DE2826096A1 - Prostaglandinanaloga - Google Patents

Description

Unsere Nr. 21 969 Lu/La

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

P rο s t aglandinanaloga

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die in ihrer Struktur und auch in ihren pharmakologischen Eigenschaften als Analoga des Prostacyclins mit der Abkürzung PGIp zu betrachten sind. Die Verbindungen werden in der Folge als dem Prostacyclin analoge Verbindungen bezeichnet Insbesondere betrifft die vorliegende¹ Erfindung Verbindungen des Prostacyclin-Typs, in welchen das^r 6,9a-Epoxy-sauerstoffatoia des Prostacyclins durch ein Stickstoffatom ersetzt ist·

- Prostacyclin ist eine von Säugetierarten im Körper, also endogen gebildete Verbindung, die strukturell und biosynthetisch mit den Prostaglandinen, die als PG's abgekürzt werden, verwandt sind. Im einzelnen zeigt das Prostacyclin die durch die folgende Formel I veranschaulichte Struktur, wobei in dieser Formel auch die Numerierung der einzelnen Atome wiedergegeben ist:

COOH

Wie man aus dieser Formel I sehen kann, zeigt das ProGtacyclin eine strukturelle Verwandt schaft mit dein FGF₂ cc, welches die in der folgenden Formel II veranschaulichte Struktur aufweist, wobei in dieser Struktur auch die einzelnen Atome numeriert sind:

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II

Wie aus der Bezugnahme auf die Formel II zu ersehen ist, kann das Prostacyclin auch mit einem Trivialnamen benannt werden, der sich von den entsprechenden Verbindungen des PGF-Types ableitet. Dementsprechend wird das Prostacyclin auch mit dem Trivialnamen 9-Desoxy-6,9a-epoxy~(5Z)-5,6-didehydro-PGF.. bezeichnet. Zur Beschreibung der geometrischen Stereoisomerien die oben angewandt wurden, sei auf die Veröffentlichung von Blackwood et al., im Journal of the American Chemical Society 90, 509 (1968) hingewiesen. Bezüglich einer Beschreibung des Prostacyclins und seiner strukturellen Identifizierung sei ferner auf Johnson et al., Prostaglandins 12, 915 (1976) verwiesen.

Aus Gründen der Annehmlichkeit werden die neuen in den vorliegenden Unterlagen beschriebenen ,dem Prostacyclin analogen Verbindungen anhand von Trivialnamen bezeichnet, die auf einem in der Fachwelt anerkannten Nomenklatursystem beruhen, das von N.A. Nelson, im Journal of Medicinal Chemistry, 17, 911 (1974) für die Prostaglandine beschrieben "wurde. Dementsprechend werden alle neuen Prostacyclin-Derivate, die in den vorliegenden Unterlagen erwähnt sind, als Verbindungen des 9-Desoxy-PGF^-Typs bezeichnet.

In den oben angegebenen Formeln I und II, und auch in den nachfolgenden Formeln zeigen unterbrochene Linien an, dass die Bindung des fraglichen Substituenten an den jeweiligen Ring in der α-Konfiguration vorliegt, d.h. dass der Substituent unterhalb der Ebene eines derartigen Ringes liegt.

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Stark ausgezogene, nicht unterbrochene Linien zeigen an, dass die Bindung des fraglichen Substituenten an den Ring in der ß-Konfiguration erfolgt, d.h. dass dieser Substituent oberhalb der Ebene eines derartigen Ringes liegt. Durch die Verwendung von Wellenlinien, also dem folgenden Zeichen ^y wird veranschaulicht, dass die Bindung der Substituenten entweder in der α-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration vorliegen kann, oder dass bezüglich der Bindung eine Mischung an α-Konfiguration und ß-Konfiguration vorliegt.

Die Hydroxygruppe am Kohlenstoffatom 15 in der Seitenkette der obigen Formel liegt entweder in der S-Konfiguration oder in der R-Konfiguration vor, und zwar unter Befolgung der Regeln die von Cahn-Ingold-Prelog festgelegt wurden. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung in J. Chem. Ed. 41:16 (1964) und auch auf Nature 212, 38 (1966) hingewiesen, wobei in diesen Veröffentlichungen die Stereoe-hemie der Prostaglandine diskutiert wird, und das dort ^Gesagte auch für die erfindungsgemässen neuen, dem Prostaglandin analoge Verbindungen zutrifft.

Ausdrücke wie Kohlenstoffatom-2 oder C-2 , bzw. Kohlenstoffatom-15 oder C-15 und ähnliche Ausdrücke beziehen sich auf das Kohlenstoffatom in dem Prostaglandin oder der dem Prostacyclin analogen Verbindung, welches sich in der Stellung befindet, die der Stellung der gleichen Zahl in dem PGF2OC oder in dem Prostacyclin entspricht, die wie oben angegeben bezüglich der Stellung der Kohlenstoffatome numeriert sind.

Die Moleküle des Prostacyclins und die neuen asymmetrischen Prostacyclin-Analoga haben verschiedene Asymmetriezentren, und sie können in racemischer Form, also in optisch inaktiver Form, und in einer der beiden enantiomeren Formen, also in optisch aktiven Formen, vorliegen, d.h. in

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der rechtsdrehenden Form oder in der linksdrehenden Form. In der oben gezeichneten Art entspricht die Formel des Prostacyclins derjenigen Form, die innerhalb der Gewebe der Säugetiere gebildet wird. Insbesondere zeigt sie bezüglich der Stereokonfiguration des endogen gebildeten Prostacyclines an, dass diese am Kohlenstoffatom 8 α, am Kohlenstoffatom 9 α, am Kohlenstoffatom 11a und am Kohlenstoffatom 12 β ist. Ein Spiegelbild der obigen Formel des Prostacyclins stellt das andere mögliche Enantiomere dar. Racemische Formen des Prostacyclins enthalten gleiche Anzahlen an beiden enantiomeren Molekülen. Die oben angegebene Formel I und deren Spiegelbild werden benötigt,um korrekt entsprechende racemische Prostacycline zu veranschaulichen.

Aus Gründen der Annehmlichkeit wird in der Folge für das Prostaglandin auch die Abkürzung "PG" und für das Prostacyclin auch die Abkürzung "PGIp" verwendet, und sowohl die Ausdrücke Prostaglandin und Prostacyclin als auch ihre Abkürzungen deuten die optisch aktive Form des^jenigen Prostaglandins oder Prostacyclins, die die gleiche absolute Konfiguration besitzt, wie das PGFpCt, das aus den Geweben von Säugetieren erhalten wird.

Unter dem Ausdruck "Produkt des Prostaglandin-Typs" der auch als "PG-Typ" abgekürzt wird, oder "Produkt des Prostacyclin-Typs", der auch als "PGI-Typ" abgekürzt wird, versteht man in der vorliegenden Beschreibung irgendein monocyclisches oder bicyclisches Cyclopentanderivat, das bezüglich mindestens einer der pharmakologischen Anwendungszwecke gleich verwendbar ist wie die Prostaglandine bzw. das Prostacyclin.

Diejenigen der hier gezeichneten Formen, die ein Produkt des Prostaglandin-Typs oder ein Produkt des Prostacyclin-Typs, oder ein Zwischenprodukt, das zur Herstellung der Produkte geeignet ist, auswählen.stellen jeweils das

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spezielle Stereoisomere des Produktes des Prostaglandin-Typs oder des Produktes des Prostacyclin-Typs dar, welches die gleiche relative stereochemische Konfiguration aufweist wie das entsprechende Prostaglandin oder Prostacyclin, das aus den Säugetiergeweben erhältlich ist, oder das entsprechende Stereoisomere des Zwischenproduktes, welches geeignet ist_;um das oben genannte Stereoisomere der Produkte des Prostaglandin-Typs oder Prostacyclin-Typs herzustellen.

Die Ausdrücke "dem Prostacyclin analoge Verbindung" bzw. "Prostacyclin-Analoga" wie sie in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden, veranschaulichen diejenigen Stereoisomeren eines Produktes des Prostacyclin-Typs, die in der gleichen relativen stereochemischen Konfiguration vorliegen wie das Prostacyclin, welches aus Säugetiergeweben erhalten wird, oder diese Ausdrücke veranschaulichen eine Mischung, die das genannte Stereoisomere und ein Enantiomeres desselben enthalten. Insbesondere dort, v/o eine Formel verwendet wird_; um ein Produkt des Prostacyclin-Typs auszuwählen, bezieht sich der Ausdruck "Prostacyclin-Analoga" oder "dem Prostacyclin analoge Verbindung" auf die Verbindung der angegebenen Formel oder eine Mischung, die die Verbindung der angegebenen Formel und das Enantiomere desselben enthält.

Die vorliegende Erfindung betrifft Prostacyclin-

analoga der folgenden Formel III ' ' ' ■

^—C

Y₁-C-C-R₇

CX " ^ΠΙ

R₈

in welcher

- 15 -

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für eine der folgenden Strukturen

(CH₂)_r-CH₂-(1) N=C-CH₂

(2) HN-CH-CH₂ oder

■ (CH₂)^CH₂-

(3) NR₂-CH-CH₂

steht, in welchen

Rp ein Alkylrest mit 1 - einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylcarbonylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, und

eines der Symbole

p, q und r die ganze Zahl 1 bedeutet, während die anderen beiden dieser Symb.ole für die Zahl 0 stehen,

für eine der folgenden Gruppierungen

(D -(CHz)₉-CH₂-CH₂-,

(2) -(CHz)-CH₂-CF₂-. oder

(3) trans-(CH₂) -CH=CH-,

steht, in welchen g die ganze Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,

ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Hydroxymethylgruppe ist,

- 16 -

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eine der folgenden Gruppierungen

(1) trans-CH=CH- ,

(2) CiS-CH=CH- ,

(3) -CH₂CH₂- ,

(4) trans-CH = C(Hal)- _: oder

(5) -CsC-

bedeutet, in welchen

Hai ein Chloratom oder Bromatom ist,

eine der folgenden Strukturen

OH

OH

OR,

H OR,

CF₃ OH

CF, OH

HC=C OH

HC=C OH

oder /v H₂C=CH OH H₂C=CH OH

veranschaulicht, in welchen

Rc ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen

ist,

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entweder eine Gruppierung der Formel R₃ K

oder eine Gruppierung der Formel

oder eine Mischung aus einer Gruppierung der Formel

R₃ R" ^und _Rf R₁₄

ist, wobei

R~ und R^ unabhängig voneinander Wasser st off atome, Methylgruppen oder Fluoratome bedeuten, unter der Voraussetzung, dass nur dann einer der Reste R^ oder R^ ein Fluoratom bedeuten darf, wenn der andere dieser Reste ein ¥asserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratoin ist,

die folgenden Bedeutungen aufweist:

(1) eine Gruppierung der Formel

-COOR₁
in welcher

R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alky!gruppe mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest, ein Phenylrest der mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, ein Phenylrest,der in der Parastellung durch eine der folgenden Gruppierungen

- 18 öö 1 / Oi

(a) -NH-CR₂₅

(b) -0-C-R₂₆

"R₂ 7 oder

(d) —CH=N-NHC-NH₂

substituiert ist, wobei in diesen Gruppierungen
R₂t- ein Methylrest, ein Phenylrest, ein

Acetamidophenylrest, ein Benzamido-

phenylrest oder eine Gruppierung der

Formel -NH₂ ist,
R₂g für den Methylrest, den Phenylrest,

eine Gruppierung der Formel -KH₂ oder

die Methoxygruppe steht, R₂₇ ein Wasserstoffatom oder die Acetamido-

gruppe bedeutet,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist,

(2) eine Gruppierung der Formel

-CH₂OH
ist,
oder

(3) für eine Gruppierung der Formel

-COL₄

steht, in v/elcher
Lr die folgenden Bedeutungen besitzt:

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XX

(a) eine Aminogruppe der Formel -^NR ₂i^R22 ^darstellt, wobei R₂₁ und R₂₂ Wasserstoffatome; Alky!gruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylgruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; Aralkylgruppen mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen; Phenylgruppen; durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Alky!gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalky!gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppen; Carboxyalky!gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carbamoylalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Cyanoalkylgruppe'n mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Acetylalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Benzoylalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxygruppen, Alkoxycarbony!gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen substituierte Benzoylalkylgruppen; Pyridy!gruppen; durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylgruppen; Pyridylalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylalkylgruppen; Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Dihydroxyalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Trihydroxyalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der weiteren Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R₂₁ und R₂₂ von Wasserstoffatomen, Alkylgruppen oder Cycloalkylgruppen verschieden ist;

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(b) Cycloaminogruppen, welche die folgenden Strukturen

R₂₁

-N

I₂₂

« ο

R₂₂

■Ν Ν R₂i R.

-N )

oder \ ^/

^R ₂₂

besitzen, wobei in diesen Formeln R₂-J und R₂₂ die unter (a) angegebenen Bedeutungen besitzen,

21 -

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Vk

(c) Carbonylaminogruppen der folgenden Formel

in welcher R₂, ein Wasserst off atom oder eine Alkylgruppe mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und R₂-. die unter (a) angegebene Bedeutung besitzt,
(d) eine Sulfonylaminogruppe der Formel

in v/elcher die Reste R₂₁ und R₂₃ die unter (c) angegebene Bedeutung besitzen, oder (e) eine Hydrazinogruppe der Formel -NR₂₃R₂₄

in welcher R₂₄ eine Aminogruppe der Formel -NR₂₁R₂₂ wie sie unter (a) definiert ist oder eine Cycloaminogruppe wie sie unter (b) definiert ist darstellt, und wobei

R₇ eine der folgenden Gruppierungen

/ί\ —fPH \ —PH

(2) · /—& ''(T)₅ oder
-(CH₂Jj₁-

bedeutet, in welchen

m eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 5 ist,

•h eine ganze Zahl im Bereich von O bis einschliesslich 3 ist,

s für die ganzen Zahlen O, 1, 2 oder 3 steht, und

T ein Chloratom, ein Fluoratom, die Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

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unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Reste T andere Bedeutungen besitzen als diejenige von Alkylgruppen,

sowie pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel III, falls R₂ eine andere Bedeutung besitzt als diejenige einer Alkylcarbonylgruppe und R^ eine andere Bedeutung aufweist als diejenige eines pharmakologisch annehmbaren Kations.

Wenn in den neuen erfindungsgemässen Verbindungen Ζλ für eine Gruppierung der Formel
~(CH₂)_g - CH₂ - CF₂-

steht, dann werden die fraglichen Verbindungen hier als Verbindungen des 2,2-Difluor-PG-Typs bezeichnet.

Falls ferner in den erfindungsgemässen Verbindungen Ζ., für eine Gruppierung der Formel

trans - (CH₂) - CH = CH -

steht, dann v/erden diese Verbindungen als Verbindungen des trans-2,3-Didehydro-PG-Typs bezeichnet.

Venn in den Verbindungen der angegebenen Formel ρ Null ist und g 1 oder 2 bedeutet, dann werden die hler beschriebenen Verbindungen ausserdem als Verbindungen des 2a— Homo-PG-Typs_r bzw. des 2a,2b-Dihomo-PG-Typs bezeichnet. In diesem Fall wird die zusätzliche Methylengruppe, bzw. die zusätzliche Aethylengruppe zum Zwecke der Nomenklatur so betrachtet, als ob sie sich in das Kohlenstoffatom in der 2-Stellung und das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung eingefügt worden wäre. Ausserdem werden diese zusätzlichen Kohlenstoffatorne als C~2a, bzw. C-2b bezeichnet, indem man nämlich von dem Kohlenstoffatom in der 2-Stellung, also von C-2 zu dem Kohlenstoffatom in der 3-Stellung, also C-3 zählt.

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Wenn in den erfin&ungsgemässen Verbindungen ρ 1 ist und g Null oder 2 bedeutet, dann werden diese neuen Verbindungen weiter als Verbindungen des 2-Nor-PG-Typs oder des 2a-Homo-PG-Typs bezeichnet. Im zuerst genannten Fall wird die Verbindung so betrachtet, als ob die Methylengruppe, die das Kohlenstoffatom in der 2-Stellung, also das C-2, bildet_; weggelassen worden wäre, was dazu führt, dass das Kohlenstoffatom 1 direkt an das Kohlenstoffatom 3 gebunden ist, also eine Direktbindung zwischen C-1 und C-3 vorliegt. Im zweiten der genannten Fälle ist die Grundvoraussetzung für die Nomenklatur die gleiche, wie sie im vorangegangenen Absatz für denjenigen Fall beschrieben wurde, wo ρ Null ist und g 1 bedeutet

Diejenigen neuen, dem Prostacyclin analogen Verbindungen, die her beschrieben werden, in welchen R_Q ein Wasserstoff atom, bzw. eine Hydroxymethy!gruppe darstellt, werden als Verbindungen des 11-Desoxy-PG-Typs, bzw. des 11-Desoxy-11-hydroxymethyl-PG-Typs bezeichnet. Zusätzlich werden in denjenigen Fällen wo Y^ eine der folgenden Bedeutungen besitzt: CiS-CH=CH-,

trans-CH=C(HaI)-, oder

-C=C-

diese neuen so beschriebenen Verbindungen als Verbindungen des 13-cis-PG-Typs, des 13,i4-Dihydro~PG.Typs, des 14-Halogen-PG-Typs, bzw. des 13,14-Didehydro-PG-Typs bezeichnet.

Diejenigen erfindungsgemässen Verbindungen, in welchen T-L für eine Gruppierung der Formeln

s^· v^ oder / "^N
R₅ OH R₅ OH

steht, und Rj- ein Alkylrest ist, v/erden als Verbindungen des 15-Alkyl-PG-Typs bezeichnet.

Diejenigen neuen Verbindungen, in welchen I-L für

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eine der folgenden Gruppierungen y/^* \ oder /"^^. H OR₅ H OR₅

steht, und R₁- ein Alkylrest ist, werden dementsprechend als PG~Typ-15-alkyläther bezeichnet.

Diejenigen Verbindungen, in welchen M- für eine Gruppierung der Formeln

y/^ ^ oder s ''^\ CF₃ OH CF₃ OH

steht, werden als Verbindungen des 15-Trifluormethyl-PG-Typs bezeichnet.

Diejenigen erfindungsgemässen Verbindungen, in wel chen M-j für eine der folgenden Gruppierungen

S \ oder . / CH=C OH CH=C OH

steht, v/erden als Verbindungen des 15-Aethinyl-PG-Typs bezeichnet.

Schliesslich werden diejenigen erfindungsgemässen Verbindungen, in welchen M- eine der folgenden Gruppierungen

oder CH₂=CH OH CH₂=CH OH

ist, als Verbindungen des 15-Aethenyl-PG-Typs bezeichnet.

Mit Ausnahme der oben beschriebenen Verbindungen des 13-cis-PG-Typs werden alle oben genannten Verbindungen, die eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe in der ß-Stellung am Kohlenstoffatom 15 aufweisen, ausserdem als Verbindungen des 15-Epi~PG-Typs bezeichnet. Im Gegensatz dazu werden von

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den hier beschriebenen Verbindungen des 13-cis-PG-Typs diejenigen, die eine Hydroxygruppe oder Alkoxygruppe in der α-Konfiguration am Kohlenstoffatom 15 aufweisen, als Verbindungen des 15-Epi-PG-Typs bezeichnet. Der Grund für dieses Nomenklatur-System bezüglich der in der Natur vorkommenden und der epimerischen Konfigurationen am Kohlenstoffatom 15 ist in der USA-Patentschrift Nr. 4,016,184 beschrieben, die am 5. April 1977 ausgegeben wurde.

Wenn in den erfindungsgemässen Verbindungen R₇ für eine Gruppierung der Formel

steht, in welcher m die oben angegebene Bedeutung besitzt, dann werden diese neuen Verbindungen hier als Verbindungen des 19,20-Dinor-PG-Typs wenn m 1 ist, bzw. als Verbindungen des 20-Nor-PG-Typs wenn ei 2 ist, bzw. als Verbindungen des 20-Methyl-PG-Typs wenn m 4 ist, bzw. als Verbindungen des 20-Aethyl-PG-Typs wenn m 5 ist, bezeichnet.

Wenn in den erfindungsgemässen Verbindungen R₇ für eine Gruppierung der Formel

T).

steht, in welcher T und s die oben angegebene Bedeutung besitzen, und weder R, noch R^ die Bedeutung eines Methylrestes besitzt, dann werden diese neuen Verbindungen dann, wenn s Null ist, als Verbindungen des 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-PG-Typs bezeichnet. Wenn jedoch s 1, 2 oder 3 ist, dann wer-, den die entsprechenden Verbindungen als Verbindungen des 16-(substituiertes Phenyl)-17,18,19,20-tetranor-PG-Typs bezeichnet. Wenn ausdrücklich nur einer der Reste R^ und R/ für eine Methylgruppe steht, oder beide Reste R, und R^ für Methylgruppen stehen, dann werden diejenigen Verbindungen, in welche:

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die im vorliegenden Abschnitt angegebene Bedeutung besitzt, als Verbindungen des 16-Phenyl-, bzw. 16-(substituiertes Phenyl) -18,19,20-trinor-PG-Typs, bzw. als Verbindungen des 16-Methyl-16-phenyl-, bzw. 16-Methyl- oder 16-(substituiertes Phenyl)-13,19,20-trinor-PG-Typs bezeichnet.

Wenn R₇ für eine Gruppierung der Formel

steht, wobei T und s die oben angegebene Bedeutung besitzen, dann werden diese neuen Verbindungen hier als Verbindungen des 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PG-Typs bezeichnet, falls s Null ist. Wenn jedoch s 1, 2 oder 3 ist, dann werden die entsprechenden Verbindungen als Verbindungen des 17-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor-PGrTyps bezeichnet.

Wenn in den erfindungsgemässen Verbindungen R₇ für eine Gruppierung der Formel

steht, worin T und s die oben angegebene Bedeutung besitzen, dann werden diese neuen Verbindungen für den Fall, das3 s Null ist,als Verbindungen des 18-Phenyl-19,20-dinor-PG-Typs bezeichnet· Venn jedoch in diesen Verbindungen s 1, 2 oder 3 ist, dann v/erden die entsprechenden Verbindungen als Verbindungen des 18-(substituiertes Phenyl)-19,20-dinor-PG-Typs bezeichnet·

Wenn R₇ für eine Gruppierung der Formel

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steht, wobei T und s die oben angegebene Bedeutung besitzen, dann werden diese neuen Verbindungen in den vorliegenden Unterlagen dann als Verbindungen des 19-Phenyl-20-nor-PG-Typs bezeichnet, wenn s Null ist. Wenn jedoch s 1, 2 oder 3 ist, dann werden die entsprechenden Verbindungen als Verbindungen des 19-(substituiertes Phenyl)-20-nor-PG-Typs bezeichnet.

Wenn in den erfindungsgemässen Verbindungen R^ für eine Gruppierung der Formel

steht, wobei T und s die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und wenn ferner weder R, noch R/ für einen Methylrest steht, dann werden die neuen Verbindungen als Verbindungen des 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PG-Typs bezeichnet, wenn ausserdem s Null ist. Wenn jedoch s 1, 2 oder 3 ist, dann werden die entsprechenden Verbindungen als Verbindungen des 16—(substituiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PG-Typs bezeichnet. Wenn entweder einer, und zwar nur einer der Reste R, und R^ die Bedeutung eines Methylrestes aufweist, oder wenn beide Reste R, und R^ Methylreste sind, dann werden die entsprechenden Verbindungen, in denen . ju die im vorliegenden Abschnitt gegebene Definition besitzt, als Verbindungen des 16-Phraoxy-, bzw. als 16-(substituiertes Phenoxy)-18_f 19_t20-trinor-PG-Typs, bzw. als Verbindungen des lo-Methyl-iö-phenoxy-, bzw. des 16-(substituiertes phenoxy)-1θ,19,20-trinor-PG-Typs bezeichnet.

Wenn mindestens einer der Reste R, oder R^, ein» andere Bedeutung besitzt als diejenige eines Wasserstoff atones, dann sind mit Ausnahme der oben beschriebenen 16-Phenoxy-Verbindungen oder 16-Phenyl-Verbindungen die so beschriebenen Verbindungen die Verbindungen des 16-Methy1-PG—Typs, und zwar dann, wenn einer, und zwar nur einer der Reste R₀₅ und R. ein

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Methylrest ist, oder sie sind Verbindungen des 16,16-Dimethyl-PG-Typs und zwar dann, wenn sowohl R^ als auch R. ein Methylrest ist, oder sie sind Verbindungen des 16-Fluor-PG-Typs und zwar dann, wenn einer, und nur einer der Reste R^ und R. ein Fluoratom ist, oder sie sind Verbindungen des 16,16-Difluor-PG-Typs und zwar dann, wenn sowohl R^ als auch R» ein Fluoratom ist. Bei denjenigen Verbindungen, in welchen R, und R^ voneinander verschieden sind, besitzen die so veranschaulichten, dem Prostaglandin analogen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich das Kohlenstoffatom 16. Dementsprechend sind zv/ei epimere Konfigurationen möglich, und zwar die Konfiguration mit der Bezeichnung "(16S)", bzw. die Konfiguration mit der Bezeichnung "(16R)". Ferner wird in den vorliegenden Unterlagen die epimere Mischung bezüglich des Kohlenstoffatomes 16 als "(16RS)" bezeichnet.

Wenn in den erfindungsgemässen Verbindungen X- für eine Gruppierung der Formel
-CH₂OH

steht, dann werden diese neuen Verbindungen als Verbindungen des 2-Docarboxy-2-hydroxymethyl~PG-Typs bezeichnet.

Wenn in den erfindungsgemässen Verbindungen X^ für eine Gruppierung der Formel -COL, steht, dann werden diese neuen Verbindungen als PG-Typ-amide bezeichnet.

Wenn in den erfindungsgemässen Verbindungen X^ für eine Gruppierung der Formel -COOR steht, dann werden diese neuen Verbindungen in den vorliegenden Unter!a-gen als PG-Typ-ester, bzw. PG-Typ-salze bezeichnet, falls R^ eine andere Bedeutung besitzt als diejenige eines Wasserstoffatomes.

Schliesslich wird in der folgenden Nomenklatur— tabelle das Uebereinkommen klargelegt, nach dem die Trivialnamen für die hier beschriebenen neuen Verbindungen ausgewählt v/erden.

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Nomenklatur -	Tabelle	Verbindungs-Typ
Z2 ρ	Q.	Verbindungen des 9-Desoxy- 9a, 6-nitrilo-PGF.j -Typs Verbindungen des 9-Desoxy-9a 5-nitrilo-PGF1-Typs Verbindungen des 9-Dssoxy- 6,9a-nitrilomethylen-PGF1- Typs '
(CH2) -CH2- 0 N=C-CH2 /^ ο 1	Or-O	Verbindungen des 6R- oder 6S- 9-Desoxy-6,9(X-ImInO-PGF1 — Verbindungen des 5R- od. 5S- 9-Desoxy-5 > 9(X-XmInO-PGF1 - Typs ' Verbindungen des 6R- oder 6S- 9~D3soxy-6,9a-iinino- methylen-PGF1-Typs
0 NH-CH-CH2 ° / \ 1	O O	Verbindungen des 6R- od. 6S- K-Alkyl- od. N-Acyl-9-desoxy· 6 ,.9a-imino-PGF., -Typs Verbindungen des 5R- od. 5S- N-Alkyl- od. N~Acyl>-9-desoxy· 5»9(X-ImInO-PGF1 —Typs Verbindungen des 6R- od. 6S- N-Alkyl- od. N-Acyl-9-desoxy· 6,9a-iminomethyIBn-PGF1-Typs
0 (CH2)r-CH2- (3) NR2-CH-CH? 0	O 1 O	Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich ^Kohlenstoffatomen sind die folgenden Alkylrestei Methyl,

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Aethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, sowie die isomeren Formen dieser Reste.

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen sind unter anderem alkylsubstituierte Cycloalkylreste mit einer entsprechenden Kohlenstoffanzahl, und als spezielle Beispiele seien die folgenden Reste genannt: Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, 2,2,-Dimethyl-cyclopropyl, 2,3-Diäthylcyclopropyl, 2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triäth.ylcyclo~ butyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl, 2~Pentylcyclopentyl, 3-tert.-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, 4-tert.-Butyl-?· cyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclododecyl.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen sind die folgenden Reste: Benzyl, 2-Phenäthyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl, 2-(1~Kaphthyläthyl), und 1-(2-Naphthylmethyl).

Beispiele für Phenylreste, die durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, sind die folgenden Reste: p-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, p-Tolyl, m~Tolyl, o-Tolyl, p-Aethylphenyl, p-tert,-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 4-Chlor~2-methylphenyl, und 2,4-Dichlcr-3-nie thy !phenyl.

Beispiele für Reste der folgenden Struktur

V-/

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in welchen T ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen ist, und s Null, 1, 2 oder 3 bedeutet, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Reste T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylresten, sind die in der Folge angeführten Reste: Phenyl, (ο-, m-, oder p-)-Tolyl, (o-, m-, oder p-)Aethy!phenyl, 2-Aethyl-p-tolyl, 4-Aethyl~o-tolyl, 5-Aethyl-m-tolyl, (o-, m-, oder p-)Propylphenyl, 2-Propyl-(o-, m-_t oder p-)Tolyl, 4-Isopropyl-2,6-xylyl, 3-Propyl-4-äthylphenyl, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, oder 2,4,5-Trimethylphenyl, (o-, m-, oder p-)Fluorphenyl, 2-Fluor— (o-, m-, oder p-)tolyl, 4-Fluor-2,5-xylyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, oder 3,5-)Difluorphenyl, (o-, m-, oder p-)Chlorphenyl, 2-Chlor-p-tolyl, (3-, 4-, 5-, oder 6-)Chlor~o-tolyl, 4-Chlor-2-propylphenyl, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl, 4-Chlor-3,5-xylyl, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, oder 3,5-)Dichlorphenyl, 4-Chlo: 3-fluorphenyl, (3-, oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl, o-, m-, oder p-Trifluormethy!phenyl, (ο-, m-, oder p-)Methoxyphenyl, (o-, in-, oder p~)Aethoxyphenyl, (4-, oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl, und 2,4-Dichlor(5-, oder 6-)methy!phenyl.

Beispiele für Phenylester, die in der Parastellung substituiert sind, d.h. Verbindungen, in welchen X- für eine Gruppierung der Formel
-COOR₁

steht, wobei R- ein in der p-Stellung substituierter Phenylrest ist, sind die folgenden Ester: p-Acetamidophenylester, p-Banzamidophenylester, p~(p-Acetamidobsnzamido)pheny!ester, p-(p-Benzamidobenzamido)phenylester, p-Amidocarbonyl-amidophenylester, P-Acetylphenylester, p-Benzylphenylester, p-Amidocarbonylphenylester, p-Methoxycarbonylphenylester, p— Benzoyloxyphenylester, p-(p-Acetamidobenoyloxy)phenylester, und p-Kydroxybenzaldehydsemicarbazonester.

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Beispiele für neue Prostacyclinamide, also Verbindungen der angegebenen Formel, in welchen X^ für eine Gruppie rung der Formel

COL₄

steht, sind die folgenden Verbindungen:

(1) Amide in welchen L. für eine Gruppierung der Formel

Beispiele für Alley !aminogruppen der angegebenen Struktur sind die folgenden: Methylamid, Aethylamid, n-Propylamid, N-Butylamid, n-Pentylamid, n-Hexylamid, n-Heptylamid, n-Octylamid, n-Nonylamid, n-Decylamid, n-Undecylainid und n-Dodecylamid, sowie auch die isomeren Formen dieser Amide.

Weitere Beispiele sind diejenigen, in welchen sowohl Rp^ als auch R₂₂ fü** Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen stehen, und als spezielle Beispiele seien die folgenden genannt: Dime thy lamid, Diäthylamid, Di-n-props^lamid, Di~n~butylamid, Methyläthylamid, Methylpropylamid, Methylbutylamid, Aethylpropylamid, AethyIbutylamid, und Propylbutylamid.

Beispiele für Amide, in welchen mindestens einer derfbeiden Reste R₂₁ oder R₂₂ für eine Cycloalkylgruppe mit bis 10 Kohlenstoffatomen steht, sind die folgenden Amide: Cyclopropylamid, Cyclobutylamid, Cyclopentylamid, 2,3-Dimethylcyclopentylamid, 2,2-Dimethylcyclopentylamid, 2-Methyl— cyclopentylamid, 3-tert.-Butylcyclopentylamid, Cyclohexylamid, 4-tert.-Butylcyclohexylamid, 3-Isopropylcyclohexylamid, 2,2-Dimethylcyclohexylamid, Cycloheptylamid, Cyclooctylamid, Cyclononylamid, Cyclodecylamid, N-Methyl-N-cyclobutylamid, N-Methy1-N-cyclopentylamid, N-Methy1-N-cyclohexylamid, N-Agthy1-N-cyclopentylamid, N-Aethy1-N-cyclohexylamid, Dicyclopentylamid, und Dicyclohexylamid.

Beispiele für Amide, in welchen mindestens einer

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lic

der Reste R₂- oder R₂₂ für einen Aralkylrest mil; 7 "bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen steht, sind die folgenden Aralky!aminogruppen: Benzylamid, 1-Phenyläthylamid, 2-Phenyläthylaiaid, N-Methy1-N-benzylamid, und Dibenzylamid.

Beispiele für Amide, in welchen einer der Reste R₂₁ oder R₂₂ für einen substituierten Phenylrest steht, sind die folgenden substituierten Pheny!aminogruppen: p-Chloranilid, m-Chloranilid, 2,4-Dichloranilid, 2,4,6-Trichloranilid, m-Nitroanilid, p-Nitroanilid, p-Methoxyanilid, 3,4-Dimethoxyanilid, 3,4,5-Trimethoxyanilid, p~Hydroxymethylanilid, p-Methylanilid, m-Methylanilid, p~Aethylanilid, t-Butylard.lid, p-Carboxyanilid, p-Methoxycarbonylanilid, o-Carboxyanilid und o-Hydroxyanilid.

Als Beispiele für Amide der oben angegebenen Formel in der Bedeutung von Carbox'yfeminogruppen, seien die folgenden Amide genannt: Carboxymethylamid, Carboxyäthylamid, Carboxypropylamid, und Carboxybutylamid.

Als Beispiele für Amide, in denen die Aminogruppe der angegebenen Formel eine Carbamoylaminogruppe ist, seien die folgenden Amide erwähnt: Carbamoylmethylamid, Carbamoyläthylamid, Carbamoylpropylamid, und Carbamoylbutylamid.

Als Beispiele für Amide, in welchen die erwähnte Amidgruppierung die Bedeutung einer Cyanoalkylaininogruppe aufweist, seien die folgenden Amide genannt: Cyanomethylamid, Cyanoäthylamid, Cyanopropylaraid, und Cyanobutylamid.

Als Beispiele für Amide, in denen die Amidgruppierung der angeführten Formel von einer Acetylalkylaminogruppe stammt, seien die folgenden Amide erwähnt: Acetylmethylamid, Acetyläthylamid, Acetylpropylamid, und Acetylbiitylamid.

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Amide in welchen die Amidgruppierung von einer Benzoylalkylaminogruppe stammt sind die folgenden: Benzoyl— methylamid, Benzoyläthylamid, Benzoylpropylamid, und Benzoylbutylamid.

Als Beispiele für Amide, in welchen die Aminogruppe der oben angegebenen Formel eine substituierte Benzoylalkyl— aminogruppe ist, seien die folgenden Amide erwähnt: p-Chlor— benz oy line thy lamid, m-Chlorbenzoylmethylamid, 2,4-Dichlorbenzoylmethylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylmethylamid, m-Nitro— benzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylmethylamid, p-Methoxybenzoylmethylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylmethylainid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylmethylamid, p-Hydroxymethylbenzoylmethylamid, p-Methylbenzoylmethylamid, m-Methylbenzoylmethylamid, p-Aethylbenzoylmethylamid, t-Butylbenzoylmethylamid, p-Carboxybenzoylmethylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylmethylamid, o-Carboxybenzoyl~ raethylamid, o-Hydroxybenzoylmethylamid, p-Chlorbenzoyläthylamid, m-Chlorbenzoyläthylamid, 2,4-Dichlorbenzoyläthylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoyläthylamid, m-Nitrobenzoyläthylamid, p-Nitrobenzoyläthylamid, o-Methoxybenzoyläthylamid, p-Methoxy~ benzoyläthylamid, 2,4-Dimethoxybenzoyläthylamid, 3j,4,5-Trilaethoxybenzoyläthylamid, p-Hydroxymethylbenzoyläthylamid, p-MethyIb enz oyläthylamid, m-Methylbenzoyläthylamid, p-Aethyl~ benzoyläthylamid, t-Butyl-benzoyläthylamid, p-Carboxybenzoyl— äthylamid, ia-Methoxycarbonylbenzoyläthylamid, o-Carboxybenzoyläthylamid, o-Hydroxybenzoyläthylamid, p-Chlorbenzoylpropylamid, m~Chlorbenzoylpropylamid, 2,4-Dichlorbenzoyl~ propylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylpropylamid, m~Nitrobenzoyl~ propylaiaid, p-Nitrobenzoylpropylamid, p~Methoxybenzoylpropyl~ ainid, 2,4-Dimethoxybenzoylpropylamid, 3»4,5-Trimethoxybenzoylpropylamid, p-Hydroxymethylbenzoylpropylamid, p-Methylbenzoy1-propylamid, m~Methylbenzoylpropylamid, p-Aethylbenzoylpropylamid, t-Butylbenzoylpropylamid, p-Carboxybenzoylpropylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylpropylamid, o-Carboxybenzoylpropyl— amid, o-Hydroxybenzoylpropylamid, p~Chlorbenzoylbutylamid,

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m-Chlorbenzoylbutylamid, 2,4-Dichlorbenzoylbutylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoylbutylamid, m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylbutylamid, p-Methoxybenzoylbutylamid, 2,4-DiniethoxybenzoyIbutylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylbutylamid, p-Hydroxymethylbenzoylbutylamid, p~Methylbenzoylbutylamid, m-Methylbenzoylbutylamid, p-Aethylbenzoylbutylamid, t-Butylbenzoylbuty lamid, p-Carboxybenzoy Ibuty lamid, m-Methoxycarbonylbenzoyl· butylamid, o-Carboxj'-benzoylbutylamid, und o-Hydrcxybenzoyline thy lamid.

Beispiele für Amide, in welchen die Aminogruppe der oben angegebenen Formel für eine Pyridylaminogruppe steht, sind das a-Pyridylamid, das ß-Pyridylamid und das t-Pyridylarnid ♦

Beispiele für Amide, in welchen die Aminogruppe der oben angegebenen Formel eine substituierte Pyridylaminogruppe ist, sind die folgenden Amide: 4-Methyl-a-pyridylamid, 4-Methyl-ß-pyridylamid, 4-Chlor-a-pyridylamid, und 4-Chlor-ß~ pyridylamid.

Beispiele für Amide, in welchen die Aminogruppe der oben angegebenen Formel eine Pyridylalkylaminogruppe ist, sind die folgenden Amide: a-Pyridylmethylamid, ß-Pyridyiinethylamid, Y -Pyridylmethylamid, a-Pyridyläthylamid, ß-Pyridyläthylamid, f-Pyridyläthylamid, α-Pyridylpropylamid, ß-Pyridylpropylamid, f-Pyridylpropylamid, a-Pyridylbutylamid, ß-Pyridylbutylamid, und Y" -Pyridylbutylamid ·

Beispiele für Amide, in welchen die Aminogruppe der oben angegebenen Formel eine substituierte Pyridylaminogruppe ist, sind die folgenden Amide: 4~Methy 1-oc-pyridylmethylamid, 4-Methyl-ß-pyridyImethylamid, 4-Chlorpyridylmethylamid _t 4-Chlor~ß-pyridylraethylamid, 4-Methyl-a-pyridyläthylamid, 4-Methyl-ß-pyridyläthylaraid, 4-Chlorpyridyläthylamid, 4-Chlorß-pyridyläthylamid, 4-Methy1-a-pyridylpropylamid, 4-Methyl-

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β-pyridylpropylamid, 4-Chlor-pyridylpropylamid, 4-Chlor-ßpyridylpropylainid, 4-Methyl-ß-pyridylbutylainid, 4-Methyl-ccpyridylbutylamid, 4-Chlorpyridylbutylamid, 4-Chlor-ß-pyridylbutylamid, und 4-Methy1-ß-pyridylbutylamid.

Beispiele für Amide, in welchen die Aminogruppe der angegebenen Formel eine Hydroxyalkylaminogruppe ist, sind die folgenden Amide: Hydroxymethylamid, a-Hydroxyäthylamid, ß-Hydroxyäthylamid, a-Hydroxypropylamid, ß-Hydroxypropylamid, ¥-Hydroxypropylamid, 1-(Hydroxymethyl)äthylamid, 1-(Hydroxymethyl)propylamid, (2-Hydroxymethyl)propylamid, und α,α-Dimethyl~ß-hydroxyäthylamid.

Beispiele für Amide, in welchen die Aminogruppe der angegebenen Formel eine Dihydroxyalkylaminogruppe ist,sind die folgenden Amide: Dihydroxymethylamid, α,a-Dihydroxyäthylamid, α, ß~Dihydroxyäthylamid, β, ß-Dihydroxyäthylamid, α, oc-Dihydroxypropylamid, α,ß-Dihydroxypropylamid, a,X -Dihydroxypropylamid, β,β-Dihydroxypropylamid, ß, Ύ-Dihydroxypropylamid, T, Ύ -Dihydroxypr opylamid. 1-(Hydroxymethy1)2~hydroxyäthylamid, 1-( Hydroxymethyl) 1 -hydroxyäthylamid, a, cc-Dihydroxybutylamid, α,ß-Dihydroxybutylamid, α,V-Dihydroxybutylamid, α,6-Dihydroxy· butylamid, β,β-Dihydroxybutylamid, β,V-Dihydroxybutylamid, β,6~Dichydroxybutylamid, Y, T -Dihydroxybutylamid, γ, S-Dihydr oxybutylamid, 6", <£-Dihydr oxybutylamid, und 1,1 -Bi s ( hydr oxyme thy 3. )äthylamid.

Beispiele für Amide, in welchen die Aminogruppe der oben angegebenen Formel eine Trihydroxyalkylaminogruppe ist, sind das Tris(hydroxymethyl)methylamid und das 1,3-Dihydroxy-2-hydroxymethyl~propylamid.

(2) Beispiele für Amide, in welchen die Aminogruppe eine Cycloaminogruppe der weiter vorne angegebenen Struktur ist, sind die folgenden Amide: Pyrrolidylamid, Piperidylamid, Morpholinylamid, Hexamethyleniminylamid, Piperazinylamid, Pyrrolinylamid und 3,4-Didehydropiperidinylamid.

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(3) Beispiele für Amide, in der Bedeutung von Carbonyl— aminogruppen der folgenden Formel -NR^COR,,^ sind die folgenden Amide: Methylcarbonylamid, Aethylcarbonylamid, Phenyl— carbonylamid, und Benzylcarbonylamid.

Beispiele für Amide, in welchen die Aminogruppe eine Sulfonylaminogruppe der folgenden Formel -NR₂^SO₂R₂₁ ist, sind die folgenden Amide: Methylsulfonylamid, Aethylsulfonylainid, Phenylsulfonylamid, p-Tolylsulfonylamid, und Benzylsulfonylamid.

(4) Beispiele für Hydrazide, in welchen die Hydrazinogruppe die weiter vorne angegebene Struktur besitzt, sind solche, die sich von den folgenden Hydrazinsn ableiten: Hydrazin, N-Aminopiperidin, Benzoylhydrazin, Phenylhydrazin, ' N-Aminomorpholin, 2-Hydroxyäthylhydrazin, Methylhydrazin, 2,2,2-Hydroxyäthylhydrazin und p-Carboxyphanylhydrazin.

Unter dem Ausdruck "pharmakologisch annehmbares Säureadditionssalz" versteht man diejenigen Säureadditionssalze der Amin enthaltenden erfindungsgemässen Verbindungen, die relativ nicht-toxisch sind und die für das zu behandelnde Tier oder den zu behandelnden Menschen gut annehmbar sind. Derartige Säureadditonssalze sind in der Fachwelt vielfach beschrieben. Speziell bevorzugt sind diejenigen Säureaddi— tionssalze, die zu einer Erleichterung der Herstellung von pharmazeutischen. Formulierungen führen, beispielsweise ermöglichen, dass die Produkte leichter kristallin herstellbar sind, oder ähnliche Vorteile bewirken, oder die leicht und einfach zur Verwendung zur Verfügung stehen. Insbesondere sind Beispiele für Säuren unter deren Verwendung solche Salze hergestellt v/erden können die folgenden Säuren: Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und andere Säuren, wie zum Beispiel ¥einsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mothansulfonsäure und Paratoluolsulfonsäure.

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Unter dem Ausdruck "pharmakologisch annehmbares Kation" sind diejenigen pharmazeutisch annehmbaren Salze der Carbonsäuren des Prostacyclin-Typs zu verstehen, also die Salze derjenigen Verbindungen der angegebenen Formel, in welchen X- eine Gruppierung der Formel -COOH ist, die üblicherweise als Kationen auf dem Gebiet der Prostaglandine eingesetzt v/erden. Insbesondere sind Beispiele für derartige pharmakologisch annehmbare Salze die Salze von pharmakologisch annehmbaren Metallkationen, Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen. Ausserdem können basische Aminosäuren, wie zum Beispiel Arginin oder Lysin, zur Herstellung entsprechender Salze herangezogen werden. Des weiteren sind bestimmte Aminkationen, wie zum Beispiel THAM, das das [Tris(hydroxymethyl)aminmethylj bezeichnet, und Adamantanarain speziell gut für die vorgesehenen Zwecke geeignet. Zusätzlich werden noch in der USA-Patentschrift Nr. 3,016,184, die am 5. April 1977 ausgegeben wurde, und insbesondere in der Spalte 29 derselben, Salze erwähnt, die ebenfalls für die vorgesehenen Zwecke bevorzugt sind.

Die hier beschriebenen, dem Prostacyclin analogen Verbindungen führen zu einer Vielzahl von biologischen Reaktionen, die dazu führen, dass die fraglichen Verbindungen für eine Anzahl von pharmakologisehen Zwecken gut geeignet sind. Insbesondere sind biologische Wirkungen, die durch die fraglichen Verbindungen hervorgerufen werden können, die folgenden: Eine Hemmung des Zusammenballens, also der Aggregation, der Blutplättchen, eine Anregung der glatten Muskeln, eine Erniedrigung des Blutdruckes, eine Verminderung der Sekretausscheidung im Magen-Darm-Trakt, eine Hemmung der Schädigung die von entzündungshemmenden Verbindungen des nichtsteroidischen Typs hervorgerufen werden, wobei für den Ausdruck "nicht-steroidische entzündungshemmende (anti-inflammatorische) Verbindung" auch die Abkürzung "IiOSAC" verwendet wird, sodass die fragliche Störung auch als NOSAC induzierte Laesion bezeichnet wird. Ferner führen die fraglichen Ver-

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bindungen zu einer Erweiterung der Bronchien, zu einer Beseitigung der Verstopfung der Nase, zu einer Verbesserung der Zirkulation in den peripheren Gefässen, zu einer Einschränkung der Vermehrung und Fruchtbarkeit, zu einer Aenderung des Blutflusses in den Nieren, zu einer Bekämpfung von Hautkrankheiten, zu einer Verminderung von Entzündungen und zu einer Senkung des Innendruckes im Auge.

Dementsprechend können die neuen, dem Frostacyclin analogen erfindungsgemässen Verbindungen als Mittel bei der Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung und Behandlung von Krankheiten und anderen, unerwünschten physiologischen Zuständen : bei Säugetieren, insbesondere des Menschen und wertvollen Haustieren, wie zum Beispiel Kleintieren wie Katzen, Hunden etc., Zootieren und Laboratoriunistieren, beispielsweise Mäusen Ratten, Kaninchen und Affen, herangezogen v/erden. Auf die entsprechenden Wirksamkeiten sei in der Folge noch näher eingegangen.

(a) Henimung^ des Zusammenballens der Blutplättchen.

Die neuen erfindungsgemässen, dem Prostacyclin analogen Verbindungen, die hier beschrieben worden, sind wo immer dies erwünscht ist, nützlich um die Zusammenballung, also die Aggregation, der Blutplättchen zu hemmen, und um den haftenden Charakter der Blutplättchen zu vermindern oder um bei Säugetieren gebildete Thromben aufzulösen oder die Bildung von Thromben zu verhindern. Unter dem Ausdruck "Säugetiere" ist natürlich auch der Mensch zu verstehen. Beispielsweise können die erfindungsgemässen Verbindungen nützlich sein um Herzinfarkte (Myocard-Infarkte) zu behandeln oder zu verhindern und um eine nach Operationen auftretende Thrombose zu behandeln oder zu verhindern, und um ein öffnen . . . _ von Gefässpfropfen nach einem chirurgischen Eingriff hervorzurufen, und um solche Krankheitszustände zu behandeln wie Artherosklerose (Arteriosklcrose), oder Blutgerinnungsdefekte

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zu behandeln, die auf eine zu hohe Fettkonzentration im Blut (Lipämie) zurückzuführen sind, und andere klinische Erscheinungen, deren zu Grunde liegende Krankheitsursache mit einem Fettungleichge^richt oder einer zu hohen Lipoidkonzentration (Hyperlipidämie) zusammenhängt. Andere in vivo Anwendungsgebiete sind die Behandlung von alten Menschen, also die Behandlung von geriatrischen Patienten, um Anfälle aufgrund einer Blutleere im Gehirn, also einer cerebralen Ischämie, zu verhindern, und um eine langzeitige profilaktische Behandlung nach Herzinfarkten und Herzschlag durchzuführen. Zu diesen Zwecken werden die erfindungsgemässen Verbindungen syste— misch verabreicht, beispielsweise intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form von sterilen Inplantaten, wenn eine verlängerte Wirksamkeit erwünscht ist. Wenn ein' rasches Ansprechen erforderlich ist, insbesondere in Notsituationen, ist die intravenöse Verabreichungsroute vorzuziehen. Dosierungen, die im Bereich von etwa Oß bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegen werden im allgemeinen angewandt, wobei die exakte Dosierung vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des menschlichen oder tierischen Patenten und von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängt.

Die bevorzugtere Dosierungsform für die erfindungsgemässen Verbindungen ist die orale Verabreichung, obwohl auch andere, nicht parenterale Verabreichungsrouten möglich sind, wie zum Beispiel eine buccale, eine rektale oder eine sublinguale Verabreichung, und auch diese Routen sind gegenüber einer parenteralen Verabreichungsart vorzuziehen. Orale Dosierungsformen werden Üblichervreise in Form von Tabletten, Kapseln oder ähnlichen Dosierungsformen formuliert, und man verabreicht diese Dosierungen 2- bis 4-mal täglich. Dosierungen im Bereich von 0,05 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag sind wirksam.

Die Zugabe der erfindungsgemässen Verbindungen zum Gesamtblut stellt eine der möglichen in vitro Anwendungsformen

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dar, und diese kann beispielsweise bei der Lagerung von Gesamtblut vorgenommen werden, das in Herz-Lungen-Maschinen eingesetzt werden soll. Ausserdera kann Gesamtblut, das die erfindungsgemassen Verbindungen enthält, durch Organe zirkulieren gelassen werden, beispielsweise Herz oder Nieren, die von einem Spender entnommen wurden, ehe diese transplantiert werden. Ferner sind die Verbindungen auch gut geeignet um ~

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plättchenreiche Konzentratejherzustellen, die verwendet werden um eine Behandlung von Thrombozytopenie (Thrombopenie), also einen Bluttplättchenmangel zu behandeln, oder um eine Chemotherapie oder eine Strahlungstherapie durchzuführen« Bei in vitro Anwendungen wird eine Dosierung von 0,001 bis 1,0/ag/ml Gesamtblut angewandt,

(b) Anregung der platten Muskeln.

Die neuen hier beschriebenen, dem Prostacyclin analogen Verbindungen sind sehr stark v/irksam bezüglich einer Anregung, also einer Stimulation der glatten Muskeln, und sie sind auch sehr wirksamem bekannte Stimulatoren für glatte Muskeln in ihrer Wirksamkeit zu erhöhen, wobei zu den bekannten Stimulatoren beispielsweise oxytocische Mittel wie zum Beispiel Oxytocin, und die verschiedenen Kutterkorn-alkaloide, einschliesslich der entsprechenden Derivate von analog aufgebauten Verbindungen gehören. Aus diesen Gründen können die erfindungsgemassen Verbindungen anstelle oder in Kombination mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren für glatte Muskulatur eingesetzt v/erden, um beispielsweise die Symptome eines paralytischen Darmverschlusses (paralytischer Heus) zu mildern, oder um eine atonische Uterusblutung nach einer Fehlgeburt oder Geburt zu bekämpfen oder zu vermeiden, und um· die Ausstossung der Placenta zu fördern und auch während des Wochenbettes. Zu den zuletzt genannten Zwecken v/erden die Verbindungen durch intravenöse Infusion unmittelbar nach dem Abort oder einer Geburt in einer Dosierung im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50jug/kg Körper-

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gewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erreicht ist. Anschliessende Dosierungen werden durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion während des ¥ochenbettes gegeben, und diese Dosierungen liegen im allgemeinen im Bereich von 0,01 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag,VDbei die exakte Dosierung vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des menschlichen oder tierischen Patienten abhängt.

(c) Erniedrigung des Blutdruckes

Die neuen hier beschriebenen Prostacyclin-Analogen sind als blutdrucksenkende Mittel, also als hypotensive Mittel, zur Verminderung des Blutdruckes bei Säugetieren, einschliesslich des Menschen, geeignet. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 jig pro kg Körpergewicht pro Minute oder in einer einzigen Dosierung oder in mehrfachen Dosierungen von etwa 25 bis 500 jug pro kg Körpergewicht Gesamtdosis pro Tag verabreicht.

Wie dies oben für die Anwendung der Verbindungen als Thrombosen beseitigendes Mittel, also als antithrombotisches Mittel, erläutert wurde, werden die erfindungsgemässen Verbindungen speziell vorteilhaft oral oder nach irgendeiner anderen, nicht parenteralen Dosierungsform verabreicht. Wenn man die für die orale Dosierung geeignete Menge und die Häufigkeit der Verabreichung bestimmen will, dann muss man in Betracht ziehen, ob diese erfindungsgemässen Verbindungen in Verbindung mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln verabreicht werden, die ebenfalls gleichzeitig gegeben werden. Wenn man die erfindungsgemässen Verbindungen als einzige blutdrucksenkende Mittel gibt, dann muss man die minimal wirksame Dosis bestimmen die benötigt wird, um eine entsprechende Einstellung des Blutdruckes zu erreichen, und dies wird im allgemeinen gemacht, indem man die Therapie bei oder in der Nähe des Schwellwertes der Dosierung für den tierischen oder

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menschlichen Patienten beginnt. Dann erfolgt die Einstellung der Dosierung in steigenden Dosen, "bis entweder der Blutdruck auf den wirklich gewünschten Wert gebracht ist, oder bis irgendwelche unerwünschte Nebeneffekte beobachtet werden. Dementsprechend werden im allgemeinen Schwelldosierungen zunächst verwendet, die im Bereich von 0,01 bis 1,0 mg pro kg Körpergewicht zu finden sind.

(d) Verminderung der Magensekretion.

Die neuen erfindungsgemässen, dem Prostacyclin analogen Verbindungen sind auch nützlich um bei Säugetieren, einschliesslich des Menschen und bestimmter nützlicher Tiere, wie zum Beispiel Hunden und Schweinen, die Sekretion des Magens zu vermindern und unter Kontrolle zu bringen. Dadurch kann die Wahrscheinlichkeit der Bildung von Geschwüren im Magen-Darm-Trakt vermindert v/erden, oder die Bildung derartiger Geschwüre wird überhaupt verhindert, und es kann die Heilung von derartigen Geschwüren, die bereits im Magen-Darm-Trakt vorhanden sind, beschleunigt v/erden.

Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemässen Verbindungen als Injektion oder Infusion verabreicht, und zwar intravenös, subkutan oder intramuskulär, v/obei bei der Infusion eine Dosierung im Bereich von 0,1 /ag bis etwa 20 /ug pro kg Körpergewicht pro Minute eingehalten wird, oder die Verabreichung in einer gesamten täglichen Dosierung im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag durch Injektion oder Infusion gegeben wird. Die exakte Dosis hängt vow Alter, vom Gewicht und vom Zustand des tierischen oder menschlichen Patienten ab, und auch von der Häufigkeit und dem Wege der Verabreichung.

Vorzugsweise werden jedoch die neuen, dem Prostacyclin analogen Verbindungen oral oder über irgendeinen anderen, nicht parenteralen Weg gegeben. Wenn die fraglichen

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Verbindungen oral verabreicht werden, dann gibt man 1 bis 6 Dosierungen pro Tag, wobei ein Gesamtdosisbereich von etwa 1,0 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag angewandt wird. Sobald die Heilung der Geschwüre erreicht worden ist, wird diejenige Dosierung die benötigt wird, um ein Wiederauftreten der Geschwüre zu verhindern, also die "Erhaltungsdosis", so lange nach unten gesenkt, bis der tierische oder menschliche Patient keine Krankheitssymptome mehr aufweist,

(e) Hemmung der durch nicht-steroidische, entzündungshemmenden Verbindungen hervorgerufenen Schädigungen.

Die neuen, dem Prostacyclin analogen Verbindungen sind auch gut geeignet um unerwünschte Einflüsse auf den Magen-Darm-Trakt zu vermindern, welche von der systemischen Verabreichung von entzündungshemmenden Prostaglandin-Synthease Inhibitoren herrühren. Die erfindungsgemässen Verbindungen · werden zu dem angegebenen Zweck verwendet, indem man eine gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandin-Derivates und des entzündungshemmenden Prostaglandin-Synbhease-Inhibitors vornimmt. Es sei in diesem Zusammenhang auf die USA-Patentschrift Nr. 3,781,429 von Partridge et al. hingewiesen, in welcher beschrieben wird, dass der geschwürbildende Effekt, der durch bestimmte entzündungshemmende Mittel, die keine Steroide sind, bei- Ratten hervorgerufen wird, dadurch gehemmt werden kann, dass man gleichzeitig oral bestimmte Prostaglandine gibt. Dementsprechend sind die neuen erfindungsgemässen Prostacyclin-Analoga beispielsweise gut geeignet um die unerwünschten Nebeneffekte auf den Magen-Darm-Trakt zu mildern, die von der systemischen Verabreichung von entzün— dungshemmenden Mitteln_fwie Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin_; herrühren. Die erwähnten entzündungshemmenden Mittel werden speziell in der oben erwähnten USA-Patentschrift von Partridge et al. als entzündungshemmende Mittel auf Kichtsteroid-Basis genannt. Man weiss auch, dass die fraglichen Mittel Inhibitoren für die Prostaglandin-Synthease sind.

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Entzündungshemmende Synthease-Inhibitoren, wie zum Beispiel Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon werden in irgendeiner der üblichen Weisen verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu mildern, beispielsweise in irgendeinem Dosierungsbereich und auf irgeneinem der bekannten Wege einer systemischen Verabreichung.

Die dem Prostacyclin analoge Verbindung ^zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandin-Synthease-Inhibitor entweder auf dem gleichen Verabreichungsweg oder auf einem unterschiedlichen Verabreichungsweg gegeben. Wenn man beispielsweise die entzündungshemmende Verbindung oral verabreicht, dann kann die neue, dem Prostacyclin analoge Verbindung ebenfalls oral verabreicht werden, oder andererseits kann sie rektal in Form eines Zäpfchens oder, im Falle einer Frau, auch vaginal in Form eines Vaginalzäpfchens, oder einer anderen in die Scheide einführbaren Verabreichungsform, die zu einer langsamen Abgabe des Wirkstoffes führt, gegeben werden, beispielsweise in einer der Verabreichungsfonnen, die in der USA-Patentschrift Kr. 3»545,439 beschrieben sind. Wenn andererseits die entzündungshemmende Verbindung rektal gegeben ist, dann können die neuen, dem Prostacyclin analogen Verbindungen ebenfalls rektal verabreicht werden. Ausserdem können die neuen, dem Prostacyclin analogen Verbindungen in angenehmer Weise oral oder, im Falle einer Frau, auch vaginal verabreicht werden. Besonders angenohm ist es, wenn der Weg der Verabreichung für das entzündungshemmende Mittel und die neue, dem Prostacyclin analoge Verbindung gleich ist, wobei beide Verbindungen zu einer einzigen Dosierungsform kombiniert v/erden.

Der Dosierungsbereich für die neuen, dem Prostacyclin analogen Verbindungen bei dieser Behandlung wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, beispielsweise der Art, dem Alter, dem Geschlecht und dem medizinischen Zustand in dem sich das zu behandelnde Säugetier befindet, sowie von der Art und dem Dosierungsbereich des entzündungshemmenden Synthease-

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Inhibitors, der an das Säugetier verabreicht wird, der Empfindlichkeit der jeweiligen, dem Prostacyclin analogen Verbindung die verabreicht werden soll, und von weiteren Faktoren. Beispielsweise erlebt nicht jeder Mensch an den eine entzündungshemmende Verbindung verabreicht werden muss die gleichen nachteiligen Einflüsse auf den Magen-Darm-Trakt, wenn er diese entzündungshemmende Verbindung nimmt. Die Einflüsse der entzündungshemmenden Verbindungen auf den Magen-Darm-Trakt variieren häufig sehr stark, und zwar sowohl hinsichtlich ihrer Art als auch hinsichtlich ihres Ausmasses. Es liegt jedoch im Aufgabenbereich des behandelnden Arztes oder Tierarztes festzustellen, dass die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz zu unerwünschten Nebeneffekten im Magen-Darm-Trakt bei dem menschlichen oder tierischen Patienten führt, und es ist auch Sache des Arztes oder Tierarztes eine v/irksame Menge der neuen, dem Prostacyclin analogen Verbindung zu verschreiben, um diese unerwünschten Wirkungen zu mildern und dann im wesentlichen zu eliminieren.

(f) Erweiterung der.Bronchien.

Die neuen erfindungsgemässen, dem Prostacyclin analogen Verbindungen sind auch gut geeignetem Asthma zu behandeln. Beispielsweise sind diese Verbindungen als Mittel zur Erweiterung der Bronchien, also als Bronchodilatoren, geeignet, oder auch als Inhibitoren von Mediatoren wie zum Beispiel SRS-A und Histamin, wobei die zuletzt genannten Verbindungen von Zellen freigesetzt v/erden, die durch einen Antigen-Antikörper-Komplex aktiviert werden. Dementsprechend führen die erfindungsgemässen Verbindungen zu einer Bekämpfung von Krämpfen, also Spasmen, und sie bewirken auch eine Erleichterung der Atmung wenn Krankheitszustände bsi den Bronchien vorhanden sind, wie zum Beispiel Bronchitis, irreversible Erweiterungen der Bronchialäste (Bronchiektasen), Lungenentzündung (Pneumonie) und Emphysem. Zu diesen Zwecken werden die erfindungsgemässen Verbindungen in einer Vielzahl von

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Dosierungsformen verabreicht, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Zäpfchen, parenteral · subkutan, intramuskulös oder intravenös, wobei in diesem Fall die intravenöse Verabreichung in Notfällen vorzuziehen ist, durch Inhalation in Form von Aerosolen oder Lösungen für Verneblungsapparate oder durch Einblasung eines Pulvers in den Kehlkopf, also Insufflation in Form eines Pulvers. Dosierungen im Bereich von etwa 0,01 bis 5 mg pro kg Körpergewicht werden 1 bis 4-mal im Tag verabreicht, wobei die genaue Dosis vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des zu behandelnden Patienten sowie von der Häufig keit der Verabreichung und dem Verabreichungsweg abhängt. Zu den oben genanntenZwecken können die neuen, dem Prostacyclin analogen Verbindungen mit Vorteil mit anderen, anti-asthmatischen Mitteln kombiniert werden, wie zum Beispiel sympathomimetischen Mitteln, wie zum Beispiel Isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin und ähnlichen Mitteln, oder mit Xanthin— derivaten, wie zum Beispiel Theophyllin und Aminophyllin, oder auch zusammen mit Corticosteroiden, wie zum Beispiel ACTH und Prednisolon.

Die erfindungsgeinassen Verbindungen werden wirksam an menschliche Patienten, die an Asthma leiden, durch orale Inhalation oder durch Aerosol-Inhalaiäon verabreicht. Bei der Verabreichung auf dem Yfege einer oralen Inhalation unter Verwendung von üblichen Verneblungsapparaten oder eines Sauerstoff aerolisators ist es angebracht, den fraglichen aktiven Bestandteil in Form einer verdünnten Lösung zur Verfugung zu stellen, beispielsweise in Konzentrationen von etwa einem Teil eines Medikamentes zur Bildung von etwa 100 bis 200 Gew.-Teilen einer Gesamtlösung. Völlig übliche Zusätze können verwendet werden, um diese Lösungen zu stabilisieren oder um ein isotones Medium herzustellen, und als Beispiele für derartige übliche Zusätze, die verwendet v/erden können, seien genannt: Natriumchlorid, ITatriuncitrat, Zitronensäure, Natriumbisulf it und ähnliche. Wenn man eine Verabreichung in Form einer selbst

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versprühbaren Dosierungseinheit herstellen will die geeignet ist, um den aktiven Bestandteil in einer für eine Inhalationstherapie verwendbaren Aerosolform zur Verfügung zu stellen, kann man eine Zusammensetzung verwenden, die den aktiven Bestandteil suspendiert in einem inerten Treibmittel enthält, wie zum Beispiel einer Mischung von Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan, wobei ferner ein weiteres Lösungsmittel^ also ein sogenanntes Co-Lösungsmitte^mit Vorteil anwesend ist, wie zum Beispiel Aethanol und aromatisierende oder ge— schmacksgebende Materialien und Stabilisatoren. Anstelle eines Co-Lösungsmittels kann in derartigen Formulierungen auch ein Dispergiermittel verwendet werden, wie zum Beispiel Oleylalkohol. Geeignete Mittel, die sich für die Technik der Therapie durch Aerosol-Inhalation anwenden lassen, sind im einzelnen beispielsweise in der USA-Patentschrift Nr. 2,868,691 beschrieben.

(g) Mittel zur Beseitigung einer Verstopfung der Nase.

Die neuen, dem Prostacyclxn analogen Verbindungen sind auch bei Säugetieren, einschliesslich des Menschen, gut geeignet um eine Nasenverstopfung zu beseitigen. Zu diesem Zweck, also als Nasen-dekongestantien, werden die erfindungsgemässen Verbindungen in einem Dosierungsbereich eingesetzt, der im Bereich von etwa 10 jug bis etwa 10 mg pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers liegt, oder in Form eines Aerosol-Sprays, wobei diese beiden Verabreichungsformen für eine äusserliche Verabreichung, also eine topische Anwendung geeignet sind.

(h) Verbesserung der Blutzirkulation in den peripheren Gefässen.

Die erfindungsgemässen Verbindung sind auch gut geeignet um Krankheiten der peripheren Gefässe bei Menschen zu

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behandeln. Unter dem Ausdruck "Krankheiten der peripheren Gefässe" sind hierin Krankheiten irgendwelcher Blutgefässe ausserhalb des Herzens und Krankheiten der Lymphgefasse zu verstehen, wie zum Beispiel Erfrierungen, Krankheiten durch Blutleere in den Gehirngefässen (ischämische Cerebrovascular-Erkrankungen), arteriovenöse Fisteln (Gefässanomalie^ei der ein« Verbindung zwischen venösem und arteriellem Blutsystem besteht ), auf Blutleere zurückzuführende Beingeschwüre, Venenentzündung, Phlebitis, Veneninsuffizienz, Gangrene, Hepatorenales Syndrom (eine sekundäre Nierenfunktionsstörung bei Leber oder Gallenerkrankungen), Ductus Arteriosus (ein angeborener Herzfehlerj bei dem eine Verbindung zwischen der Aorta und der Pulmonararterie offen bleibt), verstopfte mesentrische Ischämie (Blutleere in den Blutgefässen des Ekröses), Arthritis (Arterienentzündung), Lymphangitis (Lympfgefässentzündung) und ähnliche Erkrankungen. Alle diese Beispiele werden gegeben, um allgemein zu veranschaulichen gegen welche Krankheitserscheinungen die fraglichen Verbindungen eingesetzt v/erden können, es soll jedoch daraus nicht irgendeine Begrenzung für den hier verwendeten Ausdruck "Erkrankung der peripheren Gefässe" daraus abgeleitet werden. Zur Behandlung dieser Krankheitszustände v/erden die erfindungsgemässen Verbindungen oral oder parenteral über Injektion oder Infusion, und zwar direkt in eine Vene oder Arterie, verabreicht, wobei eine intravenöse Injektion oder eine intraarterielle Injektion bevorzugt sind. Die Dosierungen dieser Verbindungen liegen im Bereich von 0,01 bis 1,0/ug pro kg Körpergewicht, wenn man eine Verabreichung durch Infusionen mit einer stündlichen Dosierung oder durch Injektionen auf einer täglichen Basis von 1 bis 4-mal pro Tag gibt. Dabei hängt wieder die exakte Dosierung vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des Patienten ab und von der Häufigkeit der Verabreichung und dem Wege, auf dem die Verabreichung erfolgt. Dementsprechend liegt die orale Dosis, wenn die Verabreichung alle 2 Stunden erfolgt, im Bereich von 0,05 bis 50 mg, bis zu einem Maximum von 6 Verabreichungen täglich. Die Behandlung wird während 1 bis 5 Tagei

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fortgesetzt, obwohl drei Tage dauernde Behandlungen üblicherweise ausreichend sind um zu gewährleisten, dass eine langanhaltende therapeutische Wirkung erreicht ist. Für den Fall, dass systeraische Wirkungen oder Nebenwirkungen beobachtet werden, wird die Dosis über den Schwellwert gesenkt, bei dem derartige systemischen Wirkungen oder Nebenwirkungen festgestellt werden.

(i) Regelung der Fortpflanzung und Fruchtbarkeit.

Die neuen, dem Prostacyclin analogen "Verbindungen, die hier beschrieben werden, sind gut geeignet,um anstelle von Oxytocin zur Hervorrufung der Wehen bei schwangeren v/eiblichen Tieren eingesetzt zu werden, und zwar beim Menschen oder Tieren, wie Kühen, Schafen oder Schweinen, wobei die weiblichen Tiere den Geburtstermin erreicht haben oder nahe beim Geburtstermin sind. Ferner sind die Verbindungen auch geeignet um. Wehen bei schwangeren Tieren hervorzurufen, bei denen innerhalb der Gebärmutter der Fötus abgestorben ist, und zwar im Bereich von etwa 20 Wochen vor dem Geburtstermin bis zum Geburtstermin. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen durch intravenöse Infusion bei einer Dosis von 0,01 bis 50 yug pro kg Körpergewicht pro Minute gegeben, bis das zweite Stadium der Geburt beinahe beendet ist, d.h. bis das Kind oder der Fötus ausgestossen wird. Die fraglichen Verbindungen sind insbesondere nützlich .wenn das weibliche Tier einschließ-, lieh- der -=, Frau, sich ein oder mehr Wochen ^öbeil dem Geburtstermin befindet und die natürliche Geburt noch- nicht in Gang gekommen ist, oder 12 bis 60 Stunden nachdem die Membranen geplatzt sind,und dennoch die natürliche Geburt noch nicht begonnen hat. Andere Verabreichungsarten ist die orale Verabreichung oder eine andere der parenteralen Verabreichungsarten, beispielsweise eine intramuskuläre.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch gut geeignet um den Fortpflanzungszyklus bei menstruierenden

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weiblichen Säugetieren, einschliesslieh Menschen, einzuregulieren. Unter dem Ausdruck "menstruierende weibliche Säugetiere" versteht man Tiere," die reif genug sind um zu menstruieren, jedoch nicht so alt sind, dass die regelmässige Menstruation bereits aufgehört hat. Zu dem angegebenen Zweck werden die erfindungsgemässen Verbindungen systemisch in einem Dosierungsniveau im Bereich von 0,01 mg bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht des weiblichen Tieres verabreicht, und zwar mit Vorteil während des Zeitraumes beginnend etwa zum Zeitpunkt der Ovulation und endend etwa zum Zeitpunkt der Menstruation oder knapp vor der Menstruation. Eine Verabreichung in der Scheide (intravaginale Verabreichung) oder Einführung in die Gebärmutter (intrauterine Verabreichung) sind andere in Frage kommenden Methoden der Verabreichung. Ausserdem kann die Ausstossung eines Embryos oder eines Fötus erreicht werden, indem man eine ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten und zweiten Trimesters einer normalen Tragzeit von Säugetieren oder einer normalen Schwangerschaftsperiode vornimmt .

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ferner gut geeignetem eine Erweiterung des Gebärmutterhalses, also eine Cervicaldilatation, bei schwangeren und nicht schwangeren weibliehen Säugetieren hervorzurufen, und zwar zum Zwecke der gynäkologischen Untersuchung oder während einer Geburtshilfe. Wenn eine Geburt eingeleitet werden soll, oder wenn eine klinische Abtreibung mit Hilfe dieser Verbindungen durchgeführt werden soll, dann wird bei der Verabreichung auch eine Erweiterung des Gebärmutterhalses beobachtet. Im Falle von Unfruchtbarkeit kann . eine Erweiterung des Gebärmutter— halses, die mit Hilfe dieser Verbindungen hervorgerufen wird, nützlich sein, um die Bewegung der Spermien zu der Gebärmutter zu erleichtern. Die Cervicaldilatation, die durch diese Verbindungen hervorgerufen wird, ist auch nützlich bei der operativen Gynäkologie, wie zum Beispiel bei einer Cervicaldilatation mit nachfolgender uteriner Curettage, und zwar in

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denjenigen Fällen, wo durch eine mechanische Erweiterung eine Durchbohrung des Uterus, ein Einreissen der Cervix oder Infektionen hervorgerufen werden können. Ferner ist die Cervicaldilatation auch dort nützlich wo zum Zwecke von diagnostischen Verfahren eine Dilatation notwendig ist, um eine Gewebeprüfung vorzunehmen. Zu diesen Zwecken werden die erfindungsgemässen Verbindungen entweder lokal oder systemisch verab- · reicht.

Die fraglichen Verbindungen werden beispielsweise oral oder vaginal in Dosierungen von etwa 5 bis 50 mg pro Behandlung eines erwachsenen weiblichen Menschen verabreicht, wobei 1 bis 5 Behandlungen während eines Zeitraumes von 24 Stunden vorgenommen werden. Wenn andererseits die fraglichen Verbindungen intramuskulär oder subkutan verabreicht werden sollen, dann wird eine Dosierung von etwa 1 bis 25 mg pro Behandlung gewählt. Die exakten Dosierungen, die für diese Zwecke angewandt v/erden, hängen vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des zu behandelnden menschlichen oder tierischen Patienten ab.

Die erfiiidungsgemässen Verbindungen sind ferner auch zur Behandlung von Haustieren geeignet, und zwar

(1) als Abtreibungsmittel (insbesondere bei Futtermassen für Jungkühe)

(2) als Mittel zur Feststellung der Brunst (des Oestrus) und

(3) als Regulationsmittel für die Brunst.

• Als Beispiele für Haustiere seien Pferde, Rindvieh, Schafe und Schweine genannt. Die Regulation oder Synchronisation der Brunst ermöglicht es, sowohl die Befruchtung als auch die Schwangerschaft wesentlich v/irksamer zu handhaben, weil es dadurch möglich wird, dass ein Hirte alle weiblichen Tiere innerhalb von kurzen, vorher bestimmten Zeiträumen zur Aufzucht von Jungen bringt. Diese Synchronisation führt dazu,

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dass der Prozentsatz der Lebendgeburten höher ist als derjenige Prozentsatz, der auf natürlichem Wege erreicht wird, und ausserdem ist eine Reglung der Brunst besonders wichtig zur Erleichterung der künstlichen Besamung, wobei dadurch ein ökonomischerer Besamungsvorgang möglich ist. Die fraglichen Verbindungen werden injiziert oder zusammen mit dem Futtermittel verabreicht, wobei man Dosierungen von 0,1 bis 100 mg pro Tier anwendet, und die fraglichen Mittel können auch mit anderen Mitteln kombiniert werden, wie zum Beispiel mit Steroiden. Das Dosierungs-Schema hängt γοη der zu behandelnden Tierart ab. Beispielsweise gibt man Stuten diese Verbindungen 5 bis 8 Tage nach der Ovulation, worauf sie dann wieder brünstig werden. Auch Rindvieh wird in gleicher Weise nach der Ovulation behandelt, es kann jedoch dann eine zusätzliche Verabreichung nötig sein, um alle Kühe einer Herde gleichzeitig brünstig werden zu lassen.

(j) Aenderune; des Blutstromes durch die Nieren.

Die neuen, dem Prostacyclin analogen Verbindungen erhöhen den Blutstrom in den Säugetiernieren, wodurch das Volumen und der Elektrolytgehalt des Harnes erhöht wird. Aus diesem Grunde sind die erfindungsgemässen Verbindungen gut geeignet um Fälle einer schlechten Nierenfunktion unter Kontrolle zu bringen, insbesondere diejenigen, bei denen eine Blockierung des Nierengefässbettes auftritt. Typischerweise sind die fraglichen Verbindungen gut geeignet um Edöme zu verhindern oder zu mildern, die beispielsweise daher rühren, dass grosse Teile der Körperoberfläche verbrannt sind, oder sie sind auch geeignet um einen Schock zu behandeln. Zu den angegebenen Zwecken werden die erfindungsgemässen Verbindungen vorzugsweise zuerst durch intravenöse Injektion mit einer Dosierung im Bereich von 10 bis 1000 jug pro kg Körpergewicht verabreicht oder durch eine intravenöse Infusion bei einer Dosis im Bereich von 0,1 bis 20 ;ug pro kg Körpergewicht pro Minute, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist. Nachfolgende

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Dosierungen werden durch intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion oder Infusion in einem Dosierungsbereich, von 0,05 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht.

(k) Bekämpfung von Hautkrankheiten,

Die neuen, dem Prostacyclin analogen Verbindungen sind gut geeignet.um wuchernde Hautkrankheiten beim Menschen und bei Haustieren zu heilen, und zu diesen Hautkrankheiten gehören beispielsweise Schuppenflechte (Psoriasis), atopische Dermatitis, nicht-spezifische Dermatitis, eine Dermatitis die durch einen primären Kontakt mit einem irritierenden Stoff hervorgerufen ist, eine durch Kontakt mit allergisch wirkenden Substanzen hervorgerufene Dermatitis, Hautkarzinome der Basalzellen (Basaliom) und der Schuppenzellen, Fischschuppenkrankheit (lamellare Ichthyosis), eine Verdickung der Hornschicht (epidermolytische Hyperkeratosis), prämalignante, von der Sonne hervorgerufene Keratosis (Verhornung der Haut), eine nicht-maligne Keratosis, Akne und seborrhoeische Dermatitis bei Menschen und atopische Dermatitis und Räude bei domestizierten Tieren. Die erfindungsgeniässen Verbindungen mildern die Symptome dieser sprossenden Hautkrankheiten» Beispielsweise kann Psoriasis geheilt werden, wenn eine schuppenfreie Psoriasis-Schädigung feststellbar ist, oder sie kann sichtbar₍aber unvollständig geheilt oder vollständig geheilt werden.

Zu den angegebenen Zwecken werden die Verbindungen äusserlich angewandt, und zwar in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die geeignete pharmazeutische Trägermaterialien enthalten, beispielsweise in Form einer Salbe, als Lotion, als Paste, als Gelee, als Spray oder als Aerosol, wobei topische Grundmaterialien verwendet v/erden, wie zum Beispiel Petrolatum, Lanolin, Polyäthylenglycole und Alkohole. Die" fraglichen Verbindungen können in Form des aktiven Bestandteiles etwa 0,1 % bis etwa 15 Gew.-55 der Zusammensetzung

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darstellen, und sie liegen vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 2 Gew.-?u. Zusätzlich zu der äusserlichen Verabreichung kann auch eine Injektion gegeben werden, und zwar eine Injektion in die Haut (intradermale Injektion), eine Injektion in die oder um die befallene Stelle (intra- oder peri-läsionale Injektion) oder auch eine subkutane Injektion. Für die Herstellung der Injektionsflüssigkeiten werden geeignete sterile Kochsalzzusammensetzungen verwendet.

(1) Verminderung von Entzündungen^

Die erfindungsgemässen neuen, dem Prostacyclin analogen Verbindungen sind geeignet um als entzündungshemmende Mittel bei der Plemmung von chronischen Entzündungen bei Säugetieren zu wirken, und zwar Entzündungen einschliesslich von Schwellungen und anderen unerwünschten Erscheinungen derselben Dabei v/erden Methoden der Behandlung und Dosierung angewandt, die allgemein für die therapeutischen Mittel in der USA-Patentschrift Nr. 3,885,041 beschrieben sind. Die in dieser Patentschrift genannten Methoden werden hier nicht im einzelnen aufgezählt, weil sie in der erwähnten Veröffentlichung ohne weiteres nachgelesen werden können.

(κ) Verminderung; des Druckes im Auge.

Die neuen, dem Prostacyclin analogen Verbindungen, die hier beschrieben werden, sind schliesslich nützlich um beim Menschen den Augendruck, also den Intraokulardruck, zu senken, und zwar bei solchen Krankheitszuständen, wo abnormal erhöhte Drucke im Auge eine Gsfahr für das Sehvermögen des Patienten darstellen, wie dies zum Beispiel beim Glaucom der Fall ist. Obwohl viele Verabreichungswege mit Erfolg zu diesem Zweck angewandt v/erden können, ist die direkte Anwendung einer sterilen, als Augenheilmittel geeigneten Lösung, also einer ophthalmischen Lösung, die bevorzugte Verabreichungsart, und zwar deshalb, weil eine derartige Verabreichung angenehm ist und dadurch auch die systemischen Wirkungen der Wirkstoffe auf

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ein Minimum reduziert werden. Beispielsweise können die fraglichen Verbindungen in Form von Augentropfen eingesetzt werden. Die endgültige Dosierung kann leicht bestimmt v/erden, indem man das Ansprechen des Patienten beobachtet, d.h. indem man die Dosis bestimmt bei der eine wesentliche Senkung des Augendruckes eintritt und gleichzeitig lokalisierte Nebenwirkungen noch fehlen, wie zum Beispiel eine Reizung des Augengewebes. Anfängliche Dosierungsniveaus von etwa 0,05 mg bis 50 mg für mehrere Tropfen der sterilen Lösung zu augenärztlichen Zwecken werden angewandt, wobei diese Dosierungen 2-bis 4-mal pro Tag gegeben werden.

Die neuen, dem Prostacyclin analogen Verbindungen die hier beschrieben sind, sind dementsprechend überraschenderweise und in unerwarteter Weise geeignetem zu einer grossen Vielzahl von pharmakologi sehen Zwecken eingesetzt zu v/erden, wobei die fraglichen Verbindungen sowohl in pharmakologischer Hinsicht als auch bezüglich ihrer chemischen Struktur als Analoga des Prostacyclins zu betrachten sind. Ausserdem zeigen die hier beschriebenen, dem Prostacycün analogen Verbindungen eine verlängerte chemische Beständigkeit, wodurch ihre Formulierung erleichtert wird und ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe verbessert wird. Schliesslich zeigen die neuen, dem Prostacyclin analogen Verbindungen eine verbesserte Nützlichkeit, im Vergleich zum Prostacyclin selbst wenn sie in der oben beschriebenen Weise als anti~thrombotische Mittel, als Asthma-Behandlungsmittel oder als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden. Diese verbesserte Wirksamkeit sieht man darin, dass die neuen erfindungsgemässen dem Prostacyclin analogen Mittel eine erhöhte Wirksamkeit oder eine stärkere Selektivität der Wirksamkeit besitzen, sodas s weniger unerwünschte Nebenwirkungen eintreten, wenn die neuen Verbindungen auf einem dieser bevorzugten pharmazeutischen Verwendungsgebiet eingesetzt werden.

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Von den neuen hier beschriebenen erfindungsgemässen, dem Prostacyclin analogen Verbindungen sind bestimmte Verbindungen deshalb bevorzugt, weil sie eine erhöhte Wirksamkeit, eine bessere Selektivität ihrer Wirksamkeit oder zu anderen speziellen Vorteilen führen, die ihre Verwendung besonders angebracht erscheinen lösst, und derartige Verbindungen stellen nützliche Mittel dar die in den oben erwähnten Einsatzgebieten speziell bevorzugt sind.

Dementsprechend sind bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen diejenigen, in Vielehen sowohl ρ als auch q die Zahl KuIl bedeutet und r 1 ist. Ferner sind auch diejenigen Verbindungen bevorzugt, in welchen R₂ ein Wasserstoffatom ist.

Bezüglich des Restes Z^ sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, in welchen Z- eine Gruppierung der Formel

-CCH₂)_g-CH₂-CH₂-

ist. In dieser Gruppierung ist wieder g vorzugsweise die Zahl Null oder die Zahl 2, wobei die Zahl Null speziell bevorzugt ist. Bezüglich der Gruppierung Y- sind bevorzugte erfindungsgemässe Verbind\mgen, in welchen Y- für eine der folgenden Gruppierungen

trans-CH=CH-, -CH₂CH₂- oder -C^C

steht, wobei speziell bevorzugte Verbindungen diejenigen sind in welchen Y- die Gruppierung trans-CH=CH- ist.

Bezüglich der Gruppierung M₁ sind bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen diejenigen, in welchen M- für eine Gruppierung der Formel

Rs. OH

steht, wobei Rc vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Methylrest oder ein Aethylrest ist, wobei von diesen Gruppen wieder das Wasserstoffatom und der Methylrest speziell bevorzugt

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Bezüglich des Restes L- sind diejenigen erfindungsgeraässen Verbindungen speziell bevorzugt, in welchen R, und R. die gleiche Bedeutung aufweisen. Weiter bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in welchen mindestens einer der Reste R^, R. und R₅ ein Wasserstoff atom ist. Für den Fall, dass Y-j für eine Gruppierung der Formel cis-CH=CH- oder -C^C- steht, sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, in welchen alle Reste R,, R, und Rc Wasserstoffatome sind.

Bezüglich der ganzen Zahlen m, h und s ist es vorzuziehen, dass m die ganze Zahl 3 ist, h die ganze Zahl O oder 1 bedeutet und s die ganze Zahl O oder 1 ist. Ausserdem steht der Substituent T vorzugsweise für ein Chloratom, ein Fluoratom oder die Trifluormethy!gruppe.

Weiter bevorzugt sind die Carbonsäuren oder deren Derivate, beispielsweise die Ester, und zwar von diesen insbesondere die in der Parastellung substituierten Pheny!ester, sowie ferner die Amide. Bei den oben angegebenen Verbindungen, die Aminosäuren oder Iminosäuren sind, stellen die Zwitterionen eine für die Isolation gut geeignete Form dar. Bezüglich der hier beschriebenen neuen Amide sind diejenigen speziell bevorzugt, in welchen die Reste R₂-J und R₂₂ Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 8 Kohlenstoffatomen sind, wobei die Reste R₂-J und R₂₂ miteinander gleich oder voneinander verschieden sind. Insbesonders bevorzugt sind Verbindungen, in welchen die Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome in den Reste R₂-, und R₂₂ acht ist oder unterhalb von acht liegt. Noch speziellerbevorzugt sind diejenigen Amide, in welchen die Reste R₂- und R₂₂ Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen sind, wobei diese Reste wieder miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, und wobei ferner die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Reste R₂₁ und R₂₂ vier beträgt oder unterhalb von 4 liegtr Für den Rest R₂^ ist ferner die Bedeutung eines Wasserstoffatomes noch speziell bevorzugt.

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Anhand der folgenden Reakti ons Schemen werden Verfahren beschrieben, nach welchen die neuen, dem Prostacyclin analogen Verbindungen, ausgehend von bereits bekannten oder leicht zu synthetisierenden Ausgangsmaterialien, hergestellt v/erden können.

Bezüglich der in diesen Schemen verwendeten Symbole q, r, Z-, X-, L₁, R₇, M₁, R₂» Z, und Zp sei darauf hingewiesen dass sie im Zusammenhang mit der Formel III gegebenen Definitionen besitzen.

R₁P steht für eine Gruppierung der Formel -OR₁Q oder CHpOR₁Q oder ein ¥asserstoffatom, wobei R₁₀ eine leicht mit Hilfe einer Säure hydrolysierbare Schutzgruppe ist, beispielsweise der Tetrahydrofuranylrest oder der Tetrahydropyranyl— rest. Als Beispiele für derartige blockierende Gruppen oder Schutzgruppen kommen insbesondere diejenigen für die Durchführung der Erfindung in Frage, die in der USA-Patentschrift Nr. 4.016.184 beschrieben sind, Vielehe am 5. April 1977 veröffentlicht wurde.

Ferner steht- χ^ für eine Gruppierung der Formel

-COOR₁₁ oder -CH₂OR₁₀ oder -COL^ - - -, in welcher R₁₁ eine Estergruppierung in der für R₁ angegebenen Bedeutung ist, wo bei R₁ wie oben definiert ist, und R₁₀ und L, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Mg steht für eine der folgenden Gruppierungen:

OR₁₀ ' R₅ OR

OR₅ » H OR.

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CF₃ . OR₁₀ ' CH₃

C=CH OR₁₀ ' C=CH OR₁₀

oder

CH=CH₂ OR₁₀ CH=CH₂ OR₁₀

wobei in diesen Gruppierungen R₅ und FL _Q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

R^ ist ein Alkylrest oder ein Arylylsulfonylrest, wobei von den zuletzt genannten Resten der Paratoluolsulfonylrest speziell bevorzugt ist.

X, steht für eine der folgenden Gruppierungen -COOR₁₁ oder -CH₂OH oder -COL^, wobei in diesen Gruppen R₁₁ und Lr die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

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	Reaktionsschema A	/	Hx	/ 80S	H	2>r-Zl-Xz	XXI	-	XXII
HO	,(CH2Jq-CH2^ =	, (CH2)q-CH2^	- 62
y		M1 L1		•
R12	Me Li I	\	\(CH
R13O >-	Ψ Ji CH2 J -CH2^ f		Jn-Z1-X,	XXIII
ν / Rl 2	Yi-C- C-R7 . Il Ii H6 L1
	\		088 3
	0NCH2
Ri3O
y R8	1881 /
	-

γ C-C-R₇

Il I!

M₁ L₁ XXIV

(CH₂J_n-CH₂-Z₁-X₁

R 8

CH₂ (CH₂),

Y₁-C-C-R₇

I! \

H₁ L₁ XXV

i-C- C- R₇

Ü 1

M₁ L₁ XXVI

809881/0883 ~ 63 -

(CH₂)_r- CH₂-Z₁-X₁ CH

/ ^CH₂

(CH₂)_n

R₂N λ

Y₁-C-C-R₇ XXVII

I! l!

H₁ L₁

809881/0883 - 64 -

Reaktionsschema B

H H

CH;

Y₁-C-C-R₇

12

A₆ f, XXX

CH₂OH \

Yi-C-C-R₇ R₁₂ " ^!1

C-C-

kU XXXI

CH₂ORi₃

CC

Y ι -C C — R

K P R₁₂ «6 ^Li

XXXII

809881/0883 - 65 -

H_x

CH₂ORi₃

,· CH

Ii₁

ΧΧΧΙΠ

CH₂N₃

C=C CHf ^Z₁-X₃

₁ XXXIV

CH₂-Z₁-X₁

Γ \

CH₂

CH₂

γ C-C-R₇

B i!

M₁ L₁ XXXV

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CH2-Z1-X1 ^CH HN \	Ii Il Mi L1	2826096
W	/ Z1-X1
	R2N \ CH2 CH2 M	XXXVI
i R8	\A Γ Y-PTd 1 * Il H 7
CH2-	- 67 -
XXXVII

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Anhand des Reaktionsschemas A wird ein Verfahren beschrieben, nach dem die Verbindung der Formel XXI, nämlich eine PGF_2ß- oder cis-4,5-Didehydro-PGF₁ „-Verbindung, in die neuen, dem Prostacyclin analogen Verbindungen der Formeln XXV, XXVI und XXVII umgewandelt wird.

Die verschiedenen Verbindungen der Formel XXI, die als Ausgangsmaterialien in der vorliegenden Synthese eingesetzt werden, werden in angenehmer Weise ausgehend von bekannten oder leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien hergestellt. Beispielsweise sind in der Fachliteratur Verfahren beschrieben, um die Umwandlung einer entsprechenden Verbindung des PGF_2a-Typs oder des cis-4,5-PGF.j_a-Typs in die entsprechende Verbindung des PGFp„~Typs oder des cis-4,5-Di— dehydro-PGF-j _ß-Typs vorzunehmen. Des weiteren können Verbindungen des PGEp-Typs oder des cis-4,5-Didehydro-PGE..-Typs in gleicher Weise zu den entsprechenden Verbindungen des PGFoo— Typs oder des cis~4,5-Didehydro-FGF,jo-Typs umgewandelt werden. Ausserdem umfasst die Formel XXI Verbindungen, die am Kohlenstoffatom 11 von Sauerstoff befreit, also desoxydiert sind, also Verbindungen des 11-Desoxy-PG-Typs oder die am Kohlenstoffatom 11 durch eine Hydroxymethy!gruppe anstelle der Hydroxygruppe substituiert sind, also Verbindungen des 11-Desoxy-11-hydroxymethyl-PG-Typs. Die Verbindungen werden nach Arbeitsverfahren hergestellt, die von den entsprechenden Verbindungen des PGAp-Typs oder des cis-4,5-Didehydro-PGA.,-Typs bekannt sind. Solche Verbindungen des PGAp-Typs .oder des cis-4,5-Didehydro~PGA.|-Typs können leicht hergestellt v/erden, indem man eine saure Wasserabr.paltung, also Dehydratation, der entsprechenden Verbindungen des PGEp-Typs oder des cis-4,5-Didehydro-PGE,-Typs, die oben beschrieben wurden, vornimmt. Dementsprechend sind alle die verschiedenen Verbindungen, die unter den Schutzurafang der Formel XXI fallen, entweder bekannte Prostaglandin-Analoga, oder sie können leicht durch Anwendung üblicher chemischer Reaktionen als bekannte Ausgangsmaterialien des Prostaglandin-Typs hergestellt v/erden.

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¹M

Vie man weiter aus der Betrachtung der Formel XXI sieht, sind die hier ausgev/ählten Verbindungen des PGF₂ß-Typs oder des cis-4,5-Didehydro-PGF.jß-Typs einfach oder zweifach oder dreifach ätherierte Formen, also mono-, di- oder trisätherierte Formen, wobei die entsprechenden Hydroxylgruppen, mit Ausnahme der Hydroxygruppe. am Kohlenstoffatom 9 in die entsprechenden Aetherderivate umgewandelt wurden. Die Aethergruppen werden dabei von denjenigen blockierenden Gruppierungen ausgewählt, von denen man weiss, dass sie mit Erfolg und üblicherweise in dieser Synthese der Produkte des Prostaglandin-Typs aus verschiedenen Zwischenprodukten gewonnen werden, wobei die fraglichen Aether ferner unter sauren Bedingungen leicht hydrolysierbar sein müssen. Insbesonders ist der Tetrahydrofuranylrest eine gut geeignete und leicht zur Verfügung stehende Gruppierung, die zu diesen Zwecken eingesetzt werden kann.

Die Verbindungen der Formel XXH werden dann anschliessend aus den Verbindungen der Formel XXI hergestellt, indem man die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 9 in ihr Alkylsulfonylderivat oder Arylylsulfony!derivat umwandelt. Derartige Alkylsulfonate oder Arylylsulfonate können nach üblichen Arbeitsmethoden hergestellt werden. Beispielsweise kann das Säurechlorid, das dem Alkylsulfonylderivat oder dem Arylylsulfonylderivat entspricht, welches hergestellt werden soll, mit den Verbindungen der Formel XXI in Anwesenheit einer tertiären Aminbase umgesetzt werden. Dementsprechend besteht ein bevorzugtes Verfahren für diese Umwandlung darin, dass das p-Toluolsulfonylchlorid in Anwesenheit von Pyridin mit der Verbindung der Formel XXI umgesetzt wird, wobei sich die entsprechende Verbindung der Formel XXII in Form des p-Toluolsulfony!derivates bildet. Obwohl eine grosse Anzahl an üblichen organischen Lösa ngsmitteln zur Durchführung dieser Reaktion verwendet werden können, kann es speziell vorteilhaft sein, diejenige Aminbase die eingesetzt wird auch gleichzeitig

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als Reaktionslösungsmittel einzusetzen. Obwohl die Reaktion in einer grossen Anzahl von Temperaturbereichen durchführbar ist, wird aus Gründen der Annehmlichkeit vorzugsweise bei etwa Zimmertemperatur gearbeitet.

Die erhaltene Verbindung der Formel XXII wird dann in die Verbindung der Formel XXIII durch Hydrolyse umgewandelt, indem man die mit R^₀ bezeichneten blockierenden Gruppen oder Schutzgruppen hydrolysiert. Die Hydrolyse dieser Schutz— gruppen läuft unter mild-sauren Bedingungen ab, wie dies für die Hydrolyse derartiger blockierender Gruppen bekannt ist, wenn diese an Prostaglandinen oder dem Prostaglandin analogen

werden
Verbindungen verwendet /-. Beispielsweise ist eine Mischung aus Essigsäure plus Tetrahydrofuran plus Wasser im Volumenverhältnis von 3:1:1 ein gut geeignetes Mittel zur Durchführung einer derartigen Hydrolyse.

Anschliessend werden die so erhaltenen Verbindungen der Formel XXIII weiter in die Azide der Formel XXIV umgewandelt, indem man eine Umsetzung mit Natriumazid in Anwesenheit von Hexarcethylphosphoramid durchführt. Zu diesem Zweck wird das als Ausgangsmaterial verwendete Prostaglandinderivat in flüssiger Weise in Hexamethylphosphoramid aufgelöst, und anschliessend setzt man festes Natritimazid unter Rühren, unter Anwendung einer Stickstoffatmosphäre, zu. Um eine vernünftige Reaktionsgeschwindigkeit zu gewährleisten, wird die Reaktionsmischung am Anfang bei einer Temperatur von 30 bis 50°C während mehrerer Stunden belassen, und dann kühlt man sie auf 0 bis -20⁰C ab, worauf dann das reine Produkt der Formel XXIV durch übliche Methoden der Basenextraktion und Reinigung gewonnen wird.

Des weiteren kann die Verbindung der Formel XXI aus der Verbindung der Formel XXIV durch Cyclisierung; _m erhalten werden. Diese Cyclisierung wird erreicht, indem man zunächs·

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das Produkt der Formel XXIV in einem geeigneten organischen Lösungsmittel auflöst, wie zum Beispiel in Essigsäureäthylester, und dann die Reaktionsmischung auf ausreichend hohe Temperaturen, "beispielsweise 60 bis 9O°C erhitzt, bis die Analyse mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie anzeigt, dass die Reaktion vollständig abgelaufen ist. Obwohl bei niedrigeren Temperaturen mehrere Tage Reaktionszeit benötigt werden können, um eine vollständige Reaktion zu erreichen, ist dennnoch bei Temperaturen im Bereich von etwa 80⁰C die Reaktion üblicherweise innerhalb von 24 Stunden vollständig abgelaufen. In denjenigen Fällen, wo Ester der Formel XXIV währendcder nacl· aer- .folgenden Cyclisierung hydrolysiert werden, kann man eine Veresterung des cyclisierten Produktes erreichen, indem man übliche Arbeitsverfahren anwendet, wobei man nach dieser Veresterung dann die erwünschten Verbindungen der Formel XXV erhält.

Nach der Herstellung der dem Prostacyclin analogen Verbindungen der Formel XXV können die dem Prostacyclin analogen Verbindungen der Formel XXVI aus den Verbindungen der Formel XXV hergestellt werden, indem man eine Reduktion unter Verwendung von Borhydrid durchführt. Beispielsweise kann man Natriumborhydrid bei einer massigen Temperatur, beispielsweise einer Temperatur im Bereich von 0 bis 30⁰C, als Reduktionsmittel anwenden. Die 6a-Isomeren und 6ß-Isomeren (wenn nämlich q Null ist), oder die Sa-Isomeren und 5ß-Isomeren (wennn nämlich q 1 ist) können durch übliche Arbeitsmethoden der Auftrennung von Mischungen von Diastereoisomeren erhalten werden, beispielsweise indem man eine Chromatographie durchführt. In den meisten Fällen sind die 6ß-Isomeren leicht von den 6a-Isomeren zu unterscheiden, weil sie in den meisten Lösungsmittelsystemen, die zur Durchführung einer Dünnschichtchromatographie eingesetzt werden, die stärker polaren Isomeren sind.

Ferner können die so erhaltenen Verbindungen der

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Formel XXVI anschliess'end in die entsprechenden Verbindungen der Formel XXVII umgewandelt v/erden, indem man nachträglich eine Acylierung durchführt, wenn man Verbindungen der Formel XXVII herstellen will, in welchen Rp eine Acylgruppe ist, oder indem man eine Alkylierung durchführt, wenn man nämlich Verbindungen der Formel XXVII herstellen will, in welchen R₂ eine Alky!gruppe ist. Zur Durchführung der Alkylierung wird beispielsweise mit Hilfe des entsprechenden Alkyljodides das erwünschte alkylierte Produkt der Formel XXVII herstellbar sein. Wenn man acylierte Produkte herstellen will, dann wird üblicherweise ein Säureanhydrid oder ein Säurechlorid mit der Verbindung der Formel XXVI in Anwesenheit einer tertiären Aminbase umgesetzt, wobei anschliessend eine Verseifung irgendwelcher Ester, die sich gebildet haben können, durchgeführt wird, beispielsweise indem man eine Umsetzung mit nethanolischem Natriumbicarbonat durchführt.

Anhand des Reaktionsschemas B wird ein Verfahren veranschauliht, durch welches diejenigen neuen, dem Prostacyclin analogen Verbindungen der Formel I hergestellt werden können, in welchen ρ 1 ist. Nach dem in dem Reaktionsschema B beschri ebenen Verfahren v/erden die Verbindungen des 9-Desoxy-9-methylen-PGF-Typs der Formel XXX zuerst nach bekannten Methoden hergestellt. Beispielsweise können diese Verbindungen des 9-Desoxy-9-methylen-PGF-Typs, ausgehend von den entsprechenden Verbindungen des PGS-Typs, hergestellt werden, indem man diejenigen Arbeitsmethoden anwendet, die in der USA-Patentschrift Nr. 3,950,363 beschrieben sind, wobei insbesondere auf die in dieser Patentschrift in den Spalten 9 bis 12 beschriebene Umwandlung der Verbindungen der dortigen Formel XX in die dortige Formel XXI hingewiesen sei.

Nachdem diese Verbindungen des 9~Desoxy~9-methylen-PGF~T\^rps hergestellt sind, können die entsprechenden Verbindungen des 9~Desoxy-9-hydroxymethyl-PGF-Typs nach bekannten Methoden hergestellt werden. Diesbezüglich sei beispielsweise

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auf die Arbeitsweise hingewiesen, die in der USA-Patentschrift Nr. 3.95O.363 beschrieben ist, geraäss der Verbindungen in dieser Patentschrift genannten Formel XXI, nämlich die im vorangegangenen Absatz genannten Verbindungen des 9-Desoxy-9-methylen-PGF-Typs, einer Umsetzung mit Borwasserstoff, also einer Hydroborierung, und einer Oxydation unterworfen werden, wobei man als Produkt die erwünschten Verbindungen der im vorliegenden Reactionsschema B angegebenen Formel XXXI erhält.

Anschliessend wird dieses Produkt der Formel XXXI . des vorangegangenen Reaktionsschemas B in die verschiedenen Verbindungen der Formeln XXXII bis einschliesslich XXXIX nach denjenigen Arbeitsmethoden umgewandelt, die im Reaktionsschema A für die Umwandlung der dort genannten Verbindungen der Formel XXI in die dort genannten Verbindungender Formeln XXII bis XXIX angeführt sind.

Nach den in den obigen Reaktions Schemen A und B angegebenen Verfahren werden die neuen, dem Prostacyclin analoger Verbindungen zunächst in Form der primären Alkohole der Ester oder Amide erhalten. Wenn jedoch die entsprechenden Carbonsäuren erwünscht sind, dann können diese Säuren durch Hydrolyse der entsprechenden Ester, unter Anwendung üblicher Arbeitsmethoden, hergestellt v/erden. Beispielsweise läuft diese Hydrolyse ab, indem man die veresterte Form der dem Prostacyclin analogen Verbindung mit einer Base in einer Mischung aus Wasser uni-Alkohol umsetzt. Dementsprechend können Natriumhydroxyd und Methanol angewandt werden, um den Ester unter Bildung des entsprechenden Natriumsalzes zu hydrolysieren.

Um die erhaltene Aminosäure oder Iminosäure zu gewinnen^ können übliche Isolationsverfahren angewandt werden, die für die Isolierung derartiger Verbindungen in der Literatur bereits beschrieben sind. Beispielsweise kann die Gewinnung der Aminosäure oder Iminosäure vorgenommen werden, in-, dem man zuerst das organische Lösungsmittel, beispielsweise

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Methanol, unter vermindertem Druck entfernt, die so erhaltene Mischung neutralisiert, beispielsweise unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure, und diese so gewonnene Mischung auf ein Harz aufbringt, das in der Lage ist die Aminosäure oder' Iminosäure zu binden. Zu diesem Zweck speziell gut geeignete Harze sind neutrale Harze, d.h. diejenigen, die weder saure Gruppierungen noch basische Gruppierungen aufweisen.

Sobald sich die rohe Iminosäureöler Aminosäure auf dem Harz befindet, erfolgt eine schrittweise Elution mit Wasser, um die Salze zu entfernen, und die nachfolgende Elution mit einemjorganischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol wie zum Beispiel Methanol, ergibt dann eine solvatisierte Mischung, welche die Aminosäure oder Iminosäure enthält ,■die dann in reiner Form durch Abdampfung des Lösungsmittels und Lyophilisierung des Rückstandes erhalten wird.

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Carbonsäuren können dann durch Ifeutralisierung mit der entsprechenden Base erhalten werden. Uebliche Arbeitsverfahren der Isolierung und der Gewinnung des Salzes können angewandt werden.

Wenn die Säureadditionssalze erwünscht sind, dann kann eine Umsetzung des dem Prostacyclin analogen Produktes mit derjenigen Säure durchgeführt werden, die dem gewünschten Säureadditonssalz entspricht, und man erhält so das erwünschte Produkt.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung und Gewinnung von Carboxy-enthaltenden, dem Prostacyclin analogen Verbindungen ist die Hydrolyse von Estern, welche der Formel XXIV oder der Formel XXXIV entsprechen, ehe der Schritt der Cyclisierung durchgefiirt wird, wobei man dann Produkte erhält, die der Formel XXV, bzw. XXXV entsprechen. In diesem Fall erhält man die dem Prostacyclin analoge Verbindung in Form ihrer freien Säure direkt aus der so erhaltenen Reaktions· mischung unter Anwendung üblicher Isolationsverfahren.

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Die Erfindung sei nun anhand von Beispielen und Präparationen näher beschrieben.

In den Beispielen und Präparationen sind alle Temperaturen in ⁰C angegeben.

Die Inrarot-Absorptionsspektren, die auch als IR-Spektren abgekürzt v/erden, wurden auf einem Infrarotspektrometer von Perkin-Elmer, Modell 421, gemessen. Wenn nicht ausdrücklich andere Angaben gemacht werden, wurden immer unverdünnte, also reine Proben zu diesen Bestimmungen herangezogen.

Die Ultraviolett-Spektren, also die UV-Spektren, wurden auf einen Spektrophotometer von Cary, Modell 15, bestimmt .

Die kernmagnetischen Resonanzspektren, also die NMR-Spektren, wurden auf Spektrophotometern der Firma Varian, und zwar die Typen A-60, Α-SOD oder T-60, bestimmt, wobei die Bestimmungen in Deuterochloroformlösungen mit Tetramehtylensilan als innerem Standard (mit abnehmendem Feld) (downfield) aufgenommen.

Die Massenspektren wurden auf einem doppel-fokusierenden Massenspektrometer hoher Auflösung, nämlich dem Massenspektrometer mit der Bezeichnung CEG Modell 11OB, und auf einem, einem GasChromatographen nachgeschalteten Massenspektro· meter vorgenommen, nämlich einem Gerät der Bezeichnung LKB Modell 9000 Gas-Chromatograph-Mass Spectrometer. Für die Durch· führung der Massenspektren wurden immer Trimethylsilylderivate verwendet, falls nicht ausdrücklich andere Angaben gemacht werden.

Unter dem Ausdruck "Kochsalzlösung" versteht man in den folgenden Beispielen eine wässrige gesättigte Lösung von Natriumchlorid.

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Bei der Dünnschichtchromatographie bedeutet die Bezeichnung "A-IX Lösungsmittelsystem" ein Lösungsmittelsystem, das aus Essigsäureäthylester -f- Essigsäure + 2,2,4-Trimethylpentan + Y/asser im Mischungsverhältnis von 90 : 20 : 50 : 100 aufgebaut ist, wobei das Lösungsmittelsystem nach der Veröffentlichung von M. Bamberg und B. Samuelsson, in J. Biol. Chem. 241, 257 (1966) hergestellt wird.

Unter der Bezeichnung "Skellysolve-B (SSB)" versteht man gemischte isomere Hexane.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck "Silicalgel— Chromatographie" versteht man ausser der Aufbringung auf die Säule auch das Eluieren, die Auffangung von Fraktionen und die Vereinigung derjenigen Fraktionen miteinander, bei denen man nach der Testung mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie sieht, dass sie das reine Produkt enthalten, d.h. dass sie frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen sind.

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Schmelzpunktapparat von Fisher-Johns oder Thomas-Hoover bestimmt.

Die Abkürzung "THF" bedeutet Tetrahydrofuran.

Die spezifischen Drehungen, also die Werte von [aJ werden für Lösungen der angegebenen Verbindung in dem genannten Lösungsmittelsystem bei Zimmertemperatur bestimmt, wobei die Messung auf einem automatischen Polarimeter der Firma Perkin-Elmer, Modell 141, erfolgte.

Beispiel 1

Herstelltmg von 9~Desoxy-9a,6-nitrilo-PGF₁.

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der

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Formel III, wobei die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:

ρ und q sind O

r bedeutet 1

Z₂ steht für eine Gruppierung der Formel (CH)-

^N = C-CH₂,

Z- ist eine Gruppe der Formel -(CH₂ K-, X₁ ist eine Gruppe der Formel -COOH,
R₈ bedeutet eine Hydroxygruppe,
Y. ist die Gruppe der Formel trans-CH=CH-, M-j ist eine Gruppierung der Formel S^*** ^

H OH

IU und R/ des Restes L₁ sind beide ein Wasserstoffatom

J? 4 I

und
ist der n-Butylrest.

Bei der Beschreibung dieses Beispiels sei auf das Reaktionsschema A hingewiesen.

Reaktionsschritt A:

Zu einer Mischung von 9,1 g an dem PGF₂β-methy1-ester-11,15-bis(tetrahydropyranylather) und 100 ml an trockenem Pyridin gibt man 3,87 g an dem p-Toluolsulfonylchlorid. Die erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur 12 Stunden lang gerührt, und dann v/erden weitere 1,19 g an dem p-Toluolsulfonylchlorid zugesetzt. Nach dieser Zugabe rührt man noch weitere 12 Stunden lang und kühlt dann die so erhaltene Mischung in einem Eisbad, und gibt 20 ml Wasser unter Rühren während eines Zeitraumes von 15 Minuten zu. Die so erhaltene Mischung wird dann in eine Mischung aus Eis-Kochsalzlösung eingegossen und mit Diäthylather ausgeschüttelt» Die ätherischen Extrakte v/erden dann mit wässriger Bicarbonatlösung sowie mit Kochsalzlösung gewaschen und anschliessend über

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Natriumsulfat getrocknet. Nach dieser Arbeitsweise erhält man 11,1 g an dem PGF2ß-methylester-11, ^--bis-Ctetrahydropyranyl-

Reaktionsschritt B:

Das Reaktionsprodukt, das aus der Reaktionsstufe A erhalten wurde, wird jetzt in einer Mischung aus 40 ml Tetrahydrofuran + 40 ml Wasser plus 120 ml Essigsäure aufgelöst, und die Reaktionsmischung wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 3g Stunden auf 40°C erwärmt.

Nach dieser Zeit wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und die erhaltene Mischung dann mit Kochsalzlösung gewaschen und mit einer Mischung aus Essigsäureathylester und Hexan im Mischungsverhältnis von 1 : 1 gewaschen. Anschliessend wäscht man dann mit Kochsalzlösung, mit Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Kochsalzlösung, und die nach diesen Waschvorgängen erhaltene organische Phase wird dann mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man 8,3 g des rohren PGFpß-methylester-^Cptoluolsulfonates) erhält. Dieses rohe Produkt wird dann auf 1,3 kg an neutralem Silicagel aufgebracht und als Elutionsmitte!verwendet man Mischungen aus Essigsäureathylester und Hexan, beginnend mit 50 % Essigsäureathylester und endend mit 70 % Essigsäureathylester* Man erhält dabei 4,475 g des reinen Produktes.

Re akt i ons s ehritt C:

Das aus der Reaktionsstufe B erhaltene Produkt wird dann in 100 ml Hexamethylphosphoramid aufgelöst und anschlies send gibt man unter einer'Stickstoffatmosphäre 10 g an festem Natriumazid zu. Die erhaltene Mischung wird dann 2 Stunden lang bei 40⁰C gerührt und anschliessend auf -10°C gekühlt.

In die gekühlte Mischung giesst man 600 ml Eiswasser ein, und anschliessend gewinnt man Diäthylätherextrakte. Diese

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ätherischen Schichten werden miteinander vereinigt, dann mit V/asser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält dabei das rohe Produkt der Formel XXIV.

Reaktionsschritt D:

Das rohe Produkt, das in der Reaktionsstufe C erhalten wurde, wurde in 10 ml Methanol aufgelöst und dann auf etwa 0 C in einem Eisbad gekühlt. Anschliessend gibt man tropfenweise 10 ml einer 3-normalen wässrigen Kaliumhydroxydlösung zu. Anschliessend entfernt man dann das Reaktionsgefäss aus dem Eisbad und rührt die erhaltene Mischung 2-g- Stunden lang bei Zimmertemperatur. Nach dieser Zeit giesst man das Material in eine Mischung aus Eis-Kochsalzlösung und 2-normaler, wässriger Kaliumisulfatlösung ein« Die wässrige Phase wird mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlauge gewaschen und anschliessend getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Dabei erhält man die freio Säure, die dem Methylester entspricht, der nach der Reaktionsstufe C erhalten wurde, in reiner Form.

Reaktionsschritt E:

Das Reaktionsprodukt, das aus der R.eakti ons stufe D erhalten wurde, wird in 100 ml Essigsäursäthylester vrährend 1 Stunde auf 60⁰C erhitzt, vrährend 1 Stunde auf 70⁰C und anschliessend während 14 Stunden auf 80⁰C, und zwar immer unter einer Stickstoffatmosphäre. Anschliessend erhält man das im Titel genannte Produkt nach dem Abdampfen des Essigsäureäthylester-Lösungsmiitels in roher Form. Dieser Rückstand wird dann auf 120 g eines mit Säure gewaschenen Silicagels Chromatographie rt. Als Elutionsmittel verwendet man 30 % Methanol in Essigsäureäthylester und erhält dabei 736 mg des im Titel genannten Produktes in reiner Form.

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Dieses Produkt zeigte Infrarotabsorptionen bei 3250, 2600, 2500, 1900, 1700, 1630, 1550, 1080, 96O und 120 cm""¹.

Im kernmagnetischen Resonanz Spektrum wurden Absorptionen bei 5,6 - 5,45, 4,65 - 3,5 und 0,9 o" festgestellt.

Beispiel 2 Herstellung des 9-Desoxy~9a,6~nitrilo-PGF.|-methylesters.

Bei diesem Herstellungsverfahren wird auf das Reaktionsschema A Bezug genommen.

Reaktionsstufe A;

Der rohe Methylester, der nach der Reaktionsstufe C des Beispieles 1 erhalten wurde, wird auf 15 g an neutralem Silicagel chromatographiert, und man eluiert unter Verwendung von 80 % Essigsäureäthylester in Hexan. Dabei erhält man den 9-Desoxy-9a-azido~PGF2-methy!ester in reiner Form.

In Infrarotspektrum zeigte dieses Produkt Absorptionen bei 3360, 2100, 1735, 1670, 1325, 1260, 1165, 1080 und 965 cm"¹.

Im kernmagnetischen Resonanzspektrum zeigte das Produkt Absorptionen bei 5,7 - 5,1, 4,2 - 3,5, 3,66 und 2,8 6*.

Eine Lösung von 160 mg des Reaktionsproduktes aus der Reaktionsstufe A und 5 ml Essigsäureäthylester lässt man 2 Stunden lang bei 50⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre stehen. Anschliessend wird dann diese Mischung während 2 Stunden auf 60 C erhitzt und schliesslich während weiteren 2 Stunden auf 8O⁰C. Sobald diese Erhitzung vollständig ist, kühlt man die Reaktionsmischung auf 10⁰C ab und engt unter vermindertem Druck ein. Man erhält dabei 137 g eines Rückstandes,

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der auf 15 g Silicagel chromatographiert wird. Die Säule wird mit einer Mischung von 20 % Methanol in Essigsäureäthylester eluiert, und man erhält dabei 100 mg des im Titel genannten Produktes in reiner Form, und zwar als kristallines Produkt.

Dann wurde das Produkt aus Essigsäureäthylester und Hexan umkristallisiert, und man erhielt dabei 60 mg des reinen Materiales, welches einen Schmelzpunkt von 52 bis 54⁰C besass.

Das Infrarotspektrum zeigte Absorptionen bei 3350, 1735, 1640, 1455, 1435, 1300, 1235, 1195, 1170, 1135, 1090, 1025 und 970 cm"*¹.

Im kernmagnetischen Resonanzspektrum lieferte dieses Produkt Absorptionen bei 5,62 - 5,4, 4,5 - 3,7, 3,67 und 3,55δ

Im Massenspektrum zeigte sich das Molekülion bei 365, und andere Peaks wurden bei 348, 336, 334, 294 und 265 gefunden.

Nach den in Beispiel 1 und Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsverfahren, jedoch unter Vervrendung verschiedener anderer PGFß der Formel XXI als Ausgangsmaterial, wurden verschiedene Produkte,welche der Formel XXV entsprechen.sowohl in Form der freien Säure als auch in Form der Amide und in Form der Methylester hergestellt.

Beispiel 3

Herstellung des (6R)- und (6S)~Desoxy-6,9a-iinino-PGF^- methylesters.

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel III, wobei die Symbole die folgende Bedeutung besitzen:

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HN-CH-CH₂

q und ρ sind Null,

Zp steht für eine Gruppierung der Formel

Z₁ ist die Gruppierung der Formel -(

X₁ steht für eine Gruppierung der Formel COOCH,, Rg ist die Hydroxygruppe,

Y₁ steht für die Gruppe trans-CH=CH-, M₁ ist eine Gruppierung der Formel

H OH

R^ und R^ in der Gruppe L₁ bedeuten beide Wasserstoff atome , und
Ry ist der n-Butylrest.

Es wird auf das Reaktionsschema A Bezug genommen.

Eine Lösung von 2,5 g des im Titel von Beispiel 2 genannten Produktes in 60 ml an trockenem Methanol wird bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend mit 500 mg an Natrium-borhydrid behandelt. Nachdem man 1 Stunde lang ständig bei Zimmertemperatur gerührt hat_f erhält man eine Mischung aus den 6RS-Produkten. Diese Mischung wird dann in Eis und Kochsalzlösung eingegossen, mit EssigsäureäthyIester ausgeschüttelt und die vereinigten EssigsäureäthyIesterextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält 2,4 g des rohen Produktes, und dieses wird dann auf Silicagel chromatographiert und mit einer Mischung von Methanol + Chloroform + Triäthylamin im Mischungsverhältnis von 10 : 90 : 2 eluiert. Dementsprechend erhält man 1,15 g des (6R)-Isomeren Beim Anreiben mit Essigsäureäthylester erhält man 8 15 mg eines kristallinen Produktes, welches die im Titel genannte 6R-Verbindung ist. Der Schmelzpunkt dieser 6R-Verbindung

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beträgt 114 bis 115 C

Ferner erhält man 1,33 g an dem (6S)-Isomeren, welches das stärker polare der beiden Isomeren ist, durch Anwendung der Dünnschichtchromatographie. Auch dieses Isomere ergibt nach dem Anreiben mit Essigsäureäthylester 1,07 g des reinen Produktes. Dieses besitzt einen Schmelzpunkt von 116 bis 117⁰C

Bei der kernmagnetischen Resonanz liefert das 6R-Isomere Absorptionen bei 5,67 - 5,46, 5,33, 4,25 - 3,8 und 3,66 S. Für das 6S-Isomere wurden bei der kernmagnetischen Resonanz Absorptionen bei 7,15, 5,76 - 5,50, 4,34 - 3,90, und 3,66 δ" festgestellt.

Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung der verschiedenen Verbindungen des 9-Desoxy~9,6a-nitrilo-PGF~Types, die anschliessend an das Beispiel 2 beschrieben wurden, anstelle des in Beispiel 3 als Ausgangsmaterial eingesetzten 9-Desoxy~9,6oc~nitrilo~PGFp, erhält man die verschiedenen Verbindungen des (6R)- oder (6S)-9-Desoxy-6,9a-imino-PGF.,-Typs der Formel XXVI.

Beispiel

Herstellung von (6R)-9"Desoxy~6,9a~aBiino-PGF...

500 mg des im Titel von Beispiel 3 genannten Produktes vermischt man mit 3 ml Methanol, und .dieses Material wird zu 3 ml einer 1-normalen Kaliumhydroxylösung unter einer Stickstoffatomosphäre zugegeben, und man rührt 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur. Anschliessend wird dann das Methanol unter vermindertem Druck entfernt, und das erhaltene Produkt mit 2 ml Wasser verdünnt und unter Verwendung einer verdünnten

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wässrigen Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von 6,6 angesäuert.

Die erhaltene Mischung wird dann lyophilisiert und der Rückstand in 3 ml Wasser aufgenommen und auf einer 50 ml Säule aus einem neutralen Harz, d.h. einem nicht-basischen und nicht sauren Harz, chromatographiert. Beim Eluieren mit Wasser und Methanol erhielt man das im Titel genannte Produkt in den methanolischen Fraktionen. Dieses Produkt wird dann unter verminderten Druck konzentriert und der Rückstand in 15 ml Wasser aufgelöst und lyophilisiert, wobei man 350'mg eines weissen hygroskopischen Feststoffes erhält.

310 mg dieses hygroskopischen Feststoffes werden in 50 ml an Diäthyläther eingebracht, und man lässt dann 60 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Anschliessend wird das Produkt abfiltriert, mit frischem Diäthyläther gewaschen und unter einer Stickstoffatmosphäre getrocknet, wobei man 300 mg des reinen, im Titel genannten Produktes erhält.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren liefern 500 mg des (6S)~Isomeren 320 mg an dem

Das (6S)-Isomere besitzt einen Schmelzpunkt von bis 189⁰C. Ein Massenspektrum mit hoher Auflösung des TrimethyQ silylderivates zeigt ein entmethyliertes Molekularion bei 554.3528. Die spezifische optische Drehung beträgt +39° und sie wurde für 0,983 g pro 100 ml in Wasser bestimmt. Das Verhältnis von Kohlenstoff zu Wasserstoff zu Stickstoff beträgt 67,73 : 9,52 : 3,92.

Im Infrarotspektrum wurden Absorptionen bei 3370, 2680, 2560, 2450, 1630, 1540, 1405, 1335, 1100, 1085, 1045, 1020 und 970 cm"*¹ festgestellt.

bis 188°C.

Das (6R)-Isomere besass einen Schmelzpunkt von

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Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivates zeigt einen schwachen Peak für das Molekularion bei 569 und eine hohe Auflösung für das entmethylierte Molekularion bei 554.3534. Die spezifische optische Drehung beträgt 38° und sie wurde anhand einer Lösung von 0,8875 g pro 100 ml in Wasser bestimmt.

Das Verhältnis von Kohlenstoff zu Wasserstoff zu Stickstoff betrug 68,03 : 9,79 : 3,97.

Im Infrarotspektrum wurden Absorptionen bei 3420, 3320, 2650, 2400, 2330, 2240, 1640, 1540, 1405, 1345, 1105, 1050 und 975 cm*"¹ festgestellt.

Beispiel

Herstellung des 9-Desoxy~9a,6-nitrilo-PGF,j-Hydrochlorides

700 mg der im Titel des Beispiels 1 genannten Verbindung wurden in 20 ml Wasser eingebracht, und man vermischte unter Rühren mit 20 ml einer wässrigen, 0,1-normalen Chlorwasser st off säure. Diese Mischung wird lyophilisiert, und der Rückstand mit 50 ml an wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt. Beim Rühren tritt eine Kristallisation ein, und man rührt dann 45 Minuten bei Zimmertemperatur weiter und anschliessend 45 Minuten bei 0⁰C. Dann v/erden die Kristalle abfiltriert und getrocknet, wobei man 7,35 mg des im Titel genannten Produktes erhält. Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivates zeigt einen Peak mit hoher Auflösung bei 567,3560.

■ Die spezifische optische Drehung in wässrigem Aethanol beträgt + 7°.

Bei der Elementaranalyse erhielt man 61,38 % Kohlenstoff, 9,11 % Wasserstoff, 3,49 % Stickstoff und 9,21 % Chlor.

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Der Schmelzpunkt des Produktes betrug 72 bis 76⁰C,

Beispiel

Herstellung des N-Methyl-(6R)-9-desoxy-6,9g-imino-PGFp cc-me thy !esters.

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel III, wobei die Symbole die folgende Bedeutung besitzen:

Zp ist eine Gruppierung der Formel

CH₂-

CH₃V i

^XN— CH-CH₂
/ \

Z.J steht für eine Gruppe der Formel -(CH₂),-X.J ist eine Gruppierung der Formel -COOCH,

r bedeutet 1, und

ρ und q bedeuten 0,

Rq steht für eine Hydroxygruppe,

Y.J ist die Gruppierung trans~CH=CH-

M., steht für eine Gruppe der Formel

H OH

R-, und R^ sind Wasserst off atome, und
R₇ ist der n-Butylrest.

Es wird auf das Reaktionsschema A Bezug genommen.

Das im Titel von Beispiel 3 genannte Produkt wird in Methanol verdünnt und anschliessend mit einem einzigen
stöchiometrischen Aequivalent an Methyljodid behandelt. Die Reaktionsmischung wird dann ausgehend von Zimmertemperatur auf Rückflusstemperatur erhitzt und bei dieser etwa 6 Stunden lang belassen.

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Sobald man sieht, dass die Umsetzung vollständig ist_t wird die Reaktionsmischung gekühlt und dann mit einer verdünnten Ammoniumhydroxydlösung bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 12 basisch gemacht. Man erhält dann das im Titel genannte Produkt aus der Reaktionsmischung durch Ausschütteln mit Essigsäureäthylester, und die Extrakte v/erden dann gewaschen und konzentriert, wobei man das reine im Titel genannte Produkt erhält.

Nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurden jede der verschiedenen Verbindungen der Formel XXVI oder XXXVI in die entsprechende Verbindung der Formel XXVII oder .XXXVII umgewandelt, wobei in allen diesen Verbindungen jeweils der Rest R₉ ein Methylrest ist.

Beispiel 7

Herstellung des N~Acetyl-(6R)-9-desoxy-6,9aimino-PGF.. -methylesters.

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel III, wobei die dort aufscheinenden Symbole die folgenden Bedeutungen besitzen:

Z₂ steht für eine Gruppierung der Formel Il CH₂-

f* IA P I ν Π ο ^\ a

N-CH-CH₂

Z^ ist eine Gruppierung der Formel -(CH₂),,, X^ bedeutet eine Gruppierung der Formel -COOCH^, ρ und q sind 0,

Rg ist eine Hydroxygruppe,

Y₁ ist die Gruppierung trans~CH=CH-,

- 87 -

809881 /0883

M₁ steht für eine Gruppe der Formel

H OH

FU und R^ sind Wasserstoffatome, und R₇ ist der n-Butylrest.

Das im Titel von Beispiel 3 genannte Produkt wird in Pyridin aufgenommen und mit einem Ueberschuss an Essigsäureanhydrid bei Zimmertemperatur umgesetzt und anschliessend mit einer methanolischen Natriumbicarbonatlösung bei Zimmertemperatur während mehrerer Tage behandelt. Sobald die chromatographische Analyse zeigt, dass die Deesterifizierung vollständig ist, wird das im Titel genannte Produkt nach üblichen Abtrennungsverfahren und Reinigungsverfahren gewonnen.

Unter Anwendung des in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung jeder der verschiedenen Verbindungen der Formel XXXVI oder XXXVII anstelle der im Titel des Beispiels 3 genannten Verbindung als Ausgangsprodukt erhält man jede der verschiedenen Verbindungen, welche den Formeln XXVII oder XXXVII entsprechen, wobei in allen diesen Verbindungen R₂ der Acetylrest ist.

Unter Einhaltung der Arbeitsverfahren, die in den obigen Beispielen genannt wurden, jedoch unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien des PGF-ß-Typs, bzw. des cis-A-^-Didehydro-PGFpß-Typs, bzw. des 9-Desoxy-9-hydroxymethyl-PGFpß-Typs wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 9~Desoxy-9oc, 6-nitrilo-PGF.. -Typ-Verbindungen; 9~Desoxy-9a, 5-nitrilo-PGF. ~Τ3φ-ν6Γθϊηάυ^6η; 9~Deso>:y-6, 9cc-nitrilomethylen-PGF._l -Typ-Verbindungen; 6a- oder 6ß-9-Desoxy-6,9a-imino-PGF--Typ-Verbindungen; 5a- oder 5ß~9-Desoxy~5,9a-iniino-PGF.j -Typ-Verbindungen; 6a- oder 6ß-9~Desoxy-6,9a~iininomethylen-PGF.j-Typ-Verbindungen;

- 88 -

80988 1/0883

- oder 6S-N-Methyl- oder-N-Acetyl-S-desoxy-e^cc— imino-PGF..-Typ-Verbindungen;

5R- oder 5S-N-Alkyl- oder-N-Acyl-9-desoxy~5,9aimino-PGF..-Typ-Verbindungen;

6R- oder öS-N-Acetyl- oder-N-Acetyl-9-desoxy-6,9aiminomethylen-PGF..-Typ-Verbindungen und zwar in Form der freien Säuren oder in Form der Amide oder in Form der Ester, wobei die Verbindungen die folgenden Seitenketten-Substituenten besitzen;

15-Methyl;

16-Methyl; . " ··

15,16-Dimethyl-;

16,16-Dimethyl-; ·

16-Fluor -;

IS-Methyl-lö-fluoro-;

16,16-Di fluoro-;

15-Methyl-16,16-difluor -;

17-(m-Trifluor'methylphenyl )-18 ,1 9 ,20-trinor-; 17-(m-Chlor'phenyl )-18 ,1 9 ,20-tri nor-; ·

17-(p-Fl uor-phenyl)-18,1 9,20-tr.i nor-; 15-Methyl-l 7-PHeHyI-ISJS^O-IrInOr-; 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-tri nor-; 16 ,1 6-Di methyl-17-pheny 1-1 8,1 9,20-tri nor-; 16-Fluor -17-phenyl-18_s19,20-trinor-; 16,16-Difluor -17-phenyl-18,19 ,20-trinor- ;

15-Wethyl-16-phenyl-17,18,1 9,20-tetranor-;

~ 89 -

809881/0883

28260W

1 6 - (m-T ri flu or ^met hy 1 phenyl )-17,18,19,20-tetranor-; 16-(m-C hi or ^phenyl)-17,1 8,19 ,20-tetranor-; 16-(p-Fluor^phenyl)-17,18,19,2Q-tetranor-; 16-Phenyl-18,19,20-trinor-;

16-Me thy! -

15-Hethy!-16-phenoxy-!7,18,19,20-tetranor-; 16-(m-T rifluor^methyl phenoxy) -17,1 8,1 9 ,20-tetranor-; 16-(m-C hi or>phenoxy)-17,18,1 9 ,20-tetranor-; 16-(P^¹ luor-'phenoxy)-17 ,18,19,20-tetranor-; 16-Phenoxy-18 ,1 9 ,20-trinor-; . ^₁ Ί 5-Hethyl-16-phenoxy-!8,19,20-tri nor-; 16-Methy1-16-phenoxy-!8,19,20-trinor-; 15 ,!6-Dimethyl-!6-phenoxy-1 8,1 9,20-trinor-; 13,14-Didehydro-;

16,16-Dimethyl-l3,14-didehydro-; 16-Flüor -13,14-didehydro-; 16,16-Di fluor ·>1 3,1 4-di dehydro-; 17-.Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; -

1 7-(m-Trifl uor-rae thy! phenyl) -18,1 9,20-tri nor-1 3,14-di dehydro-;

17-(m-Chlor-phenyl)-18,19,20-trinor-1 3,1 4-didehydro-; 17-( p-Fl uor-phenyl) -18,19,20-tri nor-1 3,1 4-di dehydro-; 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,1 4-didehydro-;

- 90 -

809881/08 83

	1	6,16-Di met hy 1-17-pheny 1-18,19,20-tri nor-1	6-Fluor -1 7-phenyl-18,1 9,20-tri nor-13,14-	3,14-	6-(m-Chlor-phenyl)-17,18,19,20-tetranor-1	6-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-	6(m-Chlor-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-l	3,14-	-
		dehydro-;	6,16-Di fluor -17-pheny1-18,19,20-trinor-1	•	dehydro-;	6-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-
di	1	dehydro-;	didehydro-;	1	6-(m-Trifluor-methylphenoxy)-17,18,19,20-	6-Phenoxy-!8,19,20-trinor-13,14-didehydro	;
	1	1	3,14-	1 1	,14-didehydro-;	6-Methyl-16-phenoxy-l8,19,20-trinor-13 ,14	didehydro-;
	1		I 1	1	3,14-Dihydro-;	tetranor-
di		6-Phenyl-17 ,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;	hydro-;	6-Methyl-13,14-dihydro-;
	6-(m-Trifluor-methyl phenyl )-17,18,19,20-tetranor-		ö.ie-Dimethyl-lS.H-dihydro-;	3,14-dide-
	,14-didehydro-;		6-Fluor -13 ,1 4-di hydro-;
13	1		6,16-Difluor -1 3 J 4-di hydro-;	-;
		7-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;	-di dehydro-;
di		- 91 -
13
	1
	1
1
1
1
• 1
1
1

809881/0883

1 7- (m-T ri f 1 uor-me thyl phenyl ) -18,1 9,20- trinor-1 3,14-

dihydro-;

17-(m-Chlor-phenyl ) -1 8 ,1 9 ,20-tri nor-1 3 ,H-di hydro- ; .l7-(p-Fluor-phenyl )-18,l 9,20-trinor-1 3 ,14-di hydro- ; 16-Methy1-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16,16-Di methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-1 3,14-dihydro-; 16-Fluor -17-pheny1-18.19,20-trinor-13,14-dihydro-;

16,16-Difluor -1 7-phenyl-1 8 ,1 9 ,20-tri nor-1 3 ,1 4-" dihydro-;

1 6-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-l3,14-dihydro-;

1 6-(m-Trifluor-methyl phenyl )-l 7 ,1 8 ,1 9 ,20-tetranor-13,14-dihydro-;

16-(m-Chlor~phenyl ) -1 7 ,18 ,1 9 ,20-tetranor-l 3 ,14- _v dihydro-;

16-( p-Fl uor-phenyl )-l 7 ,18 ,1 9 ,20-tetranor-l 3 ,14-dihydro-;

16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; l6-Methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-l3,14-dihydro-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 1 6- (m-TiM fluor-methyl phenoxy) -17 ,18,1 9,20-tetra nor-,1 4-di hydro-;

1 6-(m-Chi or>pheno xy)-l 7,18,19 ,20-tetranor-l 3,14-di hydro- ;

16-(p-Fluor-phenoxy)-17 ,18,19,20-tetra nor-1 3,14-di hydro- ;

16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

13-ci s- ;

- 92 -

16-Methyl-l3-cis-;

16-Fluor-,-13-CiS-*;

16,16-Di fluor -=-1 3~:cis.-;

17-Phenyl -18,1 9,20-rtri npr-13-ci.s-;.

1 7-(m-Trifluor-methyl phenyl )-l 8 ,1 9 ,20-trinor-l 3-cis-.; 17-(m-C hi or-pheny I)-I 8,19,20

16-rMethyl -17 -phenyl -18,1 9,20- trinor-13-cis-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor*13fcis-; 16-Fluor tl7-phenyl-18,19,20-trinor-13-cis~i 16,16-Di fluor -17rphenyl-18 ,19 ,20-trinor-13-cis-; 16-Phenyl-17 ,18,19 ,20-tetranor-l 3-cis-; 16-Cm-Trifluor-methylphenyl)-l7 ,18,19 ,20-tetranor-13-cis-;

16-(m-Chlor-phenyl)-17 ,18 ,19 ,20-tetranor-l3-cis-; - l6-(p-Fluor-phenyl)-17,18,19,20-tetranor-l3-cis-; l6-Phenyl-18,19,20-trinor-13-cis-; 16-Methyl -16~phenyl-18,19,?0-trinor-13-cis«; . 16-Phenoxy-!7,18 j 9.20-tetranor-l3-eiS-;

1 6- (nirTri. fluor-me thy! phenoxy) -17 ,18.19,20-tetranor-13-cis.-; ■

. · 16-.(m-Chlor-phenoxy)-17 ,18 ,1 9 »20-tetranor-l 3-cis-;

16-(p-Fluor-phenoxy)-17 ,l.e^g^O

- 93 -

809881/0883

2,2-Di

fl

uor

^l

5-methyl-;

phenyl)-18

8,1

9,20-tri

. ■

,19,20-

nor-;

phenyl)-17

8,19,20-

phe

noxy)-li

2,2-Di

fl

uor

-1

6-met hy!-.;

6,16-difluor -17-phenyl

9,20-tri

-18,19,20-

9,19,20-

2,2-Di

fl

uor

-1

6 ,16-dimethyl-;

8,1

9,20-tri

nor-;

7,1

r-;

2,2-Di

fl

uor

-1

6-fluor -;

8,1

nor-;

6-phenyl-17 »18,1 9^O-tetranor-

7,1

9,20-tri

2,2-Dt

fl

uor

-1

6,16-difluor .- ;

8,1

nor-;

ö-Cm-tri f 1 uor-methyl

ino

6-ph en oxy-! 7,18,19,20-tetranor-

2,2-Di

fl

uor

-1

6 ,16-dimethyl-17-phenyl

-18,19,20- '·

.'

8,1

6-(m-trifluor-methyl

,18,19,20-

2,2-Di

fl

uor

-1

6-(m-chlor-phenyl )-l

2,2-Di

fl

uor

6-fluor -17-phenyl-l

9,20-tri

6-(p-fluor-phenyl)-!

- 94 -

-tetranor-;

trinor-;

-1

6-phenyl-18,19,20-tr

-tetranor-;

2,2-Di

fl

uor'

-1

6-methyl-16-phenyl-l

2,2-Di

fl

uor

-1

' nor-;

2,2-Di

fl

uor

-1

-;

2,2-Di

fl

uor

',18,19,20-

tri nor-;

-1

2,2-Di

fl

uor:

-1

2,2-Di

fl

uor

t r i η ο r - ;

-1

2,2-Di

fl

uor

-1

7-phenyl-18,19,20-trinor-;

2,2-Di

fl

uor

7-(m-trTfluor-methyl

tetranor-;

-1

2,2-Di

fl

uor

-1

7-(m-chlor-phenyl)-l

2 ,2-Di

fl

uor

-1

7-(p-fluor-phenyl )-l

2,2-Di

fl

uor

-1

6-methyl-17-phenyl-l

2,2-Di

fl

uor

-1

2,2-Di

fl

uor

-1

2,2-D.i

fl

uor'

tetranor-;

809881/0883

2628036

2

,2-Di

fluor

-lS-Cm-chlor-phenoxyj-^jlB.ig^O-tetranor-;

,2-Di

fl uor

fl uor

2

,2-Di

.2',1C

,2-Di

fluor

-17-(m-chlor-phenyl)-l8,19,20-trinor -

-16-pheny1-17,18,19,20-tetranor-13,U-

,2-Di

fluor-

-16-(p-fluor~phenoxy)-17,18,l9,20-tetranor-;

i dehydro-;

,14-didehydro-;

14-di

ro-;

tetranor-13

dehyd

,2-Di

fl uor

-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;

,2-Di

2

»2,16

,2-Di

-17-(p-fluor-phenyl)-18,19,20-trinor-

-16-(m-trifluor-methyl phenyl)-17,18,19,20-

,2-Di

fluor

-16-methy1-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;

nor-13,

d e h y d r ο - ;

dehydro-;

dehydro-;

,2-Di

fluor

-16-methyl-13,14-didehydro-;

2

2

-16 -methyl-17-pheny1-18,19,20-trinor-

,2-Di

fluori

-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-;

di

dehyd

,2-Di

fl uor

-16-fluor -13 ,14-didehydro-;

2

-16 ,16-di methyl-17-phenyl-18,19,20-tri-

,2-Di

fl uor-

-16,16-difluor -13,14-didehydro-;

di

ro-;

,2-Di

fluor

-17-phenyl-18,19,20-trinor-13 ,14-di dehyd ro-";.

-Trifluor -17-phenyl-1 8 ,1 9 ,20-tri nor-1 3 ,1 4-

,2-Di

fluor

•-17-(m-trifluor-methylphenyl )-l 8,1 9,20-

di

2

13,14

-didehydro-;

2

,2-Di

fluor

,1 6-Tetraf 1 uor -1 7-phenyl-1 8 ,1 9 ,20-tri nor-1 3 ,U-

2

,14-didehydro-;

2

2

fluor

2

,14-d

2

2

fluor

2

14-di

2

2

2

tri nor-

13

13

13

809881 /0S83 '

is

2,.2-Di

fluor

2,2-Di

2,2-Di

fl uor

fluor

. 2,2-Di

fl uor

-1

6

-(m-chlor-phenyl)-!7,18,19,20-

tetranor-

6

fluor

f 1 uor

-1

7

-(m-chlor-phenoxy)-17,!8,19,20

,18,'l9,20-

3

di hydro-;

■

nor-

1

3,14-didehydro-;

idehydro-;

fl uor

fluor

fluor

3,!4-dihydro-;

3,14-di hydro- ;

_

-(m-chlorrphenyl)-18,19,20-tri

9,20-

2,2-Di

2,2-Di

3.14-didehydro-;

fl uor

-1

6

-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-

didehydro-;

6

2,2-Di

-1

-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14

-tetranor-

nor-

2.,2-Di

tetranor-13,

fluor-

2,2-Di

-Trif!

-1

6

-methyl-16-phenyl-18,19,20-tri

nor-13,14-

6

-(p-fluor*pheny!)-18,19,20-tri

nor-

di dehydro- ;

2,2-Di

,16-Tfi

-1

-didehydro-;

1

fl uor

2,2-Di

fluor

-1

6

-phenoxy-17, !8,19,20-tetranor-13,14-

3

-methyl-16 τ ph enoxy-!8,19,20-trinor-·

-methyl-17-pheny1-18,19,20-tri

d

14-did

2,2,16

fluor

6

fl uor

2,2,16

-1

6

-(m-trifluor-methy!phenoxy)-!7

6

,14-di hydro- ;

- 96 ~

1

3,14-didehydro- ;

2,2-Di

ehydro-;

uor

-methyl -1.3 ,1 4-di hydro- ;

2,2-Di

' 2,2-Di

-1

tra

,16-dimethyl-13,14-dihydro-;

2,2-Di

trinor-1 3,1 4

-1

-13,14-dihydro-;

-!

-1

fluor -13,14-dihydro-;

1

-1

-dihydro

-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-

fl uor

7-{m-tri fluor-methy!phenyl )-18,l

1

-1

3,14-dihydro-;

-

-!

2,2-Di

7

1

-!

7

6

809881 /0883

2,.

2,

2-Di fluor

-16

-16

,16-dimethy1-17-phenyl-18,19,20-trinor-

,2-Difluor

,2-Difluor

,2-Difluor

-16

-(m-chlor-phenyl)-l7,18,19,20-tetranor-

6-(m-chlor-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-

1

3,14-di

3,14-di

hydro- ·,

i hydro-*, .

13 ,14-dihydro-;

i hydro-;

2,

2,

2,16-Trifl

uor

-16

•-17-phenyl-18,19,20-^1^0^13,14-

,2-Difluor

2

-16

-(p-fluor-phenyl )-17 ,18 ,1 9 ,20-tetran.or-

6-(p-fluor-phenoxy )"·-17,18,19,20-tetranor-

d

ihydror

3,14-di

i hydro-;

13,14-d

2,

2

2,16,16-Tetra

fluor -1 7-phenyl-18,19,20-tri nor-

,2-Di fluor

-ie

> -phenyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-

- 97 -

1

3,14-di

hydro-;

tetranor-13 ,14-di

2,

2-Di fluor ,

-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-

2

-1

6-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-

dihydro-

• >

-

2 ,Di fluor

-(m-trifluor-methylphenyl)-17 ,18,1 9,20- ■-

. -1

6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-

2,

-13,14-dihydro-;

•

tetranor

2-Difluor .

-1

6-(rn-tri fl uor-methyl phenoxy)-17 ,18,19,20-

hydro-;

hydro-;

1

2-Difluor

-1

hydro-;

1

,2-Difluor

-1

13,14-dihydro-;

2

13,14-d

2

13,14-d

2

8 0 988 1 TO?Γ8 3

282609F /föO

3,14

2,.2-Di

fl

3-ci

3-ci

2,2-Di

fl

uor

-1

6

-1

7

-1

6

-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro- ; '

2,2-Di

fl

S-;

fl

uor

-1

6

-1

7

„Ί

6

-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor- •

1

-dihydro-

3-ci

2,2-Di

fl

;

•

2.,2-Di

2,2-Di

uor

-1

3

-1

7

-1

6

-eis-; i

2,2-Di

13-c

2,2-Di

uor

•-1

δ

-methyl-13-cis-; . ·

2,2-Di

is-;

uor

-1

6

-1

7

-1

6

,lö-dimethyl-IS-cis-;

2,2,16

2,2,16

-Trifl

uor

-1

6

-13-cis-;

2,2,16

3-ci

2,2,16

,1

6-Tetra

-1

6

fluor -13-cis-;

2,2-Di

s- ;

fl

uor

-pheny1-18,19,20-IrInOr-TS-CiS-;

2,2-Di

2,2-Di

fl

uor

uor

-(m-trifluor-methyl phenyl}-18,19,20-

trinor-13-ci

tetra

2,2-Di

S-

■;

6-Tetra

nor-13-

fl

uor

-(m-chior-phenyl)-18,19,20-trinor-

1

1

2,2-Di

uor

•

S-;

fl

uor

uor

-(p-f1uor-pheny1)-18,19,20- trinor-13-ci s-;

1

2,2-Di

fl

uor

S-;

-(met hyl-1 7-pheny 1-18,19,20-trinor-13-ci S-; .

S-;

fl

uor

uor

,16-dimethyl-17-phenyl-18,1 9,20-trinor-

-Trifl

uor.

- -17-phenyl-18,19,20-^InOr-IS-CiS-;

,1

fluor -17-phenyl -18,19,20-trinor-

1

fl

-phenyl-^.ie.ig^O-tetranor-lS-cis-;

fl

-(m-tri fluor-methyl phenyl )-17 ,18 ,1 9,20-

ei

fl

-(m-chlor-phenyl)-17,18,19,20-tetranor-

m

fl

-(p-fluor-pheny1)-17,18,19,20-tetranor-

- 98 -

809881/0883

2 ,.2-Di fluor -16 -phenyl- 18,19,20-tr i nor-1 3-ci s - ; 2,2-Difluor -1 6-methyl -1 6-phenyl -18,19,20-tri nor-1 3-ci s -;

2,2-Di fluor . -1 6-phenoxy-! 7 ,lej^O

2,2-Di fluor -16-(m-trif1uor-methylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13-cis-; 2,2-Difluor -16-(m-chlor-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-3 - c i s - ; 2,2-Difluor.-16-(p-fluor-phenoxy)~17,18,19,20-tetranor-

3-ci S--,

2,2-Difluor-16~phenoxy-18,19,20-trinor-13-cis-; 2,2-Difluor -16-methyl-16-phenoxy-18 ,19 ,20-trinor-13-cis-; trans-2 ,3-Didehydro- ;

trans-2,3-Didehydro-l5-methyl - ; trans-2 ,3-Didehydro-l6-methyl-; trans-2,3-Di de hydro-16,16-dimethyl -; trans-2,3-Didehydro-16-f1uor - ; trans-2,3-Didehydro-l6 ,16-di fluor - ; trans-2.,3-Di dehydro-1 7-phenyl-18,'l9,20-trinor-; trans-2,3-Didehydro-l7-(m-trifluor-methy!phenyl}-18,19,20-trinor-;

trans-2,3-Didehydro-17-(m-chlor-phenyl)-18,l9,20-tri η ο r - ;

trans-2,3-Didehydro-l7-(p-fluor-phenyl)-l8,19,20-t r i η ο r - ; '

- 99 -

809881/0883

trans-2,3-Didehydro-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;

ti-a η s-2,3-Di de hydro-16,16-dimethyl -17-phe ny 1.-18,19,20-t r i η ο r - ;

trans-2 ,3-Di de hydro-16-f1uor -17-phenyl-18,1 9,20-tri nor-;

tr an s-2,3-Di dehydro-16 ,16-di fluor .-17-phe nyl -18,1 9,20-t r i η ο r - ;

. trans-2 ,3-Didehydro-16-phenyl-17,18,1 9,20-tetranor-;

trans-2,3-Didehydro-16-(m-tri fluor-methylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-;

trans-2,3-Didehydro-16-(m-chlor-phenyl )-17,18,19,20-tetranor-;

'trans-2 ,3-Didehydro-16-(p-fluor-phenyl)-17,18,19,20-tetranor-;

trans-2,3-Didehydro-16-phenyl-18,19,20-trinor-;

trans-2 _s3-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-;

trans-2 ,3-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-;

trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluor-methylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;

trans-2 ,3-Di dehydro-1 6- (ni -chi or- phenoxy) -17 J 8 ,1 9,20-t e t r a η ο r - ;

trans-2,3-Didehydro-16-(p-fluor-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-;

trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-18_>19,20-trinor-;

- 1OO -

809881 /0883

trans-2 ,3-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-;

trans-2 ,3-Didehydro~l3 ,14-didehydro-; trans-2 ,3-Didehydro-16-methyl-13,14-didehydro-; trans-2 ,3-Di de hydro-!6 ,16-dimethyl-13 ,14-didehydro- ; trans-2,3-Didehydro-l6-fluor--13 ,1 4-di dehydro- ; trans-2,3-Didehydro-16 ,16-difluor -13,14-didehydro-;

trans-2,3-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; ' ·

trans-2 ,3-Didehydro-17-(m-trifluor-methyl phenyl )-18,19,20^HnOr-U,14-didehydro-;

trans-2,3-Didehydro-17-(m-chlor-phenyl)-l8,l9,20-tri nor-1 3 ,14-didehydro- ; _s

trans-2,3-Didehydro-17-(p-fluor-phenyl)-18,19,20-tri nor-1 3,14-di dehydro-;

trans-2,3-Didehydro-16-methy1-17-pheny1-18,19,20-tri nor-1 3 ,1 4-didehydro-;

trans-2,3-Didehydro-16,16-dimethyl-17-phenyl 18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

trans-2,3-Didehydro-16-fluor -17-phenyl-18,l9,20-tri nor-1 3 ,14-di dehydro- ;

trans-2,3-Di de hydro-16,16-difluor -17-phenyl-18,19,20-tri nor-13 ,14-di dehydro-;

■ trans-2,3-Didehydro-!6-phenyl-17,18,19,20-tetranor- · ,14-didehydro-;

trans-2 ,3-Didehydro-16-(m-tri fluorrmethy!phenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;

- 101 -

809881 /0883

tr.ans-2 ,3-Didehydro-16-(m-chlor^phenyl )-17,18 ,1 9,20-tetranor-lS.U-didehydro-; . .

tra ns-2,3-Di dehydro-16-phenyl-18^9,20-tr inor-13,14-didehydro-;

trans-2,3-Didehydro-16-methyl-16-phenyl-18,19 ,20-

trinor-13 ,14-didehydro-;

trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-!7,18,19,20-tetranor-,14-didehydro-;

trans-2,3-Didehydro-16-(m-trifluor-methylphenoxy)-17,18,19 ,20-tetranor-13 ,14-didehydro-;

trans-2,3-Didehydro-16-(m-chi or-phenoxy)-17,18,19,20 -tetranor-13,14-didehydro-;

trans-2,3-Didehydro-16-phenoxy-!8,19,20-trinor-13,14-didehydro-;

trans-2 ,3-Didehydro-16-methy!-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13 ,14-didehydro-;

trans-2,3-Didehydro-13,14-dihydro- ; trans-2 ,3-Didehydro-16^methy!-13,14-dihydro-; trans-2,3-Didehydro-16 ,16-dimethyl-13,14-dihydro. _; trans-2 ,3-Didehydro-16-fluor -13 ,14-dihydro-; trans-2 ,3-Didehydro-16,16-difluor -13 ,14-dihydro-;

trans-2,3-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;

trans-2,3-Didehydro-17-(m-trifluor»methy!phenyl)-,19,20-trinor-l 3,1 4-di hydro-;

trans-2 ,3-Didehydro-17-(m-chlor-phenyl)-10»19₄20-trinor-13,14-dihydro-;

~ 102 -809881 /0883

tr.ans-2 ,3-Didehydro-l	7-(p-fluor-phenyl }-18,l	9,20-	6-(m-chlor-phenyl)-17,l	8,19,	9,20-	tri nor-	-
13,14-dihydro-;	'
trans-2,3-Didehydro-l	6-methyl-17-phenyl-18,1	9,20-	6-(p-fluor»phenyl)-17J	8,19,	t r i η ο r -
13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-l	6 ,16-dimethyl-17-phenyl	-18,1		6-phenyl-! 8.,19,2O-trinor-13,	9,20-
trinor-13,14-dihydro-;
trans-2 ,3-Didehydro-l	6-fluor -17-phenyl-l8,l	9,20-	6-methyl-16-phenyl-18,1
trinor-13,14-dihydro-;
' trans-2,3-Didehydro-l	6,16-difluor -17-phenyl	-18,1	6-phenoxy-17,18,19,20-t	9,20- '*
trinor-13,14-dihydro-;			-
trans-2,3-Didehydro-l	6-phenyl-17,18,l9,20-		6-(m-trifluor-methylphe
tetranor-13,14-dihydro-;			dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-l	6-(m-trifluor-methy!phenyl)-	103 -	17,18-
19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-l	20-
tetranor-13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-l	20-
tetranor-13,14-dihydro-;
trans-2,3-Didehydro-l	14-
dihydro-;
trans-2 ,3-Didehydro-l
trinor-13 ,14-dihydro-;
trans-2 ,3-Didehydro-l	etranor-
13,14-dihydro-;
trans-2 ,3-Didehydro-l	noxy)
17,18,19,20-tetranor-13,14-

809881 /0883

*

dehydro-1

14-

trans-2,3-Di

dehydro-1

/[I/I/ .

*

8,19,20-

■

-_ -"

7-(m-tri fluor-methyl phenyl)-

,20-

dehydro-1

'•tetranor-13 ,1 4-dihydro-;

dihydro-;

6-(m-chlor-pnenoxy)-17,l

9,20-tri-

tetranor-13,14-dihydro-;

-13

trans-2 ,3-Di

dehydro-1

•

8,19,20-

7-(m-chlor-phenyl)-18,19

,20-

13,

,14-dihydro-

a

6-(p-fluor-phenoxy)-17,l

•

trans-2 ,3-Di

dehydro-1

6-phenoxy-18,19,20-trinor-

7-(p-fluor-phenyl)-18,19

,20- .

trans-2,3-Di

trans-2,3-Di

nor

trans-2,3-Di

dehydro->l

trans-2,3-Di

dehydro-1

6-methyl-16-phenoxy-!8 ,1

6-methyl-17-phenyl-18,19

trans-2,3-Di

dehydr.o-1

trans-2,3-Di

dehydro-1

3»cisM

-

6,16-dimethyl-17-phenyl-

,20-

eis

trans-2,3-Di

dehydro-1

6xmethyKl 3-cis-j

*■»

6,16-dimethyl-13-cis-;

6-fluor -17-phenyl-18,l9

19,

trans-2,3-Di

dehydro-1

6-fluor -13-cis-;

13-

20-trinor-13

-eis-;

6,16-difluor -13-cis-;

104 -

nor

trans-2,3-Di

dehydro-1

7-phenyl-18 ,19 ,20-trinor

18,

-13-cis-;

nor

trans-2 ,3-Di

dehydro-1

tri

-13-cis-;

nor

trans-2 ,3-Di

dehydro-1

tri

-13-cis-;

19,

trans-2,3-Di

dehydro-1

tri

20-trinor-13

-eis-;

nor

trans-2,3-Di

dehydro-1

18,

-13-cis- ;

tri

809881 /0883

/or

trans-2, •	3-Didehydro-16,16-difluor· -17-phenyl-18,19,20-	3-Didehydro-16-(m-chlor-phenyl)-17,18,19,'20-	, 3-Didehydro-l6-(m-chlor-phenoxy}-17,18,19,20-	,3-Didehydro-16-(p-fluor-phenoxy)-17,18,19,20-	, 3-Didehydro-l6-phenoxy-18,19,20-trinor-	- 105 -
trinor-13-cis-	•	s -J '	tetranor-13-cis-;	tetranor-13-cis-;
trans-2,	S-Didehydro-U-phenyl-n.ie.ig^O-tetranor-	3-Di dehydro-1 6-(p-fluor-phenyl)-17 ,18 ,19,20-	trans-2	trans-2	,3-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-
13 , - c i s - ;	• ·	S-; .	13-cis-;	■ y
trans-2,	3-Didehydro-l6-(m-trifluor-methy!phenyl)-	3-Didehydro-l6-phenyl-18,19,20-trinor-	trans-2
17,18 ,19,20-tetranor-13-ciS-;		trinor-13-cis
trans-2 ,	3-Di de hydro'-! 6 -methyl -16 -phenyl -18,1 9,20-
tetranor-13-ci	-; -
trans-2,	,3-Didehydro-^6-phenoxy-^7,18,^9,20-tetranor-
tetranor-13-ci
trans-2,	, 3-Didehydro-l6-(m-tri fluor-methy!phenoxy)-
13-cis-;	17 ,18,1 9 ,20-tetranor-1 3-ci S-;
trans-2 j	trans-2
trinor-13-cis
trans-2
13-cis-;
trans-2

809881/0883

sowie ihre entsprechenden 11-Desoxy-PGF--Analoga, bzw. ihre entsprechenden 11-Desoxy-11-hydroxymethyl-PGF--Analoga.

Ferner wurden unter Einhaltung der oben beschriebenen Arbeitsbedingungen die entsprechenden Hydrochloridsalze jeder der oben genannten Verbindungen hergestellt, und auch von denjenigen der oben angegebenen Verbindungen, die in Form der freien Säure vorhanden sind, die entsprechenden Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen.

Beispiel 8

Herstellung des 9-Desoxy-9a, 5-nitrilo-PGF.. -methy!esters.

Reaktionsstufe A:

2,0 g des cis-4,5~Didehydro-PGF.j-methylesters werden in 6 ml Dimethylformamid aufgelöst und man kühlt auf O⁰C und vereinigt mit 1,72 g an t-ButyldimethylsilyIchlorid, sowie 1,55 g an Imidazol und 6 ml an Dimethylformamid. Die so erhaltene Mischung wird 2 Stunden lang bei O⁰C gerührt und anschliessend während weiteren 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Sobald die Analyse mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie anzeigt, dass die Reaktion vollständig abgelaufen ist, wird die Reaktionsmischung in Kochsalzlösung eingegossen, und mit Hexan ausgeschüttelt. Die vereinigten Hexanextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der so erhaltene Rückstand auf 200 g Silicagel chromatographiert, \/obei man als Elutionsmittel eine Mischung aus 15 % Essigsäureäthylester in Hexan verwendet. Man erhält dabei 2,3 g an dem cis-4,5-Dideh3^rdro-PGF-a-methylester-11,15-bis-(t-buty!dimethylsilyläther).

- 106 -

809881/0883
ORIGINAL INSPECTED

Reaktionsstufe B:

2,3 g des Reaktionsproduktes aus der Reaktionsstufe A sowie 2,02 g an Triphenylphosphin und 9 42 mg an Benzoesäure in 35 ml Tetrahydrofuran werden auf O⁰C gekühlt, und dieses Material wird zu einer Mischung aus dem Diäthylester der Azodicarbonsäure (Diäthyl-azodicarboxylat) in 5 ml Tetrahydrofuran während eines Zeitraumes von 5 Minuten zugesetzt. Dann rührt man 30 Minuten lang bei 0⁰C und anschliessend wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird dann in 100 ml einer Mischung aus Essigsäureathylester und Hexan im Mischungsverhältnis von 1:9 gelöst, und es werden 10 mg an Triphenylphosphinoxid zugesetzt. Dann rührt man 1 Stunde lang und filtriert die erhaltene Mischung ab, und die Feststoffe werden mit Essigsäureathylester und Hexan gewaschen. Das Filtrat wird dann mit Hexan verdünnt bis ein Gesamtvolumen von 300 ml erreicht ist, und man wäscht mit Natriutnbicarbonatlösung und mit Kochsalzlösung. Anschliessend wird dann die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, bis ein Rückstand erhalten wird. Dieser Rückstand wird dann auf 200 g Silicagel chromatographiert, wobei die Silicagelsäule unter Verwendung von einer Mischung aus Essigsäureathylester in Hexan im Mischungsverhältnis von 1 : 19 gefüllt wurde. Als Elutionsmittel wird ebenfalls eine Mischung von Essigsäureathylester in Hexan im Mischungsverhältnis von' 1:19 verwendet. Man erhält dabei 1,969 g an dem cis~4,5-Didehydro-PGF,,ß-meth.ylester-9-benzoat~ 7,15-bis(t-butyldimethylsiIylather).

Reaktionsstufe C:

1,96 g des Reaktionsproduktes aus der Reaktionsstufe B werden in 10 ml Methanol gelöst und die erhaltene Mischung wird zu einem 25-prozentigen Natriummethanolat (Natriummethoxid) in 1,5 ml Methanol sowie 2 ml an Tetrahydrofuran unter Verwendung einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt

- 107 -

809881/0883

und dann giesst man sie in eine Mischung aus Eis-Kochsalzlösung und Essigsäureäthylester in Hexan im Mischungsverhältnis von 1:4 ein. Man schüttelt dann mit Essigsäureäthylester und Hexan im Mischungsverhältnis von 1 : 4 aus, und die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Konzentrieren unter vermindertem Druck erhält man 1,98 g an dem rohen cis-4,5-Didehydro-PGF-ß-methylester~11,15-bis-(t-butyldimethylsilylather).

Reaktionsstufe D:

Eine Mischung des aus der Reaktionsstufe C erhaltenen Reaktionsproduktes sowie 10 ml Pyridin und 1,06 g an p-Toluolsulfonylchlorid wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, bis die Analyse mit Hilfe der DünnschichtChromatographie anzeigt, dass die Umsetzung vollständig ist. Dann wird die erhaltene Mischung auf O⁰C abgekühlt, und es werden, während man 10 Minuten lang rührt, 10 ml an Wasser zugesetzt. Die so erhaltene Mischung wird dann in eine Mischung aus Eis und Kochsalzlösung eingegossen und man schüttelt mit einer Mischung aus Essigsäureäthylester und Hexan im Mischungsverhältnis von 1 : 9 aus. Die erhaltenen organischen Extrakte werden dann mit Wasser, mit verdünnter Natriumbisulfatlösung, mit Natriumbicarbonat lösung und mit Kochsalzlösung gewaschen. Anschliessend wird die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 2,5 g des rohen cis^^-Didehydro-PGF-ß-methylester-9-(p-toluolsulf onat )-11,15-bis (t-butyldimethylsilyläthers) erhält.

Reaktionsstufe E:

Das Reaktionsprodukt aus der Reaktionsstufe D sowie 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser, sowie 60 ml Essigsäure werden bei Zimmertemperatur 48 Stunden lang gerührt. Anschliessend v/ird die erhaltene Mischung in eine Mischung

- 108 809881 /0883

aus Kochsalzlösung und Wasser im Mischungsverhältnis 1:1 eingegossen, und man schüttelt mit einer Mischung aus Essigsäure äthy Ie st er und Hexan im Mischungsverhältnis von 1 : 1 aus. Die vereinigten organischen Schichten v/erden dann sorgsam mit Natriumbicarbonat gewaschen, bis man basische pH-Werte erhält und dann wäscht man mit Kochsalzlösung weiter. Schliesslich v/erden die organischen Schichten über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das erhaltene rohe Produkt wird dann auf 250 g Silicagel chromatographiert, wobei das Silicagel in die Säule unter Verwendung einer Mischung von Essigsäureäthylester und Hexan/gepackt wurde. Man eluiert mit Mischungen aus Essigsäureäthylester in Hexan, beginnend mit 60 % Essigsäureäthylester in Hexan und endend mit 100 % Essigsäureäthylester. Bei dem Chromatographieren erhält man 1,15 g des reinen cis-4,5~Didehydro-PGF. ß-methylester-9-(p-toluolsulf onates).

Reaktionsstufe F:

1,115 g des aus der Reaktionsstufe E erhaltenen Reaktionsproduktes, 60 ml Hexamethylphosphoraraid und 6 g an Natriumazid werden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 40⁰C während 2 Stunden gerührt. Die Mischung wird dann gekühlt und in eine Mischung von Eis plus Kochsalzlösung plus Wasser, sowie Diäthyläther eingegossen, und man schüttelt mit Diäthyläther aus. Die vereinigten organischen Schichten werden dann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach engt unter vermindertem Druck ein, wobei man als Produkt 1,00 g an dem 9~Desoxy~9a-azido-cis-4,5-didehydro-PGF.. a-methylester erhält.

Reaktionsstufe Gt

500 mg des Reaktionsproduktes aus der Reaktionsstufe F werden in 50 ml Essigsäureäthylester eingebracht und 62 Stunden lang auf 80⁰C erhitzt. Anschliessend wird der Rückstand unter vermindertem Druck eingeengt, und man chromato-

- 109 / ο883

2825096

graphiert unter Verwendung von 75 g an Silicagel, das unter Verwendung einer l-Iischung von 20 % Methanol in Essigsäureäxhylester in die Säule eingefüllt wurde. Diese Mischung wurde auch als Elutionsraituol eingesetzt. Man erhält dann 250 bis 300 mg des im Titel genannten Produktes. Dieses Produkt zeigt die für die Gruppe der Formel -C=N- charakteristische Infra-

j rotabsorption bei 1660 cm" .

ί ■

'Für: The Upjohn Company

J Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Dr.HJTChr.Beil Rechtsanwalt

- 110 -

809881/0883

Claims (1)

1. BEIL» WOi-FF & BEIL

   RECHTSANWÄLTE
   ADELONSTRASSE 58
   FRANKFURT AM M- N 80

   13. Juni *;S78

   Paten insprüche:

   Prostacyclinanaloga der Formel

   (CHz)_p (,CHz)q

   R₈ Y ι -C— C -R

   Ii υ M₁ L₁

   worin Z,

   (CH₂)_r- CH₂-(1) N=C-CH₂

   (2)

   HN

   V^H₂

   -CH-

   )_r~ CH₂-

   CH₂

   oder

   (3)

   (CH₂)_r-NR₂-CH-Ch₂

   darstellt,

   309S81/08S3

   wobei Rp eine Alkylgruppe mit 1 bis h Kohlenstoffatomen oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet ;

   einer der Buchstaben p, q. und r die ganze Zahl 1 und die beiden anderen die ganze Zahl O darstellen;

   (1) -(CH₂) ^CH₂-CH₂-,

   (2) -(CH₂) -CH₂-CP₂- oder
   , (3) trans-(CH₂) -CH=CH-

   bedeutet, wobei g die ganze Zahl O, 1 oder 2 darstellt;

   Ro ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Hydroxymethylgruppe bedeutet;

   (1) trans-CH=CH-,

   (2) CiS-CH=CH-,

   (3) -CH₂CH₂-,

   (4) trans-CH=C(HaI)- oder

   (5) -C=C-

   bedeutet, wobei Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt; M«

   R₅ OH R₅ ^0H

   OR₅ ' H OR₅

   CF₃ OH CF₃ OH

   809881 /08S3

   HC=C OH * HC=C OH

   /^s oder ' ^
   H₂C=CH OH H₂C=CH OH

   bedeutet, wobei R₁- ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis h Kohlenstoffatomen darstellt;

   , R₁. oder

   ein Gemisch aus

   R₃ R₂₁

   bedeutet, wobei R, und Rj₁,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Methylgruppen oder Fluoratome bedeuten mit der Maßgabe, daß nur dann einer der Reste R₃ und R₁^ ein Fluoratom bedeutet, wenn der andere ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt;

   80 9 881/0 883

   (1) die Gruppe -COOR , wobei R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppe, durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylgruppen mit bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, in p-Stellung durch

   0 I

   i !

   (a) -NH-CR₂₅ ;

   oder

   0 I! (d) CH=N-NHC-NH₂

   substituierte Phenylgruppe, wobei Rp₁- eine Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl-, Benzamidophenyl- oder -NH₂-Gruppe bedeutet, Rg eine Methyl-, Phenyl-, -NHp- oder Methoxygruppe darstellt und R₂₇ ein Wasserstoffatom oder eine Acetamidogruppe bedeutet; oder ein pharmakologisch verträgliches Kation darstellt;

   (2) die Gruppe -CH₂OH oder

   (3) die Gruppe -COLj₁. bedeutet, wobei L₂,

   80988 1 /0883

   Ca) eine Aminogruppe der Formel -NR₂₁Rp₂ darstellt, wobei R₂₁ und R₂₂ Wasserstoffatome; Alky!gruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylgruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; Aralkylgruppen mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen; Phenylgruppen; durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalky!gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppen; Carboxyalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carbamoylalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Cyanoalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Acetylalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Benzoylalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen substituierte Benzoylalkylgruppen; Pyridylgruppen; durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylgruppen; Pyridylalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; durch 1, 2 oder 3 Chloratome, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyridylalkylgruppen; Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Dihydroxyalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Trihydroxyalkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der weiteren Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R₂₁ und R₂₂ von Wasserstoffatomen, Alkylgruppen oder Cycloalkylgruppen verschieden ist;

   809881/088 3

   (b) eine Cycloaminogruppe ausgewählt aus

   ■G(

   R₂ ι

   '22

   -M Ö

   • R22

   -N NR₂₁

   R₂ 2

   oder

   R21

   •22

   2 1

   21

   I₂₂

   • R2 ι

   R22

   wobei Ry₁ und R die vorstehenden Bedeutungen aufweisen;

   Cc) eine Carbonylaminogruppe der Formel -NRp,COR wobei R₂₃ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₁ die vorstehende Bedeutung aufweist;

   (d) eine Sulfonylaminogruppe der Formel -NRp,SOpRp.,
   wobei R₂₁ und R die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, oder

   80 9 831/0883

   (e) eine Hydrazinogruppe der Formel -NR₂₃R₂₂₁ ^darstellt» wobei Rpi, eine Amidogruppe der Formel ~^ΝΚ2ΐ^Κ22 S^eifläß vorstehender Definition oder eine Cycloamiⁿogruppe gemäß vorstehender Definition darstellt;

   R₇ die Bedeutung (D -(CHa)_1n-CH₃,

   oder

   (3)

   aufweist, wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, h eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt; s die ganze Zahl O, 1, 2 oder 3 bedeutet und T ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Trifluormethylgruppe, Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Einheiten T von Alkylgruppen verschieden sind; sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen, bei denen /EL keine Alkylcarbonylgruppe und R. kein pharmakologisch verträgliches Kation sind.

   2. Prostacyclinanaloga nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ro der Formel eine Hydroxymethylgruppe bedeutet.

   3. 9,H-Dideoxy-lla-hydroxymethyl-9a_i6-nitrilo-PGF₁.

   4. Prostacyclinanaloga nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   daß R₀ der Formel ein Wasserstoffatom bedeutet, ο

   809881 /0883

   5. 9,ll-Dideoxy-9a,6-nitrilo-PGF₁.

   6. Prostacyclinanaloga nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rn der Formel eine Hydroxylgruppe bedeutet.

   7. Prostacyclinanaloga nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß ρ der Formel die Zahl 1 bedeutet.

   8. 9-Deoxy-9a,6-nitrilomethylen-PGF^.

   9. Prostacyclinanaloga nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß q der Formel die Zahl 1 bedeutet.

   10. 9-Deoxy-9u,5-nitrilo-PGF^

   11. Prostacyclinanaloga nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß r der Formel die Zahl 1 bedeutet.

   12. Prostacyclinanaloga nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß Zp die Bedeutung

   NH - CH - CH₂v

   aufweist.
   13. (6R)- oder (6S)-9-

   ί. Prostacyclinanaloga nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß Zp die Bedeutung

   CHp
   ^ - I - CH

   aufweist.

   809881/0883

   15 · (6R)-N-Methy 1-6,90--ImXnO-

   16. (6S)-N-Acety1-6,9α-

   17. (6R)-N-Methy1-6,9Q-

   18. (6s)-N-Acetyl-6,90.-XmXnO-

   19. Prostacyclinanaloga nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß Z₂ die Bedeutung

   =C - CH

   aufweist.

   20. Prostacyclinanaloga nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ die Bedeutung cis-CH=CH- aufweist.

   21. 9-Deoxy-9a,6-nitrilo-cis-13-PGF₁.

   22. Prostacyclinanaloga nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ der Formel die Bedeutung -C=C- aufweist.

   23. 9-Deoxy-9a,6-nitrilo-13,14-didehydro-PGF^^.

   24. Prostacyclinanaloga nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ der Formel die Bedeutung trans-CH=C(Hal)- aufweist.

   25. 9-Deoxy-9a,6-nitrilo-l4-chlor-PGF₁.

   26. Prostacyclinanaloga nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ der Formel die Bedeutung -CH₂CH₂- aufweist.

   809881 /0883

   AU

   27. 9-Deoxy-9a,6-nitrilo-13 ,l¹i-dihydro-PGF₁.

   28. Prostacyclxnanaloga nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß Y₁ der Formel die Bedeutung trans-CH=CH- aufweist.

   29. Prostacyclxnanaloga nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ die Bedeutung -(CH₂) -CH₂-CF₂- aufweist.

   30. 2,2-Difluor-9-deoxy-9a,6-nitrilo-15-methyl-PGF₁.

   31. Prostacyclxnanaloga nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet,

   daß Ζ_Λ der Formel die Bedeutung trans-(CH^) -CH=CH- aufweist.
   1 2 g

   32. Trans-2,3~didehydro-9-deoxy-9a,6-nitrilo-PGF₁.

   33- Prostacyclxnanaloga nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß Z₁ der Formel die Bedeutung -(CH_P) -CH₉-CH,- aufweist.

   34. Prostacyclxnanaloga nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß g 0 bedeutet.

   35· Prostacyclxnanaloga nach Anspruch 3^, dadurch gekennzeichnet, daß R₇ der Formel

   2'h

   bedeutet.
   36. 9-Deoxy-9a,6-nitrilo-17-phenyl-l8,19,20-trinor-PGF₁,

   80988 1/0883

   37· Prostacyclinanaloga nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß R„ der Formel

   bedeutet.
   38. 9-Deoxy-9a,6-nitrilo-l6-phenoxy-17_>l8₃19,20-tetranor-PGF₁.

   39· Prostacyclinanaloga nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet,

   daS R₇ der Formel die Bedeutung -(CH₀) -CH, aufweist.
   7 ^ m 3

   40. Prostacyclinanaloga nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß m die Zahl 3 bedeutet.

   41. Prostacyclinanaloga nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß X₁ der Formel die Gruppe -COLi, bedeutet.

   42. 9-Deoxy-9a,6-nitrilo-PGF₁-amid.

   43. Prostacyclinanaloga nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß X₁ der Formel die Gruppe -CH₂OH bedeutet.

   44. 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-9-deoxy-9a,6-nitrilo-PGF₁.

   45. Prostacyclinanaloga nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß X₁ der Formel die Gruppe -COOR₁ bedeutet.

   46. Prostacyclinanaloga nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß R₁- eine Methylgruppe darstellt.

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   47- 9-Deoxy-9a_J6-nitrilo-15-methyl-PGF₁.

   48. Prostacyclinanaloga nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß Rf- ein Wasserstoff atom darstellt.

   49- Prostacyclinanaloga nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R, und R^ ein Fluoratom bedeutet.

   50. 9-Deoxy-9a,6-nitrilo-l6,l6-di₁

   51. Prostacyclinanaloga nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R-, und R^ eine Methylgruppe darstellt.

   52. 9-Deoxy-9a,6-nitrilo-l6,l6-dimethyl-PGF₁.

   53« Prostacyclinanaloga nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß R, und Rn Wasserstoffatome bedeuten.

   54. 9-Deoxy-9a,6-nitrilo-PGF₁-methylester.

   55· 9-Deoxy-9tt,6-nitrilo-PGF₁-tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz

   56. 9-Deoxy-9a,6-nitrilo-PGF₁-hydrochlorid.

   57. 9-Deoxy-9<x,6-nitrilo-PGF.^

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