CH632743A5 - Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit einer 4,5-doppelbindung. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstel-45 lung neuer optisch aktiver Prostaglandine der Formel wobei R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet, Y! trans-CH =CH- oder -CH2CH2-, R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest -OR3, wobei R3 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s 0,1,2 oder 3 darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und pharmakologisch zulässige Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 3 eine optisch aktive Verbindung der Formel re " (t)s

-jj-c-o-ZV

mi rs

(XXVI a)

oder einer razemischen Form aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren herstellt und diese Verbindung dann sauer dehy-dratisiert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

(I)

oder razemische Verbindungen aus einer Verbindung obiger Formel und ihrem Enantiomeren, worin J) einen der folgen-55 den Carbocyclen darstellt:

V / HOx .

ÌX <X

60 HO' HO' '

Rj ist Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen, der Phenylrest 65 oder ein durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrest,

Mi ist R2 OH oder R2 OH,

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4

wobei R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet, Yx ist trans-CH=CH- oder -CH2CH2-, Rg und R9, die gleich oder verschieden sein können, sind Wasserstoff oder Methyl, T ist ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluor-methyl oder ein Rest -OR3, wobei R3 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s ist 0,1,2 oder 3, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind und deren pharmakologisch zulässige Salze. In den Rahmen der Formel I fallen Verbindungen der Formeln

< '

'c00h

X

t).

t)<

t),

worin Rx, R2, R8, R9, T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Ferner fallen in den Rahmen der Formel I Verbindungen, die den Formeln II, III und V entsprechen, jedoch eine der folgenden unteren Seitenketten

R

a

:—c—

' \ t '2 oh r9

I8

-ch2-ch2^c ç—

re oh rs t )t

XHSCH^—C~ / \

?■

r2 oh rs t),

IX

' Als Prostaglandine sind bestimmte Verbindungen bekannt, so z.B.

Prostaglandine E2 (PGE2)

0, ^ ^

^ ^ ooh

10

H0' H" "OH

lr 15 Prostaglandin F2a (PGF2a)

HOv.

20

HO'' H" "OH

Prostaglandin F2ß (PGB2ß)

m

XI

c00h

XII

c00h

XHI

Prostaglandin A2 (PGA2)

c00h xiv

"-0H

40 und Prostaglandin B2 (PGB2)

c00h

VII

viii anstelle der Seitenketten der obigen Formeln besitzen.

Die Erfindung betrifft insbesondere neue Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen der Formeln I bis IX. Die Zwischenprodukte, die in diesen Verfahren nützlich sind, sind ebenfalls neue Verbindungen.

Die neuen Verbindungen der Formeln I bis IX besitzen eine Verwandtschaft zur Prostansäure, die folgende Formel und Bezifferung hat:

XV

Auch Verbindungen, die als Analoga der Prostaglandine zu betrachten sind und ebenfalls mit der Prostansäure in Beziehung 50 stehen, sind bekannt. So sind beispielsweise Verbindungen entsprechend den Formeln XI, XII, XHI und XIV bekannt, die jedoch anstelle des Wasserstoffatoms am C-15 einen Methyloder Äthylrest besitzen, siehe z.B. die US-PSS 3 728 382 und 3 812 179 und die DOS 2 145 600. Ferner sind Verbindungen ss bekannt, die den Formeln XI, XU, XIII und XIV und deren vorstehend erwähnten alkylsubstituierten Derivaten entsprechen, jedoch umgekehrte stereochemische Konfiguration am C-15 besitzen, vergleiche z.B. die US-PSS 3 804 889 und 3 804 809 und DOS 2 145 600.

60 Ferner sind den bekannten Prostaglandinen analoge Verbindungen bekannt, die keine Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen C-13 und C-14 besitzen wie z.B. das PGE2 und PGF2a, siehe z.B. Hamberg et al., Ann. N.Y. Acad. Sei. 180,164 (1971), und J. Biol. Chem. 246,1073 (1971), ferner 65 Änggard et al., J. Biol. Chem. 240,1930 (1965) und Mem. Soc. Endocrinology 14,107 (1966).

Ferner sind Verbindungen bekannt, die den bekannten Prostaglandinen analog sind, jedoch eine Kohlenstoff/Kohlen-

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stoff-Doppelbindung zwischen C-4 und C-5 aufweisen wie die Beim PGE2 gehören zu diesen biologischen Reaktionen:

genannten Verbindungen I bis III, V sowie VII bis IX, anstelle (A) die Herabsetzung des Blutdruckes, gemessen z.B. an der üblichen Doppelbindung zwischen C-5 und C-6 wie bei- anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten,

spielsweise im PGE2 und PGF2a (vergleiche die DOSS (B) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen

2 317 019 und 2 320 552). 5 z.B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duode-

Weiterhin sind Verbindungen bekannt, die anstelle eines num oder Colon von Wühlmäusen).

Teils oder der gesamten methyltherminierten Seitenkette von (C) Bewirkung lipolytischer Aktivität (nachgewiesen am

PGE2, PGF2a, PGF2p, PGA2 oder PGB2 eine Phenoxy- oder Antagonismus gegen die durch Epinephrin induzierte Freiset-

substituierte Phenoxygruppe aufweisen, vergleiche z.B. die NL- zung von Glycerin aus isolierten Rattenfettpolstern),

PSS 7 201 361 (Derwent Farmdoc CPI76 383 T-B) oder 10 (D) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung

7 306 462 (Derwent Farmdoc CPI 73 279 U-B) oder BE-PS unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Ver-

806 995 (Derwent Farmdoc CPI 38 259 V/21). abreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

In den obigen Formeln wie auch in späteren Formeln be- (E) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der zeichnen gestrichelte Bindungslinien zum Cyclopentanring Sub- Atmung bei asthmatischen Zuständen,

stituenten in a-Konfiguration, das heisst unterhalb der Ebene 15 (F) das Abschwellen der Nasenräume,

des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien zum (G) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachge-

Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, wiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhi-

das heisst oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Die Ver- bierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen wendung einer Wellenlinie (~) bezeichnet die Bindung von (zum Beispiel Arterienverletzung) oder chemische Einwirkung

Substituenten in a- oder ß-Konfiguration oder als Gemisch 20 (zum Beispiel ATP, ADP, Serotinin, Thrombin und Kollagen)

aus a- und ß-Konfiguration. verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung,

Die Moleküle der bekannten Prostaglandine (Formeln XI (H) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säu-

bis XV) sowie die Moleküle der erfindungsgemäss herstellbaren getieren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als neuen Verbindungen (Formeln I bis III, V und VII bis IX) Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstrua-

besitzen mehrere Asymmetriezentren und können daher in ra- 25 tionszyklus, und zemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei enan- (I) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermiszellen tiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, d.h. rechtsdre- und Keratin bei Tieren.

hend oder linksdrehend. Die oben gezeigten Strukturformeln „ . ... ,. , . , „ , .

..... ,r .. j • j j. Beim PGF2a gehören zu diesen biologischen Reaktionen: geben diejenigen optisch aktiven Verbindungen wieder, die ,. ^ „ rr.r , ^° „ 1 • l l 1 * Tv- i- • j- 1 ^ (A) die Erhöhung des Blutdrucks (gemessen z.B. an angleiche absolute Konfiguration wie die optisch aktiven Prostag- 30_ j -In . ,. . , , ,, r> ^ \ f j- ü noe n/nr n^r- a a . a asthetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),

landme z.B. PGEj, PGE2, PGF^, PGA2a, PGA, unePGA2 (ß) die Stimuli der Iatten Muskulatur (nachgewiesen aus bestimmten Saugetiergeweben besitzen, z.B. aus Vesikular- „ t. . ™ u . * T1 . •. v, ,

, « t_ £ o 1 • 1 j t.1-t. o z.B. an Tests mit Meerschweinchen-IIeum, Kanmchen-Duode-

drusen von Schafen, Schweinelunge und menschlichem Samen- _ , ^ , .. v

1 r . « ti . .. x 1 t 1 /-.u no num oder Colon von Wühlmäusen),

plasma (siehe Bergstrom et al., J. Biol. Chem. 238,3555 T u-u- ^ i jw • j

963), Horton, &perientia, 21,113 (1965^, Bergström et al. ^

Pharmacol. Rev. 20,1 (1968) und dortiger Literaturnachweis). abreichung vonProstaglandinsynthetase-Inhibitoren.

Das Spiegelbild sämtlicher obiger Formeln gibt das Enantiome- (D) ^ Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der re dieses Prostaglandms wieder Die razemische Form emes Atmung bei asthmatischen Zuständen,

Prostaglandms enthalt die gleiche Anzahl beider enantiomerer (E) das Abschwellen der Nasenräume,

Moleküle, und man benotigt eine der obigenFormeln und deren40 F); die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachge-

Spiegelbild, um das entsprechende razenusche Prostaglandin wiesen an der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhi-

korrekt wiederzugeben. Aus Zweckmässigkeitsgründen wird m u °, r. M t. , • i j r i j t_ -t. , . XT bierung der durch verschiedene physikahsche Emwirkungen der folgenden Beschreibung bei Verwendung emes «PG»-Na~ ✓ „ . ♦ i a ^ , » \ j , . , . .

... . .A , « J0 „ , t. A « j -xr t_ • (zum Beispiel Artenenverletzung) oder chemische Emwirkun-

mens diejenige opitsch aktive Form der betreffenden Verbin- v ✓ n a™ o „ v

, A j j. i . t. , i . t/" £' x- ♦ ^ gen (z.B. ADP, ATP, Serotmm, Thrombin und Kollagen) verur-

dung verstanden, die gleiche absolute Konfiguration wie PGEi, 450 ^ ^ , t-u -,

c- ... » v »4. . tt j 1* - • sachten Blutplattchenaggregation und Thrombusbildung, und aus Saugetiergeweben besitzt. Handelt es sich um eine razemi- , £. £1 7°.. ^ 0®!

, j-L • j j , j. r> . u (G) der Emfluss auf die Fortpflanzungsorgane von Saugetie-

sche Form, so wird das Wort «razemisch» oder die Bezeichnung v, ^ 1 ^ j t b toA L _ . _ .

jt j xT . «, ren als Mittel zur Einleitung der Wehen, zum Abort, als Cervi-

«dl» dem PG-Namen vorangestellt. , ,A r „ A x<r '' .

Die Konfiguration der seitenkettenständigen (C-15) Hydro- ^ilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszy-

xylgruppe in den Formeln XI bis XV wird gelegentlich als 50

S-Konfiguration bezeichnet, doch wird die Bezeichnung a für Beim PGA2 gehören zu diesen biologischen, Reaktionen:

diese Konfiguration bevorzugt. Es sei beachtet, dass zu den neu- (A) die Herabsetzung des Blutdrucks (gemessen z.B. an an-

en Verbindungen der Formeln I bis III, V sowie VII bis XI nicht ästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten),

nur die a-Konfiguration gehört, die durch eine gestrichelte (B) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen

Bindungslinie für die Hydroxylgruppe am C-15 dargestellt wird, 55 an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum sondern auch die entgegengesetzte Konfiguration am C-15, die oder Colon von Wühlmäusen),

als epi- oder ß-Konfiguration bezeichnet wird und durch eine (C) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung dick ausgezogene Linie am C-15 dargestellt wird. Zur Diskus- unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Version der absoluten Konfiguration und Nomenklatur von Prosta- abreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

glandinen wird auf Nature, 212,38 (1966) und Nelson, J. Med. 60 (D) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der

Chem. 17,911 (1974) verwiesen. Atmung bei asthmatischen Zuständen,

PGE2, PGF2a und PGA2 (Formeln XI bis XV), deren Ester (E) das Abschwellen der Nasenräume und und pharmakologisch zulässigen Salze sind äusserst wirksam (F) die Erhöhung des Blutflusses in der Niere.

hinsichtlich der Verursachung verschiedener biologischer Reak- Auf Grund ihrer biologischen Wirkungen sind diese be-

tionen. Aus diesem Grund können diese Verbindungen für 65 kannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinde-

pharmakologische Zwecke verwendet werden, siehe z.B. Berg- rung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten ström et al., Pharmacol. Rev. 20,1 (1968) und dortiger Litera- und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und turnachweis. Säugetieren einschliesslich Menschen, landwirtschaftlichen

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Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Die vorstehend als hypotensive Mittel bezeichneten Prostaglandine werden vorzugsweise zur Blutdrucksenkung bei Säugetieren und Menschen verwendet. Für diesen Zweck können die Verbindungen durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 ng/kg Körpergewicht pro Minute verabrecht werden oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 Hg/kg Körpergewicht pro Tag.

PGFa-Verbindungen dienen zur Erhöhung des Blutdrucks bei Säugetieren und Menschen. Diese Verbindung ist daher brauchbar zur Behandlung von Schocks (hämorrhagischer Schock, Endotoxin-Schock, cardiogener Schock, chirurgischer Schock oder toxischer Schock). Der Schock ist gekennzeichnet durch Blässe und feuchtkalte Haut, verminderten Blutdruck, schwachen und schnellen Puls, verminderte Atmung, Unruhe, Angst und gelegentlich Bewusstlosigkeit. Der Schock erfolgt gewöhnlich nach Verletzungen sind erforderlich, um derartige Schockzustände erfolgreich zu behandeln. Die Prostaglandine sind in Kombination mit einem zur intramuskulären, intravenösen oder subkutanen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Träger insbesondere in den frühen Stadien des Schocks brauchbar, in denen die Notwendigkeit, den Blutdruck zu erhöhen, einen kritischen Faktor darstellt, zur Unterstützung und Aufrechterhaltung des erforderlichen Blutflusses, zur Perfun-dierung der lebenswichtigen Organe und zur Ausübung einer Druckreaktion durch Verengung der Venen und Erhöhung des Blutdruckes auf normale Werte. Das Prostaglandin ist daher brauchbar zur Verhütung eines irreversiblen Schocks, der durch einen starken Blutdruckabfall, Venenerweiterung und Ansammlung von venösem Blut gekennzeichnet ist. Bei der Schockbehandlung wird das Prostaglandin in einer Menge von 0,1 bis 25 ng/Minute infundiert. Es kann mit Vorteil mit bekannten Vasokonstriktoren wie Phenoxybenzamin, Norepinephrin oder dergleichen kombiniert werden. Bei der Behandlung von Schocks wird das Prostaglandin ferner zweckmässig mit Steroiden (wie z.B. Hydrocortison oder Methylprednisolon), Tranquilizern und Antibiotika (wie Lincomycin oder Clindamycin) kombiniert.

Die vorstehend als wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur bezeichneten Verbindungen sind auch hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln, wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschliesslich ihrer Derivate und Analoga. Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, zum Beispiel zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Ileus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstossung der Plazenta wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird das Prostaglandin gewöhnlich durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 |Xg pro kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen können während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert werden, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.

Wie erwähnt, sind die PGE-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren. Aus diesem Grund eignet sich diese Verbindung in der experimentellen Medizin zu Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren wie Kaninchen und Ratten und beim Menschen, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten dienen, die mit abnormaler Lipidmo-bilisierung und hohem Gehalt an feien Fettsäuren verbunden sind, zum Beispiel Diabetes mellitus, Gefässkrankheiten und Hyperthyroidismus.

Die Prostaglandine, von denen vorstehend erwähnt wird, dass sie bei Säugetieren einschliesslich Menschen und Nutztie-5 ren wie Hunden und Schweinen übermässige Magensekretion vermindern, wobei sie auf diese Weise die Bildung von Magen/ Darmgeschwüren vermindern oder vermeiden und die Heilung bereits vorhandener Geschwüre im Magpn/Darmtrakt beschleunigen, können für diesen Zweck subkutan oder intramus-io kulär oder intravenös injiziert oder infundiert werden, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 bis etwa 500 [xg/kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht i5 und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prosta-20 glandin-Synthetaseinhibitoren resultieren, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandins mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsyn-thetase-Inhibitors gegeben. In der US-PS 3 781 429 ist offenbart, dass die ulcerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus 25 Steroiden bestehenden Entzündungshemmern bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und A-Reihe einschliesslich PGE^ PGE2, PGE3,13,14-Dihydro-PGEi und der entsprechenden 11-Deoxy-PGE- und PGA-Verbindungen inhibiert wird. Die Prostaglandine sind 30 beispielsweise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Magen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon oder Aspirin resultieren. Diese Substanzen werden in der US-PS 3 781429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie 35 sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren bekannt.

Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, zum Beispiel Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter Weise verabreicht, um einen entzündlichen Zustand zu 40 erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.

Das Prostaglandin wird vorzugsweise zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht. 45 Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Prostaglandin oral oder aber rektal in Form von Suppositorien oder bei Frauen in Form von Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe zum Beispiel die US-PS 3 545 439) gegeben 50 werden. Wird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so kann man das Prostaglandin ebenfalls rektal oder oral oder im Fall von Frauen auch vaginal verabreichen. Ist der Verabreichungsweg bei entzündungshemmender Substanz und Prostaglandin derselbe, so vereinigt man zweckmässig 55 beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.

Das Dosierungsschema für das Prostaglandin hängt in diesem Fall von verschiedenen Faktoren einschliesslich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säugetieres, dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Syn-60 thetase-Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetieres auf den Synthetase-Inhibitor bezüglich der Magen/Darmwirkung und dem zu verabreichenden Prostaglandin ab. So empfindet zum Beispiel nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestina-65 len Effekte. Diese ändern sich häufig in Art und Ausmass. Es liegt im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Effekte beim Mensch oder

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Tier erzeugt und die wirksame Menge des Prostaglandins zu zwei oder sämtlichen dieser Stadien in einer stetigen Gesamtdo-

verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert sis von etwa 0,01 bis 10 mg/Liter zirkulierender Flüssigkeit zu-

werden können. gesetzt werden. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar

Die als zur Behandlung von Asthma geeignet bezeichneten unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen, Hun-Prostaglandine eignen sich beispielsweise als Bronchiendilato- 5 de, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Me-ren oder Inhibitoren von Mediatoren wie zum Beispiel SRS-A thoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation, und Histamin, die aus durch einen Antigen/Antikörper-Kom- Die vorstehend als Ersatz für Oxytocin bei der Einleitung plex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen der Wehen geeignet bezeichneten Prostaglandine können, bei bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Zu- tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweiständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectase, Pneu- 10 nen sowie beim Menschen bei oder nahe beim Geburtszeit-monie und Emphysem. Für diese Zwecke können die Verbin- punkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wo-dungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden chen vor dem Geburtszeitpunkt an verwendet werden. Zu die-zum Beispiel oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssig- sem Zweck werden z.B. die Verbindungen intravenös in einer keiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan Dosis von 0,01 bis 50 [xg/kg Körpergewicht pro Minute infun-oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsi- 15 diert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehen-tuationen bevorzugt wird, durch Inhalieren in Form von Aero- stufe, das heisst der Ausstossung des Fötus. Die Verbindungen solen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen Schnupfen in Form von Pulvern. Bevorzugte Dosen von etwa nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht können 1- bis 4mal täglich an- eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reissen der gewandt werden, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht 20 Membran, ohne dass die natürlichen Wehen begonnen haben, und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verab- Auch orale Verabreichung ist möglich.

reichung abhängt. Für obige Zwecke können diese Prosta- Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Steuerung des glandine mit Vorteil mit anderen Antiasthmatika kombiniert Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren werden, beispielsweise mit Sympathomimetica (Isoproterenol, und Menschen. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren

Phenylephrin, Epinephrin und dergleichen), Xanthinderivaten 25 werden solche verstanden, die bereits die zur Menstruation er-

(Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroiden (ACTH forderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, dass die und Prednisolon). Bezüglich der Verwendung dieser Verbin- regelmässige Menstruation aufgehört hat. Zu obigem Zweck düngen siehe die US-PS 3 644 638. wird das Prostaglandin vorzugsweise systemisch in einer Dosis

Die vorstehend als Mittel zum Abschwellen der Nase be- von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckzeichneten Prostaglandine können zu diesem Zweck in Dosen 30 mässig während des Zeitraumes, der etwa mit dem Zeitpunkt von etwa 10 ng bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch ge- der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder eigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spry zur topischen kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verab-Anwendung eingesetzt werden. reichung sind möglich. Ferner kann die Ausstossung eines Em-Die Prostaglandine, die als brauchbar zur Inhibierung der bryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftfähig- 35 während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit keit der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung von oder Schwangerschaft verursacht werden.

Thromben bei Säugetieren einschliesslich Menschen, Kaninchen Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung und Ratten bezeichnet werden, sind beispielsweise brauchbar einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferi-

Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur 40 sehe Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten

Beschleunigung der Öffnung von Gefässpfropfen nach chirurgi- Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls sehen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfrucht-

wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lip- barkeit dient die durch diese Verbindungen verursachte Zervi-

ämie sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zu kalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum

Grunde liegende Äthiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht 45 Uterus. Die durch Prostaglandine hervorgerufene Zervikaler-

oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Für die genannten Weiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie

Zwecke werden die Verbindungen systemisch, zum Beispiel in- zum Beispiel bei D und C (Zervikalerweiterung und Uterus-travenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implan- Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation tate zur Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, ins- des Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen besondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabrei- so kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei chung bevorzugt. Man verwendet z.B. Dosen von etwa 0,005 bis denen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Men- ist. Für diese Zwecke können die Prostaglandine lokal oder sy-ge wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und stemisch verabreicht werden.

der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Das Prostaglandin wird beispielsweise oral oder vaginal in

Diese Verbindungen sind auch brauchbar als Zusätze zu 55 Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene

Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht,

zur künstlichen ausserkörperlichen Zirkulierung und Perfusion Auch kann das Prostaglandin intramuskulär oder subkutan in isolierter Körperteile, zum Beispiel von Gliedern und Organen Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden. Die verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, genauen Mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand des davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vor- so Patienten oder Tieres ab.

bereitet sind oder sich bereits am Körper des Empfängers befin- Diese Verbindungen sind auch brauchbar bei Nutztieren als den. Während dieser Zirkulierungen neigen aggregierte Blut- Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgese-

plättchen zur Blockierung der Blutgefässe und von Teilen der henen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung des Östrus und zur

Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesen- Regulierung oder Synchronisierung des Östrus. Zu den Nutztie-

heit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten 65 ren gehören Pferde, Rinder, Schafe und Schweine.

Zweck können die Verbindungen allmählich oder in einer oder Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst ermögli-

mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des chen eine wirksamere Beeinflussung von Empfängnis und We-

Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder hen und sie ermöglichen dem Herdenbesitzer, dass alle weibli-

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8

chen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Das Prostaglandin kann injiziert oder im Futter verabreicht werden in Dosen von 0,1 bis 100 mg/Tier/ Tag und es kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemen hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten die Prostaglandine 5 bis 8 Tage nach der Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird gewöhnlich in regelmässigen Abständen innerhalb einer 3 Wochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

Die PGA-Verbindungen, ihre Derivate und Salze erhöhen den Blutfluss in der Säugetierniere, so dass Volumen und Elektrolytgehalt des Urins zunehmen. Aus diesem Grund sind die PGA-Verbindungen brauchbar in Fällen von Nieren-Disfunk-tion, insbesondere bei Blockierung der Nieren-Gefässschicht. So sind zum Beispiel PGA-Verbindungen brauchbar zur Erleichterung und Behebung von Ödemen, die zum Beispiel aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck werden die PGA-Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in einer Dosis von 10 bis 1000 (ig/kg Körpergewicht, oder intravenös infundiert in einer Dosis von 0,1 bis 20 |xg/kg Körpergewicht pro Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Spätere Dosen werden gewöhnlich intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert, wobei Mengen von 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag bevorzugt angewandt werden.

Die vorstehend als Beschleuniger des Wachstums von Epi-dermiszellen und Keratin bezeichneten Verbindungen sind brauchbar bei Tieren und beim Menschen, Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren. Die Verbindungen besclileunigen die Heilung der Haut, die zum Beispiel durch Verbrennung, Wunden, Abschürfungen oder chirurgischen Eingriff verletzt wurde. Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Beschleunigung der Haftung und des Wachstums von Hautstücken, insbesondere kleinen, tiefen (Davis)-Einsät-zen, die hautfreie Flächen durch Wachstum nach aussen bedek-ken sollen, und zur Verzögerung der Abstossung von Transplantaten (homografts).

Für obige Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch an oder nahe der Stelle, an welcher Zellwachstum und Keratinbildung gewünscht werden, verabreicht, zweckmässig als Aerosol-Flüssigkeit oder Pulverspray, als isotonische wässrige Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln. In einigen Fällen, beispielsweise bei merklichem Flüssigkeitsverlust im Fall umfangreicher Verbrennungen oder Hautverlusten aus anderen Gründen empfiehlt sich die systemische Verabreichung, zum Beispiel durch intravenöse Injektion oder Infusion, gesondert oder in Kombination mit üblichen Infusionen von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere bevorzugte Verabreeichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Injektion nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, buccale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von Faktoren wie der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Ein nasser Umschlag zur optischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades von 5 bis 25 m2 Fläche arbeitet zweckmässig mit einer isotonischen wässrigen Lösung, welche 1 bis 500 [ig/ml der Prostaglandinverbindung enthält. Insbesondere bei topischer Verwendung sind diese Prostaglandine nützlich in Kombination mit Antibiotika wie zum Beispiel Gentamycin, Neomycin, Polymycin, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetracyclin, anderen antibakteriellen Mitteln wie Mafenid-hy-drochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon und mit chlorticoidsteroiden wie zum Beispiel Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und Fluprednisolon, wobei diese Mittel in der Kombination in den bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentrationen angewandt werden.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga der Formeln I bis III, V sowie VII bis IX entsprechen 5 den vorstehend beschriebenen Prostaglandinen der Formeln XI bis XV dahingehend, dass sie Prostaglandin artige biologische Wirkung zeigen.

Insbesondere die neuen PGE-artigen Verbindungen (Formel II) entsprechen dem PGE2 insofern, als die neuen PGE-lo artigen Verbindungen für jeden der vorstehend genannten Zwecke, für den PGE2 bisher verwendet wird, in gleicher Weise eingesetzt werden können.

Die erfindungsgemäss erhältlichen PGEa-artigen Verbindungen (Formel H) entsprechen dem PGF2a insofern, als sie für 15 jeden der vorstehend dem PGF2a zugeschriebenen Zwecke brauchbar sind und in gleicher Weise wie dieses angewandt werden können.

Die erfindungsgemäss herstellbaren PGA-artigen Verbindungen (Formel V) entsprechen dem PGA2 insofern, als sie für 20 jeden der vorstehend dem PGA2 zugeschriebenen Zwecke in gleicher Weise wie dieses eingesetzt werden können.

Die vorstehend beschriebenen Prostaglandine der Formeln XI bis XV verursachen sämtlich mehrere biologische Reaktionen, auch bie niedrigen Dosen. In zahlreichen Anwendungsf äl-25 len zeigen die bekannten Prostaglandine ausserdem eine unbequem kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Prostaglandin-Analoga wesentlich selektiver in ihrer Wirkung und sie besitzen eine wesentlich längere Wirkungsdauer. Jedes dieser neu-30 en Prostaglandin-Analoga ist daher überrraschenderweise für mindestens einen der oben genannten pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die bekannten Prostaglandine, da es ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzt als das bekannte Prostaglandin und daher in seiner Wirkung 35 spezifischer ist und geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte erzeugt als das zum gleichen Zweck verwendete Prostaglandin. Ferner sind wegen der längeren Wirkungsdauer weniger und kleinere Dosen des neuen Prostaglandin-Analogen häufig zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses geeeignet. 40 Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Prostaglandin-Analoga, insbesondere der nachstehenden bevorzugten PG-Analoga, besteht im Vergleich zu den entsprechenden Prostaglandinen darin, dass die neuen Analoga mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht 45 werden können in Fällen, in denen das Prostaglandin nur bei intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner Injektion oder Infusion erfolgreich ist. Die zusätzlich möglichen Verabreichungswege sind von Vorteil, da sie die Aufrechterhaltung gleichmässiger Spiegel dieser Verbindung im Körper durch we-50 niger oder kleinere Dosen erleichtern und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglichen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Prostaglandin-Analoga der Formeln I bis III, V und VII bis IX können daher für verschiedene Zwecke auf verschiedenen Wegen verabreicht 55 werden, zum Beispiel intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit ist in 60 diesen Fällen Rx vorzugsweise Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion können sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters in wässrigen oder nicht-wässrigen Medien verwendet werden. Zur oralen oder sublingualen Ver-65 abreichung verwendet man z.B. Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere oder einfache Lösungen, die die üblichen pharmazeutischen Träger enthalten. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung können, in bekannter Weise Supposi-

9 632 743

tonen eingesetzt werden. Als Gewebeimplantate verwendet diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglycamin, N-Methylglu-man z.B. eine sterile Tablette oder Silikonkautschukkapsel oder cosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dereinen anderen Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder mit gleichen.

diesem imprägniert ist. Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quater-

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen PG-Analogen 5 näre Ammoniumkationen sind das Tetramethylammonium-,

können für die obigen Zwecke in Form der freien Säure, als Tetraäthylammonium-, Benzyltrimethylammonium- Phenyltri-

Ester oder pharmakologisch zulässige Salze verwendet werden. äthylammoniumion und dergleichen.

Bei Verwendung von Estern bewegt sich der Esterrest innerhalb Bezüglich der neuen Verbindungen der Formel I bis UE, V

der Definition von Rj (siehe Formel I). Bevorzugt werden je- sowie VII bis IX sei beachtet, dass sämtliche dieser Verbindun-doch Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, und von diesen 10 gen der Formeln II, III und V die C-15-Hydroxylgruppe in besonders der Methyl- und Äthylester wegen der optimalen Ab- a-Konfiguration besitzen, sowie PGE2, PGF2a, und PGA2. Es sorption der entsprechenden Verbindungen, durch den Körper sei jedoch beachtet, dass Formel I auch die Verbindungen mit oder das Versuchstiersystem. Die geradkettigen Octyl-, Nonyl-, der C-15-Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration umfasst (verglei-

Decyl-, Undecyl- und Dodecylester werden besonders wegen che Formel VII). Diese neuen 15ß-Verbindungen sind für die verlängerter Wirkung im Körper bevorzugt. is gleichen Zwecke brauchbar wie die entsprechenden neuen

In bezug auf die vorher genannten Ester seien als Beispiele 15 a-Verbindungen, sie werden nachstehend als 15-epi-Ver-für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen der Methyl-, bindungen bezeichnet, während die 15a-Konfiguration geÄthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, No- meint ist, wenn dieser Hinweis auf die Stereochemie beim Ver-nyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isomere For- bindungsnamen fehlt. Im allgemeinen werden allerdings bei den men genannt. Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlen- 20 15ß-Verbindungen etwas höhere Dosen als bei den 15a-Ver-stoffatomen einschliesslich alkylsubstituierter Cycloalkylreste bindungen benötigt.

sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcy- Beispiele für Reste clopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cy-clobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Tri-

äthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 25 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-,

4-tert-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethyl-cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclo-

decylrest. in den neuen Verbindungen der Formeln I bis III, V und VII bis

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen 30 jx sind der Phenyl-, (0-, m- oder p-)Tolyl-, (o-, m- oder sind der Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyl-pro- p-)Äthylphenyl-, 2-Äthyl-o-tolyl-, 4-Äthyl-o-tolyl-, 5-Äthyl-

pyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-)l-Naphthyläthyl)- und m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m-,

1-(2-Naphthylmethyl)rest. p-)tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Propyl-4-äthylphenyl-, Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl-, (o-, m-

bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der 35 oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-

p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6- 2,5-xylyl-, (2,4-2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5)Difluorphenyl-, (o-, m-

Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, oder p-)Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder p-tert-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methyl- 6-)Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-, 2-Isopropyl-4-

phenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest. chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-

Pharmakologisch zulässige Salze der neuen erfindungsge- 40 oder 3,5-)Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder mäss herstellbaren Prostaglandin-Analoga, die für obige Zwek- 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, a, a, a-Trifluor-(o-, m- oder p-)to-

ke brauchbar sind, sind solche mit pharmakologisch zulässigen lyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (o-, m-oder p-)Äthoxy-

Metallkationen, Ammonium-, Amin- oder quaternären Ammo- phenyl-, (4-, oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl- und 2,4-Dichlor-

niumkationen. (5- oder 6-)methoxyphenylrest.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind solche der Alka- 45 Beispiele für Reste -CR8R9- sind die Reste -CH2-,

limetalle, z.B. Lithium, Natrium und Kalium und der Erdalkali- -CH(CH3)- und -C(CH3)2-.

metalle, z.B. Magnesium und Calcium, obgleich auch Salze an- Obgleich sämtliche der neun, genannten Verbindungen für derer Metalle wie z.B. Aluminium, Zink und Eisen in den Rah- die obigen Zwecke verwendet werden können, sind doch zur men der Erfindung fallen. Erzielung einer optimalen Kombination von Selektivität, Wirk-

Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich von 50 kraft und Wirkungsdauer bestimmte Verbindungen und Verbin-

primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele für dungsgruppen im Rahmen der Formeln I bis HI, V sowie VII bis geeeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethyl- JX bevorzugt.

amin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhe- So liegt im allgemeinen die Hydroxylgruppe am C—15 vor-

xylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cy- zugsweise in a-Konfiguration vor. Eine Ausnahme hiervon bil-

clopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, 55 den ein Teil neuer PGE-artiger Verbindungen der Formel II mit a-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Di- der unteren Seitenkette gemäss Formel VII, nämlich diejenigen

äthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische oder 15-epi-PGE-Verbindungen, bei denen R2 Methyl oder Äthyl araliphatische Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, bedeutet. Die neuen 15-Methyl-15-epi-PGE- oder 15-Äthyl-

ferner heterocyclische Amine wie z.B. Piperidin, Morpholin, 15-epi-PGE-artigen Verbindungen sind bei oraler Verabrei-

Pyrrolidin, Piperazin und deren niedrig-alkylsubstituierte Deri- 60 chung mindestens ebenso bevorzugt wie die entsprechenden 15-

vate wie z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopro- Methyl-PGE- und 15-Äthyl-PGE-artigen Verbindungen der pylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, Formel II, worin R2 Methyl oder Äthyl ist.

2-Methylpiperidin und dergleichen, ferner Amine mit wasser- Eine weitere Bevorzugung unter den erfindungsgemäss her-löslichmachenden oder hydrophilen Gruppen wie z.B. Mono-, stellbaren Verbindungen geht darin, dass optisch aktive Verbin-Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyl- 65 düngen mit gleicher absoluter Konfiguration wie vorstehend be-äthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,3-pro- schrieben bevorzugt sind. Ferner bedeutet Y, in den Formeln pandiol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, Tris(hydroxymethyl)- I—III, V sowie VII bis IX vorzugsweise trans-CH=CH-. Eine aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)- weitere Bevorzugung hinsichtlich des aromatischen Rests

' * ' 3

632 743

10

-a

(T).

geht darin, dass s 0 bedeutet, wobei aus dem Rest der Phenylrest wird, oder dass s die Zahl 1 bedeutet, wobei es sich dann um monosubstituierte Phenylreste handelt. Besonders bevorzugte Substituenten T sind Chlor, Fluor und der Trifluormethylrest. Vorzugsweise ist der Rest T in Meta- oder Para-Stellung und insbesondere in Meta-Stellungan den Ring gebunden.

R2 im Rest Mj der Formel I ist vorzugsweise Wasserstoff oder ein Methylrest. Die Gruppierung -CRgR9- besteht vorzugsweise aus den Resten -CH2- oder -C(CH3)2-.

Bei der Auswahl bevorzugter Verbindungen im Rahmen der Formeln I bis III, V sowie VII bis IX können die oben genannten speziellen Bevorzugungen gesondert und in sämtlichen möglichen Kombinationen eingesetzt werden. Es gibt jedoch zwei Verbindungsgruppen, die beosnders bevorzugt sind. Die eine besteht aus optisch aktiven Verbindungen der Formel I, worin Yî trans-CH=CH-, Ri Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, Mj

R2 OH

wobei R2 Wasserstoff oder Methyl ist, s 0 oder 1, T gegebenenfalls Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest und R8 und Rg Wasserstoff bedeuten, ferner deren pharmakologisch zulässige Salze, falls Rx Wasserstoff ist. Eine zweite bevorzugte Gruppe besteht aus optisch aktiven Verbindungen der Formel I, worin Yj trans-CH=CH-, Rx Wasserstoff oder Methyl, Mi

H OH,

s 0 oder 1, T gegebenenfalls Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest und Rg und Rg Methyl oder R8 Wasserstoff und R9 Fluor darstellen, und die pharmakologisch zulässigen Salze derjenigen Verbindungen, bei denen Rx Wasserstoff bedeutet.

Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formeln I bis II, V sowie VII bis IX werden zweckmässig auf Grund ihrer Unterscheidung von bestimmten bekannten Prostaglandinen benannt. Sie werden zu diesem Zweck mit bekannten Prostaglandinen der Einer-Serie (PGj) verglichen. Die Formeln XI bis XV bezeichnen bekannte Prostaglandine der Zweier-Serie (PG2). Für jedes dieser Prostaglandine ist das betreffende PGj bekannt. Die PGj-Verbindung unterscheidet sich von der PG2-Verbindung dadurch, dass sie keine Kohlenstoff/ Kohlenstoff-Doppelbindung zwischen C-5 und C-6 besitzt. PGEX beispielsweise besitzt die Formel

C00H

- OH

als Beispiel, so kann man dieser Verbindung einen vom PGEj abgeleiteten Namen geben. Der einzige Unterschied zwischen der Formel XVII und der Formel XVI (für PGE^ besteht im Vorliegen einer cis-Doppelbindung zwischen C-4 und C-5 und dem Ersatz der Kohlenstoff atome C-17, C-18, C-19 und C-20 des PGEi (-CH2CH2CH2CH3) durch einen Phenoxyrest. Die 5 Anwesenheit der Cis-4,5-Doppelbindung wird entweder mit den Bezeichnungen cis-A4 oder cis-4,5-didehydro angekündigt, wobei in beiden Fällen damit auf die Anwesenheit einer C-4, C-5-Doppelbindung in cis-Konfiguration und das Fehlen eines Wasserstoffatoms sowohl am C-4 wie am C-5 von PGEt hinge-lo wiesen wird. In der nachfolgenden Beschreibung wird die an letzter Stelle genannte Bezeichnung verwendet. Das Fehlen des Restes -CH2CH2CH2CH3 in der unteren Kette des PGEj wird durch ein vorangestelltes 17,18,19,20-tetranor angegeben, wobei die Vorsilbe («nor» das Fehlen einer Methylengruppe im 15 Bezugsmolekül, hier PGEb andeutet. Die Anwesenheit der Phenoxygrappe am C-16 von PGEX wird durch das vorangestellte «16-phenoxy» angegeben. Der Name der Verbindung der Formel XVII lautet somit cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGE!. Die Verwendung von PGEj in die-20 sem Namen besagt, dass alle anderen strukturellen und stereochemischen Aspekte von PGEX (Formel XVI) in der Verbindung der Formel XVII ebenfalls vorhanden sind.

Ein weiteres Beispiel dieses Systems gibt die neue Verbindung der Formel

COOCHs

XVIII

ab. Es handelt sich um eine Verbindung der Formel I und die Kombination aus Formel HI mit IX. Die Verbindung wird in 35 Beziehung zum PGFla benannt, das folgende Formel besitzt:

xix

Der Name der Verbindung der Formel XVIII lautet daher cis-4,5-Didehydro-13,14,-dihydro-15-epi-15-methyl-16-me-45 thyl-16-PGFla-methylester. Bezüglich des vorliegend verwendeten Nomenklatursystems wird auf N. A. Nelson J. Med. Chem. 17,911 (1974) verwiesen.

Das erste Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver Prostaglandine der Formel

50

XVI

Bekannt sind ferner die Verbindungen PGEla, PGF^, PGAj und PGBj, die sich von den Verbindungen PGF2a, PGF2ß, PGA2 und PGB2 der Formeln XI bs XV in gleicher Weise unterscheiden wie PGEj von PGE2.

Betrachtet man nun eine erfindungsgemäss erhältliche neue PGE-Verbindung der Formel I oder II mit folgender Formel c00h

XVII

r

Y,-icrr° w-

Mi Rg

(t).

(XXIII)

oder einer razemischen Form aus dieser Verbindung und ihrem 60 Enantiomeren, worin Mx

R2 OH

oder

R2 OH,

R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, Yx trans-CH=CH oder -CH2CH2-, R8 und R9, die gleich oder verschieden sein kön-65 nen, Wasserstoff oder Methyl, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest -OR3, worin R3 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s 0,1,2 oder 3 darstellen, unter der Mass

11

632 743

gäbe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, ist dadurch gekennzeichnet, dass man (1) ein optisch aktives y-Lactol der Formel

OH

•C

II

Ha

^8

C—0-

.(T).

(XX)

oder eine razemische Form aus diesem y-Lactol und seinem Enantiomeren, worin R13 eine Schutzgruppe, M2

R2 GRU oder R2 OR13

wobei R2 und R13 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und ~ die Bindung der Hydroxylgruppe an den Ring in a-oder ß-Konfiguration darstellen und R8, R9, Yl5 s und T die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Alkoxy-methylentriphenylphosphoran der Formel (C6H5)3-P=CHOR4, worin R4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, einer Alkylierung unterwirft unter Bildung eines Enol-äthers,

(2) den gemäss Stufe (1) erhaltenen Enoläther zyklisiert unter Bildung des ö-Lactol-alkyläthers, (3) denô-Lactol-alkyl-äther unter gleichzeitiger Abspaltung der Schutzgruppen zum entsprechenden ô-Lactol hydrolysiert, und (4) das gemäss Stufe (3) erhaltene ö-Lactol- mit einem Carboxypropylentriphenyl-phosphoran der Formel (C6H5)3P=CH-(CH2)2-COOH alky-Iiert.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver Prostaglandine der Formel

HO

(XXIII)

oder einer razemischen Form aus dieser Verbindung und ihrem Enatiomeren, in der die 11-OH-, 15-OH- sowie die Carboxyl-10 gruppe durch Silylgruppen intermediär geschützt sind, herstellt und die 9-OH-Gruppe zur Oxogruppe oxydiert.

Ein viertes Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver Prostaglandine der Formel

Î8

•C—Ç —o-

Mi Rq

(T).

(XXVI b)

oder einer razemischen Form aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin die Substituenten weiter oben definiert 25 sind, ist dadurch gekennzeichnet, dass man zuerst eine optisch aktive Verbindung der Formel

HO

30

<1>s

Mi R9

(XXIII c)

(T).

'Yl fi C"

Mi R9

35 oder einer razemischen Form aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin die 11-OH- und 15-OH-Gruppe durch Silylgruppen intermediär geschützt sind, herstellt und die 9-OH-Gruppe zur Oxogruppe oxydiert.

Ein fünftes Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver 40 Prostaglandine der Formel

(XXIII b)

oder einer razemischen Form aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin Y1; Ml5 R8, R9, T und s weiter oben definiert sind und

Rj' einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7—12 Kohlenstoff atomen, den Phenylrest oder einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem ersten Verfahren eine Verbindung der Formel XXIII herstellt und diese entsprechend ver-estert.

Ein drittes Verfahren zur Herstellung neuer opitsch aktiver Prostaglandine der Formel

45 N\

fe (Tl rkcr

Mi R0

(XXVIII a)

oder einer razemischen Form aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin die Substituenten weiter oben definiert sind, ist dadurch gekennzeichnet, dass man zuerst, wie weiter oben beschrieben, eine optisch aktive Verbindung der Formel

55

(T)s

Vi— C— C-

II !

Mi R9

(XXVI a)

fT^00" (T). C-Ç-0 ~(~*f

Ml R9

(XXVI a)

oder einer razemischen Form aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin die Substituenten weiter oben definiert sind, ist dadurch gekennzeichnet, dass man zuerst eine optische aktive Verbindung der Formel oder einer razemischen Form aus dieser Verbindung und ihrem 65 Enantiomeren herstellt und diese Verbindung dann sauer dehy-dratisiert.

Das letzte Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver Prostaglandine der Formel

632 743

12

H(k

*COOV(T)s

<X

^»Y.

Mi Rc

(xxvnib) 5 H0

oder einer razemischen Form aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin die Substituenten weiter oben definiert sind, ist dadurch gekennzeichnet, dass man zuerst eine optisch 10 aktive Verbindung der Formel i8 r

-c—-c 0-

11 1

M i P>9

C00H

Schema B

t),

XXIII

d^^COORI'

»yi —c—c—0*

II I

mi r9

(XXVI b)

oder eine razemische Form aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren herstellt und diese Verbindung dann sauer dehy-dratisiert.

In den nachfolgenden Schemata A, B und C sind die erfin-dungsgemässen Verfahren bzw. bevorzugte Ausbildungsformen 25 davon schematisch dargestellt; die in den Schemata angeführten Substituenten sind ebenfalls weiter oben definiert.

partielle Silylierung

XXIII a

Schema A

oh

-0-

R13O

f

Ra

-c—c-II I M2 Rg

(CÔH5)3P=CHOR4

T)s

35

(a)3-sì-o'

ho.

PC

XX

1—c—c-jl j

M 7 Rg

-COOR5 //

Oxidation

T)s

XXIV

HO

VS '8

R130

Yr-c-ç— 0-M2 Ra saure Hydrolyse

V

ho

à

T)s

HO

Re

Yr-C—C— » I Mi Rg

45

XXI

50

(A)s-Si-O

55

60

(C6H5)3P=CH(CH2)2COOH

COORs

V

HO

V

Hydrolyse

C00R i

Y^-C—13-H 1 Ks

T).

XXV

XXVI

13

632 743

Schema C

/

Saure

Dehydratisierung

T)s

(XXVI)

\

Mi Rg

Wie aus den Schemata A, B und C ersichtlich, sind die Ausgangsverbindungen, die zu den neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formeln I bis III, V sowie VII bis IX führen, die Verbindungen der Formel XX zu Beginn von Schema A. Wie aus Schema A ersichtlich, führen diese Ausgangsmaterialien über die Zwischenprodukte der Formel XXI und XXII zum Produkt der Formel XXIII, d.h. neuen PGFa-artigen Verbindungen der Formel III oder aus Kombinationen von Formel III mit VII (15ß-PGFa-artige Verbindungen), der Formeln III und VIII (13,14-Dihydro-PGFa-artige Verbindungen) und der Formeln III und IX (13,14-Dihydro-15-epi-PGFa-artige Verbindungen), worin Rx Wasserstoff bedeutet. Soll Rj von Wasserstoff verschieden sein, so werden die Produkte der Formel XXIII, wie nachstehend beschrieben, ver-estert, wobei man bekannte Methoden verwenden kann.

Die Ausgangsverbindungen XXIIIa von Schema B stimmen mit den Produkten XXIII von Schema A überein abgesehen davon, dass die Verbindungen XXIIIa die freien Säuren XXIII und deren Ester mit Estergruppen Rj gemäss obiger Definition umfassen. Schema B zeigt die Umwandlung der Verbindungen XXIIIa über die Zwischenprodukte XXIV und XXV zu den Produkten der Formel XXVI, die neue PGE-artige Verbindungen der Formel II oder einer Kombination aus Formel II und

VII (15-epi-PGE-artige Verbindungen), von Formeln II und

VIII (13,14-Dihydro-PGE-artige Verbindungen) und von Formel II und IX (13,14-Dihydro-15-epi-PGE-artige Verbindungen) sind.

Die Ausgangsmaterialien XXVI gemäss Schema C sind identisch mit den PGE-artigen Produkten XXVI gemäss Schema B. Wie aus Schema C ersichtlich, werden diese PGE-artigen Verbindungen eingesetzt zur Herstellung der Produkte der Formel XXVIII. Diese Produkte der Formel XXVIII sind neue PGA-artige Verbindungen der Formel V oder einer Kombination aus Formel V und VII (15-epi-PGA-artige Verbindungen), aus Formel V und VIII (13,14-Dihydro-PGA-artige Verbindungen) oder aus Formel V und IX (13,14-Dihydro-15-epi-PGA-artige Verbindungen).

Die Ausgangsverbindungen gemäss Schema A der Formel XX sind bekannte oder nach bekannten Methoden herstellbar, siehe die DOS 2 322 673.

In der DOS 2 322 673, ist der Rest R13, der als Schutzgruppe angegeben wird, als Tetrahydropyranylrest bezeichnet. Weitere geeignete Schutzgruppen sind jedoch in der DOS 2 423 155 beschrieben. Die Schutzgruppen sind vor allem so gewählt, dass sie, sobald sie nicht mehr benötigt werden, durch mild saure Hydrolyse entfernt werden können. Dies erfolgt gemäss Schema A bei der Umwandlung von XXI -* XXII. Eine besonders bevorzugte und entfernbare Schutzgruppe ist der Tetrahydropyranylrest.

Nach Schema A werden die Umwandlung des Ausgangsmaterials XX zum Zwischenprodukt XXI, die Umwandlung des 5 Zwischenprodukts XXI zum Zwischenprodukt XXII und die Umwandlung des Zwischenprodukts XXII zum PGFa-artigen Produkt XXin nach der Vorschrift der DOSS-2 317 019 und 2 320 552 ausgeführt. Diese Offenlegungsschriften zeigen die gleiche Reaktionsfolge, angewandt auf den Ausgangsmateria-lo lien XX strukturverwandte Ausgangsmaterialien, wobei diese offenbarten Verbindungen jedoch keine Phenoxy- oder substituierte Phenoxygruppe in der an den Cyclopentanring gebundenen Kette aufweisen.

Ausgangsmaterialien der Formel XX, worin R2 von Mx den i5 Methyl- oder Äthylrest bedeutet, können nach Schema E der DOS 2 423 155 dargestellt werden.

Wird ein Produkt der Formel XXIII angestrebt, worin Y x -CH2CH2- bedeutet, so kann das betreffende Ausgangsmaterial XX, worin Y1 trans-CH=CH- bedeutet, vorzugsweise nach 20 Umwandlung allfälliger freier Hydroxylgruppen in geschützten Gruppen R130-, hydriert werden. Auch kann man das Zwischenprodukt XXII, worin Yj trans-CH=CH- bedeutet, hydrieren. Bei beiden Hydrierungen werden die Gruppierungen trans-CH=CH- in -CH2CH2- überführt. Die bevorzugten Hy-25 drierungen sind in Schema D dargestellt, worin die Verbindung XXIIa mit der Verbindung XXII übereinstimmt, wenn Yt trans-CH=CH- bedeutet, hingegen die Verbindung XXIIb mit XXn übereinstimmt, wenn Yi -CH2CH2- ist. Auch die Verbindungen XXXund XXXI von Schema D stimmen mit dem Aus-3o gangsmaterial XX überein, abgesehen davon, dass beide Reste R130 Hydroxylgruppen sind und in der Verbindung XXX Yj trans-CH=CH- und in XXXI -CH2CH2- bedeutet. Ähnliche Hydrierungen sind in der DOS 2 317 019, Schema G, beschrieben. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise katalytisch, z.B. in 35 Gegenwart von Palladium/Kohle oder Platinoxid bei etwa 25 °C und relativ niedrigem Wasserstoff druck, beispielsweise von etwa 1 bis 3 Atmosphären.

40

Schema D

XXIIa

55

Hydrierung

4l)<

Xllb

632 743

14

HO

t),

XXX

HO

HO

P-^N

Hydrierung

HO

C— l

Rq t),

XXXI

Schema A zeigt die Umwandlung der Zwischenprodukte XXI in Zwischenprodukte XXII mittels einer einzigen Hydrolysenstufe. Dies entspricht den allgemeinen Verfahren, die in den DOSS 2 317 019 und 2 320 552 beschrieben sind. Es wurde nun gefunden, dass ein verbessertes Verfahren zur Umwandlung XXI —> XXII in der Hydrolyse des Enoläthers XXI in Gegenwart von Methanol unter mild suaren Bedingungen (pH 2-Puffer) durchgeführt werden kann, wobei ein ô-Lactol-me-thyläther (~OCH3 statt ~OH) gebildet und isoliert wird. Dieser ö-Lactol-methyläther kann dann unter etwas stärker sauren Bedingungen (wässriger pH 1-Puffer) zum gewünschten ô-Lac-tol-Zwischenprodukt XXII hydrolysiert werden. Dieses verbesserte Verfahren wird nachstehend durch Beispiele belegt.

Durch die Reaktionsstufen von Schema B sollen die neuen PGFa-artigen Produkte gemäss Schema A und deren Ester in die entsprechenden PGE-artigen Produkte der Formel XXVI (identisch mit Formel III + Kombination aus Formel III und VII) überführt werden. Die Ausgangsmaterialien XXIIIa gemäss Schema B sind entweder die PGFa-artigen freien Säuren der Formel XXIII von Schema A oder verschiedene Ester im Rahmen von Rx. Die Verfahrensfolge von Schema B umfasst die partielle Silylierung der freien Hydroxylgruppen am C-ll und C-15, unter Beibehaltung der C-9-Hydroxylgruppe. Bedeutet Rj im Ausgangsmaterial XXIIIa Wasserstoff, so wird auch die freie Carboxylgruppe gewöhnlich silyliert, zumindest teilweise. Dann werden die partiell silylierten Zwischenprodukte XXIV oxidiert unter Umwandlung der C-9-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe, wobei man die Zwischenprodukte XXV erhält. Die Silylgruppen werden dann entfernt, auf diese Weise entstehen die neuen PGE-artigen Produkte XXVI.

Bedeutet R2 der Gruppierung M im Ausgangsmaterial XXIIIa den Methyl- oder Äthylrest, so wird die Hydroxylgruppe der Gruppierung M möglicherweise nicht silyliert, da tertiäre Hydroxylgruppen gewöhnlich gegenüber zahlreichen Silylie-rungsmitteln weniger reaktionsfähig sind als sekundäre Hydroxylgruppen. Dies ist ohne Bedeutung, da tertiäre Hydroxylgruppen im allgemeinen durch die meisten Reagentien, die zur Oxi-dation einer sekundären Hydroxylgruppe (C-9) zur Oxogruppe eingesetzt werden, nicht oxidiert oder anderweitig verändert werden.

Zur Silylierung kann man beliebige bekannte Silylierungs-mittel zur Einführung von Silyl-Schutzgruppen verwenden. Besonders bevorzugte Reagentien sind solche, die einen Silylrest der Formel -Si-(A)3 einführen, worin A die nachstehend angegebene Bedeutung hat:

A bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen,

Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen substituierten Phenylrest, wobei die einzelnen Reste A im Rest (A)3-Si- gleich oder ver-5 schieden sein können. Diese Reagentien sind bekannt.

Die Reaktionsfolge von Schema B wurde bereits zur Umwandlung anderer PGFa-artiger Verbindungen in die entsprechenden PGE-artigen Verbindungen angewandt, siehe z.B. Schema B der DOS 2 320 552 und Schema B der DOS io 2 317 019. Die Umwandlung gemäss Schema B erfolgt nach den aus diesen Offenlegungsschriften bekannten Verfahren.

Schema C zeigt ein Verfahren zur Umwandlung der neuen PGE-artigen Produkte XXVI von Schema B in die neuen PGA-artigen Produkte XXVIII. Diese Umwandlungen sind an ande-is ren PGE-artigen Verbindungen bereits ausgeführt worden, siehe z.B. die DOSS 2 317 019,2 320 552 und 2 423 155. Die Umwandlungen von Schema C werden wie in diesen Offenlegungsschriften beschrieben ausgeführt.

Auch Ester der neuen Verbindungen I bis III, V sowie VII 20 bis IX mit Esterresten im Rahmen von Rx und pharmakologisch zulässige Salze der freien Säuren können nach bekannten Methoden zur Herstellung von Estern und Salzen bekannter PGE-, PGFa-, PGFß-, PGA- und PGB-artigen Verbindungen hergestellt werden, siehe z.B. die DOSS 2 154 309,2 317 019, 25 2 320 552 und 2 423 155.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Infrarot-Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen, wobei unverdünnte Flüssigkeitsfilme verwendet werden. Die NMR-Spektren wurden mit 30 einem Spektrophotometer Varian A-60 an Deutorochloroform-lösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard aufgenommen. Das Lösungsmittel Skellysolve B ist ein Gemisch isomerer Hexane.

35 Beispiel 1

cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGFla und dessen Methylester.

A. 8,0 g Natriumhydriddispersion (57 % Natriumhydrid, mit wasserfreiem Hexan gewaschen zwecks Entfernung des Mine-40 ralöls) und 150 ml wasserfreies Dimethylsulfoxid werden bei 65 bis 70 °C in trockener Stickstoffatmosphäre gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist (etwa 2 Stunden). Diese Lösung wird auf 15 °C abgekühlt, dann werden 65 g (Methoxymethyl)-triphenylphosphoniumbromid unter kräftigem Rühren als Fest-45 stoff zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei 15 °C wird eine Lösung von 35,8 g y-Lactol der Formel XX, worin M2

H OTHP,

50 Rg und R9 Wasserstoff, R13 den Tetrahydropyranylrest, Y ! trans-CH = CH- und s die Zahl 0 bedeuten, in 100 ml Dimethylsulfoxid zugetropft. Dann wird noch 2 Stunden bei 15 °C gerührt, wobei die Reaktion verfolgt wird, indem man eine Probe mit Wasser und Diäthyläther schüttelt und das Dünn-55 schichtenchromatogramm der Ätherphase an Silikagel mit Aceton/Skellysolve B (Volumenverhältnis 1:4) anfertigt. Dann werden langsam unter Rühren und Aussenkühlung mit einem Gemisch aus Eis und Wasser 650 ml Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 30 Minuten gerührt und dann in 350 ml 60 Wasser gegossen. Dieses Gemisch wird mit Natriumchlorid gesättigt und fünfmal mit je 500 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit je 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, 55 wobei 71g eines dunkelbraunen Öls erhalten werden. Dieses Öl wird in mehreren Volumina Diäthyläther gelöst und die Lösung wird auf etwa —15 °C abgekühlt und bei dieser Temperatur gehalten, bis die Niederschlagsbildung aufgehört hat. Der Nie-

15

632 743

derschlag wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen, Filtrat und Waschlösung werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt. Das resultierende Öl wird in Benzol gelöst und das Benzol wird aus der Lösung abdestilliert, bis kein weiteres Wasser mehr im Destillat erscheint. Dann wird das restliche Benzol abgedunstet und das öl wird erneut mit Benzol azeotro-piert. Beim Abdunsten des restlichen Benzols bei vermindertem Druck erhält man 53 g eines Öls, das an 3 kg Silikagel Chromatographien wird, welches als Aufschlämmung mit Aceton/Skel-lysolve B (Volumenverhältnis 15:85) gepackt wurde. Die Elu-ierung erfolgt zunächst mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch und dann mit Aceton und Skellysolve B im Volumenverhältnis 2:8. Die das cis-trans-Gemisch eines Enolätherprodukts der Formel XXI, worin M2

H OTHP,

R5 Methyl, R8 und R9 Wasserstoff, R13 den Tetrahydropyra-nylrest, Y x trans-CH=CH- und s die Zahl 0 bedeuten, enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt.

B. Eine wässrige Pufferlösung von pH 2 (400 ml, hergestellt im Mengenverhältnis 25 ml 0,2-molare Kaliumchloridlösung und 6,5 ml 0,2-molare Salzsäure) wird zu einer Lösung von 19,0 g des Enolätherprodukts (cis-trans-Gemisch) gemäss Teil A in 11 Methanol bie etwa 25 °C zugegeben. Nach I6V2 Stunden ist die Reaktion beendet, wie durch Dünnschichtenchromatographie in Chloroform/Methanol (9:1) an Silikagel festgestellt. Etwa 75 % des Methanols werden dann bei vermindertem Druck entfernt und das Konzentrat wird mit 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung versetzt. Diese Lösung wird viermal mit je 350 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte werden zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den Methyläther des ô-Lactols der Formel XXII erhält, worin Yx trans-CH=CH-,M1

H OH,

Rg und R9 Wasserstoff und s die Zahl 0 bedeuten.

C. Eine wässrige Pufferlösung von pH 1 (500 ml, hergestellt im Volumenverhältnis 25 ml 0,2-molare Kaliumchloridlösung und 67 ml 0,2-molare Salzsäure) wird zu einer Lösung von 12,4 g des ö-Lactol-methyläthers gemäss Teil B in 500 ml Te-trahydrofuran bei etwa 25 °C zugegeben. Die Reaktion wird wie in Teil B dünnschichtenchromatographisch verfolgt. Nach 20 Stunden bei etwa 25 °C werden weitere 250 ml des gleichen Puffers zugegeben und die Lösung wird noch 25 Stunden bei

25 °C gehalten. Dann wird die Lösung mit Natriumchlorid gesättigt, die leichtere nicht-wässrige Phase wird abgesondert und die schwere wässrige Phase wird viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit der nicht-wässrigen Phase vereinigt und das Gemisch wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, bis zwei aufeinanderfolgende Waschlösungen neutral sind. Die Natriumchlorid-Waschlösungen werden vreinigt und mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird zum übrigen Methylenchoridextrakt zugegeben. Die vreinigten organischen Lösungen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein ô-Lactol der Formel XXII erhält, worin Yx trans-CH =CH-,Mx

H OH,

Rg und R9 Wasserstoff und s die Zahl 0 bedeuten; NMR-Peaks bei 7,21 (Multiplett) und 5,51 (Multiplett).

D. 6,32 g Natriumhydrid-Dispersion (57% Natriumhydrid, mit wasserfreiem Hexan zur Entfernung des Mineralöls gewaschen) und 100 ml wasserfreies Dimethylsulfoxid werden in trockener Stickstoffatmosphäre bei 60 bis 70 °C gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist (etwa IV2 Stunden). Diese Lösung wird auf 20 °C abgekühlt, dann werden 32,2 g s 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid unter kräftigem Rühren als Feststoff zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird eine Stunde bei etwa 25 °C gerührt. Zu diesem Gemisch wird eine Lösung von 3,73 g des ô-Lactols gemäss Teil C in 30 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Das Gemisch wird etwa 15 Stun-10 den bei 25 °C gerührt, dann wird mit etwa 3 Volumina Benzol verdünnt und das resultierende Gemisch wird in einen Scheidetrichter überführt. Danach wird Eis zugegeben und das Gemisch wird mit 10%iger wässriger Kaliumbisulfatlösung, die portionsweise unter Schütteln zugesetzt wird, angesäuert. Die obere or-15 ganische Phase wird abgesondert und die wässrige Phase wird zweimal mit Benzol gewaschen. Bei dieser Extraktion entsteht ein kristalliner Niederschlag, der abfiltriert und verworfen wird. Die obere organische Phase und die Benzol-Waschlösungen werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock-20 net und bei vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung wird einmal mit 1 n-wässriger Natriumhydroxidlösung und zweimal mit Wasser extrahiert.Die vereinigten wässrigen Extrakte werden in Gegenwart von Diäthyläther mit 10%iger wässriger Kaliumbi-25 sulfatlösung auf weniger als pH 3 angesäuert und dann mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den Rückstand A erhält. Dann 30 werden alle vorhergehenden wässrigen Phasen vereinigt, mit Natriumchlorid gesättigt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den Rückstand B erhält. Die 35 Rückstände A und B werden vereinigt und an 1 kg mit Säure gewaschenem Silikagel (Mallinkrodt CC4), das als Aufschlämmung mit Benzol/Äthylacetat im Volumenverhältnis 4:6 gepackt wurde, chromatographiert unter Eluieren zunächst mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch und dann mit Benzol/ 40 Äthylacetat (Volumenverhältnis 25:75), 100% Äthylacetat und schliesslich mit Methanol. Die die freie Säure der Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Aceton aufge-schlämmt und die Aufschlämmung wird filtriert, das Filtrat wird 45 bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Diäthyläther (Volumenverhältnis 1:1) gelöst. Diese Lösung wird mit überschüssigem Diazomethan in Diäthyläther versetzt, nach beendeter Methylesterbildung wird das Gemisch bei vermindertem Druck 50 eingeengt, wobei man 4,9 g eines gelben Öls erhält. Dieses wird an 500 g Silikagel chromatographiert, welches als Aufschlämmung mit Aceton/Methylenchlorid (4:6) gepackt wurde, gefolgt von Aceton/Methylenchlorid (1:1). Die die Titelverbindungen enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und bei verminder-55 tem Druck zu einem Rückstand eingeengt, der an trocken gepacktem und mit 100 ml Methanol/Chloroform (7,5:92,5) deaktiviertem Silikagel chromatographiert wird unter Eluieren mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch. Dabei wird der cis-4,5-Di-dehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGFla-methyl-60 ester erhalten. Beim Verseifen mit wässrig-äthanolischer Natriumhydroxidlösung erhält man das cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGFla in Form der freien Säure.

Beispiel 2

cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-trinor-PGE1 und dessen Methylester.

632 743 16

A. 2,7 ml N-Trimethylsilyldiäthylamin werden zu einer Lö- gesättigte Natriumchloridlösung und Methylenchlorid/Diäthyl-sung von 0,306 g cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20- äther (1:3) zugegeben und das Gemisch wird gerührt. An-tetranor-PGFla-methylester in 10 ml Aceton bei — 20 °C in schliessend wird die organische Phase abgesondert, getrocknet trockener Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wird und eingeengt, der Rückstand wird in Äther gelöst und die Lö-bei — 20 °C gehalten und die Reaktion wird durch Dünnschich- s sung wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung tenchromatographie an Silikagel mit Skellysolve B/Äthylacetat extrahiert. Dann wird die wässrige Phase mit verdünnter Salz-(1:1) verfolgt. Nach etwa 2lh Stunden wird das Gemisch mit säure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Dieser 32 ml Diäthyläther, der auf — 78 °C vorgekühlt war, verdünnt. Extrakt wird getrocknet und eingeengt, wobei man das cis-4,5-Das Gemisch wird dann zu 50 ml einer halbgesättigten wässri- Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-trinor-PGAj erhält.

gen Natriumbicarbonatlösung, die sich in einem Scheidetrichter io befindet, zugesetzt und das resultierende Gemisch wird geschüt- Beispiel 4

telt, dann wird die organische Phase abgesondert. Die wässrige cis-4,5-Didehydro-15-methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-te-

Phase wird viermal in Äthyläther extrahiert und diese Extrakte tranor-PGFla, -PGEj und -PGAx und deren Methylester, und die organische Phase werden vereinigt, zweimal mit gesät- Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch mit tigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Na- is dem y-Lactol derFormel XX, worin M2 triumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck und 40 °C

eingeengt. Der Rückstand wird zweimal mit Benzol azeotropiert OTHP

(siehe Beispiel 1, Teil A), dann wird das Benzol bei verminder- 3 '

tem Druck abgedunstet, wobei man das Disilyl-Zwischenpro- Rg und R9 Wasserstoff, R13 den Tetrahydropyranylrest, Yi dukt der Formel XXIV erhält. 20 trans—CH= CH- und s die Zahl 0 bedeuten, so erhält man den

B. 0,43 ml Pyridin werden unter Rühren zu einer Lösimg cis-4,5-Didehydro-15-methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-von 270 mg trockenem Chromtrioxid in 11 ml Methylenchlorid nor-PGFla-methylester und die entsprechende freie Säure. So-bei 25 °C unter trockenem Stickstoff zugesetzt. Das Gemisch dann werden nach den Verfahren der Beispiele 2 und 3 aus wird 2 Stunden bei 25 °C gerührt und dann auf 0 °C abgekühlt. diesen PGFa-artigen Verbindungen das cis-4,5-Didehydro-15-Dann wird eine Lösung des Disilyl-Zwischenprodukts gemäss 25 methyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGE1, und dessen Teil A in 1,5 ml Methylenchlorid zugegeben und das Gemisch Methylester, cis-4,5-Didehydro-15-methyl-16-phenoxy-

wird 10 Minuten bei 0 °C gerührt. Sodann wird das Gemisch auf 17,18,19,20-tetranor-PGAx und dessen Methylester hergestellt, eine 7,6 cm dicke Schicht aus Silikagel in einem Sinterglastrich- Die Methylester der PGA-artigen Verbindungen werden durch ter geschüttelt, wobei die Wände des Reaktionsgefässes mit wei- Umsetzung der freien Säuren mit Diazomethan erhalten.

terem Methylenchlorid abgespült werden und man diese Spüllö- 30

sung auf die Silikagelschicht schüttet. Die Silikagelschicht wird Beispiel 5

dann mit 150 ml Äthylacetat gewaschen. Die Waschlösung wird cis-4,5-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-aufgefangen und dieses Filtrat wird bei vermindertem Druck PGFla, -PGEj und -PGAX und deren Methylester.

eingeengt. Der Rückstand wird in 7 ml Methanol gelöst und die Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch mit Lösung wird mit einer Lösung aus 3,5 ml Wasser und 0,4 ml 35 dem y-Lactol der Formel XX, worin M2 Essigsäure vermischt. Das.resultierende Gemisch wird 45 Minuten bei 25 °C gerührt und dann zu einem Gemisch aus Eis, 13 ml

TT r~VH im yn

0,1 m-wässriger Natriumsulfatlösung und 7 ml Diäthyläther ge- w UJLrir>

gössen. Das so erhaltene Gemisch wird geschüttelt dann wer- R und R9 Methyl, R13 den Tetrahydropyranylrest, Y,

den die Phasen getrennt Die wässrige Phase wird fünfmal mit je « trans_Œ= CH_ und s die Zafal 0 bedeuten, so erhält man den 7 ml Diäthyläther extrahiert, diese Extrakte und die organische cis^^.Didehydro-ló-methyl-ló-phenoxy-lS.W^O-trinor-Phase werden vereinigt und nacheinander mit Wasser bis pH 5 PGFla_methylester und die freie Säure. Dann werden nach den bis 7 im Waschwasser, mit gesättigter wässriger Natnumbicar- Verfahren der Bei iele 2 und 3 aus diesen PGFa-artigen Ver-bonatlosung und gesättigter Natnumchlondlosung gewaschen, bind das cis-4,5-Didehydro-16-methyl-16-phenoxy-uber wasserfreiem Natnumsulfat getrocknet und bei venninder- « i^c^O-trinor-PGE! und dessen Methylester, cis-4,5-Didehy-tem Druck eingeengt. Der Ruckstand wird zweimal mit Benzol dro.i6.methyl.i6.phenoxy.i8)i9)20-trinor-PGA1 und dessen azeotropiert (siehe Beispiel 1, Ted A) und dann bei vermmder- Meth lester hergesfellt. Die Methylester der PGA-artigen Verlern Druck und 25 C eingeengt, wobei man ein Produkt erhalt, bind n werden durch Umsetzung der freien Säuren mitDi-das an 12 g Silikagel chromatographiert ist, welches als Auf- azomethan erhalten.

schlämmung mit Äthylacetat gepackt wurde. Die Eluierung er- 50

folgt mit Äthylacetat, dabei werden die den reinen cis-4,5-Dide- Bevsniel 6

hydro-16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGE1-methylester cis-4,5-Didehydro-13,14-dihydro-16-phenoxy-

enthahenden Fraktionen vereinigt. 17,18,19,20-tetranor-PGFla,-PGE1 und-PGAX und deren

Wiederholt man die obigen Verfahren unter geeigneter Ab- Methvlester wandlung derPrcduktisoliernng so wird aus der freien Säure « wiederho,t man dag Verfahren von Bei iel x jedoch mit cis-4,5-pid^ydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGFla dem Lactol der Formelxx> worin M das cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGEj in Form der freien Säure gebildet. Ferner kann man den auf obige Weise hergestellten cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy- jj OTHP

17,18,19,20-tetranor-PGEj-methylesterenzymatisch nach dem 60

Verfahren von Beispiel 28 der DOS 2 423 155 hydrolysieren. Rg und R9 Wasserstoff, R13 den Tetrahydropyranylrest, Yx

-CH2CH2- und s die Zahl 0 bedeuten, so erhält man den cis-Beispiel3 4,5-Didehydro-13,14-dihydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-

cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor- nor-PGFla-methylester und die betreffende freie Säure.

PGA! 65 Daraus werden nach den Verfahren der Beispiele 2 und 3 das

Eine Lösung von 300 mg cis-4,5-Didehydro-16-phenoxy- cis-4,5-Didehydro-13,14-dihydro-16-phenyl-17,18,19,20-te-17,18,19,20-tetranor-PGE!, 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml 0,5 tranor-PGEi und dessen Methylester, cis-4,5-Didehydro-n-Salzsäure wird 5 Tage bei 25 °C stehengelassen. Dann werden 13,14-dihydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGA1 und

dessen Methylester erhalten. Die Methylester der PGA-Verbindungen werden durch Umsetzung der freien Säure mit Diazo-methan dargestellt.

Ferner erhält man nach den Verfahren der Beispiele 1,2 und 3 aus sämtlichen y-Lactolen der Formel XX die betreffenden cis-4,5-Didehydro-PGE1, -PGFla und -PGArartigen Ver17 632 743

bindungen der Formeln II, III und V. Ausserdem ergeben sämtliche dieser y-Lactole durch Hydrierung entsprechende y-Lac-tole XX, die nach den Verfahren der Beispiele 1,2 und 3 die entsprechenden cis-4,5-Didehydro-PGE1, -PGFlo und -PGAj-s artigen Verbindungen im Rahmen der Formeln II, HI und V liefern.

C

Claims (6)

1. 632 743

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver Prostaglandine der Formel

   (XXUI)

   oder einer razemischen Form aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin Mj

   R2 OH oder R2 OH,

   R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, Yi trans-CH=CH oder -CH2CH2-, Rg und R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest -OR3, worin R3 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen-stoffatomen ist, und s 0,1,2 oder 3 darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und pharmakologisch zulässige Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man

   (1) ein optisch aktives y-Lactol der Formel oder einer razemischen Formel aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin Mj

   R2 OH oder R2 OH,
2. 5 .

   R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, Yx trans-CH=CH-oder -CH2CH2-, Rs und R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder 10 einen Rest -OR3, worin R3 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, s 0,1,2 oder 3 darstellen, unter der Massgabe, -dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und Rjl' einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkyl-i5 rest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel XXIII herstellt und diese 20 entsprechend verestert.
3. 3. Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver Prostaglandine der Formel

   Ri 3 0

   30

   Ii mi

   ~00H fr)

   V8

   -Z-O-CY

   I

   Rg

   (XXVI a)

   (XX) 35

   oder einer razemischen Form aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin Mx

   R2 OH oder R2 OH;

   oder eine razemische Form aus diesem y-Lactol und seinem Enantiomeren, worin R13 eine Schutzgruppe, M2

   r2 or13

   oder r2 or13

   wobei R2 und R13 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und ~ die Bindung der Hydroxylgruppe an den Ring in a-oder ß-Konfiguration darstellen und R8, R9, Yl5 s und T die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Alkoxy-methylentriphenylphosphoran der Formel (C6H5)3-P=CHOR4 worin R4 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, einer Alkylierung unterwirft unter Bildung eines entsprechenden Enoläthers,

   (2) den gemäss Stufe (1) erhaltenen Enoläther zyklisiert unter Bildung des ö-Lactol-alkyläthers, (3) den ô-Lactol-al-kyläther unter gleichzeitiger Abspaltung der Schutzgruppen zum entsprechenden ô-Lactol hydrolysiert, und (4) das gemäss Stufe (3) erhaltene ô-Lactol- mit einem Carboxypropylentri-phenylphosphoran der Formel (C6H5)3P=CH-(CH2)2-COOH alkyliert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

   Y1 trans-CH=CH- oder -CH2CH2-, R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder 40 einen Rest -OR3, worin R3 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen ist, und s 0,1,2 oder 3 darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und pharmakologisch zulässige Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 45 1 eine optisch aktive Verbindung der Formel r=r>^/^C00H

   -o-ty

   (T).

   (xxni)
4. 2. Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver Prostaglandine der Formel oder einer razemischen Form aus dieser Verbindung und ihrem 55 Enantiomeren, in der die 11-OH-, 15-OH- sowie die

   Carboxylgruppe durch Silylgruppen intermediär geschützt sind, herstellt und die 9-OH-Gruppe zur Oxogruppe oxydiert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

   60 4. Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver Prostaglandine der Formel

   HO

   l

   (T).

   65

   - Yi — C—C—0-

   II I W

   Mi R9

   (XXIIIb)

   ^^COOR,' (T)<

   Mi Rg

   (XXVI b)

   3

   632 743

   oder einer razemischen Form aus dieser Verbindung und-ihrem Enantiomeren, worin R/ einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste,

   /X x'-N

   R2 OH oder R2 OH;

   Y ! trans-CH=CH- oder -CH2CH2-, R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest -OR3, worin R3 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen ist, und s 0,1,2 oder 3 darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 2 eine optisch aktive Verbindung der Formel

   HO

   'i-C-C-0 -CY Mi R9

   (T).

   (XXIII c)

   oder einer razemischen Form aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin die 11-OH- und 15-OH-Gruppe durch Silylgruppen intermediär geschützt sind, hergestellt und die 9-OH-Gruppe zur Oxogruppe oxydiert.
5. 5. Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver Prostaglandine der Formel fa (T)s

   Yi-c-c-o -fn

   Mi R0

   (XXVIII a)
6. 6. Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver Pros-tagladine der Formel

   COORi1 (T)

   -~er

   (XXVIII b)

   Mi Rc oder einer razemischen Form aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin R^ einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest 15 oder einen durch 1,2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, M,

   R2 OH,

   R2 OH

   oder

   20 wobei R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet, Yj trans-CH =CH- oder -CH2CH2-, R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest -OR3, wobei R3 ein Alkylrest mit 1 25 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und s 0,1,2 oder 3 darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 4 eine optisch aktive Verbindung der Formel

   35 HO

   Re

   •c—c—o-

   Mi R9

   (T),

   (XXVI b)

   oder eine razemische Form aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren herstellt und diese Verbindung dann sauer dehy-, dratisiert.

   oder einer razemischen Form aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin Mi

   R2 OH

   oder r2 oh,