CH636353A5 - Enolaether und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate des Prostaglandines, und zwar insbesondere bestimmte 9-Desoxy-6,9-epoxy-derivate einer speziellen sterischen Konfiguration. Des weiteren betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung dieser Derivate.
Die Prostaglandine und deren Analoga sind gut bekannte organische Verbindungen, die sich von der Prostanoesäure ableiten, welche die folgende Struktur und Numerierung der Kohlenstoffatome aufweist:
. ^ /COOH
1
Die in der Folge bezeichneten Formeln stellen ein spezielles, optisch aktives Isomeres dar, welches die gleiche absolute Konfiguration besitzt, wie das PGEj, das aus Säugetiergeweben erhalten wird.
In den folgenden Formeln zeigen die unterbrochenen Linien Bindungen an den Cyclopentanring oder an eine Seitenkette an, dass sich die fraglichen Substituenten in der a-Konfiguratiön befinden, d. h. unterhalb der Ebene des Ringes oder der Seitenkette. Bindungen, die in starken und festen Linien gezeichnet sind, sollen veranschaulichen, dass sich die fraglichen Substituenten in der ß-Konfiguration befinden, d.h. oberhalb der Ebene des Ringes oder der Seitenkette.
Zur Veranschaulichung des Hintergrundes der vorliegenden Erfindung sei beispielsweise auf die Veröffentlichungen von Bergstrometal., in Pharmacol. Rev. 20,1 (1968) undPace-Asciak et al., in Biochem. 10, 3657 (1971) hingewiesen.
Ziel der vorliegenden Erfindung war es, neue Produkte bereit zu stellen, welche eine pharmakologische Aktivität besitzen. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung war es, Verfahren zur Herstellung dieser Produkte und der erforderlichen Zwischenprodukte zu entwickeln.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Enoläther der folgenden Formel I
H
20
25
30
d
35 R2
40
45
50
Rs
Ri
55
60
65
oder
CfHaOH
veranschaulicht,
für eine der folgenden Gruppierungen
(1) -(CH2)d-C(R2)2
(2) -CH2-0-CH2-Y oder
(3) -CH2CH=CH-steht, in welchen einen Wert von 0 bis 5 besitzt,
ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom ist, wobei die beiden Reste R2 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass dann, wenn einer der beiden Reste R2 ein Fluoratom ist, der andere dieser Reste keine Methylgruppe sein darf, und eine direkte Bindung oder eine Gruppierung der Formel -(CH2)k-, in welcher k 1 oder 2 ist, bedeutet,
für eine der folgenden Strukturen
II
0,
Rs OH,
/\
H H
oder R8 OH
R3
eine der folgenden Strukturen steht, in welchen ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist,
eine der folgenden Gruppierungen
(1) -COOR3
(2) -CH2OH
(3) -CH2N(R9)2
o
II
(4) -C-N(Rg)2 oder
(5) NH-N -C^ H
Ü-N
veranschaulicht, in welchen eine der folgenden Bedeutungen besitzt:
(a) ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen,
9
636 353
(b) ein Cycloalkylrest mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen,
(c) ein Aralkylrest mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen,
(d) ein Phenylrest,
(e) ein Phenylrest, der mit 1,2 oder 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
Rs
I-
(l ) -Ç "C gHs g -CH3
Re
(f)
0
II
NH-C-CH3
10
15
Rs
(») -C-Z JQf
(T).
Ri
<•> Ö
(h)
NH-C
0
II
nh-c-ch3,
0
(i)
NH-C-NH;
0
(j ) ^)-CH=N-NH-lj-
NH2,
(k)
0) -CH
0
II
-C-R
10 ■>
R
20
25
oder
(3) -CHa .CHaCHa
H H
30
R.
35
40
45
50
55
1 1
wobei in dieser Gruppierung Rio der Phenylrest, der p-Bromphenylrest, der p-Bisphenylyl-rest, derp-Nitrophenylrest, derp-Benzamidophenylrest oder der 2-Naphthylrest ist, und Rn für ein Wasserstoffatom oder den Benzoylrest steht, (m) ein Wasserstoffatom, oder (n) ein Kation, und Ri) ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei die beiden Reste R9 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, R4 für eine der folgenden Gruppierungen steht:
in welchen
CgH2g eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen ist, bei welcher 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatome sich in der Kette zwischen der Gruppierung der Formel -CRsR^- und der endständigen Methylgruppe befinden, und wobei und R6 Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome sind, wobei diese Reste miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass einer der beiden Reste R5 und R6 nur dann die Bedeutung eines Fluoratomes aufweisen darf, wenn der andere Rest R5 oder R6 ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist, und unter der weiteren Voraussetzung, dass weder der Rest R5 noch der Rest R6 ein Fluoratom sein darf, wenn Z eine Oxa-gruppe der Formel (-0-) ist,
für ein Oxa-Atom der Formel (-0-) oder eine Gruppierung der Formel CjH2j steht, wobei die Gruppe CjH2j für eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen steht, bei welcher eins bis einschliesslich sechs Kohlenstoff atome sich zwischen der Gruppierung der Formel -CR5R6- und dem Phenylring befinden,
ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eineTrifluormethylgruppe oder eine Gruppierung der Formel -OR7-, in welcher R7 ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist, und einen Wert von 0,1,2 oder 3 besitzt, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Substituenten T eine andere Bedeutung besitzen als die von Alkylresten, und dass dann, wenn s 2 oder 3 ist, die Substituenten T entweder miteinander gleich oder voneinander verschieden sind,
eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe bedeutet, für eine Gruppierung der Formel -(CH2)h-, in welcher h 1 oder 2 ist, steht und eine der folgenden Gruppierungen
(1) trans-CH=CH-
(2) cis-CH=CH-
(3) -C=C- oder
(4) -CH2CH2-;
bedeutet,
sowie die niederen Alkanoate der Verbindungen der Formel I.
V
60
X
65
636 353
10
(h)
Die erfindungsgemässen Enoläther der Formel I können zweckmässigerweise über ein Zwischenprodukt hergestellt werden, welches ein Halogenäther der Formel II
H R21 l(c) | (a) „ ,V-0-C— C— L-Rx
/ '(b)
( R2 h -w H.
• ^NX-C-R4
II
Q. ,
ist, in welchem
(a), (b) und (c) solche Valenzbindungen darstellen, dass dann, wenn (a) a bedeutet, sowohl (b) als auch (c) ß ist, und dass dann, wenn (a) für ß steht, sowohl (b) als auch (c) a bedeutet.
© für eine der folgenden Strukturen \ ~ *
Ra OH,
oder R8 OH
sowie
II o,
/\ H H
veranschaulicht, in welchen 5 R8 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit Ibis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R: eine Gruppierung der folgenden Formeln
(1) -COOR3
(2) -CH2OH
10 (3) -CH2N(R9)2
o
(4) -CN(R9)2 oder
(5) NH-N
-C^ II
N
15
25
30
ist, wobei in diesen Gruppierungen R3 eine der folgenden Bedeutungen besitzt:
(a) ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen,
(b) ein Cycloalkylrest mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen,
(c) ein Aralkylrest mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen,
(d) ein Phenylrest,
(e) ein Phenylrest, der mit 1,2 oder 3 Chloratomen oder Alkylresten mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
0 :
(f )
35
II
NH-C-CH3
40
45
(g)
NH-C
oder
C/HsOH
steht, —
L für eine Gruppierung der Formeln
(1) -CH2)d-C(R2)2
(2) -CH2-0-CH2-Y- oder
(3) -CH2CH=CH-steht, in welchen d einen Wert von 0 bis 5 besitzt,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom ist, wobei die beiden Reste R2 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass dann, wenn einer der beiden Reste R2 ein Fluoratom ist, der andere dieser Reste eine andere Bedeutung aufweisen muss als diejenige einer Methylgruppe, und Y eine Einfachbindung oder eine Gruppierung der Formel
-(CH2)k-, in welcher k 1 oder 2 ist, bedeutet,
Q eine der folgenden Strukturen
(h)
50
(1)
55
60
(j )• ^^CH=N-
NH-
t-NH2,
65
(k)
11
636 353
0
(1) -CH-C-R10,
R
i î
Ri,
R,
Rg
R4
wobei in dieser Gruppierung der Phenylrest, der p-Bromphenylrest, der p-Bisphenylyl-
rest, derp-Nitrophenylrest, derp-Benzamidophenylrest oder der 2-Naphthylrest ist, und für ein Wasserstoffatom oder den Benzoylrest steht,
(m) ein Wasserstoffatom, oder
(n) ein Kation, und wobei ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei die beiden Reste R9 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, für eine Gruppierung der folgenden Formeln
(1)
r:
~C -C gH2 g "CHj
I
Re
Re
(2)
(t),
R
6
oder
(3) -CHa.
vOC.
H
CHsCH. H
steht, in welchen
Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist, bedeutet,
s denWertO, 1,2 oder 3 besitzt, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Substituenten T eine andere 5 Bedeutung besitzen als die von Alkylgruppen, und unter der weiteren Voraussetzung, dass dann, wenn s 2 oder 3 ist, die Gruppen T entweder miteinander gleich oder voneinander verschieden sind,
V eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe bedeutet, io W für eine Gruppierung der Formel -(CH2)h-, in welcher h 1 oder 2 ist, steht,
R2i ein Jodatom, ein Bromatom, ein Chloratom oder ein Fluoratom ist, und X eine der folgenden Gruppierungen 15 (1) trans-CH=CH-
(2) cis-CH=CH-
(3) -C=C- oder
(4) -CH2CH2-bedeutet.
20 Zu den erfindungsgemässen Prostaglandin-derivaten, die in den vorliegenden Anmeldungsunterlagen beschrieben sind, gehören beispielsweise die folgenden:
(a) PGFa-Verbindungen, in welchenf R2 Jeine Gruppierung der
25 v_y
Formel
30
CgH2g ein Alkylenrest mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen ist, in dem 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatome sich in der Kette befinden, welche zwischen der Gruppierung der Formel -CR5R6- und der endständigen Methylgruppe steht,
R5 und Rg Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome sind, wobei die Reste Rj und Rg miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass nur dann einer der Reste R5 bzw. R6 ein Fluoratom sein darf, wenn der andere der Reste Rj bzw. Rg ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist, und unter der weiteren Voraussetzung, dass keiner der Reste R5 und Rg ein Fluoratom sein darf, wenn Z eine Oxagruppe der Formel (-0-) ist, Z für ein Oxa-Atom der Formel (-0-) oder eine Gruppierung der Formel CjH2j steht, wobei die Gruppierung der Formel CjH2j eine direkte Bindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, in welcher 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatome sich zwischen der Gruppierung der Formel -CR5R6- und dem Phenylring befinden,
T ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eineTrifluormethylgruppe oder eine Gruppierung der Formel -OR7-, in welcher R7 ein ist.
OH
35 (b) llß-PGFa-Verbindungen, inwelchen^Rs^eine Gruppierung der Formel
40
ist.
45 (c) ll-Desoxy-ll-keto-PGFa-Verbindungen, in welchen ^Rg^
eine Gruppierung der Formel \ .
50
55
ist.
(d)ll-Desoxy-ll-methylen-PGFa-Verbindungen, in welchen (rT) eine Gruppierung der Formel
60
65
ch2
ist.
636 353
12
(e) ll-Desoxy-PGFa-Verbindungen, in welchen^R^eineGruppierung der Formel ist.
(f) ll-Desoxy-10,ll-didehydro-PGFa-Verbindungen, in welchen10 Rb) eine Gruppierung der Formel
/
15
h c-(ch2)3-cooh c=c
h
(V)
ist.
(g) ll-Desoxy-ll-hydroxymethyl-PGFa-Verbindungen, in welchen ^2^ eine Gruppierung der Formel
- c-cshn
/\
h oh veranschaulicht wird, und diese Verbindung wird als Derivat des PGF] benannt, und somit als (5E)-9-Desoxy-6,9a-epoxyA5-PGFi bezeichnet.
Ein typisches Beispiel für Halogenätherzwischenprodukte der oben angegebenen Formel III ist eine Verbindung der folgenden Formel VI
chaoh ist.
Zu den Zwischenprodukten der weiter vorne angegebenen Formel II gehören Verbindungen der folgenden Formeln III und iv h r20
! I
,v-0-c— c-l-ri
25
30
(vi)
Qr w
x-c-r4 ii q
35
40
C -C5H11
/\
h oh
Auch diese Verbindung wird als PGFi-Derivat benannt, und daher als (5S,6R)-5-Jod-i-desoxy-6,9a-epoxy-PGF! bezeichnet.
Ein typisches Beispiel für Halogenätherzwischenprodukte der oben angegebenen Formel IV ist eine solche, die durch die folgende Formel VII
h i
(iii)
und h r20
1 !
^v-o-c—c-l-ri -w^ h ^^^X-C-R4
II.
' q
45
0 »
8 !
c c-(CH2)s-c00h
\ Î
h
(vii)
h
50
55
60
ho
C=C^
h nc-c5hu
/\
h oh veranschaulicht wird. Auch diese Verbindung wird als PGFr Derivat benannt, und somit als (5R,6S)-5-Jod-9-desoxy-6,9a-epoxy-PGF! bezeichnet.
Die oben angegebenen Verbindungen der Formel V, VI und VII sind spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formeln I, bzw. III, bzw. IV, und zwar die entsprechenden Verbindungen, in welchen eine Gruppierung der Formel
(iv)
r
65
Ein typisches Beispiel für erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I ist eine Verbindung, welche durch die folgende Formel V
ist,
13
636 353
L für eine Grappe der Formel -(CH2)3-,
Q die folgende Struktur
/%
H OH,
besitzt,
Ri eine Gruppe der Formel -COOH ist,
R4 den n-Pentylrest bedeutet,
V eine direkte Bindung darstellt,
W eine Gruppierung der Formel -CH2- ist, und Z für die Gruppe trans-CH=CH- steht.
Die Nomenklatur der oben angegebenen Verbindungen und derjenigen, die in der Folge identifiziert sind, ist in Übereinstimmung mit den konventionellen Bezeichnungen, die bei Verbindungen des Prostaglandin-Typs angewandt werden. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung von N. A. Nelson, in J. Med. Chem. 17, 911 (1974) hingewiesen.
Bezüglich der Verwendung der Bezeichnungen «R», bzw. «S» sei auf die Veröffentlichung von R. S. Cahn, inj. Chem. Ed. 41, 116 (1964) verwiesen.
Bezüglich der Bezeichnungsweisen «E» und «Z», welche die Stereoisomerie an der Doppelbindung veranschaulichen, sei auf die Veröffentlichung von J. E. Blackwood et al., in J. Am. Chem. Soc. 90, 509 (1968) hingewiesen.
Die Enoläther der Formel I werden, wie bereits weiter vorne erläutert wurde, als Derivate von PGFi benannt, unabhängig von den verschiedenen Variationsmöglichkeiten in jeder der beiden Seitenketten, und den verschiedenen Variationsmöglichkeiten bezüglich der Gruppen V, bzw. W in dem heterocyclischen Ring (also dem Enoläther-ring) oder dem Cyclopentanringsy stem, das durch den Rest © veranschaulicht wird.
Auch bei dieser Nomenklaturwird den Konventionen Folge geleistet, die auf dem Gebiete der Prostaglandin-Chemie angewandt werden.
In gleicher Weise werden auch die Verbindungèn der Formeln II, III und auch die Halogenäther der Formel IV als Derivate von PGF] bezeichnet. In den hier verwendeten Formeln I, II, III und IV ist die Gruppe W an den Cyclopentanring an das Kohlenstoffatom der 8-Stellung desselben gebunden, und die Gruppe V an das Kohlenstoffatom der 9-Stellung des Cyclopentanringes, während die Gruppe X an das Kohlenstoffatom in der 12-Stellung des Cyclopentanringes gebunden ist.
Die erfindungsgemässen Produkte der Formel I und die Zwischenprodukte, die durch die Formeln II, III und IV veranschaulicht werden, sind besonders wirksam, um verschiedene biologische Reaktionen hervorzurufen. Aus diesem Grunde können die fraglichen Verbindungen in pharmakologischen Produkten eingesetzt werden. Als Beispiele seien jetzt einige wenige der biologischen Reaktionen, die durch die fraglichen Verbindungen hervorgerufen werden können, angeführt:
Hemmung der Zusammenballüng (Aggregation) der Blutplättchen;
Stimulierung der glatten Muskulatur;
Erniedrigung des systemischen Blutdruckes;
Hemmung der Sekretion im Magen, sowie
Verminderung unerwünschter Einflüsse auf den Magen-Darm-Trakt, die auf eine systemische Verabreichung von Pro-staglandin-Synthetase-Inhibitoren zurückzuführen sind.
Aufgrund dieser biologischen Reaktionen, die auch als biologische Responsen bezeichnet werden können, sind die neuen erfindungsgemässen Verbindungen gut geeignet, um eine grosse Anzahl an Krankheiten und unerwünschten physiologischen Bedingungen bei Säugetieren zu untersuchen, zu verhindern, zu bekämpfen oder zu lindern. Dabei soll der Begriff «Säugetiere» auch den Menschen mitumfassen, und natürlich auch andere Säugetiere, wie zum Beispiel nützliche Haustiere, Tiere, die als
Spielgefährten dienen, Tiere des Zoos und Laboratoriumstiere, wie zum Beispiel Mäuse, Ratten, Kaninchen und Affen.
Die fraglichen Verbindungen sind geeignet um immer, wenn dies erwünscht ist, eine Zusammenballung, also eine Aggrega-5 tion, der Blutplättchen zu verhindern, und um den haftenden Charakter der Blutplättchen zu vermindern, und ferner um Thromben zu entfernen oder die Bildung von Thromben zu verhindern, und zwar bei Säugetieren, einschliesslich des Menschen , bei anderen Säugetieren wie zum Beispiel Kaninchen oder io Ratten. Beispielsweise sind die fraglichen Verbindungen gut geeignet bei der Behandlung und Verhinderung von Herzinfarkten (Myokard-Infarkten) und bei der Behandlung und Verhinderung von Thrombosen, die nach Operationen auftreten. Ferner sind sie geeignet einen offenen, also nicht verschlossenen 15 Zustand von Gef ässsystemen nach chirurgischen Eingriffen hervorzurufen, und um solche Zustände zu behandeln, wie Atherosklerose (Atheromatose), Arteriosklerose, Blutgerinnungsfehler aufgrund von Fettanreicherung im Blut (Lipämie) und andere klinische Erscheinungen zu bekämpfen, bei denen die Krank-20 heitsursache, also die Aetiologie, die zugrunde liegt, mit einem Lipidungleichgewicht oder einem zu hohen Lipidgehalt verbunden ist. Andere Anwendungen in vivo schliessen die Behandlung von geriatrischen Patienten ein, und sie verhindern auch die Zustände, die auf Blutleere im Gehirn (cerebrale Ischämie) 25 zurückzuführen sind, und können zu einer Langzeitprophylaxe nach einem Herzinfarkt (Myokard-Infarkt) oder Schlaganfall herangezogen werden.
Zu den angegebenen Zwecken werden die fraglichen Verbindungen systemisch verabreicht, beispielsweise intravenös, sub-30 kutan oder intramuskulär, oder auch in Form von sterilen
Inplantaten, wenn man eine langdauernde Wirkung erzielen will. Wenn ein rasches Ansprechen erforderlich ist, beispielsweise bei Notfällen, dann ist die intravenöse Verabreichungsart vorzuziehen.
35 Dosierungen, die im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegen, werden verwendet, wobei die genaue Dosierung vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des Patienten oder Tieres abhängt, und auch von der Häufigkeit und der Art der Verabreichung.
40 Die Zugabe dieser Verbindungen zum Gesamtblut stellt eine in vitro Anwendung dar, und dies kann beispielsweise durchgeführt werden, wenn Gesamtblut gelagert werden soll, und dann in Herz-Lungen-Maschinen eingesetzt zu werden. Ausserdem kann man Gesamtblut, das diese Verbindungen erhält, durch 45 Organe zirkulieren lassen, beispielsweise durch Herz oder Nieren, die von einem Spender gewonnen wurden, ehe diese Organe dann transplantiert werden.
Ausserdem sind die Verbindungen auch nützlich bei der Herstellung von an Blutplättchen, also Thrombozyten reichen 50 Konzentraten nützlich, und derartige Konzentrate können bei der Behandlung eines Mangels an Blutplättchen, also einer Thrombozytopenie, die auch in der Chemotherapie genannt wird, eingesetzt werden, sowie auch in der Chemotherapie und in der Strahlungstherapie. Bei in vitro Anwendungen verwendet 55 man eine Dosierung von 0,001 bis 1,0 jxg pro ml an Gesamtblut.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind besonders wirksam bei der Hervorrufung einer Anregung der glatten Muskulatur, und sie sind auch stark aktiv, um die Wirkungsweise anderer Stimulatoren für die glatte Muskulatur zu verstärken. Beispiele 60 für andere derartige Anregungsmittel für die glatte Muskulatur sind oxytocinische Mittel wie zum Beispiel Oxytocin und auch die verschiedenen Mutterkorn-Alkaloide, einschliesslich der entsprechenden Derivate und Analoga. Dementsprechend sind diese Verbindungen statt der erwähnten anderen Stimulation für die glatte Muskulatur oder in Kombination mit geringeren Mengen dieser anderen bekannten Stimulatoren für die glatte Muskulatur verwendbar, beispielsweise um die Symptome eines durch Darmlähmung hervorgerufenen Darm verschlusses (para-
636 353
14
lytische Ileus) zu mildern, oder um eine atonische Uterusblutung nach einem Abort oder einer Entbindung zu bekämpfen oder zu verhindern, und auch um die Ausstossung der Placenta zu unterstützen, und sie sind auch zur Verabreichung während des Wochenbettes geeignet. Zu den zuletzt genannten Zwecken wird 5 die fragliche Verbindung intravenös durch Infusion unmittelbar nach einer Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosierung verabreicht, die im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 ug pro kg Körpergewicht pro Minute liegt, bis die gewünschte Wirkung eingetreten ist. Anschliessende Dosierungen werden dann durch 1° intravenöse oder subkutane oder intramuskuläre Injektionen verabreicht, oder ebenfalls durch Infusion während des Wochenbettes in einem Bereich von 0,01 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Auch in diesem Fall hängt die exakte Dosierung von dem Alter, von dem Gewicht und dem Zustand des zu behan- 15 delnden Patienten oder Tieres ab.
Ferner sind die erfindungsgemässen Verbindungen auch als blutdrucksenkende Mittel zur Senkung des Überdruckes bei Säugetieren, einschliesslich des Menschen, geeignet. Zu diesem Zweck werden die fraglichen Verbindungen durch intravenöse 20 Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 (xg pro kg Körpergewicht pro Minute oder in einzelnen oder mehrfachen Dosierungen von etwa 25 bis 500 (ig pro kg Körpergewicht pro Tag (Gesamtdosis pro Tag) verabreicht. 25
Die erfindungsgemässe Prostaglandin-Derivate sind ferner bei Säugetieren, einschliesslich des Menschen, und auch bei bestimmten nützlichen Tieren, wie zum Beispiel Hunden oder Schweinen, geeignet, um eine zu starke Sekretbildung im Magen zu vermindern oder unter Kontrolle zu bringen, wobei dadurch 30 die Bildung eines Magengeschwüres oder Darmgeschwüres vermieden oder die Wahrscheinlichkeit für sein Auftreten gesenkt werden kann, oder auch die Heilung von im Magen-Darm-Trakt bereits vorkommenden Geschwüren zu beschleunigen. Zu diesem Zweck werden die fraglichen Verbindungen injiziert oder 35 durch intravenöse Infusion verabreicht, oder sie werden subkutan oder intramuskulär an den Patienten verabreicht. Bei der Infusion liegt die Dosierung im allgemeinen im Bereich von etwa 0,1 (ig bis etwa 20 jxg pro kg Körpergewicht pro Minute. Die tägliche Dosierung soll dann, wenn sie durch Injektion oder 40 Infusion verabreicht wird, im allgemeinen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegen, wobei auch hier die genaue Dosierung von dem Alter, vom Gewicht und dem Zustand des Patienten oder Tieres abhängt, und auch von der Häufigkeit der Verabreichung und von dem Wege, auf 45 dem die Verabreichung erfolgt.
Ferner sind die erfindungsgemässen Verbindungen auch nützlich, um unerwünschte Wirkungen im Magen-Darm-Trakt zu mildern, die von einer systemischen Verabreichung von den entzündungshemmenden Prostaglandin-Synthetase-Inhibitoren 50 herrührt. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemässen Prostaglandin-Derivate und die entzündungshemmenden Pro-staglandin-Synthetase-Inhibitoren zweckmässigerweise miteinander verabreicht. Es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf die USA-Patentschrift Nr. 3781429vonPartridgeetal. 55 hingewiesen, in der gesagt wird, dass die Geschwüre hervorrufende Wirksamkeit (ulcerogenetischer Effekt) die von bestimmten entzündungshemmenden Mitteln, welche keine Steroide sind, bei Ratten hervorgerufen wird, dadurch gehemmt werden kann, dass man gleichzeitig oral bestimmte Prostaglandine der E-60 Serie und A-Serie verabreicht, wie zum Beispiel PGE], PGE3, 13,14-Dihydro-PGE| und die entsprechenden 11-Desoxy-PGE-und PGA-Verbindungen. Die Prostaglandine sind beispielsweise nützlich, um unerwünschte Einflüsse im Magen-Darm-Trakt zu mildern, die von der systemischen Verabreichung von Indome- 65 thacin, Phenylbutazon und Aspirin herrühren. Diese zuletzt genannten Substanzen werden speziell von Partridge et al. als entzündungshemmende Mittel erwähnt, welche keine Steroide sind. Man weiss auch, dass diese Prostaglandin-Synthetase-Inhibitoren sind.
Die entzündungshemmenden Synthetase-Inhibitoren, wie zum Beispiel Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon können nach allen möglichen Verabreichungsarten an die Patienten abgegeben werden, um irgendeinen entzündlichen Zustand zu vermeiden, beispielsweise in einer beliebigen Dosierung und auf irgendeine der möglichen Arten der systemischen Verabreichung.
Wenn man das Prostaglandin-Derivat zusammen mit einem entzündungshemmenden Prostaglandin-Synthetase-Inhibitor verabreicht, dann kann für die Verabreichung des Prostaglandines entweder der gleiche Verabreichungsweg ausgewählt werden, wie für den entzündungshemmenden Stoff oder ein anderer Weg. Wenn beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht wird, dann kann das Prostaglandin-Derivat ebenfalls verabreicht werden, oder andererseits auch rektal, in Form eines Suppositoriums oder im Fall einer Frau auch vaginal, in Form eines Vaginalsuppositoriums, oder einer anderen, in die Scheide einzuführenden Verabreichungsart, die für eine langsame Freigabe sorgt, beispielsweise in der Weise wie dies in der USA-Patentschrift Nr. 3545439 beschrieben ist. Wenn andererseits die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht wird, dann kann das Prostaglandin-Derivat ohne weiteres ebenfalls rektal gegeben werden. Ausserdem kann das Prostaglandin-Derivat in angenehmer Weise auch oral verabreicht werden,
oder falls der Patient eine Frau ist, dann auch vaginal. Wenn man beabsichtigt, für die entzündungshemmende Substanz und das Prostaglandin-Derivat den gleichen Verabreichungsweg auszuwählen, dann ist es speziell angenehm, diese beiden Substanzen in Form einer einzigen Dosierung zu kombinieren.
Die Dosierungsmenge für das Prostaglandin-Derivat bei einer derartigen Behandlung hängt von einer grossen Anzahl an Faktoren ab, einschliesslich dem Typus, dem Alter, dem Geschlecht und dem medizinischen Zustand des Säugetieres, der Art und der Dosierungsmenge des mitverabreichten entzündungshemmenden Synthetase-Inhibitors, der ebenfalls dem Säugetier gegeben wird, und der Empfindlichkeit des jeweiligen Prostaglandin-Derivates bezüglich seiner Verabreichung. Beispielsweise spürt nicht jeder Mensch, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen nachteiligen Effekte im Magen-Darm-Trakt, wenn er diese Substanz nimmt. Die Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt variieren häufig wesentlich, sowohl bezüglich ihrer Art als auch bezüglich ihres Ausmasses, also ihrer Stärke. Es liegt jedoch im Bereich der Erfahrung des behandelnden Arztes oder Tierarztes, festzustellen, dass bei dem jeweiligen Patienten die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte Nebenerscheinungen im Magen-Darm-Trakt hervorruft, und zwar unabhängig davon, ob es sich bei dem Patienten um einen Menschen oder ein Tier handelt, und es liegt auch im Entscheidungsbereich des Arztes oder Tierarztes, eine wirksame Menge an Prostaglandin-Derivat zu verschreiben, um diese unerwünschten Nebenerscheinungen zu mildern und dann im wesentlichen vollständig zu unterdrücken.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch bei der Behandlung von Asthma nützlich. Beispielsweise sind diese Verbindungen zur Erweiterung der Bronchien, also als Broncho-dilatoren, geeignet oder als Hemmstoff von Mediatoren, wie zum Beispiel SRS-A und Histamin. Die genannten Mediatoren werden von den Zellen freigesetzt, die durch einen Antigen-Antikörperkomplex aktiviert werden. Dementsprechend führen die erfindungsgemässen Verbindungen zu einer Bekämpfung von Krampfzuständen (Spasmen) und sie erleichtern das Atmen bei solchen Krankheiten wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektasen (irreversible Erweiterung von Bronchialästen), Lungenentzündung und Emphisem geeignet. Zu diesen Zwecken können die erfindungsgemässen Verbindungen in einer Vielzahl
an Dosierungsformen verabreicht werden, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan, intramuskulär oder intravenös, wobei die intravenöse Verabreichung in Notfällen vorzuziehen ist. Ferner ist es möglich, die fraglichen Verbindungen bei der Behandlung der genannten Krankheiten in Form von inhalierbaren Materialien, beispielsweise als Aerosole oder als Lösungen für Verneblungsapparate zu formulieren, oder sie können auch in Form von Pulvern formuliert werden, die zum Einblasen geeignet sind. Dosierungen, die im Bereich von etwa 0,01 bis 5 mg pro kg Körpergewicht liegen. werden 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht, wobei die genaue Dosierung von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten und auch von der Häufigkeit der Verabreichung und dem Verabreichungsweg abhängen. Für die oben angegebenen Verwendungszwecke können die erfindungsgemässen Prostaglandin-Verbindungen mit Vorteil mit anderen Mitteln zur Asthmabekämpfung kombiniert werden, wie zum Beispiel mit sympathomimetischen Mitteln, wie zum Beispiel Isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin und ähnlichen, Xanthin-Derivaten wie zum Beispiel Theophyllin und Aminophyllin und Corticosteroiden, wie zum Beispiel ACTH und Prednisolon.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden an menschlichen Patienten, die an Asthma leiden, besonders wirksam durch orale Inhalation oder durch Aerosol-Inhalation verabreicht.
Wenn man die fraglichen Verbindungen auch auf dem Wege der oralen Inhalation verabreichen will, indem man einen üblichen Vernebelungsapparat verwendet, oder sie mit Hilfe einer Sauerstoff-Aerolisierung verabreicht, dann ist es angenehm, den fraglichen aktiven Bestandteil in einer verdünnten Lösung zur Verfügung zu stellen, vorzugsweise in Konzentrationen von etwa einem Teil des Medikamentes zur Bildung von etwa 100 bis 200 Gewichtsteilen der Gesamtlösung. Völlig übliche Zusätze können dabei verwendet werden, um die fraglichen Lösungen zu stabilisieren oder um ein isotones Medium zur Verfügung zu stellen, und als Beispiele für derartige Zusätze, die verwendet werden können, seien genannt: Natriumchlorid, Natriumeitrat, Zitronensäure, Natriumbisulfit und ähnliche.
Wenn man die fraglichen Verbindungen selbstversprühenden Dosierungseinheiten verwenden will, die zur Verabreichung des aktiven Bestandteiles in einer solchen Aerosolform geeignet sind, die zur Inhalationstherapie verwendet werden kann, dann können die zu diesem Zwecke geeigneten Zusammensetzungen den aktiven Bestandteil in einem inerten Treibmittel suspendiert enthalten, im allgemeinen zusammen mit einem Colösungsmit-tel, wie zum Beispiel Aethanol, und ferner aromatisierenden Bestandteilen und Stabilisatoren. Als Beispiel für ein zu diesem Zweck geeignetes Treibmittel sei eine Mischung aus Dichlordi-fluormethan und Dichlortetrafluoräthan genannt. Anstelle eines Colösungsmittels kann in derartigen Formulierungen auch ein Dispensionsmittel, wie zum Beispiel Oleylalkohol verwendet werden. Geeignete Mittel, diebeiderTechnik der Aerosol-Inhalations-Therapie angewandt werden, sind im einzelnen, beispielsweise in der USA-Patentschrift Nr. 2868691 beschrieben.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können bei Säugetieren, einschliesslich des Menschen auch als Abschwellungsmittel (Dekongestantien) für die Nase verwendet werden, und sie werden zu diesem Zweck in einem Dosierungsbereich von etwa 10 ng bis etwa 10 mg pro Milliliter einer pharmakologisch annehmbaren flüssigen Trägermateriales oder eines Aerosolsprays eingesetzt, wobei diese Mittel so formuliert sind, dass sie zur äusserlichen Anwendung geeignet sind.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch nützlich bei der Behandlung von Krankheiten der peripheren Gefässe beim Menschen. Unter dem Ausdruck «periphere Gefässerkrankun-gen» versteht man hier Krankheiten beliebiger Blutgefässe ausserhalb des Herzens und Krankheiten der Lymphgefässe, wie
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zum Beispiel Erfrierungen, Krankheiten aufgrund von Blutleere in den Gefässen des Grosshirnes (ischämische Cerebrovascular-Krankheiten), arteriovenöse Fisteln, auf Blutleere zurückzuführende Beingeschwüre (ischämische Ulcera am Bein), Venenent-5 zündung(Phlebitis), Venen-Insuffizienz, Gangrene, Hepatore-nales Syndrom (eine sekundäre Nierenfunktionsstörung bei schweren Lebererkrankungen oder nach Operationen am Gal-lenwegsystem), Ductus arteriosus, nicht auf Verstopfung zurückzuführende Blutleere der Eingeweide (nicht-obstruktive mes-io enterische Ischämie), Arterienentzündung (Arteritis), Lymph-gefässentzündung (Lymphangitis) und ähnliche Erkrankungen. Diese Beispiele für Erkrankungen sollen nur zur Illustration dienen und in keiner Weise so ausgelegt werden, dass dadurch die Bezeichnung «periphere Gefässerkrankung» in irgendeiner 15 Weise eingeschränkt wird. Zur Behandlung der erwähnten Zustände werden die erfindungsgemässen Verbindungen oral oder parenteral durch Injektion oder Infusion direkt in eine Vene oder eine Arterie verabreicht, wobei intravenöse Injektionen oder intraarterielle Injektionen bevorzugt sind. Die Dosierung 20 dieser Verbindungen kann im Bereich von 0,01 bis 1,0 |xg pro kg liegen, wenn sie durch Infusionen bei einer bestimmten Stundengeschwindigkeit oder durch Injektionen während eines Tages verabreichtwerden,d.h. 1-bis 4-mal pro Tag. Genau gewählte Dosierung hängt von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand 25 des Patienten ab, und auch von der Häufigkeit der Verabreichung und dem Verabreichungsweg. Die Behandlung wird während 1 bis 5 Tagen fortgesetzt, obwohl üblicherweise 3 Tage ausreichend sind, um eine lang anhaltende therapeutische Wirksamkeit zu gewährleisten. Für den Fall, dass eine systemische 30 Wirkung oder Nebenwirkung beobachtet werden, kann die Dosierung erniedrigt werden, bis sie unterhalb desjenigen Schwellenwertes liegt, bei dem die systemischen Wirkungen oder die Nebenwirkungen beobachtet werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind dementspre-35 chend gut geeignet, um periphere Gefässerkrankungen an den Extremitäten von Menschen zu behandeln, die eine unzureichende Blutzirkulation in diesen Extremitäten besitzen. Derartige Behandlungen führen dazu, dass restliche Schmerzen gelindert werden, und dass die Heilung von Geschwüren auf diesen 40 Extremitäten beginnt.
Im Zusammenhang mit einer Erläuterung der Art und der klinischen Erscheinungen, die bei peripheren Gefässerkrankungen des Menschen zu beobachten sind, und im Zusammenhang mit Methoden, die früher zur Behandlung dieser Krankheiten 45 unter Zuhilfenahme von Prostaglandinen durchgeführt wurden, sei auf die Südafrikanische Patentschrift Nr. 74/0149 hingewiesen , die als Derwent Farmdoc No. 58400V referiert wird (siehe auch Elliott, et al., Lancet, 18. Januar, 1975, Seiten 140-142).
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ferner geeignet, 50 um anstelle von Oxytocin verwendet zu werden, um bei schwangeren weiblichen Tieren die Geburt in Gang zu bringen. Weibliche Tiere, die in dieser Weise behandelt werden können, sind beispielsweise Menschen, Kühe, Schafe oder Schweine. Die schwangeren Tiere befinden sich bei dieser Behandlung in der 55 Nähe des Geburtstermines, oder falls der Fötus im Mutterleib abgestorben ist, bis zu etwa 20 Wochen vor dem erwartenden Geburtstermin. Zu diesem Zwecke werden die Verbindungen durch intravenöse Infusion verabreicht, wobei man eine Dosierung von 0,01 bis 50 \ig pro kg Körpergewicht pro Minute 60 anwendet, bis oder bis nahezu die Austreibung des Kindes oder Fötus erreicht ist. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind dann besonders gut geeignet, wenn die Frau ein oder mehrere Wochen nach dem berechneten Termin ist, und wenn der natürliche Beginn der Geburt noch nicht begonnen hat, oder 65 wenn 12 bis 60 Stunden nach dem Aufbrechen der Fruchtblase die natürliche Geburt noch immer nicht eingesetzt hat. Eine andere Verabreichungsart zu diesem Zweck ist die orale Verabreichung.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen können ferner verwendet werden, um den reproduktiven Zyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren, einschliesslich Menschen, einzure-gulieren. Unter dem Ausdruck «menstruierende weibliche Säugetiere» versteht man Tiere, die für das Einsetzen der Menstrua- 5 tion reif genug sind, jedoch noch nicht so alt sind, dass die regelmässige Menstruation bereits aufgehört hat. Zu diesem Zweck wird das Prostaglandin-Derivat systemisch in einem Dosierungsniveau verabreicht, das im Bereich von 0,01 mg bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht des weiblichen Säugetieres 10 liegt und zwar erfolgt die Verabreichung mit Vorteil in der Zeitspanne, die etwa zum Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menstruation oder knapp vor der Menstruation endet. Eine intravaginale Verabreichung oder eine Verabreichung in die Gebärmutter (intrauterine Verabreichung) 15 sind andere mögliche Verabreichungsarten. Ausserdem kann die Ausstossung eines Embryos oder eines Fötus erreicht werden, indem man in ähnlicher Weise die erfindungsgemässen Verbindungen während des ersten oder zweiten Drittels einer normalen Tragzeit des fraglichen Säugetieres verabreicht. 20
Diese Verbindungen sind ferner nützlich, um eine Dehnung des Gebärmutterhalses, also eine Zerivikal-Dilatation, bei schwangeren und nicht schwangeren weiblichen Säugetieren hervorzurufen, und zwar zum Zweck einer gynäkologischen Untersuchung oder im Zusammenhang mit der Geburtshilfe.
Wenn man mit den erfindungsgemässen Verbindungen eine Geburt in Gang bringt oder klinisch einen Abort hervorruft,
dann beobachtet man auch in diesem Fall eine Erweiterung des Gebärmutterhalses. Im Falle der Unfruchtbarkeit von weiblichen Tieren kann die Dehnung des Gebärmutterhalses, die durch 30 die erfindungsgemässen Verbindungen hervorgerufen wird, nützlich sein um die Bewegung des Spermas zum Uterus zu unterstützen. Eine Dehnung des Gebärmutterhalses mit Hilfe von Prostaglandinen ist auch bei gynäkologischen Operationen nützlich, wie zum Beispiel einer Dehnung des Gebärmutterhalses und einer uterinen Curettage, wo eine mechanische Dehnung des Gebärmutterhalses zu einer Perforation des Uterus führen kann oder zu Rissen im Gebärmutterhals oder zu Infektionen. Ferner sind die erfindungsgemässen Verbindungen auch bei diagnostischen Verfahren gut geeignet, bei welchen eine Deh- 40 nung des Gebärmutterhalses notwendig ist, um das Gewebe zu untersuchen. Zu diesen Zwecken wird das fragliche Prostag-l^ndin-Derivat lokal oder systemisch verabreicht.
25
35
Das Prostaglandin-Derivat wird beispielsweise oral oder vagi-
45
50
nal in einer Dosierung von etwa 5 bis 50 mg pro Behandlung der erwachsenen Frau verabreicht, wobei 1 bis 5 Behandlungen in einem Zeitraum von 24 Stunden durchgeführt werden. Andererseits kann man die fraglichen Verbindungen auch intramuskulär oder subkutan in Dosierungen verabreichen, die etwa 1 bis etwa 25 mg pro Behandlung betragen. Die zu diesem Zweck exakte Dosierung hängt vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des zu behandelnden Menschen oder Tieres ab.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ferner gut geeignet, um bei Haustieren einen Abort hervorzurufen, insbesondere bei Jungkühen, und sie dienen ferner dazu, die Brunst, also den 55 Oestrus, festzustellen, und ferner zur Einregulierung oder Synchronisierung der Brunst. In diesem Zusammenhang sind unter Haustieren beispielsweise Pferde, Rindvieh, Schafe und Schweine zu verstehen. Die Einregulierung oder die Synchronisierung der Brunst dieser Tiere erlaubt es wirksamer, sowohl die Befruchtung als auch die Geburt in Herden zu gestalten, und es erlaubt ferner dem Herdenbesitzer, alle seine weiblichen Tiere in kurzen, vorher bestimmten Intervallen trächtig werden zu lassen. Diese Synchronisierung führt dazu, dass ein höherer Prozentsatz an Lebendgeburten erreicht wird, als der Prozentsatz, der erreicht wird, wenn man einen natürlichen Ablauf gestattet. In diesem Fall wird das Prostaglandin injiziert oder zusammen mit dem Futter verabreicht, und zwar in Dosierungen von 0,1 bis 100
60
55
mg pro Tier, und es kann mit anderen Mitteln kombiniert werden, beispielsweise mit Steroiden. Dabei hängt natürlich die anzuwendende Dosierung von der zu behandelnden Tierart ab. Beispielsweise verabreicht man an Stuten die Prostaglandin-Derivate 5 bis 8 Tage nach dem Eisprung, und es tritt dann wieder Brunst auf. Rindvieh wird in regelmässigen Abständen während Zeiträumen von 3 Wochen behandelt, um vorteilhafterweise alle Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden zu lassen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen erhöhen den Blutfluss in den Säugetiernieren und erhöhen das Volumen und den Elektrolytgehalt des Harnes. Aus diesem Grunde können die Verbindungen auch nützlich sein, um ein schlechtes Funktionieren der Nieren zu behandeln, insbesondere solche Nierenstörungen , bei denen eine Blockierung von Nierengefässen oder Nie-rengefässbetten auftritt. Typischerweise sind die fraglichen Verbindungen gut geeignet, um Oedeme zu vermeiden oder zu lindern, die beispielsweise bei starken Hautverbrennungen auftreten, und um Schocks zu behandeln. Zu diesen Zwecken werden die fraglichen Verbindungen vorzugsweise zuerst durch eine intravenöse Injektion bei einer Dosierung im Bereich von 10 bis 1000 [ig pro kg Körpergewicht verabreicht, oder durch intravenöse Infusion in einer Dosierung, die im Bereich von 0,1 bis 20 [ig pro kg Körpergewicht pro Minute liegt, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist. Anschliessende Dosierungen werden dann durch intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion, oder durch Infusion verabreicht, wobei man Bereiche von 0,05 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag anwendet.
Die erfindungsgemässen Prostaglandin-Derivate sind ebenfalls nützlich, um wuchernde Hautkrankheiten beim Menschen und bei Haustieren zu bekämpfen, wie zum Beispiel Schuppenflechte (Psoriasis), entzündliche Hautreaktionen, beispielsweise atopische Dermatitis, nicht spezifische Dermatitis, Dermatitis, die auf B erührung mit reizenden Mitteln hervorgerufen wurde, Dermatitis, die durch allergischen Kontakt hervorgerufen wird, Karzinom der Grundzellen (basale Zellen) und der Schuppenzellen (squamose Zellen) der Haut, Fischschuppenkrankheit (lamellare Ichthysosis), Verdickungen der Hornschicht der Haut (epidermolytische Hyperkeratosis), durch Sonnenbestrahlung hervorgerufene Verhornung (premalignante Keratosis), sonneninduzierte Keratosis, nicht-malignante Keratosis, Akne, Seborrhoeische Dermatitis bei Menschen und atopische Dermatitis und Räude bei Haustieren. Die erfindungsgemässen Verbindungen mildern oder beseitigen die Symptome dieser wuchernden Hautkrankheiten. So kann beispielsweise die Schuppenflechte (Psoriasis) gemildert werden, wenn ein schuppenfreier Teil der Schuppenflechte in seiner Dicke wesentlich abnimmt, oder feststellbar, aber unvollständig klar wird oder vollständig klar wird.
Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemässen Verbindungen äusserlich in Form von Zusammensetzungen aufgetragen, welche geeignete pharmazeutische Trägermaterialien enthalten, beispielsweise in Form von einer Salbe, einer Lotion, einer Paste, eines Gelées, eines Sprays, oder eines Aerosols, wobei man topische Grundmaterialien verwendet, wie zum Beispiel Petrol-atum, Lanolin, Polyäthylenglycole und Alkohole. Diese Verbindungen stellen als aktive Bestandteile etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.-% der Zusammensetzung dar, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 2%. Zusätzlich zu der äusserlichen Anwendung, also topischen Anwendung, kann eine Verabreichung durch Injektion erfolgen, und zwar in Form einer intradermalen Injektion, einer Injektion in die angegriffene Stelle hinein, oder um die angegriffene Stelle herum (intraläsionale Injektion), oder periläsionale Injektion, oder durch eine subkutane Injektion, wobei in diesem Fall bei Verabreichung der aktiven Komponenten geeignete sterile Kochsalzzusammensetzungen verwendet werden können.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind als entzündungshemmende Mittel nützlich, und auch zur Hemmung einer chronischen Entzündung bei Säugetieren geeignet, einschliesslich der
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Bekämpfung von Anschwellungen und anderen unangenehmen Nebenwirkungen derartiger Entzündungen, wobei man zu diesem Zweck Behandlungsmethoden und Dosierungen anwendet, die im allgemeinen in Übereinstimmung mit demjenigen stehen, was in der USA-Patentschrift Nr. 3 885 041 gesagt wird. All die dort angewandten Methoden können auch bei der Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen angewandt werden.
Die erfindungsgemässen Enoläther-Verbindungen und Halo-genoläther-Zwischenprodukte führen zu vielen biologischen Reaktionen, die bei älteren Prostaglandin-Verbindungen auch aufgetreten sind. Zusätzlich zu diesen Eigenschaften sind die erfindungsgemässen Verbindungen überraschenderweise viel stärker spezifisch bezüglich der Wirksamkeit, und sie haben eine wesentlich längere Dauer der biologischen Aktivität. Ein weiterer Vorteil der Verbindungen besteht darin, dass sie in wirksamer Weise oral, unter der Zunge (sublingual), intravaginal, über die Mundschleimhäute (buccal) oder rektal verabreicht werden können, und auch nach üblichen Verabreichungsarten den Patienten gegeben werden können. Jede der neuen Verbindungen der Prostaglandin-Reihe ist also geeignet, anstelle bekannter Verbindungen des Prostaglandin-Fa-Typs eingesetzt zu werden, um für mindestens einen der pharmakologischen Zwecke verwendet werden zu können, die für die älteren Verbindungen bekannt sind. In überraschender Weise und völlig unerwarteter Weise sind die erfindungsgemässen Verbindungen zu diesem Zweck besser geeignet, weil sie ein unterschiedliches und engeres Spektrum der biologischen Aktivität besitzen als das bekannte Prostaglandin. Dementsprechend sind die erfindungsgemässen Verbindungen spezifischer in ihrer Aktivität und führen zu weniger oder weniger starken unerwünschten Nebeneffekten als das bekannte Prostaglandin. Aufgrund ihrer verlängerten Aktivität können häufig die erfindungsgemässen Verbindungen in grösseren Zeitabständen und in kleineren Dosierungen eingesetzt werden, wobei dennoch die gewünschten Ergebnisse erzielt werden.
Die Erfindung betrifft ferner verschiedene Verfahren zur Herstellung der Enoläther der Formel I.
Wenn man die Enolätherverbindungen der Formel I herstellen will, dann kann man bei diesem Verfahren von einer Verbindung der folgenden Formel VIII
h r20
,V-0'
r
10
w
X-C-R4 II Q
gebildet werden, in welchen
-c-I
h
-l-r
(iv)
L,Q,R],( r2 ),R4, V, WundXdie oben angegebene
,0h h>
W
c=c
\
L-Ri h x-c-r4
II Q
ausgehen, in welcher
L,Q,R„ , R4, V, W und X die oben angegebene
VI I I
Bedeutung besitzen, und zwar, indem man
(a) diese Verbindungen der Formel VIII halogeniert und cycli-
siert, wobei die Halogenverbindungen der Formel III und IV
h r20
; 1
^V-0-C-Ç-L-Ri
^-^x-C-R4 Q
25
*5
Bedeutung besitzen, und
R20 ein Jodatom oder Bromatom ist, worauf dann
(b) das Produkt aus dem Schritt (a) einer Halogenwasserstoffabspaltung mit einem tertiären Amin unterworfen wird, wobei sich
20 der Enoläther bildet, und
(c) das gewonnene Produkt abgetrennt wird.
Bei einem anderen Verfahren zur Herstellung der Enolätherverbindungen werden die Halogenverbindungen der vorhin angegebenen Formel III und IV einer Halogenwasserstoffabspaltung unterworfen, indem man ein Reagens verwendet, welches aus der folgenden Gruppe von Materialien ausgewählt ist: Natriumperoxid, Kaliumperoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcar-bonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumbenzoat, Kaliumbenzoat, Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumtrifluor-30 acetat, Kaliumtrifluoracetat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicar-bonat, Silberacetat sowie Tetraalkylammoniumperoxide der Formel (R^NC^, in welcher R12 ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist. Auch in diesem Fall bilden sich nach der Halogenwasserstoffabspaltung die entsprechenden 35 Enoläther.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Enolätherverbindungen besteht darin, dass man von den (5Z)-Isomeren ausgeht, die durch die folgende Formel c-w v-o-c
45
50
c-r.
veranschaulicht werden, in welcher
L, Q,R
R 2^1, R4, V, W und X die oben angegebene
55 Bedeutung besitzen, und dass man
(a) isomerisiert, wobei eine Gleichgewichtsmischung erreicht wird, die aus der fraglichen Ausgangsverbindung und dem Enolätherprodukt in einer Lösung besteht, welche eine katalyti-sche Menge an Jod enthält, und dass man
(b) die Komponenten dieser Mischung auftrennt. Die Halogenverbindungen der Formel III und IV, die nach dem obigen Verfahren erhalten werden, sind nicht nur als Zwischenprodukte zur Herstellung der neuen Enoläther geeignet, sondern sie besitzen selbst eine pharmakologische Aktivität. Einige wenige der biologischen Reaktionen, die von diesen Verbindungen hervorgerufen werden, sind die folgenden:
Hemmung der Zusammenballung der Blutplättchen, Anregung der glatten Muskulatur, Erniedrigung des systemischen
60
65
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18
Blutdruckes, Hemmung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter Wirkungen im Magen-Darm-Trakt, die von der systemischen Verabreichung von Prostaglandin-Synthetase-Inhi-bitoren hervorgerufen werden.
Die Jodverbindungen und Bromverbindungen der Formel III und IV können auch in die entsprechenden Chlorverbindungen und Fluorverbindungen umgewandelt werden, und diese sind zu den gleichen Zwecken gut geeignet. Die fraglichen Verbindungen entsprechen ebenfalls den weiter vorne angegebenen Formeln III und IV, wenn in diesen der Rest R20 durch einen Rest r2i ersetzt wird, welcher Jod, Brom, Chlor oder Fluor ist. Die Chlorverbindungen und Fluorverbindungen können leicht aus
5 ir den Jodverbindungen und Bromverbindungen nach in der Fachwelt bekannten Arbeitsmethoden hergestellt werden, beispielsweise indem man einen Halogenidaustausch in einem Lösungsmittel durchführt, wie zum Beispiel in Dimethylformamid. Es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf die Veröffentlichung von Harrison et al., in dem Buch Compendium of Organic SyntheticMethods, Wiley-Interscience, N. Y., 1971, Abschnitt 145, hingewiesen.
In der folgenden Tafel A wird das Reaktions-Schema veran-10 schaulicht, und man sieht darin wie die Arbeitsschritte, die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, III und IV durchgeführt werden.
Reaktions-Schema A
v!
(a)
h r20
I 8
^v-o-c-ç-l-r;
ra-v H
x-C-R4
11
Q
h r20 I 1
v-o-c c—l-r,
I S w -h x "c -r 4
u iv
Q
(b)
(b1 )
..o-c
h
I
C-L-Rî
X
Q;
" /
w x-c-r4
II
Q
19
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In diesem Reaktions-Schema A haben die verwendeten Symbole die gleiche Bedeutung wie sie bereits weiter vorne angegeben wurden, und zwar die folgenden:
© steht für eine der folgenden Strukturen:
\ \
oder cfh20h d R,
Y
Q
(5)
nh-n
-cd H
^N—N
10
15
Dabei hat in der unter (1) angeführten Gruppe der Rest R3 eine der folgenden Bedeutungen:
(a) ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen,
(b) eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen,
(c) eine Aralkylgruppe mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen,
(d) der Phenylrest,
(e) ein Phenylrest, der mit 1,2 oder 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
20
25
30
(f)
(h)
bedeutet eine der folgenden Gruppierungen
(1) -(CH2)d-C(R2)2
(2) -CH2-0-CH2- oder
(3) -CH2CH=CH-
wobei in diesen Gruppierungen einen Wert von 0 bis 5 besitzt,
ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom ist, wobei die beiden Reste R2 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, und die Voraussetzung gilt, dass dann, wenn der eine Rest R2 ein Fluoratom ist, der andere Rest R2 nicht eine Methylgruppe sein darf,
steht für eine Einfachbindung oder eine Gruppierung der Formel -(CH2)k-, in welcher k 1 oder 2 ist,
bedeutet in dem Reaktions-Schema A ferner eine der folgenden Strukturen:
35
40
C»)
45
(j)
II
0,
/\ h h
50
/"s ■ ■
Re OH, oder R8 OH
55
(k)
0
II
0
II
v vwnh-c-^ a-nh-c-ch3 ,
(g) // nvNH_c_// ^
// V
0
, II
nh-c-ch3,
nh-c -nhs
// V
•ch=n -nh-
t-NH2,
in welchen
R8 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist.
R, ist in dem Reaktions-Schema A eine der folgenden Gruppierungen
(1) -COOR3
(2) -CH2OH
(3) -CH,N(Rq),
O
II
(4) -C-N(R(;)2 oder
60
(1)
0
II
-ch-c-r
10 *
R
11
65
wobei in der zuletzt genannten Gruppierung Rio der Phenylrest, der p-Bromphenylrest, der p-Bisphenylrest, der p-Nitrophenylrest, der p-Benzamidophenylrest oder der 2-Naphthylrest ist, und
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20
Rn für ein Wasserstoffatom oder den Benzoylrest steht. Ferner hat der Rest R3 noch die beiden folgenden Bedeutungen:
(m) ein Wasserstoffatom, oder (n) ein Kation.
Wenn Ri die oben angegebenen Bedeutungen (3) bzw. (4) aufweist, dann hat in diesen R9 die folgenden Bedeutungen: Ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, wobei auch in diesem Falle die beiden Reste R9 entweder miteinander gleich oder voneinander verschieden sind.
R4 steht in dem vorangegangenen Reaktions-Schema A für eine der folgenden Gruppierungen r5 I
(1) -C-CgHag-CHa Re e, |z^r(T)=
Re oder
(3) -CH2 - .CH2CH3
^c=c;
wobei in diesen Gruppierungen
CgH2g ein Alkylenrest mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen ist, bei welchem 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatome sich in der Kette zwischen der Gruppierung der Formel -CRSR6- und der endständigen Methylgruppe befinden, und
R5 und R6 Wasserstoffatome, AlkyIreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome bedeuten, wobei diese Reste miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass einer der Reste R5 oder Rfi nur dann ein Fluoratom sein darf, wenn der andere der Reste R5 oder R6 ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist, und unter der weiteren Voraussetzung, dass weder der Rest R5 noch der Rest Rfl ein Fluoratom sein darf, wenn Z für eine Oxagruppe der Formel (-0-) steht.
Z stellt in der oben angeführten Gruppierung (2) entweder ein Oxa-Sauerstoffatom der Formel (-Ó-) oder eine Gruppierung der Formel CjH2j dar, in welcher CjH2j entweder eine Einfachbindung ist oder einen Alkylenrest mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, von welchen 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatome sich zwischen der Gruppierung der Formel -CR5R6- und dem Phenylring befinden.
T steht in der obigen Struktur (2) für einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, die Trifluormethylgruppe oder eine Gruppierung der Formel -OR7-, in welcher R7 ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist,
s bedeutet in der obigen Struktur (2) einen Wert von 0 oder 1 oder 2 oder 3, unter der Voraussetzung, dass jedoch nicht mehr als zwei Substituenten T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylgruppen und dass ferner dann, wenn s 2 oder 3 ist, die fraglichen Substituenten T entweder miteinander gleich oder voneinander verschieden sind.
V bedeutet in dem Reaktions-Schema A eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe,
W ist eine Gruppierung der Formel -(CH2)h-, in welcher h 1 oder 2 ist, und X steht für eine der folgenden Gruppierungen
(1) trans-CH=CH-
(2) cis-CH=CH-
(3) -C=C- oder
(4) -CH2CH2-
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen sind die folgenden:
Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und isomere Formen dieser Reste.
Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen, zu denen auch alkylsubstituierte Cycloalkylreste gehören, sind die folgenden Reste:
Cyclopropyl,
2-Methylcyclopropyl,
2.2-Dimethylcyclopropyl,
2.3-Diäthylcyclopropyl,
2-Butylcyclopropyl,
Cyclobutyl,
2-Methylcyclobutyl,
3-Propylcyclobutyl,
2,3,4-Triäthylcyclobutyl,
Cyclopentyl,
2,2-Dimethylcyclopentyl,
3-Pentylcyclopentyl,
3-tert.-Butylcyclopentyl,
Cyclohexyl,
4-tert. -Butylcyclohexyl,
3-Isopropylcyclohexyl,
2,2-Dimethylcyclohexyl,
Cycloheptyl,
Cyclooctyl,
Cyclononyl, und Cyclododecyl.
Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen sind die folgenden Reste:
Benzyl,
Phenäthyl,
1-Phenyläthyl,
2-Phenylpropyl,
4-Phenylbutyl,
3-Phenylbutyl,
2-(l-Naphthyläthyl) und l-(2-Naphthylmethyl)
Beispiele für Phenylreste, die mit 1 bis 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, sind die folgenden Reste:
p-Chlorphenyl,
m-Chlorphenyl,
o-Chlorphenyl,
2.4-Dichlorphenyl,
2,4,6-T richlorphenyl,
p-Tolyl,
m-Tolyl,
o-Tolyl,
p-Äthylphenyl,
p-tert. -Buty lphenyl,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
21
636 353
2,5-Dimethylphenyl,
4-Chlor-2-methylphenyl und 2,4-Dichlor-3-methylphenyl.
Beispiele für Alkylenreste mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlen-stoffatomen, bei welchen sich 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffa-tome in der Kette innerhalb des Bereiches der Gruppierung der Formel CgH2g wie sie oben definiert wurde, befinden, sind die folgenden Reste:
Methylen, Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen, und Penta-methylen sowie ferner diejenigen Alkylenreste, bei denen ein oder mehrere Alkylsubstituenten sich an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen der Kette befinden, beispielsweise Gruppierungen der folgenden Strukturen:
-CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH,-C(CH3)2-, -CH2CH(CH3)-CH3-, -CH2-CH2-CH(CH,CH2CH3)-,-CH(CH3)-CH(CH-3)-CH,CH2-, -CHo-CH2-CH2-C(CH3),-CH2 und -CH,-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-.
Beispiele für Alkylenketten mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen, welche mit 0,1 oder 2 Fluoratomen substituiert sind, und in welchen sich 1 bis 6 Kohlenstoffatome in der Kette innerhalb der Gruppierung der weiter oben angegebenen Struktur der Formel CjH2j befinden, sind diejenigen, die gerade oberhalb für die Gruppierung der Struktur CgH2g angeführt wurden sowie zusätzlich dazu Hexamethylen, einschliesslich solcher Hexamethylengruppen, bei denen ein oder mehrere Alkylsubstituenten sich an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen der Kette befinden sowie zusätzlich auch noch diejenigen Alkylengruppen, bei denen sich ein oder zwei Fluorsubstituenten auf ein oder zwei Kohlenstoffatomen der Molekülstruktur befinden . Beispiele für die zuletzt genannten fluorsubstituierten Gruppierungen der allgemeinen Struktur CjH2j sind die Gruppen der folgenden Formeln:
-chf-ch2-, -chf-chf-, -ch2-ch2-cf2-, -ch2-chf-ch2-, -ch->-CHtCF(chJ)-, -ch,-ch2-cf-rch2-, -ch(ch3)-ctl-
ch2-chf-, -ch2-ch2-ch2-ch2-cf2-, -chf-ch2-ch,-ch2-ch2-chf-, -cf2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2-
CF2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CF2.
Beispiele für Gruppierungen der Formel wie sie weiter oben definiert wurden, sind die folgenden Reste: Phenyl
(o-, m-, oder p-)Tolyl,
(o-, m-, oder p-)Äthylphenyl,
(o-, m-, oder p-)Propylphenyl,
(o-, m-, oder p-)Butylphenyl,
(o-, m-, oder p-)Isobutylphenyl,
(o-, m-, oder p-)tert.-Butylphenyl,
2.3-Xylyl,
2,6-Diäthylphenyl,
2-Äthyl-p-tolyl,
4-Äthyl-o-tolyl,
5-Äthyl-m-tolyl,
2-propyl-(o-, m-, oder p-)tolyl,
4-Butyl-m-tolyl,
6-tert. -B utyl-m-tolyl,
4-Isopropyl-2,6-xylyl,
3-Propyl-4-äthylphenyl,
(2,3.4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl, (o-, m-, oder p-)Fluorphenyl,
2-Fluor-(o-, m-, oder p-)tolyl,
4-Fluor-2,5-xylyl,
2.4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, oder 3,5-)Difluorphenyl,
(o-, m-, oder p-)Chlorphenyl,
2-Chlor-p-tolyl,
(3-, 4-, 5-, oder 6-)Chlor-o-tolyl, ;
4-Chlor-2-propylenphenyl,
2-Isopropyl-4-chlorpheny 1,
4-Chlor-3,5-xylyl,
(2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, oder 3,5-)Dichlorphenyl,
4-Chlor-3-fluorphenyl,
(3-, oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl,
a,a,a-Trifluor-(o-, m-, oder p-)tolyI,
(o-, m-, oder p-)Methoxyphenyl,
(o-, m-, oder p-)Äthoxyphenyl,
(4-, oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl, und
2,4-Dichlor(5-, oder 6-)methoxyphenyl.
Bezugnehmend auf das weiter vorne gegebene Reaktions-Schema A sind die dort als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen der Formel VIII entweder in der Literatur bereits beschrieben, oder leicht durch die Fachwelt beschriebene Verfahren zugänglich. Es sei beispielsweise im Zusammenhang mit der Verbindung 5,6-trans-PGF2a auf die USA-Patentschrift Nr. 3759978 hingewiesen.
Andere 5,6-trans-PGF2a-Analoga und Derivate, die innerhab des Bereiches der Formel VIII liegen, sind aus den entsprechenden PGF2a-Verbindungen erhältlich, welche die 5,6-cis-Konfigu-ration besitzen, beispielsweise indem man eine Isomerisierung zur Erreichung einer Gleichgewichtsmischung durchführt, die das 5,6-trans-Isomere enthält, diese Isomerisierung kann beispielsweise durch eine Ultraviolettbestrahlung in Anwesenheit eines Diaryl-sulfides oder -disulfides vorgenommen werden. Es sei in diesem Zusammenhang auf die bereits oben erwähnte USA-Patentschrift Nr. 3759978 hingewiesen.
Bezüglich typischer Verbindungen des PGF2a-Typs, die als Ausgangsmaterial für die Herstellung der 5,6-trans-Verbindun-gen der Formel VIII verwendet werden können, sei auf die folgenden Literaturstellen hingewiesen:
Bezüglich der Verbindungen 15-Methyl-und 15-Äthyl-PGF2a auf die USA-Patentschrift Nr. 3728382.
Bezüglich der 16,16-Dimethyl-PGF2a auf die USA-Patentschrift Nr. 3903131.
Bezüglich der 16,16-Difluor-PGF2a-Verbindungen auf die USA-Patentschriften Nr. 3962293 und 3969380.
Bezüglich der 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2a auf Derwent Farmdoc Nr. 73279U und das Britische Patent Nr. 1409841.
Bezüglich der 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGF2a auf die USA-Patentschrift Nr. 3987087.
Bezüglich der ll-Desoxy-PGF2a auf Derwent Farmdoc Nr. 10695V und die Britische Patentschrift Nr. 1434620.
Bezüglich der PGD2 auf die USA-Patentschrift Nr. 3767813.
Bezüglich der 2a,2b-Dihomo-PGF2a auf Derwent Farmdoc Nr. 61412S sowie die USA-Patentschriften Nr. 3 852316 und Nr. 3974195.
Bezüglich der 3-Oxa-PGF2a auf die USA-Patentschrift Nr. 3923861.
Bezüglich der 3-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2a auf die USA-Patentschrift Nr. 3931289.
Bezüglich der substituierten Phenacylester auf Derwent Farmdoc Nr. 16828X sowie die Deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2535693.
Bezüglich der substituierten Phenylester auf die USA-Patentschrift Nr. 3890372.
Bezüglich der C-l-Alkohole, d.h. der 2-Decarboxy-2-hydro-xymethyl-Verbindungen auf die USA-Patentschrift Nr.
3636120.
Bezüglich der C-2-Tetrazolyl-Derivate auf die USA-Patentschriften Nr. 3883513 und Nr. 5932389.
Bezüglich der A2-PGF2oauf DerwetFarmdocNr. 46497W sowie die Deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2460285.
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Bezüglich der 2,2-Dimethyl-PGF2a-Analoga auf Derwent Farmdoc Nr. 59033T sowie die Deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2209039.
Bezüglich der 9-Desoxy-9-hydroxy-methyl-PGF2a auf die USA-Patentschrift Nr. 3950363.
Bezüglich der 1 lß-PGF2a-Verbindungen auf die USA-Patent-schrift Nr. 3890371.
Bezüglich der ll-Desoxy-ll-hydroxymethyl-PGF2a auf die USA-Patentschriften Nr. 3931282 und Nr. 3950363.
Bezüglich der 16-Methylen-PGF2a auf Derwent Farmdoc Nr. 19594W sowie die USA-Patentschrift Nr. 3953495.
Bezüglich der 17,18-Didehydro-PGF2a-Verbindungen auf die USA-Patentschrift Nr. 3920726.
Bezüglich der 3-(oder4-)Oxa-17,18-didehydro-PGF2o.-Verbindungen auf die USA-Patentschrift Nr. 3920723.
Bezüglich der 15-Oxo-PGF2a auf die USA-Patentschrift Nr. 3728382.
Bezüglich der 15-Desoxy-PGF2a auf Derwent Farmdoc Nr. 9239W.
Bezüglich der 13,14-cis-Verbindungen auf die USA-Patentschrift Nr. 3932479.
Bezüglich der ll-Desoxy-15-desoxy-PGF2a auf Derwent Farmdoc Nr. 5694U sowie die USA-Patentschrift Nr. 3853951.
Bezüglich der co-Homo-PGF2a-Verbindungen auf Derwent Farmdoc Nr. 4728W.
Bezüglich der 2,2-Difluor-PGF2a sei schliesslich auf die USA-Patentschrift Nr. 4001300 hingewiesen.
Bezüglich der 2-Decarboxy-2-amino-PGF2a-Verbindungen sei auf den Anhang hingewiesen, wobei eine Offenbarung aus einer früher eingereichten, nun zum Allgemeinbesitz gehörenden USA-Patentschrift genommen wurde.
Im Verfahrensschritt «a» des Reaktions-Schemas A wird das Ausgangsmaterial der Formel VIII einer Jodierung und einer Cyclisierung unterworfen, wobei man die Jodverbindungen der Formeln III und IV erhält. Zu diesem Zweck wird entweder ein wässriges System verwendet, welches Jod, Kaliumjodid und ein Alkalicarbonat oder Alkalibicarbonat enthält, oder man kann diese Reaktion auch in einem organischen Lösungsmittelsystem durchführen, wie zum Beispiel Methylenchlorid, welches Jod in Anwesenheit eines Alkalimetallcarbonates enthält. Die Reaktion wird bei Temperaturen durchgeführt, die unterhalb von 25° C liegen, und vorzugsweise im Bereich von 0 bis 5° C zu finden sind, wobei die Reaktionszeiten im allgemeinen im Bereich von 1 bis 20 Stunden liegen. Anschliessend wird die Reaktion unter Verwendung von Natriumsulfit und Natriumcarbonat zum Stillstand gebracht, und die Verbindungen der Formel III und IV scheiden sich aus der Reaktionsmischung ab.
Die Verbindungen der Formel III und IV, in welchen R2o ein Bromatom ist, können in günstiger Weise hergestellt werden, indem man N-Bromsuccinimid in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, bei einer Temperatur verwendet, die im Bereich von 0 bis 30° C zu finden ist.
Die Verbindungen der Formel III und IV sind Isomere am Kohlenstoffatom 5 und Kohlenstoffatome 6, also an C-5 und C-6 und sie können durch übliche Methoden getrennt werden, beispielsweise durch Fraktionierung, durch Säulenchromatographie oder durch Flüssig-Flüssig-Extraktion. Speziell gut geeignet ist eine unter Hochdruck durchgeführte Flüssigchromatographie auf Silicagel. Die weniger stark polare Verbindung ist diejenige, welche die Formel IV aufweist, und sie wird als (5R,6S)-Isomeres bezeichnet, während die stärker polare Verbindung diejenige ist, welche die Formel III besitzt, und diese zuletzt genannte Verbindung wird als (5S,6R)-Isomeres bezeichnet.
In den Reaktionsschritten «b» bzw. «b'» des Reaktions-Sche-mas A wird jedes der beiden Isomeren der Halogenäther der Formel III bzw. IV in das erwünschte Produkt der Formel I umgewandelt. Dementsprechend wird auch eine Mischung der
25
Halogenäther-Isomeren der Formel III und IV in gleicher Weise das erwünschte Produkt der Formel I ergeben.
Die Halogenverbindungen der Formel m oder IV werden in den Enoläther der Formel I umgewandelt, indem man sie mit 5 einem Reagens zusammenbringt, welches Jodwasserstoff abspaltet. Dieses Reagens kann auch als Dehydrojodierungs-Reagens bezeichnet werden. Bezüglich derartiger Reagenzien sei beispielsweise auf das hingewiesen, was von Fieser und Fieser in dem Buch «Reagents for OrganicSynthesis», Seite 1308, John io Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y. (1967) gesagt wird. Die bevorzugten Reagenzien zur Durchführung dieser Reaktion sind tertiäre Amine und Reagenzien, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche die folgenden Bestandteile umfasst: Natriumperoxid, Kaliumperoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, 15 Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumbenzoat, Kalium-benzoat, Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumtrifluoracetat, Kaliumtrifluoracetat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Silberacetat sowie Tetra-alkylammoniumperoxide, die auch als Tetra-alkylammoniumsuperoxide bezeichnet werden können, 20 und die folgende Formel (Ri2)4N02 aufweisen, in welcher R12 ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist.
Wenn man die Halogenwasserstoff-Abspaltung unter Verwendung von tertiären Aminen durchführt, dann sind bevorzugte tertiäre Amine die folgenden:
das l,5-Diazabicyclo[4,3,0]nonen-5, das in der Folge auch mit «DBN» abgekürzt wird,
das l,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan, das in der Folge auch mit «SABCO» abgekürzt wird, sowie das l,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-5, das in der Folge auch mit 30 «DBU» abgekürzt wird.
Weitere bevorzugte Reagenzien zur Durchführung der Halogenwasserstoff-Abspaltung sind das Natriumperoxid und das Kaliumperoxid, die auch als Natriumsuperoxid oder Kaliumsuperoxid bezeichnet werden können sowie ferner das Tetra-35 methylammoniumperoxid. Bezüglich weiterer Informationen über die genannten Peroxide sei auf die Veröffentlichung von Johnson und Nidy, inj. Org. Chem. 40,1680 (1975) hingewiesen. Wenn man eine Herstellung der Produkte im grossen Ausmass durchführen will, dann ist die elektrochemische Bildung der 40 Peroxide zu empfehlen. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung von Dietz et al. in J. Chem. Soc. (B), 1970, Seiten 816 bis 820 hingewiesen.
Der Arbeitsschritt der Jodwasserstoff-Abspaltung wird in einem inerten organischen Medium durchgeführt, wie zum Bei-45 spiel in Dimethylformamid, und es folgt dann eine Dünnschichtchromatographie um zu beobachten, wie das Ausgangsmaterial verschwindet. Die Reaktion läuft bei 25° C ab und kann durch eine Erwärmung auf 40 bis 50° C beschleunigt werden.
B ei der Aufarbeitung der Reaktionsmischung ist es vorteilhaft, 50 basische Bedingungen aufrecht zu erhalten, beispielsweise indem man Triäthylamin verwendet, damit eine saure Zersetzung oder eine Strukturänderung des Produktes vermieden wird. Die Reinigung des Produktes kann durch Umkristallisieren erreicht werden, und anschliessend kann eine Abtrennung von Verunrei-55 nigungen oder von Ausgangsmaterial, das in der Mutterlauge zurückgeblieben ist, durchgeführt werden, oder es kann auch eine Säulenchromatographie erfolgen. Wenn man eine chromatographische Trennung durchführt, dann ist eine Säule aus Magnesiumsilikat, nämlich dem Produkt mit der Bezeichnung 60 «Florisil» gegenüber einer Säule aus Silicagel bevorzugt. Eine Zersetzung des Produktes wird dadurch vermieden, dass man die Säule mit Triäthylamin vorbehandelt.
Estergruppierungen, wie zum Beispiel die p-Phenylphenacyl- . Gruppe an der C-l Carboxylgruppe oder die 4-Brombenzoat-65 gruppierung an den Hydroxylgruppen am C-ll und C-15 bleiben unverändert, wenn die Umwandlungen des Reaktions-Schemas A durchgeführt werden. Wenn diese Estergruppen in dem Ausgangsmaterial der Formel VIII bereits vorhanden waren,
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dann werden sie auch in dem Endprodukt der Formel I aufschei- Hydroxyverbindung vorkommen können, ebenfalls neutralisiert nen. Für diejenigen Endprodukte der Formell, dieEstersind, werden.
besteht das bevorzugte Herstellungsverfahren aus Verbindungen Die Carboxyacylierungs-Reaktion wird vorzugsweise bei einer der Formel I bzw. Halogenverbindungen der Formel III oder IV, Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 100° C durchgeführt,
die entsprechende Ester sind. 5 Die notwendige Reaktionszeit hängt von mehreren Faktoren ab,
Ester können auch aus den entsprechenden Säuren der For- wie zum Beispiel von der Reaktionstemperatur und von der Art mein I, III und IV hergestellt werden, d.h. aus den entsprechen- des verwendeten Anhydrides. Bei Verwendung von Pyridin und den Verbindungen, in welchen Rj für eine Gruppierung der einer Reaktionstemperatur von 25° C werden im allgemeinen Formel -COOH steht. Derartige Veresterungen können nach in Reaktionszeiten angewandt, die im Bereich von 12 bis 24 Stunder Fachliteratur bekannten Verfahren durchgeführt werden. io den zu finden sind.
Beispielsweise kann man die Alkylester, die Cycloalkylester oder Das bei der Carboxyacylierung gebildete Produkt wird dann die Aralkylester herstellen, indem man die Säuren mit einem aus der Reaktionsmischung nach üblichen Arbeitsverfahren isoentsprechenden Diazokohlenwasserstoff umsetzt. Wenn man liert. Beispielsweise kann das überschüssige Anhydrid unter beispielsweise als Diazokohlenwasserstoff das Diazomethan ver- Verwendung von Wasser zersetzt werden, und die erhaltene wendet, dann wird der entsprechende Methylester hergestellt. In 15 Mischung angesäuert und dann mit einem Lösungsmittel extragleicher Weise führt die Verwendung von Diazoäthan, Diazo- hiert werden, beispielsweise unter Verwendung von Diäthylät-butan, l-Diazo-2-äthylhexan, Diazocyclohexan, und Phenyldia- her. Das gewünschte, durch die Carboxyacylierung hergestellte zomethan beispielsweise zur Herstellung der Äthylester, der Produkt kann dann aus dem Diäthylätherextrakt durch Ein-Butylester, der 2-Äthylhexylester, der Cyclohexylester bzw. der dampfen gewonnen werden. Diese Produkte können dann durch Benzylester. Von den genannten Estern sind die Methylester und 20 übliche Arbeitsverfahren gereinigt werden, vorzugsweise durch Äthylester bevorzugt. Chromatographie.
Die Veresterung mit den Diazokohlenwasserstoffen wird aus- Salze der Verbindungen der Formeln I bzw. III bzw. IV mit geführt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes Metallkationen oder Ammoniumionen oder Aminkationen oder in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in quaternären Ammoniumionen können hergestellt werden. Es Diäthyläther, mit der umzusetzenden Säure vermischt, Vorzugs- 25 können verschiedene Methoden angewandt werden. Beispielsweise in dem gleichen oder einem anderen inerten Verdünnungs- weise kann man entweder die Ausgangsmaterialien der Formel mittel. Sobald die Veresterung vollständig abgelaufen ist, wird VIII in ihrer Salzform einsetzen oder, wenn sie als Zwischenpro-das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt, und der Ester dukte bei der Herstellung der Produkte der Formel I betrachtet gereinigt, und zwar falls dies erwünscht ist, nach üblichen werden, dann können auch die Verbindungen der Formel III Methoden, vorzugsweise durch Chromatographie. Es ist vorzu- 30 oder IV in Form ihrer Salze zur Durchführung des Verfahrens ziehen, dass die Berührungszeit der als Ausgangsmaterial einge- verwendet werden. Ausserdem können die freien Säuren durch setzten Säure mit dem Diazokohlenwasserstoff nicht länger ist als ein sorgsames Ansäuern eines löslichen Alkalimetallsalzes einer diejenige, die benötigt wird, um die gewünschte Veresterung Verbindung der Formel I bzw. III bzw. IV und anschliessende hervorzurufen, wobei vorzugsweise Zeiten von 1 bis 10 Minuten Extraktion in ein organisches Lösungsmittel hergestellt werden, gewählt werden, um irgendwelche unerwünschten Veränderun- 35 wobei Sorge getragen werdenmuss, dass eine verlängerte Berüh-gen im Molekül zu vermeiden. Die zur Durchführung der rungszeit mit einem sauren wässrigen Medium verhindert wird. Veresterung benötigten Diazokohlenwasserstoffe sind entweder Anschliessend kann dann das gewünschte Salz hergestellt wer-in der Literatur beschrieben oder können nach in der Literatur den, indem man eine stöchiometrische Menge eines Hydroxydes beschriebenen Methoden hergestellt werden. Es sei in diesem oder Carbonates oder Bicarbonates verwendet, wenn man ein Zusammenhang beispielsweise auf das Buch «Organic Reac- 40 Salz mit einem Metallkation herstellen will, oder indem man ein tions», John Wiley and Sons, Inc., new York, N. Y., Band 8, Amin oder Hydroxyd einsetzt, wenn man die anderen oben Seiten 389—394 (1954) hingewiesen. genannten Salze herstellen will.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Natriumsalze sind zur Verbreichung besonders gut geeignet,
Verbindungen der Formel I, III und IV können in die niederen weil sie sich leicht auflösen. Die Natriumsalze können aus den
Alkanoate umgewandelt werden, indem man ein Carboxyacylie- 45 entsprechenden Estern der Formeln I bzw. III bzw. IV durch rungsmittel auf sie einwirken lässt, vorzugsweise ein Anhydrid Verseifung mit äquivalenten Mengen an Natriumhydroxyd in einer niederen Alkansäure, beispielsweise einer Alkansäure mit einem Lösungsmittel hergestellt werden. Als Lösungsmittel wird
1 bis einschliesslich 8 Kohlenstoffatomen. Wenn man beispiels- vorzugsweise eine Alkohol-Wasser-Lösung verwendet.
weise eine Umsetzung mit Essigsäureanhydrid durchführt, dann Anschliessend erfolgt dann eine Lyophilisierung (Gefriertrock-
erhält man das entsprechende Diacetat. In gleicher Weise führt 50 nung) der Mischung, wobei man ein pulverförmiges Produkt die Verwendung von Propionsäureanhydrid, von Isobuttersäure- erhält. Die als Ausgangsmaterial verwendeten Ester sind vor-
anhydrid und von Hexansäureanhydrid zu den entsprechenden zugsweise Alkylester, wobei die entsprechenden Methylester
Carboxyacylaten. oder Äthylester speziell bevorzugt sind.
Die oben erwähnte Acylierung, also die Carboxyacylierung Speziell bevorzugte Metallkationen sind diejenigen, die sich wird vorzugsweise durchgeführt, indem man die als Ausgangs- 55 von den Alkalimetallen, wie zum Beispiel Lithium, Natrium und material verwendete Hydroxyverbindung mit dem Säureanhy- Kalium und von den Erdalkalimetallen, wie zum Beispiel Magne-
drid vermischt, wobei vorzugsweise ein tertiäres Amin, wie zum sium und Calcium, ableiten, obwohl auch die kationischen
Beispiel Pyridin oder Triäthylamin, anwesend ist. Ein wesentli- Formen anderer Metalle, wie zum Beispiel Aluminiumionen,
eher Überschuss des Anhydrides wird zweckmässigerweise ver- Zinkionen und Eisenionen geeignet sind, und alle diese Salze wendet, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 1000 Mole Anhydrid pro 60 sind erfindungsgemässe Verbindungen.
Mol der als Ausgangsmaterial eingesetzten Hydroxyverbindung. Aminkationen sind diejenigen, die sich von primären, sekun-
Der Überschuss an dem Anhydrid dient als Verdünnungsmittel dären und tertiären Aminen ableiten. Beispiele für geeignete und Lösungsmittel. Es kann auch ein inertes organisches Ver- Amine sind die folgenden:
dünnungsmittel zugesetzt werden, wie zum Beispiel Dioxan. Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin,
Vorzugsweise soll man eine ausreichende Menge an dem tertiä- 65 Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decyl-
ren Amin einsetzen, damit sowohl die bei der Reaktion gebildete amin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin,
Carbonsäure neutralisiert wird, als auch irgendwelche freien Dicylohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenyläthyl-
Carboxylgruppen, die in der als Ausgangsmaterial eingesetzten amin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin
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24
io sowie ähnliche aliphatische Amine, cycloaliphatische Amine und araliphatische Amine, die bis zu und einschliesslich etwa 18 Kohlenstoffatomen enthalten. Beispiele für geeignete weitere Amine sind heterocyclische Amine, wie zum Beispiel Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und niedere Alkyl-Derivate dieser heterocyclischen Amine, wie zum Beispiel 1-Methylpipe-ridin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrro-lidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und ähnliche Verbindungen. Weitere verwendbare Amine sind solche, die wasserlöslich machende oder hydrophile Gruppen aufweisen, wie zum Beispiel Monoäthanolamin, Diäthanolamin und Triä-thanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phe-nyläthanolamin, N-(p-tert.-AmylphenyI)diäthanolamin, Galact-15 amin, N-Methylglucamin, N-Methylglycosamin, Ephedrin, Phe-nylephrin, Epinephrin,. Procain und ähnliche.
Beispiele für geeignete quaternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammoniumionen, Tetraäthylammoniumionen, Benzyltrimethylammoniumionen,Phenyltriäthylammoniumio-nen und ähnliche.
Reaktions-Schema B
H I
c-l-ri
M-O-C /
-W
^x-c-r4
II Q
V
Wie bereits weiter vorne erwähnt wurde, können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, III und IV auf verschiedene Arten und zu verschiedenen Zwecken verabreicht werden, wie zum Beispiel intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, über die Mundschleimhäute, sublingual, äusserlich und in Form von sterilen Inplantaten für verlängerte Wirkung.
25
30
Für die intravenöse Injektion oder Infusion sind sterile wäss-rige isotone Lösungen bevorzugt. Zu diesem Zweck ist es wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit vorzuziehen, dass der Rest R] in den Verbindungen der Formel I bzw. III bzw. IV ein Wasserstoffatom oder ein biologisch annehmbares Kation ist. Für die subkutane oder intramuskuläre Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säuren der Salze oder der Ester in Form von wässrigen oder nicht wässrigen Medien verwendet. Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate, wie zum Beispiel Sirupe, Elexiere und einfache Lösungen werden zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern verwendet, und sie sind zur oralen oder sublingualen Verabreichung geeignet. Für die rektale oder vaginale Verabreichung werden Suppositorien verwendet, die nach in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden können. Für Gewebe-Inplantate wird eine sterile T ablette oder eine Kapsel aus Siliconkautschuk oder irgendein anderer Gegenstand verwendet, der die fraglichen Substanzen enthält oder mit diesen imprägniert wird.
ix
- -w-c-ch2-l-r1
In dem folgenden Reaktions-Schema B wird ein Verfahren zur Herstellung der 6-Keto-PGFia-Verbindungen veranschaulicht. Diese Verbindungen sind kein Gegenstand der vorliegenden Erfindung und man weiss, dass sie eine pharmakologische Nützlichkeit besitzen, wozu die folgenden Eigenschaften gehören: Sie besitzen eine Hemmung der Zusammenballung der Blutplättchen , eine Anregung der glatten Muskeln und eine Aktivität den systemischen Blutdruck zu erniedrigen. In dem folgenden Reaktions-Schema B weisen die 6-Keto-PGF|a-Verbindungen die Formel IX auf. Die Enoläther der Formel I werden in die Verbindungen der Formel IX umgewandelt, indem man die Enoläther der Formel I mit einer wässrigen Säure, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, in Berührung bringt. Beispiele für geeignete wässrige Säuren sind verdünnte Chlorwasserstoffsäure, Perchlorsäure und Schwefelsäure.
x-c-r4
. II •_ Q
In dem folgenden Reaktions-Schema C werden diejenigen Verfahrensschritte veranschaulicht, die die Halogenäther der Formel III in Form ihrer Amide der Formel XII ergeben, wobei diese Amide der Formel XII entweder als solche nützlich sind oder als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von entsprechenden Amiden der Formel I dienen können, und zwar indem man den Schritt «b» des Reaktions-Schemas A durchführt.
Wenn in den Halogenäthern der Formel III des Reaktions-Schemas A der Rest Ri die weiter vorne unter (4) angegebene Bedeutung besitzt, d. h. eine Gruppierung der Formel
0
- C - N(Rg)2
ist, dann entsprechen diese Verbindungen der Formel III des Reaktions-Schemas A den Verbindungen der Formel XII des folgenden Reaktions-Schemas C.
In dem Schritt «a» des folgenden Reaktions-Schemas C wird der Ester der Formel X verseift, und man säuert dann an, wobei sich die freie Säure der Formel XI bildet. Die Bedingungen und die Reagenzien, die zu dieser Verseifungsreaktion angewandt werden, sind solche, die in üblichen in der Literatur beschriebenen derartigen Verseifungsreaktionen ebenfalls eingesetzt werden.
Im Reaktionsschritt «b» des Reaktions-Schemas C wird dann aus der Säure der Formel XI das Amid der Formel XII hergestellt. Dies kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man die Säure mit Ammoniak oder einem Amin in Anwesenheit von Isobutylchlorameisensäure-ester zusammenbringt, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie zum Beispiel Essigsäu-35 renitril .Wie weiter vorne erläutert wurde, müssen in der fraglichen Säureamidgruppierung die Reste R9 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, und dementsprechend muss das Amin ausgewählt werden.
35
40
45
50
55
60
25
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Reaktions-Schema C
h i
,v-o-è-
-w7
x-c-fu
II Q
R20
I
-Ç-L-COOCH3 x
1
h
(a)
ven Dünnschichtchromatographie. Man weiss, dass die Verbindungen der Formel XIII zu pharmakologischen Zwecken gut geeignet sind. Eine Verbindung, die der Formel XIII entspricht, wird als «Prostacyclin» bezeichnet.
Reaktions-Schema D
h
10
^ ^v-o-c:
x-c-R4 II Q
I
X-L-Ri x-c-fu c-l-cooh xi
20
25
30
l-r
(b)
r20 0
1 11 , ,
-c-l-c-n(rs);
I
h xii
35
40
50
Indem folgenden Reaktions-Schema D wird die Gleichgewichtseinstellung zwischen den Verbindungen der Formel I und den Verbindungen der Formel XIII veranschaulicht. Zur Erreichung dieser Gleichgewichtseinstellung kann man entweder von der Verbindung der Formel I oder der Verbindung der Formel XIII ausgehen, wobei man als Produkt eine Mischung erhält, die sowohl die Verbindung der Formel I als auch die Verbindung der Formel XIII enthält.
Die im Reaktions-Schema D veranschaulichte Reaktion läuft glatt in Anwesenheit einer katalytischen Menge, beispielsweise in Anwesenheit von 0,1 bis 2,0 mg, an Jod ab, und vorzugsweise lässt man diese Gleichgewichtseinstellung in einem Lösungsmittel erfolgen, welches eine Spur, beispielsweise 0,1 % an einem tertiären Amin enthält, wie zum Beispiel Triäthylamin. Anschliessend wird dann die Mischung in ihre Komponenten aufgetrennt, beispielsweise durch Anwendung einer präparati-
55
60
65
c-h xii
X-C-R4 II
__ Q
Bezüglich der Reaktions-Schemen A—D sei darauf hingewiesen, dass zwar in diesen Reaktions-Schemen die Formeln in einer spezifischen Konfiguration für die Ausgangsmaterialien und die 43 Endprodukte und auch die bei den Zwischenschritten aufscheinenden Materialien bezeichnet sind, es sei jedoch daraufhingewiesen, dass diese Verfahren auch auf Mischungen, einschliesslich racemische Mischungen oder Mischungen von enantiomeren Formen anwendbar sind. Dementsprechend werden die fraglichen Verbindungen nicht nur in ihrer gereinigten Form beansprucht, sondern auch in Form von Mischungen, einschliesslich racemischen Mischungen oder Mischungen von enantiomeren Formen.
Falls optisch aktive Produkte erwünscht sind, werden optisch aktive Ausgangsmaterialien oder optisch aktive Zwischenprodukte angewandt, oder es werden racemische Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte verwendet, und die Produkt werden dann in die optisch aktiven Komponenten aufgetrennt, und zwar unter Anwendung von Arbeitsverfahren, die für Prostaglandine an und für sich beschrieben sind.
Die Produkte, die bei jedem Reaktionsschritt gebildet werden, sind oft Mischungen, und wie für den Fachmann bekannt ist, können sie als solche für nachfolgende Reaktionsschritte verwendet werden, oder sie können gegebenenfalls nach üblichen Arbeitsmethoden aufgetrennt werden, wie zum Beispiel durch Fraktionierung, durch Chromatographie oder durch Flüssig-Flüssig-Extraktion oder ähnliche Arbeitsverfahren, ehe man dann den nächsten Reaktionsschritt durchführt.
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26
Um die optimale Kombination des biologischen Ansprechens, der Spezifizität und der Wirksamkeit, sowie der Dauer der Aktivität zu erzielen, sind bestimmte Verbindungen, die den Formeln I—IV entsprechen, speziell bevorzugt. Beispielsweise ist es vorzuziehen, dass Q die folgende Struktur
Ra OH
besitzt, und bei diesen Verbindungen ist es ferner besonders vorteilhaft, wenn in der angegebenen Struktur R8 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.
Eine weitere bevorzugte Gruppe an Verbindungen, die den Formeln I bzw. III bzw. IV entsprechen, sind diejenigen, in welchen Rj eine Gruppierung der Formel -COOR3 ist, wobei in dieser angegebenen Gruppierung R3 entweder ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen sein soll. Von den Resten R3 in der B edeutung von den angegebenen Alkylgruppen sind wieder diejenigen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt, und zwar insbesondere die Methylgruppen und die Äthylgruppen, weil derartige Verbindungen bei der Verabreichung besonders gut absorbiert werden. Für die Verbindungen der Formel II ist es vorzuziehen, dass R3 kein Wasserstoffatom ist, sondern für eine Alkylgruppe steht und dass es sich um den entsprechenden Alkylester handelt oder ein Salz eines pharmakologisch annehmbaren Kations darstellt.
Wenn man erreichen will, dass die Verbindungen bei langer Lagerung besonders beständig sind, dann ist es auch vorzuziehen, dass der Rest R3 ein amidosubstituierter Phenylrest oder ein substituierter Phenacylrest ist, wobei die fraglichen Reste weiter vorne angeführt wurden.
Für die orale Verabreichung ist es vorzuziehen, wenn in den Verbindungen der Formel I, II, III und IV der Reste Ri die weiter vorne unter (4) angegebene Bedeutung besitzt, d. h. eine Gruppierung der Formel
0
11 , \
-C-N-(Rg ) 2
ist, wobei R9 wie weiter vorne angegeben wurde, ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein muss. Für die orale Anwendung sind jedoch solche Verbindungen vorzuziehen, in welchen R9 ein Wasserstoffatom oder der Methylrest ist.
Wenn in den Verbindungen der Formeln I bis IV der Rest R4 die weiter vorne unter (1) angegebene Bedeutung besitzt, d.h. eine Gruppierung der folgenden Formel
I5
-C-CgHsg-CHs,
Ra
Wenn in den Verbindungen der Formeln I bis IV der Rest R4 für eine Gruppierung der Formel
R5
r^(T)s
Re steht, dann ist es vorzuziehen, dass in dieser Formel s entweder 0 10 oder 1 ist. Wenn s nicht 0 ist, dann ist es ferner vorzuziehen, dass T ein Methylrest, ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Trifluor-methylgruppe oder eine Methoxygruppe ist, wobei der fragliche Substituent sich in der meta-Stellung oder der para-Stellung des Phenylringes befindet. Wenn in der obigen Formel Z eine 15 Oxagruppe der Formel (-0-) ist, dann ist es vorzuziehen, dass die Reste R5 und R6 Wasserstoffatome, Methylreste oder Äthylreste sind, wobei die Reste R5 und Rg entweder miteinander gleich oder voneinander verschieden sein können. Wenn ferner die Reste R5 und Rg nicht Wasserstoff atome sind, dann ist es 20 vorteilhaft, wenn sowohl der Rest R5 als auch der Rest R$ eine Methylgruppe ist. Wenn jedoch in der oben angegebenen Struktur die Gruppe Z für eine Gruppierung der Formel CjH2j steht, dann ist es vorzuziehen, dass diese Gruppierung der Formel CjH2j entweder eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe
25
oder Äthylengruppe veranschaulicht.
Von den verschiedenen Strukturen, die die Gruppe ^ R2^jaufwei-
30 sen kann, sind solche Gruppierungen^R^^bevorzugt, welche die folgenden Strukturen besitzen:
35
40
45
or
Von den verschiedenen Bedeutungen, die in den Verbindungen der Formel I, II, III und IV die Reste R4 aufweisen können, sind die folgenden Reste R4 bevorzugt:
50 der n-Pentylrest,
der 1,1-Dimethylpentylrest,
der 1,1-Difluorpentylrest,
sowie die Reste der folgenden Formeln:
55
-CH2-O
-// \N
und ist, dann ist in dieser Gruppierung die Gruppe der Formel CgH2g 60 -C2H4 vorzugsweise eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wobei dieTrimethylengruppe speziell bevorzugt ist. Ferner sind vorzugsweise in der angegebenen Struktur die Ferner besitzen in den Verbindungen der Formeln I bis IV die
Reste R5 und Rfi Wasserstoffatome, Methylreste, Äthylreste Gruppen L von den verschiedenen für L angegebenen Bedeutun-
oder Fluorreste, wobei diese beiden Reste miteinander gleich 65 gen vorzugsweise die folgenden Strukturen:
oder voneinander verschieden sind. Wenn ferner Rj und R6 keine -(CH2)3-, -(CH2)4-, oder -(CH2)5-
Wasserstoffatome sind, dann ist es vorzuziehen, dass sowohl R5 wobei von diesen Gruppierungen der Trimethylenrest der Forais auch Rg entweder für Methyl oder für Fluor steht. mei -(CH2)3- speziell bevorzugt ist.
27
636 353
Die Erfindung sei nun anhand von Beispielen näher erläutert.
In den Beispielen sind sämtliche Temperaturen in °C angegeben. Die Infrarotspektren wurden mit Hilfe eines Infrarotspek-trophotometers, Perkin-Elmer Modell 421, bestimmt. Ausser dann, wenn ausdrücklich andere Angaben vorliegen, wurden immer unverdünnte, d. h. reine Proben verwendet.
Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden unter Verwendung von Spektrophotometern der Typen Varian A-60, A-60D, T-60 oderXL-100 bestimmt, wobei die Bestimmungen in Lösungen von Deuterochloroform unter Verwendung von Tetra-methylsilan als inneren Standard durchgeführt wurden.
Die Massenspektren wurden mit Hilfe der folgenden Massen-spektrometren bestimmt:
Varian Modell MAT CH7 Massen-Spektrometer, ein CEC Modell HOB V doppelfokussierendes Massen-Spektrometer hoher Auflösung oder eine Kombination aus Gaschromatograph und Massen-Spektrometer, nämlich ein LKB Modell 9000 Gas-Chromatograph-Massen-Spektrometer (Ionisationsspannung 22 oder 70 ev.).
Unter «Kochsalzlösung» wird hier eine wässrige, gesättigte Natriumchloridlösung verstanden.
Die Abkürzung «DBN» bedeutet l,5-Diazabicyclo[4,3,0]-nonen-5.
Die Abkürzung «D ABCO» bedeuet 1,4-Diazabicyclo-[2,2,2]octan.
Die Abkürzung «DBU» bedeutet 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]un-decen.
«E» und «Z» werden hier in der Weise gebraucht, wie dies von Blackwood et al., in der bereits weiter vorne zitierten Literaturstelle erläutert wird.
Das hier verwendete Produkt mit der Bezeichnung «Florisil» ist ein Magnesiumsilikat für chromatographische Zwecke, das von der Floridin Co. hergestellt wird. Es sei in diesem Zusammenhang auch auf das Buch von Fieser et al. «Reagents for Organic Synthesis», Seite 393, John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y. (1967) hingewiesen.
Statt der Bezeichnung Dünnschichtchromatographie wird hier auch manchmal die Abkürzung «TLC» verwendet.
Unter dem Ausdruck «Silicagel-Chromatographie» sind hier auch Elutionen, das Auffangen von Fraktionen und die Kombinierung derjenigen Fraktionen eines Dünnschichtchromato-grammes zu verstehen, bei denen man sieht, dass sie das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.
Unter dem Ausdruck «Konzentrieren» versteht man hier eine Konzentration unter vermindertem Druck, vorzugsweise bei einem Druck von weniger als 50 mm Quecksilbersäule und einer Temperatur von unterhalb von 35° C.
Unter der Bezeichnung «Dicyclohexyl-18-crown-6» versteht man hier diejenige Verbindung, die von C. J. Pedersen im J. Am. Chem. Soc. 89, 7017 (1967) beschrieben ist.
Unter der Bezeichnung «niedere Alkanoate» versteht man hier die Ester von Alkansäuren mit 1 bis einschliesslich 8 Kohlenstof fatomen.
Präparation I
Herstellung des (5R,6R)-5-Jod-9-desoxy-6,9a-epoxy-PGFr Methylestersund des (5S,6S)-5-Jod-9-desoxy-6,9a-epoxy-PGFr Methylesters.
Eine Suspension von 3,0 g an dem PGF2a-Methylester in 60 ml Wasser wird mit 1,7 g an Natriumcarbonat behandelt, und in einem Eisbad gekühlt. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 2,7 g an Kaliumjodid und 4,14 g an Jod zu und rührt während 3 h bei etwa 0°C. Anschliessend setzt man 2,5 g an Natriumsulfit und 0,8 g an Natriumcarbonat zu, um die Mischung zu entfernen. Nach wenigen Minuten wird die Mischung unter Verwendung von
Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man hauptsächlich die im Titel genannten Verbindungen erhält. Die erhaltenen Verbindungen stellen ein 5 Öl dar, welches durch Silicagel-Chromatographie weiter gereinigt wird, wobei man mit Methylenchlorid mit einem Acetonge-halt von 15 bis 50 % eluiert, wobei man die weniger stark polare, nämlich die im Titel genannte (5S,6S)-Verbindung in einer Menge von 0,29 g erhält, und ferner die stärker polare, nämlich io die im Titel genannte Verbindung mit der Bezeichnung (5R,6R) in einer Menge von 3,36 g erhält.
Präparation II
15 Herstellung des (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A5-PGFrMethyl-esters.
Bei der im Titel genannten Verbindung handelt es sich um eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII des Reaktions-Sche-20 mas D, und zwar um die spezielle Verbindung, in welcher die Substituenten die folgende Bedeutung besitzen:
© \
ist die Gruppierung der Formel V /
25
30
.HO.
L bedeutet die Gruppierung der Formel -(012)3-
Q steht für die folgende Struktur
A
H OH,
35
45
Ri ist eine Gruppierung der Formel -COOCH3,
R4 ist der n-Phenylrest,
V veranschaulicht eine Einfachbindung,
W ist die Methylengruppe, und 40 X bedeutet trans-CH-CH-.
Eine Mischung von 0,427 g an Kaliumperoxid, 0,75 g an DicyclohexyI-18-crown-6 und 10 ml an Dimethylformamid wird bei etwa 25° C während 14 h gerührt. Dann setzt man eine Lösung von 0,494 g des gemäss Präparation I hergestellten (5R,6R)-5-Jod-9-desoxy-6,9a-epoxy-PGF1-Methylesters in einem Milliliter Dimethylformamid unter Rühren zu. Nach 5 min wird die Reaktionsmischung in Eiswasser eingegossen, und man schüttelt mit Diäthyläther aus. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird einer Säulenchromatographie 50 auf Florisil® unterworfen, wobei die Säule unter Verwendung von 5 % Triäthylamin in Methylenchlorid vorbehandelt worden war. Das Produkt wird mit einer Mischung aus Essigsäureäthylester + Hexan + Triäthylamin im Mischungsverhältnis von 50:50:0,1 eluiert, wobei man die im Titel genannte Verbindung, 53 die unter die allgemeine Formel XIII fällt, erhält. Es wurden 0,152 g dieser Verbindung gewonnen, die bei einer Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung von Aceton + Hexan im Mischungsverhältnis von 1:1 einen Rf-Wert von 0,69 besass.
60 Die Verbindung zeigte im kernmagnetischen Resonanzspektrum Protonen-Peaks bei5,54,4,58,4,16,4,00,3,75,3,65 und 0,87 Ô.
65
Beispiel 1
Herstellung des (5S,6R)-5-Jod-9-desoxy-6,9a-epoxy-PGFr Methylesters und des (5R,6S)-5-Jod-9-desoxy-6,9a-epoxy-PGF ] -Methylesters
636 353
28
Bei der im Titel genannten Verbindung (5S,6R)-5-Jod-9-desoxy-6,9ci-epoxy-PGFrMethylester handelt es sich um eine Verbindung der allgemeinen Formel III des Reaktions-Schemas A, wobei in dieser Verbindung die Substituenten die folgende Bedeutung besitzen: 5
rT) bedeutet die Gruppe der Formel
10
L steht für eine Gruppierung der Formel -(CH2)3-Q hat die folgende Struktur
Ri ist eine Gruppierung der Formel -COOCH3 15
R4 ist der n-Pentylrest,
R20 ist ein Jodatom,
V steht für eine Einfachbindung,
W ist eine Methylengruppe, und
X ist die Gruppierung trans-CH=CH-. 20
Der im Titel genannte (5R,6S)-5-Jod-9-desoxy-6,9a-epoxy-PGFj-Methylester entspricht der Formel IV des Reaktions-Schemas A, wobei die Reste
25
40
45
L, Q, R], ( 1, R4, R20, V, W und X die gleiche Bedeutung besitzen, wie sie oben für die Formel III angegeben wurden.
Im Zusammenhang mit dieser Reaktion sei auf das Reaktions-Schema A verwiesen.
Eine Lösung von 2,58 g der Verbindung der Formel VIII, 30 nämlich des 5,6-trans-PGF2a-Methylesters, der in der USA-Patentschrift Nr. 3 823180 beschrieben ist, in 50 ml Methylenchlorid wird während sie eiskalt ist, mit 1,48 g an Natriumcarbo-nat und 1,90 g an Jod behandelt. Diese Behandlung wird während 1 h durchgeführt, und anschliessend lässt man bei einer 35 Temperatur von 25° C während noch 1 h weiter reagieren. Dann wird die Mischung in 100 ml eiskaltes Wasser eingegossen,
welches eine ausreichende Menge an Natriumthiosulfat enthält, um die Mischung zu entfernen. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert, anschliessend die organische Phase mit den Chloroformextrakten vereinigt und das Material über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Man erhält dabei einen Rückstand, der 3,48 g wiegt und dieser Rückstand wird einer Hochdruck-Flüssigchro-matographie unter Verwendung von Silicagel unterworfen,
wobei man mit Methylenchlorid, welches einen Acetongehalt von 15 bis 25 % besitzt, eluiert. Es werden wieder bei dieser Chromatographie die Fraktionen aufgefangen, welche die Produkte der Mischung enthalten. Die weniger stark polare Verbindung ist die im Titel genannte Verbindung mit der Bezeichnung 50 (5R,6S), welche der Formel IV entspricht. Man erhielt0,352 g dieser Verbindung, welche im kernmagnetischen Resonanzspektrum Protonen-Peaks bei 5,55,3,5—4,5,3,67 und 0,90 ô aufwies. Die Peaks im Massenspektrum des TMS-Derivates lagen bei 638, 2327,623,607,567,548,517,511,510,477,451,199und 173. Bei 55 der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 20 % Aceton in Methylenchlorid als Laufmittel erhielt man einen Rf-Wert von 0,42.
Die stärker polare Verbindung, die gewonnen wurde, ist die im Titel genannte Verbindung mit der Bezeichnung (5S,6R), welche 60 der allgemeinen Formel III entspricht. Man erhielt 2,151g dieser Verbindung, und diese wies beim kernmagnetischen Resonanzspektrum Protonen-Peaks bei 5,57,4,52,3,6—4,3,3,70 und0,92 ô auf. Das Massenspektrum des TMS-Derivates zeigte Peaks bei 638,2333,623,607,567,548,517,511,510,477,451,199 und & 173. Bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid mit 20 % Aceton als Laufmittel zeigte diese Verbindung einen Rf-Wert von 0,36.
Es wurden die in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsverfahren wiederholt, jedoch wurde die dort eingesetzte Verbindung der Formel VIII durch Ausgangsmaterialien der Formel VIII ersetzt, sowie deren Derivate bezüglich des Restes R,. Dabei wurden die folgenden Verbindungen der Formel VIII eingesetzt: 5,6-Trans-15-methyl-PGF2a 5,6-Trans-15-äthyl-PGF2a 5,6-Trans-16,16-dimethyl-PGF2a 5,6-Trans-16,16-difluor-PGF2a 5,6-Trans-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2a 5,6-Trans-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2a 5,6-Trans-l l-deoxy-PGF2a 2a,2b-Dihomo-5,6-trans-PGF2a 3-Oxa-5,6-trans-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2a
Man erhielt aus diesen Ausgangsmaterialien die entsprechenden Jodverbindungen der Formeln III und IV.
Beispiel 2
Herstellung des (5E)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A5-PGFrMethyl-esters.
Bei der im Titel genannten Verbindung handelt es sich um eine Verbindung der Formel I des Reaktions-Schemas A, wobei in dieser Formel I die Substituenten die folgenden Bedeutungen besitzen: \
✓
R2 ) ist eine Gruppierung der Struktur ho
L weist die folgende Formel -(CH2)3- auf,
/\
Q steht für die Struktur der Formel h oh,
Ri ist eine Gruppe der Formel -COOCH3,
R4 bedeutet den n-Pentylrest,
V steht für eine Einfachbindung,
W ist eine Methylgruppe, und X ist die Gruppierung trans-CH=CH-.
Eine Mischung aus Kaliumperoxid und 0,88 g an der Verbindung Dicyclohexyl-18-crown-6, die von C. J. Pedersen im J. Am. Chem. Soc. 89,7017 (1967) beschrieben wird, und 20 ml Dime-thyl-formamid wird zuerst bei 25° C während Vi Stunde gerührt und dann bei Eistemperatur, während man eine Lösung der Verbindung der Formel III zusetzte, nämlich 1,74 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten (5S,6R)-5-Jod-9-desoxy-6,9a-epoxy-PGFpMethylesters, der in 3 ml Dimethylformamid gelöst war. Nach Vi Stunde Reaktionszeit wird die Mischung in Eiswasser eingegossen, und mit Diäthyläther ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert, wobei man einen Rückstand erhält, welcher in Dimethylformamid aufgenommen wird und mit einer zusätzlichen Menge an Kaliumperoxid, und zwar etwa 0,26 g, in 6ml Dimethylformamid behandelt wird. Diese Behandlung erfolgt bei 25° C während 10 Minuten. Der wie oben erhaltene Rückstand wird dann einer Säulenchromatographie auf Florisil® unterworfen, das mit einer Lösung von 5 % Triäthylamin in Methylenchlorid vorbehandelt worden war. Das Produkt wird mit einer Mischung aus Essigsäureäthylester + Hexan + Triäthylamin im Mischungsverhältnis von 50:50:0,1 eluiert, wobei man die im Titel genannte Verbindung der Formel I in einer Menge von 0,258 g erhält. Diese Verbindung besitzt einen Schmelzpunkt von 66 bis 69° C und bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung von Aceton + Hexan im Mischungsverhältnis von 1:1 als Laufmittel, erhält man einen RrWert von 0,65. Das Produkt liefert bei dem kernmagnetischen Resonanzspektrum Protonen-
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Peaks bei 5,53,4,67,4,52,4,02,3,83,3,67 und 0,88ô, und das kernmagnetische Resonanzspektrum gibt I3C-Peaks bei 174,3, 155,9,136,4,131,3,95,9,83,0,77,3,72,9,55,5,51,4,45,6,40,4, 37,2,33,4,31,7,30,5,26,9,25,7,25,2,22,6 und 14,0 ppm, relativ zu Tetramethylsilan. Schliesslich liefert die fragliche Verbindung im Infrarotspektrum Absorptionen bei 3420,1740 und 1690cm-1.
In der Figur ist das kernmagnetische Resonanzspektrum der Protonen wiedergegeben, und man sieht daraus natürlich wesentlich mehr Details als aus den obigen Angaben. Auf der Basis dieses Spektrums wurde die Struktur und die Nomenklatur der Verbindung bestätigt.
Wenn man das im vorliegenden Beispiel 2 beschriebene Arbeitsverfahren wiederholt, jedoch statt des Kaliumperoxides eine der folgenden Verbindungen einsetzt, dann erhält man ebenfalls die im Titel genannte Verbindung. Die verwendeten Verbindungen waren: Natriumperoxid, Tetramethylammoniumperoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumbenzoat, Kaliumbenzoat, Natriuma-cetat, Kaliumacetat, Natriumtrifluoracetat, Kaliumtrifluorace-tat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, und Silberacetat.
Beispiel 3
Herstellung des (5E)-9-Desoxy-6,9<x-epoxy- A5-PGFrMethyl-esters.
Bei dieser Verbindung handelt es sich um eine Verbindung der Formel I, in dem Reaktions-Schema A, wobei die Substituenten die gleiche Bedeutung besitzen, wie die Substituenten der entsprechenden Verbindung des Beispiels 2.
Eine Mischung aus 1,0 g der entsprechenden Verbindung der Formel III, nämlich dem gemäss Beispiel 1 hergestellten (5S, 6R)-5-Jod-9-desoxy-6,9a-epoxy-PGFrMethylester, und 1,0ml an dem l,5-Diazabicyclo[4,3,0]-nonen-5, mit der Abkürzung «DBN», und 60 ml Benzol wird 20 Stunden lang auf etwa 42° C erhitzt. Anschliessend werden weitere 0,5 ml an «DBN» zugesetzt, und die Erhitzung wird noch während weiterer 6 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wird dann bei 25° C während etwa 60 Stunden gerührt und dann wieder 8 Stunden lang auf eine Temperatur im Bereich von 40 bis 50° C erhitzt. Anschliessend wird die Reaktionsmischung gekühlt, mit Eiswasser mit wenigen Tropfen Triäthylamin vermischt, die organische Phase abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wird der in dem obigen Beispiel 2 beschriebenen Säulenchromatographie unterworfen, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhält, welche die gleichen Eigenschaften aufweist wie die in Beispiel 2 erhaltene Verbindung.
Das im obigen Beispiel 3 beschriebene Arbeitsverfahren wurde jetzt wiederholt, wobei jedoch das dort verwendete Produkt mit der Abkürzung «DBN» durch das 1,4-Diazabicyclo-[2,2,2]-octan, mit der Abkürzung «DABCO», beziehungsweise durch das l,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-5, mit der Abkürzung «DBU», ersetzt wurde. Man erhält bei diesen Verfahrensweisen das gleiche Produkt der Formel I, das im Titel angegeben ist.
Es wurden jetzt die in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Arbeitsverfahren wiederholt, wobei jedoch die dort erwähnte Jodverbindung der Formel III durch jede der Jodverbindungen der Formel III ersetzt wurde, die am Ende des Beispiels 1 beschrieben sind. Man erhielt dabei entsprechende Verbindungen der Formel I, einschliesslich der entsprechenden Derivate bezüglich des Restes R|. Es werden also beispielsweise Analoge des (5E)-9-Desoxy-6,9a-epoxy- A 5-PGF,-Methylester erhalten, welche die folgenden Strukturmerkmale besitzen: 15-Methyl-, 15-Aethyl, 16,16-Dimethyl-, 16,16-Difluor-, 16-Phenoxy-17,18,19,20-, 17-Phenyl-18,19,20-, ll-Desoxy-,2a,2b-Dihomo-, und 3-Oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-.
Beispiel 4
Herstellung des (5E)-9-Desoxy-6,9a-epoxy- A5-PGFrNa-triumsalzes.
Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel I des Reaktions-Schemas A, wobei die dort aufscheinenden Substituenten und Gruppen die folgende Bedeutung besitzen:
\ —
10 M ist eine Gruppierung der Formel
15
L steht für eine Gruppe der Formel -(CH2)3-
/\
Q veranschaulicht die folgende Struktur |_| q|^
20 R] ist eine Gruppierung der Formel -COONa,
R4 ist der n-Pentylrest,
V veranschaulicht eine Einfachbindung,
W ist eine Methylgruppe, und X steht für die Gruppierung trans-CH=CH-, 25 Als Ausgangsmaterial wird der nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2 hergestellte (5E)-9-Desoxy-6,9a-epoxy- A5-PGFr Methylester verwendet, welcher ebenfalls eine Verbindung der Formel I ist. Eine Lösung von 0,041 g dieses Esters ist 5 ml an Methanol wird mit einer Lösung von 2,5 ml an 0,05-normalem 30 Natriumhydroxyd in 2,5 ml Wasser bei etwa 25°C während 20 Stunden behandelt. Anschliessend wurde durch eine Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Aceton + Hexan im Mischungsverhältnis von 1:1 als Laufmittel gezeigt, dass die Lösung frei vom Ausgangsmaterial ist. Dann 35 wird diese Lösung bei etwa -75° C gefroren und lyophilisiert, wobei man die im Titel genannte Verbindung als viskoses, gummiartiges Material erhält.
40
Beispiel 5
Herstellung von (5E)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A5-PGFi.
Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel I des Reaktions-Schemas A. Dabei besitzen die Substituenten die 45 folgende Bedeutung: V
R2 ) steht für eine Gruppierung der Formel
50
L ist eine Gruppe der Formel -(CH2)3-
Q veranschaulicht die folgende Struktur . H OH, 55 R| steht für die Gruppierung der Formel -COOH,
R4 ist der n-Pentylrest,
V bedeutet eine Einfachbindung,
W ist der Methylrest, und X veranschaulicht die Struktur trans-CH=CH-60 Eine Lösung von 0,10g der nach dem Verfahren gemäss Beispiel 4 hergestellten Verbindung der Formel I, nämlich des (5E)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A5-PGFrNatriumsalzes, in 5 ml Wasser wird mit einer Lösung von 1 normalem Kaliumhydrogensulfat in Wasser bei der Temperatur des Eisbades während 1 65 Minute behandelt. Sofort nachher wird die Lösung mit Diäthyl-äther ausgeschüttelt und die organische Phase getrocknet und konzentriert, wobei man die im Titel genannte freie Säure der Formel I erhält.
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30
Beispiel 6
Herstellung des 6-Keto-PGFia-Methylesters.
Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel IX des Reaktions-Schemas B. Dabei haben in dieser Formel IX die
Substituenten die folgende Bedeutung:
Rz ist eine Gruppe der folgenden Struktur
L ist eine Gruppierung der Formel -(CH2)3-,
Q veranschaulicht die folgende Struktur
Ri ist eine Gruppierung der Formel -COOCH3,
R4 ist der Pentylrest,
V steht für eine Einfachbindung,
W bedeutet die Methylgruppe, und X ist die Gruppierung trans-CH=CH-.
Eine Lösung von 0,096 g der nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2 hergestellten Verbindung der Formel I, nämlich des (5E)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A5-PGFrMethylesters, in 10ml Tetrahydrofuran, welche 25 ml einer 0,2 molaren Kaliumchloridlösung und 6,5 ml einer 0,2molaren Chlorwasserstoffsäurelösung enthalten, wird bei etwa 25° C während 1 Zi Stunden gerührt. Anschliessend setzt man 10ml Kochsalzlösung zu und schüttelt die Mischung mit Essigsäureäthylester aus. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert. Man erhält dabei einen Rückstand von 0,088g, und dieser wird einer Hochdruck-Flüssigchro-matographie auf Silicagel unterworfen, wobei man mit einer Lösung von 30 % Aceton in Hexan eluiert. Man erhält dabei 0,031 g der im Titel genannten Verbindung der Formel IX,
welche einen Schmelzpunkt von 70 bis 74° C aufweist.
Beispiel 7
Herstellung des (5S,6R)-5-Brom-9-desoxy-6,9a-epoxy-PGFr Methylesters, sowie des (5R,6S)-5-Brom-9-desoxy-6,9a-epoxy-PGFpMethylesters.
Der im Titel genannte (5S,6R)-5-Brom-9-desoxy-6,9a-epoxy-PGFi-Methylester entspricht der Formel III des Reaktions-Schemas A. Dabei haben in der Formel III die Substituenten die folgende Bedeutung:
steht für eine Gruppe der folgenden Struktur
/ 9
L ist die Gruppe der Formel -(CH2)3-,
Q veranschaulicht die Struktur ^ Vqj_j
Rj ist eine Gruppe der Formel -COOCH3, R4 bedeutet den n-Pentylrest,
R20 ist ein Bromatom,
V veranschaulicht eine Einfachbindung, W ist die Methylengruppe, und X steht für die Gruppierung trans-CH=CH-
Der im Titel genannte (5R,6S)-5-Brom-9-desoxy-6,9a-epoxy-PGF1 -Methylester entspricht der Formel IV des Reaktions-Schemas A, wobei die Substituenten
^Rs^) L, Q, Ri, R4, R2o, V, W und X die gleiche Bedeutung besitzen wie dies oben für den Ester der Formel III veranschaulicht wurde.
Eine Lösung von 3,68 g einer entsprechenden Verbindung der Formel VIII, nämlich des 5,6-trans-PGF2o-Methylesters, der in der USA-Patentschrift Nr. 3 823180 beschrieben ist, in 50 ml Methylenchlorid wird, während sie eisgekühlt ist, mit 1,78 g an N-Bromsuccinimid während 1 Stunde behandelt, und dann bei 25° C während einer weiteren Stunde. Die Mischung wird dann in 100ml Wasser eingegossen, welches Natriumchlorid enthält. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und die organische Phase mit Methylenchloridextrakten vereinigt. Dieses vereinigte Material wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert.
Man erhält dabei als Rückstand 4,2 g eines Produktes welches der Chromatographie auf Silicagel unterworfen wird, wobei man als Elutionsmittel 50 bis 75 % Essigsäureäthylester in Hexan, und schliesslich Essigsäureäthylester verwendet, wobei man die weniger stark polare Verbindung der Formel IV mit der Bezeichnung 5R,6S, die im Titel genannt ist, und die stärker polare Verbindung der Formel III, mit der Bezeichnung 5S,6R, die ebenfalls im Titel genannt ist, erhält.
Beispiel 8
Herstellung des (5S,6R)-5-Jod-9-desoxy-6,9a-epoxy-PGF1.
Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel III des Reaktions-Schemas A. Dabei besitzen die Substituenten dieser Formel III die folgenden Bedeutungen:
steht für eine Gruppierung der Formel
OH
L ist eine Gruppe der Formel -(CH2)3-,
/\
Q bedeutet die folgende Struktur H OH,
Rv ist eine Gruppierung der Formel -COOH,
R4 bedeutet den n-Pentylrest,
R2o ist ein Jodatom,
V steht für eine Einfachbindung,
W bedeutet die Methylengruppe, und
X ist eine Gruppierung der Formel trans-CH=CH-.
Eine Lösung von 1,0 g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellten Methylesters der Formel III in 30 ml Methanol wird mit 20 ml einer 3 normalen wässrigen Kaliumhydroxydlösung bei etwa 0° C während 5 Minuten behandelt, und dann bei etwa 25° C während 2 Stunden. Die Mischung wird dann mit 45 ml einer 2 normalen Lösung von saurem Kaliumsulfat in 50 ml Wasser bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 1,0 angesäuert und dann sättigt man die Lösung mit Natriumchlorid und schüttelt mit Essigsäureäthylester aus. Die organische Phase wird dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man 1,3 g eines Öles erhält. Dieses Öl wird auf Silicagel chromatographiert und unter Verwendung von Mischungen aus Aceton + Dichlormethan in den Mischungsverhältnissen von 30:70 bis schliesslich 50:50 eluiert. Man erhält dabei die im Titel genannte Säure der Formel III.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
31
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Beispiel 9
Herstellung des (5E)-9-Desoxy-6,9ct-epoxy- A5-PGFr Amides.
Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel I des Reaktions-Schemas A, wobei in dieser Formel I die Substituenten die folgende Bedeutung besitzen:
ist eine Gruppierung der Formel
Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel I des Reaktions-Schemas A. Dabei haben in der Formel I die Substituenten die folgende Bedeutung:
5 l ^2 ) steht für eine Gruppierung der Formel ho
10 L ist eine Gruppe der Formel -(CH2)3-,
/\
Q veranschaulicht die folgende Struktur j_| q|_j
L steht für eine Gruppe der Formel -(CH2)3-,
15 R) bedeutet eine Gruppierung der Formel
Q veranschaulicht die Struktur der Formel
/\ h oh,
0
II
-c-n
.ch3
h
R( ist eine Gruppierung der Formel J |
-c- nh2
R4 bedeutet den n-Pentylrest,
V veranschaulicht eine Einfachbindung,
W steht für eine Methylengruppe, und X besitzt die Struktur trans-CH=CH-
(I) Es wird zuerst das Amid hergestellt, welches der entsprechenden Formel III entspricht, nämlich das (5S,6R)-5-Jod-9-desoxy-6,9a-epoxy-PGFrAmid.
Eine Lösung von 0,50 g der nach dem Verfahren gemäss Beispiel 8 hergestellten Säure, welche der Formel III entspricht, nämlich der (5S,6R)-Jod-9-desoxy-6,9a-epoxy-PGF1-Säure wird in 10 ml trockenem Aceton gelöst, und bei —10° C unter Rühren mit 0,3 ml Triäthylamin und 0,3 ml Isobutylchlorameisensäure-ester behandelt. Nach 5 Minuten gibt man eine gesättigte Lösung von Ammoniak in Essigsäurenitril zu und es wird dann die Reaktion bei etwa 25° C während 10 Minuten fortgesetzt. Die Mischung wird filtrirert und das Filtrat konzentriert, wobei man ein Öl erhält. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Anschliessend wird dieser Rückstand einer Chromatographie auf Silicagel unterworfen, wobei man mit Mischungen aus Aceton und Methylenchlorid beginnend mit 40 % Aceton und steigendem Acetongehalt bis schliesslich 100 % Aceton erreicht ist, eluiert, wobei man das gewünschte Amid erhält.
(II) Als nächstes wird die im Titel genannte Verbindung hergestellt.
Dabei wird das in Beispiel 2 beschriebene Arbeitsverfahren eingehalten, jedoch wird der in Beispiel 2 eingesetzte (5S,6R)-5-Jod-9-desoxy-6,9a-epoxy-PGFi-Methylester jetzt durch das Produkt ersetzt, das nach dem Verfahren gemäss dem oben angegebenen Teil (I) erhalten wurde. Bei der Verwendung dieses Ausgangsmaterials erhält man als Produkt die im Titel genannte Verbindung, welche der Formel I entspricht.
(III) Es wird jetzt in gleicher Weise das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch wird der in Beispiel 3 als Ausgangsmaterial eingesetzte (5S, 6R)-5-Jod-9-desoxy-6,9a-epoxy-PGFpMethylester jetzt durch dasjenige Ausgangsmaterial ersetzt, das nach dem oben angegebenen Verfahrensteil (I) erhalten wurde. Auch in diesem Falle erhielt man als Endprodukt die im Titel angeführte Verbindung der Formel I.
Beispiel 10
Herstellung des (5E)-9-Desoxy-6,9<x-epoxy A5-PGFrMethyl-amides.
25
R4 ist der n-Pentylrest,
20 V veranschaulicht eine Einfachbindung,
W ist eine Methylengruppe, und X bedeutet die Gruppierung trans-CH=CH-.
(I) Es wurde nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch wurde statt der Lösung von Ammoniak in Essigsäurenitril jetzt eine Lösung von Methylamin in Essigsäurenitril verwendet, und zwar 3 ml einer 3 molaren Methylaminlösung in Essigsäurenitril. Man erhält dabei eine entsprechende Verbindung, welche der Formel III des Reaktions-Schemas A entspricht, nämlich das (5S,6R)-5-Jod-9-desoxy-6,9a-epoxy-
J0 PGFi-Methylamid.
(II) Anschliessend wird jetzt die im Titel genannte Verbindung hergestellt, indem man das in Beispiel 2 verwendete Verfahren durchführt. Jedoch wird der in Beispiel 2 als Ausgangsmaterial eingesetzte (5S,6R)-5-Jod-9-desoxy-6,9a-epoxy-PGFi-Methyl-
35 ester durch das Produkt des oben angegebenen Teiles (I) ersetzt.
(III) Es wird in der gleichen Weise gearbeitet, wie dies in Beispiel 3 beschrieben ist, jedoch wird jetzt der in Beispiel 3 als Ausgangsmaterial eingesetzte (5S,6R)-5-Jod-9-desoxy-6,9a-epoxy-PGFrMethylester durch dasjenie Produkt ersetzt, das
40 nach dem obigenTeil(I) erhalten wurde. Auch in diesem Fall erhält man die im Titel angeführte Verbindung der Formel I.
Beispiel 11
45 Herstellung des (5E)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A5-PGFrMethyl-esters.
Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel I, wobei die Substituenten die in Beispiel 1 angegebenen Bedeu-50 tung besitzen.
Es sei in diesem Zusammenhang auf das Reaktions-Schema B verwiesen.
Eine Lösung von 4 mg des nach Präparation II hergestellten (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A5-PGFrMethylesters in Imi einer 55 Mischung aus Essigsäureäthylester und Hexan mit einem Essig-säure-estergehalt von 25 %, die 0,1 %Triäthylamin enthält, wird mit etwa 1 mg Jod behandelt, und man lässt diese Lösung bei 25°C während mehreren Stunden stehen. Bei der Dünnschichtchromatographie , die anschliessend auf Silicagel durchgeführt 60 wurde, wobei eine Mischung aus Aceton + Hexan im Mischungsverhältnis von 1:1 als Laufmittel verwendet wurde, zeigte es sich, dass die Reaktionsmischung die im Titel genannte Verbindung enthielt.
Bei einer Herstellung der im Titel genannten Verbindung im 65 grösseren Ausmass konnte diese nach der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel isoliert werden, und zwar indem man Platten zur präparativen Dünnschichtchromatographie verwendete.
636 353
Es werden jetzt die in Beispiel 11 beschriebenen Arbeitsverfahren eingehalten, jedoch wird jetzt die in Beispiel 11 als Ausgangsmaterial eingesetzte (5Z)-Verbindung durch die entsprechende (5E)-Verbindung ersetzt, d. h. man verwendet als Ausgangsmaterial den nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2
erhaltenen (5E)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A5-PGFi-Methylester. Man erhält dabei eine Gleichgewichtsmischung, welche sowohl die (5E)-Verbindung als auch die (5Z)-Verbindung enthält. Aus dieser Mischung wird dann der (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A5-5 PGF)-Methylester isoliert.
M
1 Blatt Zeichnungen
Claims (7)
- 636 353PATENTANSPRÜCHE 1. Enoläther der Formel IH I^C-L-Ri _,V-0-C^Ä "1/ -rv 4Ii Qin welchen rT) eine Gruppe der Formeln\ x n / \Rs OH, oder Rs OHdarstellt, in welchen 5 R8 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist,Rj eine der folgenden Gruppierungen(1) -COOR3(2) -CH2OH" (3) -CH2N(R9)2o15(4) -C-N(R9)2 oderNH-NcC H^N—N(5)2025ist, in welchen R3 die folgenden Bedeutungen:a) ein Alkylrest mit 1—12 Kohlenstoffatomen,b) ein Cycloalkylrest mit 3-10 Kohlenstoffatomen,c) ein Aralkylrest mit 7-12 Kohlenstoffatomen,d) ein Phenylrest,e) ein Phenylrest, der mit 1,2 oder 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,30(f)354C0IInh-c-ch3 ,(g) (f ^Vnh-cM \oder \ _ist, tfhe0h45(h)0II^V>-NH-C-CH3,L die folgenden Bedeutungen(1) -CH2)d-C(R2)2-(2) -CH->-0-CHi-Y- oder(3) -CH2CH=CH-aufweist, wobei in diesen Gruppierungen d eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 5 bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom darstellt, wobei die beiden Reste R2 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass der eine Rest R2 eine andere Bedeutung besitzt als diejenige einer Methylgruppe, falls der andere Rest R2 ein Fluoratom ist, und Y entweder eine direkte Bindung darstellt oder eine Gruppierung der Formel -(CH2)k- ist, in welcher k 1 oder 2 ist, Q eine der folgenden Strukturen5(II0,/\ h h(i )556065(k)ONH-C-NHÎ(j) OCH=N-NH--nh2,3636 353(1)0II-CH-C-Ric *R11wobei in dieser Gruppierung Rio der Phenylrest, der p-Bromphenylrest, der p-Bisphenylyl-rest, derp-Nitrophenylrest, derp-Benzamidophenylrest oder der 2-Naphthylrest ist, und Ru für ein Wasserstoffatom oder einen Benzoylrest steht, (m) ein Wasserstoffatom oder (n) ein Kation aufweist, und worin R9 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis einschliess lieh 4 Kohlenstoffatomen ist, und die beiden in der Gruppierung (3), bzw. (4) aufscheinenden Reste R9 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind,R4 eine der folgenden GruppierungenRs10Woder eine Gruppierung der Formel -OR7-, in welcher R7 ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist,0,1,2 oder 3 ist, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Reste T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylresten, und dass dann, wenn s 2 oder 3 ist, die Reste T miteinander gleich oder voneinander verschieden sind,eine chemische Bindung oder eine Methylengruppe bedeutet,eine Gruppierung der Formel -(CH2)h- ist, in welcher n 1 oder 2 ist, und X für eine der folgenden Gruppierungen steht 1- 15 (1) trans-CH=CH(2) cis-CH=CH-(3) -OC- oder(4) -CH2CHr;sowie die niederen Alkanoate der Verbindungen der Formel I. 2. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich-(1) ~c-Cgh2g-ch3Rs '(s) -c-z^gr(TlsRs oaer202530net, dass M eine Gruppierung der Formel(3) -CH2 CHgCHaC=C^H"" Hist, in welchenCgH]2g ein Alkylenrest mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen ist, wobei 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatome dieses Alkylenrestes in der Kette vorliegen, die sich zwischen der Gruppierung der Formel -CR5R6- und der endständigen Methylgruppe befindet,Rs und R6 Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome darstellen,wobei diese beiden Reste miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass einer der Reste R5 bzw. R6 nur dann Fluor ist, wenn der andere Rest Wasserstoff oder Fluor ist, und unter der weiteren Voraussetzung, dass keiner der Reste R5 und R6 die Bedeutung eines Fluoratomes besitzt, wenn Z eine Oxagruppe, also (-0-) darstellt,Z ein Oxa-atom, also (-0-), oder eine Gruppierung der Formel CjH2j darstellt, wobei die Struktur CjH2j eine direkte Bindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei in dieser Gruppierung 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatome in der Kette stehen, die sich zwischen der Gruppierung der Formel CR5R6- und dem Phenylrest befindet,T ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe40 d R245ist.
- 3. Verbindung nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dss V eine direkte Bindung ist und W eine Methylen-35 gruppe bedeutet.Î/Vërbindung nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass L eine Gruppierung der Formel -(CH2)d-C(R2)2-ist, in welcher0 bis 5 ist, und ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom darstellt, wobei die beiden Reste R2 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass einer der Reste R2 nicht die Bedeutung einer Methylgruppe besitzt, wenn der andere Rest R2 ein Fluoratom ist.
- 5. Verbindung nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass L eine Gruppierung der Formel-(CH2)3-50 ist, und Rj eine Gruppierung der Formel-COOR3darstellt, wobei in dieser Gruppierung R3 die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
- 6. Verbindung nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekenn-55 zeichnet, dass L eine Gruppierung der Formel-CHrO-CH2-Y-ist, in welcherY eine direkte Bindung oder eine Gruppe der Formel -(CH2)k-bedeutet, in welcher k 1 oder 2 ist.60 7. Verbindung nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass L eine Gruppierung der Formel -CH2CH=CH-ist.
- 8. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich-65 net, dass sie der (5E)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A5-PGFrmethyl-ester oder das (5E)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A5-PGFi-natriumsalz oder das (5E)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A5-PGFramid oder das (5E)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A5-PGF]-methylamid ist.636 3534
- 9. Verfahren zur Herstellung eines Enoläthers der Formel Ih^C-L-Ri.0-C^/ß--W^""^X-C-R*il Qin welcher eine Gruppierung der Formeln© ein oft o .oder(I)101525veranschaulicht, in welchen R8 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist,R, eine der folgenden Gruppierungen(1) -COOR,(2) -CH-.OH(3) -CH>N(Rt,)i OII(4) -C-N(Rg)s oder(5)nh-n"CC H^N—Nveranschaulicht, in welchen R3 die folgenden Bedeutungen besitzt:(a) ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen(b) ein Cycloalkylrest mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen(c) ein Aralkylrest mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen(d) ein Phenylrest(e) ein Phenylrest, der mit 1,2 oder 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,30(f)^nh-c-ch3354045dlsoh bedeutet,L eine der folgenden Gruppierungen(1) -(CH2)d-C(R2)2-(2) -CHrO-CH,-Y- oder(3) -CH2CH=CH-darstellt, in welchen d einen Wert von 0 bis 5 bedeutet,R2 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom bedeutet, wobei die beiden Reste R2 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass dann, wenn der eine Rest R2 ein Fluoratom darstellt, der andere Rest R2 eine andere Bedeutung besitzt als diejenige einer Methylgruppe, und Y eine direkte Bindung oder eine Gruppierung der Formel-(CH2)k-, in welcher k 1 oder 2 ist, darstellt,Q eine der folgenden Strukturen(9) o"(h)nh-c0IINH-C-CH3J50(O'/ \ 11/ xx-nh-c-nh25560u(j )II /\0, H H ,/N ✓Rs OH, oder R8 0h65M5636 3530(1) -CH-C-R10,I1wobei in dieser Struktur^der Phenylrest, derp-Bromphenylrest, derp-Bisphenylrest, der p-Nitrophenylrest, der p-Benzamidophenylrest oder der 2-Naphthylrest ist, w ein Wasserstoffatom oder den Benzoylrest veranschaulicht, (m) ein Wasserstoffatom oder (n) ein Kation, und wobei ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist, und die beiden Reste R9 15 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, Rt für eine der folgenden GruppierungenVRRR,als diejenige einer Alkylgruppe, und dass dann, wenn s 2 oder 3 ist, die Gruppen T miteinander gleich oder voneinander verschieden sind,eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe darstellt, W eine Gruppierung der Formel (CH2)h-, in welcher h 1 oder 2bedeutet ist, und X eine der folgenden Gruppierungen(1) trans-CH=CH-(2) cis-CH=CH-(3) -C=C- oder(4) -CH2CHr;bedeutet,dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der folgenden Formel III(1)Rs !-c-cIRe gH2g'(2)Rs-c-z//CHa(T).«■6oderO) -cHp ch2ch3' W Hsteht, in welchen C5H2g eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen darstellt, bei welcher 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatome sich in der Kette befinden, die zwischen der Gruppe der Formel -CR5R6- und der endständigen Methylgruppe steht,R5 und R6 Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome darstellen, wobei die Reste R5 und R6 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass nur dann einer der Reste R5 oder R6 Fluor bedeutet, wenn der andere dieser Reste ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist, und unter der weiteren Voraussetzung, dass weder R5 noch R6 ein Fluoratom darstellt, wenn Z eine Oxagruppe der Formel (-0-) ist,Z ein Oxasauerstoffatom der Formel (-0-) oder eine Gruppierung der Formel CjH2j darstellt, in welcher CjH2j eine direkte Bindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen darstellt, in welcher 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatome sich zwischen der Gruppierung der Formel -CR5R6- und dem Phenylring befinden, T ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eineTrifluormethylgruppe oder eine Gruppierung der Formel -OR7-, in welcher R7 einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffato-men bedeutet ist, und s 0,1,2 oder 3 bedeutet, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Gruppen T eine andere Bedeutung besitzenOHH\C=CL-Ri2025W\HGt-^x~C-R4II (III)Qin welcher __L, Q, Rj, ( R2 ), R4, V, WundX die gleiche Bedeutung30besitzen wie in Formel I,ausgeht, und diese Verbindung der Formel III(a) halogeniert und cyclisiert, wobei sich Halogenverbindungen der Formel IVa und IVb35H R20 ~ . /V-O-C-C-L-Ri40(cv-i/ ri. X -C-R4(IVa)II Q455055undH R20I !V-O-C C—L-Ri\ 1 *I- - -W H(IVb)in welchen6°L, Q, R], (R2 Ì , R4, V, W und X die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel I, und65 R2o ein Jodatom oder Bromatom ist, und(b) das Produkt aus der Stufe (a) einer Halogenwasserstoffab-spaltung (Dehydrohalogenierung) unter Verwendung eines tertiären Amines unterwirft, wobei sich der Enoläther der Formel I636 3536bildet, und dass man (c) dieses Produkt isoliert.
- 10. Verfahren zur Herstellung eines Enoläthers der Formel IH. J-L-Ri0-C'r j 0--wX -C"R 4' üin welchem0 für eine Gruppierung der Formeln oACHa oder(I)Rs OH, oder r8 OHsteht, in welchen5 R8 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit Ibis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist,R, für eine der folgenden Gruppierungen steht(1) -COORj(2) -CH2OH(3) -CH2N(R9)2o10152025(4) -C-N(R9)2 oder(5) NH-NI'wobei in diesen Gruppierungen R3 eine der folgenden Bedeutungen besitzt:(a) ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen,(b) ein Cycloalkylrest mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen,(c) ein Aralkylrest mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen,(d) ein Phenylrest,(e) ein mit 1,2 oder 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrest,=\ IINH-C-CHa35(g)40NH-C45(h)C/HsOHsteht,L eine der folgenden Gruppierungen(1) -(CH2)d-C(R2)2-(2) -CH->-0-CH>-Y- oder(3) -CH2CH=CH-ist, in welchen d einen Wert von 0 bis 5 besitzt,R2 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom bedeutet, wobei die beiden Reste R2 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass dann, wenn einer der beiden Reste R2 ein Fluoratom ist, der andere dieser beiden Reste eine andere Bedeutung besitzt als diejenige einer Methylgruppe, und Y eine direkte Bindung oder eine Gruppierung der Formel-(CH22)k, in welcher k 1 oder 2 ist, darstellt,Q für eine der folgenden Strukturen0I!nh-c-ch3,500 )(/ W-NH-C-NH;55 '60(j ) -^~^-CH=N-NH--NHa,II.0,/\ H H65 - Vx(k) ' ff7636 3530(1) -CH-C-R10R11in welcherRio der Phenylrest, der p-Bromphenylrest, der p-Bisphenylyl-rest, der p-Nitrophenylrest, derp-Benzamidophenylrest oder der 2-Naphthylrest ist, und R„ ein Wasserstoffatom oder den Benzoylrest darstellt (m) ein Wasserstoffatom oder (n) ein Kation ist, und Ry für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei die beiden Reste R2 miteinander gleich oder voneinander verschieden sind,R4 für eine Gruppierung der Formeln. r5I(l) fC-CgH2g-CH3RQ0,1,2 oder 3 bedeutet, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Gruppen T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylgruppen, und dass dann, wenn s 2 oder 3 ist, die Gruppen T entweder miteinander gleich oder voneinander verschieden sind,eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe bedeutet, eine Gruppierung der Formel -(CH2)h- darstellt, in welcher h 1 oder 2 ist, und für eine der folgenden Gruppierungen(1) trans-CH=CH-(2) cis-CH=CH-(3) -C=C- oder(4) -CH2CH2-;steht,15 dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der folgenden Formel IIIV WX1025(III)Rs(2)Rq(T),oder3035CgH;Rs(3) -qh2 /ch2ch3 ^C=C H"" Hsteht, wobei in diesen Formeln !g ein Alkylenrest mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen ist, wobei 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatome dieses Alkylenrestes sich in der Kette zwischen der Gruppierung der Formel -CR5R6- und der endständigen Methylgruppe befinden,und R6 Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome bedeuten, wobei diese Reste miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass nur dann einer der Reste R5 oder R6 ein Fluoratom sein kann, wenn der andere der Reste R5 oder R6 ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist, und unter der weiteren Voraussetzung, dass weder R5 noch Rfi ein Fluoratom darstellt, wenn Z eine Oxagruppe der Formel (-0-) ist,für ein Oxa-atom der Formel (-0-) oder eine Gruppierung der Formel CjH2j steht, wobei in dieser Gruppierung CjH2j eine direkte Bindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatome dieser Alkylengruppe sich zwischen der Gruppierung der Formel -CR5R6- und dem Phenylrest befinden,ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eineTrifluormethylgruppe oder eine Gruppierung der Formel -OR7-, in welcher R7 ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist, darstellt.4045X-C-r4IIA _ -ausgeht, in welcherL, Q, R, (^2), R4, V, Wund X die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel I, und(a) diese Verbindung der Formel III halogeniert und cyclisiert, wobei sich Halogenverbindungen der Formeln IVa und IVbH r20 /V-O-C-C-L-Ri(rTS - -w/ fi^-^sx-C-R4II Q(IVa)und5055600R20I-C—L-RiIHHI,v-o-c-I-wX-C-R4II Q(IVb)bilden, in welchen65 L,Q,R), (R2) ,R4,V, Wund X die gleiche Bedeutung wie inFormel I besitzen, und R2o ein Jodatom oder Bromatom ist, und dass man636 3538(b) das Produkt aus der Stufe (a) einer Halogenwasserstoffabspaltung mit Hilfe eines Reagenses unterwirft, das aus der Gruppe ausgewählt ist, welche Natriumperoxid, Kaliumperoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumbenzoat, Kaliumbenzoat, Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumtrifluoracetat, Kaliumtrifluoracetat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, SilberacetatundTetra-alkylammoniumperoxide der Formel (Ri2)4N02umfasst, wobei in dieser Formel R12 ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei sich der Enoläther bildet, und dass man(c) das gebildete Produkt der Formel I isoliert.C-L-Ri(I)in welchenR21015
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