Nach beendeter Zugabe der Prostaglandin-ldsung rtlhrt man das Reaktionsgemisch bei derselben Temperatur etwa 30 Minuten, um eine Lösung des Lithiumesterenolats der Formel XVIII zu erhalten.
  • Die Umsetzung zwischen dem Lithiumesterenolat der Formel XVIII und Benzolselenenylbromid, Diphenyldiselenid oder Dialkyl- oder Diphenyldisulfid erfolgt vorzugsweise in Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Hexan oder Pentan oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon, wobei man als Ldsungsmittelmedium Tetrahydrofuran bevorzugt, bei tiefer Temperatur, z.B.
  • -700C. Somit wird die wie oben beschrieben erhaltene Lithiumesterenolatlösung mit einer Lösung von je 3 bzw. 4 Moläquivalenten Benzolselenenylbromid bzw. Diphenyldiselenid bzw. 2 bis 3 Moläquivalenten Dialkyl- oder Diphenyldisulfid in Tetrahydrofuran pro Moläquivalent vorliegendem Lithiumesterenolat versetzt, wobei die Temperatur der beiden Lösungen -70 0C beträgt. Man rührt das Reaktionsgemisch bei -700C (a) eine Stunde lang, wenn der Reaktionspartner eine Selenverbindung ist, bzw. (b) 30 Minuten lang, wenn der Reaktionspartner ein Disulfid ist, und rührt bei Raumtemperatur, z.B.
  • 15 0C, 30 Minuten weiter. Nach Zugabe von beispielsweise einer geringen Menge gesbttigter wässriger Ammoniumchloridlösung zur Lösung des entstandenen Prostaglandin-zwischenprodukts, um die an den Cyclopentanring gebundene -OLiGruppe zu einer a-Hydroxygruppe zu hydrolysieren, extrahiert man das Produkt der Formel XIX mit Aethylacetat.
  • Ist das Produkt der Formel XIX eine Verbindung, worin Q fUr Benzolselenenyl, d.h. -Se, steht, behandelt man die Aethylacetatlösung des Produkts dann mit 5 bis 7 Moläquivalenten Wasserstoffperoxyd bei einer Temperatur unter 30 0C oder mit 5 Moläquivalenten Natriumperjodat in Gegenwart eines Niederalkanols, vorzugsweise Methanol, und Wasser bei einer Temperatur unter 20°C, vorzugsweise für etwa 24 Stunden, um eine Verbindung der Formel XX, worin O=Q- fttr Benzolseleninyl, d.h. -Se(O), steht, zu bilden, und einstündiges Rühren des Reaktionsgemischs bei einer Temperatur von 250 bis 30 0C ftlhrt zur Zersetzung der Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, welche nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsmedium abgetrennt und durch SSulenchromatographie Über Silikagel gereinigt werden kann.
  • Ist das Produkt der Formel XIX eine Verbindung, worin Q fÜr eine Gruppe -SR11 steht, wobei R11 die oben angegebene Bedeutung hat, trennt man das Produkt von der Aethylacetatlösung nach an sich bekannten Methoden und behandelt es mit Wasserstoffperoxyd oder Natriumperjodat auf die gleiche Weise wie oben fÜr ein Produkt der Formel XIX, worin Q für Benzolselenenyl steht, beschrieben, um eine Verbindung der allgemeinen Formel XX zu erhalten, worin Q für eine Gruppe -SR11 steht, wobei R11 die oben angegebene Bedeutung hat, und welche nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsmedium abgetrennt werden kann.
  • Ist die Verbindung der Formel XX derart, dass Q für eine Alkylthiogruppe -SR11 steht, worin R11 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, löst man die Verbindung in Toluol und rÜhrt die Lösung, vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge Calciumcarbonat, für eine Zeitdauer zwischen 5 und 24 Stunden bei einer Temperatur von 1000 bis 120 0C, um die Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX zu zersetzen. Ist die Verbindung der Formel XX derart, dass Q fÜr die Phenylthiogruppe steht, löst man die Verbindung in Tetrachlorkohlenstoff und rührt die Lösung, vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Mcnge Calciumcarbonat, für eine Zeitdauer zwischen 5 und 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 500C, um die Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX zu zersetzen. Verbindungen der allgemeinen Formel IX können nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsmedium abgetrennt und durch Säulenchromatographie Über Silikagel gereinigt werden.
  • Die gemäss diesem Merkmal vorliegender Erfindung eingesetzten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XVI lassen sich aus den entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel: (worin R3, R4 undhn/ die oben angegebenen Bedeutungen haben) herstellen durch Umsetzung mit (i) Diazoalkanverbindungen, z.B. Diazomethan, (ii) Alkoholen in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel, (iii) Alkoholen nach Bildung eines gemischten Säureanhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und danach eines Pivaloylhalogenids oder Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids (vgl. britische Patente Nrn. 1 362 956 und 1 364 125 der Anmelderin), (iv) Alkylhalogeniden, z.B. Methyljodid, und (a) Kaliumcarbonat in Aceton [vgl. J. Org. Chem. 34, 3717 (1969)], (b) Natriumbicarbonat in N,N-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid [vgl. Advan. Org. Chem. 5, 37 (1965)] oder (c) Calciumoxyd in Dimethylsulfoxyd [vgl. Synthesis, 262 (1972)], oder (v) N,N-Dimethylformamid-dialkylacetalen, z.B. N,N-Dimethylformamiddimethylacetal, in trockenem Benzol [vgl. Helv. Chim. Acta, 48, 1746 (1965)].
  • Verbindungen der allgemeinen Formel XXI kann man durch Umsetzung eines Bicyclo-octanderivats der allgemeinen Formel XII, worin R3, R4 und die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit 4-Carboxy-n-butylidentriphenyl-phosphoran der Formel 3P=CH-(CH2)3-COOH (worin die oben angegebene Bedeutung hat), um ein Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel: (worin R3, R4 undn/ die oben angegebenen Bedeutungen haben) zu erhalten, und Hydrierung der cis-Doppelbindung in C5-C6-Stellung nach an sich bekannten Methoden, um eine Säure der allgemeinen Formel XXI zu erhalten, herstellen. Bei diesen Reduktknsschritt sollte man milde Reduktionsbedingungen anwenden, um nur die C5-C6-Doppelbindung zu reduzieren, ohne die C13-C14-Doppelbindung anzugreifen. Zweckmässigerweise lässt sich die Reduktion durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Palladiumkohle, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Niederalkanols, z.B. Methanol oder Aethanol, bei Laboratoriumstemperatur und normalem oder erhöhtem Druck, z.B. einem Wasserstoffdruck zwischen Atmosphärendruck und 15 kg/cm2, ausfÜhren.
  • Vorteilhafterweise verfolgt man die im Verlauf der Umsetzung reagierende Wasserstoffmenge, sodass man die Umsetzung abbrechen kann, bevor eine Reduktion der C13-Cl4-Doppelbindung zu Aethylen eintritt.
  • Die Umsetzung zwischen dem Bicyclo-octan der allgemeinen Formel XII und 4-Carboxy-n-butylidentriphenylphosphoran [durch Umsetzung von Natrium-methylsulfinylmethylid mit 4-Carboxy-n-butyltriphenyl-phosphoniumbromid erhalten] erfolgt unter den zur Erzielung der Wittig-Reaktion normalerweise angewendeten Bedingungen, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel bei gewöhnlicher Temperatur.
  • Bevorzugt wird die Umsetzung in Dimethylsulfoxyd ausgeffihrt, weil die Phosphoranverbindung in anderen Lösungsmitteln, z.B.
  • Tetrahydrofuran, praktisch unlöslich ist und weil in der Wittig-Reaktion eine cis-Doppelbindung stereospezifisch gebildet werden muss. Pär einen besseren Erfolg der Wittig-Reaktion sind mehr als zwei Moläquivalente der Phosphoranverbindung pro Mo; des Bicyclo-octanreaktionspartners erforderlich. Die Umsetzung findet im allgemeinen bei einer Temperatur von 10-400C, vorzugsweise 20-30°C, statt und ist gewöhnlich bei Laboratoriumstemperatur nach etwa 30 Minuten bis vier Stunden beendet. Das saure Produkt der Formel XXII kann man nach herkömmlichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch extrahieren und durch Säulenchromatographie dber Silikagel weiter reinigen.
  • Die bei dem oben erwähnten erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten lithiierten Amine der allgemeinen Formel XVII, z.B. Lithiumdiisopropylamid, sowie Benzolselenenylbromid und Diphenyldiselenid sind nach bekannten Methoden, beispielsweise wie in J. Amer. Chem. Soc., 95, 6139 (1973) beschrieben, herstellbar.
  • Gemäss einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung 2 werden die trans-A2-Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VI und deren Methylester nach einem Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: (worin R12 fÜr eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R13 ftr eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und R4 die oben angegebene Bedeutung, vorzugsweise die 2-Tetrahydropyranylgruppe, hat) mit dem Natriumderivat eines Dialkylphosphonats der allgemeinen Formel XIII (worin R3 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben) umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel: (worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) zu erhalten, die 15-Oxogruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel XXIV nach an sich bekannten Methoden zur Hydroxylgruppe reduziert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel: (worin die verschiedenen Symbole und ~ die oben angegebene Bedeutung haben) zu erhalten, die entstandene Verbindung mit unsubstituiertem oder durch mindestens einen Alkylrest substituiertem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Aethylvinyläther umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel: (worin die verschiendenen Symbole und # die oben angegebene Bedeutung haben) zu erhalten, die entstandene Verbindung unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel: (worin R fÜr ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht und R3, R4 und ~ die oben angegebenen Bedeutungen haben) zu erhalten, die 9a-Hydroxygruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel XXVII nach an sich bekannten Methoden in eine Oxogruppe überführt und die OR4-Gruppen in der entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel: (worin R, R3, R4 und ~ die oben angegebenen Bedeutungen haben) zu Hydroxylgruppen hydrolysiert, um eine PGE-Verbindung der allgemeinen Formel VI oder deren Methylester zu erhalten.
  • Die Umsetzung zwischen einem Aldehyd der allgemeinen Formel XXIII und dem Natriumderivat eines Dialkylphosphonats der allgemeinen Formel XIII erfolgt unter den zur Erzielung der Wittig-Reaktion normalerweise angewendeten Bedingungen.
  • Vorzugsweise wird die Umsetzung so durchgefÜhrt, dass man Natriumhydrid in einem inerten organischen $Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder 1,1-Dimethoxyäthan, suspendiert und das Dialkylphosphonat der allgemeinen Formel XIII dazugibt.
  • Das entstandene Natriumderivat des Dialkylphosphonats lässt sich dann mit der Verbindung der allgemeinen Formel XXIII bei einer Temperatur von 20 0C bis 450C stereoseiektiv unter Bildung der trans-Enonverbindung der allgemeinen Formel XXIV umsetzen.
  • Die Reduktion der 15-Oxogruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIV zur Hydroxylgruppe erfolgt zweckmässigerweise (1) mit tberschtssigem Natriumborhydrid in einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, bei tiefer Temperatur, vorzugsweise bei -300C bis -600C, oder (2) mit Zinkborhydrid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. 1,2-Dimethoxyäthan, bei einer Temperatur von -100C bis 100C. Das so erhaltene Produkt stellt ein Isomerengemisch der allgemeinen Formel XXV dar, in dem die 15-Hydroxylgruppe die a- bzw. ß-Konfiguration besitzt.
  • Gewtnschtenfalls kann man das Isomer mit der Hydroxylgruppe in a-Konfiguration durch Säulenchromatographie dber Silikagel von dem Isomer mit der Hydroxylgruppe in ß-Konfiguratir trennen. Die getrennten Isomeren können in den hii schriebenen Arbeitsweisen verwendet werden, um Prostaglandinanaloge der allgemeinen Formel VI oder deren Methylester, in denen die Hydroxylgruppe in 15-Stellung die α- bzw. ß-Konfiguration besitzt, zu erhalten.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXV mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Aethylvinyläther wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B.
  • Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt.
  • Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI unter alkalischen Bedingungen lässt sich (1) mit der wässrigen Lösung eines Alkali-, z.B. Natrium- oder Kalium-, -hydroxyds oder -carbonats in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran oder eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII, worin R fÜr ein Wasserstoffatom steht, erhält, oder (2) mit wasserfreiem Kaliumcarbonat in wasserfreiem Methanol, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII, worin R ftr den Methylrest steht, erhält, durchfÜhren.
  • Die Ueberfthrung der Hydroxylgruppe in 9-Stellung der PGF-Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII in eine Oxogruppe kann man nach fÜr die Umwandlung eines PGF-alicyclischen Rings in einen PGE-Ring an sich bekannten Methoden, beispielsweise mittels Chromsäurelösung (z.B. aus Chromtrioxyd, Mangansulfat und Schwefelsäure in Wasser erhalten) oder mittels Jones-Reagenz bewirken.
  • Die Hydrolyse der OR4-Gruppen in den Verbindungen der allgemeinen Formel XI zu Hydroxylgruppen lässt sich auf die zuvor fAr die Erzielung einer solchen Umwandlung beschriebene Weise durchfÜhren.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII (worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) sind neue Verbindungen und stellen somit einen weiteren Gegenstand der Erfindungçdar. Sie können auf einem neuen Syntheseweg aus bekannten Verbindungen der hiernach abgebildeten Formel XXVIII gemäss der unten in Tafel A schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
  • TAFEL A Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII lassen sich zu Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX reduzieren.
  • Zweckmässigerweise kann man die Reduktion durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. Palladiumkohle, Palladiummohr oder Platindioxyd, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Niederalkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, bei Laboratoriumstemperatur und normalem oder erhöhtem Druck, z.B. bei einem Wasserstoffdruck von Atmosphärendruck bis 15 kg/cm2, durchfÜhren.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI lassen sich nach einem Verfahren herstellen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIX mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII, worin R9 und Rlo die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, um eine Lithiumverbindung der allgemeinen Formel: (worin R4 und R12 die oben angegebene Bedeutung haben) zu erhalten, die Lithiumverbindung mit Benzolselenenylbromid (d.h. C6% SeBr) oder Diphenyldiselenid oder einem Dialkyldisulfid oder Diphenyldisulfid der allgemeinen Formel RllSSRll, worin R11 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, das entstandene Zwischenprodukt hydrolysiert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel XXX zu erhalten, die entstandene Verbindung mit Wasserstoffperoxyd oder Natriumperjodat behandelt und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel: (worin die verschiendenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) zersetzt, um die in 8-Stellung des Cyclopentanrings gebundene Gruppierung in eine trans-A2-Gruppierung worin R12 die oben angegebene Bedeutung hat, zu tberfthren.
  • Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIX und einem lithiierten Amin der allgemeinen Formel XVII erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, bei tiefer Temperatur, z.B. bei -780C, wobei man das Moläquivalentverhältnis einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIX zu XVII im Reaktionsgemisch zweckessig einstellt, um eine Lithiumverbindung der allgemeinen Formel XXXVI zu erhalten.
  • Die Umsetzung zwischen der Lithiumverbindung der allgemeinen Formel XXXVI und Benzolselenenylbromid, Diphenyldiselenid oder einem Dialkyldisulfid oder Diphenyldisulfid erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphotriamid, Diäthyläther, n-Hexan oder n-Pentan oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon, bei tiefer Temperatur, z B. bei -780C.
  • Ist das Produkt der allgemeinen Formel XXX eine Verbindung, worin Q fflr -SeC6H5 steht, behandelt man das Produkt dann (1) zu ) mit llasserstoffperoxyd in einem Gemisch aus Aethylacetat und Tetrahydrofuran oder Methanol bei einer Temperatur unter 30°C oder (2) mit Natriumperjodat in Gegenwart von Wasser und einem Niederalkanol, vorzugsweise Methanol, bei einer Temperatur unter 20°C, um eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVII, worin O=Q- fUr -Se(O)C6H5steht,zu bilden, und Rühren des Reaktionsgemischs bei einer Temperatur von 250 bis 3O0C fahrt zur Zersetzung der Verbindung der allgemeinen Formel XXXVII zu einer trans-A2-Verbindung der allgemeinen Formel XXXI, welche nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsmedium abgetrennt und gewünschtenfalls durch Säulenchromatographie silber Silikagel gereinigt werden kann.
  • Ist das Produkt der allgemeinen Formel XXX eine Verbindung, worin Q ftlr eine Gruppe -SR11 steht, in der R11 die oben angegebene Bedeutung hat, behandelt man das Produkt mit Wasserstoffperoxyd oder Natriumperjodat in der gleichen Weise wie oben fEr ein Produkt der allgemeinen Formel XXX, worin Q ffr Benzolselenenyl steht, beschrieben, um eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVII zu erhalten, in welcher Q fSr eine Gruppe SR11, wobei R11 die oben angegebene Bedeutung hat, steht und welche nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsmedium abgetrennt werden kann.
  • Ist die Verbindung der allgemeinen Formel XXXVII derart, dass Q für eine Alkylthiogruppe -SR11 steht, wobei R11 die oben angegebene Bedeutung hat, löst man die Verbindung in Toluol und rflhrt die Lösung, vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge Calciumcarbonat, bei einer Temperatur von 1000 bis 1200C, um die Verbindung zu einer trans-A2-Verbindung der allgemeinen Formel XXXI zu zersetzen. Ist die Verbindung der allgemeinen Formel XXXVII derart, dass Q ffir die Phenylthiogruppe steht, löst man die Verbindung in Tetrachlorkohlenstoff und rthrt die Lösung, vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge Calciumcarbonat, bei einer Temperatur von etwa 500C, um die Verbindung zu einer trans-A2-Verbindung der allgemeinen Formel XXXI zu zersetzen.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII lassen sich durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI mit Trimethylchlorsilan in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, z.B.
  • Pyridin oder eines tertiären Amins, bei niedriger Temperatur, z.B. bei -300 bis OOC, herstellen.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII sind durch Umsetzung eines Trimethylsilyläthers der allgemeinen Formel XXXII mit einem entsprechenden Acylchlorid oder Säureanhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin oder eines tertiären Amins, bei niedriger Temperatur, z.B. bei 0° bis 300C, herstellbar.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV kann man durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII nach zur Entfernung der Trimethylsilylgruppe an sich bekannten Methoden, beispielsweise einer Säurebehandlung, herstellen: vorzugsweise verwendet man keine starke Säure, um die Gefahr einer Abspaltung der Gruppe R4 auszuschliessen.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV kann man auch dadurch herstellen, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI (auf die zuvor Mr die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII in die der allgemeinen Formel XXXIII genannte Weise) zu Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIV acyliert und jene Verbindungen mit einem Alkali-, z.B.
  • Kalium- oder Natrium-, -carbonat in einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, bei mässig niedriger Temperatur, z.B. bei0c 50C hydrolysiert.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel XXXV lassen sich unter milden und neutralen Bedingungen, beispielsweise mit Chromtrioxyd/Pyridinkomplex oder Jones-Reagenz, dem Dimethyl-oder Methylphenyl-sulfid-N-chlorsuccinimidkomplex oder Dimethyl-oder Methylphenyl-sulfid-chlorkomplex [vgl. J. Amer. Chem.
  • Soc., , 7586, (1972)] oder Dicyclohexylcarbodiimid-dimethylsulfoxydkomplex [vgl. J. Amer. Chem. Soc., 87, 5661 (1965)] bei massiv niedriger Temperatur in Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII umwandeln.
  • Die in der in Tafel A wiedergegebenen Reaktionsfolge als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII können nach den in der belgischen Patentschrift Nr. 838 582 beschriebenen Methoden aus der bekannten Verbindung der Formel XXXVIII [gemäss J. Amer. Chem. Soc., 91, 5675, (1969) und aaO., 92, 397 (1970) hergestellt] nach der unten in Tafel B schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge, worin Ac ftlr die Acetylgruppe steht und die obigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
  • TAFEL B Verbindungen der Formel XXXIX lassen sich aus Verbindungen der Formel XXXVIII durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung von Kaliumcarbonat in Methanol, herstellen. Verbindungen der Formel XL sind durch Acetylierung von Verbindungen der Formel XXXIX unter milden Bedingungen erhältlich und durch Umsetzung mit einem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Aethylvinyläther in einem inerten organischen LOsungsmittel, z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. p-Toluolsulfonsäure, in Verbindungen der allgemeinen Formel XLI tberführbar.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel XLII kann man durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XLI mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei einer Temperatur unterhalb -600C herstellen. Zuvor aus Natriumhydrid und Dimethylsulfoxyd bereitetes Dimsylanion wird zur Bildung von 4-Carboxy-n-butylidentriphenylpho sphoran mit 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid umgesetzt. Jene Verbindung versetzt man mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XLII und lässt das Gemisch in Dimethylsulfoxyd bei Raumtemperatur reagieren, was Verbindungen der allgemeinen Formel XLIII liefert.
  • Anschliessend verestert man die Säuren der allgemeinen Formel XLIII auf die zur Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXI in jene der allgemeinen Formel XVI zuvor genannte Weise zu Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII.
  • Methylester der trans-A2-Prostaglandine der allgemeinen Formel VI sind erhältlich durch Umsetzung der Säuren mit (i) Diazomethan, (ii) Methanol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel und (iii) Methanol nach Bildung eines gemischten Säureanhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und danach eines Pivaloylhalogenids oder eines Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids (vgl. britische Patente Nrn. 1 362 956 und 1 364 125).
  • Gewünschtenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen Formel VI nach an sich bekannten Methoden in nicht-toxische Salze tberfthren.
  • Unter dem Begriff "nicht-toxische Salze", wie in die ser Patentschrift verwendet, versteht man Salze, deren Kationen bei der Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich für den tierischen Organismus sind, sodass die heilsamen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel VI nicht durch jenen Katicnen zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete Salze sind unter anderem Alkali-, z.B. Natrium- und Kalium-, sowie Ammoniumsalze und pharmazeutisch unbedenkliche (d.h. nichttoxische) Aminsalze. Fur die Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich oder, wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt ist, verschieden sein können und die man beispielsweise unter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen auswählt, abgeleitete Amine.
  • Die nicht-toxischen Salze lassen sich aus Säuren der allgemeinen Formel VI beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen # Zqf r allgemeinen Formel VI mit der entsprechenden Base, z.B. einem Alkalihydroxyd oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd, Ammoniak oder einem Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Dabei können die Salze durch Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie im Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren, wenn nötig nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels, isoliert werden.
  • Die trans-#²-Prostaglandin-anaölogen der allgemeinen Formel VI und deren Methylester können gewünschtenfalls in Cyclodextrin-clathrate überführt werden. Zur Herstellung der Clathrate kann man das Cyclodextrin in Wasser und/oder einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel auflösen und die Lösung mit der Prostaglandin-verbindung in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel versetzen.
  • Anschliessend erhitzt man das Gemisch und isoliert das erwünschte Cyclodextrin-clathratprodukt durch Einengen des Gemisches bei vermindertem Druck oder durch Abkühlen und Abtrennen des Produktes durch Filtrieren oder Abgiessen. Je nach den Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte kann man das Verhältnis organisches Ldsungsmittel/Wasser variieren.
  • Vorzugsweise soll die Temperatur während der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate 700C nicht übersteigen. Bei der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate kann man a-, ß- oder Y-Cyclodextrine oder deren Gemische verwenden. Die Umwandlung in ihre Cyclodextrin-clathrate dient dazu, die Stabilität der Prostaglandin-verbindungen zu erhöhen.
  • Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Prostaglandin-analogen der vorliegenden Erfindung. Dabei stehen "IR", "NMR" bzw.
  • "DSC" für "Infrarotabsorptionsspektrum", kernmagnetisches Resonanzspektrum" bzw. "Dünnschichtchromatographie". Bei Angabe von Lösungsmittelverhältnissen in chromatographischen Trennungen sind dies Volumenverhältnisse.
  • BEZUGSBEISPIEL 1 (2-Carboxöthyl)-triphenylphosphoniumbromid Man erhitzt die Lösung von 90 g Triphenylphosphin und 50 g 3-BrompropionsGure in 550 ml Acetonitril zwei Tage unter Rückfluss. Dann destilliert man das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Acetonitrils unter vermindertem Druck, verrührt den Rückstand gründlich mit Diäthyläther und entfernt die obere Aetherschicht durch Abgiessen. Man wiederholt diesen Schritt zweimal zur Bildung des kristallinen Produkts, das aus Acetonitril umkristallisiert wird; Ausbeute der Titelverbindung: 115 g, Schmelzpunkt 195-1980C.
  • IR (Kaliumbromidpressling): 2880, 1740, 1434, 1382, 1322, 1230, 1105, 745, 690, 520 und 505 cm 1.
  • BEZUGSBEISPIEL 2 9α-Hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethyla-dinor-prost-trans-13-ensäure Man vermischt die Lösung von 92 g gemäss Bezugsbeispiel 1 hergestelltem (2-Carboxyäthyl)-triphenylphosphoniumbromid in 200 ml Dimethylsulfoxyd mit 200 ml 2,lm-Natriummethylsulfinylmethylidlösung zu sung in Dimethylsulfoxyd, wobei man die Temperatur auf 25 0C hält Das entstandene rote Gemisch versetzt rnan mit 150 ml einer 34 g 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3a-2' tetrahydrepyranyloxy-4,4-dimethyl-oct-trans-1-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan [gemäss Bezugsbeispiel 8 der britischen Patentschrift Nr. 1 398 291 hergestellt] enthaltenden Dimethylsulfoxydlösung. Das entstandene Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 25 0C und 1 Stunde bei 400C gerührt, dann in ein Gemisch aus3,5 Liter Eiswasser, 500 ml Diäthyläther und 6 g Kaliumcarbonat gegossen und mit Aethylacetat extrahiert. Um Neutralstoffe zu entfernen, wird die wässrige Schicht dreimal mit Diäthyläther/Aethylacetat (1:1) extrahiert. Man stellt die wässrige Schicht mit Oxalsäure auf pH 2, extrahiert 4-mal mit Diäthyläther/ Pentan (1:1), wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie tiber Silikagel unter Verwendung von Aethanol/Benzol (1:20) als Eluiermittel, wobei man die 9a-Hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranloxy)-16,16-dimethyla-dinor-prosta-cis-(bzw. trans)-5,trans-13-diensäuren als farbloses Oel in 12 g Ausbeute erhält.
  • DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 19:1): Rf = 0,21.
  • Man löst das Produkt in 300 ml Methanol, vermischt mit 4 g 5%-iger Palladiumkohle und behandelt bei Rzuntemperatur mit einer äquimolaren Menge Wasserstoff. Zur Entfernung des Katalysators filtriert man das Reaktionsgemisch durch ein Glasfilter und engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein, was 12 g der Titelverbindung liefert.
  • DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 19:1): Rf = 0,21. BEZUGSBEISPIEL 3 9α-Hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-(#)-äthyl x-dinor-w-dihomo-prost-trans-13-ensäure Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 2 beschrieben, vedoch unter Verwendung von 16 g 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3a-2'-tetrahydropyranyloxy-5-(#)-äthyl-dec-trans-1-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan als Ausgangsstoff, so erhält man 5,6 g der Titelverbindung.
  • DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 19:1): Rf = 0,23.
  • Der Ausgangsstoff wird wie folgt synthetisiert: Man löst 65 g Dimethyl-methylphosphonat in 465 ml Tetrahydrofuran und kühlt die Lösung unter Stickstoff auf -700C. Die aus 85,3 g Butylbromid und 10,7 g Lithium in 400 ml Diäthyläther hergestellte Butyllithiumlösung wird im Verlauf von etwa 15 Minuten bei einer Temperatur unter -50°C in die andere bereitete Lösung eingetropft. Nach 10 Minuten Rühren versetzt man tropfenweise bei einer Temperatur unter -500C mit 44 g Aethyl-3-()-äthyloctanoat in 140 ml Tetrahydrofuran, rührt das Gemisch 2 Stunden bei derselben Temperatur und danach weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur und gibt schliesslich 92 g Essigsäure dazu. Man engt das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in Wasser, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den Aetherextrakt mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und destilliert den Rückstand bei vermindertem Druck. Man erhält 55 g Dimethyl-2-oxo-4-(#)-Sthyl-nonylphosphonat (Siedepunkt 113-121°C/0,2 Torr) als farbloses Oel.
  • IR (flüssiger Film): 2950, 2860, 1710, 1455, 1270, 1190, 1040 und 820 cm-1.
  • Man suspendiert 9,42 g 500/o-iges Natriumhydrid in 1,55 Liter Tetrahydrofuran, versetzt die Suspension mit 55 g der zuvor erhaltenen Verbindung in 210 ml Tetrahydrofuran und rührt das Gemisch bei Raumtemperatur. Nach Aufhören der Wasserstoffentwicklung und Klärung der Suspension gibt man 41,5 g 2-Oxa-3-oxo 6-syn-formyl-7-anti-acetoxy-cisbicyclo[3,3,0]octan in 520 ml Tetrahydrofuran dazu, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, säuert dann mit Eisessig auf pH 4 an und filtriert den gebildeten Niederschlag ab. Man engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (5:1) als Eluiermittel.
  • Man erhält 62 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3-oxo-5(#)-äthyl-dec-trans-1-enyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan.
  • DSC (Laufmittel Benzol/Diäthyläther/Methanol = 5:1:1):Rf=0,71; IR (flüssiger Film): 2950, 2930, 2860, 1775, 1740, 1690, 1665, 1620, 1240, 1170 und 980 cm 1 NMR (CC14-Ldsung): 6,50-5,80 (2H, m), 5,10-4,70 (2H, m), 2,02 (3H, s) und 1,10-0,60 (6H, m).
  • Man löst 62 g der so erhaltenen Verbindung in 600 ml 1,2-Dimethoxyäthan, reduziert 30 Minuten bei 200C mit 0,55m-Zinkborhydridlösung in 1,2-Dimethoxyäthan und reinigt das Rohprodukt durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Diäthyläther/Hexan/Aethylacetat (2:1:1) als Eluiermittel. Man erhält 12,5 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3ahydroxy-5-(#)-äthyl-dec-trans-dec-trans-1-enyl)-7-anti-acetoxy-cisbicyclo [3,3,0]octan.
  • DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 198:1):Rf = 0,42; IR (flüssiger Film): 3460, 2950, 2870, 1770, 1740, 1370, 1240, 1180 und 975 cm-1; NMR (CCl4-Lösung): 5,50-5,30 (2H, m), 5,10-4,60 (2H, m), 4,10-3,80 (1H, m), 2,03 (3H, s) und 1,10-0,45 (6H, m).
  • Man hydrolysiert 12,5 g der so erhaltenen Verbindung 15 Minuten bei 25 0C mit einer äquimolaren Menge Kaliumcarbonat in Methanol, wobei man 10,8 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3ahydroxy-5-( thyl-dec-trans-1-enyl)-7-anti-hydroxy-cisbicyclo[3,3,0]octan als schwachgelbes Oel erhält.
  • DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 19:1): Rf = 0,30; IR (flüssiger Film): 3400, 2950, 2860, 1775, 1180, 1090, 1040 und 975 cm-1; NMR (CDCl3-Lösung)': 5,50-5,30 (2H, m), 5,00-4,60 (1H, m), 4,10-3,60 (4H, m) und 1,05-0,40 (6H, m).
  • Man löst 10,8 g der so erhaltenen Verbindung in 95 ml Methylenchlorid und versetzt die Lösung bei 25°C im Verlauf von 15 Minuten mit der dreifach-molaren Menge 2,3-Dihydropyran (bezogen auf die Verbindung) in Gegenwart einer Spur p-Toluolsulfonsäure, wobei man 17 g 2-Oxa-3-oxo-6-syn-(3a-2 -tetrahydropyrany1oxy-5-( )-äthyl-dec-trans-1-enyl)-7-anti (2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan erhält.
  • DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 19:1): Rf = 0,74; IR (flüssiger Film): 2930, 2860, 1775, 1120, 1080, 1040, 1025 und 980 cm 1 NMR (CDCl3-Lösung): 5,50-5,20 (2H, m), 5,10-4,70 (1H, m), 4,70-4,40 (2H, m) und 1,05-0,45 (6H, m).
  • Man reduziert 17 g der so erhaltenen Verbindung mit der doppelt-molaren Menge Diisobutylaluminiumhydrid (bezogen auf die Verbindung) in Toluol 30 Minuten lang bei -600C, wobei man 16 g 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-(3α-2'-tetrahydropyranyloxy-5-(g)-Sthyl-dec-trans-1-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan erhält.
  • DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 19:1): Rf = 0,39; IR (flüssiger Film): 3420, 2950, 2860, 1120, 1080, 1040, 1020 und 980 cm ; NMR (CDC13-Ldsung): 5,70-5,20 (2H, m), 4,70-4,30 (3H, m) und 1,10-0,45 (6H, m).
  • BEZUGSBEISPIEL 4 Methyl-9a-hydroxv-lla g 15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16 16-dimethyl-α-dinor-prost-trans-13-enoat Man versetzt die Lösung von 6 g gemäss Bezugsbeispiel 2 hergestellter 9α-Hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16- dimethyl-α-dinor-prost-trans-13-ensäure in 100 ml Diäthyläther mit frisch bereiteter Diazomethanlösung in Diäthyläther, bis das Reaktionsgemisch gelb wird. Dann engt man dieses bei vermindertem Druck und niedriger Temperatur ein und reinigt den Rückstand mittels S§ulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Cyclohexan (1:1) als Eluiermittel, wobei man 4,92 g der Titelverbindung als farbloses Oel erhält.
  • DSC (Laufmittel Aethylacetat/Cyclohexan = 1:1): Rf = 0,59.
  • BEZUGSBEISPIEL 5 Methyl-9α-hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-(#)-äthyl-α-dinor-w-dihomo-prost-trans-13-enoat Gemäss der gleichen Arbeitsweise wie in Bezugsbeispiel 4 erhält man 4,7 g der Titelverbindung (in Form eines farblosen Oels) aus 5,6 g gemäss Bezugsbeispiel 3 hergestellter 9a-Hydroxy-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-(e)-äthyl-α-dinor-w-dihomo-prost-trans-13-ensäure.
  • DSC (Laufmittel Aethylacetat/Cyclohexan = 1:1): Rf = 0,59; IR (flüssiger Film): 3400, 2940, 2860, 1740, 1080, 1020 und 980 cm 1; NMR (CDC13-L8sung): 5,70-5,50 (2H, m), 4,70-4,50 (2H, m), 3,65 (3H, s) und 1,10-0,45 (6H, m).
  • BEZUGSBEISPIEL 6 9a-HYdroxv-lla.15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16.16-dimethyl-α-dinor-prost-trans-13-enaldehyd Man kühlt die Lösung von 8 g des Produkts aus Bezugsbeispiel 4 in 230 ml Toluol auf -650C, vermischt mit 34 ml diisobutylaluminiumhydridhaltiger Toluollösung (25 Gew./Vol.-%) und rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei derselben Temperatur. Methanol wird allmählich eingetropft und das entstandene Gemisch nach Aufhören der Gasentwicklung auf OOC erwärmt und dann 30 Minuten mit 50 ml Wasser gerührt.
  • Man filtriert das gebildete Aluminiumhydroxyd ab, wäscht das Filtrat mit wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man die Titelverbindung als farbloses Oel erhält: Ausbeute 8 g.
  • DSC (Laufmittel Aethylacetat/Cyclohexan = 1:1): Rf = 0,44.
  • BEZUGSBEISPIEL 7 9α-Hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-(#)-äthyl-a-dinor-w-dihomo-prost-trans-13-enaldehyd Gemäss der gleichen Arbeitsweise wie in Bezugsbeispiel 6 erhält man 4,4 g der Titelverbindung (in Form eines farblosen Oels) aus 4,7 g des Produkts aus Bezugsbeispiel 5.
  • DSC (Laufmittel Aethylacetat/Cyclohexan = 1:1): Rf = 0,51.
  • BEISPIEL 1 Aethyl-9a-hydroxy-lla 15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16 16-dimethyl-prosta-trans-2 trans-13-dienoat Man versetzt ein Gemisch von 1,02 g 65o-igem Natriumhydrid und 110 ml Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren mit 6,2 g Triäthylphosphonoacetat, wobei man das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unter 300C hält. Man rührt 30 Minuten bei 25 0C weiter, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Man gibt 4 g des Produkts aus Bezugsbeispiel 6 in 135 ml Tetrahydrofuran dazu, rührt das entstandene Gemisch 50 Minuten bei 25 0C, stellt mit Essigsäure auf pH 7 ein, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den Aetherextrakt mit Wasser, trocknet, engt ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Cyclohexan (1:3) als Eluiermittel, wobei man 4 g der Titelverbindung als farbloses Oel erhält.
  • DSC (Laufmittel Aethylacetat/Cyclohexan = 1:1): Rf = 0,55.
  • BEISPIEL 2 Methyl-9α-hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-(#)-äthyl-w-dihomo-prosta-2.trans-13-dienoat Verfährt man wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Triäthylphosphonoacetats durch Trimethylphosphonoacetat, so erhält man 4,8 g der Titelverbindung (in Form eines farblosen Oels) aus 4,7 g des Produkts aus Bezugsbeispiel 7.
  • DSC (Laufmittel Aethylacetat/Cyclohexan = 1:1): Rf = 0,66; IR (flüssiger Film): 3450, 2850, 1725, 1650, 1430, 1320, 1235, 1125, 1070, 1015 und 975 cml BEISPIEL 3 9-Oxo-lla 15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxlz)-16.16-dimethylprosta-trans-2 trans-13-diensSure Man löst 4 g gemäss Beispiel 1 hergestelltes Aethyl-9α-hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetzrahydropyranyloxy)-16,16-dimethylprosta-trans-2,trans-13-dienoat in 130 ml eines Gemischs aus Aethanol und Wasser (3:1), vermischt mit 3,9 g Kaliumhydroxyd und rührt 2 Stunden bei 25 0C. Dann säuert man das Reaktionsgemisch mit wässriger Oxalsäurelösung auf pH 5 an, verdünnt mit 100 ml Wasser, extrahiert mit Aethylacetat, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 3,88 g 9α-Hydroxy-11α, 15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethyl-prosta-trans-2, trans-13-diensäure erhält.
  • DSC (Laufmittel Aethylacetat/Cyclohexan = 1:1): Rf = 0,18.
  • Man löst 2,46 g der erhaltenen Verbindung in 72 ml Diäthyläther und rührt die Lösung bei 3°C. Eine Lösung von 15 g Mangansulfat, 3,1 g Chromtrioxyd, 72 ml Wasser und 3,5 ml Schwefelsäure wird dazugegeben und das Reaktionsgemisch nach 3,5 Stunden Rühren bei 30C mit Diäthyläther extrahiert.
  • Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Benzol (1:1) als Eluiermittel, wobei man 2,35 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 20:1): Rf = 0,24; IR (flüssiger Film): 2925, 2850, 1740, 1690, 1645, 1445, 1375, 1350, 1240, 1140, 1090, 1045 und 980 cm 1 BEISPIEL 4 9-Oxo-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranylopxy)-17-(#)-äthyl-wdihomo-prosta-trans-2.trans-13-diensäure Gemäss der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 3 erhält man 676 mg der Titelverbindung aus 1,31 g nach Beispiel 2 hergestelltem Methyl-9α-hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydro pyranyloxy)-17-(#)-äthyl-w-dihomo-prosta-trans-2,trans-13-dienoat.
  • DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 20:1): Rf = 0,22; IR (flüssiger Film): 2930, 2840, 1740, 1690, 1645, 1450, 1375, 1350, 1240, 1140, 1085, 1045, 1035 und 980 cm 1; NMR (CDC13-Ldsung): 9,40 (1H, s breit), 7,05 (1H, dt), 5,80 (1H, d), 5,85-5,30 (2H, m), 5,00-4,50 (2H, m) und 4,50-3,20 (6H, m).
  • BEISPIEL 5 16,16-Dimethyl-trans-#²-PGE1[bzw. 9-Oxo-11α,15α-dihydroxy-16,16-dimethylprosta-trans-2.trans-13-diensäure] Man löst 2,35 g gemäss Beispiel 3 hergestellte 9-Oxo-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethylprosta-trans-2, trans-13-diensäure in 6 ml Tetrahydrofuran und 60 ml 65fÓ-iger (Vol./Vol.) wässriger Essigsäurelösung und rührt die Lösung 20 Minuten bei 600 bis 700C. Dann extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat, wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Cyclohexan (2:3) als Eluiermittel, was 270 mg der Titelverbindung ergibt.
  • DSC (Laufmittel Tetrahydrofuran/Chloroform/Essigsäure = 2:10:1): Rf = 0,30.
  • BEISPIEL 6 17-(#)-Aethyl-#-dihomo-trans-#²-PGE1 [bzw. 9-Oxo-11α, 15α-dihydroxy-17-(#)-äthyl-#-dihomo-prosta-trans-2, trans-13-diensäure 1 Gemäss der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 5 erhält man 313 mg der Titelverbindung aus 676 mg des nach Beispiel 4 hergestellten Bis-tetrahydropyranyläthers.
  • DSC (Laufmittel Tetrahydrofuran/Chloroform/Essigsäure= 2:10:1): Rf = 0,28; IR (flüssiger Film): 3350, 2930, 2850, 1745, 1700, 1655, 1460, 1420, 1385, 1170, 1090 und 985 cml NMR (CDCl3-Lösung): 6,99 (1H, dt), 5,78 (1H, d), 5,90 (3H, s breit) 5,70-5,40 (2H, m), 4,40-3,78 (2H, m) und 2,95-2,55 (1H, dd).
  • BEISPIEL 7 16,16-Dimethyl-trans-#²-PGE1-methylester Man löst 50,8 mg gemäss Beispiel 5 hergestelltes 16,16-Dimethyl-trans-#²-PGE1 in 3 ml Diätyläther und gibt soviel frisch bereitete ätherische Diazomethanlösung dazu, dass das Reaktionsgemisch gelb wird. Man engt bei vermindertem Druck und niedriger Temperatur ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Cyclohexan (1:3) als Eluiermittel, wobei man 40 mg der Titelverbindung erhält DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1): Rf = 0,51; IR (flüssiger Film): 3400, 2940, 2850, 1750, 1730, 1660, 1440 und 1280 cm-1.
  • BEISPIEL 8 17-(#)-Aethyl-#-dihomo-trans-#²-PGE1-methylester Gemäss der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 7 erhält man 97 mg der Titelverbindung aus 130 mg nach Beispiel 6 hergestelletem 17-(#)-Aethyl-#-dihomo-trans-#²-PGE1.
  • DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/EssigsGure = 10:2:1): Rf = 0,33; IR (flüssiger Film): 3470, 2920, 2840, 1735, 1720, 1650, 1450, 1430, 1270, 1165, 1080 und 980 cm-1: NMR (CDCl3-Lösung): 6,93 (1H, dt), 5,79 (1H, d), 5,67-5,40 (2H, m), 4,37-3,83 (2H, m), 3,71 (3H, s), 2,92-2,53 (1H, dd) und 1,06-0,65 (6H, m).
  • BEISPIEL 9 Methyl-9a-hydroxy-11«.15a-bis-(2-tetrahYdropyranyloxy)-17-(#)-äthyl-#-dihomo-prosta-trans-2, trans-13-dienoat Man kühlt eine Lösung von 1.030 mg Diisopropylamin in 22 ml Tetrahydrofuran auf -700C, versetzt tropfenweise mit 7,9 ml n-Butyllithiunldsung in Hexan (1,3-molare Konzentration) und rührt 15 Minuten bei -700C, wobei man Lithiumdiisopropylamid erhält.
  • 2,37 g Methyl-9α-hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-(g thyl-U-dihomo-prost-trans-13-enoat in 11 ml Tetrahydrofuran werden bei -700C in die Lithiumdiisopropylamidldsung eingetropft, und das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Man tropft eine Ldsung von 1,83 g Diphenyldiselenid in 11 ml Tetrahydrofuran bei -70°C dazu und rührt 1 Stunde bei der gleichen Temperatur und danach 30 Minuten bei Raumtemperatur weiter.
  • Das Reaktionsgemisch wird in eine geringe Menge gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gegossen und mit 175 ml Aethylacetat extrahiert. Man wäscht die organische Schicht mit einer geringen Menge ln-SalzsSure und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung. Während man die Temperatur unter 300C hält, tropft man 3,1 ml 30-iges Wasserstoffperoxyd dazu, rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 280C, wäscht dann nacheinander mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch SSulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat (3:1) als Eluiermittel, wobei man 1,31 g (70,3%) der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: IR (flüssiger Film): 3440, 2930, 2850, 1730, 1655, 1435, 1140, 1085 1030 und 985 cm-1; NMR (CDC13-Ldsung): 6,95 (1H, dt), 5,79 (1H, d), 5,80-5,15 (2H, m), 4,90-4,50 (2H, m) und 3,71 (3H, s); DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol = 1:2): Rf = 0,50.
  • Das bei der obigen Arbeitsweise als Ausgangs stoff verwendete Methyl-9α-hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydro pyranyloxy)-17-({ thyl-U-dihomo-prost-trans-13-enoat wird durch Veresterung der entsprechenden Säure, 9a-Hydroxy-lla, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-(s)-§thyl -dihomoprost-trans-13-ensäure, unter Verwendung einer ätherischen Diazomethanlösung hergestellt. Die genannte Säure wird nach einer ähnlichen Methode, wie in J. Amer. Chem. Soc. 92, 2586 (1970) zur Herstellung von 9a-Hydroxy-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-trans-l3-ensäure beschrieben, hergestellt.
  • BEISPIEL 10 Methyl-9α-hydroxy-11α,15α-bisw-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimetyl-prosta-trans-2,trans-13-dienoat Gemäss der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 9 erhält man 2,33 g (6o') der Titelverbindung aus 3,42 g Methyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethylprost-trans-13-enoat. Die Titelverbindung besitzt die folgenden physikalischen Kennwerte: IR (flüssiger Film): 3450, 2930, 2850, 1725, 1660, 1440, 1140, 1080 und 980 cm-1; DSC (Laufmittel Benzol/Cyclohexan = 1:1): Rf = 0,55.
  • Das bei der obigen Arbeitsweise als Ausgangsstoff verwendete Methyl-9α-hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethyl-prost-trans-13-enoat wird durch Veresterung der entsprechenden Säure, 9α-Hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)s-16,16-dimethyl-prost-trans-13-ensäure, unter Verwendung einer ätherischen Diazomethanlösung hergestellt. Die genannte Säure wird nach einer ähnlichen Methode, wie in J. Amer. Chem. Soc. 92 2586 (1970) zur Herstellung von 9α-Hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-trans-13-ensäure beschrieben, hergestellt.
  • BEISPIEL 11 9-Oxo-11e 15a-bis-(2-tetrahydropyranvloxy)-17-(! thyl-U-dihomo-prosta-trans-2, trans-13-diensäure Man löst 1,31 g gemäss Beispiel 9 hergestelltes Methyl-9a-hydroxy-11a,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-(#)-äthyl-#-dihomo-prosta-trans-2, trans-13-dienoat in einem Gemisch aus 10 ml Aethanol, 2 ml Wasser und 400 mg Kaliumhydroxyd und rührt die Lösung 2 Stunden unterhalb 50°C.
  • Man säuert das Reaktionsgemisch mit wässriger Schwefelsäure an, verdünnt mit Aethylacetat, wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 1,3 g 9α-Hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-(#)-äthyl-#-dihomo-prosta-trans-2,trans-13-diensäure mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: IR (flüssiger Film): 3440, 2940, 2850, 1740, 1720, 1655, 1380, 1245, 1090, 1035, 985 und 920 cml NMR (CDCl3-Lösung): 6,95 (1H, dt), 6,51 (2H, s breit), 5,79 (1H, d), 5,70-5,10 (2H, m) und 4,90-4,50 (2H, m); DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 20:1): Rf = 0,41.
  • Man löst 811 mg der erhaltenen 9α-Hydroxy-11α-15α-bis -(2-tetrahydropyranyloxy)-17-(#)-äthyl-#-dihomo-prosta trans-2,trans-13-diensäure in 38 ml Diäthyläther, rührt die Lösung bei OOC und gibt eine Lösung von 6,8 g Mangansulfat, 1,5 g Chromtrioxyd, 34 ml Wasser und 1,6 ml Schwefelsäure dazu. Nach 1,5 Stunden Rühren bei 0 bis 5 0C extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Benzol (1:1) als Eluiermittel, wobei man 676 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: IR (flüssiger Film): 2930, 2840, 1740, 1690, 1645, 1450, 1375, 1350, 1240, 1140, 1085, 1045, 1035 und 980 cm 1; NMR (CDCl3-Lösung): 9,40 (1H, s breit), 7,05 (1H, dt), 5,80 (1H, d), 5,85-5,30 (2H, m), 5,00-4,50 (2H, m) und 4,50-3,20 (6H, m); DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 20:1): Rf = 0,22.
  • BEISPIEL 12 9-Oxo-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethylprosta-trans-2, trans-13-diensäure Gemäss der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 11 erhält man 2,35 g der Titelverbindung aus 3,95 g nach Beispiel 10 hergestelltem Methyl-9α-hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethyl-prosta-trans-2,trans-13-dienoat. Die Titelverbindung besitzt folgende physikalische Kennwerte: IR (flüssiger Film): 2925, 2850, 1740, 1690, 1645, 1445, 1375 1350, 1240, 1140, 1090, 1045 und 980 cm-1; DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Idethanol = 20:1): Rf = 0,24.
  • BEISPIEL 13 17-(#)-Aethyl-#-dihomo-trans-#²-PFEf1 Man löst 676 mg des gemäss Beispiel 11 hergestellten Bis-tetrahydropyranyläthers in einem Gemisch aus 0,5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml 65%-iger (Vol./Vol.) wässriger Essigsaure, rührt die Lösung 20 Minuten bei 60 bis 700C, extrahiert mit Aethylacetat, wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Cyclohexan (2:3) als Eluiermittel, was 313 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten ergibt: IR (flüssiger Film): 3350, 2930, 2850, 1745, 1700, 1655, 1460, 1420, 1385, 1170, 1090 und 985 cm ; NMR (CDCl3-Lösung): 6,99 (1H, dt), 5,78 (1H, d), 5,90 (3H, s breit), 5,70-5,40 (2H, m), 4,40-3.78 (2H, m) und 2,95-2,55 (1H, dd); DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1): Rf = 0,28.
  • BEISPIEL 14 16,16-Dimethyl-trans-#²-PGE1 Gemäss der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel. 13 erhält man 270 mg der Titelverbindung aus 2,35 g des nach Beispiel 12 hergestellten Bis-tetrahydropyranyläthers. Die Titelverbindung besitzt folgende physikalische Kennwerte: IR (flüssiger Film): 3100, 2930, 1740, 1695, 1650, 980, 870 und 850 cm 1; NMR (CDC13-LOsung): 7,2-6,8 (1H, m), 6,6-5,37 (6H, m) und 5,03-4,7 (1H, m); DSC (Laufmittel Tetrahydrofuran/Chloroform/Essigsäure= 2:10:1): Rf = 0,30.
  • BEISPIEL 15 16,16-Dimethyl-trans-#²-PGE1-methylester Man löst 50,8 mg gemäss Beispiel 14 hergestelltes 16,16-Dimethyl-trans-A2-PGEl in 3 ml Diäthyläther und versetzt die Lösung mit soviel frisch bereiteter ätherischer Diazomethanlösung, dass das Reaktionsgemisch gelb wird.
  • Man engt bei vermindertem Druck und niedriger Temperatur ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Cyclohexan (1:3) als Eluiermittel, wobei man 40 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: IR (flüssiger Film): 3400, 2940, 2850, 1750, 1730, 1660, 1440 und 1280 cm ; DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1): Rf = 0,51; NMR (CDCl3-Lösung): 7,10-6,75 (1H, m), 5,95-5,40 (3H, m), 3,71 (3H, s), 4,20-3,60 (2H, m), 2,75 (1H, dd) und 1,00-0,75 (9H, m).
  • BEZUGSBEISPIEL 8 2α-(6-Methoxycarbonylhexyl)-3ß-hydrxymethyl-4α-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-1α-cl Man hydriert 14,2 g gemäss belgischer Patentschrift Nr. 838 582 hergestelltes 2a-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2 enyl)-3ß-hydroxymethyl-4α-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentanla-ol bei einem Druck von einer Atmosphäre in 300 ml 3 g 5%-ige (Gew./Gew.) Palladiumkohle enthaltendem Methanol.
  • Nach Aufnahme von einem Aequivalent Wasserstoff wird die Reduktion unterbrochen. Man entfernt den Katalysator durch Filtrieren und engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein, wobei man 13,8 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 1:1): Rf = 0,28; IR (flüssiger Film): 3450, 1740, 1440 und 1030 cm 1; NMR (CDC13-Ldsung): 5,00-4,55 (1H, m) und 3,70 (3H, s).
  • BEZUGSBEISPIEL 9 2a- (6-Phenylseleno-6-methoxvcarbonylhexyl )-3-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-1α-ol Unter Stickstoff kühlt man die Lösung von 19,4 ml Diisopropylamin in 350 ml Tetrahydrofuran auf -780C, versetzt tropenweise mit 114 ml 1,2m-n-Butyllithiumlösung in n-Hexan und rührt 20 Minuten bei -780C, wobei man Lithiumdiisopropylamid erhält. Man versetzt die Lithiumdiisopropylamid lösung bei -780C tropfenweise mit der Lösung von 13,8 g gemäss Bezugsbeispiel 8 hergestelltem 2α-(6-Methoxycarbonylhexyl)-3ß-hydroxymethyl-4α-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-1α-ol in 100 ml Tetrahydrofuran und rührt 30 Minuten bei der gleichen Temperatur. Das Reaktionsgemisch wird bei -780C tropfenweise mit der Lösung von 18,2 g Diphenyldiselenid in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt und eine Stunde bei der gleichen Temperatur und anschliessend 20 Minuten bei 0°C gerührt.
  • Man giesst das Reaktionsgemisch in wässrige Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser und wässriger Kochsalz].Osung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie dber Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (3:2) als Eluiermittel, wobei man 15,8 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 1:1): Rf = 0,37; IR (flüssiger Film): 3450, 1740, 1580, 1440 und 1030 cm 1; NMR (CDCl3-Lösung): 7,75-7,10 (5H, m), 5,00-4,55 (1H, m) und 3,70 (3H, s).
  • BEZUGSBEISPIEL 10 2α-(6-Methoxycarbonylhex-trans-5-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4α (2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-1α-ol Man versetzt die Lösung von 15,8 g gemäss Bezugsbeispiel 9 hergestelltem 2α-(6-Phenylseleno-6-methoxycarbonylhexyl)-3ß-hydroxymethyl-4α-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclo pentan-la-ol in einem Gemisch aus 200 ml Aethylacetat und 100 ml Tetrahydrofuran mit 4,5 g Natriumcarbonat und 6,2 ml 30%-igem Wasserstoffperoxyd und rührt 30 Minuten bei 30°C. Dann giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser, wäscht mit wässriger Natriumcarbonatlösung, Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 10,4 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 1:1): Rf = 0,28; IR (flüssiger Film): 3450, 1735, 1660, 1440 und 1030 cm 1; NMR (CDCl3-Lösung): 6,90 (1H, dt), 5,82 (1H, d), 5,00-4,55 (1H, m) und 3,70 (3H, s).
  • BEZUGSBEISPIEL 11 la-AcetoXy-2r-(6-methoxycarbonylhex-trans-5-enyl)-)Q-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopen-tan Unter Stickstoff tropft man die Lösung von 4,3 ml Trimethylchlorsilan in 20 ml Methylenchlorid bei -200C in die Lösung von 10,4 g gemäss Bezugsbeispiel 10 hergestelltem 2a-(6-Methoxycarbonylhex-trans-5-enyl )-3 p-hydroxymethyl-4a- (2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol in einem Gemisch aus 150 ml Methylenchlorid und 18,8 ml Pyridin und rührt das Gemisch 20 Minuten bei der gleichen Temperatur. Zu der so erhaltenen Lösung tropft man bei -200C die Lösung von 2,45 ml Acetylchlorid in 50 ml Methylenchlorid und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Anschliessend werden dem Reaktionsgemisch zur Zersetzung dberschtssigen Acetylchlorids 3 ml Aethanol zugesetzt. Das Pyridin in der Lösung wird mit 80 g Natriumbisulfat abgestumpft und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Man engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in 300 ml Aethylacetat, versetzt mit 100 ml gesättigter wässriger Oxalsäurelösung und rührt 30 Minuten lang kräftig bei Raumtemperatur. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser, wässriger Natriumbisulfatlösung, Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (3:1) als Eluiermittel, wobei man 7,2 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 1:1): Rf = 0,51; IR (flüssiger Film): 3450, 1735, 1660, 1440 und 1030 cm-1; NMR (CDC13-Ldsung): 6,90 (1H, dt), 5,82 (1H, d), 5,25-4,90 (1H, m), 4,85-4,45 (1H, m), 3,71 (3H, s) und 2,05 (3H, s).
  • BEISPIEL 16 1α-Acetoxy-2α-(6-methoxycarbonylhex-trans-5-enyl)-3ß-formyl-4α-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan Unter Stickstoff löst man 34 ml Pyridin in 440 ml Methylenchlorid, gibt unter Rühren 20,2 g Chromtrioxyd dazu und rührt das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit 88 g Infusorienerde, kühlt anschliessend auf 00C ab und gibt die Lösung von 7,2 g gemäss Bezugsbeispiel 11 hergestelltem 1α-Acetoxy-2α-(6-methoxycarbonylhex-trans-5-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan in 100 ml Methylenchlorid bei OOC dazu. Nach 10 Minuten Rühren bei OOC werden 155 g Natriumbisulfat dem Reaktionsgemisch zugesetzt und noch 10 Minuten weitergerührt. Man filtriert den entstandenen Niederschlag über einen Magnesiumsulfatbausch, engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (5:1) als Eluiermittel, wobei man 5,85 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,67; IR (fldssiger Film): 1735, 1660, 1440, 1250 und 1030 cm-1; NMR (CDCl3-Lösung): 10,00-9,70 (1H, m), 6,90 (1H, dt), 5,82 (1H, d), 5,30-4,96 (1H, m), 4,75-4,10 (2H, m), 3,72 (3H, s) und 2,06 (3H, s).
  • BEZUGSBEISPIEL 12 Methyl-9α-acetoxy-11α-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-16,6-dimethylprosta-trans-2, trans-13-dienoat Unter Stickstoff versetzt man eine Suspension von 230 mg 63%-igem Natriumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran mit der Lösung von 1,62 g gemäss britischer Patentschrift Nr.
  • 1 398 291 hergestelltem Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethyl-heptylphosphonat in 6 ml Tetrahydrofuran und rührt das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die so erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur mit der Lösung von 1,98 g gemäss Beispiel 16 hergestelltem la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-trans-5-enyl)-3p-formyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt und eine Stunde bei der gleichen Temperatur gerüürt. Man stumpft das Reaktionsgemisch mit Essigsäure ab, filtriert über einen Silikagelbausch, engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (8:1) als Eluiermittel, wobei man 2,36 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,71; IR (flüssiger Film): 1730, 1660, 1630, 1440 und 1030 cm 1; NMR (CDCl3-Lösung): 7,20-6,50 (2H, m), 6,16 (1H, d), 5,80 (1H, d), 5,30-4,90 (1H, m), 4,80-4,50 (1H, m), 3,72 (3H, s), 2,06 (3H, s) und 1,10-0,70 (9H, m).
  • BEZUGSBEISPIEL 13 Methyl-9α-acetoxy-11α-(2-tetrahydropyranyloxy)-15α-hydroxy-16,16-dimethylprosta-trans-2. trans-13-dienoat Man versetzt die Lösung von 2,36 g gemäss Bezugsbei spiel 12 hergestelltem Methyl-9α-acetoxy-11α-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-16,16-dimethylprosta-trans-2, trans-13-dienoat in 40 ml Methanol bei -40°C mit 700 mg Natriumborhydrid und rührt die Lösung 20 Minuten bei dieser Temperatur.
  • Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure abgestumpft und bei vermindertem Druck eingeengt. Man löst den Rückstand in Aethylacetat, wäscht die Lösung mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet tber Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (4:1) als Eluiermittel, wobei man 790 mg der Titelverbindung, 810 mg von deren 15ß-Hydroxyisomer sowie 480 mg Isomerengemisch erhält. Die Titelverbindung besitzt folgende physikalische Kennwerte: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = O,38 (15ß-Hydroxyisomer, Rf = 0,47); IR (flüssiger Film): 3450, 1730, 1660, 1440, 1030 und 980 cm NMR (CDCl3-Lösung): 7,20-6,70 (1H, m), 6,10-4,90 (4H, m), 4,80-4,50 (1H, m), 3,72 (3H, s), 2,06 (3H, s) und 1,10-0,70 (9H, m).
  • BEZUGSBEISPIEL 14 Methyl-9α-acetoxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethylprosta-trans-2. trans-13-dienoat Man versetzt die Lösung von 790 mg gemäss Bezugsbeispiel 19 hergestelltem Methyl-9«-acetoxy-lla-(2-tetrahydropYranylOxy)-15C.-hydroxy-16,16-dimethylprosla-trans-2, trans-13-dienoat in 15 ml Methylenchlorid mit 5 mg p-Toluolsulfonsäure und 0,) ml 2,3-Dihydropyran, rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur, verdünnt das Reaktionsgemisch mit 50 ml Aethylacetat, wäscht mit wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 930 mg rohe Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,67; IR (flüssiger Film): 1730, 1660, 1440, 1030 und 980 cm NMR (CDW13-L8sung): 7,20-6,70 (1H, m), 6,10-4,90 (4H, m), 4,80-4,50 (2H, m), 3,72 (3H, s), 2,06 (3H, s) und 1,10-0,70 (9H, m).
  • BEISPIEL 17 Methyl-9α-hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethylprosta-trans-2, trans-13-dienoat Man versetzt die Lösung von 930 mg gemäss Bezugsbeispiel 14 hergestelltem Methyl-9α-acetoxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethylprosta-trans-2, trans-13-dienoat in 12 ml Methanol mit 400 mg Kaliumcarbonat, rührt 1,5 Stunden bei 400C, stumpft das Reaktionsgemisch mit Essigsäure ab, extrahiert mit Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit wässriger Watriumbi carbonatltlsung, Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (6:1) als Eluiermittel, wobei man 745 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat - 2:i): Rf = 0,47; IR (flüssiger Film): 3450, 1730, 1660, 1440, 1030 und 980 cm 1; NMR (CDCl3-Lösung): 7,20-6,70 (1H, m), 6,10-5,30 (3H, m), 4,80-4,50 (2H, m), 3,72 (3H, s) und 1,10-C,70 (9H, m).
  • BEISPIEL 18 Methyl-9-oxo-11α,15α-dihydroxy-16,16-dimethylprosta-trans-2, trans-13-dienoat [bzw. 16,16-Dimethyl-trans-#²-PGE1-methylester] Man verse-tzt die Lösung von 745 mg gemäss Beispiel 17 hergestelltem Methyl-9α-hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-dimethylprosta-trans-2,trans-13-dienOat in 22 ml Diäthyläther mit einer Chromsäurelösung (aus 0,94 g Chromtrioxyd, 4,55 g Mangansulfat und 1,06 ml Schwefelsäure in 22 ml Wasser erhalten), rührt eine Stunde bei OOC, extrahiert das Reaktionsgemisch anschliessend mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 732 mg Methyl-9-oxo-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16, dimethylprosta-trans-2, trans-13-dienoat mit folgendem physikalischen Kennwert erhält: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,74.
  • Man versetzt die Lösung von 732 mg wie oben beschrieben hergestellter 9-Oxo-verbindung in 1,9 ml Tetrahydrofuran mit 19 ml 65%-iger (Vol./Vol.) wässriger Essigsäurelösung und rührt eine Stunde bei 550 bis 600C. Anschliessend extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermidnertem Druck ein, wobei man 119 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1): Rf = 0,51; IR (fltssiger Film): 3400, 2940, 2850, 1750, 1730, 1660, 1440 und 1280 cm-1; NMR (CDCl3-Lösung): 7,10-6,75 (1H, m), 5,95-5,40 (3H, m), 3,71 (3H, s), 4,20-3,60 (2H, m), 2,75 (1H, dd) und 1,00-0,75 (9H, m).
  • BEZUGSBEISPIEL 15 Methyl-9α-acetoxy-11α-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-17 (#)-äthyl-#-dihomoprosta-trans-2, trans-13-dienoat Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 12 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethylheptylphosphonats durch 1,62 g gemäss Bezugsbeispiel 3 hergestelltes Dimethyl-2-oxo-4-(#)-äthylnonylphosphonat, so erhält man 2,3 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,70; IR (flüssiger Film): 1730, 1660, 1630, 1440 und 1030 cm 1; NMR (CDCl3-Lösung): 7,20-6,50 (2H, m), 6,16 (1H, d), 5,80 (1H, d), 5,35-4,90 (1H, m), 4,85-4,50 (1H, m), 3,72 (3H, s), 2,06 (3H, s) und 1,10-0,70 (6H, m).
  • BEZUGSBEISPIEL 16 Methyl-9α-acetoyx-11α-(2-tetrahydropyranyloxy)-15α-hydroxy-17-(#)-äthyl-#-dihomoprosta-trans-2. trans-13-dienoat Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 13 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9α-acetoxy-11α-2-tetrahydropyranyloxy )-15-oxo-16,16-dimethalprosta-trans-2,t-rans-13-dienoats durch 2,3 g gess Bezugsbeispiel 15 hergestelltes Methyl-9a-acetoxy-lla- ( 2-tetrahydropyranyloxy) -15-oxo-17-(#)-äthyl-#-dihomoprosta-trans-2, trans-13-dienoat, so erhält man 720 mg der Titelverbindung, 740 mg von deren 15ß-Hydroxyisomer sowie 500 mg Isomerengemisch. Die Titelverbindung besitzt folgende physikalische Kennwerte: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,40 (15ß-Hydroxyisomer, Rf = 0,47); IR (flüssiger Film): 3450, 1730, 1660, 1440, 1030 uld 980 cm-1; NMR (CDCl3-Lösung): 7,20-6,70 (1H, m), 6,10-4,90 (4H, m), 4,80-4,50 (1H, m), ,72 (3H, s), 2,06 (3H, s) und 1,10-0,70 (6H, m).
  • BEZUGSBEISPIEL 17 Methyl-9a-acetoxv .15a-bis-(2-te-trahydropyranylor)-17-(#)-äthyl-#-dihomoprosta-trans-2, trans-13-dienoat Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 14 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9α-acetoxy-11α-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-hydroxy-16,16-dimethylprosta-trans-2,trans-13-dienoats durch 720 mg gemäss Bezugsbeispiel 16 hergestelltes, in 13 ml Methylenchlorid gelöstes Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15α-hydroxy-17-(#)-äthyl-#-dihomo prosta-trans-2,trans-13-dienoat sowie unter Verwendung von 5 mg p-Toluolsulfonsäure und 0,3 ml 2,3-Dihydropyran, so erhält man 870 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,64; IR (flüssiger Film): 1730, 1660, 1440, 1030 und 980 cml iR (CDC13-Ldsung): 7,20-6,70 (1H, m), 6,10-4,90 (4H, m), 4,80-4,50 (2H, m), 3,72 (311, s), 2,06 (3H, s) und 1,10-0,70 (6H, m).
  • BEISPIEL 19 Methyl-9α-hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-(#)-äthyl-#-dihomoprosta-trans-2, trans-13-dienoat Verfährt man wie in Beispiel 17 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9α-acetoxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranylOxy)-16,16-dimethylprosta-trans-2,trans-1)-dienoats durch 870 mg gemäss Bezugsbeispiel 17 hergestelltes, in 11 ml Methanol gelöstes Methyl-9α-acetoxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-( thyl-U-dShomoprosta-trans-2,trans-13-dienoat sowie unter Verwendung von 380 mg Kaliumcarbonat, so erhält man 700 mg der Titelverbindung mit folgenden pnysikalischen Kennwerten: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,46; IR (flüssiger Film): 3450, 1730, 1660, 1440, 1030 und 980 cm-1; NMR (CDCl3-Lösung): 7,20-6,70 (1H, m), 6,10-5,30 (3H, m), 4,80-4,50 (2H, m), 3,72 (3H, s) und 1,10-0,70 (6H, m).
  • BEISPIEL 20 Methyl-9-oxo-11α,15α-dihydroxy-17-(#)-äthyld-#-dihomoprostatrans-2, trans-13-dienoat [bzw. 17-(#)-Aethyl-#-dihomo-trans #²-PGE1-methylester] Verfährt man wie in Beispiel 18 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9α-hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranylOxy)-16,16-dimethylprosta-trans-2,trans-13-dienoats durch 700 mg gemäss Beispiel 19 hergestelltes, in 21 ml Diäthyläther gelöstes Methyl-9α-hydroxy-11α,15α-bis-(2-tetrahydropyranyloxy )-17-(#)-äthyl-#-dihomoprosta-trans-2, trans-13-dienoat sowie unter Verwendung von 21 mi der gemäss Beispiel 18 bereiteten Chromsäurelösung, so erhält man Methyl-9-oxo-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-(e )-äthyl-w dihomoprosta-trans-2, trans-13-dienoat mit folgendem physikalischen Kennwert: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1): Rf = 0,68.
  • Anschliessend löst man die wie oben beschrieben hergestellte 9-Oxo-verbindung gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 18 in 1,8 ml Tetrahydrofuran und erhält, unter Verwendung von 18 ml 65%-iger (Vol./Vol.) wässriger Essigsäure, 99 mg der Titelverbindung mit den gleichen physikalischen Kennwerten wie das Produkt aus Beispiel 8.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zusanmensetzwngen, die als aktiven Bestandteil mindestens ein Prostaglandin-analog der allgemeinen Formel VI oder dessen Methylester, oder ein Cyclodextrin-clathrat eines solchen Prostaglandin-analogen oder dessen Methylesters oder ein nicht-toxisches Salz eines solchen Prostaglandinanalogen, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzugsmittel enthalten. In der klinischen Praxis werden die neuen erfindungsgemässen Verbindungen üblicherweise peroral, vaginal, rektal oder parenteral verabreicht.
  • Feste Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen gepresste Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen wird eing oder mehrere der Wirkstoffe mit mindestens einem inerten Streclcmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure, Mannit oder Milchzucker vermischt. Die Zusammensetzungen können ebenfalls in üblicher Weise zusätzliche Stoffe ausser den inerten Streckmitteln enthalten, beispielsweise Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Flüssige Zusammensetzungen für perorale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf diesem Gebiet üblicherweise verwendeten inerten VerdUnnungsmittel, wie Wasser und Paraffinöl, enthalten. Aussg den inerter VerdUnnungs- bzw. Streckmitteln können solche Zusammensetzunger auch Hilfsstoffe, wie Netz- und Suspensionsmittel, sowie Süsstoffe, Geschmacks- und Aromastoffe und Konservierungsmittz enthalten. Erfindungsgemfisse Zusammensetzungen für perorale Verabreichung umfassen ebenfalls Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die einen oder mehrere der Wirkstoffe mit oder ohne Zugabe von Streckmitteln oder Trägerstoffen enthalten.
  • Feste Zusammensetzungen für vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, die auf an sich bekannte Weise. formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
  • Feste Zusammensetzungen für rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte Weise formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
  • Erfindungsgemässe Zubereitungen für parenterale Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele nicht-wGssriger Lösungs mittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Oele wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Aethyloleat. Diese Zusammensetzungen können ausseraem Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergierungsmittel enthalten. Man kann sie beispielsweise durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisiermitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in Form steriler, fester Zusammensetzungen, die dann unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, inJizierbaren Medium aufgelöst werden können, herstellen.
  • Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen kann man variieren, vorausgesetzt dass sich ein als Dosis für die erwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt. Selbstverständlich können mehrere Dosiereinheiten zu ungefähr gleicher Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollten die Zubereitungen mindestens 0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten,wenn sie zur Verabreichung durch Injektion bestimmt sind; für die perorale Verabreichung sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,1 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab.
  • Bei Erwachsenen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen zwischen 0,01 und 1 mg bei peroraler Verabreichung zur Behandlung hohen Blutdrucks und zwischen 1 und 1 000 Ag bei peroraler, intravaginaler, intravenöser oder extra-amniotischer Verabreichung zur Konzeptionsverhütung und menstrualen Steuerung in Frauen und zur Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in schwangeren Frauen.
  • Bei weiblichen Haustieren wie Kühen, Stuten, Säuen, Mutterschafen und Htndinnen liegt die Dosis im allgemeinen zwischen 0,001 und 50 mg/Tier bei intramuskulärer, subkutaner, intrauteriner, intravaginaler und intravenöser Verabreichung zur zeitlichen Abstimmung des Brunststadiums, zur Behandlung verminderter Fruchtbarkeit und zur Abtreibungs- und Weheneinleitung.
  • Das folgende Beispiel erläutert erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • BEISPIEL 21 16,16-Dimethyl-trans-#²-PGE1-methylester (2 mg) wird in Aethanol (10 ml) aufgelöst, mit Nlannit (18,5 g) vermischt, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) gesiebt, bei 300 während 90 Minuten getrocknet und erneut durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 min (sO-mesh) getrieben. Man gibt dann Aerosil (mikrofeines;Siliciumdioxyd, 200 mg) dazu und füllt das erhaltene Pulver maschinell in hundert Hartgelatinekapseln Nr. 2 ein, wobei man Kapseln mit einem Inhalt von je 20 g 16,16-Dimethyl-trans-#²-PGE1-methylester erhält, welcher nach dem Schlucken der Kapsel im Magen freigesetzt wird.

Claims (20)

  1. PATENTANSPRUECHE: 1. Frostaglandin-analoge der allgemeinen Formel: (worin R3 für die 1,1-Dimethylphenyl- oder 2(#)-Aethylheptylgruppe steht, die Wellenlinie # bedeutet, dass die Hydroxylgruppe entweder in der beta- oder alpha-Konfiguration gebunden ist und die C2-C3- und C17-Cl4-Doppelbindungell trans sind) und deren Methylester sowie die Cyclodextrin-clathrate solcher Säuren oder Ester und die nicht-toxischen Salze solcher Säuren.
  2. 2. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, in denen die Hydroxylgruppe in der alpha-Konfiguration an das Kohlenstolfatom in 15-Stellung gebunden ist.
  3. 3. 16,16-Dimethyl-trans-A2-PGEl und dessen nicht-toxische Salze.
  4. 4. 17-(#)-Aethyl-w-dihomo-trans-#²-PGE1 und dessen nichttoxische Salze.
  5. 5. 16,16-Dimethyl-trans-#²-PGE1-methylester.
  6. 6. 17-(#)-Aethyl-w-dihomo-trans-#²-PGE-methylester.
  7. 7. Cyclodextrin-clathrate eines Prostaglandin-analogen oder dessen Methylesters nach einem der Anspruche 4 bis 6.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-analogen der in Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel bzw.
    dessen Methylesters, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel: (worin R4 für eine unsubstituierte oder durch mindestens einen Alkylrest substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe oder eine Tetrahydrofuranyl- oder l-AethoxyGthylgruppe steht R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, die Wellenlinie # bedeutet, dass die OR4-Gruppe entweder in der alpha- oder beta-Konfiguration an das Kohlenstoffatom gebunden is-t und die gezeigte Doppelbindung trans ist) mit einem Alkylphosphonat der allgemeinen Formel (worin R5 für eing Methyl- oder Aethylrest und R6 zur den Methylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis i2 Kohlenstoffatomen steht) umsetzt und gegebenenfalls, wenn R6 der Methylrest ist, hydrolysiert oder, wenn R6 ein Alkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatcmen ist, den entstandenen Prostaglandin-ester der allgemeinen Formel: (worin R3, R4, R6 und MÄf die oben angegebenen Bedeutungen haben und die gezeigten Doppelbindungen trans sind) zur entsprechellden Säure der allgemeinen Formel: (worin R3, R4 und # die oben angegebenen Bedeutungen haben und die gezeigten Doppelbindungen trans sind) hydrolysiert, nach an sich bekannten Methoden die 9a-Hydroxylgruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel IX (worin R6 ffr den Methylrest steht) bzw. X in eine Oxogruppe umwandelt und die OR4-Gruppen in der entstandenen Prostaglandin-verbindung der allgemeinen Formel: (worin R f£ir ein Wasserstoffatom oder den Methylrest steht und R, R4 undnnn die oben angegebenen Bedeutungen haben und die gezeigten Doppelbindungen trans sind) zu Hydroxylgruppen hydrolysiert, um eine PGE-Verbindung der in Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel bzw. deren Methylester zu erhalten.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-analogen der in Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel bzw.
    dessen Methylesters, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbind-wlg der allgemeinen Formel: (worin die verschiedenen Symbole sowie die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben und die gezeigte Doppelbindung trans ist) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: (worin R9 und R10 gleich oder verschieden sein kennen und je für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen) umsetzt, um ein Lithiumesterenolat der allgemeinen Formel: (worin die verschiedenen Symbole sowie # die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben und die gezeigte Doppelbindung trans ist) zu erhalten, das Lithiumesterenolat mit Benzolselenenylbromid oder Diphenyldiselenid oder einem Dialkyl-oder Diphenyldisulfid aer Formel R11SSR11, worin die Symbole R11 je für Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste stehen, umsetzt, das entstandene Zwischenproduckt zwecks Umwandlung der an den Cyclopentanring gebundenen -OLi-Gruppe in eine a-Hydroxylgruppe hydrolysiert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel: (worin R3, R4, R6 sowie # die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben, Q für -Se, wobei den Phenylrest darstellt, oder eine Gruppe -SR11, wobei R11 die oben angegebene Bedeutung hat, steht und die gezeigte Doppelbindung trans ist) zu erhalten, die entstandene Verbindung mit Wasserstoffperoxyd oder Natriumperjodat behandelt, die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel: (worin die verschiedenen Symbole sowieAt^N die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben und die gezeigte Doppelbindung trans ist) zwecks Umwandlung der in 8-Stellung des Cyclopentanrings gebundenen Gruppierung in eine trans-#²-Gruppinerung (worin R6 die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung hat und die gezeigte Doppelbindung trans ist), um eine Verbindung der in Anspruch 8 definierten allgemeinen Formel IX zu erhalten, zersetzt und die Verbindung der Formel IX wie in Anspruch 8 vorgeschrieben behandelt, um eine PGE-Verbindung der in Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel bzw. deren Methylester zu erhalten.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-analogen der in Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel bzw.
    dessen Methylesters, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: (worin R12 für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R13 für eine Alkylcarbonyl gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, R4 die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung hat und die gezeigte Doppelbindung trans ist) mit dem Natriumderivat eines Dialkylphosphonats der allgemeinen Formel: (worin W fflr eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat) umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel: (worin R3, R4, R12 und R13 die oben angegebenen Bedeutungen haben und die gezeigten Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppelbindungen trans sind) zu erhalten, die 15-Oxogruppe in der entstandenen Verbindung nach an sich bekannten Methoden zur Hydroxylgruppe reduziert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel: (worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, die Wellenlinie»oJK bedeutet, dass die Hydroxylgruppe in der alpha- oder beta-Konfiguration an das Kohlenstoffatom gebunden ist, und die gezeigten Doppelbindungen trans sind) zu erhalten, die entstandene Verbindung mit unsubstituiertem oder durch mindestens einen Alkylrest substituiertem Dihydropyran, Dihydrofuran oder Aethylvinyläther umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel: (worin die verschiedenen Symbole sowie die oben angegebene Bedeutung haben und die gezeigten Doppelbindungen trans sind) zu erhalten, die entstandene Verbindung unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel: (worin R für ein Wasserstoffatom oder den Methylrest steht, die frigen Symbole sowie # die oben angegebenen Bedeutungen haben und die gezeigten Doppelbindungen trans sind) zu erhalten, die 9a-Hydroxylgruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel XXVII nach an sich bekannten Methoden in eine Oxogruppe überführt und die OR4-Gruppen in der entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel: (worin R, R3, R4 sowie ovvX die oben angegebenen Bedeutungen haben und die gezeigten Doppelbindungen trans sind) zu Hydroxylgruppen hydrolysiert, um eine PGE-Verbindung der in Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel bzw. deren Methylester zu erhalten.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVI unter alkalischen Bedingungen mit der wässrigen Ldsung eines Alkalihydroxyds oder -carbonats in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels oder mit wasserfreiem Kaliumcarbonat in wasserfreiem Methanol durchführt.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkalihydroxyd oder -carbonat Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -carbonat ist.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass das mit Wasser mischbare organische Ldsungsmittel Tetrahydrofuran oder ein Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die alkalische Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVI mit Kaliumcarbonat in absolutem Methanol durchführt.
  15. 15. Verfahren nach einem der Anspruche 8 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man nachtrAglich ein Prostaglandinanalog der in Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel nach an sich bekannten Methoden in den Methylester oder ein - nicht-toxisches Salz tberfthrt.
  16. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträ0lich ein Prostaglandinanalog der in Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel bzw. dessen Methylester nach an sich bekannten Methoden in ein Cyclodextrin-Clathrat überführt.
  17. 17. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als aktiven Bestandteil mindestens ein Prostaglandin-analog nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4 bzw. dessen Methylester, oder ein Cyclodextrin-clathrat eines solchen Prostaglandin-analogen oder dessen Methylesters oder ein nichttoxisches Salz eines solchen Prostaglandin-analogen, zusammen mit einem pIi:armazeutlschen Träger enthalten.
  18. 18. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1s, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive Bestandteil 16,16-Dimethyl-trans-#²-PGE1-methylester oder 17-(#)-Aethyl-wdihomo-trans-#²-PGE1-methylester ist.
  19. 19. Verbindungen der allgemeinen Formel: worin R4 die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung hat, R12 und R13 die in Anspruch 10 angegebene Bedeutung haben und die gezeigte Doppelbindung trans ist.
  20. 20. la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-trans-5-enyl)-3ß-formyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan.
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EP0008076A1 (de) * 1978-08-04 1980-02-20 Hoechst Aktiengesellschaft Neue Prostaglandinderivate in der Delta-2-11-Desoxy-PGF2- bzw. PGE2-Reihe, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung und Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln

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