CH639062A5 - Prostacyclinanaloga. - Google Patents

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CH639062A5
CH639062A5 CH136079A CH136079A CH639062A5 CH 639062 A5 CH639062 A5 CH 639062A5 CH 136079 A CH136079 A CH 136079A CH 136079 A CH136079 A CH 136079A CH 639062 A5 CH639062 A5 CH 639062A5
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compound
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Douglas Ross Jun Morton
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Substanzen mit prostacyclinartiger Struktur und auf Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf 6a-Carbaprostacyclinanaloga, d.h. auf Verbindungen mit einer Pentalenstruktur und Verfahren zu deren Herstellung und deren Vorläufer bzw. Zwischenprodukte.
Prostacyclin ist eine organische Verbindung, die mit den Prostaglandinen verwandt ist und den Rationalnamen (5Z)-^-Desoxy-ô-jPa-epoxy-A^PGFj^ trägt sowie die folgende Strukturformel aufweist:
sy cha-cha-cha-cooh n 6\
V -„ciu
16 17 18 19 20
^13 1U^H
i ,CSC 15
nu h c ch2-ch2-ch2-ch2-ch3
oh h
oh
Zu ihrer Herstellung und Struktur siehe auch R.A. Johnson et al., J. Amer. Chem. Soc. 99.4182 (1977) und Prostaglandine 12.915 (1976) und E. J. Corey et al., J. Amer. Chem. Soc. 99.2006 (1977). Bezüglich einiger ihrer biologischen Eigenschaften und Anwendungen siehe die Referenzen, die in den Publikationen von Johnson zitiert werden. Prostacyclin wird als «PGI2» bezeichnet, und siehe dazu auch Anonymus, Prostaglandine 13.375 (1977). Alternativerweise kann die Verbindung auch als 6,9a-Oxido-9a-15a-dihydroxy--prosta-(Z)5, (E)13-diensäure bezeichnet werden.
Ein Isomer von Prostacyclin ist (5E)-9-Desoxy-6,9a--epoxy-:A5-PGF1, welche die folgende Strukturformel aufweist:
(ch2)3-cooh
X-C-R11
ii q2
erhält und man
(4) selektiv die Silylgruppen durch Wasserstoff ersetzt und die dadurch gebildeten Hydroxylgruppen mit Acylgrup-pen schützt und man
(5) selektiv die Schutzgruppen der Formel R18 durch Wasserstoff ersetzt und die so erhaltenen C-1 Alkohole zu einer Säure oxydiert, und man
(6) deacyliert.
óh h/c n (ch2)*-ch5
/\
h oh
Siehe dazu auch R.A. Johnson et al., J. Amer. Chem. Soc. 99.4182 (1977). Bezüglich der «Z» und «E» Nomenklatur für Stereoisomerie an einer Doppelbindung, siehe beispielsweise J. E. Blackwood et al., J. Amer. Chem. Soc.
20 90.509 (1968).
Wie hier gezeichnet, betrifft jede Formel eine spezifisch optisch aktive Isomerenform entsprechend der absoluten Konfiguration vom natürlich auftretenden Prostaglandin Ex (PGEj), welches die folgende Formel aufweist:
25
)6-cooh
30
<ch2k-ch:
In den Formeln bedeuten gestrichelte Linien, dass die Bindungen am Cyclopentanring oder an der Seitenkette in a-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Ringes oder der Seitenkette liegen. Stark ausgezogene Bindungsstriche 40 zeigen Substituenten an, die in ß-Konfiguration stehen, d.h. sich oberhalb der Ebene des Ringes oder der Seitenkette befinden.
Die Prostaglandine und ihre Analoga sind gut bekannte organische Verbindungen, welche sich von der Prostansäure 45 ableiten, welche die folgende Struktur und Atomnumerierung aufweist:
50
cooh
(i)
20
Über Grundlagen für Prostaglandine siehe beispielsweise Bergstrom et al., Pharacol. Rev. 20,1 (1968), wie auch viele 55 Publikationen und Patentschriften.
Prostacyclin und prostacyclinartige Verbindungen einschliesslich Derivaten und Analoga sind ausserorderlich wirksam, um verschiedene biologische Reaktionen hervorzurufen. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen für phar-«) makologische Zwecke nützlich. Einige wenige dieser biologischen Wirkungen sind beispielsweise: Hemmung der Blut-plättchenaggregierung, Anregung der glatten Muskeln, Hemmung der Magensekretion und Reduktion unerwünschter Effekte bezüglich des Magendarmtraktes aufgrund systemischer 65 Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren.
Aufgrund dieser biologischen Wirkungen sind Prostacyclin und prostacyclinartige Verbindungen nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Linderung einer
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Vielzahl von Krankheiten und unerwünschten physiologischen Zuständen bei Säugetieren einschliesslich Menschen, Ausnutztieren, Haustieren, Tieren, in zoologischen Gärten, auch bei Laboratoriumstieren, beispielsweise Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.
Prostacyclin und prostacyclinartige Verbindungen sind nützlich, wenn immer man Blutplättchenaggregierung hemmen will, um die haftenden Eigenschaften der Blutplättchen zu vermindern und die Bildung von Thromben bei Säugetieren zu verhindern oder gebildete Thromben aufzulösen, wobei zu den Säugetieren Menschen, Kaninchen und Ratten zählen. Beispielsweise sind diese Verbindungen nützlich zur Behandlung und Verhinderung von Herzinfarkten (Myokardinfarkt), zur Behandlung und Verhinderung von nachoperativen Thrombosen und zur Behandlung von physiologischen Zuständen, wie z.B. Atherosklerose, Arteriosklerose, Blutgerinnungsdefekte aufgrund von zu hohem Fettgehalt im Blut (Lipaemie) und andere klinische Zustände, welchen die zugrunde liegende Krankheitsursache mit einem Ungleichgewicht des Lipidspiegels oder Hyperlipidaemie zusammenhängen. Andere in vivo Anwendungen schliessen geriatrische Patienten ein, um Blutleere im Gehirn (cerebrale Ischaemie) zu verhindern, wie auch eine Langzeitprophylaxe anschliessend an Herzinfarkte oder Schlaganfälle durchzuführen. Für diese Zwecke werden die Verbindungen systemisch verabreicht und zwar beispielsweise intravenös, subkutan, intramuskulär und in Form steriler Implantate für verlängerte Wirkungsdauer. Für schnelle Wirksamkeit und zwar insbe-sonders in Notfallsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag werden angewandt, wobei die exakte Dosis vom Alter, Gewicht und dem Allgemeinzustand des Patienten bzw. Tieres und von der Frequenz der Anwendung wie auch der Anwendungsart abhängt.
Die Zugabe von Prostacyclin und prostacyclinartigen Verbindungen zu Vollblut ergibt die Möglichkeit von in vitro Applikationen, wie z.B. die Lagerung von Vollblut, das in Herzlungenmaschinen verwendet werden soll. Zusätzlicherweise kann Vollblut, welches diese Verbindungen enthält, durch Körperteile und Organe zirkulieren gelassen werden, beispielsweise durch Herzen und Nieren und zwar unabhängig davon, ob diese Organe mit dem ursprünglichen Körper verbunden sind, aus dem Körper entnommen wurden und für eine Transplantation vorbereitet oder konserviert werden, oder ob diese Organe mit einem neuen Körper verbunden wurden. Die Aggregation von Blutplättchen wird infolge der Gegenwart dieser Verbindungen verhindert. Zu diesem Zweck wird die Verbindung allmählich in einer einzigen oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut zugesetzt oder dem Blut des menschlichen oder tierischen Organspenders, oder dem durchbluteten Körperteil, der entweder an einen Organismus angeschlossen ist oder nicht, oder dem Rezipienten. Es ist auch möglich, die Verbindung an zwei oder allen den genannten Verabreichungsstationen zuzusetzen; und zwar mit einer totalen ständigen Dosis von etwa 0,001-1,0 [ig/ml Vollbut. Diese Verbindungen sind ebenso nützlich bei der Herstellung von blutplättchenreichen Konzentraten aus Blut zur Behandlung von Thrombocytopenie, wie in der Chemotherapie.
Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen sind ausserordentlich wirksam bei der Stimulierung von glatten Muskeln und sind ebenso hoch aktiv als Verstärkungsmittel für andere bekannte Stimulatoren für glatte Muskeln, wie z.B. oxytoxische Mittel, beispielsweise Oxytocin und die verschiedenen Mutterkorn-Alkaloide, einschliesslich den Derivaten und ihrer Analoga. Dementsprechend sind sie wirksam anstelle oder in Kombination mit kleineren als üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren für glatte Muskeln,
um beispielsweise die Symptome des paralytischen Ileus (Darmverschluss infolge von Darmlähmung) zu mildern oder um atonische Uterusblutungen nach Abort oder Geburt zu bekämpfen oder zu verhindern, um die Platzentaabstossung zu s unterstützen und sie werden auch während des Wochenbettes gegeben. Für die letztgenannten Anwendungszwecke wird die Verbindung durch intravenöse Infusion unmittelbar nach dem Abort oder der Geburt verabreicht und zwar in Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 jxg pro kg Körpergewicht pro Minute bis der erwünschte Effekt erhalten wird. Anschliessende Dosen werden intravenös, subkutan oder intramuskulär durch Injektion oder Infusion während des Wochenbettes und zwar in einem Mengenbereich von etwa 0,01 bis etwa 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verab-15 reicht, wobei die exakte Dosierung vom Alter, vom Gewicht um vom Allgemeinzustand des menschlichen oder tierischen Patienten abhängt.
Prostacyclin und prostacyclinartige Verbindungen sind ebenso nützlich bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, und 20bestimmten Nutztieren, beispielsweise Hunden, Schweinen, um eine zu starke Magensekretion zu vermindern oder zu bekämpfen, wobei dadurch die Gefahr der Bildung von Geschwüren im Magen und Darmtrakt vermindert oder beseitigt wird und um die Heilung derartiger Geschwüre, die bereits 25 im Magen-Darmtrakt bestehen, zu beschleunigen. Zu diesem Zweck werden die Verbindung durch Injektion oder Infusion intravenös, subkutan oder intramuskulär mit einer Dosierung von etwa 0,1 (ig pro kg Körpergewicht pro Minute oder in einer täglichen Gesamtdosis durch Injektion oder Infusion 30 in einem Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, wobei die exakte Dosierung vom Alter, dem Gewicht und dem Allgemeinzustand des menschlichen oder tierischen Patienten und der Häufigkeit und dem Verabreichungsweg abhängt.
35 Prostacyclin und prostacyclinartige Verbindungen sind ebenso nützlich, um unerwünschte Effekte bezüglich des Magen-Darmtraktes zu vermindern, welche aufgrund der systemischen Verabreichung von entzündungshemmenden Prosta-glandinsynthetase-Inhibitoren hervorgerufen werden. Zu die-40 sem Zweck werden die Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindung und der entzündungshemmende Prostaglandin-synthetaseinhibitor gemeinsam verabreicht. Siehe dazu die US-Patentschrift Nr. 3 781 429 von Partridge et al., in welcher bestimmte Prostaglandine der E- und A-Serie beschrie-45 ben sind und es sei auch auf die US-Patentschrift Nr. 3 917 828 von A. Robert hingewiesen, in welcher Verbindungen des PGFa-Typs beschrieben sind. Die Dosierungsart für Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen bei diesen Behandlungsarten hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, 50 einschliesslich der Art, des Alters, des Gewichtes, des Geschlechtes und des medizinischen Zustandes des Säugetieres, der Natur und dem Dosierungsregime des entzündungshemmenden Synthetaseinhibitors, der dem Säugetier verabreicht wird, der Sensitivität der im Einzelfall angewandten Prosta-55 cyclin oder prostacyclinartigen Verbindung ab. Beispielsweise tritt nicht bei jedem Menschen, welcher entzündungshemmende Substanzen aufnimmt, die gleichen nachteiligen Effekte im Magen-Darmtrakt auf, wenn er die Substanzen einnimmt. Die Magen-Darmtrakteffekte variieren häufig und 60 zwar hauptsächlich bezüglich ihrer Art und ihrer Auswirkungsstärke. Es liegt jedoch in der Kunst des behandelnden Arztes oder Tierarztes, um herauszufinden, ob die entzündungshemmende Substanz unerwünschte Effekte im Magen-Darmtrakt des menschlichen oder tierischen Patienten be-65 wirkt, und eine wirksame Menge des Prostacyclins oder einer prostacyclinartigen Verbindung zu verordnen, um dadurch im wesentlichen die unerwünschten Effekte zu eliminieren.
Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen sind
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ebenso nützlich bei der Behandlung von Asthma. Beispielsweise sind diese Verbindungen nützlich als bronchialarbeitende Mittel oder Hemmstoffe für Mediatoren, wie z.B. SRS-A und Histamin, welche von Zellen freigesetzt werden, die durch einen Aniigen-Antikörper-Komplex aktiviert wurden. Diese Verbindungen bekämpfen Spasmen und erleichtern das Atmen bei Krankheiten bzw. physiologischen Zuständen, wie Bronchialasthma, Bronchitis, Lungenentzündung und Emphysem. Für diese Zwecke werden diese Verbindungen in einer Vielfalt von Dosierungsformen verabreicht und zwar beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten: rektal in der Form von Suppositorien; parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notfallsituationen bevorzugt ist; durch Inhalation in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebe-lungsvorrichtungen; oder durch Einblasung in Form von Pulvern. Dosierungen im Bereich von etwa 0,01 bis 5 mg pro kg Körpergewicht werden 1 bis 4mal am Tag angewandt, wobei die exakte Dosierung vom Alter, Gewicht und Allgemeinzustand des Patienten abhängt und von der Häufigkeit der Verabreichung wie auch dem Verabreichungsweg. Für die oben angegebene Anwendungsart kann Prostacyclin oder eine prostacyclinartige Verbindung vorteilhafterweise mit anderen Mitteln zur Asthmabekämpfung gemeinsam angewandt werden, wie beispielsweise sympathomimetische Mittel (wie z.B. Isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin, usw.); Xanthin-Derivate (Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroide, wie z.B. ACTH und Prednisolon.
Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen sind bei Säugetieren einschliesslich dem Menschen als Mittel zur Beseitigung von, Nasenverstopfungen nützlich und werden für diesen Anwendungszweck in einer Dosierungsmenge von etwa 10 [ig bis etwa 10 mg pro ml pharmakologisch geeignetem flüssigen Trägermaterial oder in Form eines Aerosolsprays jeweils zur äusserlichen Anwendung verabreicht.
Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen sind ebenso nützlich für die Behandlung von Erkrankungen des peripheren Kreislaufsystemes beim Menschen. Der Begriff Erkrankung des peripheren Kreislaufsystemes, der hier gebraucht wird, bezeichnet die Erkrankung irgendwelcher Blutgefässe ausserhalb des Herzens und ebenso Erkrankungen von Lymphgefässen, beispielsweise Frostbeulen, Krankheiten, welche Blutleere in den Gehirngefässen verursachen, arte-rische und venöse Fisteln, Beingeschwüre aufgrund von Blutleere, Venenentzündung, venöse Insuffizienz (Krampfadern), Gangren, hepatorenales Syndrom (sekundäre Nierenfunktionsstörung bei schweren Lebererkrankungen), nicht offene Ductusarteriosus, nicht verstopfende Eingeweide-Blutleere (mesenterische Ischämie), Arteritis, Lymphgefäss-Entzündung (Lymphangitis) und ähnliche. Die genannten Beispiele dienen der Illustration der Wirksamkeit der erfindungsgemässen Substanzen, ohne dass sie den Begriff Erkrankungen der peripheren Gefässe einschränken sollen. Zur Behandlung dieser Zustände werden die Prostacyclin-Verbindungen oral oder parenteral mittels Injektion oder Infusion direkt in eine Vene oder Arterie verabreicht. Die Dosierungen derartiger Verbindungen liegen im Bereich von etwa 0,01 bis 1,0 p.g/kg Körpergewicht und werden durch Infusion mit einer Stundengeschwindigkeit oder durch Injektion mit einer täglichen Dosis, d.h. aufgeteilt in 1 bis 4 tägliche Verabreichungen, gegeben, wobei die genaue Dosierung vom Alter, Gewicht und Allgemeinzustand des Patienten und von der Häufigkeit der Verabreichung und dem Verabreichungsweg abhängt. Die Behandlung wird während einem bis fünf Tagen ausgeführt, obwohl drei Tage im allgemeinen ausreichend sind, um eine lang anhaltende therapeutische Wirkung zu gewährleisten. Im Falle, dass systemische Effekte oder Nebenwirkungen beobachtet werden, wird die Dosierung unterhalb den Schwellwert abgesenkt, bei welchem derartige systemische Effekte oder Nebenwirkungen auftreten. Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen sind dementsprechend nützlich für die Behandlung von Erkrankungen des peripheren Gefässsyste-5 mes in den Extremitäten von Menschen, welche Kreislaufstörungen in den genannten Extremitäten aufweisen. Eine derartige Behandlung bewirkt die Befreiung von zurückbleibenden Schmerzen und die Einleitung der Heilung von Geschwüren. Für eine vollständige Erläuterung der Natur und 10 den klinischen Auswirkungen von Erkrankungen des peripheren Gefässsystemes beim Menschen und den Methoden, die nach dem Stand der Technik durch Behandlung mit Prostaglandinen bekannt sind, sei auf die Südafrikanische Patentschrift Nr. 74/0149 verwiesen, über welche im Der-15 went Farmdoc Nr. 58400V referiert wird. Siehe dazu auch Elliott et al., Lancet vom 18. Januar 1975 auf den Seiten 140-142.
Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen sind nützlich anstelle von Oxytocin zur Einleitung von Wehen bei 20 weiblichen Säugetieren, einschliesslich Menschen, Kühe, Schafe und Schweine, wobei sich die weiblichen Tiere am oder nahe beim errechneten Geburtstermin befinden, oder bei schwangeren Tieren, bei welchen des Fötus innerhalb der Gebärmutter erfolgt ist, und zwar in einer Zeitspanne bis zu 2S etwa 20 Wochen vor dem eigentlichen Geburtstermin. Zu diesem Zweck wird die Verbindung intravenös mit einer Dosierung von etwa 0,01 bis 50 [xg/kg Körpergewicht pro Minute infundiert und zwar bis oder nahezu bis Abschluss des zweiten Geburtsstadiums, d.h. bis zu dem Zeitpunkt, da die 30 Austreibung des Fötus erfolgt. Diese Verbindungen sind ins-besonders nützlich, wenn das weibliche Tier eine oder mehrere Wochen übertragen hat und die spontane Geburt nicht eingetreten ist, oder etwa 12 bis 60 Stunden nach Platzen der Fruchtblase, wenn eine spontane Geburt noch nicht begon-35 nen hat. Eine alternative Verabreichungsform ist die orale Verabreichung.
Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen sind weiterhin nützlich zur Regulierung des Fruchtbarkeitszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren, einschliesslich 40 Menschen. Unter dem Begriff menstruierende weibliche Säugetiere sind Säugetiere gemeint, welche ausreichend reif sind um zu menstruieren, aber nicht soweit, dass die regelmässige Menstruation aufgehört hat. Zu diesem Zweck wird die Prostacyclin-Verbindung systemisch mit Dosierungsspiegeln 45 von etwa 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht des weiblichen Säugetieres verabreicht und zwar vorteilhafterweise während einer Zeitspanne, beginnend mit der ungefähren Zeit der Ovulation und endend etwa mit der Sollzeit der Mensis oder knapp vor der Mensis. Intravaginale und intrauterine Verabreichungswege sind alternative Methoden für die Verabreichung. Zusätzlicherweise wird die Austreibung eines Embryos oder eines Fötus bewerkstelligt, indem man in ähnlicher Weise die Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels einer normalen Schwangerschaftsperiode verab-55 reicht.
Prosacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen sind weiter nützlich, um eine Erweitung des Gebärmutterhalses bei schwangeren und nicht schwangeren weiblichen Säugetieren zu erreichen, beispielsweise für Zwecke der Gynäko-60 logie oder der Geburtshilfe. Bei der Einleitung einer Geburt und beim klinischen Abort, der durch die Verbindungen hervorgerufen wird, wird eine Gebärmutterhalserweiterung ebenso beobachtet. Im Falle von Unfruchtbarkeit ist die Gebärmutterhalserweiterung, die durch die erfindungsgemässen 65 Verbindungen bewirkt wird, nützlich, um die Spermabewegung in Richtung Uterus zu unterstützen. Die Gebärmutterhalserweiterung, die durch Prostacyclin-Verbindungen bewirkt wird, ist ebenso nützlich bei der operativen Gynäko-
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logie, wie z.B. um eine Gebärmutterhalserweiterung auszuführen mit anschliessender Uteruskurettage. Weil in diesem Fall eine mechanische Erweiterung eine Uterusperforation, Cervixrisse oder Infektionen bewirken könnte. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ebenso nützlich für Diagnostische Anwendungen, bei welchen die Gebärmutter-halserweiteruna nötig ist, um Gewebeuntersuchungen vorzunehmen. Für diese Zwecke wird die Prostacyclin-Verbindung lokal oder systemisch angewandt. Die Prostacyclin-Verbindung wird beispielsweise oral oder vaginal mit Dosierungen von etwa 5 bis etwa 50 mg pro Behandlung einer erwachsenen Frau mittels einer bis fünf Behandlung pro 24 Stunden ausgeführt. Alternativerweise kann die Verbindung intramuskulär oder subkutan mit Dosen von etwa 1 bis etwa 25 mg pro Behandlung verabreicht werden. Die exakten, Dosierungen für diese Zwecke hängen vom Alter, Gewicht und Allgemeinzustand des menschlichen oder tierischen Patienten ab.
Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen erhöhen den Blutfluss in der Niere des Säugetieres und erhöhen damit das Volumen und Elektrolytgehalt des Urins. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen nützlich zur Behandlung von Nierenfunktionsstörungen und insbesonders diejenigen, welche eine Blockierung des Nierengefässbettes bewirken. Als weiteres Beispiel sei genannt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen nützlich sind, um Ödeme zu erleichtern und zu heilen, die beispielsweise aus massiven Hauptverbrennungen entstehen und ebenso sind sie nützlich, bei der Schocktherapie. Für diese Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise zuerst durch intravenöse Injektion mit einer Dosierung im Bereich von etwa 10 bis 1000 [ig/kg Körpergewicht oder durch intravenöse Infusion mit einer Dosierung im Bereich von 0,1 bis 20 Hg/kg Körpergewicht pro Minute angewandt bis der erwünschte Effekt erzielt wird. Anschliessende Dosierungen werden mittels intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektionen oder durch Infusion im Bereich von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht.
Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen sind nützlich für die Behandlung von wuchernden Hautkrankheiten von Menschen und Haustieren, einschliesslich Schuppenflechte (Psoriasis), nicht durch äussere Einwirkungen hervorgerufene Hautentzündungen (atopische Dermatitis), nicht spezifische Dermatis, durch primären Reizkontakt hervorgerufene Dermatitis, durch allergene hervorgerufene Dermatitis, Hautkarzinome der basalen Zellschicht und der Schuppenzellschicht, Fischschuppenkrankheit (lamellare Ichthyosis), Verdickung der Hornschicht der Haut unter Blasenbildung (epidermolitische Hyperkeratosis), noch nicht bösartige sonneninduzierte Hautverhornungen, nicht bösartige Hautver-hornungen, Akne und durch übermässige Talgausscheidung hervorgerufene Hautentzündung bei Menschen und ohne äussere Einwirkung hervorgerufene Dermatitis und Räude bei Haustieren. Diese Verbindungen erleichtern die Symptome dieser wuchernden Hautkrankheiten. Beispielsweise wird die Schuppenflechte (Psoriasis) gemildert, wenn ein schuppenfreies Stadium der Psoriasis wesentlich in seiner Dicke vermindert wird, oder deutlich aber unvollständig beseitigt oder vollständig beseitigt wird. Zu diesem Zwecke werden derartige Verbindungen äusserliche Zusammensetzungen, welche eine geeignete pharmazeutische Trägersubstanz enthalten, angewandt und zwar beispielsweise als Salbe, Lotion, Paste, Gel, Spray oder Aerosol, wobei man Trägermaterialien zur topischen Anwendung verwendet, wie z.B. Petrolatum, Lanolin, Polyäthylenglycole und Alkohole. Die wirksamen Verbindungen werden in einem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.-% der Zusammensetzung und vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis etwa 2% angewandt. Zusätzlich zur topischen Verabreichungsform kann die Injektion dieser Verbindung angewandt werden und zwar als intradermale Injektion, als Injektion in oder um die geschädigte Stelle oder als subkutan Injektion, wobei man geeignete sterile Kochsalzzusam-s mensetzungen verwendet.
Prostacyclin oder prostacyclinartige Verbindungen sind nützlich als entzündungshemmende Mittel, um chronische Entzündungen bei Säugetieren zu verhindern, einschliesslich von Schwellungen und anderen unerwünschten Effekten. Bei 10 diesen Anwendungen bedient man sich der Behandlungswei-sen und Dosierungen die im allgemeinen mit den in der US-Patentschrift Nr. 3 885 041 geoffenbarten Behandlungs-weisen übereinstimmen und die in dieser Patentschrift gemachten Offenbarungen seien hiermit in der vorliegenden 15 Beschreibung zitiert.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, neuartige Produkte zur Verfügung zu stellen, welche pharmakologische Wirksamkeit aufweisen. Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, die genannten Produkte wie auch ihre 20 Zwischenprodukte herzustellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
D-Rn
(V)
35
X-Ç-R11 Qi einschliesslich der Ester mit den gesättigten Niedercarbonsäuren.
40 In Formel V und in den anderen Formeln in der Folge, einschliesslich den Formeln der Reaktionsschemata besitzen die Symbole D, Q, Ri usw., die in der Tabelle I angegebenen Bedeutungen. Die Bezugnahme auf diese Tabelle bezeichnet, was die einzelnen Symbole in jeder Formel bedeu-
45 ten.
In Formel V bedeuten die Bindungen an R2, den Bindungen an den Cyclopentan-Ring in den C-8, C-9 und C-12 Stellungen, wenn man der Numerierung der Prostansäure folgt; dementsprechend bedeutet
50
55
R
explizit
Die erfindungsgemässen Prostacyclin-Analoga, die durch die Formel V dargestellt werden und hier näher beschrieben werden, sind:
60
65
a) PGI-Type Verbindungen, wenn \
9
639062
bedeutet,
b) llß-PGI-Typ Verbindungen, wenn (R2
bedeute^
c) 11-Dehydro-PGI-Typ Verbindungen, wenn (R2
bedeutet, und d) 11-Deoxy-PGI-Typ Verbindungen, wenn (R2
Q bedeutet
H X)H Qt bedeutet
Ra *"OH wobei in diesen Formeln R. Methylgruppe bedeutet. Qj bedeutet oder
H
'OH
oder R'B OH ein Wasserstoff atom oder eine oder r;
OR,.
1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen, wobei in der oben genannten Formel die Substituenten A gleich oder voneinander verschieden sein können.
Q3 bedeutet oder
R» ORk wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist 10 und R24 eine Carboxyacylgruppierung ist wie z.B.:
a)
0
35
wobei in dieser Formel G eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, ein Bromatom, eine Phenylalkyl-gruppe mit 7 bis und mit 10 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe bedeutet und e eine ganze Zahl im Bereich von 20 0 bis und mit 5 bedeutet, wobei gewährleistet ist, dass nicht mehr als zwei Substituenten G eine andere Bedeutung als Alkyl aufweisen, um dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten G 10 Kohlenstoffatome nicht übersteigt,
25
b)
0
'-Qf coqr25
bedeutet.
TABELLE I Definition der Symbole in den Formeln:
A bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die mit einem oder zwei Fluoratomen, einem oder zwei Chloratomen oder einer oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder eine Aralkylgruppe mit 7 mit und mit 12 Kohlenstoffatomen,
D bedeutet:
1) -(CH2)d, wobei d in dieser Formel eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 5 ist,
2) -(CH2)a-CF2-, oder
3) -(CH2)k-CH=CH-, wobei k 1 oder 2 ist.
G bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, ein Bromatom, eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis und mit 10 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe.
Hai bedeutet ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod.
Ms bedeutet eine Mentansulfonsäuregruppe, nämlich -S02CH3.
30 wobei in dieser Formel Rj5 eine Alkylgruppe von 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
c)
35
40
wobei in dieser Formel G und e wie oben definiert sind, oder d)
O
II
-c-R26
wobei in dieser Formel R26 eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 7 Kohlenstoffatomen bedeutet.
bedeutet
45
Q4
oder rn
OR„
wobei Rs ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und R18 bedeutet eine Tetrahydropyran-2-yl-Gruppe, eine Tetrahydrofuranyl-Gruppe oder eine Gruppe der Formel
50
55
i r-I9-0-c-
l h
I
-c-r22
r20
r21
wobei R8 ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeutet und R17 ist eine Silylgruppe der Formel -Si(A)3, wobei in dieser Formel A eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe, die mit 1 oder 2 Fluoratomen, 1 oder 2 Chloratomen oder wobei in dieser Formel R19 eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 18 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis und mit 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 60 und mit 12 Kohlenstoff atomen, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, die mit 1 oder 2 oder 3 Alkylgruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und wobei R20 und R21 gleich oder voneinander verschieden sind und die Bedeutungen eines Wasserstoffatomen, einer 63 Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, einer Phenylgruppe oder einer substituierten Phenylgruppe, die mit 1, 2 oder 3 Alkylgruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, tragen, oder im Falle, dass man R2n
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10
und R21 gemeinsam als einen einzigen zweiwertigen Substituenten nimmt, besitzt dieser die Formel -(CH2)a- oder -fCH^)i,-0-(CH2),.-, wobei in diesen Formeln a 3, 4 oder 5 bedeutet, b 1, 2 oder 3 bedeutet und c 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei jedoch gewährleistet ist, dass b + c 2, 3 oder 4 ist und wobei R22 ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe bedeutet.
Q5 bedeutet
Ra
OR„
v-^36 oder R8 OR36 wobei in diesen Formeln Ra ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeutet und R36 entweder eine Silylgruppe bedeutet, oder die Bedeutung von R17 trägt, wie unter Q2 definiert oder eine Tetrahydropyranylgruppe oder ähnliches bedeutet oder die Bedeutung von R18, wie unter Q4 definiert, aufweist.
Q6 bedeutet oder Rg ^OR38 wobei in diesen Formeln Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und R38 eine der folgenden Bedeutungen aufweist:
1) Silylgruppe, R17, wie für Q2 definiert,
Tetrahydropyranylgruppe oder ähnliches, R18, wie für Q4 definiert, oder eine Carboxyacylgruppe, R24, wie für Q3 definiert. Rj weist folgende Bedeutungen auf:
-COOR.,
-CH,OH -CH2N(R4)(R5)
o
2)
3)
1)
2)
3)
4) -C-N(R6)(R7) oder
5> NH-N
V»
wobei in dieser Formel Rs folgende Bedeutungen aufweist:
(a) Wasserstoffatom,
(b) eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 15 Kohlenstoffatomen,
(c) eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis und mit 10 Kohlenstoffatomen
(d) eine Aralkylgruppe mit 7 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen,
(e) eine Phenylgruppe,
(f) eine Phenylgruppe, die mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
0 0
-c-(Ç~^nh-c-ch3,
o
(g)
(h)
9 \\MHJU
(0
nh-c-ch3j
(i)
0
Ii
•nh-c-nh2
10
(k)
0
II
ch-n-nh-c-nhs,
15
CO
20
(m) -CH-C-R,
25
Ru wobei in dieser Formel R9 eine Phenylgruppe, eine p-Brom-phenylgruppe, p-Biphenylylgruppe, eine p-Nitrophenylgrappe, eine p-Benzamidophenylgruppe oder eine 2-Naphthylgruppe 30bedeutet und wobei R10 ein Wasserstoff atom oder eine Ben-zoylgruppe bedeutet, oder (n) ein pharmakologisch annehmbares Kation.
35.
40
OH
oder
Für R4 und R5 gilt, dass einer der Substituenten ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere ein Wasserstoffatom, 55 eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 12 Kohlenstoff atomen, eine Benzylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet.
Für Rg und R7 gilt, dass einer der beiden Substituenten ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 12 Kohlen-60 Stoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Methylsulfonylgruppe der Formel CH3-S02-.
Rs bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
Rg bedeutet eine Phenylgruppe, eine p-Bromphenylgrup-pe, eine p-Biphenylylgruppe, p-Nitrophenylgruppe, eine 65 p-Benzamidogruppe oder eine 2-Naphthylgruppe.
R10 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Benzoyl-gruppe.
R„ bedeutet
11
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(1)
R.
-C-CBH2,-CH:
R,
wobei in dieser Formel die Gruppierung C„H2„ eine Alkylengruppe mit 1 bis und mit 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei gewährleistet ist, dass 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen der Gruppe -CR12R13- und der abschliessenden Methylgruppe liegen, und wobei R12 und R1S Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome bedeuten, und wobei diese Substituenten gleich oder voneinander verschieden sind, wobei gewährleistet ist, dass nur dann einer der Substituenten R12 und R13 Fluoratom bedeutet, wenn der andere ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet;
(2)
r-i2
±7 _^r^(T)=
Ri:
w wobei in dieser Formel R12 und R13 wie oben definiert sind und Z ein Oxaatom darstellt (-0-) oder CjH^, wobei CjH2j eine Valenzbindung bedeutet oder eine Alkylengruppe mit 1 bis und mit 9 Kohlenstoffatomen, welche mit 0, 1 oder 2 Fluoratomen substituiert ist und wobei gewährleistet ist, dass 1 bis und mit 6 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen der Gruppierung -CR12R13- und dem Phenylring sich befinden, und wobei T eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluorme-thylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OR14- bedeutet, wobei in dieser Gruppe R14 eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen ist und s 0, 1,2 oder 3 bedeutet, wobei jedoch gewährleistet ist, dass nicht mehr als 2 Substituenten T eine andere Bedeutung als Alkyl aufweisen und wenn s 2 oder 3 ist. sind die Substituenten T gleich oder voneinander verschieden; oder (3)
-CHa ^ .CH2CH3 oc
's
Rj2 und R13
H
sind gleich wie Rn definiert.
Rj4 bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen.
rR15j bedeutet oder wobei in dieser Formel R17 eine Silylgruppe der Formel -Si(A)3 bedeutet, wobei A eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mit 1 oder 2 Fluoratomen, Chloratomen 5 oder Alkylgruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder Aralkylgruppe mit 7 bis und mit 12 Kohlenstoff atomen substituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
10
J OH
(Ris) bedeutet
/
0Rl7
0Rr
R17 weist die gleichen Bedeutungen auf, wie Ql
R18 bedeutet eine Tetrahydropyran-2-yl-Gruppe, eine Tetrahydrofuranylgruppe oder eine Gruppe der Formel
H
15
!
R19-0-C— i
R20
i
-C-R
22
R
21
20 wobei in dieser Formel R10 eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 18 Kohlenstoff atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis und mit 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, die mit 1, 2 oder 3 Alkylgruppen 25 mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und wobei R20 und R21 gleich oder voneinander verschieden sind und ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe bedeuten, wobei diese mit 1, 2 oder 3 30 Alkylgruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder, falls R20 und R21 gemeinsam einen Substituenten bilden, dann dieser die Formel -(CH2)a- oder -(CH2)b-.O-(CH2)0- aufweist, wobei a in dieser Formel 3, 4 oder 5 bedeutet, b 1, 2 oder 3 ist und c 1, 2 oder 3 bedeutet, 35 wobei gewährleistet ist, dass b + c 2, 3 oder 4 ist und wobei R^ ein Wasserstoff atom oder eine Phenylgruppe bedeutet.
Ris» R2o. R21 und R22 sind gleich definiert wie R10.
oder -
50
OR24
wobei in dieser Formel R24 eine Carboxyacylgruppierung ist, wie z.B.:
(a')
o
(G).
wobei in dieser Formel G eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, ein Bromatom, eine Phenylalkyl-gruppe mit 7 bis und mit 10 Kohlenstoff atomen oder eine Nitrogruppe bedeutet und e eine ganze Zahl im Bereich von 60 0 bis und mit 5 bedeutet, wobei jedoch gewährleistet ist, dass nicht mehr als zwei Substituenten G eine andere Bedeutung haben als Alkyl, und dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten G 10 nicht überschreitet;
65 (b')
o
-Ï-00
OOR25
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12
wobei in dieser Formel R25 eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
(c0
• e wobei in dieser Formel G und e wie oben definiert sind oder O
(d')
-C-R„
wobei R26 eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 7 Kohlenstoffatomen bedeutet.
R,4 trägt die gleiche Bedeutung wie
R25 bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen.
R26 bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 7 Kohlenstoffatomen.
R27 und R28 bedeuten Alkylgruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder wenn sie gemeinsam einen Substituenten bilden eine Gruppe der Formel chs -ch2-c-ch2-
bis und' mit 18 Kohlenstoff atomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis und mit 12 Kohlenstoff atomen, die mit 0 bis und mit 3 Halogenatomen substituiert ist.
R31 bedeutet:
(1)
R,
-C-CSH,,"CHS
r,.
10
wobei in dieser Formel die Gruppierung CgH2g eine Alkylengruppe mit 1 bis und mit 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen der Gruppe -CR12R13- und der abschliessenden Methylgruppe 15 angeordnet sind, und wobei R12 und R1S Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome bedeuten, wobei die beiden Substituenten gleich oder voneinander verschieden sein können, wobei jedoch gewährleistet ist, dass nur dann einer der beiden Substituen-2°ten R12 und' R13 ein Fluoratom bedeutet, wenn der andere ein Wasserstoff atom oder ein Fluoratom bedeutet; oder
(2)
25
Ria
•c-z-^ r-i:
(T).
ch,
R2cj bedeutet:
H
(1)
-C-CgH2g-CH3
H
wobei in dieser Formel die Gruppe CgH2g eine Alkylengruppe mit 1 bis und mit 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei gewährleistet ist, dass sich 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen der Gruppe -CH2- und der abschliessenden Methylgruppe befinden.
(2)
h
h wobei in dieser Formel die Gruppierung CjH^ eine Valenzbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis und mit 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, die mit 0, 1 oder 2 Fluoratomen substituiert ist, wobei gewährleistet ist, dass 1 bis und mit 6 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen der Gruppe -CH2-und dem Phenylring angeordnet sind; wobei T eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OR14- bedeutet, wobei in dieser Gruppierung R14 eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und s einen Wert von 0, 1, 2 oder 3 aufweist, wobei gewährleistet ist, dass nicht mehr als zwei Substituenten T eine andere Bedeutung tragen als Alkyl und wenn s 2, oder 3 ist, sind die Substituenten T gleich oder voneinander verschieden; oder
(3)
-CH2-ce eC-CH,CH„
30 wobei Rj2 und R13 wie oben definiert sind, wobei gewährleistet ist, dass veder R12 noch R13 Fluor bedeuten, wenn Z Oxa (-0-) darstellt; wobei Z ein Oxaatom (-0-) oder CjH?i und wobei die Gruppe CjH2i eine Valenzbindung darstellt oder eine Alkylengruppe mit 1 bis und mit 9 Kohlenstoff-55 atomen, die mit 0, 1 o^er 2 Fluoratomen substituiert ist, wobei gewährleistet ist, dass 1 bis und mit 6 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen der Gruppierung -CR12R13- und dem Phenylring angeordnet sind; und wobei T eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, 40 ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OR14- bedeutet, wobei in dieser Gruppierung R14 eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und s den Wert 0, 1, 2 oder 3 aufweist, wobei gewährleistet ist, dass nicht mehr als zwei Substituenten T eine 45 Bedeutung aufweisen, die von Alkyl verschieden ist und wenn s 2 oder .3 ist, sind die Substituenten T entweder gleich oder voneinander verschieden.
R^ bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Bromatom oder ein Chloratom.
50
55
bedeutet
J
oder
/
OR-ib
60 wobei in diesen Formeln R18 eine Tetrahydropyran-2-yl--Gruppe, eine Tetrahydrofuranylgruppe oder eine Gruppe der Formel h
i i
65 Rn9-0-C C-R;î2
Rso bedeutet ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1
r
20
^21
13
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bedeutet, wobei in dieser Gruppe R19 eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 18 Kohlenstoff atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis und mit 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis und mit 12 Kohlenstoff atomen, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, die mit 1, 2 oder 3 Alkylgruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet, und wobei R20 und R>21 gleich oder voneinander verschieden sind und ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, die mit 1, 2 oder 3 Alkylgruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder wenn R20 oder R^ miteinander einen zweiwertigen Substituenten ergeben, dass dieser die Formel -(CH2)a- oder -(CH2),,-0-(CH2)c- aufweist, wobei in diesen Formeln a 3, 4 oder 5, b 1, 2 oder 3 und c 1, 2 oder 3 bedeutet, wobei jedoch gewährleistet ist, dass b + c 2, 3 oder 4 ist, und wobei R^ ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe ist.
R34 ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 7 Kohlenstoffatomen.
R35 ist ein Bromatom oder ein Chloratom.
R36 ist entweder eine Silylgruppe, R17, oder eine Tetrahydropyranylgruppe oder ähnliches, Rls, wobei R17 und R18 wie oben definiert sind.
R37 ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen.
R38 weist folgende Bedeutungen auf:
(1) Silylgruppe, R17,
(2) Tetrahydropyranylgruppe oder ähnliches, R18, oder
(3) Carboxyacylgruppe, R24, wobei R17, R18 und R24 wie oben definiert sind.
R29 bedeutet ein Wasserstoffatom, oder R18, wobei R37 eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
R40 bedeutet eine Silylgruppe, R17, oder R37, wobei R17 und R37 wie oben definiert sind.
bedeutet:
a ist 3, 4 oder 5.
b ist 1, 2 oder 3.
c ist 1, 2 oder 3, wobei gewährleistet ist, dass b + c 2, 3 oder 4 ist.
s d ist eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis und mit 5. e ist eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis und mit 5. k ist 1 oder 2.
s bedeutet 0, 1, 2 oder 3.
Geschwungene Linien (■—) bedeuten eine Bindungsstel-loiung in a- oder ß-Konfiguration.
Die Gruppe CgH2g bedeutet eine Alkylengruppe mit 1 bis und mit 9 Kohlenstoffatomen, wobei gewährleistet ist, dass 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen der Gruppierung -CR^R^- und der abschliessenden Methylgrup-15 pe angeordnet sind.
Die Gruppe CjH2j bedeutet eine Valenzbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis und mit 9 Kohlenstoffatomen, die mit 0, 1 oder 2 Fluoratomen substituiert ist, wobei gewährleistet ist, dass 1 bis und mit 6 Kohlenstoffatome in der 20 Kette zwischen der Gruppierung -CR12R13- und dem Phenylring angeordnet sind.
Ebenso Ziel der vorliegenden Erfindung sind Prosta-cylin-Analoga, die hier beschrieben werden, z.B.:
(a) PGI-Typ Verbindungen, bei welchen X eine 2S trans-CH=CH-Gruppe bedeutet,
(b) 13,14-cis-PGI-Typ Verbindungen, bei welchen X eine cis-CH=CH-Gruppe bedeutet,
(c) 13,14-Dihydro-PGI-Typ Verbindungen, bei welchen X eine -CH2CH2-Gruppe ist, und
30 (d) 13,14-Didehydro-PGI-Typ Verbindungen, bei welchen X eine -C=C-Gruppe bedeutet.
Ebenso sind die Prostaglandin-Analoga Ziel der vorliegenden Erfindung, die hier beschrieben werden, wie z.B.:
(a) Säuren, Ester und Salze, wenn Rj die Gruppe -COOR3 35 bedeutet,
(b) 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-Typ Verbindungen, wenn Rx die Gruppe -CH2OH bedeutet,
(c) 2-Decarboxy-2-aminomethyl-Typ Verbindungen, wenn Rx die Gruppe -CHZN(R4)(RS) bedeutet,
40 (d) Amide, wenn Ri die Gruppe O
II
-C-N(R6)(R7) bedeutet, und (e) 2-Decarboxy-2-tetrazol-l-yl-Typ Verbindungen, wenn 45 Rj die Bedeutung wobei in diesen Formeln r36 entweder eine Silylgruppe, r17, oder eine Tetrahydropyranylgruppe oder ähnliches, r18, bedeutet und wobei r17 und r18 wie oben definiert sind.
Rffi bedeutet eine Methyl oder Äthylgruppe.
T bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe, oder eine Gruppe der Formel -or14, wobei r14 in dieser Gruppe eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und s ein Wert von 0, 1, 2 oder 3 aufweist, wobei gewährleistet ist, dass nicht mehr als zwei Substituenten T eine von Alkyl verschiedene Bedeutung aufweisen, und im Falle, dass s 2 oder 3 ist, die Substituenten T gleich oder verschieden sind.
X bedeutet trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -C~C-, oder -CH2CH2.
Z bedeutet ein Oxa-Atom (-0-) oder cjh2j, wobei die zweitgenannte Gruppierung eine Valenzbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis und mit 9 Kohlenstoffatomen, die mit 0, 1 oder 2 Fluoratomen substituiert ist, bedeutet, wobei 1 bis und mit 6 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen der Gruppierung -ch12r13- und dem Phenylring angeordnet sind.
Î0
nh-n
N -N
aufweist.
Für diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel V, in welcher Qx die Bedeutung
55
Rs "OH,
d.h., wenn die C-15 Hydroxylgruppe an der Seitenkette in a-Konfiguration gebunden ist, ist die Konfiguration an C-15 identisch mit derjenigen der natürlich auftretenden Prosta-60 glandine, wie z.B. PGEj, welche man aus Säugetiergeweben erhält. Die 15-epimeren Verbindungen, welche durch Formel V ausgedrückt werden, wenn Q} die Bedeutung r; oh
65 trägt, werden als «I5-epi», «15ß» oder «15R» als Prefix in Namen bezeichnet. Es ist dem Fachmann bekannt, dass «R» und «S» Bezeichnungen von den Nachbarsubstituenten abhängen. Siehe dazu R.S. Cahn, J. Chem. Ed. 41, 116 (1964);
639062
14
Nelson, J. Medie. Chem. 17, 911 (1974) und J. Am. Chem. Soc. 99, 7362 (1977).
Ein typisches Beispiel für eine Verbindung der allgemeinen Formel V wird durch die Formel VI dargestellt:
(ch2)3-cooh
(VI)
c-(chak-ch3 h oh
Diese Verbindung wird als (5E)-6a-Carba-PGI, bezeichnet und alternativerweise wird sie auch als {3aS-[3aa,-4a-(1E,3R*), 5ß, 6aa]}-5-[Hexahydro-5-hydroxy-4-(3-hydroxyl--1 -octenyl)-2-( 1 H)-pentalenyliden] pentansäure bezeichnet.
Folgt man der üblichen organisch chemischen Nomenklatur so bezeichnet der Ausdruck «6a-carba», dass das he-terocyclische Sauerstoffatom im Prostacyclinmolekül durch ein Kohlenstoffatom einer Methylengruppe ersetzt wurde.
Die Verbindung der Formel VI ist eine spezielle Verbindung der allgemeinen Formel V, wobei in dieser die Gruppe bedeutet, D bedeutet -(CH2)3-, ist ch3 i c~(ch2)3~ch3
Diese Verbindung wird als (5E)-2a,2b-Dihomo-6a-carba--16,16-dimethyl-PGI2 bezeichnet. In diesem Namen bedeutet «2a,2b-dihomo», dass zwei zusätzliche Kohlenstoff atome in der Seitenkette, die die Carboxyl-Endgruppe aufweist, eingeführt sind und zwar zwischen den Kohlenstoffatomen C-2 und C-3. Dementsprechend befinden sich 7 Kohlenstoff atome in dieser Seitenkette anstelle von 5 bei Prostacyclin, welches an das C-6 Kohlenstoffatom gebunden ist. Vom Ende 5 der Kette bis zur Doppelbindung werden sie als C-1, C-2, C-2a, C-2b, C-3, C-4 und C-5 numeriert. Die Kohlenstoffatome, die mit einer Doppelbindung verbunden sind, sind C-5 und C-6.
In der allgemeinen Formel V erlaubt die Gruppe D eben-10 so kürzere Längen. Dementsprechend wird, im Falle, dass D eine Methylengruppe bezeichnet, der Name den Ausdruck «dinor» enthalten, um anzugeben, dass zwei Kohlenstoffatome ausgelassen wurden und insbesonders gibt der Ausdruck «2,3-dinor» an, dass die Kohlenstoffatome C-2 und C-3 nicht an-lswesend sind, wenn man die Nomenklatur anwendet, die nach dem Stand der Technik üblich ist. Das gleiche System wird auf die Hydroxy-substituierte Seitenkette angewandt.
Andere erfindungsgemässe Verbindungen werden gemäss den Konventionen nach dem Stand der Technik für Prosta-20 glandine und Prostacycline benannt.
Beispielsweise wird die Verbindung der Formel /«
25
^c-(ch2)3-c00h
(VIII)
35
/\ /OC.
h oh h
•ch2ch3 h
H sOH,
R; ist -COOH, Ru ist n-Pentyl, X ist trans-CH=CH- und die Substituenten C-5/C-6, die mittels geschwungener Linien (—) verbunden sind, stehen in der E-Konfiguration.
Bezüglich der «Z» und «E» Nomenklatur für Stereoiso-merie an einer Doppelbindung, siehe beispielsweise J.E. Blackwood et al., J. Amer. Chem. Soc. 90, 509 (1968).
Die Formel VII stellt eine andere Spezies einer erfindungsgemässen Verbindung dar:
/ (ch2)5-cooh ,c —h
(VII)
als (5Z)-6a-Carba-llß-PGI3 bezeichnet.
Die neuen 6a-carba-Prostacyclin-Typ Verbindungen der allgemeinen Formel V haben viele der gleichen pharmakolo-40 gischen Eigenschaften und bewirken viele der gleichen biologischen Wirkungen wie Prostacycline. Jede dieser Verbindungen ist deshalb nützlich für mindestens eine pharmakologische Anwendungsart, die oben für Prostacycline angegeben wurde. Beispielsweise sind die 6a-carba-Prostacycline 45 insbesonders nützlich für die Verhinderung von Blutplättchen Aggregierungen, Reduktion des Haftcharakters dieser Plättchen und der Entfernung oder Verhinderung von Blutplätt-chen-Thromben bei Säugetieren einschliesslich Menschen. Derartige Anwendungen schliessen die Behandlung und die 50 Vorbeugung gegen Myocardinfarkte und Gehirnblutleere-Anfällen ein, sowie die Behandlung und Vorbeugung der postoperativen (chirurgischen) Thrombosen und auch in vitro Applikationen, wie z.B. die Aufbewahrung von Blut oder Blutplättchen. Die Verabreichungsverfahrenund Dosierungen 55 sind ähnlich denjenigen die für Prostacycline beschrieben wurden.
Darüberhinaus sind diese 6a-carba-ProstacycIin-Typ Verbindungen überraschenderweise chemisch stabiler als Prostacyclin, wobei diese Eigenschaft vorteilhaft ist bei der Formu-60 lierung und Verabreichung dieser Verbindungen. Ihre Stabilität gegenüber Säure ist insbesonders nützlich für die orale Verabreichungsform.
Bezüglich der Formel V und der Definitionen der einzelnen Gruppen, die in der Tabelle I angeführt wurden, be-65 zeichnen Beispiele von Alkylgruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Methylgruppen, Äthylgruppen, Propyl-gruppen, Butylgruppen und isomere Formen dieser Gruppen.
Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis und mit 7 Kohlen-
15
639062
Stoffatomen sind die oben angeführten, sowie Pentyl-, Hexyl-, ^eptylgruppen und die isomeren Formen dieser Gruppen. Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis und mit 18 Kohlenstoffatomen sind die oben angeführten Gruppen und zusätzlich Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octa-decyl-Gruppen und die isomeren Formen davon. Beispiele für Cycloalkylgruppen mit 3 bis und mit 10 Kohlenstoff atomen, einschliesslich alkylsubstituierte Cycloalkylgruppen, sind: Cyclopropyl,
2-Methylcyclopropyl,
2.2-Dimethylcyclopropyl,
2.3-Diäthylcyclopropyl,
2-Butylcyclopropyl,
Cyclobutyl,
2-Methylcyclobutyl,
3-Propylcyclobutyl,
2,3,4-Triäthylcyclobutyl,
Cyclopentyl,
2,2-Dimethylcyclopentyl,
2-Pentylcyclopentyl,
3-tert-Butylcyclopentyl,
Cyclohexyl,
4-tert-Butylcyclohexyl,
3-Isopropylcyclohexyl,
2,2-Dimethylcyclohexyl,
Cycloheptyl,
Cyclooctyl,
Cyclononyl, und Cyclodecyl.
Beispiele für Phenylalkylgruppen mit 7 bis und mit 10 Kohlenstoffatome sind:
Phenäthyl,
1-Phenyläthyl,
2-Phenylpropyl,
4-Phenylbutyl, und
3-Phenylbutyl.
Beispiele für Aralkylgruppen mit 7 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen sind die oben genannten Phenylalkyle und 2-(l-Naphthyläthyl), und l-(2-Naphthylmethyl).
Beispiele für Aralkylgruppen mit 7 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen, welche mit 0 bis 3 Halogenatomen substituiert sind, sind die obigen, sowie a-Chlorbenzyl,
(o-, m-, oder p-Chlor)benzyl, und (2,6-Dichlor)benzyl.
Beispiele für Alkylengruppen mit 1 bis und mit 9 Kohlenstoffatomen, wobei 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatome in der Kette anwesend sind, die der Gruppierung C,H2V,, wie oben definiert, entsprechen, sind beispielsweise Methylen, Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen und Pentamethylen und diejenigen Alkylene, die mit einem oder mehreren Alkyl-Substituen-ten und auf einem oder mehreren der Kohlenstoffatome, beispielsweise -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-CH(CH3)-, CH(CH3)-CH(CH3K -CH,-C(CH3)2-, -CH2-CH(CH3)-CH3-, -CH,-CH2-CH(CH2CH2CH3K -CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-CHz und -CH2-CH,-CH,-CH2-CH(CH3)-.
Beispiele für Alkylene mit 1 bis und mit 9 Kohlenstoffatomen. die mit 0,1 oder 2 Fluoratomen substituiert sind und 1 bis und mit 6 Kohlenstoffatome in der Kette enthalten, welche der Gruppierung cjh2j, wie oben definiert, entsprechen, sind diejenigen, die für die Gruppierung c2H2K angegeben wurden, sowie Hexamethylen und Hexamethylene, die an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen einschliesslich Alkylengruppen substituiert sind oder mit einem oder zwei Fluorsubstituenten oder einem oder zwei Kohlenstoffatomen,
beispielsweise -CF,CH,-, -CHF-CHF-, -CH,-CH2-CF,-, -CH2-CHF-CH2-, -CH,-CH2-CF(CH3K -CH2-CH2-CF2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CHF-, -CH2-CH2-CH2-CH?-CF2-,
-chf-ch5,-ch2-ch2-ch2-chf-, -cf2-ch2-ch2-ch2-ch2-
5 CH2-, -CH2-CH2-CH2-CF2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CF2.
Beispiele für substituierte Phenylgruppen die mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, sind beispielsweise 10 (o-, m- oder p)Tolyl,
p-Äthylphenyl,
p-tert-Butylphenyl,
2,5-Dimethylphenyl,
(o-, m- oder p)Chlorphenyl,
15 (o-, m- oder p)Fluorphenyl,
4-Fluor-2,5-xylyl,
4-Chlor-3-fluorphenyl, und a.a,œ-TrifIuor-(o-, m- oder p-)tolyl.
Beispiele für die Gruppierung
Phenyl,
(o-, m- oder p-)Tolyl,
(o-, m- oder p-)Äthylphenyl,
(o-, m- oder p-)Propylphenyl,
30 (o-, m- oder p-)Butylphenyl,
(o-, m- oder p-)Isobutylphenyl,
(o-, m- oder p-)tert-Butylphenyl,
2.3-Xylyl,
2.4-Xylyl,
35 2,5-Xylyl,
2,6-Xylyl,
3,4-Xylyl,
2,6-Diäthylphenyl,
2-Äthyl-p-tolyl,
40 4-Äthyl-o-tolyl,
5-Äthyl-m-tolyl,
6-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl,
4-Butyl-m-tolyl,
6-tert-Butyl-m-tolyl,
45 4-Isopropyl-2,6-xylyl,
3-Propyl-4-äthylphenyl,
(2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl, (o-, m- oder p-(Fluorphenyl),
6-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl,
so 4-Fluor-2,5-xylyl,
(2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl,
2-Chlor-p-tolyl,
(3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl, 55 4-Chlor-2-propylphenyl,
2-Isopropyl-4-chlorphenyl,
4-ChIor-3,5-xylyl,
(2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl, 4-Chlor-3-fIuormethyl,
60 (3 oder 4-)Chlor-2-fluormethyl,
a,a,a-Trifluor-(o-, m- oder p-)tolyl,
(o-, m- oder p-)Methoxyphen.yl,
(o-, m- oder p-)Äthoxyphenyl,
(4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl, und 65 2-Chlor(4- oder 5-)methoxyphenyl.
Unter den erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel V werden auch die pharmazeutisch akzep
639062
16
tablen Salze angenommen, in den Fällen, in denen R3 ein Kation ist. Derartige pharmakologisch annehmbare Salze, die für die oben angeführten Zwecke geeignet sind, sind diejenigen, welche pharmakologisch annehmbare Metallkationen, Ammonium, Aminkationen oder quaternäre Ammoniumkationen aufweisen.
Insbesondere bevorzugte Metallkationen sind diejenigen, die sich aus den Alkalimetallen, beispielsweise Lithium, Natrium und Kalium, und auch den Erdalkalimetallen, beispielsweise Magnesium und Calcium, ableiten, obwohl auch kationische Formen anderer Metalle, beispielsweise Aluminium. Zink und Eisen erfindungsgemäss sind.
Pharmakologisch annehmbare Aminkationen sind diejenigen, welche sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ableiten. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibu-tylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Di-cyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenyläthyl-amin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliali-phatische Amine, welche bis und mit etwa 18 Kohlenstoffatome enthalten, wie auch heterocyclische Amine, wie beispielsweise Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und Niederalkylderivate davon, wie z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrroli-din, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und ähnliche, wie auch Amine, welche wasserlöslich machende oder hydrophile Gruppen enthalten, wie z.B. Mono-, Di- und Triätha-nolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino--1-butanol. 2-Amino-2-äthyl-l,3-propandiol, 2-Amino-2-me-thyl-l-propanol, tris(Hydroxymethyl)aminomethan, N-Phe-nyläthanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)diäthanolamin, Gal-catamin, N-Methylglycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin. Epinephrin, Procain und ähnliche.
Beispiele für geeignete pharmakologisch annehmbare quaternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium, Benzyltrimethylammonium, Phenyl-triäthylammonium und ähnliche.
Um die optimale Kombination von biologischer Wirksamkeit, Spezifität, Wirkungsintensität und Dauer der Wirkung zu erhalten, sind bestimmte Verbindungen innerhalb der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel V bevorzugt. Beispielsweise ist es bevorzugt, dass Ql die Formel atom bedeutet, und der andere ein Wasserstoff atom, eine Methylgruppe oder eine Methylsulfonylgruppe.
Wenn Rn in den Verbindungen der allgemeinen Formel
V die Bedeutung
1 R„
-C-C„-H2Er-CH,
Rr
10
aufweist, ist es bevorzugt, dass die in dieser Gruppierung enthaltene Kohlenstoffkette der Formel C„H2k eine Alkylengruppe mit 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist und insbesonders ist es bevorzugt, dass sie Trimethylen ist. Es ist weiter-15 hin bevorzugt, dass R12 und R1S Wasserstoffatome, Methylgruppen, Äthylgruppen oder Fluoratome sind, wobei die beiden Substituenten gleich oder voneinander verschieden sind. Es ist weiterhin bevorzugt, dass in dem Fall, dass R12 und R13 nicht Wasserstoff sind, sowohl R,2 als auch R13 Me-20 thylgruppen oder Fluoratome darstellen. Es ist insbesonders bevorzugt, dass Rn eine n-Pentylgruppe, eine 1,1-Dimethyl-pentylgruppe oder eine 1,1-Difluorpentylgruppe ist.
Wenn Rn in den Verbindungen der allgemeinen Formel V die Bedeutung
25 Ria
(TL
30
■kr
Ri3
aufweist, ist es bevorzugt, dass s entweder 0 oder 1 ist. Wenn s nicht 0 ist, ist es bevorzugt, dass T eine Methylgruppe, ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe oder 35 eine Methoxygruppe in meta- oder para-Stellung am Ring bedeutet. Wenn Z ein Oxa Sauerstoff ist (-0-), ist es bevorzugt, dass R12 und R13 Wasserstoffatome, Methylgruppen oder Fluoratome bedeuten, wobei die beiden Substituenten gleich oder verschieden sein können. Es ist weiterhin bevor-40 zugt, dass in dem Falle, dass R12 und R13 nicht Wasserstoff sind, sowohl R12 als auch R13 Methylgruppen bedeuten. Wenn Z die Bedeutung der Gruppierung CjH?j aufweist, ist es bevorzugt, dass diese Gruppierung C,H2i eine Valenzbindung, eine Methylengruppe oder eine Äthylengruppe darstellt. Es 45 ist insbesonders bevorzugt, dass Rn die Bedeutung
R8 "OH
aufweist, und es ist dabei insbesonders bevorzugt, dass R8 ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe ist.
Im weiteren sind Verbindungen der allgemeinen Formel V bevorzugt, bei welcher Rs in der Gruppierung-COOR3 entweder ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen und zwar insbesondere Methyl oder Äthyl ist, um eine optimale Absorption bei Verabreichung zu gewährleisten, oder ein Salz eines pharmakologisch akzeptablen Kations.
Für Zwecke der Stabilität bei langer Lagerung ist es bevorzugt, dass R3 in der Gruppierung -COOR3 der Verbindungen der allgemeinen Formel V ein amido-substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenacyl ist, wie hier angegeben.
Für die orale Verabreichung ist es bevorzugt, dass Rj in den Verbindungen der allgemeinen Formel V die Bedeutung o
II
-C-N(R6)(R7)
aufweist, wobei einer der Reste R6 und R7 ein Wasserstoff-
-CH2-0
so oder aufweist.
Bezüglich der Variationsfähigkeit von in den
55
Verbindungen der allgemeinen Formel V ist es bevorzugt, dass die Gruppierung die folgenden Bedeutungen aufweist:
60
65
oder
Bezüglich der Variationen von D in den Verbindungen der allgemeinen Formel V ist es bevorzugt, dass D die Be-
17
639062
deutung -(CH2)3-, -(CH2)4- oder -(CH2)5- aufweist und insbesonders bevorzugt ist die Bedeutung -(CH2)3-.
Bezüglich der Variationen von X in den Verbindungen der allgemeinen Formel V ist es bevorzugt, dass X die Bedeutung trans-CH=CH- trägt.
Die 6a-carba-Prostacyclin-Verbindungen der allgemeinen Formel V einschliesslich derjenigen, die in den Formeln VI-VIII dargestellt sind, werden hergestellt nach Reaktionsweisen und Verfahrensweisen, die in der Folge näher beschrieben werden und wie sie in den Reaktionsschemata dargestellt sind.
Nach der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
10
c6h5 l o=s=n-ch3
CH-D-CH2-0Rie
(XIII)
^^ CH2 -r-
/r1s v — ch2"
D-C00H
cCH
15 erhält,
(3) das Produkt aus Reaktionsschritt (2) der reduktiven Eliminierung unterwirft, wodurch man eine Verbindung der Formel
H
(ix) 20
X-C-Rm
II
Qi zur Verfügung gestellt, wobei in dieser Formel D, Q1; Rn, , X und ~ wie in der Tabelle I definiert sind. Das
D-CH2-0Ria C^H
(XIV)
Verfahren besteht darin, dass man von einer Verbindung der 30 allgemeinen Formel
X-C-R11
II
q2
erhält.
(4) Durch selektive Entfernung der Silylgruppen (R17) aus dem Produkt aus Schritt (3) erhält man eine Verbindung der Formel
35
(X)
q-
ausgeht, und
(1) diese Verbindung in eine Verbindung der Formel ch2 ^
-cha" x-c-rn jD-CH2~0Ri8
;C-CH
(XV)
4S
(5) Acylierung des Produktes aus Schritt (4) ergibt eine Verbindung der Formel
(XI) 50
überführt,
(2) das Produkt aus Schritt (1) mit einem Carbanion eines Sulfoximines der Formel c6hs I
o=s=n-ch3
CH2-D-CH2-ORIB
D-CH2-0R-I a
(XVI)
(XII)
60 (6) Umwandlung des Produktes aus Schritt (5) in eine Verbindung der Formel
65
umsetzt, wodurch man eine Verbindung der Formel
639062
18
.d-ch2-oh
C^H
(XVII)
Formelschema A
,ch2 —
\ /
rl5 j ch2
(7) Gegebenenfalls Abtrennung des C-5 Isomers aus dem Produkt aus Schritt (6).
(8) Oxydation des Produktes aus Schritt (7), wodurch man eine Verbindung der Formel c00h
10
15
20
II
Q1
I(a)
✓ CH;
(XVIII)
erhält, und
(9) Deacylierung des Produktes aus Schritt (8).
Im Formel Schema A wird der Ablauf des oben angeführten Verfahrens erläutert, wobei man von einer Verbindung der Formel X ausgeht, nämlich Pentalen-2-on-diol und man stellt so eine Verbindung der Formel IX, nämlich eine 6a-carba-Prostacyclin-artige Verbindung her.
Das Ausgangsmaterial der Formel X im Formelschema A wird hergestellt, indem man Verfahrensweisen anwendet, die in der Folge beschrieben werden und welche schematisch in den Formelschemata dargestellt sind, die unmittelbar auf Formelschema A folgen. Eine derartige Verbindung der Formel X wird in Beispiel 8 beschrieben und sie besitzt die For-mel q
25
30
35
CH2
x-c-r -m
II
q2
\]/
(b)
c6h
6n5
ch2—-c
0h 0=s=n-ch3
l }
—ch-d-ch;
(XIX)
oh h^ \ 3
—C5H11
h w und wird als (3aS, 6aR)-Hexahydro-5a-hydroxy-4ß-(3a-hy-droxy-l-trans-octenyl)-pentalen-2-on bezeichnet. Bei irgendwelchen Pentalen-Strukturen, die in der weiteren Beschreibung auftreten, wird die Numerierung der Kohlenstoffatome in gleicher Weise angewandt, wie dies in der Formel XIX gezeigt ist, ausser es ist die obere Seitenkette und in diesem Fall wird die Numerierung von Prostacyclin-Syste-men verwendet, wie in Form I geschehen ist.
50
| (c)
55
60
ch2—
A 1
l r16/- -ch2 x-c-r11
II
q2
ch-d-ch2-0ria
65
I
(d)
19
639 062
Formelschema A (Fortsetzung)
/J
cCh d-ch2-or 18
Formelschema A (Fortsetzung)
'd-c00h xv
10
15
20
ix(e)
xh;
S
_,d-CH2-0ri 8 c~h
VJW--ch3
x-c-rn
II
q 3
xvi
/
c-d-c00h
IX(Z)
I
(f)
ch2—c
^d-ch2-oh (£h r\ /
i rJ--ch2
X-C-Ri i
II
Q 3
1(3)
^0-c00h c~h
Im Schritt (a) im Formelschema A werden die Verbindungen der Formel X silyliert mit Silyl-Schutzgruppen R17, 35 welche Wasserstoff atome an den Hydroxylgruppen ersetzen, wie das nach dem Stand der Technik gut bekannt ist. Siehe dazu beispielsweise Pierce, «Silylation of Organic Compounds», Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (1968). Die nötigen Silylierungsmittel für diese Umwandlungen sind 40 nach dem Stand der Technik gut bekannt oder werden nach Verfahrensweisen hergestellt, die nach dem Stand der Technik bekannt sind. Siehe dazu beispielsweise Post «Silicones and Other Organic Silicon Compounds», Reinhold Publish-XVII ing Corp., New York, N.Y. (1949). Diese Reagenzien wer-45 den in Anwesenheit einer tertiären Base, wie z.B. Pyridin, bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis etwa 50°C angewandt. Beispiele für tri-substituierte mono-Chlorsilane, die für diesen Zweck geeignet sind, sind beispielsweise: Chlortrimethylsilan,
Chlortriisobutylsilan,
Chlor(t-butyl)dimethylsilan,
Chlortriphenylsilan,
Chlortris(p-chlorphenyl)silan,
Chlortri-m-tolylsilan, und Tribenzylchlorsilan.
Alternativerweise kann auch ein Chlorsilan zusammen mit dem entsprechenden Disilazan angewandt werden. Bei-XVIII spiele für andere Silylierungsmittel, die für die Herstellung der Zwischenprodukte der Formel XI geeignet sind, sind bei-60 spielsweise:
Pentamethylsilylamin,
Pentaäthylsilylamin,
N-Trimethylsilyldiäthylamin, 1,1,1 -Triäthyl-N,N-dimethylsilylamin, N,N-Diisopropyl-1,1,1-trimethylsilylamin,
1,1,1 -T ributy 1-N ,N-dimethylsilylamm,
N,N-Dibutyl-1,1,1 -trimethylsilylamin,
l-Isobutyl-N,N, 1,1 -tetramethyisilylamin,
50
55
65
639062
20
N-Benzyl-N-äthyl-1,1,1 -trimethylsilylamin,
N,N, 1,1 -T etramethyl-1 -phenylsilylamin,
N,N-Diäthyl-1,1 -dimethyl-1 -phenylsilylamin, N,N-Diäthyl-1 -methyl-1,1 -diphenylsilylamin, N,N-Dibutyl-1,1,1 -triphenylsilylamin, und 1-Methyl-N,N, 1,1-tetraphenylsilylamin.
Es ist bevorzugt, dass die Schutzgruppen R17 gehinderte Silylgruppen sind, und zwar beispielsweise t-Butyldimethyl-silyl.
In Schritt (b) werden die Sulfonimidoyladdukte der Formel XIII erhalten, indem man ein Carbanion eines Sulfox-imines hinzufügt. Für Grundlagen bezüglich dieser Reaktion siehe beispielsweise C.R. Johnson et al., J. Amer. Soc. 95, 6462 (1973).
In der vorliegenden Beschreibung wird das Sulfoximin durch die Formel q;hs
C=S=N-CH,
CH2-D-CH2-OR18
(xii)
veranschaulicht und diese Verbindung wird leicht hergestellt, indem man Verfahrensweisen anwendet, die in der Folge beschrieben werden oder auch Verfahrensweisen, die nach dem Stand der Technik bekannt sind. Das Carbanion wird gebildet, indem man das Sulfoximin mit irgendeinem üblichen Reagens, welches den aktiven Wasserstoff aus derartigen Sulfoximinen entfernt, umsetzt und zwar beispielsweise mit einem Alkyllithium oder Alkylmagnesiumhalogenid. Ein molares Äquivalent des Wasserstoff entziehenden Reagens wird angewandt für jedes Äquivalent vom Sulfoximin. Die Adduktbildung mit dem silylierten Keton der Formel XI erfolgt in der Weise, dass das Sulfoximin vorzugsweise im Überschuss angewandt wird, und zwar in einem Bereich von 1,2 bis 3,0 bezüglich der molaren Äquivalente von Sulfoximin pro Äquivalent Keton.
Die Reaktion wird in einem Bereich von etwa 0 bis etwa —78°C und vorzugsweise im Bereich zwischen etwa 0 und —40°C in einem inerten ReaktionsVerdünnungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, ausgeführt. Bei dieser Reaktion ist eine Konkurrenz der Carbonylgruppen zwischen den Carbo-nylgruppen der Verbindung XI oder denjenigen eines Lö-sungsmittelmoleküles unerwünscht.
In Schritt (c) werden die Zwischenprodukte der Formel XIV hergestellt, indem man reduktive Elimination anwendet und zwar wird dabei das Addukt der Formel XIII mit Aluminiumamalgam (siehe dazu Johnson et al., weiter oben zitiert) in Gegenwart von wässriger Essigsäure oder einer anderen Carbonsäure, wie z.B. Propionsäure, Buttersäure, oder Zitronensäure, in Kontakt gebracht. Mineralsäuren, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, sind ebenso nützlich für die Ausführung dieses Schrittes. Das Verhältnis der Reaktanden ist nicht kritisch, es ist jedoch bevorzugt, einen grossen Überschuss an Aluminiumamalgam und Säure zu verwenden. Ebenso muss eine ausreichende Menge eines wassermischbaren inerten organischen flüssigen Verdünnungsmittels anwesend sein, um eine flüssige Reaktionsmischung zur Verfügung zu stellen. Es wird ein Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 50°C angewandt und vorzugsweise ein solcher zwischen etwa 20 und etwa 30°C. Es werden so die gemischten C-5 (E) und (Z) Isomere in der Mischung erhalten.
In Schritt (d) werden die Silylgruppen R17 aus den Zwischenprodukten der Formel XIV entfernt und durch Wasserstoff ersetzt, wodurch man Verbindungen der Formel XV erhält. Für diese Desilylierungen werden Reagenzien und Bedingungen angewandt, welche die C-1 Äther nicht deblok-
kieren. Für ungehinderte Silylgruppen wird eine Base, wie z.B. ein Alkalimetallcarbonat in Dioxan oder Tetrahydrofuran bei einem Temperaturbereich von etwa —10 bis etwa + 100°C günstigerweise angewandt. Vorzugsweise sind je-5 doch die Reste R17, nämlich die Silylgruppen t-Butyldime-thylsilyl und in diesem Fall erfolgt ihre Entfernung mit Tetra-butylammoniumfluorid, siehe dazu auch Corey et al., J.
Amer. Chem. Soc. 94, 6190 (1972).
In Schritt (e) werden die Verbindungen der Formel XVI 10 erhalten, indem man die Zwischenprodukte der Formel XV, die im obigen Schritt erhalten wurden, mit Resten R24, nämlich Carboxyacylgruppen an den freien Hydroxylen blockiert. Beispielsweise kann R24 eine aromatische Gruppe sein, z.B. eine Benzoylgruppe, eine substituierte Benzoylgruppe, eine 15 einfach veresterte Phthaloylgruppe, eine Naphthoylgruppe und eine substituierte Naphthoylgruppe oder eine aliphatische Gruppe, wie z.B. eine Acetylgruppe oder Pivaloylgrup-pe. Für die Einführung derartiger Schutzgruppen werden Verfahrensweisen angewandt, die nach dem Stand der Tech-20 nik gut bekannt sind.
Dementsprechend wird eine aromatische Säure der Formel R24OH, wobei R24 in dieser Formel eine aromatische Gruppe ist, die den weiter oben angegebenen Definitionen gehorcht, beispielsweise Benzoesäure, mit der Verbindung der 25 Formel XV in Gegenwart eines Dehydrierungs-Mittels, z.B. Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid, oder ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (R^O, beispielsweise Benzoesäureanhydrid, umgesetzt. Als Beispiele für Reagenzien, die den Rest R24 zur Verfügung stellen, um 30 erfindungsgemässe Verbindungen zu erhalten, werden folgende erhältliche Säuren der Formel (R24OH) und Anhydride der Formel (R24)20 oder Acylchloride der Formel (R24C1) genannt. In diesen oben genannten Formeln kann R24 die folgenden Bedeutungen aufweisen: Benzoyl, substituierte 35 Benzoyle, wie z.B. (2-, 3-, oder 4-)Methylbenzoyl, (2-, 3-,
oder 4-)Äthylbenzoyl, (2, 3-, oder 4-)Isopropylbenzoyl, (2-, 3-, oder 4-)tert-Butyl-benzoyl, 2,4-Dimethylbenzoyl, 3,5--Dimethylbenzoyl, 2-Isopropyltoluyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyl, Pentamethylbenzoyl, «-Phenyl-(2-, 3-, oder 4-)toluyl, 2-, 3-, 40 oder 4-Phenäthylbenzoyl, (2-, 3-, oder 4)-Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5-, oder 3,5-)Dinitrobenzoyl, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl; einfach veresterte Phthaloylgruppen, wie z.B.
45
50
55
Isophthaloylgruppen, wie z.B.
o ÎÎ
Ii /rT^-0-C2H5
-c<5
60
oder Terephthaloylgruppen, wie z.B.
0 0
II /Tl\ I! "c \ y-c-°-c^
21
639062
(1- oder 2-)Naphthoylgruppen und substituierte Naphthoyl-gruppen, wie z.B. (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)-Methyl-l-naph-thoyl, (2- oder 4-)-Äthyl-l-naphthoyl, 2-Isopropyl-l-naph-thoyl, 4,5-Dimethyl-l-naphthoyl, 6-Isopropyl-4-methyl-l--naphthoyl, 8-Benzyl-l-naphthoyI, (3-, 4-, 5- oder 8-)-Nitro--l-naphthoyl, 4,5-Dinitro-l-naphthoyl, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)-Methyl-l-naphthoyl, 4-Äthyl-2-naphthoyl und (5- oder 8-)-Nitro-2-naphthoyl.
Beispiele für aromatische Säureanhydride, die für diesen Zweck geeignet sind, sind beispielsweise Benzoesäureanhydrid, (o, m, oder p)-Brombenzoesäureanhydrid, 2,4 (oder 3,4)-Dichlorbenzoesäureanhydrid, p-Trif luormethylbenzoe-säureanhydrid, 2-Chlor-3-nitrobenzoesäureanhydrid, (o, m, oder p)-Nitrobenzoesäureanhydrid, (o, m, oder p)-Toluol-säureanhydrid, 4-Methyl-3-nitrobenzoesäureanhydrid,
4-Octylbenzoesäureanhydrid oder (2,3 oder 4)-Biphenylcar-bonsäureanhydrid, 3-Chlor-4-biphenylcarbonsäureanhydrid,
5-Isopropyl-6-nitro-3-biphenylcarbonsäureanhydrid und (1 oder 2)-Naphthoesäureanhydrid. Vorzugsweise wird jedoch ein aromatisches Acylhalogenid, beispielsweise Benzoyl-chlorid, mit der Verbindung der Formel XV in Gegenwart eines tertiären Amins, wie z.B. Pyridin., Triäthylamin und ähnlichem, umgesetzt. Die Reaktion wird unter einer Vielzahl von verschiedenen Reaktionsbedingungen ausgeführt, indem man Verfahrensweisen anwendet, die nach dem Stand der Technik gut bekannt sind. Im allgemeinen werden milde Bedingungen angewandt, d.h. beispielsweise etwa 20 bis etwa 60°C und man bringt die Reaktanden im flüssigen Medium, d.h. beispielsweise in einen Überschuss an Pyridin oder einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol oder Chloroform miteinander in Kontakt. Das Acylierungsmittel wird entweder in stöchiometrischen Mengen oder im Überschuss angewandt. Es können dafür Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoyl-chlorid, 3,5-Dinitrobenzoylchlorid und ähnliche Verbindungen angewandt werden, d.h. Verbindungen der Formel R,4CI, wobei R24 in diesen Verbindungen den oben angeführten Gruppen entspricht. Wenn das Acylchlorid nicht erhältlich ist, wird es aus der entsprechenden Säure unter Anwendung von Phosphorpentachlorid nach irgendeiner nach dem Stand der Technik gut bekannten Verfahrensweise hergestellt.
Aliphatische Carboxyacylierungsmittel, die für diese Umwandlung geeignet sind, sind nach dem Stand der Technik gut bekannt oder werden leicht nach Verfahrensweisen erhalten, die nach dem Stand der Technik bekannt sind und schliessen beispielsweise Carboxyacylhalogenide ein, und vorzugsweise Chloride, Bromide oder Fluoride, sowie auch Carbonsäureanhydride. Das bevorzugte Reagens ist ein Säureanhydrid und Beispiele für Säureanhydride, die für diesen Zweck geeignet sind, sind Essigsäureanhydrid, Propionsäure-anhydrid, Buttersäureanhydrid. Pentansäureanhydrid, Nonan-säureanhydrid, Tridecansäureanhydrid, Stearinsäureanhydrid, (mono, di, oder tri)Chloressigsäureanhydrid, 3-Chlor-valeransäureanhydrid, 3-(2-Bromäthyl)-4,8-dimethylnonan-säureanhydrid, Cyclopropanessigsäureanhydrid, 3-Cyclo-heptanpropionsäureanhydrid, 13-Cyclopentantridecansäure-anhydrid, Phenylessigsäureanhydrid (2 oder 3)-Phenylpro-pionsäureanhydrid, 13-Phenyltridecansäureanhydrid und Phenoxyessigsäureanhydrid.
Im'Schritt (f) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI an der C-1 Stellung deblockiert, wodurch man die Alkohole der Formel XVII erhält. Für diesen Zweck sind nach dem Stand der Technik geeignete Methoden bekannt, beispielsweise milde, saure Hydrolyse dieser Tetra-hydropyranyl oder ähnlicher Äther gebundener Ri8 Gruppen, wobei man verdünnte Essigsäure verwendet, oder wässrige Zitronensäure oder wässrige Phosphorsäure in einem für alles geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran.
Temperaturen im Bereich von 25 bis 55°C können angewandt werden.
Die C-5 (E) und (Z) Isomere werden vorzugsweise in diesem Reaktionsschritt abgetrennt und zwar beispielsweise 5 durch Chromatographie der Verbindungen der allgemeinen Formel XVII. Für diesen Zweck werden Silicagel-Kolonnen günstigerweise angewandt und vorzugsweise Hochdruck-flüssig-Chromatographie-Kolonnen unter Anwendung von Silicagel mit einer mittleren Teilchengrösse von 40 Mikron. 10 Für Grundlagen bezüglich der Hochdruckflüssig-Chromato-graphie (HPLC) siehe beispielsweise «Modern Practice of Liquid Chromatography», J.J. Kirkland, editor, Wiley Interscience, N.Y., 1971. Gegebenenfalls können auch die Verbindungen der Formel XIV, XV, XVI, XVIII oder IX 15 chromatographiert werden, um die entsprechenden (5E) und (5Z) Isomere zu erhalten.
Im Schritt (g) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII erhalten und zwar aus den bereits getrennten Isomeren (5E) und (5Z) oder aus der Mischung der Isomere, 20 indem man eine Oxydation der Verbindungen der Formel XVII ausführt. Reagenzien, welche für diese Umwandlung geeignet sind, sind nach dem Stand der Technik gut bekannt. Ein insbesonders geeignetes Reagens für diesen Zweck ist das Jones-Reagens, d.h. angesäuerte Chromsäure, siehe 25 dazu J. Chem. Soc. 39 (1946). Für diesen Zweck ist Aceton ein geeignetes Verdünnungsmittel und es wird ein leichter Überschuss, verglichen mit der Menge die notwendig ist, um die Hydroxylgruppen zu oxydieren vom Reagens verwendet. Die Reaktionstemperatur sollte wenigstens nur etwa 0°C 30 betragen. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereicht zwischen —10° und —50°C. Die Oxydation schreitet rasch voran und ist üblicherweise nach etwa 5 bis 20 Minuten vollständig. Das überschüssige Oxydationsmittel wird zerstört und zwar beispielsweise durch Zugabe eines niedri-35 geren Alkoholes, vorzugsweise Isopropylalkohol und die Verbindung der allgemeinen Formel XVIII wird mittels üblicher Verfahrensweisen isoliert.
Schliesslich wird im Schritt (h) das Produkt der allgemeinen Formel IX erhalten, indem man die Carboxyacyl-40 gruppen durch Abspaltung des Restes R24 deblockiert, d.h. z.B. durch Decarboxyacylierung, beispielsweise mit einer Base, wie z.B. Kaliumhydroxid oder Carbonat in Methanol oder Methanolwasser bei etwa 25°C.
Während den Umwandlungen des Reaktionsschemas A 45 bleibt die Stereokonfiguration an den Kohlenstoffatomen C-8, C-9, C-ll und C-15 unverändert. Beispielsweise wird ein Produkt mit lla-Hydroxygruppen aus einem Ausgangsmaterial X erhalten, welches lla-Hydroxygruppen aufweist. Gleicherweise wird der Strukturformelanteil, welcher durch 50 die Formel
^x-c-rn charakterisiert wird, bezüglich seiner sphärischen Geometrie erhalten, so dass ein 15S Produkt aus einem 15S Ausgangsmaterial erhalten wird.
Beginnend mit Formelschema B und auch während der 60 folgenden sieben Reaktionsschemata werden Verfahrensweisen gezeigt zur Herstellung von Pentalen-2-on Ausgangsmaterialien, die geeignet sind, um die Reaktionen gemäss Formelschema A oder andere hier geoffenbarte Reaktionsabläufe auszuführen.
65 Im Formelschema B ist das tricyclische Acetalketon der allgemeinen Formel XX bekannt. Siehe dazu beispielsweise die US-Patentschrift Nr. 3 873 571. Insbesondere nützlich ist die Endo-Verbindung, in welcher R27 und R28 gemeinsam
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22
die Gruppierung -CH2-C(CH,)2-CH2- ergeben und diese Verbindung trägt den Namen 3-(5,5-Dimethyl-l,3-dioxolan-2-yl)-tricyclo[4.2.0.02'4]octan-7-on. Die Epoxidierung wird erreicht, indem man die Verfahrensweise von E. J. Corey et al., J. Amer. Chem. Soc. 87, 1353 (1965) anwendet. Für diesen Zweck wird Dimethylsulfoniummethylid hergestellt, und zwar durch die Umsetzung von Natriumdimethylsulfi-nylcarbanid («dimsyl») (hergestellt aus Dimethylsulfoxid und Natriumhydrid) und Trimethylsulfoniumiodid.
Formelschema E
Formelschema B (Fortsetzung)
J,
(e)
r<
1<9>
CH-R
29
(h)
29
10
15
XXV
XXVI
35
40
45
XXVII
XXVIII
65
0 // c
^CH;
i
CH
OR
OR
27
28
CH;
20
25
30
50
55
60
,0
i c
IM
'ph;
CH
\
OR
OR
27
23
OR 27
28
| (o
0—r
2<t
CH
/OR 27
i
X0R
(d)
28
0—r
24
CHO
xx
XXI
XXII
XXIII
XXIV
23
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Im Schritt (a) wird die Epoxymethanverbindung der Formel XXI erhalten, indem man das Keton XX mit Dimethyl-sulfoniummethyl-ylid umsetzt. Die Reaktion wird bei etwa 0°C ausgeführt und ist innerhalb einer Stunde abgeschlossen.
Im Schritt (b) wird die Cyclopentanonstruktur der Formel XXII aufgebaut, indem man ein modifiziertes Verfahren von M. L. Leriverend et al., C.R. Acad. Soc. Paris, Serie C, 280, 791 (1975) verwendet. Das Produkt aus Schritt (a) wird mit Lithiumiodid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetra-hydrofuran bei Zimmertemperatur behandelt. Es sei festgehalten, dass in Formel XXII das Carbonyl am Ring in Stellung C-8 gebunden ist und zwar gilt das sowohl für diese Verbindung als auch für andere tricyclische Strukturen der Formeln XXIII-XXVII.
Im Schritt (c), welcher aus zwei eng miteinander zusammenhängenden Reaktionsschritten besteht, wird die Verbindung XXII zuerst zur entsprechenden 8-Hydroxyverbin-dung reduziert und zwar beispielsweise mit einem Metall-borhydrid, insbesonders mit Natrium, Kalium, Lithium oder Zinkborhydrid. Andere geeignete Reduktionsmittel sind' Lithium(tritert-butoxy)aluminiumhydrid, Diisobutylalumi-niumhydrid und verschiedene Borhydride, wie z.B. Natrium-trimethoxyborhydrid. Die so erhaltenen 8-Hydroxyverbin-dungen stellen sowohl a- als auch ß-Epimere dar, die nicht getrennt werden müssen. Die Mischung wird sodann acyliert, um die R24 Carboxyacylschutzgruppe einzuführen, wie dies im Schritt (e) des Reaktionsschemas A beschrieben ist, wodurch man die Verbindung XXIII erhält.
Im Schritt (d) wird der Aldehyd der allgemeinen Formel XXIV aus der Verbindung der Formel XXIII erhalten, indem man das Acetal hydrolisiert. Für diesen Zweck wird eine Säure, wie z.B. wässrige Ameisensäure, angewandt und zwar bei einer Reaktionstemperatur von etwa 0°C.
Im Schritt (e) wird eine Wittig-Reaktion ausgeführt, um die schützende Seitenkette R29 einzuführen. Für Grundlageninformation bezüglich der Wittig-Reaktion, siehe beispielsweise A. W. Johnson, «Ylid Chemistry», Academic Press, N.Y., 1966. Wenn R,9 eine n-Pentylgruppe ist, wird das Ylid aus n-Hexyltriphenylphosphoniumbromid hergestellt. Wenn R29 ein Pent-2-ynyl ist, wird das entsprechende Ylid aus dem entsprechenden (Hex-3-ynyl)triphenylphosphoniumbromid hergestellt. Wenn R„9 eine 2-Phenyläthylgruppe ist, wird das entsprechende Ylid aus (3-Phenylpropyl)triphenylphospho-niumbromid hergestellt. Diese Ylide werden üblicherweise hergestellt, indem man n-Butyllithium verwendet.
Anschliessend an die Wittig-Reaktion wird die Acyl-schutzgruppe R24 entfernt, wodurch man die Verbindung der Formel XXV erhält. Hier, wie auch bei Schritt (h) des Formelschemas A wird eine Base in einem Hydroxylmedium angewandt.
Im Schritt (f) wird die 8-Oxoverbindung der allgemeinen Formel XXVI hergestellt, indem man oxydiert. Für dies ist das Jones-Reagens nützlich, siehe dazu Schritt (g) des Formelschemas A. Ein weiteres nützliches Reagens für diesen Zweck ist das Collins-Reagens, nämlich beispielsweise Chromtrioxid in Pyridin. Siehe dazu J.C. Collins et al., Tetrahedron Lett., 3363 (1968). Dichlormethan ist ein geeignetes Lösungsmittel für diesen Zweck. Die Reaktionstemperaturen sollten unterhalb etwa 30°C gehalten werden. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von etwa 0 bis etwa +30°C. Die Oxydation schreitet schnell voran und ist üblicherweise in etwa 5 bis 20 Minuten vollständig.
Im Schritt (g) wird das Alken der allgemeinen Formel XXVI zum Glykol der allgemeinen Formel XXVII hydro-xyliert. Für diesen Zweck ist Osmiumtetroxid ein geeignetes Reagens und zwar beispielsweise zusammen mit N-Methyl-morpholinoxiddihydrat-Komplex (siehe dazu Fieser et al.,
«Reagents for Organic Synthesis» p. 693, John Wiley and Sons, Inc., New York (1967).
Im Schritt (h) stehen verschiedene Verfahrensweisen zur Verfügung, um die Verbindung der Formel XXVIII zu er-5 halten. Ein Verfahren besteht darin, dass das Glykol in einen Bis(alkansuIfonsäure)ester umgewandelt wird, und schliesslich hydrolysiert wird, wodurch man die Verbindung der Formel XXVIII nach bekannten Verfahrensweisen erhält, (siehe dazu beispielsweise die Deutsche Offenlegungsschrift 10 Nr. 1 937 676, Derwent Farmdoc 6862R); siehe auch ebenso die US-Patentschrift Nr. 3 843 712. Ein anderes Verfahren läuft über den Diameisensäureester durch Formolyse des Glykols, siehe dazu die oben zitierte US-Patentschrift Nr. 3 873 571.
15 Ein bevorzugtes Verfahren läuft über den cyclischen Orthoester ab. Zu diesem Zweck wird das Glykol der Formel XXVII mit einem Orthoester der Formel
20
R30"C
4-2
MZ
(XXIX)
QRi»2
25 umgesetzt und es bildet sich ein zyklischer Orthoester der Formel
30
35
40
(XXX)
Die Reaktion läuft glatt bei einer Temperatur im Be-45 reich von —50°C bis + 100°C ab, obwohl günstigerweise ein Temperaturbereich von 0°C bis +50°C im allgemeinen bevorzugt ist. Es werden von 1,5 bis 10 Moläquivalente des Orthoesters zusammen mit einem Säurekatalysator angewendet. Die Menge des Katalysators ist üblicherweise nur ein so kleiner Bruchteil des Gewichtes an Glykol, vielleicht 1 % und typische Katalysatoren sind beispielsweise Pyridinhy-drochlorid, Ameisensäure, Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfon-säure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure. Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel ausgeführt, 35 beispielsweise Benzol, Dichlormethan, Essigsäureäthylester oder Diäthyläther. Die Reaktion ist im allgemeinen innerhalb einiger weniger Minuten vollständig und günstigerweise führt man anschliessend eine Dünnschicht-Chromatographie (TLC) auf basischen Silicagelplatten aus. 60 Die Orthoester-Reagenzien sind nach dem Stand der bekannt oder leicht nach bekannten Verfahrensweisen erhaltbar. Siede dazu beispielsweise S.M. McElvain et al., J. Amer. Chem. Soc. 64, 1925 (1942), wo von einem geeigneten Nitrii ausgegangen wird.
63 Beispiele für geeignete Orthoester sind: Trimethylorthoameisensäureester, Triäthylorthoessigsäureester, Triäthylorthopropionsäureester, Trimethylorthobuttersäureester,
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24
Triäthylorthovaleriansäureester, Trimethylorthooctansäureester, Trimethylorthophenylessigsäureester, und Trimethylortho(2.4-dichlorphenyl)essigsäureester. Bevorzugt sind diejenigen Orthoester, bei welchen R30 eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 7 Kohlenstoffatomen ist und insbesonders bevorzugt sind diejenigen, bei welchen R30 eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen ist.
Als nächstes wird der cyclische Orthoester der Formel XXX mit wasserfreier Ameisensäure umgesetzt, wodurch man einen Dioldiester der Formel
Die Ausgangsmaterialien der Formel XXXII sind nach Verfahrensweisen erhältlich, die hier beschrieben sind. Siehe dazu beispielsweise Verbindungen der Formel XXVIII in Formelschema B, Formel LXXV des Formelschemas G und 5 Formel LXXXI des Formelschemas H in dieser Beschreibung. Bevorzugt sind Verbindungen, in welchen R29 eine n-Pentylgruppe oder geradkettige Alkylgruppe ist, weil diese Gruppe dem Ozonisierungsschritt (d) unterworfen wird.
In Schritt (a) wird die Verbindung XXXIII erhalten, in-10 dem man carboxyacyliert und zwar unter Anwendung der Verfahrensweisen gemäss Schritt (e) aus Formelschema A.
In Schritt (b) wird die 2-Oxo-Funktion der Verbindung XXXIII reduziert, wodurch man die 2-Hydroxy-Verbindung der Formel XXXIV erhält und zwar unter Anwendung der 15 Verfahrensweise gemäss Schritt (c) aus Formelschema B. Es werden sowohl die a- als auch die ß-Formen der Hydroxy-gruppe erhalten.
(XXXI)
erhält.
Unter dem Ausdruck «wasserfreie Ameisensäure» wird ein Material verstanden, das nicht mehr als 0,5% Wasser enthält. Die Reaktion wird mit einem Überschuss an Ameisensäure ausgeführt, welche selbst als Lösungsmittel für die Reaktion dienen kann. Es können auch Lösungsmittel anwesend sein, wie beispielsweise Dichlormethan, Benzol oder Diäthyläther und zwar üblicherweise nicht mehr als 20 Vol.-% verglichen mit der Ameisensäure. Ebenso können anwesend sein organische Säureanhydride, wie z.B. Essigsäureanhydrid, oder Alkylorthoessigsäureester, wie beispielsweise Trimethylorthoameisensäureester, welche nützlich sind als Trocknungsmittel für die Ameisensäure. Obwohl die Reaktion in einem weiten Temperaturbereich abläuft, wird sie üblicherweise in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis etwa 30°C ablaufengelassen und sie ist dann üblicherweise nach etwa 10 Minuten vollständig.
Schliesslich wird der Dioldiester der Formel XXXI in das Produkt der Formel XXVIII nach Verfahrensweisen, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, umgewandelt, beispielsweise zur Hydrolyse in Gegenwart einer Base in einem alkoholischen Medium. Beispiele für eine derartige Base sind Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium oder Kaliumalkoxide, einschliesslich Methoxide oder Äthoxide. Die Reaktion wird üblicherweise unter Anwesenheit eines Überschusses an Solvolysen-Reagens, beispielsweise mit Methanol oder Äthanol ausgeführt. Die Temperatur für diese Reaktion liegt im Bereich von —50 bis 100°C. Die Zeit für die Vervollständigung der Reaktion variiert je nach der Natur von R30 und der Base und läuft im Falle von Alkalicar-bonaten innerhalb weniger Minuten ab, wenn R30 ein Wasserstoffatom ist, und braucht bis zu mehreren Stunden, wenn R30 beispielsweise eine Äthylgruppe ist.
Die Diole der Formel XXVIII im Formelschema B sind nützlich zur Herstellung von Produkten der Formel IX und zwar nach den Verfahrensweisen gemäss Formelschema A.
In Formelschema C wird ein Verfahren zur Herstellung von weiteren Pentalen-2-on Zwischenprodukten vorgestellt, die dem Ausgangsmaterial X des Formelschemas A entsprechen. Man richtet hier das Interesse besonders auf das Struk-
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Formelschema C
XXXII
XXXIII
XXXIV
turelement und die hydroxysubstituierte Seitenkette, die durch Rn abgeschlossen wird.
XXXV
25
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Formelschema C (Fortsetzung) ,0R-|7
XXXVI
10
(e
)l
15
XXXVIII
,ch2 rr/0Rl7
_™Ah
20
25
30
XL
35
40
Formelschema C (Fortsetzung)
ch2^ m
XLIV
|ü)
XLV
(k)
XLVI
l
(h)
0Rl7
45 Obwohl man diese Isomere trennen kann, ist es nicht not-XLII wendig, um das Pentalen-2-on der Formel XLVI herzustellen.
Im Schritt (c) werden die Verbindungen der Formel XXXIV silyiiert, indem man die Verfahrenweise gemäss 50 Schritt (a) gemäss Formelschema A anwendet, um die Verbindungen der Formel XXXV zu erhalten.
In Schritt (d) werden die Aldehyde der allgemeinen Formel XXXVI durch Ozonisierung der Verbindungen der Formel XXXV erhalten, indem man bekannte Verfahrensweisen 55 anwendet, siehe dazu beispielsweise Fieser und Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Band 1, Seiten 773-777, John Wiley 1967.
In Schritt (e) werden die Verbindungen der Formel XXXVIII hergestellt, indem man eine Wittig-Alkylierung Xljjt 60 des Aldehydes aus Schritt (d) ausführt unter Anwendung von Verfahrensweisen, die nach dem Stand der Technik bekannt sind. Siehe dazu beispielsweise E. J. Corey et al., J. Amer. Chem. Soc. 92, 397 (1970) und bezüglich der Grundlagen der Wittig-Reaktion bei Schritt (e) in Formelschema B das 65 weiter vorne beschrieben wurde. Siehe ebenso D.H. Wadsworth et al., J. Org. Chem. 30, 680 (1967). Im allgemeinen wird das Ylid aus einem 2-Oxoalkyl (oder substituierten Alkyl) Phosphonat der Formel
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26
0 r32 q
111 11
(fWDzP-CH—C-R31
erhalten.
Beispiele, die bekannt sind und die bereits verwendet werden, sind:
(ch30);
0 0
>-ch2-c-(ch2kch3
[siehe E.J. Corey et al., J. Amer. Chem. Soc. 91, 5675 (1969)]
(ch30);
3
0 ch3
h 11 ' , Ì
^-ch2-c-c-(ch2)3ch;
den die Metallborhydride, die in Schritt (c) des Reaktionsschemas B angewandt wurden, auch nützlicherweise einge-(XXXIX) setzt. Wenn 3'-MethyIderivate mit der Definition von Q1 erwünscht sind, werden die Zwischenprodukte der Formel s XXXVIII mit einem Grignard-Reagens der Formel CH3-MgHal umgesetzt. Es ist bevorzugt, dass in dieser Formel Hai Brom bedeutet. Diese Reaktion wird ausgeführt, indem man die übliche Verfahrensweise für Grignard-Reaktionen anwendet, d.h. man verwendet Diäthyläther als Reaktions-i°lösungsmittel und gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zur Hydrolyse des Grignard-Komplexes. Siehe dazu beispielsweise die US-Patentschrift Nr. 3 728 382.
Alternativerweise kann für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XL, in welcher Rn eine 15 cis-Penten-2-yl-Gruppe ist, ein Ylid angewandt werden, das aus einem Hydroxyphosphoniumiodid der Formel ch:
c(c6h5)3p-ch2-c-ch
20
(siehe US-Patentschrift Nr. 3 954 833)
0 0 f
1! II I (ch3o)2p-ch2-c—c-(ch2)3ch3
(siehe US-Patentschrift Nr. 3 962 293)
0 0
II |l /7~v\
(ch30)2p-ch2-c-(CH2)2y/_v)
(siehe US-Patentschrift Nr. 3 987 087)
0 0
II II /r^ (ch3o)2p-ch2-c-ch2-o-^_3
(Siehe auch die britische Patentschrift Nr. 1 409 841, die deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2 322 673 oder die Der-went Farmdoc Zusammenfassung Nr. 73 279U). Im allgemeinen liegen diese und andere Phosphonate im Bereich der Definition für das Reagens der Formel XXXIX und werden hergestellt, indem man einen geeigneten Ester einer aliphatischen Säure, beispielsweise
CH30-C-R31
mit dem Anion von Dimethylmethylphosphonat, das durch Einwirkung von n-Butyllithium erzeugt wird, kondensiert. Wenn R32 in der Formel XXXIX ein Halogen ist, wird dieses in das Phosphonat eingeführt, indem man mit einer verdünnten Lösung des Halogens in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Natriummethoxid, umsetzt. Siehe dazu die US-Patentschrift Nr. 4 029 681.
In Schritt (f) werden die Verbindungen der Formel XL dadurch hergestellt, dass man die 3'-Oxo-Funktion der Verbindung XXXVIII in den Rest Qj nach bekannten Verfahrensweisen überführt. Die Reaktion ergibt eine Mischung aus oc- und ß-Hydroxyisomeren und für diesen Zweck wer-
~/\ 2\r r^CzHsl 1 (XLI)
/ x
H
h h oh erhalten wird. Siehe dazu E. J. Corey et al., J. Amer. Chem. 25 Soc. 93, 1490 (1971).
In Schritt (g) werden die Carboxyacylgruppen R24 der Verbindungen der Formel XL deblockiert, indem man Verfahrensweisen anwendet, wie sie in Schritt (h) in Formelschema A beschrieben sind, um die Verbindungen der For-30 mei XLII zu erhalten.
In Schritt (h) werden freien Hydroxygruppen der Verbindungen der Formel XLII mit THP oder ähnlichen Rle-Gruppen blockiert, indem man bekannte Verfahrensweisen anwendet, um die Verbindungen der Formel XLIII zu er-35 halten. Wenn man als Schutzgruppen Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl anwendet, ist das geeignete Reagens beispielsweise 2,3-Dihydropyran oder 2,3-Dihydrofuran und es wird in einem inerten Lösungsmittel angewandt, wie z.B. Dichlormethan in Gegenwart eines sauren Kondensierungs-40 mittels, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydrochlo-rid. Das Reagens wird in leichtem Überschuss angewandt und zwar vorzugsweise im 1,0- bis l,2fachen Ausmass, verglichen mit der Therorie. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 50°C ausgeführt. Wenn die 45 Schutzgruppen die Formel R19-O-C(R20)-CHR21R22 aufweisen, wobei die Reste wie oben definiert sind, ist das geeignete Reagens ein Vinyläther, beispielsweise Äthylvinyläther, Iso-propenylmethyläther, Isobutylvinyläther oder irgendein Vinyl-!
50 äther der Formel R19-O-C(R20)=CR21R22 oder eine ungesättigte cyclische oder heterocyclische Verbindung, wie beispielsweise 1-Cyclohex-l-yl-methyläther ch30
55
oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran
60
ch3o o
65
Siehe dazu beispielsweise C.B. Reese et al., J. Amer. Chem. Soc. 89, 336 (1967). Die Reaktionsbedingungen für derartige Vinylester und ungesättigte Materialien sind ähn-
27
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lieh zu denjenigen, die weiter oben für Dihydropyran angegeben wurden.
In Schritt (i) werden die Silylgruppen der Verbindungen der Formel XLIII deblockiert, um sie für die Oxydation vorzubereiten, indem man die Silylgruppen-Abspaltungsver-fahren gemäss Schritt (d) aus Formelschema A anwendet.
In Schritt (j) wird die 2-Hydroxy-Funktion der Verbindungen der Formel XLIV oxydiert zur 2-Oxo-Funktion.
Siehe dazu Schritt (f) aus Reaktionsschema B.
In Schritt (k) werden die mit THP oder ähnlichen R18 Schutzgruppen geschützten Hydroxylgruppen der Verbindungen der Formel XLV freigesetzt, indem man Verfahrensweisen anwendet, wie sie in Schritt (f) von Formelschema A • angegeben sind, wodurch man die Verbindungen der Formel XLVI erhält.
Die Zwischenprodukte aus Formelschema C, in welchen Rm in der C-2-Stellung ein Halogen ist, wie beispielsweise Chlor, sind nützlich zur Herstellung von 13,14-Didehydro-Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie das in einem späteren Formelschema gezeigt wird.
In Formelschema D wird ein Verfahren zur Herstellung von 1-eis-Alkenylpentalenon-Zwischenprodukten der Formel LUI beschrieben, welche nützlich sind zur Herstellung von Verbindungen der Formel V, in welcher X die Struktur cis--CH=CH- aufweist. Die Ausgangsmaterialien der Formel XLVII sind aus den Pentaletì-2-onen der Formel XXXII erhältlich und zwar mittels Umwandlungsmethoden, die später in Formelschema I beschrieben sind.
In Schritt (a) wird eine Isomerisierung in eine cis-trans-Mischung bewirkt, indem man mit Licht einer Wellenlänge zwischen etwa 2800 und etwa 4000 Angström bestrahlt. Es ist bevorzugt, eine übliche Photonenquelle zu benützen, welche Photonen abgibt, deren Wellenlänge etwa im Bereich von 3500 Angström liegt. Die Bestrahlung wird fortgesetzt bis eine Gleichgewichtsmischung von eis- und transisomeren erhalten wird, was leicht durch Chromatographie auf Silicagel mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) gezeigt werden kann. Siehe dazu beispielsweise die US-Patentschrift Nr. 4 026 909. Sodann wird die Verbindung der Formel XLVIII mit der cis-Konfiguration abgetrennt, beispielsweise durch Chromatographie auf Silicagel.
Formelschema D (Fortsetzung)
XH2_
qi
-CH 2'« "H
10
15
20
25
30
35
40
XLIX
I
(c)
CHa-s^ ^-0^24
-CH^ ~^H
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32
1
(d)
z CH2 r^0H
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LI
32
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Formelschema D
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XLVII
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(a)
50
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CH2^ OR2*
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xlviii
32
l
(b)
LH
32
(f)
60
✓CH2——;c CH2^
r
65
LIII
32
639062
28
In Schritt (b) wird die Oxo-Funktion in der Seitenkette reduziert, indem man die Verfahrensweisen gemäss Schritt (f) aus Formelschema C anwendet, wodurch man die Verbindungen der Formel XLIX erhält.
In Schritt (c) wird die freie Hydroxylgruppe in der Seitenkette der Verbindungen der Formel XLIX mit Silylgruppen geschützt. Siehe dazu Schritt (a) aus Formelschema A, das weiter oben angeführt wurde.
In Schritt (d) wird die C-2-Stellung deblockiert, indem man Decarboxyacylierung anwendet, wodurch man die Verbindungen der Formel LI erhält. Siehe dazu Schritt (h) aus Formelschema A.
In Schritt (e) werden die 2-Hydroxygruppen zu Carbo-nylen oxydiert unter Anwendung der Verfahrensweisen gemäss Schritt (j) aus Formelschema C.
In Schritt (f) werden die Hydroxylgruppen in der C-S-Stellung und in der Seitenkette deblockiert, indem man die Silylgruppen abspaltet, wodurch man die Verbindungen der Formel LUI erhält. Siehe dazu Schritt (i) aus Formelschema C.
Alternativerweise kann das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel XLVII dadurch ersetzt werden, dass man Verbindungen der Formel LVII aus Formelschema F anwendet, wobei die C-5-Stellung durch THP oder ähnliche R18 Äther geschützt ist. Sodann wird in Schritt (c) die Hydroxylgruppen der Seitenkette ebenso mit THP oder ähnlichen R18 Äthern geschützt und schliesslich wird in Schritt (f) an beiden Stellungen mittels milder saurer Hydrolyse deblockiert, wie in Schritt (k) aus Formelschema C.
In Formelschema E wird ein Verfahren zur Reduzierung von 1-Alkenylseitenketten veranschaulicht, wodurch man die Zwischenprodukte der Formel LV erhält, welche nützlich sind zur Herstellung von Verbindungen der Formel V, in welcher X die Gruppierung -CH2CH2- bedeutet. Die Ausgangsmaterialien der Formel LIV sind aufgrund der Reaktionsweise von Formelschema C erhältlich, wenn R32 Wasserstoff ist.
In Schritt (a) wird die äthylenische Doppelbindung katalytisch reduziert und zwar mit Wasserstoff bei einem Druck von etwa 1 Atmosphäre. Ein Palladium auf Kohle oder ein ähnlicher Katalysator ist nützlich für die Herstellung der Verbindungen der Formel LV.
Formelschema E
LIV
In dem Formelschema F wird ein Verfahren zur Herstellung von 1-Octinylpentalenonen der Formel LXV beschrieben, welche nützlich sind zur Herstellung von Verbindungen der Formel V, in welchen X die Gruppierung -C=C-5 bedeutet. Die Ausgangsmaterialien der Formel XLVII sind aus anderen Zwischenprodukten erhältlich, indem man diese nach bekannten Verfahrensweisen, die hier beschrieben sind, umwandelt, siehe dazu auch Formelschema I, Schritt (e).
In Schritt (a) wird in der C-5-Stellung am Ring durch io Abspalten der Silylgruppe deblockiert und zwar unter Anwendung der Verfahrensweisen von Schritt (i) aus Formelschema C, wodurch man die Verbindung der Formel LVI erhält.
In Schritt (b) wird die C-5-Stellung mit einer Gruppe R18 15 (beispielsweise THP) blockiert, wodurch man die Verbindung der Formel LVII erhält.
In Schritt (c) wird die äthylenisch ungesättigte Bindung in der Seitenkette mit Brom oder Chlor halogeniert, wodurch man die Verbindung LVIII erhält und wendet dazu Verfah-20 ren an, die nach dem Stand der Technik bekannt sind. Siehe beispielsweise die US-Patentschrift Nr. 4 018 803. Geeigneterweise wird ein Reagens, wie z.B. N-Chlorsuccinimid bei Zimmertemperatur angewandt. Die Reaktion schreitet langsam voran und üblicherweise wird die Vollständigkeit der 25 Reaktion innerhalb 3 bis 10 Tagen erreicht. Alternativerweise können Brom oder Chlor in einem Verdünnungsmittel, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff oder Essigsäure-Natrium-acetat, angewandt werden.
In Schritt (d) werden die Monohalogen-Verbindungen der 30 Formel LIX gebildet, indem man Halogenwasserstoff abspaltet, indem man das Produkt aus Schritt (c) mit einer organischen Base, wie etwa Pyridin bei 80-100°C in Kontakt bringt.
In Schritt (e) werden die Verbindungen der Formel LX 35 hergestellt, indem man die 3'-Oxo-Gruppe in der Seitenkette in die Funktion Qj überführt, entweder durch Reduktion oder mittels eines Grignard-Reagens. Siehe dazu Schritt (f) aus Formelschema C.
In Schritt (f) werden die 3'-Hydroxylgruppen der Sub-40 stanz mit der Formel LX mit THP blockiert oder mit ähnlichen Gruppen der Formel R1S. Siehe dazu Schritt (h) aus Formelschema C.
In Schritt (g) führt die Halogenwasserstoff-Abspaltung zum Aufbau der -C=C-Bindung unter Verwendung einer 45 starken organischen Base, wie z.B. Kalium-t-butoxid oder Natriumäthanolat bei einer Temperatur von ungefähr 0 bis etwa 25°C.
In Schritt (h) werden die Verbindungen der Formel LVII decarboxyacyliert, wodurch man die C-2 Hydroxylgruppen 50 von der Blockierung befreit, welche dann in Schritt (i) oxydiert werden. Siehe dazu Schritte (g) und (j) aus Formelschema C.
Formelschema F
QR24
(a)
J»» V
XLVII
1
(a)
29
639062
Formelschema F (Fortsetzung)
qr24
i
(b)
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h xc-r3t
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CH^ H
(e)
lvi
10
15
20
25
Formelschema F (Fortsetzung)
/CH2 ^ ^ ^^0R24
R33 ^ ZW2y XH
'-R31
<> ^ Il h r35 qi
(f)
Af
/ch2
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OR24
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30
35
40
(g)
^h2 ^ m2ti c r rasv-chs^ h
\
LVIII
45
50
55
c-R3-1
II
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(h)
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LIX
r33 ^ _ ch
2^C^ /"V
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60
65
'^7
\
c-r
31
Q4
LX
LXI
LXII
LXIII
(i)
639062
30
Formelschema F (Fortsetzung)
(j)
erhalten. Für diesen Zweck wird Chromatographie auf Silicagel verwendet.
In Schritt (f) wird die C-5 Stellung mittels THP oder ähnlichen Schutzgruppen gemäss R1S blockiert. Siehe dazu 5 Schritt (h) aus Formelschema C.
In Schritt (g) wird die C-2 Stellung deblockiert, indem man die Silylgruppe abspaltet, wodurch man die Verbin-LXIV düng der Formel LXXIII erhält. Siehe dazu Schritt (d) des Formelschemas A.
10 In Schritt (h) wird 2-Oxogruppe gebildet, indem man die Verbindung LXXIII oxydiert und man nach dem Verfahren gemäss Schritt (c) vorgeht, und man erhält so die Verbindung der Formel LXXIV.
Schliesslich wird im Schritt (i) die Verbindung der For-15 mei LXXIV deblockiert, wie in Schritt (f) im Formelschema A, wodurch man die Verbindung der Formel LXXV erhält.
Formelschema G
20
xh2
Q-
0
CH
/
25
LXV
^c
XC-R31 Ii
30
LXVI
35
In Schritt (j) werden die Produkte aus Schritt (i) deblockiert, und zwar werden durch milde saure Hydrolyse die THP oder ähnlichen Gruppen der Formel R18 entfernt, indem man die Verfahrensweisen gemäss Schritt (f) von Reaktionsschema A anwendet und so die Verbindungen der Formel LXI erhält.
In Formelschema G wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel LXXV, nämlich Pentalen-2--one mit 5ß-Hydroxygruppen beschrieben, welche geeignet sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von Produkten der Formel V gemäss dem Formelschema A, welche 11 ß-Hydroxygruppen aufweisen. Die Ausgangsmaterialien der Formel LXVI sind nach hier beschriebenen Verfahrensweisen zugänglich. Siehe beispielsweise Verbindung XL gemäss Formelschema C, welche leicht in andere Verbindungen übergeführt werden kann, die der Definition der Gruppe X bezüglich C-l\ 2' gehorchen.
In Schritt (a) werden die Seitenketten-Hydroxylgruppen mit THP oder ähnlichen Gruppen der Formel Rls blockiert, Siehe dazu Schritt (h) aus Formelschema C.
In Schritt (b) werden die C-5 Hydroxylgruppen durch Decarboxyacylieren deblockiert. Siehe dazu Schritt (h) aus Formelschema A.
In Schritt (c) werden C-5 Hydroxylgruppen zu den 5-Oxo-gruppen oxydiert, indem man die Verfahrensweise anwendet, die in Schritt (f) aus Formelschema B auf die C-2 Hydroxyle angewandt wurden.
In Schritt (d) wird die 5-Oxo-Funktion reduziert, indem man den Verfahrensweisen von Schritt (c) aus Formelschema B folgt. Es wird eine Mischung der 5a-Hydroxy- und 5ß-Hydroxyisomeren gebildet, welche getrennt werden, um die Verbindungen der Formel LXXI gemäss Schritt (e) zu
40
45
50
55
60
65
LXVII
X-C-R
11
0r24 %
(b)
V
LXVIII
Formelschema G (Fortsetzung)
31
639062
Formelschema G (Fortsetzung)
LXIX
X-C-ft
11
(d)
10
15
20
25
LXX
(e)
17
30
35
40
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LXXI
LXXIII
X-C-R " OR 18 I!
(h)
X-C-R
II
LXXIV
(1)
LXXV
X-C-R.
11
Qi
X-C-R n v
(f)
X-C-R11 OR 18 lì
(g)
In Formelschema H sind die Schritte zur Herstellung von 5-Deoxypentalen-2-onen beschrieben, welche nützlich sind 50 als Zwischenprodukte zur Herstellung von 11-Deoxyprosta-cyclinanaloga gemäss der Formel V. Die Ausgangsmaterialien mit der Formel LXXVI sind nach hier beschriebenen Verfahrensweisen erhältlich. Siehe beispielsweise Formelschema I, das später folgt.
55 In Schritt (a) wird die C-5 Stellung durch Abspaltung der Silylgruppe deblockiert. Siehe dazu Schritt (d) von Formelschema A.
In Schritt (b) wird das Produkt aus Schritt (a) mit der Formel LXXVII mesyliert, wodurch man das 5-Mesylat der 60 Formel LXXVIII erhält. Für diese Reaktion ist Methan-LXXII sulfonylchlorid der Formel CH3S03C1 bevorzugt, und zwar in Gegenwart einer Base, wie z.B. Pyridin, Dimethylanilin oder ein anderes tertiäres Amin. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 25°C ausgeführt. Alterna-65 tiverweise können Tosylgruppen (p-ToluoIsulfonylgruppen) angewandt werden und die Anwendung erfolgt nach gut bekannten Techniken. Siehe dazu beispielsweise die US-Patent-schrift Nr. 4033 989, Spalte 135.
639062
32
In Schritt (c) wird die Mesylat- (oder Tosylat)-Gruppe nach gut bekannten Verfahrensweisen abgespaltet. Reduktionsmittel können angewandt werden, einschliesslich Metallborhydride (beispielsweise Natriumborhydrid), Metall-cyanoborhydride (wie beispielsweise Natriumcyanoborhy-dride) oder ein Aluminiumhydrid (wie z.B. Natriumaluminiumhydrid) in einem geeigneten Lösungsmittel (wie z.B. Dimethylsulfoxid oder Diäthyläther). Für andere Verfahrensweisen siehe beispielsweise die US-Patentschrift Nr. 4 033 989, Spalte 79. Die C-2 Position wird in diesem Schritt deblockiert.
In Schritt (d) wird das Pentalen-2-on der Formel LXXX erhalten, indem man oxydiert und die Oxydation gemäss der Verfahrensweise von Schritt (f) aus Formelschema B ausführt.
Schliesslich wird im Schritt (e) die Seitenkette deblockiert, wie in Schritt (f) aus Formelschema A, wodurch man die Verbindung der Formel LXXXI erhält.
Formelschema H
Formelschema H (Fortsetzung)
10
15
20
25
4
(d)
LXXX
XfRl1
CU
i
(e)
LXXXI
l(a)
OR, 7 OR Q* *
vm ou r "XrS-Rn 6h 11 i (bj
Im Formelschema I wird ein Verfahren vorgestellt, wel-30ches analog zu demjenigen ist, das in Formelschema C dargestellt wird, jedoch verwendet man in diesem Fall eine an-LXXVI dere Anordnung der Schutzgruppen. Beispielsweise befinden sich Silylgruppen an der C-5 Stelle anstelle von Carboxy-acyl und THP oder ähnlichen R18-Gruppen in Formelschema 35 C. Einige der Zwischenprodukte sind dementsprechend nützlich als Ausgangsmaterialien für andere Reaktionsabläufe, die in anderen Formelschemata dargestellt sind, beispielsweise die Formelschemas D oder F. Die Ausgangsmaterialien der Formel XXXII für das Formelschema I sind er-LXXVII40 hältlich, wie auch für die Reaktionen gemäss Formelschema C.
Formelschema I
1
45
50
LXXVIII
T" ^
55
XXXII
CH2~- ^
LXXIX
60
LXXXII
29
x-c-rn
Ii q*
65
1<
b)
33
639062
Formelschema I (Fortsetzung)
.OH
✓ch2
2 —- OR24
C-~ H
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0R24
V<e)
24
4
(f)
LXXXIII
10
15
20
LXXXIV
25
30
35
LXXXV
40
45
XLVII
50
Formelschema I (Fortsetzung)
OR24
/ch2
LXXXVII
IM
LXXXVIII
lxxxix
XLVI
In Schritt (a) werden die C-5 und C-3' Stellungen mit Silylgruppen blockiert (R1V), indem man Verfahrensweisen anwendet, wie in Schritt (a) des Formelschemas A, wodurch man die Verbindung LXXXII erhält.
55 In Schritt (b) wird die C-2 Oxogruppe reduziert. Siehe dazu Schritt (c) des Formelschemas B.
In Schritt (c) werden die C-2 Hydroxylgruppen mit Carb-oxyacylgruppen (R24) blockiert. Siehe dazu Schritt (e) aus Formelschema A.
60 In Schritt (d) werden die Aldehyde der Formel LXXXV LXXXVI erhalten, indem man ozonisiert. Siehe dazu Schritt (d) aus Formelschema C.
In Schritt (e) und (f) werden die Verbindungen der Formel XLVII durch Wittig-Alkylierung und anschliessende Re-65 duktion gebildet. Siehe dazu Schritte (e) und (f) des Formelschemas C. Hier, wie auch im Formelschema C führt eine Grignard-Reaktion zu den 3'-Methylverbindungen, die der Formel LXXXVI entsprechen. Darüberhinaus führt die
639 062
34
Corey-Reaktion, die oben beschrieben wurde, gemäss Schritt ff) aus Formelschema C zu der Verbindung Rn cis-Penten--1-yl.
In Schritt (g) werden die 3'-Hydroxylgruppen blockiert und zwar entweder mit Rn Silyl oder Rla THP oder ähnlichen Gruppen, indem man den bereits früher genannten Verfahrensweisen folgt.
In Schritt (h) wird die C-2 Stellung deblockiert, indem man decarboxyacyliert und in Schritt (i) werden die so erhaltenen C-2 Hydroxyle oxydiert, wodurch man die C-2 Oxo-verbindung der Formel LXXXIX erhält.
Schliesslich wird im Schritt (j) die C-5 und C-3' Stellung deblockiert, wodurch man die Verbindung der Formel XLVI erhält.
In Formelschema J wird ein Verfahren zur Herstellung von 11-ß-Prostacyclinanaloga, die der Formel V entsprechen, beschrieben. Die ll-Oxo( 11 -dehydro) Ausgangsmaterialien der Formel XC sind erhältlich, siehe beispielsweise Schritt (e) gemäsc dem folgenden Reaktionsschema L.
Formelschema J
d-c00h
10
20
25
XC
4 <*>
d-C00R37
30
35
40
XCI
(b)
50
55
XCII
Formelschema J (Fortsetzung)
d-coor37
XCIII
H
d-coor 37
xciv x-c-r
4 («)
d-coor
37
xcv
I (f)
d-cooh xcvi
4<c>
<0
In Schritt (a) werden die C-1 Säuregruppen verestert und zwar mit Alkylgruppen gemäss R37 und zwar nach Verfahrensweisen, die hier beschrieben werden. Bevorzugt ist die 65 Veresterung mit Methylgruppen, wegen der Leichtigkeit der Entfernung in Schritt (f). Zur Herstellung von Methylestern ist Diazomethan nützlich.
In Schritt (b) werden die C-15 Hydroxylgruppen blockiert
35
639062
und zwar mit irgendeiner Schutzgruppe, die der Definition von R38 einschliesslich den Silylgruppen R17, THP oder ähnlichen Gruppen gemäss Rla und Carboxyacylgruppen gemäss R24 entsprechen.
In Schritt (c) wird die C-5 Oxogruppe reduziert und zwar beispielsweise nach der Verfahrensweise aus Schritt (c) von Formelschema B, wodurch man die Verbindung der Formel XCIII erhält.
In Schritt (d) werden die C-15 Hydroxylgruppen deblok-kiert und zwar nach irgendeinem geeigneten Verfahren, das hier beschrieben wurde, siehe beispielsweise Formelschema A Schritte (d), (f) und (h).
In Schritt (e) werden die erwünschten llß-Isomere abgetrennt und zwar beispielsweise mittels Chromatographie auf Silicagel.
In Schritt (f) werden die Säuren der Formel XCVI erhalten durch Esterspaltung, beispielsweise durch Verseifung in wässriger Natrium- oder Kaliumhydroxidlösung bei Zimmertemperatur. Ein Lösungsmittel für alles, wie z.B. Methanol, kann anwesend sein, um ein homogenes System zu gewährleisten.
In Formelschema K wird ein Verfahren dargestellt, welches analog zu demjenigen von Formelschema A ist, aber man verwendet dabei verschiedene Schutzgruppen. Hier werden beispielsweise die Silylgruppen am Sulfoximin dementsprechend an den C-1 Stellungen angewandt anstelle von THP oder ähnlichen Gruppen gemäss RJ8. Die Ausgangsmaterialien mit der Formel X sind die gleichen, wie für die Reaktionen in Formelschema A.
In Schritt (a) werden die C-5 und C-3' Stellungen mit THP oder ähnlichen Schutzgruppen gemäss R18 geschützt. Siehe dazu Schritt (h) aus Formelschema C.
In Schritt (b) wird das Produkt aus Schritt (a) mit der Formel XCVII mit dem Carbanion eines Sulfoximins der Formel
0=S=N-CH3 (XXXVII)
!
CH2-D-CH2-OR17
umgesetzt, indem man den Verfahrensweisen gemäss Schritt (b) aus Formelschema A folgt, indem man das Addukt der Formel XCVIII erhält. Wie beim Formelschema A weist der Pentalenonreaktant nur eine Carbonylfunktion im Molekül auf und dementsprechend ist keine Carboxyacyl-Schutz-gruppe vor der Anfügung des Sulfoximines nötig.
In Schritt (c) erfolgt die reduktive Eliminierungsreaktion an der Verbindung der Formel XCVIII unter Anwendung von Aluminiumamalgam, wie in Schritt (c) des Formelschemas A, wodurch man eine Mischung von isomeren Verbindungen der Formel XCIX erhält.
In Schritt (d) ergibt die Entfernung der THP-Schutzgrup-pen oder ähnlicher R18 Schutzgruppen Verbindungen der Formel C. Die freien Hydroxylgruppen, die so gebildet werden, werden sodann in Schritt (e) mit Carboxyacylgruppen R24 geschützt, wodurch man Verbindungen der Formel CI erhält.
Im Schritt (f) werden die C-1 Hydroxylgruppen durch Abspaltung der Silylgruppen vom Schutz befreit, wodurch man die Verbindung XVII erhält.
In Schritt (g) werden die C-1 Hydroxymethylgruppen zu Carboxylgruppen oxydiert und zwar vorzugsweise mittels des Jones-Reagens. Siehe dazu Schritt (g) des Formelschemas A.
Schliesslich wird in Schritt (h) die Carboxyacyl-Schutz-gruppe durch Sauerstoff ersetzt, wie in Schritt (h) des Reaktionsschemas A, wodurch man die Verbindungen der Formel IX erhält.
Formelschema K
c=o
-ch
15
x-c-r
>/ (a>
c=o
-ch c-r
(b)
V
CöHÖ !
oh 0=s=n-ch3
-ch x-c-r
(c)
V D-CH2-OR17
-ch x-c-r r
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
36
Formelschema K (Fortsetzung) Formelschema K (Fortsetzung)
-yD-COOH
.cCH ch2—cx c / ix
10
15
In Formelschema L wird ein Verfahren zur Herstellung von 11-Dehydroprostacyclinanaloga gezeigt, die der Formel V entsprechen. Die Ausgangsmaterialien der Formel CII ^■d-ch2-0ri7 20 sind nach erfindungsgemässen Verfahren erhältlich oder
}-| durch Umwandlungen nach bekannten Verfahrensweisen.
Beispielsweise, wenn X die Bedeutung von trans-CH=CH-aufweist, ist die Verbindung der Formel LXXXIX aus dem Formelschema I geeignet.
25 In Schritt (a) wird die Sulfoximinaddition ausgeführt unter Anwendung des Reagens der Formel XXXVII, wie bei Schritt (b) des Reaktionsschemas K zur Bildung der Verbindung mit der Formel CIII.
In Schritt (b) erfolgt die reduktive Eliminierung und es 30 wird eine Mischung aus Isomeren der Verbindung mit der Formel CIV erhalten. Siehe dazu auch Schritt (c) des Formelschemas K.
In Schritt (c) werden die C-1 und C-ll Hydroxylgruppen deblockiert, indem man die Silylgruppen abspaltet und in 35 Schritt (d) werden sie oxydiert und zwar mit Jones-Reagens, ch2-0h wie auch in Schritt (g) des Formelschemas A.
Schliesslich wird in Schritt (e) die C-15 Position deblok-kiert, indem nach die THP-Schutzgruppe oder ähnliche Schutzgruppen von R18 entfernt und zwar wie in Schritt (f) 40 des Reaktionsschemas A, wodurch man die Verbindung der XVII Formel CVII erhält.
45
J,(g)
50
55
.d-cooh .OCH
,ch2
XVIII 60
-ch:
x-c-r-, 1 65
il
Formelschema L
37
639062
Formelschema L (Fortsetzung)
CII
io
15
CVI
CÖHs
20
oh s r\
o=s=n-ch3
— ch-d-ch2-0ri7
25
CHI
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30
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o
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ÏÏ X-C-R! •
» 0 Ii q ->
40
In Formelschema M wird ein Verfahren vorgestellt, das zur Herstellung von 15-Methylprostacyclinanaloga führt, CIV welche der Formel V entsprechen. Siehe dazu auch die
US-Patentschrift Nr. 3 728 382. Die Ausgangsmaterialien für 45 die Verbindungen der Formel CVIII sind nach erfindungsgemässen Verfahren erhältlich. Zur Erleichterung der Auftrennung der C-15 Isomeren der Formel CXII ist es bevorzugt, dass die Gruppe R39 eine Methylgruppe ist.
In Schritt (a) werden die 15-OxoVerbindungen der For-. so mei CIX hergestellt, indem man oxydiert und zwar mit Reagenzien, wie z.B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzo-chinon (DDQ), aktiviertes Mangandioxid oder Nickelperoxid.
In Schritt (b) wird die C-11 Position mit Silylgruppen geschützt, und wenn R39 ein Wasserstoffatom bedeutet, wird 55 die -COOH Funktion gleichzeitig in den Ester -COOR17 übergeführt. Wenn R39 eine Methylgruppe ist, ist R40 der Verbindung mit der Formel CX ebenso eine Methylgruppe.
In Schritt (c) wird die Grignard-Reaktion benützt, um die 15-MethylVerbindungen der Formel CXI herzustellen. Die CV 60 übliche Verfahrensweise wird angewandt, und man verwendet CHgMgHal, siehe dazu auch die US-Patentschrift Nr. 3 728 382, die bereits weiter oben zitiert wurde. Anschliessend erfolgt die Hydrolyse des Grignard-Komplexes in gesättigter Ammoniumchloridlösung, und die Produkte werden ® von den Silylgruppen befreit und getrennt, wodurch man die jeweiligen (15S) und (15R) Isomere durch Chromatographie auf Silicagel erhält, und diese Produkte weisen die Formel CXII auf.
639062
38
(r~^}- -ch2 '
^X-C-Rn
II Q
Formelschema M
D-COOR 39
CH2 ^C-^H
(a)
Das Formelschema N zeigt einen Zugangsweg zu den Tetrazolylderivaten der allgemeinen Formel V. Die Ausgangsmaterialien sind nach erfindungsgemässen Verfahren erhältlich und werden geeigneterweise entweder mit Silyl s oder THP oder ähnlichen Gruppen der Formel R18 geschützt.
In Schritt (a) wird das Amid der Formel CXIV hergestellt. Vorzugsweise wird zuerst ein gemischtes Anhydrid CVIII hergestellt, indem man Isobutylchlorameisensäureester in Gegenwart eines tertiären Amines verwendet. Sodann er-10 folgt Reaktion mit wasserfreiem Ammoniak, entweder in der Gasphase oder gelöst in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, wodurch man die Amide erhält.
In Schritt (b) wird das Nitrii der Formel XCV hergestellt und zwar aus dem Produkt aus Schritt (a) durch Wasser-15 abspaltung mit Carbodiimid. Siehe dazu C. Ressler et al., J. Org. Chem. 26, 3356 (1961). Beispielsweise ist N,N'-Di-cyclohexylcarbodiimid (DCC) in Pyridin bei Zimmertemperatur gut geeignet.
In Schritt (c) wird die Tetrazolylgruppe in der Verbin-20 dung der Formel CXVI gebildet und zwar aus dem obigen Nitrii durch Reaktion mit Natriumazid und Ammonium-CIX chlorid in einem Medium, wie z.B. Dimethylformamid. Siehe dazu «Heterocyclic Compounds», R.C. Elderfield, ed., John Wiley and Sons, Inc., N.Y., Band 8, Seiten 11-12.
Schliesslich wird in Schritt (d) die Entfernung der Schutzgruppen durchgeführt, und sie werden entweder durch Silylgruppen-Absp altung oder durch milde saure Hydrolyse entfernt, wie dies nach dem Stand' der Technik bekannt ist.
25
30
Formelschema N
/D-COOH
35
CX
40
45
CXIII
50
cxi
55
60
cxii
CH2 — C
^c~h
-C-NH2
cviv
CH:
X-C-R
65
Ï
(b)
39
639062
C~H
Formelschema N (Fortsetzung)
d-c=n ch2.
rS /'
vV" ~CHa x-c-r in l
i/(c)
.nh-n
CH _,D< "
lh2 . /ta \m n cxv anwendet. Auch hier liegt wiederum die bevorzugte Temperatur im Bereich von etwa — 78°C.
In Schritt (b) werden die A2-Verbindungen durch oxyda-tive Elimination hergestellt. Wasserstoffperoxid oder Na-triumperiodat sind dafür geeignet.
Schliesslich wird in Schritt (c) die Entfernung der Rls Schutzgruppen ausgeführt, und zwar beispielsweise durch milde saure Hydrolyse, wodurch man die Verbindungen der allgemeinen Formel CXXI erhält.
10
rs /
l r„vj--ch2 \
nX-c-r11
Ii qs
CXVI
Formelschema O
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Das Formelschema O stellt ein Verfahren schematisch dar, das zur Herstellung von A2-Prostacyclinanaloga mit der allgemeinen Formel CXXI dient, welche durch die Formel V gedeckt ist. Die Ausgangsmaterialien der Formel CXVIII sind nach erfindungsgemässen Verfahren herstellbar und sie werden geeigneterweise mit THP oder ähnlichen Gruppen der Formel RJ8 geschützt. Über die Grundlagen zur Herstellung von A2-Prostaglandinanaloga nach einer analogen Verfahrensweise vergleiche man beispielsweise die US-Patentschrift Nr. 4 024 174.
In Schritt (a) werden die Verbindungen der Formel CXVIII zuerst in die 2-Lithiumderivate übergeführt, und zwar beispielsweise durch Reaktion mit einem Lithiumamid, das aus einem sekundären Amid, wie z.B. N-Isopropylcyclo-hexylamin, gewonnen wird. Es ist bevorzugt, dass die Reaktion bei einer niedrigen Temperatur ausgeführt wird, wie z.B. in einem Trockeneisbad. Sodann werden die Verbindungen der Formel CXIX erhalten, indem man mit Diphenyldise-lenid oder Benzolselenylbromid umsetzt, wobei man etwa 3 Äquivalente pro Moläquivalent des C-2 Lithiumderivates
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Das Formelschema P zeigt ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IX. Im allgemeinen sind bei diesem Verfahren die Ausbeuten niedriger als bei anderen hier beschriebenen Verfahren, aber es kann in gewissen Fällen nützlich sein, dieses Verfahren zu verwenden und zwar abhängig von der Verfügbarkeit der Ausgangsmaterialien und Reagenzien.
In Schritt (a) werden die Ausgangsmaterialien der Formel CXX, nämlich die Pentalen-2-one, nach einer Wittig-Reaktion umgesetzt und zwar mit einem Ylid einer geeigneten Phosphoniumverbindung, wie z.B.
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[(C6H5)3P-CH2-D-COOH]Br
CXXI
Über die Grundlagen zu dieser Reaktion und die Anwendung dieses Reagens, siehe beispielsweise E. J. Corey et al., J. Amer. Chem. Soc. 1, 5675 (1969).
In Schritt (b) werden die Schutzgruppen der Verbindung der Formel CXXII, die aus Schritt (a) stammt, entfernt, wodurch man die Verbindung der Formel IX erhält.
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Formelschema P zeigt ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel IX. Im allgemeinen sind die Ausbeuten dieses Verfahrens geringer, verglichen mit anderen hierin offenbarten Verfahren, aber dieses Verfahren ' kann bequem verwendet werden, und zwar wegen der Erhältlichkeit der Ausgangsmaterialien und der Reagentien.
In Schritt (a) werden die Pentalen-2-on Ausgangsmaterialien der Formel CXX mittels der Wittigreaktion mit einem Ylid einer geeigneten Phosphonium-Verbindung, z.B.
[(C6H5)3P-CH2-D-COOH]Br CXXI
umgesetzt. Für die Grundlagen betreffend die Herstellung und die Verwendung dieses Reagenzes vergleiche man zum Beispiel E. J. Còrey et al., J. Am. Chem. Soc. 91,5675 (1969).
In Schritt (b) werden die Schutzgruppen des Produktes der Formel CXXII aus Schritt (a) ersetzt, um Verbindungen der Formel IX zu ergeben.
Das Verfahren, das im Formelschema P veranschaulicht ist, stellt ebenso einen alternativen Zugang zu anderen Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Verfügung, beispielsweisefür die Tetrazolylderivate durch Anwendung geeigneter Wittig-Reagenzien. Siehe dazu beispielsweise die US-Patentschrift Nr. 3 928 391 für die Tetrazolylalkyl-phosphoniumhalogenide.
Die Umwandlungen von einer Verbindung in eine andere, welche durch die Formel V gedeckt ist, werden nach Reaktionen ausgeführt, welche hier beschrieben sind, oder nach dem Stand der Technik bekannt sind.
Säuren, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel V, in welchen Rj eine -COOH-Gruppe darstellt, werden leicht aus Estern erhalten und vorzugsweise aus Niederalkylestern, welche 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe enthalten, und zwar durch Verseifung. Äquivalente Mengen einer wässrigen Natrium- oder Kaliumhydroxydlösung werden angewandt, wobei eine ausreichende Menge Methanol zugefügt wird, um Homogenität zu erreichen.
Die anorganischen Salze der Verbindungen der Formel V werden hergestellt, indem man die Säure der allgemeinen Formel V in Wasser mit der stöchiometrischen Menge eines Hydroxides, Carbonates oder Bicarbonates, welche dem erwünschten anorganischen Salz entspricht, behandelt. Beispielsweise ergibt die Behandlung mit Natriumhydroxid, Na-triumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes. Abdampfen des Wassers und Zugabe eines wassermischbaren mässig polaren Lösungsmittels, beispielsweise einen niedrigen Alkohol oder einen Niederalkanon, ergibt das anorganische Salze, wenn diese Form erwünscht ist.
Um ein Aminsalz der allgemeinen Formel V herzustellen, wird die Säure der Formel V in einem geeigneten Lösungsmittel mittlerer oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele für die ersteren sind Äthanol, Aceton und Essigsäureäthylester, Beispiele für die letzteren sind Diäthyläther und BenzoL Mindestens eine stöchiometrische Menge des Amines, welches dem entsprechenden Kation entspricht, wird sodann der Lösung zugesetzt. Wenn das so erhaltene Salz nicht ausfällt, wird es üblicherweise in fester Form erhalten, indem man ein mischbares Verdünnungsmittel niedriger Polarität zufügt oder indem man eindampft. Wenn das Amin relativ flüchtig ist, kann jeglicher Überschuss leicht durch Abdampfen entfernt werden. Es ist bevorzugt, stöchiometrische Mengen von weniger flüchtigen Aminen zu verwenden. Salze, bei denen das Kation ein quaternäres Ammoniumion ist, werden hergestellt, indem man die Säure der allgemeinen Formel V mit der stöchiometrischen Menge des entsprechenden quaternä-ren Ammoniumhydroxides in Wasserlösung mischt und anschliessend das Wasser abdampft.
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Verschiedene Ester der Verbindungen der Formel V, die durch die verschiedenen Bedeutungen von R3 gegeben sind, werden gegebenenfalls aus den entsprechenden Säuren der Formel V hergestellt, d.h. denjenigen Verbindungen, bei welchen eine -COOH- Gruppe bedeutet, und zwar nach Verfahrensweisen, die nach dem Stand der Technik bekannt sind. Beispielsweise werden die Alkyl-, Cycloalkyl- und Ar-alkylester hergestellt, indem man die genannten Säuren mit den geeigneten Diazokohlenwasserstoffen umsetzt. So wird beispielsweise bei Verwendung von Diazomethan, der Methylester hergestellt. Ähnlich kann man beispielsweise Diazo-äthan, Diazobutan, l-Diazo-2-äthylhexan, Diazocyclohexan und Phenyldiazomethan, verwenden, welche jeweils die Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl-, Cyclohexyl- und Benzylester ergeben. Von diesen Estern sind die Methyl- und Äthylester bevorzugt.
Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen wird ausgeführt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstof-fes in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, mit der Säure umsetzt, die vorteilhafterweise im gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel gelöst ist. Nachdem die Veresterungsreaktion vollständig ist, wird das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt und der Ester wird gereinigt, wenn dies erwünscht ist, indem man übliche Verfahrensweisen anwendet, vorzugsweise durch Chromatographie. Es ist bevorzugt, dass der Kontakt der sauren Reaktanden mit den Diazokohlenwasserstoffen nicht länger als nötig aufrechterhalten wird, um die erwünschte Veresterung zu bewirken und vorzugsweise während einer Zeitspanne von etwa 1 bis 10 Minuten, um unerwünschte Veränderungen des Molekulargerüstes zu verhindern. Die Diazo-kohlenwasserstoffe sind nach dem Stand der Technik gut bekannt oder sie können nach Verfahrensweisen, welche nach dem Stand der Technik gut bekannt sind, hergestellt werden. Siehe dazu beispielsweise Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York, N.Y., Band 8, Seiten 389-394 (1954).
Eine alternative Verfahrensweise zur Veresterung der Carboxylfunktion der neuartigen Verbindungen der allgemeinen Formel V besteht in der Umwandlung der freien Säure in das entsprechende Silbersalz und nachfolgende Reaktion dieses Salzes mit einem Alkyliodid. Beispiele für geeignete Iodide sind Methyliodid, Äthyliodid, Butyliodid, Iso-butyliodid, tert-Butyliodid, Cyclopropyliodid, Cyclopentyl-iodid, Benzyliodid, Phenäthyliodid und ähnliche. Die Silbersalze werden nach konventionellen Verfahrensweisen hergestellt, beispielsweise durch Lösen der Säure in kalter verdünnter wässriger Ammoniaklösung, Abdampfen des Überschusses an Ammoniak unter Verwendung von reduziertem Druck und nachfolgender Zugabe der stöchiometrischen Menge Silbernitrat.
Die Phenylester und die substituierten Phenylester der allgemeinen Formel V werden hergestellt, indem man die Säure silyliert, um die Hydroxygruppen zu schützen, indem man beispielsweise jede -OH-Gruppe durch eine -O-Si--(CH3)3-Gruppe ersetzt. Dies kann bewirken, dass man auch die Gruppe -COOH in die -COO-Si-(CH3)3-Gruppe überführt. Eine kurze Behandlung der silylierten Verbindung mit Wasser führt die -COO-Si-(CH3)3-Gruppe wieder in die -COOH-Gruppe über. Verfahrensweisen für diese Silylierung sind nach dem Stand der Technik gut bekannt und stehen zur Verfügung. Sodann erfolgt die Behandlung der silylierten Verbindungen mit Oxalylchlorid, wodurch man das Säurechlorid erhält, welches sodann mit Phenol oder dem geeigneten substituierten Phenol umgesetzt wird, wodurch man einen silylierten Phenylester oder substituierten Phenylester erhält. Sodann werden die Silylgruppen, beispielsweise -0-Si-(CH3)3, wieder in die -OH-Gruppen übergeführt, indem man mit verdünnter Essigsäure behandelt. Verfahrensweisen für diese
Reaktionen sind nach dem Stand der Technik gut bekannt.
Eine bevorzugte Verfahrensweise zur Herstellung von substituierten Phenylestem ist in der US-Patentschrift Nr. 3 890 372 beschrieben, in welcher ein gemischtes Anhydrid mit einem geeigneten Phenol oder Naphthol umgesetzt wird. Das Anhydrid wird aus der Säure hergestellt, indem man Isobutylchlorameisensäureester in der Gegenwart eines tertiären Amines anwendet.
Die phenacyl-artigen Ester werden aus der Säure unter Anwendung eines Phenacylbromides, beispielsweise p-Phe-nylphenacylbromid, in Gegenwart eines tertiären Amines hergestellt. Siehe dazu beispielsweise die US-Patentschrift Nr. 3 984 454, die deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2 535 693 und die Derwent Farmdoc Nr. 16828X.
Verbindungen, in welchen Ri die Bedeutung
O
-CH2-N(R4)(R5) oder -C-N(R6)(R,)
aufweist, werden geeigneterweise aus Verbindungen der Formel V hergestellt, welche Säuren sind, d.h. dass Rj eine -COOH-Gruppe bedeutet. Beispielsweise wird die Säureverbindung in ein gemischtes Anhydrid umgewandelt und sodann in ein Amid. Ein Amid kann reduziert werden, um ein Amin zu erhalten. Alternativerweise kann das gemischte Anhydrid in ein Azid übergeführt werden, und sodann in ein Urethan, aus welchem die substituierten Amine, primäre und sekundäre, leicht nach gut bekannten Verfahrensweisen erhalten werden können.
Die C-1 Alkohole der Formel V werden erhalten, und zwar neben vielen anderen Verfahrensweisen, durch Reduktion der Ester der Formel V und zwar nach Verfahrensweisen, die nach dem Stand der Technik bekannt sind und zwar beispielsweise unter Anwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther oder Tetrahydro-furan.
Verbindungen der allgemeinen Formel V, in welcher X die Bedeutung cis-CH=CH-, -C=C- oder -CH2CH2- aufweist, werden hergestellt aus Zwischenprodukten, in welchen die entsprechenden Grupen anwesend sind.
Beide C-5 Isomerformen (E) und (Z) der Verbindungen der Formel V und andere Verbindungen, welche hier beschrieben wurden, werden nach den hier beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt. Beide isomeren Formen sind wirksam aber die (E) Formen sind im allgemeinen bevorzugt, weil sie eine höhere biologische Aktivität aufweisen. Sie werden durch Chromatographie auf Silicagel getrennt und zwar vorzugsweise durch Hochdruckflüssig-Chromatographie. Sobald die (5E) bzw. (5Z) Konfigurationen aufgetrennt sind, bleibt die Konfiguration während den Reaktionen dieser Verbindungen, die in den Formelschemata dargestellt sind und die weiter unten näher beschrieben werden, erhalten.
Die Erfindung sei nun anhand von bevorzugten Ausführungsformen und Beispielen näher erläutert.
Alle Temperaturen werden in °C angegeben.
Die Infrarotabsorptionsspektren wurden auf einem Infra-rotspektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Wenn nicht anders angegeben, wurden unverdünnte (reine) Proben verwendet.
Die NMR (kernmagnetischen Resonanz) Spektren wurden auf Spektrometern der Typen Varian A-60, A-60D, T-60 bzw. XL-100 in Deuterochloroformlösungen mit Tetra-methylsilan als einen internen Standard aufgenommen.
Die Massenspektren wurden mittels eines Varian-Massen-spektrometers Modell MAT CH7, einem CEC Massenspek-trometer Modell 110B mit Doppelfokussierung für hochauf5
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lösende Massenspektrometrie bzw. mit einem LKB Gaschro-matograph-Massenspektrometer Modell 9000 (Ionisationsspannung 22 oder 70 ev.) aufgenommen und alle Proben wurden üblicherweise in Form der TMS (Trimethylsilyl) Derivate untersucht.
^-Kochsalzlösung» bedeutet eine wässrige gesättigte Lösung aus Natriumchlorid.
Das Produkt mit dem Handelsnamen «Celite®» ist ein Calciumaluminosilicat-Filtermaterial.
Unter dem Begriff «Konzentrieren», wie er hier verwendet wird, versteht man Einengen unter vermindertem Druck von vorzugsweise weniger als 50 mm und bei Temperaturen von weniger als 35°C.
Die Abkürzung «DDQ» bedeutet 2,3-Dichlor-5,6-di-cy ano-1,4-benzochinon.
Unter dem Begriff «Trocknen», wie er hier verwendet wird, versteht man das Behandeln einer Verbindung in Lösung mit einem wasserfreien Mittel, wie z.B. Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat, um Wasser zu entfernen und anschliessendes Abfiltrieren der Feststoffe.
Die Isomeriebezeichnungen «E» und «Z» erfolgen gemäss Blackwood et al., J. Amer. Chem. Soc., 90, 509 (1968).
Die Abkürzung «HPLC» bedeutet hier Hochdruckflüs-sig-Chromatographie.
Die Ausdrücke «weniger polar» und «stärker polar» beziehen sich auf die relative Mobilität von Verbindungspaaren im allgemeinen Isomere, wenn man dies auf Dünnschichtchromatographieplatten oder auf einer Chromatographiesäule feststellt und im allgemeinen unter Anwendung von Silicagelmedium.
Der «Rf»-Wert bezeichnet das Verhältnis der Laufstrek-ke des Probenfleckes relativ zur Laufstrecke des Lösungsmittels bis zur Lösungsmittelfront, wenn man dies zur Auswertung der Dünnschichtchromatographie benötigt.
Unter dem Ausdruck «Chromatographie auf Silicagel», wie er hier verwendet wird, sei die Elution, die Sammlung der Fraktionen und die Vereinigung derjenigen Fraktionen verstanden, welche gemäss Überprüfung mittels Dünnschichtchromatographie zeigen, dass sie das erwünschte Produkt enthalten und die frei sind von Ausgangsmaterialien und Verunreinigungen.
Der Begriff «Skellysolve B» bezeichnet gemischte isomere Hexane.
Die Abkürzung «THP» steht für Tetrahydropyran-2-yl.
Die Abkürzung «TLC» steht für Dünnschichtchromatographie.
Die Abkürzung «TMS» steht für eine Trimethylsilyl-gruppe.
Beispiel 1
Herstellung von 7(RS)-7-(Spiroepoxymethan)tricyclo-[4.2.0.02-4]octan-3-endo-carboxaldehyd Neopentyl Glycol Acetal (Formel XXI) bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema B.
Eine Lösung von 200 ml Dimethylsulfoxid in 50 ml Te-trahydrofuran wurde unter Stickstoffatmosphäre mit Natriumhydrid (5,5 g einer 57% igen Suspension in Mineralöl) behandelt und sodann erwärmte man auf 65°C während 1J^ bis 2 Stunden. Die Mischung wurde abgekühlt mit 100 mf Tetrahydrofuran verdünnt und in einem Eisbad gekühlt. Sodann wurde eine Lösung von Trimethylsulfoniumiodid (E.J. Corey et al., J. Amer. Chem. Soc. 87, 1353 (1965), 26,8 g) in 135 ml Dimethylsulfoxid während einer Zeitspanne von etwa 10 Minuten zugefügt und man rührte während weiteren 10 Minuten weiter. Schliesslich wurde eine Lösung des Acetalketons der Formel XX, nämlich 3-(5,5-Dimethyl--l,3-dioxolan-2-yl)tricyclo[4.2.0.02'4]octan-7-on (siehe US-
Patentschrift Nr. 3 873 571, Kolonne 27, wo [<x]D +83°C angegeben wird, (15,5 g) in 70 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wird Eisbad-Temperatur während einer' Stunde gerührt, sodann verdünnt man mit einem Liter ge-5 sättigter Kochsalzlösung und extrahiert mit Diäthyläther. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung nacheinander gewaschen und schliesslich getrocknet und man engt ein, wodurch man ein Öl in einer Menge 18,7 g erhält. Das Öl wird auf Silicagel chromatographiert und der Elution mit io Essigsäureäthylester-Skellysolve B (1:4), wodurch man die Epoxymethanverbindung der Formel XXI in einer Ausbeute von 15,1 g erhält, welche NMR-Resonanzen bei 0,70; 1,22; 0,8-3,0; 2,67; 2,70; 3,2-3,82 und 3,92 8; Infrarotabsorptionen bei 3070, 3020, 3010,1115, 1100,1015, 990, 970, 945, 15 925, 865, 835, 790 und 785 cm4 und Massenspektrumlinien bei M/e 249, 235, 233, 232, 219, 194 und 115 zeigt.
Beispiel 2
Herstellung von 8-Oxo-tricyclo [4.3.0.02>4]nonan-3-endo-20 -carboxaldehyd Neopentyl Glycol Acetal (Formel XXII) für den Reaktionsablauf siehe Formelschema B.
Eine Lösung der Epoxymethan-Verbindung der Formel XXI (Beispiel 1, 11, 12 g) in 150 ml Tetrahydrofuran wird 25 mit Lithiumiodid (2,0 g) behandelt und man rührt bei etwa 25°C während etwa einer Stunde. Die Mischung wird mit 300 ml gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und man extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und kon-30 zentriert. Der Rückstand, nämlich ein weisser Feststoff, mit 10,79 g Gewicht wurde aus Aceton-n-hexan umkristallisiert, wodurch man die erwünschte Verbindung in einer Ausbeute von 6,4 g mit einem Schmelzpunkt von 98,0-99,1°C erhielt. Diese Verbindung zeigte NMR-Resonanzen bei 0,71; 1,22; 35 0,9-3,0; 3,32-3,77 und 4,31 S; Infrarotabsorptionen bei 3040, 1755, 1730, 1165, 1120, 1110, 1015, 990, 970 und 930 cm"1, ein optisches Drehvermögen von [a]D +74° (c, 0,8870 in CHC13) das Massenspektrum zeigte Linien bei M/e 250, 222, 163, 146, 115 und 69 und einen RrWert von 0,33 [Dünn-40 Schichtchromatographie aus Silicagel mit einem Laufmittel von Acetonitril-methylenchlorid (1:9)].
Beispiel 3
Herstellung von (8RS)-8-Acetoxy-tricyclo[4.3.0.02>4]-45 nonan-3-endo-carboxaldehyd Neopentyl Glycol Acetal (Formel XXIII), bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema B.
I. Es ist zuerst die entsprechende 8-Hydroxyverbindung 50 hergestellt.
Eine Lösung der Verbindung der Formel XXII, nämlich die 8-Oxoverbindung aus Beispiel Nr. 2 (12,15 g) in 75 ml 95%igem Äthylalkohol wird tropfenweise zu einer Mischung von Natriumborhydrid (1,86 g) in 200 ml 95%-55 igem Äthylalkohol unter Rühren tropfenweise zugefügt und man rührt während einer Stunde bei etwa 25°C unter einer Stickstoffatmosphäre. Die Mischung wird sodann mit 400 ml gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und man extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird mit gesät-60 tigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man die 8-Hydroxyverbindung, nämlich einen weissen Feststoff in einer Menge von 11,86 g erhält (nach Umkristallisierung aus Acetonhexan weist diese Verbindung einen Schmelzpunkt von 100,0-102,4°C auf). Die Verbin-65 dung zeigt NMR-Resonanzen bei 0,70; 1,20; 0,9-2,6; 3,30-3,77; 4,03 und 3,9-4,3 5 und Infrarotabsorptionen bei 3480, 3440, 3280, 1110, 1075, 1010, 990 und 930 cm-1, Linien des Massenspektrums liegen bei M/e 252, 234, 115 und 69 und
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die Dünnschichtchromatographie auf Silicagel mit Essig-säureäthylester-Skellysolve B (1:1) ergibt einen RrWert von 0,27.
II. Das obige Produkt, nämlich 11,86 g, wird in 200 ml Pyridin gelöst und in einem Eisbad gekühlt, sodann behandelt man mit 20 ml Essigsäureanhydrid und 0,2 g 4-(N,N--Dimethylamino)-pyridin. Nach Rühren bei etwa 25°C während einer Stunde wird die Mischung mit 400 ml gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und man extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird mit eiskalter IN Chlorwasserstoffsäure gewaschen, sodann mit der gesättigten wäss-rigen Bicarbonatlösung und schliesslich nochmals mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen anschliessend getrocknet und man konzentriert, wodurch man die erwünschte Verbindung der Formel XXIII in einer Ausbeute von 14,2 g in Form eines Öles erhält, welches aus NMR-Resonanzen bei 0,72; 1,20; 0,9-2,79; 1,98; 3,23-3,8; 4,06 und 5,03 8, Infrarotabsorptionen bei 3020, 1735, 1250, 1110, 1040 und 1020 cm"1, Massenspektrumlinien bei 294, 234, 148, 130 und 115 und einen R-Wert von 0,61 bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthyl-ester-Skellysolve B (1:1) als Laufmittel.
Beispiel 4
Herstellung von (8RS)-8-Acetoxy-tricyclo[4.3.0.02-4]-nonan-3-endo-carboxaldehyd (Formel XXIV), bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema B.
Das Acetal der Formel XXIII (Beispiels 3, 14,5 g) wird mit 200 ml 88%iger Ameisensäure bei 0°C während 5 Stunden behandelt. Die Mischung wird sodann mit 500 ml gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und man extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird mit Wasser gesättigter, wässriger Bicabonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, anschliessend getrocknet und konzentriert, wodurch man ein Öl erhält, welches 13,8 g wiegt. Das Öl wird auf Silicagel chromatographiert und eluiert mit Es-sigsäureäthylester-Skellysolve B (1:4), wodurch man die erwünschte Verbindung mit der Formel XXIV in einer Ausbeute von 8,80 g als Öl erhält. Diese Verbindung weist NMR-Resonanzen bei 1,97; 0,9-3,1; 5,1 und 9,42 8, Infrarotabsorptionen bei 3300, 3020, 1735, 1710, 1370, 1240, 1115, 1040, 1020, 960 und 910 cm-1 und einen RrWert von 0,28 bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Skellysolve B (1:3) als Laufmittel, auf.
Beispiel 5
Herstellung von (8RS)-8-Hydroxy-3-endo-(cis-l'-hepte-nyl)tricyclo-[4.3.0.02'4]nonan, weniger polare und stärker polare Isomere (Formel XXV), bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema B.
I. Es wird zuerst die entsprechende Acetoxyverbindung hergestellt.
n-Hexyltriphenylphosphoniumbromid (34,55 g), das in 400 ml Toluol gelöst ist, wird während man in einem Eisbad kühlt unter einer Stickstoffatmosphäre mit n-Butyl-lithium (1,4 M in Hexan) behandelt und zwar zuerst bis zu einer permanent gelb bleibenden Farbe und sodann mit einer
äquivalenten Menge (58 ml). Die so erhaltene leuchtend rotorange Lösung wird bei 0°C während 30 Minuten gerührt und sodann bei etwa 25°C während weiteren 30 Minuten. Die Mischung wird sodann erneut in einem Eisbad abgekühlt und es wird unter Rühren tropfenweise eine Lösung des Aldehydes der Formel XXIV (Beispiel 4, 8,80 g) in 50 ml Toluol zugefügt. Man rührt bei 0° während einer Stunde weiter. Sodann werden 20 ml Aceton zugegeben, um die Reaktion abzulöschen, während man während 20 Minuten rührt. Die Mischung wird sodann mit einem Liter gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und man extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird mit gesättigter wässri-5 ger Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und schliesslich konzentriert.
II. Nun erfolgt der Ersatz der Acetylschutzgruppen durch Wasserstoff.
10 Der obige Rückstand, nämlich ein fahl gelber Feststoff wird in 200 ml Methanol gelöst und man behandelt mit 60 ml 10%iger wässriger Caliumhydroxidlösung bei etwa 25°C während einer Stunde. Die Reaktionsmischung wird sodann angesäuert (pH 5), indem man Essigsäure anwendet und mit 15 500 ml gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und schliesslich mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die oganische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und schliesslich konzentriert. Der Rückstand, näm-20 lieh ein fahl gelber Feststoff wird mit Methylenchlorid aufgenommen und man chromatographiert auf Silicagel, indem man mit Essigsäureäthylester-Skellysolve B (1:3) eluiert, wodurch man die Mischung der Isomere der erwünschten Verbindung der Formel XXV erhält und zwar in einer Menge 25 von 8.57 g in Form eines Öles. Diese Substanzen zeigen NMR-Resonanzen bei 0,7-2,5; 2,72; 3,8-4,4 und 4,8-5,75 8, Infrarotabsporptionen bei 3300, 3020, 1460, 1120, 1065, 1045 und 965 cm-1 und R,-Werte von 0,28 und 0.33 bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung 30von Essigsäureäthylester-Skellysolve B (1:3) als Laufmittel.
Beispiel 6
Herstellung von 8-Oxo-3-endo-(cis-l'-heptenyl)-tricyclo-[4.3.0.0a-4lnonan (Formel XXIV), bezüglich des Reaktions-35 ablaufes siehe Formelschema B.
Eine Lösung der 8-Hydroxyverbindungen der Formel XXV (Beispiels 5, 8.57 g) in 300 ml Aceton wird bei einer Temperatur von —30 bis —20°C mit 27,4 ml Jones-Reagens 40 [siehe J. Chem. Soc. 39 (1946) behandelt. Man rührt während 5 bis 10 Minuten, und sodann werden 30 ml Isopropyl-alkohol zugefügt und man rührt während 30 Minuten weiter. Die Mischung wird sodann mit einem Liter gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und man extrahiert mit Diäthyl-45 äther. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, schliesslich getrocknet und konzentriert, wodurch man ein Öl in einer Menge von 8,06 g erhält. Das Öl wird auf Silicagel chromatographiert, indem man mit Esso sigsäureäthylester-Skellysolve B (1:3) eluiert, wodurch man die erwünschte Verbindung der Formel XXVI in einer Ausbeute von 6,46 g in Form eines Öles erhält. Diese Verbindung zeigt NMR-Absorptionen bei 0,7-2,9 und 5,1-5,85 8, Infrarotabsorptionen bei 3020, 1740, 1640 und 1155 cm"1, 55 Massenspektrumlinien bei M/e 232, 1811, 217, 214, 204, 203, 189 und 175 und einen RrWert von 0,60 bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Skellysolve B (1:3) als Laufmittel.
Beispiel 7
Herstellung von o-Oxo-3-endo-(l,2-dihydroxyheptyl)-tri-cyclo-[4.3.0.02-4]nonan (Formel XXVII) bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Reaktionsschema B.
65 Eine Lösung der tricyclischen Alkenverbindung der Formel XXVI (Beispiel 6, 0,66 g) in 8 ml Aceton und etwa einem ml Wasser wird mit 7,5 mg Osmiumtetroxid in 0,25 ml t-Butanol behandelt, worauf man anschliessend 0,38 g
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N-Methylmorpholinoxiddihydrat zufügt. Nach Rühren bei etwa 25°C während 1% Stunden ist die Reaktion vollständig, wie sich aufgrund der Dünnschichtchromatographie erweist, d.h. es sind in der Dünnschichtchromatographie keine Flecken mehr, die dem Ausgangsmaterial zugehören, nachzuweisen. Sodann wird eine Lösung von 0,5 g Natriumbisulf it in 3 ml Wasser zugefügt und die Mischung wird während einer halben Stunde gerührt. Die Mischung wird sodann mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und man extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und schliesslich konzentriert, wodurch man 0,70 g Substanz erhält. Das Öl wird auf einer Silicagel-Kolonne chromatographiert, indem man mitEssigsäureäthylester (40-70%)-Skelly-solve B eluiert und man erhält so die erwünschte Verbin-' dung als eine Mischung von zwei Isomeren in Form eines gelben Öles in einer Ausbeute von 0,61 g. Die Verbindungen zeigen NMR-Absorptionen bei 0,92; 1,42; 2,25-2,83; 3,17; 3,40-3,83 S, Infrarotabsorptionen bei 3500, 3005, 3000, 2900. 1758, 1470, 1400, 1165, 1040, 935, 820, 790 und 765 cm-1 und RrWerte von 0,24 und 0,31 bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Skellysolve B (1:3) als Laufmittel.
Beispiel 8
Herstellung von (3aS,6aR)-Hexahydro-5a-hydroxy-4ß--(3a-hydroxyl-l-trans-octenyl)-pentaIen-2-on (Formel XXVIII:
Q bedeutet
H OH
und des entsprechenden 3ß-Hydroxyisomeren (Formel XXVIII):
Q bedeutet
H OH).
Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema B.
Eine Lösung des Glycols der Formel XXVII (aus Beispiel 7, 6,71 g) in 100 ml Toluol wird mit 18,17 g Triäthyl-orthopropionsäureester und etwa 50 mg trockenem Pyridin-hydrochlorid behandelt und man rührt während 4 Stunden bei etwa 25°C. Die Mischung wird sodann konzentriert. Der Rückstand, nämlich ein Öl, wird in 50 ml 100%iger Ameisensäure gelöst und man rührt bei etwa 25°C während 10 Minuten. Die Mischung wird sodann mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, anschliessend getrocknet und konzentriert. Der Rückstand, nämlich ein gelbes Öl, 8,78 g, wird in 100 ml Methanol gelöst und behandelt mit einer Lösung von 7,0 g Caliumcarbonat in 10 ml Wasser bei etwa 25°C während 16 Stunden. Die Mischung wird mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und man extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Schliesslich wird der Rückstand in 75 ml Methanol aufgenommen und man behandelt mit einer Lösung von 1,75 g Natriumperiodat in 75 ml Wasser und rührt bei etwa 25°C während 10 Minuten. Die Mischung wird mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man ein Öl in einer Menge von 6,71 g erhält. Dieses Öl wird auf Silicagel chromatographiert, indem man mit Aceton (40%)-Me-thylenchlorid eluiert, und man erhält so das 3a-Hydroxy-isomer der erwünschten Verbindung in einer Menge von 0,31 g und eine Mischung aus 3 a- und 3ß-Isomere in einer
Menge von 2,89 g. Diese Mischung wird nochmals chromatographiert, indem man eine Hochdruck-Flüssigchromatographiesäule anwendet, welche Silicagel H (E. Merck, mittlere Teilchengrösse 40 Mikron) und mit Aceton (20%)-Methylen-s chlorid eluiert, wodurch man das 3ß-Hydroxyisomere mit einer Ausbeute von 1,83 g und nochmals 3a-Hydroxyisomere in einer Menge von 0,86 g erhält. Das 3ß-Hydroxyisomere zeigt NMR-Resonanzen bei 0,88; 1,33; 1,83-3,00; 3,67-4,28 und 5,50-5,67 5, Infrarotabsorptionen bei 3450, 2950, 2900, io ,1735,1165, 1135,1090, 1070, 1025, 970, 790 und 765 cm-1, Massenspektrumlinien (des di-TMS Derivates) bei M/e 410, 2659, 395, 392, 339, 320, 283, 249, 223 und 173 und einen R(-Wert von 0,26 bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Aceton-methylenchlorid (3:7) als 15 Laufmittel. Das 3a-Hydroxyiisomere zeigt NMR-Resonanzen bei 0,88; 1,07-1,67; 1,83-2,83; 3,33-4,25 und 5,42-5,63 5, Infrarotabsorptionen bei 3400, 2950, 2900, 1740, 1165, 1130, 1095, 1075, 1025, 970 und 765 cm-1, und Massenspektrumlinien bei M/e 410, 2559, 395, 392, 339, 320, 283, 249, 233 20 und 173 sowie einen Rf-Wert von 0,16 bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel in Aceton-methylenchlorid (3:7) als Laufmittel.
Beispiel 9
25 Herstellung von (3aS,6aR)-Hexahydro-5a-hydroxy-4ß--(3a-hydroxyl-l-trans-octenyI)-pentalen-2-on, von 3,5-bis(t--Butyldimethylsilyläther) (Formel XI.
Q2 bedeutet
/V
30 H ÌDH).
Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema A.
Eine Lösung des Pentalen-2-ones der Formel X, welches als (3aS,6aR)-Hexahydro5a-hydroxy-4ß-(3a-hydroxyl-l--trans-octenyl)-pentalen-2-on identifiziert wurde (aus Bei-35 spiel 8, 1,18 g) in 25 ml Dimethylformamid wird bei 0°C mit 1,51 g Imidazol behandelt und anschliessend mit 2,0 g t-Butyldimethylsilylchlorid, worauf man während 1 Stunde bei 0°C weiterrührte. Die Mischung wurde mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extra-40 hiert. Die organische Phase wird mit kalter IN Chlorwasserstoffsäure, anschliessend mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man 2,62 g eines Öles erhielt. Das Öl wurde auf Silicagel chroma-45 tographiert, indem man mit Essigsäureäthylester (5 %)-Skel-lysolve B eluierte, wodurch man die erwünschte Verbindung in einer Ausbeute von 1,84 g in Form eines Öles erhielt.
Diese Verbindung zeigt NMR-Resonanzen bei 0,03; 0,88; 1,25-1,38; 2,03-2,83; 3,95-4,22 und 5,42-5,6 5, Infrarotab-50 Sorptionen bei 2950, 2900, 1745, 1255, 1120, 1080, 835 und 775 cm-1, Linien im Massenspektrum bei 479, 3376, 437, 423, 363, 347, 305, 291 und 251 und einen R-Wert von 0,44 bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Skellysolve B (1:9) als 55 Laufmittel.
Beispiel 10
Herstellung von N-Methyl-S-(w-hydroxypentyl)-S-phenyl-sulfoximin, Tetrahydropyran-2-yl Äther (Formel XII). Be-60 züglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema C und R. Johnson et al., J. Amer. Chem. Soc. 95, 6462 (1973).
Eine Lösung mit N,S-Dimethyl-S-phenylsulfoximin (1,69 g) in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei 0-5°C unter einer Stickstoffatmosphäre mit 7,14 ml (10 mMol) n-Butyllithium 65 in n-Hexan, das tropfenweise unter Rühren zugegeben wird, behandelt. Nach 20 Minuten wird eine Losung von Tetra-hydropyran-2-yl-äther von 5-Brombutanol (3,56 g) in 5 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Hexamethylphosphoramid zuge
geben. Die Mischung wird bei etwa 25°C während 14 Stunden gerührt und sodann bei 50°C während 4 Stunden. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen, mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl konzentriert, das in einer Ausbeute von 6,02 g erhalten wird. Das Öl wird auf Silicagel chromatographiert, wobei man Essigsäureäthylester (75-100%)-Skellysolve B als Elutionsmittel verwendet, wodurch man die erwünschte Verbindung in einer Ausbeute von 1,75 g in Form eines Öles erhielt. Diese Verbindung zeigteNMR-Resonanzen bei 1,25-2,08; 4,30; 3,00-4,00; 4,50 und 7,43-8,00 5, Infrarotabsorptionen bei 3060, 2940, 2870, 1445, 1240, 1140, 1115, 1075, 1033, 1020, 865, 748, 735 und 690 cm-1, Massenspektrumlinien bei M/e 325, 296, 240.1043, 224, 210, 182, 125, 85 und 77 und einen R.-Wert von 0,19 bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Skelly-solve B (1:1) als Laufmittel.
Beispiel 11
Herstellung von 6a-Carba-2-decarboxy-2-hydroxymethyl--6ç-hydroxy-5?-(N-methylphenylsulfonimidoyl)-PGIi, l-(te-trahydropyranyläther), 11,15-bis(t-butyldimethylsilyläther) (Formel XIII). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema A.
Eine Lösung des Sulfoximines der Formel XII (aus Beispiel 10, 1,22 g) in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei 0-5°C unter einer Stickstoffatmosphäre mit n-Butyllithium (2,68 ml an 1,40 M in n-Hexan) behandelt, das tropfenweise unter Rühren zugegeben wird. Die Mischung wird während weiterer 30 Minuten gerührt und auf — 15°C abgekühlt. Es wird sodann tropfenweise eine Lösung des Pentalen-2-ones, 3,5--bis(Silyläther) (aus Beispiel 9, 1.23 g) in 7 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt und die Mischung wird während 2 Stunden bei einer Temperatur von — 10°C bis 20°C gerührt. Sodann werden 10 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung und gesättigte Kochsalzlösung zugefügt und die Mischung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert, wodurch man 0,72 g eines Öles erhält. Das Öl wird auf Silicagel chromatographiert, indem man mit Essigsäureäthylester (10-15%)-Skellysolve B eluiert, wodurch man die erwünschte Verbindung in einer Ausbeute von 0,81 g erhält, wie auch 0,56 g des Ausgangsmaterials der Formel XI. Das Produkt zeigte Infrarotabsorptionen bei 3300, 2950, 2850, 1460, 1240, 1115, 1075, 1030, 1000, 970. 905, 865. 835, 813, 775, 715 und 690 cm-1, einen R-Wert von 0,09-0,11 bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essig-säureäthylester-Skellysolve B (1:9) als Laufmittel und einen R-Wert von 0,26-0,36 bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Aceton-methylenchlorid (3:97) als Laufmittel.
Beispiel 12
Herstellung von (5E und Z)-6a-Carba-2-decarboxy-2-hy-droxymethyl-PGI„ l-(tetrahydropyran-2-yl-äther), 11,15-bis-(t-butyldimethylsilyläther) (Formel XIV). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema A.
Eine Lösung der Sulfonimidoylverbindung der Formel XIII (aus Beispiel 11, 1.25 g) in 15 ml Tetrahydrofuran wird mit Aluminiumamalgam (hergestellt aus 0,61 g Aluminium, einer Korngrösse von 20 mesh, gewaschen mit Wasser, Äthanol und Diäthyläther. und in Kontakt gebracht mit 2% wässriger Quecksilberchloridlösung während 30 Sekunden und schliesslich mit Diäthyläther gewaschen) zusammen mit
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3.9 ml Wasser und 3.9 ml Essissäure behandelt, und sodann filtriert man durch Celite® (ein Calciumaluminosilicat-Filter-material). Der Filterkuchen wird mit Essigsäureäthylester gewaschen. Die organische Phase wird mit gesättigter Koch-5 salzlösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man 1,28 g eines Öles erhielt. Das Öl wurde auf Silicagel chromatographiert, indem man mit Essigsäureester (3-5 %)-Skellysolve B eluierte, wodurch man die 10 erwünschte Verbindung in einer Ausbeute von 0,73 g in Form eines Öles erhielt. Das NMR-Spektrum zeigte Resonanzen bei 0,05; 0,88; 0,91; 1,17-1,83; 1,85-2,42; 3,20-4,27; 4,60 und 5,08-5,67 6, Infrarotabsorptionen bei 2940, 2860, 1460, 1250, 1115, 1075, 1030, 970, 835 und 775 cm-1, einen 15 Rf-Wert von 0,30 bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Skellysolve B (3:97) als Laufmittel und einen Rf-Wert von 0,74 bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Aceton-methylenchlorid (3:97) als Laufmittel.
20
Beispiel 13
Herstellung von 62-Carba-2-decarboxy-2-hydroxymethyl--PGI2, 11,15-diacetat, weniger polares (5Z)-Isomer und stärker polares (5E)-Isomer (Formel XVII). Bezüglich des Reak-25 tionsablaufes siehe Formelschema A.
I. Es wird zuerst das entsprechende l-(Tetrahydropyran--2-yl-äther)-diol ohne Silylgruppen in den C-ll und C-15 Stellung hergestellt. Eine Lösung von 6a-Carba-2-decarboxy-2-30-hydroxymethyl-PGI2, l-(tetrahydropyran-2-yl-äther), 11,15--bis(t-butyldimethylsilyläther) (Formel XIV) (aus Beispiel 12, 0,73 g) in 5 ml Tetrahydrofuran wird mit 9 ml einer Lösung Tetrahydrobutylammoniumfluorid (0,5 Mol in Tetrahydrofuran) behandelt. Die Mischung wird bei 20-25°C während 35 1% Stunden gerührt und sodann bei 40°C während 2% Stunden. Es wird weitere Tetrahydrobutylammoniumlösung (4,5 ml) unter Rühren zugegeben und man rührt bei 40°C während 1 % Stunden weiter. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur gekühlt, mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt 40 und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit eiskalter IN Caliumhydrogensulfatlösung, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man 0,68 g eines Öles erhielt. 45 II. Das obige Diol der Formel XV wird sodann acety-liert, indem man mit 1,0 ml Essigsäureanhydrid in 7 ml Pyridin umsetzt und bei etwa 25°C während 16 Stunden rührt. Die Mischung wird mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase 50 wird mit IN Caliumbisulfatlösung, mit gesättigter wässriger Bicarbonatlösung und schliesslich mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man den l-(Tetrahydropyran-2-yl-äther), 11,15-diacetat der Formel XVI in Form eines Öles in einer Menge von 0,63 g er-55 hält.
III. Das Produkt aus Schritt II wird sodann in 10 ml einer Mischung aus Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran (20:10:3) zusammen mit 3 ml Tetrahydrofuran bei 40°C hy-drolisiert, wobei man während 3 Stunden rührt. Es werden 60 sodann weitere 10 ml Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran-lösung zugegeben und man rührt während 3 Stunden bei 40°C weiter. Die Mischung wird sodann auf Zimmertemperatur gekühlt, mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase 65 wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man 0.64 g eines Öles erhielt. Das Öl wurde auf einer Hochdruck-Flüssigchromatographiekolonne auf
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Silicagel H (E. Merck, mit einer mittleren Teilchengrösse von 40 Mikron) chromatographiert, indem man Aceton (3-4%)-Methylendichlorid eluierte, wodurch man die erwünschten Verbindungen der Formel XVII erhielt und zwar zuerst das weniger polare (5Z)-Isomer in einer Menge von 0,12 g, sodann eine Mischung von Isomeren in einer Menge von 0,10 g und schliesslich das stärker polare (5E)-Isomere in einer Menae von 0,15 g. Das weniger polare (5Z)-Isomere wies NMR-Resonanzen bei 0.67-1,05; 1,08-1,67; 1.83; 1.98; 2.03; 2,13-2.53; 3.52-3,80 und 4,50-5,6 5 auf, zeigte Infrarotabsorptionen bei 3460, 2940, 2860, 1740. 1440, 1365, 1235, 1060, 1010, und 970 cm-1, Linien des Massensnektrums für TMS-Derivat lagen bei M/e 432.3076, 417, 390, 372, 342, 300 und 282 und der RrWert betrug 0,49 für Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Anwendung von Aceton-methylenchlorid (1:19) als Laufmittel.
Die Fraktion der gemischten Isomere wurde nochmals auf einer Hochdruck-Flüssigchromatographiesäule chromatographiert und man eluierte mit Aceton (4%)-Methylenchlo-rid, wodurch man das weniger polare Isomer (0,05 g) und das stärker polare Isomer (0,06 g) erhielt. Das stärker polare (5E)-Isomere zeigte NMR- Resonanzen bei 0,67-1,05; 1,08-1,67; 1,83; 1,98; 2,03; 2,13-2,53; 3,52-3,80 und 4,50-5,6 S, Infrarotabsorptionen bei 3460, 2940, 2860, 1740, 1440, 1365, 1235. 1060, 1010 und 970 cm-1, Linien im Massenspektrum für das TMS-Derivat bei M/e 432.3062, 417, 390, 342, 300 und 282 und einen Rf-Wert von 0,44 bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Aceton-methylenchlorid (1:19) als Laufmittel.
Beispiel 14
Herstellung von (5Z)-6a-Carba-PGI2, weniger polares Isomer [Formel IX(Z)]. Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema A.
I. Eine Lösung der 2-Decarboxy-2-hydroxymethylver-bindung der Formel XVII (aus Beispiel 13, 0,17 g des weniger polaren Isomeren) in 6 ml Aceton wird bei —30° mit 0,61 ml Jones-Reagens unter Rühren behandelt. Nach 20 Minuten wird die Mischung auf — 10°C erwärmt und man rührt während 20 Minuten weiter. Sodann kühlt man auf —30°C wieder ab und behandelt mit 4 ml Isopropylalkohol und lässt langsam auf Zimmertemperatur erwärmen. Die Mischung sodann mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man 0,20 g eines Öles erhielt, welches im wesentlichen aus dem 11,15-Diacetat der erwünschten Verbindung der Formel XVIII bestand.
II. Das obige Material wird in 5 ml Methanol-Wasser (9:1) mit 1 ml 5%iger Caliumhydroxidlösung bei etwa 25°C während 2 Stunden behandelt. Die Mischung wird vorsichtig mit 1 M Caliumhydrogensulfatlösung angesäuert, mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl konzentriert, das man in einer Menge von 0,126 g erhält. Das Öl wird auf Silicagel chromatographiert, indem man mit Essigsäureäthylester (40%)-Skellysolve B eluiert, wodurch man die erwünschte Verbindung der Formel IX(Z) in einer Menge von 0,043 g als Öl erhält, welches sich beim Stehenlassen bei — 19°C verfestigt. Umkristallisieren aus Aceton-n-hexan ergibt einen farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 102-106,6°C. Diese Verbindung zeigt NMR-Resonanzen bei 0,67-2,58; 3,47-4.30; 5,13 und 5,42-5,57 5, Infrarotabsorptionen bei 3380, 2930, 2860, 1710, 1460, 1400, 1350, 1320, 1240, 1180, 1130, 1060, 990, 970 und 860 cm-1, Linien im Massenspektrum für das tri-TMS-Derivat bei M/e 551.3398,
495, 476, 405, 386, 149 und 73 und einen Rr-Wert von Es-sigsäureäthylester-Essigsäure-Skellysolve B (33:2:65) als Laufmittel, 3 Elutionen.
5 Beispiel 15
Herstellung von (5E)-6a-Carba-PGI2, stärker polares Isomer [Formel IX(E)]. Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema A.
10 Unter Anwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 14, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials der Formel 17, das in diesem Beispiel verwendet wurde, durch die 2-De-carboxy-2-hydroxymethyl-Verbindung, nämlich das stärker polare Isomere der Formel VXII (aus Beispiel 13, 0,21 g) 15 wird die erwünschte Verbindung in einer Menge von 0,15 g als Öl gewonnen, welches beim Stehenlassen sich bei — 19°C verfestigt. Umkristallisieren aus Diäthyläther-n-hexan ergibt einen farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 61,5-64,1°C. Die erwünschte Verbindung zeigte in einem 20 NMR- Resonanzen bei 0,67-2,67; 3,50-4,30; 5,0-5,30 und 5,37-5,90 5, Infrarotabsorptionen bei 3380, 2930, 2860, 1710, 1450, 1250, 1070, 965 und 900 cm-1, Linien im Massenspektrum für das tri-TMS-Derivat bei M/e 551.3392, 495, 476, 405, 386, 149 und 73 und einen Rf-Wert von 0,09 bei Dünn-25 Schichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Essigsäure-Skellysolve B (33:2:65) als Laufmittel.
Unter Anwendung der Verfahrensweisen aus den Beispielen 9 bis 15 und unter Bezugnahme auf das Formelschema 30 A, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials der Formel X durch das Pentalenon aus Beispiel 43, in welchem X die Bedeutung -CH2CH2- aufweist, werden die entsprechenden 13,14-Dihydro-Verbindungen erhalten, nämlich (5E)-6a--Carba-13,14-dihydro-PGI2 und (5Z)-6a-Carba-13,14-dihy-35 dro-PGI2.
In gleicher Weise wird unter Anwendung der Verfahrensweisen der Beispiele 9 bis 15, jedoch unter Ersatz des Sulf-oximines der Formel XII durch eine Verbindung der Formel
40 c6h5
I
o=s=n-ch3
I
ch2-(ch2)5-ch2-othp
45
die entsprechenden 2a,2b-Dihomo-Verbindungen erhalten, nämlich (5E)-6a-Carba-2a,2b-dihomo-PGI2 und (5Z)-6a--Carba-2a,2b-dihomo-PGI2.
Folgt man wiederum den Verfahrensweisen der Beispiele 30 9-15, jedoch unter Ersatz des Sulfoximines der Formel XII durch eine Verbindung der Formel
55 0=S=N-CH3
I
CH2-(CH2)2-CF2-CH2-OTHP
werden die entsprechenden 2,2-Difluor-Verbindungen, näm-60 lieh (5E)-6a-Carba-2,2-difluor-PGI2 und (5Z)-6a-Carba-2,2--difluor-PGI2 erhalten. Folgt man anschliessend den Verfahrensweisen von Beispiel 21-11, das weiter unten beschrieben ist, so erhält man die entsprechenden Methylester.
65 Beispiel 16
Herstellung von (3aS,6aR)-Hexahydro-5a-hydroxy-4ß--(3ß-hydroxy-l-trans-octenyl)-pentalen-2-on, 3,5-bis(t-butyl--dimethylsilyläther (Formel XI:
47
639062
Q2 ist
H OH ).
Bezüglich .les Reaktionsablaufes siehe Formelschema A.
Es sei festgehalten, dass die erwünschte Verbindung das 15-Epimere des Produktes aus Beispiel 9 ist. Unter Anwendung der Verfahrensweisen aus Beispiel 9, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials der Formel X, das in diesem Beispiel verwendet wurde, durch die entsprechende 3ß-Hydroxy-isomere-Verbindung aus Beispiel 8 (1,49 g) werden 3,30 g rohes Öl erhalten, welches nach Chromatographie 2,46 g der erwünschten Verbindung der Formel XI in Form eines Öles erhalten. Diese Verbindung zeigt NMR-Resonanzen bei 0,03; 0,90; 1,15-2,88; 3,75-4,27 und 5,40-5,58 8, Infrarotabsorptionen bei 2900, 2800, 1745, 1460, 1240, 1110, 1080, 1000, 960, 930, 830 und 770 cm-1, Linien im Massenspektrum bei M/e 494, 479.3352, 451, 437, 423, 363, 347, 305, 291 und 261 und einen RrWert von 0,48 bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthyl-ester-Skellysolve B (1:9) als Laufmittel.
Beispiel 17
Herstellung von 6a-Carba-2-decarboxl-2-hydroxylmethyl--6^-hydroxy-5ç-(N-methylphenylsulfonimidoyl)-(15R)-PGI1, 1 -(tetrahydropyranyl-äther), 11,15-bis(t-butyldimethylsilyl-äther) (Formel XIII).
Für den Reaktionsablauf siehe Formelschema A.
Eine Lösung des Sulfoximines der Formel XII (aus Beispiel 10, 2,53 g) in 15 ml Tetrahydrofuran wird bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre mit 2,7 ml Methylmagnesium-bromidlösung (2,7 Mol in Diäthyläther) behandelt und man rührt bei 0-5°C während 0,5 Stunden. Die Mischung wird sodann auf —20°C gekühlt und man rührt während 15 Minuten. Sodann wird eine Lösung der 3 ß-SilyloxyVerbindung der Formel XI (aus Beispiel 16, 2,40 g) in 8 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung wird bei —15 bis — 20°C während 15 Minuten gerührt. Schliesslich werden 8 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung bei — 15°C zugefügt. Die Mischung wird auf etwa 25°C erwärmt, mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert, wodurch man 4,83 g eines Öles erhält. Das Öl wird auf Silicagel chromatographiert und mit Essigsäureäthylester (10-20%)Skellysolve B eluiert, wodurch man die erwünschte Verbindung der Formel XIII in einer Ausbeute von 3,12 g in Form eines Öles erhält. Diese Verbindung zeigt Infrarotabsorptionen bei 3300, 2920, 2850, 1450, 1240, 1105, 1070, 1030, 1000, 965, 905, 865, 835, 813, 775, 718 und 690 cm-1 und weist einen Rf-Wert von 0,11-0,15 bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Skellysolve B (1:9) als Laufmittel auf.
Beispiel 18
Herstellung von (5E und ))-6a-Carba-2-decarboxy-2--hydroxymethyl-(15R)-PGI?., l-(tetrahydropyran-2-yl-äther), ll,15-bis(t-butylmethylsilyläther) (Formel XIV). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema A.
Unter Anwendung der Verfahrensweisen gemäss Beispiel 12, jedoch unter Ersatz der Sulfonimidoylverbindung der Formel XIII, die in diesem Beispiel verwendet wurde durch das entsprechende 3ß-Isomere aus Beispiel 17 (3,50 g) werden 3,05 g rohes Öl erhalten. Das Öl wird auf Silicagel chromatographiert, indem man mit Essigsäureäthylester (3-5%)-Skellysolve B eluiert und wodurch man die erwünschte Verbindung in einer Menge von 2,08 g in Form eines Öles erhält, welches NMR-Resonanzen und Infrarotabsorptionen zeigt, die im wesentlichen identisch sind, die für das (15S)-Isomere der erwünschten Verbindung (siehe Beispiel 12) angegeben wurden und die hier vorliegende Verbindung zeigt 5 einen R(-Wert von 0,32 bei Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Skellysolve B (3:97) als Laufmittel.
Beispiel 19
10 Herstellung von 6a-Carba-2-decarboxy-2-hydroxymethyl--(15R)-PG12, 11,15-diacetat, weniger polares (5Z)-Isomeres und stärker polares (5E)-Isomeres [Formel XV(E)]. Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema A.
15 I. Es wird zuerst das l-(Tetrahydropyran-2-yl-äther)-diol der Formel XV aus der Verbindung der Formel XIV hergestellt, indem man die Silylgruppen R17 an den Stellen C-11 und C-15 abspaltet. Eine Lösung von 6a-Carba-2-decarboxy--2-hydroxymethyl-( 15R)-PG I2, 1 -(tetrahydropyran-2-yl-äther), 20 ll,15-bis(t-butyldimethylsilyl-äther) der Formel XIV (aus Beispiel 18, 2,08 g) in 25 ml Tetrahydrofuran wird mit 20,7 ml einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (0,64 M in Tetrahydrofuran) bei etwa 25°C während 16 Stunden behandelt. Es wird zusätzliches Tetrabutylammoniumfluorid 25 (20,7 ml) zugegeben und man rührt bei 40°C während 4 Stunden weiter. Die Mischung wird sodann gekühlt, mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit eiskalter 0,5 molarer Caliumhydrogensulfatlösung, mit gesättigter wässriger 30 Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man 2,09 g des Öles erhält.
II. Das oben erhaltene Diol der Formel XV wird sodann acetyliert, indem man in 20 ml Pyridin arbeitete und 5 ml Es-
35 sigsäureanhydrid bei 25°C während 16 Stunden anwandte. Die Mischung wurde sodann mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit eiskalter IN Chlorwasserstoff säure, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und 40 schliesslich mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man das l-(Tetrahydro-pyran-2-äther), 11,15-diacetat der Formel XVI in Form eines Öles in einer Ausbeute von 1,96 g erhielt.
III. Das Produkt aus dem obigen Schritt II wird in 5 ml 45 Tetrahydrofuran gelöst, und in 20 ml Essigsäure-Wasser-
-Tetrahydrofuran (20:10:3) unter Rühren bei 40°C während 26 Stunden hydrolysiert. Die Mischung wird sodann auf Zimmertemperatur gekühlt, mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische 50 Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und schliesslich konzentriert, wodurch man 1,70 g eines Öles erhielt. Das Öl wurde auf Silicagel chromatographiert, wodurch man die gemischten Isomere der Formel XVII in einer 55 Ausbeute von gesamt 1,09 g erhielt.
Die Mischung der Isomere wurde durch Hochdruck-Flüs-sigchromatographie auf einer Silicagelsäule, die mit Silicagel 60 (E. Merck 230-400 mesh) gefüllt war und man eluierte mit Essigsäureäthylester (35%)-n-Hexan, wodurch man eine 60 Ausbeute an (A) weniger polarer (5Z)-Isomere in Form eines Öles in einer Menge von 0,09 g und (B) eine Mischung beider Isomere erhielt. Diese Mischung wurde nochmals chromatographiert, indem man zwei vorgefertigte Säulen der Grösse B (von E. Merck) in Serie schaltete und mit Essigsäureäthyl-65 ester (25%)-n-Hexan eluierte, wodurch man eine Ausbeute (C) von weniger polaren (5Z)-Isomeren, 0,26 g, (D) eine Mischung von 0,15 g an Isomeren und (E) stärker polares (5E)-Isomeres in einer Menge von 0,53 g erhielt. Die Fraktion D
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wurde nochmals chromatographiert, indem man die gleiche Verfahrensweise wie vorher anwandte und man erhielt (F) weniger polares (5Z)-Isomeres in einer Menge von 0,04 g und (G) stärker polares (5E)-Isomeres in einer Menge von 0,10 g. Die Gesamtmenge an weniger polarem (5Z)-Isomeren betrug gesamthaft 0,39 g und diejenige des stärker polaren (5E)-Isomeren 0,63 g. Das weniger polare (5Z)-Isomere zeigte einen R,-Wert von 0,54 bei der Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Skellysolve B (1:1) als Laufmittel und das stärker polare (5E)-Isomere zeigte einen RrWert von 0,50 bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthyl-ester-Skellysolve B (1:1) als Laufmittel.
Beispiel 20
Herstellung von (5Z)-6a-Carba-(15R)-PGI2, weniger polares Isomeres [Formel IX(Z)]. Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema A.
Unter Anwendung der Verfahrensweise gemäss Beispiel 14, jedoch unter Ersatz der Verbindung der Formel XVII, die in diesem Beispiel angewandt wurde durch das entsprechende weniger polare (15R) Isomere aus Beispiel 19, wird zuerst durch Oxydation das 11,15-Diacetat der Formel XVIII der erwünschten Verbindung in einer Menge von 0,43 g erhalten.
Das oben erwähnte Material wird verseift, indem man wiederum den Verfahrensweisen gemäss Beispiel 14 folgt, wodurch man die erwünschte Verbindung in Form eines rohen Öles in einer Menge von 0,318 g erhält. Das Öl wird auf Silicagel chromatographiert, indem man mit Essigsäureäthylester (0,35%)-Skellysolve B eluiert, wodurch man die erwünschte Verbindung in einer Ausbeute von 0,206 g in Form eines Öles erhält. Diese Verbindung zeigt NMR-Resonanzen bei 0,87; 0,92-2,72; 3,48-4,13; 5,42; 5,07-5,47 und 5,50-5,68 S, Infrarotabsorptionen bei 3400, 2940, 2860, 1710, 1450, 1370, 1250, 1080,1050 und 970 cm-1, Linien im Massenspektrum für das tri-TMS-Derivat bei M/e 566, 551.3420, 495, 476, 461, 405, 386, 379, 360, 199, 173 und 177 und •einen RrWert von 0,20 bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Essigsäureäthylester-Es-sigsäure-Skellysolve B (33:2:65) als Laufmittel, 3 Elutionen.
Beispiel 21
Herstellung von (5E)-6a-Carba-(15R)-PGI2, stärker polares Isomeres [Formel IX(E)]. Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema A.
I. Indem man wiederum der Verfahrensweise aus Beispiel 14 folgt, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials der Formel XVII, das in diesem Beispiel angewandt wurde durch das stärker polare (5E)-Isomere der Formel XVII (aus Beispiel 19, 0,63 g) und durch vorgängiges Oxydieren und nachfolgendes Verseifen wird im wesentlichen die erwünschte Verbindung in einer Menge von 0,257 g in Form eines Öles erhalten.
II. Dieses Material wird weiter in Form seines Methylesters gereinigt. Dementsprechend wird eine Lösung des obigen Öles (0,257 g) in 5 ml Acetonitril mit 0,4 ml Methyl-iodid behandelt und man setzt 0,26 ml Diisopropyläthylamin zu und lässt während 16 Stunden bei 25°C verweilen. Die Mischung wird mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und 0,5 M wässriger Caliumhydrogensulfatlösung angesäuert (pH 1). Die Lösung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert und die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl konzentriert, das man in einer Ausbeute 0,229 g erhält. Das Öl wird auf einer Hochdruck-Flüssigchromatographiesäule (Silicagel, E. Merck, Grösse B vorgepackt) chromatographiert, indem man Aceton (15 %)-Methylenchlorid eluiert, wodurch man den Methylester der erwünschten Ver-î bindung in einer Menge von 0,133 g in Form eines Öles erhält.
III. Der obige Methylester (0,133 g) wird zur erwünschten Säure in 7 ml einer Lösung aus 5 % Caliumhydroxid in Methanol-Wasser (9:1) unter Rühren bei etwa 25°C während io 2 Stunden verseift. Es werden sodann 2 ml Reagens mehr zugefügt und man rührt während 16 Stunden weiter. Die Mischung wird mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt, vorsichtig mit 0,5 ml Caliumhydrogensulfatlösung angesäuert (pH 1) und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die orga-15 nische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man die erwünschte Verbindung in einer Menge von 0,130 g in Form eines Öles erhält. Diese Verbindung zeigt NMR-Resonanzen bei 0,90; 0,93-2,58; 1,85-4,28; 5,13 und 5,55-5,70 S, Infrarotabsorp-20 tionen bei 3400, 2950,, 1710, 1450, 1240, 1070, 970 und 900 cm-1, Linien im Massenspektrum für das tri-TMS-Deri-vat bei M/e 566, 551.3423, 495, 476, 461, 405, 386, 379, 360, 199,173 und 117 und einen RrWert von 0,16 bei Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung 25 von Essigsäureäthylester-Essigsäure-Skellysolve B (33:2:65) als Laufmittel.
Beispiel 22
Herstellung von (5E)-6a-Carba-PGI2, Natriumsalz.
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Eine Lösung von (5e)-6a-Carba-PGI2 (aus Beispiel 15, 0,28 g) in Methanol wird mit einer Lösung von Natrium-carbonat in Wasser bei etwa 25°C neutralisiert. Die Mischung wird auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Aceto-35 nitrii verdünnt und erneut eingeengt, wodurch man die erwünschte Verbindung eines weissen Feststoffes erhielt.
Beispiel 23
40 Herstellung von (5E)-6a-Carba-PGI2, Methylester und (5Z)-6a-Carba-PGI2, Methylester (Formel V).
Unter Anwendung der Verfahrensweise gemäss Beispiel 21-11 werden (5E)-6a-Carba-PGI2( aus Beispiel 15) und (5Z)-45-6a-Carba-PGI2 (aus Beispiel 14) in die erwünschten Verbindungen übergeführt, indem man Methyliodid und Diisopropyläthylamin in Acetonitril anwendet.
Alternativerweise können die Methylester hergestellt werden, indem man jede Säure einzeln in Methanol mit Diazo-50 methan bei etwa 25°C während etwa 5 Minuten behandelt Jede Mischung wird konzentriert, wodurch man die entsprechende erwünschte Verbindung erhält.
Beispiel 24
55 Herstellung von (5E)-6a-Carba-PGI2, p-Phenylphenacyl-ester (Formel V).
Eine Mischung aus (5E)-6a-Carba-PGI2 (aus Beispiel 15, 0,2 g), p-Phenylphenacylbromid (0,50 g), 0,4 ml Diisopropyl-60 äthylamin und 10 ml Acetonitril wird bei etwa 25°C während 40 Minuten gerührt. Diese Mischung wird sodann mit verdünnter wässriger Zitronensäurelösung vermischt und es wird gesättigte Kochsalzlösung zugesetzt und man extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird ge-65 trocknet und konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, indem man mit Essigsäureäthylester (25-100%)-Skellysolve B eluiert, wodurch man die erwünschte Verbindung erhält.
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Beispiel 25
Herstellung von (5E)-6a-Carba-PGI„ Amid (Formel V). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema N.
Eine Lösung von (5E)-6a-Carba-PGI? (aus Beispiel 15, 1,0 g) in 10 ml Aceton wird auf etwa — 10°C gekühlt und mit 0,44 ml Triäthylamin und 0,41 ml Isobutylchlorameisen-säureester behandelt. Nach 5 Minuten werden 10 ml Acetonitril, welches mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt ist. zugegeben und die Reaktionsmischung wird auf etwa 25°C erwärmt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen, mit Wasser, wässriger Caliumbisulfatlösung und wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird chromatographiert, indem man mit Aceton (25-100%)-Methylenchlorid eluiert und so erhält man die erwünschte Verbindung.
Beispiel 26
Herstellung von (5E)-6a-Carba-PGIa, N-(Methylsulfonyl-amid (Formel V).
Eine Lösung von (5E)-6a-Carba-PGI2 (aus Beispiel 15, 1,0 g) in 6 ml Dimethylformamid wird auf etwa 0°C gekühlt und behandelt mit 0,44 ml Triäthylamin und 0,41 ml Isobutylchlorameisensäureester. Nach 25 Minuten werden 1,54 g des Natriumsalzes von Methansulfonamid (hergestellt aus 3,0 ml 4,4 N methanolischer Natriummethoxidlösung, die zu einer Lösung von 1,36 g Methansulfonamid in 6 ml Methanol zugegeben wurde und durch Eindampfen in Gegenwart von Benzol isoliert wurde) und 1,25 ml Hexamethyl-phosphoramid zugegeben. Die Mischung wird bei etwa 25°C während 16 Stunden gerührt, mit kalter, verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert und mit Methanol (10-20%)-Methylenchlorid eluiert, wodurch man die erwünschte Verbindung erhält.
Beispiel 27
Herstellung von (5E)-6a-Carba-2-decarboxy-2-amino-methyl-PGI2 (Formel V).
Eine Lösung von (5E)-6a-Carba-PGI2, amid der Formel V (aus Beispiel 25, 0,1 g) in 1 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid (100 mg) in 5 ml Tetrahydrofuran bei etwa 25°C während 2 Tagen behandelt. Sodann wird die Mischung in einem Eisbad gekühlt und nacheinander mit 0,1 ml Wasser, 0,1 ml 15%iger Natriumhydroxidlösung und 0,3 ml Wasser behandelt und anschliessend filtriert. Die Feststoffe werden in Essigsäureäthylester ausgewaschen und die vereinigten Filtrate werden getrocknet und konzentriert, wodurch man die erwünschte Verbindung erhält.
Beispiel 28
Herstellung von (5E)-6a-Carba-2-decarboxy-2-(lH-tetra-zol-5-yl)-PGI2 (Formel V). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema N.
I. Eine Lösung aus (5E)-6a-Carba-PGI2 (aus Beispiel 15, 1.0 g) in 10 ml Methylenchlorid wird mit Dihydropyran (2 ml) in der Gegenwart von Pyridinhydrochlorid (10 mg) bei einer Temperatur von etwa 25°C während 6 Stunden behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch man bis(THP)äther, THP-Ester erhält. Der THP-Ester wird sodann in den bis(THP)äther der Formel CXIII übergeführt, indem man mit Caliumhydroxid in wässrigem Methanol verseift.
II. Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 5 25 wird das Amid der Formel CXIV hergestellt, indem man das gemischte Anhydrid mit Ammoniak umsetzt.
III. Das Nitrii der Formel CXV wird hergestellt aus dem Amid der Formel II, indem man mit N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid (DCC) in Pyridin bei etwa 25°C umsetzt. Der io abgeschiedene Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird eingeengt, wodurch man das Nitrii der Formel CXV erhält.
IV. Die TetrazolylVerbindung der Formel CXVI wird aus dem Nitrii der Formel III erhalten, indem man mit Nais triumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid bei etwa 115°C umsetzt. Wenn die Reaktion abgeschlossen ist, wie sich das aus den Dünnschichtchromatogrammen zeigt, wird die Mischung abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, die gesättigte Koch-20 salzlösung gewaschen, getrocknet und man konzentriert, wodurch man die Verbindung der Formel CXVI erhält.
V. Das Produkt aus IV wird von den Schutzgruppen befreit, indem man mit Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran (10:5:2) bei etwa 40°C während 4 Stunden behandelt. Die
25 Mischung wird konzentriert und der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wodurch man die erwünschte Verbindung der Formel CXVII erhält.
30 Beispiel 29
Herstellung von (5E)-6a-Carba-/\2-PGL, Methylester (Formel CXXI). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema O.
35 I. Zuerst wird die 2-Phenylselenidylverbindung der Formel CXIX hergestellt. Das Ausgangsmaterial ist der Methylester von (5E)-6a-Carba-PGI2 (aus Beispiel 23, 0,4 g), welcher in den bis(Tetrahydropyran-2-yl-äther) Formel CXVIII übergeführt wird, indem man mit Dihydropyran in Methy-40 lenchlorid in der Gegenwart von Pyridinhydrochlorid unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 39-11 arbeitet. Eine Lösung dieses bis(THP)methylesters in 5 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise einem Amid zugesetzt, welches aus N-Isopropylcyclohexylamin (0,3 g) und n-Butyllithium 45 (Äquivalent 1,6 M Hexanlösung) in Tetrahydrofuran (7 ml) auf — 78°C gekühlt, hergestellt wurde. Die Mischung wird bei — 78°C während 45 Minuten gerührt und sodann wird Phenylselenylchlorid in einer Tetrahydrofuranlösung während einer Zeitspanne von 7 Minuten zugesetzt. Die Mischung so wird bei —78°C während einer weiteren Stunde gerührt und sodann giesst man in 30 ml gesättigte Ammoniumchlorid--Eis-Wassermischung ein und extrahiert mit Diäthyläther. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, indem man 55 mit Essigsäureäthylester-Toluol (1:8) eluiert, wodurch man die Verbindung der Formel CXIX erhält.
II. Die A2-Verbindung der Formel CXX wird hergestellt durch oxydative Elimination. Das Produkt aus I wird in Methylenchlorid mit 10% Wasserstoffperoxid bei etwa 25°C «o unter heftigem Rühren während einer Stunde behandelt. Die organische Phase wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man die Verbindung der Formel CXX erhält.
« III. Die erwünschte Verbindung wird erhalten, indem man vom Produkt aus Schritt II die Schutzgruppen entfernt, indem man Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran (20:10:3) bei 40°C anwendet.
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Beispiel 30
Herstellung von (5E)-6a-Carba-(15S)-16-methyl-PGI2 und (5E)-6a-Carba-(15R)-15-methyl-PGI2, (Formel V). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema M.
I. Eine Lösung des Methylesters von (5E)-6a-Carba-PGI2 (aus Beispiel 23. 1,0 g) in 30 ml Dioxan wird mit 2,3-Dichlor--5,6-dicyano-l,4-benzochinon (DDQ) (0,8 g) behandelt und die Reaktionsmischung wird bei 25°C während 72 Stunden gerührt. Die Mischung wird sodann filtriert und das Filtrat konzentriert und auf Silicagel chromatographiert, indem man mit Essigsäureäthylester (25-50 %)-Skellysolve B eluiert, wodurch man den Methylester (5E)-6a-Carba-15-oxo-PGI2, der die Formel CIX aufweist, erhält.
II. Als nächstes wird das Trimethylsilylderivat der Formel CX hergestellt, indem man das Produkt aus Schritt I in Tetrahydrofuranlösung mit Hexamethyldisilazan (22 ml) und mit Trimethylchlorsilan (5 ml) während 18 Stunden bei etwa 25°C behandelt. Die Mischung wird konzentriert, wodurch man das silylierte Zwischenprodukt erhält.
III. Das Produkt aus Schritt II wird in Diäthylätherlö-sung bei —78°C bis —40°C mit 3 M ätherischer Methyl-magnesiumbromidlösung (1,5 ml) behandelt. Sobald die dünnschichtchromatographische Lösung Probe bestätigt, dass kein Keton mehr verblieben ist, wird die Mischung auf Zimmertemperatur erwärmt und durch Eingiessen in gesättigte, wässrige Ammoniumchlorid-Eismischung abgelöscht und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand, der die Verbindungen der Formel CXI enthält, wird in Äthanol (45 ml) aufgenommen, mit Wasser (30 ml) verdünnt und man rührt bei etwa 25°C während
4 Stunden. Das organische Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der wässrige Rückstand wird mit Natriumchlorid gesättigt und man extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man eine Mischung der Methylester der erwünschten Verbindung erhält. Die Methylester der erwünschten Verbindung werden durch Chromatographie auf Silicagel getrennt und die jeweiligen Säuren werden in der folgenden Verseifung erhalten, beispielsweise unter Anwendung von 5 % Caliumhydroxid in Methanol-Wasser (9:1) bei einer Temperatur von etwa 25°C, wie in Beispiel 21-111.
Unter Anwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 30, jedoch unter Ersatz der Ausgangsmaterialien bei diesem Beispiel durch jedes der folgenden Materialien bzw. deren Methylester
(5E) oder (5Z)-6a-Carba-13,14-dihydro-PGI2,
(5E) oder (5Z)-6a-Carba-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-
-PGI2,
(5E) oder (5Z)-6a-Carba-2a,2b-dihomo-PGI2,
(5E) oder (5Z)-6a-Carba-2,2-difluor-PGI2 werden die entsprechenden (15S)-15-Methyl- und (15R)-15--Methyl-Verbindungen entweder als Methylester oder freie Säuren erhalten.
Beispiel 31
Herstellung von (5Z)-6a-Carba-(15S)-15-methyl-PGI2 und (5Z)-6a-Carba-(15R)-15-methyl-PGI2 (Formel V).
Unter Anwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 30, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials, das dort verwendet wurde durch die entsprechende (5Z)-Verbindung (aus Beispiel 23) werden die gewünschten Verbindungen erhalten.
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Beispiel 32
Herstellung von (5E)-6a-Carba-2-decarboxy-2-hydroxy-methyl-PGI2 und (5Z)-6a-Carba-2-decarboxy-2-hydroxyme-5 thyl-PGI2 (Formel V). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema A.
Das 11,15-Diacetat von 6a-Carba-2-decarboxy-2-hy-droxy-PGI2 in der Formel XVII und zwar die 5E- und die 10 5Z-Isomeren aus Beispiel 13-111 werden getrennt mit 1 ml 5 %iger Caliumhydroxidlösung in 5 ml Methanol-Wasser (9:1) während 2 Stunden bei etwa 25°C behandelt, um die Acetylgruppen zu entfernen. Sodann wird jede Mischung vorsichtig mit 1 M Caliumhydrogensulfatlösung angesäuert, mit 15 gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man die jeweilig erwünschten Verbindungen erhält.
20
Beispiel 33
Herstellung von (5E)-6a-Carba-PGI3 und (5Z)-6a-Carba--PGIS (Formel V). Bezüglich der Reaktionsabläufe siehe Formelschemata B und A.
25 Es wird zuerst das Pentalen-2-on der Formel XXVIII, nämlich (3aS(6aR)-Hexahydro-5a-hydroxy-4ß-(3a-hydroxy--l-trans-5-cis-octadienyl)-pentalen-2-on hergestellt.
I. Der Aldehyd der Formel XXIX, nämlich (8 RS)-8-30-Acetoxy-tricyclo-[4.3.0.02>4]nonan-3-endo-carboxaldehyd
(aus Beispiel 4) wird mit einem Wittig-Ylid aus Triphenyl-phosphoniumsalz von l-Bromhex-3-yne (U.F. Axen et al., Chem. Comm. 1970, 602) umgesetzt, indem man den Verfahrensweisen aus Beispiel 5-1 folgt. Sodann werden die Ace-35 tylgruppen durch Wasserstoff atome ersetzt, indem man den Verfahrensweisen von Beispiel 5-II folgt und man so die Verbindung der Formel XXV erhält.
II. Das Produkt aus Schritt I wird mit Jones-Reagens oxydiert, indem man den Verfahrensweisen aus Beispiel 6
40 folgt, wodurch man das Keton der Formel XXVI erhält.
III. Das Glycol der Formel XXVII wird erhalten, nach den Verfahrensweisen von Beispiel 7. Die -C=C-Funktion wird sodann zur cis-CH=CH-Funktion reduziert, indem man über 5 % Palladium auf Bariumsulfat in Gegenwart von syn-
45 thetischem Chinolin hydriert und die Reaktion abschliesst, wenn ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert wurde. Siehe dazu auch Fieser und Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Band 1, Seite 566, John Wiley, N.Y., 1967.
IV. Die Pentalen-2-one der Formel XXVIII werden er-30 halten, indem man dieVerfahrensweise von Beispiel 8 anwendet und am Schluss das 3a-Hydroxyisomere von 3ß-Iso-meren trennt.
Die erwünschten Verbindungen werden erhalten, indem man den Verfahrensweisen gemäss Formelschema A und den 55 in den Beispielen 9-14 angegebenen Techniken folgt.
Beispiel 34
Herstellung von (3aS,6aR)-Hexahydro-5a-benzoyloxy--4ß-(3a-benzoyloxy-l-trans-octenyl)-pentalen-2-on (Formel 60 XXXIII). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema C.
Eine Lösung des Pentalen-2-ones der Formel XXXII, das den Namen (3aS,6aR)-Hexahydro-5a-hydroxy-4ß-(3 a-hy-droxy-l-trans-octenyl)-pentalen-2-on trägt (aus Beispiel 8, 65 2,0 g) in 100 ml Pyridin wird mit 3,4 ml Benzoylchlorid bei 25°C während 16 Stunden behandelt. Die Mischung wird auf 0°C gekühlt und sodann mit 6 ml 85 %iger Milchsäure bei 0°C während 5 Minuten behandelt und bei 25°C während 15
51
639062
Minuten. Die Mischung wird gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit eiskalter IN Chlorwasserstoffsäure, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man die erwünschte Verbindung in Form eines Öles in einer Menge von 3,76 g erhält.
Beispiel 35
Herstellung von (3aS,6aR)-Hexahydro-5a-benzoyloxy--4ß-(3a-benzoyloxy-l-trans-octenyl)-2-(a oder ß)-(t-butyl-dimethylsiloxy)-pentalen (Formel XXXV). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema C.
I. Es werden zuerst die 2a- und 2ß-Hydroxyverbindun-gen der Formel XXXIV hergestellt. Eine Lösung des Penta-len-2-ones der Formel XXXIII (aus Beispiel 34, 2,37 g) in
5 mlÄthanol wird einer Mischung von Natriumborhydrid (0,38 g) in 40 ml Methanol und 10 ml Wasser bei einer Temperatur zwischen —20 und — 10°C unter heftigem Rühren während einer Stunde zugesetzt. Sodann wird vorsichtig 1 ml Eisessig zugesetzt, um die Reaktion abzulöschen und schliesslich setzt man gesättigte Kochsalzlösung zu. Die Mischung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert und die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man die 2-Hydroxyverbin-dungen der Formel XXXIV erhält.
II. Das Produkt aus Schritt I wird in 100 ml Dimethylformamid mit 1,50 g t-Butyldimethylsilylchlorid und 1,36 g Imidazol behandelt. Die Reaktionsmischung wird bei etwa 25°C während 24 Stunden gerührt und sodann mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit eiskalter 0,1N Chlorwasserstoffsäure, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, indem man mit Essigsäureäthylester (5-50%)-Skellysolve B eluiert und so erhält man die erwünschten Verbindungen der Formel XXXV.
Beispiel 36
Herstellung von (3aS,6aR)-Hexahydro-5a-benzoyloxy--2(a oder ß)-(t-butyl-dimethylsiloxy)-4ß-pentalencarboxalde-hyd (Formel XXXVI). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema C.
Eine Lösung des Silylesters der Formel XXXV (aus Beispiel 35, 2,54 g) in 3,5 ml Methanol und 26 ml Essigsäureäthylester wird in einen Ozonolysebehälter eingefüllt, welcher mit einer Glasfritte zur Gaseinleitung versehen ist. Die Lösung wird bei —78°C mit einem Strom Ozon in Sauerstoff behandelt, welcher aus einem Welsbach-Ozongenerator erhalten wird, bis eine blaue Farbe entsteht. Die Mischung wird bei — 78°C während einer Stunde belassen und sodann spült man einem Strom Stickstoff durch. Man behandelt mit 2,0 ml Dimethylsulfid und wärmt während 16 Stunden auf Raumtemperatur auf. Die Mischung wird mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, indem man mit Essigsäureäthyl ester (10 bis 60%)-Skellysolve B eluiert, wodurch man die erwünschte Verbindung der Formel XXXVI erhält.
Beispiel 37
Herstellung von (3aS,6aR)-Hexahydro-5a-benzoyloxy--2(a oder ß)-(t-butyl-dimethylsiloxy)-4ß-(3-oxo-l-trans-octe-
nyl)-pentalen (Formel XXXVIII). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema C.
Eine Lösung der Aldehyde der Formel XXXVI (aus Beispiel 36, 3,0 g) in 30 ml Methylenchlorid wird zu einer Lösung des Anions von Dimethyl(2-oxoheptyl)phosphonat, das aus dieser Verbindung hergestellt wurde (Derwent Farmdoc Zusammenfassung Nr. 10695V) (3,43 g) zugegeben und Natriumhydrid (0,65 g) in 50 ml Tetrahydrofuran. Die so erhaltene Reaktionsmischung wird bei etwa 25°C während 2 Stunden gerührt, sodann mit Essigsäure angesäuert und konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilen gelassen und die organische Phase wird eingeengt. Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert, indem man mit Essigsäureäthylester (50%)-Skelly-solve B eluiert, wodurch man die erwünschten Verbindungen der Formel XXXVIII erhält.
Beispiel 38
Herstellung von (3aS,6aR)-Hexahydro-5a-benzoyloxy--2(a oder ß)-(t-butyl-dimethylsiloxy)-4ß-[3(a oder ß)-hydroxy--l-trans-octenyl]-pentalen (Formel XL). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema C.
Eine Lösung der Verbindungen der Formel XXXVIII aus Beispiel 37 (4,65 g) in 30 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird zu einer Mischung von Zinkborhydrid (hergestellt aus Zinkchlorid (wasserfrei, 6,54 g) und Natriumborhydrid (1,82 g) in 71 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan), unter Rühren und Kühlen auf — 10°C bis 0°C während 2 bis 5 Stunden zugegeben und dann werden 12 ml Wasser und 25 ml Essigsäureäthylester zugefügt. Die Mischung wird filtriert und die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert, indem man mit Essigsäureäthylester (50-75%)-SkeIIysoIve B eluiert, wodurch man die erwünschten 3a-Hydroxy- und 3 ß-HydroxyVerbindungen der Formel XL erhält.
Beispiel 39
Herstellung von (3aS,6aR)-Hexahydro-2-(t-butyldimethyl-siloxy)-4ß-(3'a-hydroxy-l-trans-octenyl)-5a-hydroxy-pentalen, 5,3'-bis-(tetrahydropyran-2-yl-äther) (Formel XLIII). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema C.
I. Die Benzoylgruppen der Verbindungen der Formel XL werden zuerst durch Wasserstoff ersetzt. Eine Lösung der
3 a-Hydroxy Verbindung (Beispiel 38, 3,3 g) der Formel XL und 1,11 g Caliumcarbonat in 38 ml Methanol werden bei etwa 25°C während 2 Stunden gerührt. Sodann wird Chloroform zugegeben und die Feststoffe durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man die Verbindungen der Formel XLII, nämlich (3aS,6aR)-Hexa-hydro-2(a oder ß)-(t-butyldimethylsiloxy)-4ß-[l-trans-3'a)--hydroxy-octenyl] -5a-hydroxy-pentalen erhält.
II. Das Produkt aus Schritt I wird in den entsprechenden 5,3'-bis(TetrahydropyranyI-2-yl-äther), nämlich die erwünschte Verbindung übergeführt, indem man mit Dihydropyran (5,95 ml) in Methylenchlorid (45 ml) in Gegenwart von Pyridinhydrochlorid (33 mg) bei etwa 25°C während
6 Stunden umsetzt. Die Reaktionsmischung wird mit wässriger Caliumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man die erwünschte Verbindung erhält.
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Beispiel 40
Herstellung von (3aS,6aR)-Hexahydro-4ß-(3'a-hydroxyl--l-trans-octenyl)-5a-hydroxy-pentalen-2-on (Formel XLVI). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema C.
I. Die Silylgruppen der Verbindung der Formel XLIII werden zuerst durch Wasserstoff ersetzt. Eine Lösung der Verbindung der Formel XLIII (aus Beispiel 39, 2,0 g) in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 2 Moläquivalenten Tetra--n-butylammoniumfluorid (0,5 M in Tetrahydrofuran) behandelt. Die Reaktionsmischung wird bei 0 bis 45°C während 2 bis 24 Stunden gerührt bis die Vollständigkeit der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie angezeigt wird. Die Mischung wird mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert,, indem man mit Essigsäureäthylester (20-75%)-Skellysolve B eluiert, wodurch man die Verbindung der Formel XLIV erhält, nämlich (3aS-6aR)-Hexahydro-2(a oder ß), 5 a-dihydroxy-4ß- [(3 ' a)-hy droxy-1 -trans-octenyl] -pentalen.
II. Das Produkt aus Schritt I wird sodann zum entsprechenden Keton oxydiert. Eine Lösung des Produktes aus Schritt I in 50 ml Aceton wird bei —35°C unter Rühren mit 2,0 Äquivalenten Jones-Reagens (2,67 M) behandelt. Die Mischung wird bei —35°C bis —5°C gerührt bis die Reaktion abgeschlossen ist, was innerhalb einer bis fünf Stunden erfolgt, sodann löscht man mit 1 ml Isopropylalkohol ab und rührt bei —20 bis — 15°C während 15 Minuten weiter. Die Mischung wird mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, indem man mit Essigsäureäthylester (10-65 %)-Skellysolve B eluiert, wodurch man die Verbindung der Formel XLV, nämlich 5,3'-bis(Tetrahydropyran-2-yl-äther) der erwünschten Verbindung erhält.
III. Das Produkt aus Schritt II wird von den Schutzgruppen befreit, indem man mit Essigsäure-Wasser-Tetra-hydrofuran (20:10:3) bei 40°C während 4 Stunden behandelt. Die Lösung wird sodann mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung und gesättigter wässriger Bicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, indem man die Essigsäureäthylester (10-65%)-Skellysolve B eluiert, wodurch man die erwünschte Verbindung erhält.
Beispiel 41
Herstellung von (5e)-6a-Carba-16,16-dimethyl-PGI2 und (5Z)-6a-Carba-16,16-dimethyl-PGI2 (Formel V). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema C.
I. Eine Lösung der Aldehyde der Formel XXXVI, nämlich (3aS,6aR)-Hexahydro-5a-benzoyloxy-2(a oder ß)-(t-bu-tyldimethylsiloxy)-4ß-pentalencarboxaldehyd (aus Beispiel 36) in Methylenchlorid wird zu einer Lösung des Anions von Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethylheptylphosphonat (siehe US-Patentschrift Nr. 3 954 833) hergestellt durch Reaktion dieser Verbindung mit Natriumhydrid inTetrahydrofuran, zugegeben. Sodann werden nach der Verfahrensweise von Beispiel 37 die Verbindungen der Formel XXXVIII, nämlich (3aS,6aR)-Hexahydro-6a-benzoyloxy-2(a oder ß)-(t-butyldi-methylsiloxy)-4ß-(3-oxo-4,4-dimethyl-trans-l-octenyl)-penta-len erhalten.
II. Unter Anwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 38 wird das Produkt aus dem obigen Schritt I mit Zinkborhydrid reduziert und so erhält man die 3«- und 3ß-Hydroxy-isomeren, die man trennt.
III. Sodann wird unter Befolgung der Verfahrensweisen gemäss Beispiel 39-1 und II sowie gemäss Beispiel 40-1 und
II, gemäss dem Formelschema C, die entsprechenden Verbindungen der Formel XLV erhalten, in welchen Ru die Bedeutung -C(CH3)2-(CHj)3-CH3 aufweist.
IV. Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema K. Die Verbindung der Formel XLV aus dem obigen Schritt
III, nämlich (3aS,6aR)-Hexahydro-4ß-[(3'a)-hydroxy-4,4-di-methyl-trans- 1-octenyl]-5a-hydroxy-pentalen-2-on, -5,3'-bis--tetrahydropyran-2-yläther wird mit einem Sulfoximin-Re-agens, nämlich N-Methyl-S-(ü>-hydroxypentyl)-S-phenyl-sulfoximin, 6-butyldimethylsilyl-äther umgesetzt, das erhalten wurde, indem man die Verfahrensweisen von Beispiel 10 modifizierte, indem man t-Butyldimethylsilyläther von 5-Brom-pentanol verwendete. Unter Anwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 11 werden die Verbindungen der Fonnel XCVIII erhalten, nämlich 6a-Carba-2-decarboxy-2-hydroxy-methyl-6-hydroxy-5-(N-methylphenylsulfonimidoyl)-16,16--dimethyl-PGIj, l-(t-butyldimethylsilyläther), ll,15-bis(tetra-hydropyran-2-yl-äther).
V. Das Produkt aus dem obigen Schritt IV wird mit Aluminiumamalgam behandelt, wodurch man die Verbindung der Formel XCIX, nämlich (5E und 5Z)-6a-Carba-2--decarboxy-2-hydroxymethyl-16,16-dimethyl-PGL,, 1 -(t-bu-tyldimethylsilyläther), 11,15-bis(tetrahydropyran-2-yl-äther) erhält.
VI. Die Verbindungen der Formel C werden durch Hy-drolysieren des Produktes V in einer Lösung von Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran (20:10:3) bei etwa 40°C während
3 Stunden erhalten, indem man nach der Verfahrensweise von Beispiel 40-111 vorgeht.
VII. Die Verbindungen der Formel CI werden durch Benzoylierung erhalten (siehe Beispiel 34).
VIII. Die Verbindungen der Formel XVII werden erhalten, indem man die Silylgruppen mit Tetrabutylammoniumfluorid (siehe Beispiel 19-1) entfernt, wodurch man die Verbindung (5E und 5Z)-6a-Carba-2-decarboxy-2-hydroxy-methyl-16,16-dimethyl-PGI2,11,15-dibenzoat erhält. Die C-5 E- und Z-Isomeren werden durch Hochdruck-Flüssigchromatographie auf Silicagel getrennt, indem man eine Hochdruck-Flüssigchromatographiekolonne verwendet.
IX. Die Säuren der Formel XVIII werden erhalten,
durch Oxydation der Verbindungen der Formel VIII mit Jones-Reagens (siehe Beispiel 14-1).
X. Schliesslich werden die erwünschten Verbindungen durch Deblockierung der Produkte aus Schritt IX, indem man mit Caliumcarbonat in Methanol, wie in Beispiel 39-1 behandelt.
Unter Anwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 41 und unter Bezugnahme auf Formelschema C, jedoch durch Ersatz des Wittig-Reagens, das in diesem Beispiel angewandt wurde, durch die Anionen, die von folgenden Verbindungen gewonnen werden:
0 0
.11 II
(CH30)2P-CH2-C-CF2-(CH2)3CH3 0 0
(CH30)2P-CH2-C-(CH2)2-^^> und 0 0
(ch3o)2p-ch2Xch2-o-^^)
5
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45
50
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65
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werden die entsprechenden Produkte, nämlich
(5E) und (5Z)-6a-Carba-16,16-difluor-PGLj,
(5E) und (5Z)-6a-Carba-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGI2 und
(5E) und (5Z)-6a-Carba-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-
PGI2 erhalten.
Unter Anwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 41, jedoch bei Ersatz des Sulfoximin-Reagens in Schritt IV durch ein Sulfoximin der Formel c6h5
I
o=s=n-ch3
CH2-(CH2)2-CF2-CH2-0-Si(CH3)2-t-butyl werden die entsprechenden Verbindungen (5E)-6a-Carba-2a,2b-dihomo-16,16-dimethyl-PGI2 und (5Z)-6a-Carba-2a,2b-dihomo-16,16-dimethyl-PGI2 erhalten.
Gleicherweise wird bei Verwendung eines Sulfoximin-Reagens der Formel c6h5
I
o=s=n-ch3
CH2-(CH2)2-CF2-CH2-0-Si(CH3)2-t-butyI
werden die entsprechenden Verbindungen (5E)-6a-Carba-2,2--difluor-16,16-dimethyl-PGI2 und (5Z)-6a-Carba-2,2-difluor--16,16-dimethyl-PGI2 erhalten. Aus diesen Säuren werden die entsprechenden Methylester hergestellt, indem man die Verfahrensweisen von Beispiel 21-11 anwendet.
Beispiel 42
Herstellung von (3aS,6aR)-Hexahydro-5a-hydroxy-4ß--(3S-hydroxy-l-cis-octenyl)-pentalen-2-on (Formel LIII:
Qi ist
Hx^0H
und dem entsprechenden 3R-Hydroxy Isomer (Formel LIII):
Qi ist
I. Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema D. Eine Lösung der Verbindung der Formel XLVII (3aS,-6aR)-Hexahydro-2-(a oder ß)-acetoxy-5a-(t-butyldimethyl-siloxy)-4ß-(3-oxo-l-trans-octenyl)-pentalen (aus Beispiel 47-III, 1,6 g) in 100 ml Aceton (während Rühren und Durchleiten eines Stickstoffstromes durch die Lösung) wird in einem Rayonet photochemischen Reaktor (Typ RS Preparative Photochemical Reactor) während 3 Stunden bestrahlt, wobei das Emmissionsspektrum der Lampen eine wesentliche Intensität bei einer Wellenlänge in der Nähe von 3500 Angström aufweist. Die Lösung wird sodann konzentriert und der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, indem man mit Aceton (5-40%)-Methylenchlorid eluiert, wodurch man die eis-Verbindung der Formel XLVIII erhält und trans-Ausgangsmaterial zurückgewinnt.
II. Das Produkt aus Schritt I wird mit Zinkborhydrid nach der Verfahrensweise von Beispiel 38 reduziert, wodurch man das entsprechende (3aS,6aR)-Hexahydro-2(a oder ß)--acetoxy-5a-(t-butyldimethylsiloxy)-4ß-(3S-hydroxy-l-cis--octenyl)-pentalen und sein 3R-Hydroxyisomer erhält. Diese Isomere werden durch Chromatographie auf Silicagel getrennt.
III. Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 9 und Umsetzen jedes der obigen Produkte mit t-Butyldime-thylsilylchlorid werden die entsprechenden Verbindungen der
Formel L, nämlich (3aS,6aR)-Hexahydro-2(a oder ß)-acet-oxy-5a-(t-butyldimethylsiloxy)-4ß-(3S-hydroxyl-l-cis-octe-nyl)-pentalen( 3-6-butyldimethylsilyl-äther und sein 3R-Hy-droxyisomer erhalten.
IV. Das Pentalen-2-on der Formel LIII wird in zwei Schritten hergestellt, indem man zuerst nach der Verfahrensweise von Beispiel 5-II die Acetoxygruppen der Produkte aus Schritt III durch Verseifung mit wässrigem Caliumhydroxid entfernt. Sodann werden nach der Verfahrensweise des Beispieles 6 die so erhaltenen 2-Hydroxyverbindungen mit Jones-Reagens oxydiert, wodurch man die erwünschten Verbindungen der Formel LH erhält, nämlich (3aS,6aR)--Hexahydro-5a-(t-butyldimethylsiloxy)-4ß-(3S-hydroxy-l-cis--octenyl)-pentalen-2-on, 3-t-butyldimethylsilyl-äther und sein 3R-Hydroxyisomer.
V. Die erwünschten Verbindungen der Formel LIII nämlich die (eis) 3S-Hydroxy- und 3R-Hydroxyverbindungen werden schliesslich erhalten, indem man die Siloxygruppen durch Wasserstoff im Produkt aus Schritt IV ersetzt, indem man Tetrabutylammoniumfluoridlösung, wie in Beispiel 13-1 anwendet.
Beispiel 43
Herstellung von (3aS-6aR)-Hexahydro-5a-hydroxy-4ß--(3«-hydroxy-l-octyl)-pentalen-2-on (Formel LV). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema E.
Eine Lösung einer Verbindung der Formel LIV, nämlich (3aS,6aR)-Hexahydro-5a-hydroxy-4ß-(3a-hydroxy-l--trans-octenyl)-pentalen-2-on (siehe Beispiel 8, 0,1 g) in 10 ml Essigsäureäthylessig wird mit Wasserstoff bei etwa einer Atmosphäre Druck und bei einer Temperatur von etwa 25°C in Gegenwart eines Katalysators von 5 % Palladium auf Aktivkohle (15 mg) geschüttelt. Sobald ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist, wird die Hydrierung unterbrochen und der Katalysator durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, indem man mit Aceton (20-40%)-Methylenchlorid eluiert, wodurch man die erwünschte Verbindung erhält.
Beispiel 44
Herstellung von (3aS,6aR)-Hexahydro-5a-4ß-(3a-hy-droxyl-l-octinyl)-pentalen-2-on (Formel LXV). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema F.
I. Es wird zuerst die Dihalogenverbindung der Formel LVIII hergestellt, in welcher R35 ein Chloratom bedeutet. Ausgehend von der Verbindung der Formel XLVII, nämlich (3aS,6aR)-Hexahydro-2(a oder ß)-acetoxy-5a-(t-butyldime-thylsiloxy)-4ß-(3-oxo-l-trans-octenyl)-pentalen (aus Beispiel 47-111, 1,5 g) werden die Silylgruppen durch THP ersetzt. Die Verbindung wird in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 9 ml einer Lösung aus Tetrabutylammoniumfluorid (0,5 M in Tetrahydrofuran) bei etwa 10-40°C behandelt, bis die Silylgruppen durch Wasserstoff ersetzt sind. Die Mischung wird sodann gekühlt, mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und in Essigsäureäthylsäure extrahiert. Die organische Phase wird mit eiskalter IN Caliumhydrogensulfatlösung, mit gesättigter wässriger Bicarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Die Produkte der Formel LVI werden sodann mit Dihydropyran (3 ml) in Methylenchlorid in Gegenwart von Pyridinhydrochlorid (20 mg) bei etwa 25°C während 6 Stunden umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird mit wässriger Caliumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man die Verbindung der Formel LVII, nämlich (3aS,6aR)-Hexahydro-2-(a oder ß)-acetoxy-5a-(tetra-
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hydropyran-2-yI-äther)-4ß-(3-oxo-l-trans-octenyl)-pentalen erhält. Diese Verbindung wird in Dioxan (35 ml) mit N-Chlorsuccinimid (9,7 g) bei etwa 25°C während 6 Tagen behandelt. Die so erhaltene Lösung wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand chromatographiert, wodurch man das 1,2-Dichlorderivat erhält.
II. Die Monochlorverbindung der Formel LIX wird erhalten, indem man das Produkt aus Schritt I der Halogen-wasserstoff-Abspaltung unterwirft und zwar in Pyridin (20 ml) bei 95-100°C während etwa 2 Stunden. Die Mischung wird sodann gekühlt, mit Diäthyläther verdünnt und mit eiskalter verdünnter Chlorwasserstoffsäure und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird chromatographiert, wodurch man die Monochlorverbindung erhält.
III. Das Produkt aus II wird reduziert, wodurch man die Verbindungen der Formel LX erhält und zwar mit Zinkborhydrid gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 38. Die 3a- und 3 ß-Hydroxy Verbindungen werden getrennt durch Chromatoraphie auf Silicagel und man erhält dadurch die Verbindungen der Formel LX, nämlich (3aS-6aR)-Hexahydro--2(a oder ß)-acetoxy-5a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4ß-(2--chlor-3a-hydroxy-l-trans-octenyl)-pentalenund sein 3ß-Iso-mer.
IV. Der 3«-bis(THP-äther) der Formel LXI wird erhalten, indem man das 3a-Produkt aus Schritt III mit Dihydropyran in Methylenchlorid in Gegenwart von Pyridinhydrochlorid umsetzt, indem man die Verfahrensweise anwendet, wie in Schritt I.
V. Die Didehydroverbindung der Formel LXII wird erhalten, indem man weitere Halogenwasserstoff-Abspaltung durchführt. Das Produkt aus IV wird mit Calium-t-butoxid in t-Butanol bei etwa 25° während 3% Stunden behandelt. Sodann wird die Mischung weiter mit 10%iger wässriger Caliumhydroxidlösung bei etwa 25° während 1 Stunden behandelt, um den Ersatz der Acetylgruppen zu gewährleisten. Die Reaktionsmischung wird sodann angesäuert (pH 5) indem man Essigsäure anwendet und schliesslich verdünnt man mit gesättigter Kochsalzlösung und extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wodurch man eine Mischung der Verbindungen der Formel LXIII erhielt.
VI. Das Produkt aus Schritt V wird zum Keton oxydiert, indem man ein Jones-Reagens anwendet und der Verfahrensweise von Beispiel 6 folgt, wodurch man die Verbindung der Formel LXIV erhält.
VII. Die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen des Produktes aus Schritt VI werden ersetzt, indem man Essigsäure-Was-ser-Tetrahydrofuran (20:10:3) bei 40°C während 3 Stunden anwendet. Die Aufarbeitung ergibt die erwünschte Verbindung der Formel LXV.
Unter Anwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 44-1V bis VII, aber unter Anwendung der 3ß-Hydroxyiso-meren von Schritt III, wird das entsprechende 3ß-Hydroxy-pentalenon von der Formel LXV erhalten.
Beispiel 45
Herstellung des Methylesters von (5E)-6a-Carba-llß--PGI2 (Formel V) und des Methylesters von (5Z)-6a-Carba--llß-PGI2 (Formel V). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema J.
I. Der Methylester von (5E)-6a-Carba-l l-dehydro-PGI2, 15-tetrahydropyran-2-yl-äther wird aus der entsprechenden (5E) freien Säure der Formel XCI (aus Beispiel 47-VIII)
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durch Reaktion mit Methyliodid in Acetonitril in der Gegenwart von Diisopropyläthylamin bei etwa 25°C hergestellt, indem man die Verfahrensweisen von Beispiel 21-11 anwendet.
II. Der Methylester von (5E)-6a-Carba-ll-dehydro-PGI2 5 mit der Formel XCII wird sodann hergestellt, indem man zuerst die Tetrahydropyranylgruppen aus Schritt I durch Wasserstoff atome ersetzt, indem man eine saure Hydrolyse ausführt, gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 13-111. Sodann wird das so erhaltene Produkt silyliert, indem man io N-Trimethylsilyldiäthylamin in Acetonlösung bei —50°C während 2l/{ Stunden anwendet und anschliessend in üblicher Weise aufarbeitet.
III. Der Methylester von (5E)-6a-Carba-ll(a oder ß)--PGI2, 15-trimethylsilyl-äther mit der Formel XCIII wird
■s sodann hergestellt, indem man das Produkt aus Schritt II mit Natriumborhydrid reduziert, unter Anwendimg der Verfahrensweise von Beispiel 35-1.
IV. Die Verbindungen der Formel XCIV werden erhalten durch Hydrolyse der Silyläther der Produkte aus Schritt
20 III, indem man Methanol-Wasser-Essigsäure (6:1:0,1) verwendet und zwar bei etwa 35°C während 15 Minuten.
V. Das Produkt aus Schritt IV wird auf Silicagel chromatographiert, indem man mit Essigsäureäthylester (20-100%)-Skellysolve B eluiert, wodurch man die IIa- (stär-
25 ker polaren) und Up- (weniger polaren; Isomere der (5E) Verbindungen der Formel XCV trennt.
Gleicherweise kann unter Anwendimg der Schritte I-V von Beispiel 45, jedoch beim Ausgehen von den (5Z) freien Säuren des Beispiels 47-VIII die entsprechenden erwünschten 30 Verbindungen der Formel XCV hergestellt werden, nämlich die Methylester von (5Z)-6a-Carba-llß-PGI2.
Diese Säuren, die den erwünschten Verbindungen aus Beispiel 45 entsprechen, sind leicht erhältlich, indem man mit 5%iger Caliumhydroxidlösung in Methanol-Wasser (9:1) bei 35 25°C verseift.
Beispiel 46
Herstellung von (5E)-6a-Carba-ll-deoxy-PGI2 (Formel V) und (5Z)-6a-Carba-ll-deoxy-PGI2 (Formel V). Bezüglich 40 des Reaktionsablaufes siehe Formelschemata H und K.
I. Das Ausgangsmaterial mit der Formel LXXVI, nämlich (3aS,6aR)-Hexahydro-2(a oder ß)-acetoxy-5a-(t-butyl-dimethylsiloxy)-4ß-(3a-hydroxy-l-trans-octenyl)-pentalen, 45 3-tetrahydropyran-2-yl-äther ist aus Beispiel 47-IV erhältlich. Die 5-Silylgruppen werden durch Wasserstoff ersetzt, indem man Tetrabutylammoniumfluorid anwendet und den Verfahrensweisen aus Beispiel 13-1 folgt, wodurch man die Verbindungen der Formel LXXVII erhält.
50 II. Das 5-Mesylat der Formel LXXVIII wird aus dem Produkt aus Schritt I hergestellt, indem man die Reaktion in Pyridin bei 0°C ausführt und Methylsulfonylchlorid als Reagens anwendet. Die Mischung wird schliesslich mit Eis und Wasser abgelöscht, man säuert mit eiskalter IM Chlor-
55 wasserstoffsäure und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit verdünnter eiskalter IM Chlorwasserstoffsäure, Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man die Verbindung der Formel
60 LXXVIII nämlich (3aS,6aR)-Hexahydro-2(a oder ß)-acetoxy--5a-(methylsulfonyloxy)-4ß-(3a-hydroxyl-l-trans-octenyl)--pentalen, 3-tetrahydropyran-2-yl-äther erhält.
III. Die Verbindungen der Formel LXXIX werden hergestellt, indem man zuerst das Produkt aus Schritt II mit 65 Lithiumaluminiumhydrid (4-Äquivalente) in Diäthyläther bei etwa 25°C reduziert bis die Reaktion vollständig ist, was nach etwa 1 bis 5 Stunden der Fall ist. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser und 10% Natriumtartrat abgelöscht und
55
639062
mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt. Die Schichten werden getrennt und die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus Silicagel chromatographiert, indem man mit Essigsäureäthylester (25-75 %)-Skellysolve B eluiert, wodurch man Verbindungen der Formel LXXIX, nämlich (3aS, 6aR)-Hexahydro-2a-hydroxy-4ß-(3a-hydroxy-l-trans-octenyl)--pentalen, 3-tetrahydropyran-2-yl-äther und das entsprechende 2ß-Hydroxyisomer erhält.
IV. Das Pentalen-2-on der Formel LXXX wird erhalten durch Oxydation der aufgetrennten oder gemischten 2-Hy-droxyisomeren aus Schritt III, indem man ein Jones-Reagens anwendet und der Verfahrensweise aus Beispiel 40-11 folgt.
V. Für den Reaktionsablauf siehe Formelschema K. Die Sulfonimidoylverbindung der Formel XCVIII wird hergestellt, indem man den Verfahrensweisen von Beispiel 41-IV folgt und ein Sulfoximin-Reagens anwendet, welches mit t-Butyldimethylsilyl abgeschlossen ist. Dementsprechend wird die Verbindung der Formel XCVIII, nämlich 6a-Carba-2-de-carboxy-2-hydroxymethyl-6£-hydroxy-5i;-[N(methylphenyl-suIfonimidoyl)-l 1-deoxy-PGIj, l-t-butyldimethylsilyl-äther,
15-tetrahydropyran-2-yl-äther erhalten.
VI. Die erwünschten Verbindungen der Formel IX werden erhalten, indem man die Verfahrensweise von Beispiel 47-VII bis IX anwendet. Das Produkt aus dem obigen Schritt V wird mit Aluminiumamalgam behandelt, wodurch man die Verbindung der Formel XCIX, nämlich (5E und 5Z)--6a-Carba-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-ll-deoxy-PGI2, l-(t-butyldimethylsilyl-äther), 15-(tetrahydropyran-2-yl-äther) erhält. Die Tetrahydropyranylgruppen werden durch Benzoyl-gruppen ersetzt, indem man übliche Verfahrensweisen anwendet, wie z.B. Hydrolyse, wie sie in Beispiel 19-111 angewandt wurde und Benzoylierung, wie in Beispiel 34. Dann werden die Silylgruppen der Verbindung mit der Formel CI durch Wasserstoffatome ersetzt, indem man Tetrabutylammoniumfluorid (siehe Beispiel 19-1) anwendet und C-5E und Z Isomere werden durch Chromatographie auf Silicagel getrennt. Sodann werden die endständigen Hydroxylgruppen mit Jones-Reagens bei etwa — 10°C oxydiert, wodurch man das (5E)-6a-Carba-ll-deoxy-PGI2 und sein (5Z)-Isomer in Form ihrer 15-Benzoatester der Formel XVIII erhält. Schliesslich werden die Benzoatgruppen durch Wasserstoff ersetzt, indem man übliche Verfahrensweisen anwendet, wie z.B. in Beispiel 39-1, um die jeweils erwünschte Verbindung zu erhalten.
Beispiel 47
Herstellung des (5E)-6a-Carba-ll-dehydro-PGI2 und seines (5Z)-Isomeren (Formel V). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschemata I und L.
I. Ausgehend von dem Pentalen-2-on der Formel XXXII werden zuerst die entsprechenden 2-Hydroxyverbindungen hergestellt. Eine Lösung des 3,5-bis(t-Butyldimethylsilyl-äthers) von Pentalen-2-on der Formel LXXXII (aus Beispiel 9, 2,4 g) in 5 ml Methanol wird zu einer Mischung Natriumborhydrid (0,38 g) in 40 ml Methanol und 10 ml Wasser bei —20 bis — 10°C unter heftigem Rühren zugegeben und man rührt während 1 Stunde. Die Reaktion wird sodann mit 1 ml Essigsäure abgelöscht und man setzt gesättigte Kochsalzlösung zu. Die Mischung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert und die organische Phase wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man die 2-Hydroxyverbindungen der Formel LXXXIII erhält.
II. Die 2-Acetoxyverbindungen der Formel LXXXIV werden herstellt, indem man das Produkt aus dem obigen Schritt I in Pyridin in einem Eisbad mit 3 ml Essigsäureanhydrid und 0,03 g 4(N,N-Dimethylamino)-pyridin behandelt. Wenn die Reaktion vollständig ist, was nach etwa 1 Stunde bei 25°C der Fall ist, wird die Mischung mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureäthyl-5 ester extrahiert. Die organische Phase wird mit eiskalter IN Chlorwasserstoffsäure, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man die isomeren Verbindungen der Formel LXXXIV erhält.
io III. Die 15-Oxoverbindungen der Formel XLVII werden in zwei Schritten hergestellt, unter Anwendung der Verfahrensweisen Beispiel 36 und 37, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials von Beispiel 36 durch das Produkt aus dem obigen Schritt II. Dementsprechend wird durch Ozonolyse » der entsprechende (3aS-6aR)-Hexahydro-2(a oder ß)-acetoxy--5a-(t-butyldimethylsiloxy)-4ß-pentalen-carboxyaldehyd der Formel LXXXV erhalten. Dann wird durch Anwendung der Wittig-Reaktion, wie in Beispiel 37, das (3aS,6aR)-Hexahy-dro-2(a oder ß)-acetoxy-5a-(t-butyldimethylsiloxy)-4ß-(3-oxo-20 -l-trans-octenyl)-pentalen der Formel XLVII erhalten.
IV. Die 15-Tetrahydropyran-2-yl-äther-Verbindungen der Formel LXXXVII werden in zwei Schritten hergestellt, indem man zuerst der Verfahrensweise von Beispiel 38 folgt, um das Produkt aus dem obigen Schritt III mit Zinkborhydrid
25 zu reduzieren und dadurch die entsprechenden (3aS,6aR)--Hexahydro-2(a oder ß)-acetoxy-5a-(t-butyldimethylsiloxy)--4ß-(3a-hydroxy-l-trans-octenyl)-pentaIen und ihre 3ß-Hy-droxyisomere herzustellen. Diese Isomeren werden durch Chromatographie auf Silicagel getrennt. Sodann wird unter 3o Anwendung der Verfahrensweisen aus Beispiel 40-11 jede Verbindung mit Hydropyran umgesetzt und man erhält die entsprechenden 3-Tetrahydropyran-2-yl-äther der (3aS,6aR)--Hexahydro-2(a oder ß)-acetoxy-5a-(t-butyldimethylsiloxy)--4ß-(3 a-hydroxy- l-trans-octenyl)-pentalene und ihre 3ß-Hy-35 droxyisomeren der Formel LXXXVII.
V. Das Pentalen-2-on der Formel LXXXIX wird in zwei Schritten hergestellt, indem man zuerst den Verfahrensweisen von Beispiel 5-II folgt und die Acetoxy-Schutzgruppen aus dem Produkt aus dem obigen Schritt IV durch Verseifung
40 mit wässriger Caliumhydroxidlösung entfernt. Sodann folgt man der Verfahrensweise von Beispiel 6 und es werden die 2-Hydroxyverbindungen mit Jones-Reagens oxydiert, wodurch man die erwünschte Verbindung der Formel LXXXIX, nämlich 3-Tetrahydropyran-2-yl-äther von (3aS,6aR)-Hexa-45 hydro-5a-(t-butyldimethylsiloxy)-4ß-(3 a-hydroxy- 1-trans--octenyl)-pentalen-2-on erhält.
VI. Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema L. Die Sulfonimidoylverbindung der Formel CHI wird erhalten, indem man die Verfahrensweisen von Beispiel 11 anso wendet und zwar unter Verwendung des t-Butyldimethyl-
silyl-äthers von N-Methyl-S-(a)-hydroxypentyl)-S-phenyl-suifoximin aus Beispiel 41-IV. Dementsprechend wird das Produkt aus dem obigen Schritt V in die entsprechenden Verbindungen der Formel CHI, nämlich 6a-Carba-2-de-55 carboxy-2-hydroxymethyl-6g-hydroxy-5Ç-(N-methylphenyl-sulfonimidoyl)-PGIj, l,ll-bis(t-butyldimethylsilyläther), 15--tetrahydropyran-2-yl-äther übergeführt.
VII. Die Verbindungen der Formeln CIV und CV werden hergestellt, indem man die Verfahrensweisen von Beispiel
6o 12 und 13 anwendet. Das Produkt aus dem obigen Schritt VI wird mit Aluminiumamalgam behandelt, wodurch man die entsprechende Verbindung der Formel CIV, nämlich (5E und 5Z)-6a-Carba-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-PGI2, 1,11-bis-(t-butyldimethylsilyläther, 15-tetrahydropyran-2-yl-äther er-65 hält. Sodann erfolgt die Entfernung der Schutzgruppen gemäss den Verfahrensweisen von Beispiel 13, um die Silylgruppen durch Wasserstoff zu ersetzen und man erhält dadurch die entsprechenden Verbindungen der Formel CV,
639062
56
nämlich die 15-Tetrahydropyran-2-yl-äther von (5E und Z)--6a-Carba-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-PGI2. Die C-5E und Z Isomeren werden durch Chromatographie auf Silicagel gemäss den Verfahrensweisen von Beispiel 13 getrennt.
VIII. Die Verbindungen der Formel CVI werden hergestellt, indem man die Verfahrensweisen von Beispiel 14 anwendet und die Produkte aus dem obigen Schritt VII getrennt oxydiert und zwar mit Jones-Reagens bei etwa — 10°C, um die Verbindungen der Formel CVI, nämlich (5E)-6a-Carba--ll-dehydro-PGI2 und das (5Z)-Isomere in Form ihrer 15--Tetrahydropyran-2-yl-äther zu erhalten.
IX. Die erwünschten Verbindungen der Formel CVII werden schliesslich erhalten, indem man die Tetrahydro-pyranylgruppen in den Produkten aus dem obigen Schritt VIII durch Wasserstoff ersetzt, indem man saure Hydrolyse anwendet, wie in Beispiel 13-111.
Beispiel 48
Herstellung von (5E)-6a-Carba-PGI2 und (5Z)-6a-Carba--PGI2 (Formel V). Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema P.
I. Eine Mischung aus 9 ml Dimethylsulfoxid und 0,26 g Natriumhydrid (57% ige Dispersion in Mineralöl) wird unter Rühren auf 65°C erwärmt, wobei eine Stickstoffatmosphäre erhalten wird, und man belässt die Reaktion während V/l Stunden unter diesen Bedingungen. Die so erhaltene Lösung von Natriumdimethylsulfinylcarbamid wird sodann bei 10°C mit 1,35 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid behandelt. Nach 20 Minuten bei 20°C wird eine Lösung von 0,66 g des bis(Tetrahydropyranyläthers) von Pentalenon der Formel CXX (aus Beispiel 40-11) in 2 ml Dimethylsulfoxid zu der roten Ylidlösung tropfenweise unter Rühren bei 10°C
während etwa 5 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wird sodann mit 1,0 M wässriger Caliumbisulfatlösung auf pH 2-3 gestellt und mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und schliesslich mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten 5 Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wodurch man ein Rohprodukt erhält, welches die Verbindungen der Formel CXXII enthält.
II. Die Mischung der Verbindungen aus Schritt I wird mit Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran (20:10:3) bei 40°C io während 3 Stunden behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und gefriergetrocknet, wodurch man einen organischen Rückstand erhält, der die Verbindungen der Formel IX enthält. Diese isomeren Verbindungen werden Chromatographie auf Silicagel getrennt, indem man mit 's Skellysolve B-Essigsäureäthylester-Essigsäure (65:33:2) eluiert.
Beispiel 49
20 Herstellung des p-Benzamidöphenylesters von (5E)-6a--Carba-PGI2 (Formel V).
Bezüglich der Reaktion siehe US-Patentschrift Nummer 3 968 140. Eine Lösung von (5E)-6a-Carba-PGI2 (aus 25 Beispiel 15) in Triäthylamin wird bei — 20°C mit einem leichten Überschuss von Ameisensäureisobutylester behandelt. Nach 5 Minuten wird die Mischung mit einer äquivalenten Menge p-Benzamidophenol in Pyridin behandelt und man rührt bei etwa 25°C während 2 Stunden. Die Mischung 30 wird konzentriert und der Rückstand in Essigsäureäthylester aufgenommen mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, schliesslich chromatographiert, wodurch man die erwünschte Verbindung erhält.

Claims (9)

  1. 639062
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel d-r-,
    Q.CH2—
    -ch2
    -c-r-, t
    ö)
    (k)
    NH-C-NH2 ,
    0
    CH=N-NH-C-NH2,
    wobei in dieser Formel D die Bedeutung:
    (1) -(CH2)(j-, wobei d eine ganze Zahl im Bereich von i bis und mit 5 ist,
    (2) -(CH2)d-CF2-,
    (3) -(CH2)k-CH = CH-, wobei k 1 oder 2 ist,
    aufweist, und wobei Q1 die Bedeutung:
    Ri
    XV
    R'' OH
    0
    (g)
    •NH-C-CH3i
    >5 (1)
    o
    20
    x8 "OH oder aufweist, und wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und Rj eine der folgenden Bedeutungen aufweist:
    (1) -ODOR,,
    (2) -CH.OH,
    (3) -CH^N(Rj)(R5),
    O
    1!
    (4) -C-N(Re)(R7) oder
    (5) yNH-t -C
    \l- N
    und wobei R, eine der folgenden Bedeutungen aufweist:
    (a) ein Wasserstoffatom,
    (b) eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 15 Kohlenstoff ato-men,
    (c) eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis und mit 10 Kohlenstoffatomen,
    (d) eine Aralkylgruppe mit 7 bis und mit 12 Kohlenstoff-atomen,
    (e) eine Phenylgruppe,
    (f) eine substituierte Phenylgruppe, die mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1 bis und 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    (m) -CH-C-R9
    Rh wobei in dieser Formel R9 eine Phenylgruppe, eine p-Brom-25 phenylgruppe, p-Biphenylylgruppe, p-Nitrophenylgruppe, p-Benzamidophenylgruppe oder eine 2-Naphthylgruppe bedeutet und wobei R10 ein Wasserstoffatom oder eine Benzoyl-gruppe bedeutet, oder
    (n) ein pharmazeutisch annehmbares Kation, und wobei einer 30 der Substituenten R4 und R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, der andere dieser beiden ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, und wobei ferner einer der Substituenten R0 und R, ein Was-35 serstoffatom bedeutet, der andere Substituent ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Phenylgruppe oder Methyl-sulfonylgruppe der Formel CH3-S02- bedeutet; und wobei
    40 1 die Bedeutung:
    45
    50
    oder
    0
    (h)
    aufweist, und wobei Rn eine der folgenden Bedeutungen aufweist:
    60 R„
    (1)
    -C-Cs-H2g-CH3
    ti)
    0
    /T\ 11
    " n\-nh-c-ch3,
    ■^■13
    «s wobei die Gruppierung C„H?„ eine Alkylengruppe mit 1 bis und mit 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei gewährleistet ist, dass 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen der Gruppierung -CR12R13- und der endständigen Me-
    3
    639062
    thylgruppe liegen, und wobei R12 und R13 Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome bedeuten, wobei die beiden Substituenten gleich oder voneinander verschieden sind, wobei jedoch gewährleistet ist, dass im Falle, dass einer der beiden Substituenten Rj2 und R13 ein Fluoratom bedeutet, der andere ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom darstellt;
    (2)
    (T).
    R-12
    -C-Z-// Ria wobei Rj2 und R13 wie oben definiert sind und wobei Z ein Oxaatom (-0-) oder CjH2i, wobei die Gruppierung CjH2j eine Valenzbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis und mit 9 Kohlenstoffatomen darstellt, welche mit 0,1 oder 2 Fluoratomen substituiert ist und wobei gewährleistet ist, dass 1 bis und mit 6 Kohlenstoffatome zwischen der Gruppierung -CRjjR^- und dem endständigen Phenylring angeordnet sind und wobei T eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, eine Chloratom, eine Trifluor-methylgruppe oder eine Gruppierung der Formel -OR14 bedeutet, wobei in dieser Gruppierung Rl4 eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen darstellt und wobei s den Wert 0, 1, 2 oder 3 aufweist, wobei gewährleistet ist, dass nicht mehr als zwei Substituenten T eine andere Bedeutung tragen als Alkyl und wobei weiter gewährleistet ist, dass in dem Falle, dass s 2 oder 3 ist, die Substituenten T entweder gleich oder voneinander verschieden sind; oder
    (3) -CH,
    H
    /
    ,C=C
    CH2CH3
    gekennzeichnet, dass der Rest (R.
    (b)
    (c)
    (d) eine Aralkylgruppe mit 7 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen,
    (e) eine Phenylgruppe,
    (f) eine substituierte Phenylgruppe, die mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    0
    II
    10 (g)
    x ^^NH-C-CHo,
    0
    (h)
    (i)
    OnJ<3'
    v nx-NH-C-CH3,
    30
    (i)
    .// w -
    NMS ,
    (k)
    wobei X trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -C=C- oder -CH2-CH2- bedeutet und wobei das Symbol — anzeigt, dass die Bindung in a- oder ß-Konfiguration vorliegen kann.
  2. 2. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X eine trans-Doppelbindung der Formel trans--CH=CH- ist.
  3. 3. Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Qj die Formel
    Ra "-OH
    aufweist.
  4. 4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch
    \ -J
    0
    II
    CH -N -NH-C - NH;
    40
    bedeutet.
  5. 5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass Rj die Bedeutung -COOR3 aufweist, und dass R3 eine der folgenden Bedeutungen besitzt:
    (a) ein Wasserstoffatom,
    eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 15 Kohlenstoffatomen,
    eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis und mit 10 Kohlenstoffatomen,
    wobei R9 eine Phenylgruppe, eine p-Bromphenylgruppe, b-Bi-phenylgruppe, p-Nitrophenylgruppe, p-Benzamidophenyl-gruppe oder 2-Naphthylgruppe bedeutet und wobei R10 ein 55 Wasserstoffatom oder eine Benzoylgruppe darstellt, oder (n) ein pharmakologisch annehmbares Kation.
  6. 6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Bezeichnung (5E)-6a-Carba--PGI2 trägt.
    60 7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Bezeichnung (5Z)-6a-Carba-
    -PGI2 trägt.
  7. 8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Bezeichnung (5E)-6a-
    « -Carba-15R-PGI2 trägt.
  8. 9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Bezeichnung (5Z)-6a--Carba-15R-PGI2 trägt.
    639 062
    mei
  9. 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For-
    ch2—c
    d-c00h (>h wobei in dieser Formel D eine der folgenden Bedeutungen aufweist:
    (1) -(CH2)d-, wobei d eine ganze Zahl im Bereich 1 bis und mit 5 bedeutet,
    (2) -(CH2)d-CF2- oder
    (3) -(CH2)i;-CH=CH-, wobei k 1 oder 2 ist, und wobei in dieser Formel Qx
    Rg OH oder R8"' OH
    bedeutet, und wobei RB ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und Rn eine der folgenden Bedeutungen aufweist:
    (1)
    -C-CgH2g-CH3
    r,:
    wobei die Gruppierung CgH2g eine Alkylengruppe mit 1 bis und mit 9 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei in der Kette zwischen der Gruppierung -CRi2R13- und der endständigen Methylgruppe 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatome angeordnet sind und wobei R12 und R13 Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome darstellen, wobei die beiden Substituenten gleich oder voneinander verschieden sind und wobei gewährleistet ist, dass nur dann einer der beiden Substituenten R12 und R13 ein Fluoratom ist, wenn der andere der beiden Substituenten ein. Wasserstoffatom oder ein Fluoratom ist;
    (2)
    wobei in dieser Formel R12 und R13 wie oben definiert sind und wobei Z ein Oxaatom (-0-) oder cjh2i bedeutet und wobei die Gruppierung CjH2j eine Valenzbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis und mit 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche mit 0,1 oder 2 Fluoratomen substituiert ist und wobei gewährleistet ist, dass 1 bis und mit 6 Kohlenstoffatomen zwischen der Gruppierung -CR12R13- und dem Phe-nylring angeordnet sind, und wobei T eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Gruppe der Formel -0R14 bedeutet, wobei R14 eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen darstellt und s 0, 1, 2 oder 3 bedeutet und wobei gewährleistet ist, dass nicht mehr als zwei Substituenten T eine andere Bedeutung tragen als Alkylgruppen und wobei weiterhin gewährleistet ist, dass im Falle, dass s 2 oder 3 ist, die Substituenten T entweder gleich oder verschieden sind oder
    (3) "ch2>. /ch2ch3 c = c
    H
    und wobei die Gruppierung \
    Rjs) die Bedeutung oder
    \ ✓ a
    15 oh aufweist und wobei die Gruppe X trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -C=C- oder -CH2CH2- bedeutet lind wobei das Symbol — andeutet, dass die Bindung 20 in a- oder ß-Konfiguration vorliegt, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Ausgangsmaterial der Formel
    .ch2_C/0
    - ch/
    x-c-r-,-,
    «
    ausgeht, in welcher Qx, Ru, IRJ und X wie oben definiert sind und ^
    35 (1) die Hydroxylgruppen mit Silyl-Schutzgruppen silyliert, (2) das so erhaltene Zwischenprodukt mit einem Carb-anion eines Sulfoximines der Formel c6h5
    o=s=n-ch3
    i ch2-d-ch2-ori8
    45 umsetzt, wobei in dieser Formel r18 eine Schutzgruppe ist, und wobei D wie oben definiert ist, wodurch man eine Verbindung der Formel,
    CgHs
    I
    50 oh 0=s = n-ch3
    / /
    „ CHa c CH-D-CH2-0Ria
    55
    vx - c - r11 II
    Q2
    erhält, wobei in dieser Formel Q2 und R16 mit Silyl-Schutzgruppen geschützt sind und wobei R18 eine Schutzgruppe be-65 deutet, und wobei D, Ru, X und ~ wie oben definiert sind, und man
    (3) das Produkt aus Schritt (2) der reduktiven Elimination unterwirft, wodurch man eine Verbindung der Formel
    5
    639 062
    q—
    ch2-c /
    - ch2
    d-ch2-or18 c ~H
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