DE2814710A1 - Neue prostaglandin-analoge - Google Patents
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Description
Unsere Nr. 21 835 D/wl
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Neue Prostaglandin-Analoge
Die vorliegende Erfindung betrifft zum einen Teil neue Amido-, Cyoloamido-, Carbonylamido- und SuIfonylamidoderivate^und
ferner p-substituierte Phenylester von 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Verbindungen. Die neuen Amide erzeugen eine überraschend
verlängerte orale Wirkung bei der pharmazeutischen Verwendung im Vergleich zu den bisher bekannten 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen
Verbindungen.
Ferner ergeben die neuen p-substituierten Phenylester stabilere
pharmazeutische Zubereitungen, verglichen mit den bekannten 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Estern.
Die Erfindung betrifft ferner eine neue Reihe von l6-Phenyl-9-deoxy-9-methylen-PGF-artigen
Verbindungen in Form freier Säuren, Ester, C-1-Alkohole und C-1-Amine. Diese Verbindungen zeigen
eine charakteristische prostaglandinartige pharmakologische
Wirkung.
809841/0998
28U710
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Amido? Cycloamido-,
Carbonylamido-, Sulfonylamido- und p-substttuierte Phenoxyderivate
von 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Säuren. Diese 9~Deoxy-9-methylen-PG-artigen Säuren sind bekanntlich in
struktureller und pharmakologischer Hinsicht Analoge der Prostaglandine. Ferner werden vorliegend neue l6-Phenyl-9-deoxy-9-methylen-PGF-artige
Verbindungen als solche beschrieben.
Die Prostaglandine gehören zu einer Gruppe von Fettsäuren mit 20 Kohlenstoffatomen und stellen Derivate der Prostansäure
dar. In zahlreichen biologischen Systemen zeigen sie eine nützliche Wirkung. Die Prostaglandine sind daher nützliche
pharmakologische Mittel zur Behandlung und Verhütung
zahlreicher Krankheitszustände.
Zum Beispiel zeigen die 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Verbindungen
bei Verwendung als pharmakologische Mittel überlegene Brauchbarkeit, verglichen mit den bekannten Prostaglandinen.
Insbesondere werden diese 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Verbindungen als Regulatoren der Fortpflanzungs- und
Zeugungsfähigkeit (als Regulatoren von östrus und Menstruation,
als Mittel zum Einleiten der Wehen, als Mittel zum Abort) sowie als Antiasthmatika und Anti-Thrombosemittel verwendet.
Die Herstellung von 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Verbindungen wird in der US-PS (US-Patentanmeldung 682 848 vom
4. 5· I976), auf die hiermit Bezug genommen wird, beschrieben.
Insbesondere ist in dieser Patentschrift die Herstellung sämtlicher derartiger Verbindungen offenbart,mit Ausnahme der
neuen l6-Phenyl-9-deoxy-9-methylen-PGF-artigen Verbindungen, deren Herstellung nachstehend beschrieben wird.
809841/0998
28U710
Ausser dem erwähnten Stand der Technik, der Methoden zur Herstellung
von Säuren oder Esterderivaten und C-1-Alkoholen
oder C-1-Aminen bestimmter prostaglandinartiger Verbindungen angibt, erfolgt auch die Herstellung der prostaglandinartigen
Amide nach bekannten Methoden. Zum Beispiel wird auf die US-PS 3 98I 868 verwiesen, die die Herstellung bestimmter
Amido- und Cycloamidoderivate von ll-Dö^exy-PG-artigen Verbindungen
betrifft.
Die US-PS 3 95^ 741 beschreibt die Herstellung bestimmter
Carbonylamido- und Sulfonylamidoderivate verschiedener Prostaglandin-Analoga. Schliesslich ist aus der US-PS 3 890
die Herstellung verschiedener p-substituierter Phenoxyderivate (das heisst p-substituierter Phenylester) verschiedener
Prostaglandine bekannt.
Es hat sich gezeigt, dass überraschenderweise bestimmte neue Amido-, Cycloamido-, Carbonylamido- und Sulfonylamidoderivate
von 9-Deoxy-9-me£hylen-PGF-artigen Verbindungen
bei Verwendung als pharmakologische Mittel verlängerte orale
Wirkung zeigen. Derartige stickstoffhaltige Derivate von 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Verbindungen sind überraschenderweise
nützlicher als die entsprechenden bekannten freien Säuren und Derivate bei der Empfängnis- und Zeugungsverhütung
und in der antiasthmatischen antithrombotischen Therapie.
Die Erfindung betrifft ferner neue p-substituierte Phenoxyderivate
mit verbesserten physikii sehen Eigenschaften ( zum Beispiel Stabilität und in zahlreichen Fällen Kristallinität),
Schliesslich sind neue le-Phenyl^-deoxy-g-methylen-PGF-artige
Verbindungen vorgesehen.
809B41/0998
-H-
28U710
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere (1) ein Prostaglandin-Analogon der Formel
worin Y1 den Rest trans-CH=CH-., -C=C- oder M-,
die Gruppierung ^
H^ ÖH oder R OH
worin R,- Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
L1 die Gruppierung _„
oder ein Gemisch aus
Ry^R4 und
worin R, und R^, die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R-, und R^ nur dann Fluor bedeutet, wenn
der andere Fluor oder Wasserstoff ist, Z1 einen der Reste (1} cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-,
(2) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2-,
(3) cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-,
(4) -(ΟΗ2)3-(0Η2)9-αΗ2-,
(5) -(CH2)3-(CH2)g-CF2-,
(6) -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-,
(7) -ChC-CH2-(CH2) -CH2-, .
(8) -CH2-C=C-(CH2J-CH2-,
8O98A1/0998
CH2-(CH2)g-
oder 0-(CH2) -,
worin g die Zahl 1, 2 oder J5 bedeutet,
T Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
und s die Zahl 0,1, 2 oder J5> wobei die
einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl
verschieden sind, und
X-, einen der Reste
X-, einen der Reste
(1) -COOR1 j
worin R, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest,
einen durch 1, 2 oder J5 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch
zulässiges Kation bedeutet,
(2) -CH2OH oder
(3) -CH2NL2L3 ,
worin Lp und L, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder einen Rest -COOR, bedeuten, worin R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, darstellen^und deren
1,11- oder 1,15-Lactone, oder
(2) ein Prostaglandin-Analogon der Formel
(2) ein Prostaglandin-Analogon der Formel
8098 41/0998
28H710
CH2-Z1-COL4
Y1-C C-R7
1 Il Il 7
II
worin Z,, Y-, M, und L-, die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzen,
FU einen der Reste (1) -(CH2)m- CH,,
(2) -0
(3) -(CH2)h
worin m eine Zahl von 1 bis 5, h die Zahl 0 oder 1, T Chlor,
Fluor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die
einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl
verschieden sind, mit der weiteren Massgabe, dass R7 nur
bedeutet, wenn R-, und R^,, die gleich oder verschieden sein
können, Wasserstoff oder Methyl sind, und
809841/0998
(1) einen Amidorest der Formel -NRo-iRpp* wor:i-n
Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, durch 1, 2
oder J5 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
substituiertes Phenyl oder durch einen Hydroxycarbony1-
oder Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes
Phenyl bedeuten,
(2) einen der folgenden Cycloamidoreste
R21 -N )
22
oder ^ ^\\
-N
R22 worin Rp, und Rp2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
(j5) einen Carbonyl amidorest der Formel -NR2^COR21, worin R2^5
Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen
bedeutet und R01 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,
809841/0998
ORIGINAL INSPECTED
(4) einen SuIfonylamidorest der Formel -NR2^SO2R21, worin
Rp-, und Κ?-* die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
oder
(5) einen der folgenden p-substituierten Phenoxyreste
.„J W "
ü NH-CR
24 ,
O W-O-C-!
/ V.0-C-/ Vr26 »oder
CH=N-NHC-NH2
worin R2^ den Methyl-, Phenyl-, Aoetamidophenyl-, Benzamidophenylrest
oder die Aminogruppe, R^1. den Methyl- oder Phenylrest
oder die Aminogruppe oder Methoxygruppe und PUg Wasserstoff
oder den Acetamidorest bedeuten, darstellen.
Der Einfachheit halber werden die neuen obigen Prostaglandin-Analogen
in der anerkannten trivialen Nomenklatur von N.A. Nelson, Journal of Medicinal Chemistry, 17, 911 (197^) bezeichnet.
Danach entspricht die Verbindung 9-Deoxy-9-methylen-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-PGFp-methylester
der Formel I, wobei X1 -COOCH , Z1 CiS-CH=CH-(CHg)3-, Υχ trans-CH=CH- und R ,
R1, und Rp. Wasserstoff bedeuten, die Hydroxylgruppe des Restes
M-, inoC-Konfiguration vorliegt und s die Zahl 0 darstellt.
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ORiGiNAL INSPECTED
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Das C-15-Epimere dieser Verbindung (das heisst 15-epi-9-Deoxy-9-methylen-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-PGF2-methylester)entspricht
ebenso obiger Formel, wobei die Hydroxylgruppe im Rest M-, hier in B-Konfiguration vorliegt. Zur
Beschreibung der verschiedenen Übereinkünfte bezüglich der
Stereochemie am C-I5 wird auf die US-PS (US-Patentanmeldung 682 848) verwiesen.
In den Formeln I und II, wie auch in später verwendeten Formeln, bezeichnen gestrichelte Bindungslinien zum Cyclopentanring
Substituenten in oö-Konf iguration, das heisst unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete
Bindungslinien zum Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heisst oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings.
Die Verwendung einer Wellenlinie (/^j ) bezeichnet
die Bindung der Substituenten ino£- oder ß-Konfiguration oder
in einem Gemisch aus oC- und ß-Konfiguration.
Die Seitenkette^Hydroxylgruppe am C-15 der obigen Formeln
liegt in S- oder R-Konfiguration (nach den Regeln von
Cahn-Ingold-Prelog) vor, vergleiche J.Chem.Ed. 4l:l6 (1964).
Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine wird auf Nature, 212, 38 (1966) verwiesen. Bezeichnungen wie C-2, C-15 und
dergleichen betreffen das Kohlenstoffatom im Prostaglandin-Analogen, das die gleiche Stellung wie das entsprechend bezifferte
Kohlenstoffatom in der Prostansäure einnimmt.
Die Moleküle bekannter Prostaglandine und asymmetrischer PG-Analogen besitzen mehrere Asymmetriezentren und können
in racemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei eiantiomeren (optisch aktiven) Formen, das heisst
rechts- oder linksdrehend, vorkommen. Die obigen Formeln geben die spezielle optisch aktive Form der vorliegend beschriebenen
Prostaglandin-Analogen wieder, die denjenigen
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Stereoisomeren bekannter Prostaglandine entsprechen, die man aus Säugetiergeweben erhält, zum Beispiel aus Vesiculärdrüsen
von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma; siehe insbesondere die Stereokonfiguration am
C-8 (oG), C-Il (oG) und C-12 (ß) bei endogen erzeugtem
Das Spiegelbild der obigen Formeln-gibt das andere Enantiomere
dieser Prostaglandin-Analogen wieder. Die racemischen Formen
solcher Prostaglandin-Analoga enthalten gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und man benötigt obige Formeln
und deren Spiegelbilder, um die entsprechenden racemischen Prostaglandin-Analogen korrekt wiederzugeben.
Der Einfachheit halber wird unter der Bezeichnung Prostaglandin oder "PG" die optisch aktive Form des jeweiligen Prostaglandins
verstanden, die gleiche absolute Konfiguration wie PGFp /■
aus Säugetiergeweben besitzt.
Unter einem prostaglandinartigen oder PG-artigen Produkt wird ein beliebiges Cyclopentanderivat verstanden, das für mindestens
einen der pharmakologischen Zwecke der Prostaglandine brauchbar ist.
Die vorliegenden Formeln, die ein prostaglandinartiges Produkt
oder ein Zwischenprodukt zur Herstellung einer prostaglandinartigen Verbindung darstellen, geben jeweils das Stereoisomer
des prostaglandinartigen Produkts wieder, das gleiche relative stereochemische Konfiguration wie ein entsprechendes Prostaglandin
aus Säugetiergeweben besitzt, oder das Stereoisomer des Zwischenprodukts, das zur Herstellung des genannten Stereoisomeren des prostaglandinartigen Produkts geeignet ist.
Unter einem Prostaglandin-Analogen wird dasjenige Stereoisomer
eines prostaglandinartigen Produkts verstanden, das gleiche
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relative stereochemisehe Konfiguration wie ein entsprechendes Prostaglandin aus Säugetiergeweben besitzt, oder ein Gemisch
aus diesem Stereoisomer und seinem Enantiomeren. Dient eine Formel zur Wiedergabe eines prostaglandinartigen Produkts,
so bezieht sich die Bezeichnung Prostaglandin-Analogon auf die Verbindung dieser Formel oder ein Gemisch aus dieser
Verbindung und ihrem Enantiomeren.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-,
Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren
isomere Formen.
Beispiele für Cycloalkylreste mit J5 bis 10 Kohlenstoffatomen,
wozu Alkyl-substituierte Cycloalkylreste gehören, sind der
Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-,
2,3-Diethylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-,
2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triethylcyclobutyl-,
Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-,
3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butylcyclohexyl-,
J-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethyleyelohexyl-,
Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl-, und Cyclodecylrest.
Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, 2-Phenethyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylpropyl-,
4-Phenylbutyl-, J-Phenylbutyl-, 2-(l-Naphthylethyl)- und
1-(2-Naphthylmethyl)-rest.
Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreyte sind der
p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-,
p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Ethy!phenyl-,
tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl-,
und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.
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Beispiel für Reste der Formel
worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor,
Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, sind der Phenyl-, (ο-, m- oder p-)Tolyl-,
(o-, m- oder p-)Ethylphenyl-, 2-Ethyl-p-tolyl-, 4-Ethyl-otolyl-,
5-Ethyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-,
2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-,
3-Propyl-4-ethylphenyl-, (2,3,4-, 2,5,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl-, (o-, m-, p-)Fluorphenyl-,' 2-Fluor-(ο-,
m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-2,5~xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4
oder 3i5-)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-,
2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl-,
2-Isopropyl-4~chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xyxlyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 oder 3,5-)Dichlorphenyl-^,
4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-,
(o-, m- oder p-)Ethoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl-
und 2,4-Dichlor(5- oder 6-)methylphenylrest.
Amide im Rahmen der Amidogruppen der Formel -NRp,R22 sind
das unsubstituierte Amid (-NH2), Methylamid, Ethylamid, n-Propylamid,
n-Butylamid, η-Pen ty lain id, n-Hexylamid, n-Keptylamid,
n-Octylamid, n-Nonylamid, n-Decylamid, n-Undecylamid und
n-Dodecylamid und deren isomere Formen. Weitere Beispiele sind das Dimethylamid, Diethylamid, Di-n-propylamid, Di-n-butylamid,
Methylethylamid, Methylpropylamid, Methylbutylamid, Ethylpropylamid,
Ethylbutylamid und Propylbutylamid. Weitere Beispiele sind das Cyclopropylamid, Cyclobutylamid, Cyclopentylamid,
2,3-Dimethylcyclopentylamid, 2,2-Dimethylcyclopentylamid, 2-Methyleyclopentylamid,
3-tert.-Butylcyclopentylamid, Cyclohexyl-
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amid, 4-tert.-Butylcyclohexylamid, ^-Isopropylcyqlohexylamid,
2,2-Dimethyleyclohexylamid, Cycloheptylamid, Cyelooctylamid,
Cyclononylamid, Cyclodecylamid, N-Methyl-N-cyclobutylamid,
N-Methyl-N-cyclopentylamid, N-Methyl-N-cyclohexylamid,
N-Ethyl-H-cyclopentylamid, N-Ethyl-N-eyclohexylamidj
Dicyclopentylamid und Dicyclohexylamid. Weitere Beispiele
sind das Benzylamid, 2-Phenylethylamid, 2-Phenylethylamid,
N-Methyl-N-benzylamid und Dibenzylamid, ferner das Anilid,
p-Chioranilidj m-Chloranilid, 2,4 -Dichloranilid, 2,4,6-Trichloranilid,
p-Methylanilid, m-Methylanilid, p-Ethylanilid,
t-Butylanilidj p-Carboxyanilid und p-Methoxycarbonylanilid.
Amide mit Cycloaraidgruppen sind das Pyrrolidylamid, Piperidylamid,
Morpholinylamid, Hexamethyleniminylamid, Piperazinylamid,
Pyrrolinylamid und ^j^-Didehydropiperidinylamid.
Amide mit Carbonylamidogruppen der Formel -NRo-zCORp-, sind
das Methylcarbonylamidj Ethylcarbonylamid, Phenylcarbonylamid,
und Benzylcarbonylamid.
Amide mit Sulfonylamidogruppen der Formel -NRo-zSOpRp-, sind das
Methylsulfonylamid, Ethylsulfonylamid, Phenylsulfonylamid,
p-Tolylsulfonylamid und Benzylsulfonylamid.
Substituierte Phenylester im Rahmen der vorstehend beschriebenen
p-substituierten Phenoxygruppen sind der p-Acetamidophenylester,
p-Beriamidophenylester, p-(p-Aeetamidobenzamidc)-phenylester,
p-(p-Benzamidobenzamido)phenylester, p-Amido-. carbonylamidophenylester, p-Acetylphenylester, ρ-Benzy!phenylester,
p-Amidoearbonylphenylester, p-Methoxycarbonylphenylester,
p-Benzoyloxyphenylester, p-(p-Acetamidobenzoyloxy)phenylester
und p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazonester.
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Von den vorstehend beschriebenen PG-artigen Verbindungen
werden einige bevorzugt wegen erhöhter Wirkkraft, Wirkungsdauer oder Selektivität, die besser stabilisierte pharmakologische
Formulierungen ergeben oder bei der therapeutischen oder prophylaktischen Dosis verminderte Toxizität
zeigen. Zu den bevorzugten Verbindungen gehören diejenigen, bei denen g die Zahl 3>
oder 1, und insbesondere die Zahl 1 ist.
Wird eine erhöhte pharmakologische Wirkkraft angestrebt,
so sind Verbindungen bevorzugt, bei welchen die C-15-Hydroxylgruppe
in od-Konfiguration vorliegt. Bezüglich der verschiedenen Substituenten am C-15 und C-l6 besteht vorzugsweise
mindestens einer der Reste R.,, R1, und R,- aus Wasserstoff.
Bedeutet einer der Reste R_ oder R2, Methyl oder Fluor, so
liegen in den bevorzugten Verbindungen beide Reste R^ und R^
als Methyl oder Fluor vor.
Unter den Verbindungen, bei denen Y den Rest -C^C- bedeutet,
werden diejenigen bevorzugt, bei denen R.,, R^, und R- Wasserstoff
bedeuten.
Unter den ίύ-Ary!verbindungen (das heisst R„ = Aryl) werden
diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen s die Zahl O oder 1 und T Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest
bedeuten.
Die bevorzugten Amido-Substituenten am C-2 sind diejenigen, bei denen Rp-, und R2pj die gleich oder verschieden sein
können, vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei vorzugsweise die Gesamtzahl
der Kohlenstoffatome in Rp, und Rp^ weniger oder gleich
beträgt. Noch stärker bevorzugt sind Carboxyamid-Substituenten,
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in welchen Rp1 und Rpp, die gleich oder verschieden sein
können, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoff
a tome in Rp1 und R?2 weniger oder gleich 4 beträgt.
Wegen der bequemen Herstellung und Verwendung wird die Amidogruppe .-NHo besonders bevorzugt.
C.
Bevorzugte Cycloamidogruppen sind solche, in denen Rp1 und
Rpo die gleiche Bedeutung wie bei den bevorzugten acyclischen
Amidogruppen besitzen. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen Rp1 und K^o beide Wasserstoff bedeuten.
Bei den Carbonylamidogruppen bedeutet R vorzugsweise Wasserstoff und Rp-, vorzugsweise einen Alkylrest mit 1 bis
8 Kohlenstoffatomen. Stärker bevorzugt sind Reste Rp1 in
Form von Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,und
insbesondere von Methyl. Bevorzugte Sulfonylamidogruppen sind solche mit Resten Rp1 und Rp^5 wie bei den bevorzugten
Carbonylamidogruppen.
Mit Ausnahme der vorliegend beschriebenen l6-Phenyl-9-methylen-9-deoxy-PGF-artigen
Verbindungen, werden die verschiedenen 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Säuren und entsprechenden
Ester nach der Vorschrift der US-PS (US-Patentanmeldung 682 848) hergestellt.
Die l6-Phenyl-9-deoxy-9-methylen-PG-artigen Säuren und C-I-Ester,
-ükohole und -Amine werden.· wie in der genannten
Patentschrift beschrieben hergestellt, jedoch erfolgt die Bildung der C-12-Seitenkette unter Verwendung eines Phosphonats
der Formel jj O L χ ^_^ (T)
; (R15O)2P-CH2-C-
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worin L,, T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen
und Rn c- ei]
atomen darstellt.
atomen darstellt.
sitzen und R1C- einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoff-
Diese Phosphonate sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar. Man kann sie zum Beispiel herstellen
aus dem entsprechenden aromatischen Säureester durch Kondensation mit dem Anion von Methylphosphonsäuredimethylester,
hergestellt durch Umsetzung dieser Verbindung mit n-Butyllithium. Man geht somit von niederen Alkylestern von Säuren
der Formel
C-COOH
aus. Diese Säuren, zum Beispiel Phenylessigsäure, sind bekannt
oder nach bekannten Methoden herstellbar.
Beispielsweise werden die vorstehend beschriebene Propionsäure
und 2-Methylpropionsäure hergestellt durch 06-Methylierung
oder οέ,οΟ -Dimethylierung der entsprechenden Essigsäure. Die
Alkylierung erfolgt nach konventionellen Verfahren, zum Beispiel durch Behandlung mit Methyliodid. In diesem Verfahren
wird die aromatische Essigsäure zunächst mit einer äquivalenten Menge Lithiumdiisopropylamid und dann mit dem Methyliodid
als Methylierungsmittel umgesetzt. Wünscht man eine Monomethylierung,
so wird ein einziges Äquivalent Methyliodid verwendet. Zur Dimethylierung verwendet man einen Überschuss
(mehr als 2 Äquivalente) an Base und Methylierungsmittel. Die Reaktion verläuft bequem bei Raumtemperatur in einem geeigneten
organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran.
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Zur Herstellung von oö-Fluor undo>6,cK; -Difluorphenylessigsäuren
(einschliesslich der entsprechend substituierten aromatischen Säuren) wird die Fluorierung durchgeführt, indem man zunächst
die Phenyl- oder substituierte Phenylessigsäure mit Lithiumdiisopropylamid,
wie vorstehend beschrieben, umsetzt und dann mit dem Fluorierungsmittel wie zum Beispiel Perchlorylfluorid
(ClO^F). Zweckmässig wird das Perchlorylfluorid-Gas
mit dem Komplex aus aromatischer Essigsäure und Lithiumdiisopropylamid
bei niedriger Temperatur zur Reaktion gebracht. Bei der Herstellung der Monofluoressigsäuren werden die
Reaktionsbedingungen beibehalten, bis 1 Äquivalent Perchlorylfluorid verbraucht ist. Die Umsetzung kann in verschiedenen
organischen Lösungsmitteln, einschliesslich Tetrahydrofuran, ausgeführt werden.
Die p-substituierten Phenylester gemäss der Erfindung werden
nach der Methode der US-PS 3 890 p27 dargestellt. Gemäss der
bevorzugten dort beschriebenen Methode wird der p-substituierte
Phenylester hergestellt, indem man zunächst ein gemischtes Anhydrid darstellt, insbesondere unter Anwendung der nachstehend
beschriebenen Verfahren zur Herstellung derartiger Anhydride als erste Stufe bei der Herstellung der Amido-
und Cycloamidoderivate.
Dieses PG-artige Anhydrid wird dann mit einer Lösung des dem herzustellenden Ester entsprechenden Phenols umgesetzt. Die
Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin. Nach beendeter Umsetzung wird p-substituierte
Phenylester in konventioneller Weise aufgearbeitet.
Aus den 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Carbonsäuren werden .die Carboxyamide nach bekannten Amidierungsverfahren hergestellt.
Beispielsweise wird auf die US-PS 3 981 868 verwiesen,
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die die Herstellung von Amido- und Cycloamidoderivaten von prostaglandinartigen freien Säuren betrifft, ferner auf
die US-PS 5 954 7^1, in der die Herstellung von Carbonylamido-
und Sulfonylamidoderivaten von prostaglandinartigen freien Säuren beschrieben wird.
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Amido- und Cycloamidoderivate der 9-Deoxy-9-methylen-PCrF-artigen
Säuren besteht darin, dass man zunächst die freie Säure in ein gemischtes Anhydrid überführt. Bei diesem
Verfahren wird die prostaglandinartige freie Säure zuerst mit einem Äquivalent einer Aminbase neutralisiert, dann
wird mit einem schwachen sfcöchiometrisehen Überschuss eines
Chlorameisensäureesters umgesetzt, wobei man das gemischte Anhydrid erhält.
Die zur Neutralisierung bevorzugte Aminbase ist Triethylamin, obgleich auch andere Amine (zum Beispiel Pyridin,
Methy!diethylamin) verwendet werden können. Ein zweckmässiges
und leicht zugängliches Chlorformiat zur Bildung des gemischten Anhydrids ist Isobutyl-chlorformiat.
Die Bildung des gemischten Anhydrids erfolgt nach konventionellen Verfahren, wobei man die 9-Deoxy-9-methylen-PGP-artige
freie Säure sowohl mit der tertiären Aminbase als auch mit den Chlorarreisensäureester in einem geeigneten
Lösungsmittel (zum Beispiel wässrigem Tetrahydrofuran) vermischt und die Reaktion bei -10 bis 20 C ablaufen lässt.
Anschliessend wird das gemischte Anhydrid in das Amido- oder Cycloamidoderivat überführt, indem man es mit dem entsprechenden
Amin umsetzt. Soll das einfache Amid -NHp hergestellt werden, so erfolgt die Umsetzung mit Ammoniak. Das betreffende
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Amin oder der Ammoniak werden mit dem gemischten Anhydrid bei etwa -10 bis +10 0C vermischt, bis die Reaktion sich
als beendet erweist. Bei stark flüchtigen Aminen verwendet man die Säureadditionssalze (zum Beispiel Methylamin-hydrochlorid)
anstelle der freien Base (zum Beispiel Methylamin).
Sodann werden die neuen 9-Deoxy~9-methylen-PGF-artigen
Amido- oder Cycloamidoderivate in· konventioneller Weise aus' dem Reaktionsgemisch isoliert.
Auch die Carbonylamido- und Sulfonylamidoderivate der vorliegend
offenbarten PG-artigen Verbindungen werden nach bekannten
Methoden hergestellt. Zum Beispiel beschreibt die US-PS 3 954 74l Methoden zur Herstellung derartiger Derivate.
Nach diesen bekannten Verfahren wird die prostaglandinartige
freie Säure mit einem Carboxyacyl- oder Sulfonylisocyanate das dem herzustellenden Carbonylamido- oder Sulfonylamidoderivat
entspricht, umgesetzt.
Nach einem weiteren, stärker bevorzugten Verfahren, werden die erfindungsgemässen Sulfonylamidoderivate erhalten, indem
man zunächst das PG-artige gemischte Anhydrid herstellt, wobei.man die vorstehend zur Herstellung der Amido- und
Cycloamidoderivate beschriebene Methode anwendet. Sodann wird das Natriumsalz des entsprechenden Sulfonamids mit
dem gemischten Anhydrid und Kexamethylphosphoramid umgesetzt. Das reine PG-artige Sulfonylamidoderivat wird sodann in
konventioneller Weise aus dem resultierenden Reaktionsgemisch gewonnen.
Das Natriumsalz des dem Sulfonylamidoderivat entsprechenden Sulfonamidswird erhalten, indem man das Sulfonamid mit alkoholischem
Natriummethylat umsetzt. Gemäss einer bevorzugten Methode wird Methanolisches Natriummethylat mit einer
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äquimolaren Menge des Sulfonamide umgesetzt. Das Sulfonamid
wird sodann wie vorstehend beschrieben mit dem gemischten Anhydrid umgesetzt, wobei man etwa 4 Äquivalente Natriumsalz
pro Äquivalent Anhydrid einsetzt. Man arbeitet bei Reaktionstemperaturen von etwa 0 °C.
Wie bereits erwähnt, entsprechen die neuen 16 Phenyl-9-deoxy-9-methylen-PGF-artigen
Verbindungen sowie die neuen Prostaglandincarboxyamide und -p-substituierten Phenylester gemäss
vorliegender Erfindung, insbesondere die als bevorzugt bezeichneten Verbindungen, den bisher bekannten 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen
Säuren und Estern insofern, als diese neuen l6-Phenyl-PGF-artigen Verbindungen, Carfexyamide und
Ester die gleichen prostaglandinartigen biologischen Reaktionen hervorrufen wie die bekannten Säuren und Esterr
Die erfindungsgemässen l6-Phenyl-PGF-artigen Verbindungen,
Carboxyamide und p-substituierten Phenylester sind für alle bekannten Zwecke brauchbar, für die die entsprechenden
bekannten Säuren und Ester bisher verwendet werden, und sie können in gleicher V/eise wie diese bekannten Säure und Ester
eingesetzt werden.
Die bisher bekannten 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Säuren
und Ester sind wirksam bezüglich der Verursachung verschiede-
S-ner biologischer Reaktionen bei ringen Dosen. Diese freien
Säuren und Ester zeigen wesentliche biologische Aktivität bei verschiedener Art der Verabreichung, wobei ihre bei
oraler Verabreichung hervorgerufene prostaglandinartige
'Wirkung unbequem kurz anhält oder wobei bei oraler Verabreichung in therapeutischen Dosen unerwünschte Nebeneffekte
auftreten.
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Im Gegensatz dazu sind die neuen erfindungsgemässen Prostagiandin-carboxyamide
bezüglich ihrer bei oraler Verabreichung hervorgerufenen biologischen Reaktionen wesentlich nützlicher
, da sie eine überraschende Verlängerung der prostaglandinartigen Wirkung ergeben, wobei gleichzeitig das Auftreten
unerwünschter Nebeneffekte verringert wird. Die Verlängerung der oralen Wirksamkeit ist besonders ausgeprägt
bei der Verwendung der erfindungsgemässen prostaglandinartigen
Carboxamide als Regulatoren der Zeugungs- und Empfängnisfähigkeit bei sämtlichen Säugetieren (als Regulatoren
von Menstruation oder Östrus, als Mittel zur Einleitung der Wehen und Mittel zum Abort), und bei der
Verwendung als Antiasthmatika und als antithrombotische Mittel.
Die neuen Prostaglandin-Carboxyamide sind daher stets
brauchbar, wenn die Therapie ein pharmakologisches Mittel zur Inhibierung der Blutplättchenaggregatlon erfordert,
zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen oder zur Beseitigung oder Verhütung der Bildung von Thromben beim
Menschen und Säugetieren wie Kaninchen und Ratten. Die Verbindungen sind zum Beispiel brauchbar bei der Behandlung
und Verhütung von Myocard-Infarkten, bei post-operativen Thrombosen und zur Aufrechterhaltung der Durchlässigkeit
von Gefäßpfropfen nach chirurgischem Eingriff. Die neuen prostaglandinartigen Carboxyamiäe sind ferner brauchbar
zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose,
Arteriosclerose, Blutgerinnung aufgrund von Lipämie oder
anderen klinischen Zuständen, bei denen die zugrunde liegende A'tiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder Hyperlipidämie
verbunden ist. Für die genannten Zwecke werden die vorliegenden prostaglandinartigen Garboxyamide systemisch verabreicht,
zum Beispiel intravenös, subcutan, intramuskulär oder in Form
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steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Die überraschend verlängerte orale Wirkung dieser Verbindungen
lässt die orale Verabreichung jedoch zum bevorzugten Verabreichungsweg werden.
Die vorliegend beschriebenen Carboxyaraide sind auch brauchbar
bei der Behandlung von -Asthma, wobei sie zum Beispiel als Eronchiendilatoren oder Inhibitoren von Mediatoren
(wie zum Beispiel SRS-A und Histamin) wirken, die von durch einen Antigen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen
freigesetzt werden. Diese Verbindungen bekämpfen daher Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Krankheiten wie
Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektas-e, Pneumonie
und Emphysem. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen gegeben, vorzugsweise
jedoch oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten oder durch Inhalation in Form von Aerosolen
oder Lösungen für Vernebelungsgeräte, oder durch Schnupfen
in Form von Pulver. Man gibt Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht ein- bis viermal täglich, wobei die genaue
Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für den
genannten Zweck werden die Verbindungen gegfebenenfalls mit anderen Antiasthmatlka kombiniert, zum Beispiel mit
Sympathemimetika, (isoproterenol, Phenyleph£in, Epinephrin
usv.1.)? Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophillin) und
Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon). Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen vergleiche die US-PS 3 644 638.
Die vorliegenden Carboxyamide sind auch brauchbar anstelle
von Oxytocin zur Einleitung der Wehen beim Menschen und bei. tragenden weiblichen Tieren, einschliesslich Kühen, Schafen
und Schweinen, und zwar bei oder nahe dem Geburtszeitpunkt, oder bei tragenden Tieren bei intrauterinem Tod Fötus von
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etwa 20 Wochen vor dem GeburtsZeitpunkt an. Zu diesem Zweck
wird die Verbindung intravenös in einer Dosis von 0,01 bis
50 ug/kg Körpergewicht pro Minute infundiert bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heisst der
Ausstossung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders brauchbar ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt,
wenn die natürlichen Wehen nicht begonnen haben, oder 12 bis 16 Stunden nach dem Reissen der Membran und fehlendem
Einsatz der natürlichen Wehen. Eine andere Art der Verabreichung ist die orale Verabreichung, die bei diesen Verbindungen
bevorzugt wird.
Die Verbindungen eignen sich auch zur Steuerung des Empfängniscyclus
beim Menschen und menstruierenden weiblichen Säugetieren. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden
Tiere verstanden, die die zur Menstruation erforderliche Reife besitzen und noch nicht so alt sind, dass die reguläre
Menstruation aufgehört hat. Für den genannten Zweck wird das Prostaglandin oral in einer Menge von 0,01 bis etwa
.20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmässig während
eines Zeitraums, der etwa zum Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder direkt vorher
endet. Die Verabreichung kann auch intravaginal und intrauterin erfolgen. Auch kann die Ausstossung eines Embryo oder
Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Trimesters der normalen Tragzeit
oder Schwangerschaft bewirkt werden.
Schliesslich eignen sich diese Verbindungen bei Haustieren als Mittel zum Abort (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen
Färsen), zur Feststellung des Östrus und zur Regulierung oder Synchronisierung des östrus. Die für diese
Behandlung geeigneten Haustiere sind Pferde, Rindvieh, Schafe
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und Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung des östrus erlauben eine wirksamere Beeinflussung von Empfängnis
und Wehen, indem sie ermöglichen., dass alle weiblichen
Tiere in kurzen, vorbestimmten Zeiträumen brünstig sind, wodurch zum Beispiel die künstliche Besamung erleichtert
wird. Diese Synchronisierung führt zu einem höherdn Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Die
Verbindung wird injiziert oder in einer Futterration in Mengen von 0,1 bis 100 mg pro Tier verabreicht und kann
mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemata hängen von der behandelten Tierart ab.
Beispielsweise kehren Stuten bei Verabreichung des Prostaglandins 5 bis 8 Tage nach der Ovulation zum östrus zurück.
Rindvieh wird in regelraässigen Abständen xvährend eines
Dreiwochen-Zeitraums behandelt, wobei alle Tiere gleichzeitig zum Östrus gebracht werden.
Tn den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren
mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer-Modell
aufgenommen. Falls nichts Anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultraviolettspektren wurden
mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen.
Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian Α-βΟ, A-60D oder Τ-6θ in Deuterochloroformlösung
mit Tetramethylsilan als innerem Standard (" fel&abwärts)
aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEG
Modell HOB oder einem Gaschromatograph/Massenspektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen. Falls nichts Anderes angegeben,
wurden Trimethylsilylderivate verwendet.
B09841./0998
-.35 -
28H710
Das Lösungsmittelsystem A-IX, das bei der Dünnschichtenchromatographie
verwendet wurde, besteht aus Ethylacetat/ Essigsäure/2,2,4-Trimethylpentan/Wasser im Verhältnis
90:20:50:100 (siehe M. Hamberg und B. Samuelseon, J.Biol.' Chem. 241, 257 (1966)). Unter Skellysolve B (SSB) wird ein
Gemisch isomerer Hexane verstanden. Unter Silicagel-Chromatographie werden die Eluierung, das Sammeln der Fraktionen
und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäss Dünnschichtenchromatogramm das reine Produkt frei von
Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.
Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder
Thomas-Hoover-Schmelzpunktapparat bestimmt. Die spezifischen Drehungen fji^J wurden an Lösungen der Verbindung im angegebenen
Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit einem automatischen
Polarimeter Perkin-Elmer Modell l4l bestimmt.
Präparat 1
l6-Phenyl-17,l8,19,20-tetranor-PGE2 und dessen Bis (tetrahydropyranyläther)
A. Eine 57 $ige Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl
(6,56 g Natriumhydrid) in 500 ml Tetrahydrofuran
ο
wird auf 0 C abgekühlt, dann wird im Verlauf von
wird auf 0 C abgekühlt, dann wird im Verlauf von
30 Min. eine Lösung von 2-0xo~3-phenylpropylphosphcnsäuredimethylester
in 80 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wird 1 Std. bei 25 0C gerührt und dann auf 0 °C
abgekühlt. Zu der abgekühlten Lösung werden 42,7 g 3cC-Benzoyloxy-5o4-hydroxy-2J3-carboxaldehyd~l':/j-cyelopentanessigsäure-^lacton
in 300 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wird 3 Std. bei 25 0C gerührt und dann mit
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- 56 -
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15 ml Essigsäure versetzt. Nach dem Abdunsten des Tetrahydrofuran-Lösungsmittels
durch Rotationsverdampfung wird
der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid
extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei
vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Ethylaeetat kristallisiert, dabei werden 33 si S 3<&-Benzoyloxy-5.^-hydroxy-2ß-(^-oxo-^-phenyl-trans-l-butenyl
)-ldjcyclopentanessigsäure-^ -lacton vom F. 126 bis 128 0C
erhalten.
B. Zu einer Suspension von 60, 5 g Zinkchlorid in 350 ml
1,2-Dimethoxyethan, die bei Raumtemperatur gehalten wird,
werden unter Rühren 16,7 g Natriumborhydrid zugegeben. Das Gemisch wird dann 18 Std. bei 25 °c gerührt und auf
0 0C abgekühlt. Die kalte Lösung wird mit H-3,7 g des
Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 350 ml Dimethoxyethan
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und noch 1 Std. gerührt..Dann wird
wieder auf 0 0C abgekühlt und anschliessend werden 200 ml
1-molare wässrige Natriumbisulfatlösung unter Rühren zugetropft.
Unter Rühren wird das Gemisch sodann in Eis und gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Ethylaeetat
extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden mit gesättigter
Natriumchloridlösung und wässriger Natriumbicarbonatlosung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen
bei vermindertem Druck erhält man das rohe ^6-Benzoyloxy-5o(l-
eyclopentanessigsäure-0-lacton. Durch Chromatographieren
an 3t1 S mit 40 % Ethylaeetat in Hexan gepacktem Silicagel
erhält man die reinen 3S- und 3R-Isomeren.
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C. Zu einer Lösung von 20 g des (j5R)-3-Hydroxy-Isomeren
gemäss Teil B in 230 ml Methanol werden unter Rühren
7*1 S Kaliumcarbonat zugegeben. Das resultierende
Gemisch wird 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann
wird das Methanol bei vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird mit Eiswasser verdünnt und mit ver-
Die dünnter Kaliumbisulfatlösung angesäuert. Ethylacetatextrakte
werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei
man das rohe 3oU5od-Dihydroxy-2ß-(3o£r-hydroxy-il—phenyl -trans l-butenylJ-Li-cyclopentanessigsäure-^-lacton.
Beim Chromatographieren mit 80 bis 100 % Ethylacetat in Skellysolve B
wird das reine Lactondiol gewonnen.
D. Eine Lösung von 12,7 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil C und 310 ml Methylenchlorid wird mit 930 mg
Pyridinhydrochlorid und 68 ml frisch destilliertem
Dihydropyran versetzt. Die resultierende Lösung wird in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 18 Std. gerührt.
Dann wird das Reaktionsgemisch mit 400 ml Ethylacetat verdünnt, auf 0 0C abgekühlt und mit 100 ml wässriger Natriumbicarbonatlösung
behandelt. Wässrige und organische Phase werden getrennt und die organische Phase wird mit gesättigter
Natriumehloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 18,59 g y-h, 5^-Dihydroxy-2ß- (3r,:-hydroxy-4-phenyl-trans-l-buten3'-i )-iv.-cy
clopentanessigsäure- ^lac ton-bis (tetrahydropyranylether)
als farbloses öl. Dieses Material wird im folgenden Teil E
ohne weitere Reinigung eingesetzt.
E. Eine Lösung von 18,5 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil D in 200 ml Toluol wird in Stickstoffatmosphäre
auf -78 0C abgekühlt. Dann werden 155 -ml einer 0,56-
molaren Lösung von Diisobuty!aluminiumhydrid und Toluol"
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im Verlauf von 30 Min. zugetropft, worauf noch j50 Min. bei
-78 C gerührt wird. Zum resultierenden Gemisch werden 45 ml Wasser und 70 ml TetrahydEfuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch
wird dann mit weiteren 300 ml Toluol verdünnt
und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dann wird noch 2 Std. bei 25 C gerührt. Anschliessend wird das Gemisch
durch Diatomeenerde filtriert. Die Peststoffe werden mit Benzol und Ethylacetat gewaschen und das vereinigte FiItrat
wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt,
wobei man den rohen 3ik5dO-Dihydroxy-2ß-(3,^-hydroxy-4-phenyl-trans-l-butenyl)-lüi-cyclopentanacetaldehyd-jf-lactolbis(tetrahydropyranyläther)
erhält· R^ = 0,55 (Dünnschichtenchromatogramm
an Silicagel in Ethylacetat).
F. Eine 50 /alge Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl
(11,63 g Natriumhydrid) in 400 ml wasserfreiem Dirnethylsulfoxid
wird in Stickstoff 90 Min. bei 60 bis 65 0C
gerührt. Die resultierende Lösung wird auf I5 bis 20 0C
abgekühlt und mit 53*7 S 4-Carboxybutyltriphenylplisphoniumbromid
versetzt. Dann wird 45 Min. bei Raumtemperatur gerührt,
worauf das Reaktionsgemisch auf 15'°C abgekühlt und mit l8 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil F in 200 ml
Dirnethylsulfoxid versetzt wird. Dieses Gemisch wird 2 Std.
bei 25 C gerührt und anschliessend in ein Gemisch aus 500 ml
wässriger Ammoniumchloridlösung, Eis, Wasser (500 ml) und Diethyläther (800 ml) gegossen. Die Diethylätherextrakte
(3 bis 500 ml-Extrakte) werden mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei .vermindertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Produkt wird an
2 kg mit Säure gewaschenem und mit 20 % Ethylacetat und Hexan
gepacktem Silicagel chromatographiert. Beim Eluieren mit 40 bis 60 % Ethylacetat in Hexan werden 18,59 g reiner
16-Phenyl-17,18,19, 20-tetranor-PGF2d(t-ll,15-bis-(tetrahydropyranyläther)
erhalten.
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G. Eine Lösung von 2 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil F
in 50 ml Aceton wird auf -20 °C abgekühlt, dann werden 1,5 ml Jones-Reagens zugetropft. Nach 10 Min. bei -20 C
wird 1 ml Isopropanol zugegeben und das Gemisch wird noch 15 Min. bei -20 °C gerührt. Dann wird'das resultierende
Gemisch mit 500 ml kaltem Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man
den 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-PGE2-bis-(tetrahydropyranylather
) erhält.
Der in obigem Absatz beschriebene Tetrahydropyranylather kann
wie folgt zum Diol hydrolysiert werden:
Der 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-PGEp-bis-(tetrahydropyranyläther)
wird in 9 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird mit 16 ml Essigsäure und 50 ml Wasser verdünnt.
Dann wird 2 Std. bei 40 0C in Stickstoffatmosphäre gerührt
und anschliessend mit 300 ml Wasser verdünnt. Das verdünnte"
Gemisch wird lyophilisiert und der Rückstand wird an 300 g
mit Säure gewaschenem und mit 60 % Ethylacetat und Hexan gepacktem Silicagel chromatographiert. Beim Eluieren mit
60 bis 80 % Ethylacetat in Hexan erhält man 300 mg reines l6-Phenyl-17,l8,19,20-tetranor-PGE2, das beim Umkristallisieren
aus Ethylacetat/Hexan 207 mg Produkt vom F. 88 bis
89 °C ergibt; Infrarot-Absorption bei 3480, 3000, 1735, 1715*
1605, 1495* 1265, 1255, 1190, 1095, 990 und 705 cm"1.
Peaks im Massenspektrum bei 354, 336, 318 und 28l.
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"40 " 28U710
^Deoxy^-methylen-lo-phenyl-rr, Γ8,19,20-tetranor-PGFpmethylester
(Formell: X± = -COOCH5,
Z1 = cis-CH=CH-(CH2),-
Y1 = trans-CH=CH-
R^, Ru und R,- = V/asserstoff
Hydroxy von M-, = co
S = O)
und die betreffende freie Säure
A. 16-Phenyl-17,l8,19,20-tetranor-PGE2~bis(tetrahydro-
pyranyläther) -Herstellung siehe Präparat 1, Teil G- "
in 100 ml Acetonitril wird mit 12 ml Methyliodid und 6 ml N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Das resultierende
Gemisch wird 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eis und gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und
mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden
mit Wasser, verdünnter Natriumbisulfatlösung, wässriger Natriumbxcarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen bei vermindertem Druck erhält man den rohen l6-Phenyl-17,l8,-19,20-tetranor-PGE2-methylester-bis(tetrahydropyranylather).
E. Zu einer Lösung von 2,0 g Methylphenyl-N-metnylsulfoximin
in 45 nil Tetrahydrofuran von 0 C werden unter
Rühren 4 ml 2,94-molares Methylmagnesiumchlorid (in Tetrahydrofuran) zugegeben. Die Zugabe erfolgt im Verlauf
von 5 bis 10 Minuten, und nach weiteren 15 Min. bei 0 °C
wird die resultierende Sulfoximinlösung auf -78 °C abgekühlt und zu einer ebenfalls bei -78 0C befindlichen Lösung von
4,1 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 25 ml Tetrahydrofuran
zugegeben. Nachdem die Zugabe im Verlauf von 10 Min.
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beendet ist, wird das Reaktionsgemisch J5 Std. bei -78 0C
gerührt. Dann wird eine weitere Portion des Sulfoximinanion wie oben hergestellt und zum Reaktionsgemisch zugegeben,
bis die dünnschichtenchromatographische Analyse anzeigt, dass die Umsetzung beendet ist. Dann wird das
Reaktionsgemisch in I60 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung
und Eis gegossen und mit Diethyläther extrahiert. Die Diethylätherextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein Rohprodukt
erhält.
Dieses Rohprodukt wird in 250 ml Tetrahydrofuran, 40 ml
Wasser und 4o ml Essigsäure gelöst. Das Gemisch wird dann
mit gemäss Teil C hergestelltem Aluminiumamalgam behandelt. Die resultierende graue Suspension wird in einem Wasserbad
von 15 bis 20 0C 1 1/2 Std. gerührt und dann durch eine
Schicht aus Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wird mit Tetrahydrofuran gewaschen und die vereinigten Filtrate
werden bei vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt
und mit kO % Ethylacetat und Hexan extrahiert. Die
Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung, Natriumphosphatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen bei vermindertem Druck erhält man den rohen 9-Deoxy-9-methylenl6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-PGFp-methylester-bis(tetrahydropyranyläther).
C. Das in Teil B verwendete Aluminiumamalgam wurde hergestellt aus Aluminium-Metallpulver von 0,84 mm Teilchengrösse,
das zweimal mit je 40 ml Diethyläther und zweimal . mit 4o ml Methanol gewaschen wurde. Das gewaschene Aluminiummetall
wurde mit 8,7 g Quecksilber (il)-chlorid in 400 ml Wasser
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versetzt. Diese Suspension wird etwa 45 Sek. bewegt und dann
abdekantiert. Das resultierende Amalgam wird nacheinander mit
Methanol und Diethyläther gewaschen und sofort verwendet.
D. Das rohe Reaktionsprodukt gemäss Teil B wird in 15 ml
Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung wird mit 30 ml Wasser
und 75 ml Essigsäure verdünnt und 2 1/2 Std. bei 40 0C
gerührt. Das resultierende Gemisch wird in gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die
Ethylacetatextrakte werden mit verdünnter Natriumphosphatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man 4,0 g der rohen Titelverbindung. Dieses
Rohprodukt wird ^-00 g mit 20 % Ethylacetat und Hexan gepacktem
Silicagel chromatographiert. Beim Eluieren mit 4o bis 70 % Ethylacetat in Hexan werden 1,01 g reiner
9-Deoxy-9-methylen-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-PGFo-
d.
methylester erhalten, IR-Absorptionen bei 3550,3050,1745,
I66O, l44O, 1080m 1030, 970, 885, 750 und 700 cm"1. Das
Massenspektrum des Trimethylsilylderivats zeigt einen hohen Auflösungspeak bei 513,2856 (entmethyliertes Molekülion)
und weitere Peaks bei 528 (Molekülion), 497, 437, ^07, 347,
257 und 91.
NMR-Absοrptionen bei 7,22, 5,70 - 5,20, 5,0 - 4,8, 4,5 - 4,0,
3,85 - 3,45 und 3,15 ά.
E. Eine Lösung von 908 mg des Reaktionsprodukts gemäss
Teil D (Methylester) in 20 ml Methanol wird mit 10 ml wässriger 2n-Natriumhydroxidlösung behandelt. Die resultierende
Lösung wird 4 1/2 Std. bei 25 °C gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch auf 0 C abgekühlt. Beim Verdünnen
mit Eiswasser und Ansäuern mit verdünnter Natriumbisulfatlösung
unter anschliessender Extraktion mit "Ethylacetat
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" 43~ 28H710
erhält man das rohe 9-Deoxy-9-methylen-l6-phenoxy-17,l8,19*20
tetranor-PGF2· Dieses Rohprodukt wird an 200 g mit Säure gewaschenem
und in 30 % Aceton und Hexan gepacktem Silicagel chromatographiert. Beim Eluieren mit 40 % Aceton und Hexan
werden 829 g der reinen Titelsäure erhalten, IR-Absorptionen
bei 3400, 1720, 166O, 12^0, 1050, 975, 890, 750 und 700 cm"1,
NMR-Absorptionen bei 7,35 - 7,10, 5,65 - 5,10, 5,0 - 4,75 und
^j^5 - 3,45 S. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats
zeigt ein Molekülion bei 585 und einen hohen Auflösungspeak
bei 571»3095 (demethyliertes Molekülion), weitere Peaks bei 495, 481, 405, 315, 243 und 91.
Nach dem Verfahren von Präparat 1 und Beispiel 1 sowie den Verfahren der US-PS (US-Patentanmeldung 682 848)
werden die verschiedenen anderen,vorliegend beschriebenen
l6-Phenyl-9-deoxy~9-methylen-PGF-artigen Verbindungen erhalten.
9-Deoxy-9-methylen-l6,l6-dimethyl~PGFp-p-hydroxybenzaldehydsemicarbazonester
■ „
(Formel II: L4 = i // ^v ||
- 7/ -C=N-NHC-NH
Z1 - CiS-CH=CH-(CH2)*-
Y1 = trans-CH=CH-R1-
= V/asserstoff
Hydroxy von M-, = Oi
R^5 und Ru beide Methyl =n-Butyl
Hydroxy von M-, = Oi
R^5 und Ru beide Methyl =n-Butyl
Eine Lösung von 1,0 g 9-Deoxy-9-methylen-l6,l6-dimethyl-PGFp
in 45 ml trockenem Aceton wird auf 0 0C abgekühlt, dann werden
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QRlGlNAL INSPECTED
28M710
0,51 ml Triethylamin zugetropft. Anschliessend werden
0,48 ml Chlorameisensäureisobuty!ester zugegeben. Das
Gemisch wird 10 Min. gerührt, worauf ein Niederschlag aus Triethylaminhydrochlorid entstanden ist. Dann wird eine
Lösung von 1,32 g p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazon in 13 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch wird auf 25 0C
erwärmen gelassen. Dieses Gemisch wird dann 6o Min. gerührt und anschliessend bei vermindertem Druck eingeengt. Der
Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und die Lösung wird filtriert. Der Filterkuchen wird mit Ethylacetat gewaschen
und das vereinigte Filtrat wird eingeengt und an 200 g mit 5 fo Isopropanol und Hexan gepacktem Silicagel chromatographiert.
Beim Eluieren mit 10 % Isopropanol und Hexan erhält man das reine Produkt, das mit Tetrahydrofuran erneut
chromatographiert wird. Dabei werden 1,29 g der reinen Tite!verbindung erhalten. Beim Kristallisieren aus Ethylacetat
und Hexan erhält man 700 mg kristallines Produkt vom F. 85 bis 87 0C, IR-Absorptionen bei 3700, 34-00, 1750,
I690, 1610, 1570, 1420, 1200, II60, II30, 10?5, 974 cm"1.
9-Deoxy-9-methylen-l6,l6-dimethyl-PGFp-amid
(Formel I: L2^ = -NH2
Z,,?-,, M,, L1 und IL· wie in Beispiel 2)
Eine Lösung von 393 mg 9-Deoxy-9-methylen-l6, l6-dimethyl-PGF2
in 5 ml Aceton wird mit 0,14 ml Triethylamin versetzt. Das Gemisch wird in Stickstoffatmosphäre auf -10 °C abgekühlt,
dann werden 0,13 ml Chlorameisensäureisoputylester zugegeben.
Zu diesem Gemisch werden nach 10 Min. bei -10 °C 5 ml mit Ammoniak gesättigtes Acetonitril zugesetzt. Das resultierende
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Gemisch wird auf 25 °C erwärmt und 15 Min. gerührt. Nach
Entfernung der Lösungsmittel bei vermindertem Druck wird der Rückstand mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt
und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte
werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 400 mg der rohen Tite!verbindung erhalten werden.
Dieses Rohprodukt wird an 75 g mit Säure gewaschenem und in Ethylacetat gepacktem Silicagel chromatographiert. Beim
Eluieren mit Ethylacetat werden 154 mg der reinen Titelverbindung
erhalten, zusätzlich noch 220 mg an etwa 90 % reinem Produkt. IR-Absorptionen bei 3400, I675, 1620, I080, 1020,
1000, 970 und 885 cm"1; NMR-Absorptionen bei 6,05, 5*7 - 5*2*
4·,90, 3*9 - 3*3* 0,87 und 0,82 6. Das Massenspektrum des
Trimethylsilylderivats zeigt ein Molekülion bei 593*4074
und weitere Peaks bei 578, 536, 494, 4o4 und 243.
9-Deoxy-9-methylen-l6,l6-dimethyl-PGFp-p-carboxyanilid
(Formel II: .L^ =
-NH-/ A)-COOH Z1, Y1, M1, L1 und R7 wie in Beispiel 2 )
Zu einer Lösung von 393 mg 9-Deoxy-9-methylen-l6i,£l6-dimethyl-PGFp
von -10 0C in 5 ml Aceton werden 0,14 ml Triethylamin
und anschliessend 0,13 ml Chloramelsensäureisobutylester zugegeben.
Das resultierende Gemisch wird 10 Min. bei -10 C gerührt, dann wird ein Gemisch aus 250 mg p-Aminobenzoesäure,
0,2 ml Triethylamin und 50 ml Aceton zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird auf 25 °C erwärmt und 20 Min. gerührt,
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dann in kalte verdünnte, wässrige Natriumbisulfatlösung gegossen
und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter Natrimchloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 626 mg Rohprodukt erhält. Dieses Rohprodukt wird an 75 g
mit 40 % Ethylacetat in Hexan gepacktem Silicagel chromatographiert. Beim Eluieren mit 40 bis 70 % Ethylacetat in
Hexan werden 502 mg der reinen Tite!verbindung erhalten.
Verreibt man dieses Material bei -78 C mit Diethyläther,
so erhält man einen Feststoff, der nach Filtration und Trocknen 120 mg wiegt und bei 60 bis 85 0C schmilzt. IR-Absorptionen
bei 3400, 5300, l680, I600, I530, l400, 1370,
I250, 1175, 970, 860 und 775 cm"1; NMR-Absorptionen bei
8,1 - 7,55, 5,7 - 5,25, 5,00 - 4,75, 3,90 - 3,50, 0,85
und 0,8l S. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats zeigt ein Molekülion bei 713, ein demethyliertes Molekülion
bei 698 und einen hochaufgelösten Peak bei 6l4,3l67 (deheptyliertes
Molekülion) sowie weitere Peaks bei 524, 495, 404 und 314.
9-Deoxy-9-methylen-l6,l6-dimethyl-PGFp-methylsulfonylamid
(Formel II: L^ = -NHSO2CH3,
Z-,, Y-,, M1, L-, und R7 wie in Beispiel 2)
Zu einer Lösung von 480 mg 9-Deoxy-9-methylen-l6,l6-dimethyl-PGFp
in 6,0 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 0,l42 g Triethylamin zugegeben und anschliessend 0,19 S Chlorameisensäure
isobu ty !ester. Das Gemisch wird dann 25 Min. bei 0 °C
gerührt, dann werden 0,685 g Methylsulfonamid-natriumsalz
zugesetzt(Herstellung durch Zusatz von 1,33 ml ^,4 n-methanolischer
Natriummethylatlosung zu einer Lösung von 0,6o4 g
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ethansulfonamid in 2,0 ml Methanol, Einengen des Gemischs
/bei vermindertem Druck, Zusatz von Benzol zum Rückstand und
erneutes Einengen bei vermindertem Druck). Dann werden 1,25 ml Hexamethylphosphoramid zugegeben und das Gemisch wird 16 Std.
bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ansäuern mit kalter, verdünnter Salzsäure wird mit Ethylacetat extrahiert. Der organische
Extrakt wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet,
beim Einengen bei vermindertem Druck erhält 0,76 g Rückstand, der in einer Säule mit 100 g Silicagel, welches mit 10 %
Methanol in Methylenchlorid gepackt ist," chromatographiert wird. Beim Eluieren mit 7,5 % Methanol in Methylenchlorid
erhält man das Rohprodukt (mit Dimethylformamid veranreinigt), das dann mit Äther verdünnt und mit kalter verdünnter Salzsäure,
Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen wird. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und dem Einengen
bei vermindertem Druck erhält man einen Rückstand von 0,57 g der reinen Titelverbindung, R- = 0,46 (Dünnschichtenchromatogramm
an Silicagel in 7*5 % Methanol in Methylenchlorid),
NMR-Absorptionen bei 5,42 - 5,65, 4,78 - 4,98, 5,72 - 3,88,
3,36 und 3,26 6.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel" 2, jedoch mit den
p-substituierten Phenolen entsprechend den vorstehend beschriebenen
p-substituierten Phenylestern, so erhält man die verschiedenen erfindungsgemässen 9-Deoxy-9-methylen-l6,l6-dimethyl-PGo-Cp-substituiert-phenylester).
Ferner erhält man bei Verwendung der verschiedenen vorliegend oder in der
75escnrxeDenen US-PS . (US-Patentanmeldung 682 848y$-Deoxy-9-methylen-PGp-Verbindungen
anstelle von 9-Deoxy~9-methylenl6,l6-dimethyl-PGPp und den verschiedenen p-substituierten
Phenolen die entsprechenden 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen p-substituierten Phenylester.
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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel ~5, jedoch mit
Aminen entsprechend den verschiedenen, vorstehend beschriebenen Amido- und Cycloamidogruppen anstelle von
Ammoniak, so erhält man die verschiedenen Amido- und Cycloamidoderivate des 9-Deoxy-9-methylen-l6,l6-dimethyl-PGFp.
Ferner erhält man bei Verwendung der verschiedenen vorstehend oder in der US-PS (US-Patent-
anmeldung 682 848) beschriebenen 9-Deoxy-9-methylen-PGFp-Verbindungen
und den verschiedenen, vorstehend beschriebenen Aminen die betreffenden erfindungsgemässen 9-Deoxy-9-methylen-PGFp-amido-
und -cycloamido-deriva&e.
Insbesondere erhält man nach dem Verfahren der obigen Beispiele bei Verwendung der verschiedenen, in der US-PS
(US-Patentanmeldung 682 848) beschriebenen
9-Deoyy-9-methylen-PGF-artigen Säuren die 9-Deoxy-9-methylen-PGF-amido-,
-cycloamido-, sulfonylamido- oder -carbonylamidoderivate oder p-substituierten Phenylester mit folgenden
Abwandlungen der Seitenkette:
16-Methyl-,
16,16-Dimethyl-,
l6-Fluor-,
16,16-Difluor-,
17-Phenyl-18,19,20-trinor-,
17-(m-Trifluormethylphenyl)-l8J19.,20-trxnor-,
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-,
17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-,
l6-Methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-, 16,l6-Dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-,
l6-Fluor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-, 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-,
l6-Phenyl-17il8,19,20-tetranor-,
809841 /0998
16-(m-Trif luormethy!phenyl)-17,18,19,20-tetranor-,
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-,
16-(p-Fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-,
16-Phenyl-18,19,20-trlnor-,
l6-Methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-,
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-,
16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-,
l6-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,
l6-(prPluorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-,
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-,
l6-Methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-,
13,14-Didehydro-,
16-Methyl-13,l4-didehydro-,
16,16-Dimethyl-13,14-didehydro-,
16-Pluor-135,14-didehydro-,
16,16-Difluor-13,14-didehydro-,
17-Phenyl-l8,19,20-trinor-l?,14-didehydro-,
17-(m-Trifluormethylphenyl)-l8,19,20-trinor-15,14-didehydro-,
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-l^,14-didehydro-,
17-(p-Fluorphenyl)-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
l6-Methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
16,l6-Dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-15,14-didehydro-,
l6-Pluor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-lJ,14-didehydro-,
16,16-DifIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-15,14-didehydro-,
16-Phenyl-17,l8,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
16-(m-Trif luorme thylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-lj5, l4-didehydrc-.
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
16-Phenyl-18,19,20-trinor-15,14-didehydro-,
l6-Methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-i;?, 14-didehydro-,
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15,14-didehydro-,
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15,14-didehydro-,
809841/0998
28U710
16-Phenoxy~l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
l6-Methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
13,14-Dihydro-,
l6-Methy1-13,14-dihydro-,
16,lo-Bimethyl-l^14-dihydro-,
16-Pluor-13,14-dihydro-,
16,16-Dlfluor-13,14-dihydro-,
17-Phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
17-(m-Trifluormethylphenyl)-l8,19,ao-trinor-l^il^-dihydro-,
17-(m-Chlorphenyl)-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
17-(p-Fluorphenyl)-l8,I9,20-trinor-13,14-dihydro-,
16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dlhydro-,
16, le-Dimethyl-^-phenyl-lS, 19,20-trinor-13,14-dihydro-,
l6-Fluor-17-phenyl-l8,I9,20-trinor-13,14-dihydro-,
16,16-DifIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13i14-dihydro-,
l6-Phenyl-17,l8,I9,20-tetranor-13,14-dihydro-,
l6-(m-Trifluormethylphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-13,l4-dihydro-,
16-(m-Chlorphenyl)-17,l8,I9,20-tetranor-13,14-dihydro-,
l6-(p-Pluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,l4-dihydro-,
16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,l4-dihydro-,
l6-Methyl-l6-phenyl-l8,I9,20-trinor-13,l4-dihydro-,
l6-Phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-13,l4-dihydro-,
l6-(m-Trifluormethy!phenoxy)-17,l8,I9,20-tetranor-13,l4-Dihydro-,
l6-(m-Chlorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
16- (p-Fluorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranoE-13,l4-dihydro-,
16-Phenoxy-18,I9,20-trinor-13,14-dihydro-,
l6-Methyl-l6-phenoxy-l8,I9,20-trinor-13,l4-dihydro-,
2,2-Difluor-,
2,2-Dlfluor-16-methyl-,
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-,
2,2-Difluor-16-fluor-,
2,2-Difluor-16,16-difluor-,
2,2-Difluor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-l8,19,20-trinor-,
8098A1 /099Θ
"5V" 28U710
2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-l8,19 j 20-trinor-,
2,2-Difluor-17-(p-flurphenyl)-l8,19,20-trinor-,
2,2-Dif ^or-lo-methyl-rf-phenyl-ie,19,20-trinor-,
2,2-Difluor-16,lo-dimethyl-rf-phenyl-ie,19,20-trinor~,
2,2-DifIuor-l6-fIuor-17~phenyl-l8,19,20-trinor-.,
2,2-Difluor-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-,
2,2-Difluor-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-,
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-I7,l8,19,20-tetranor-,
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-I7,l8,I9,20-tetranor-,
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-,
2,2-Difluor-16-phenyl-18,I9,20-trinor-,
2,2-DifIuor-l6-raethyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-,
2,2-DifIuor-l6-phenoxy-17,l8,I9,20-tetranor-,
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,l8,19,20-tetran9r-,
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-,
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-I7,l8,I9,20-tetranor-,
2,2-DifIuor-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-,
2,2-DifIuor-l6-methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-,
2,2-flifluor-16-methy1-13,l4-didehydro-,
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-16-fluor-13,l4-didehydro-,
2, 2-Dif luor-16,16-dif luor-13,14-didehydro-.,
2,2-DifIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-17-(m-trifluorme thylphenyl)-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-l8,19,20-trinor-13,1^-didehydro-,
2,2-Difluor-17(p-fluorphenyl)-l8,19,20-trinor-lj,14-didehydro-,
2,2-DifIuor-l6-methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,l4-didehydro-,
2,2-Difluor-16,l6-dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,l4-didehydro-,
2,2-l6rl6-TetrafIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-15,l4-didehydro-,
2,2-DifIuor-l6-phenyl-17,l8,I9,20-tetranor-13,l4-didehydro-,
2,2-Difluor-16(m-trifluormethylphenyl)-I7,l8,19,20-tetranor-13,1^-didehydro-,
809841/0998
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-16-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-16-phenoxy-lT,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-I7, l8,19,20-fcetranor-13,1^-didehydro-,
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
2,2-DifIuor-l6-phenoxy-l8,I9,20-trinor-13,l4-didehydro-,
2,2-DifIuor-l6-methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-13,l4-didehydro-,
2,2-Difluor-13,14-dihydro-,
2,2-DifIuor-l6-methyl-13,!^-dihydro-,
2,2-Difluor-16,l6-dimethyl-13,l4-dihydro-,
2,2,16-Trifluor-13,1^-dihydro-,
2,2,16,16-Tetrafluor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-17-(p-fluprphenyl)-l8,I9,20-trinor-13,l4-dihydro-,
2,2-DifIuor-l6-methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Dif luDXJ-16, l6-dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2,16-TrifIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,l4-dihydro-,
2,2,16,16-TetrafIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-16-phenyl-17,l8,I9,20-tetranor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethy!phenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-16-(m-ehlorphenyl)-17,l8,I9,20-tetranor-13,l4-dihydro-2,2-Difluor-16-(p-fluprphenyl)-17,l8,19,2o-tetranor-13,l4-dihydro-2,2-DifIuor-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-l6-methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-13,l4-dihydro-, 2,2-Difluor-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-13,l4-dihydro-,
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,
14 -dihydro-,
809841/0998
_ 53 _
28U710
2,2-DifIuor-l6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-16-(ρ-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
2,2-DifIuor-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-ie-methyl-lo-phenoxy-lS,19,20-trlnor-13,14-dihydro-,
3*7-Inter-m-phenylen-\3-oxa-4,5,6-trinor-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,ö-trinor-lö-methyl-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4J 5,6-trinor-l6,l6-dimethyl-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-l6-fluor-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-l6,l6-difluor-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-phenyl-4J 5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7~Inter-m-phenylen-3-oxa-17~(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6,l6-dimethyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6,l6-difluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-phenyl-4,5,6,ao,I9,20-heptanor-,
3,7-Inter-m~phenylen-3-oxa-l6-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-,
3, "7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-(m-chlorphenyl)-4,5,6,17,l8,19,20-heptanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-l6-(p-fluorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-,
8098 A 1 /0998
28U710
3,7-lnter-m-phenylen-3-oxa-l6-phenyl-4, 5,6,l8,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-" ■ -lö-methyl-lö-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-,
3, 7-Ihte:r-m-phenylen-3-oxa-l6-(m~trifluormethylphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-he.ptanor-,
5, 7-Iπter-m-phenylen-5-oxa-l6- (m-chlorphenoxy )~%, 5,6,17, l8,19,20-heptanor-,
5,7-Inter-m-phenylen-3-oxa—: · -l6-(p-fluorphenoxy)—
^, 5,6,17,18,19,20-heptanor-,
-^S, 6, l8,19,20-hexanor-,
^py^, -lo-methyl-lo-phenoxy-
^t5,6,18,19,20-hexanor-,
3, 7-Inter-m-phenylen-3-oxa—if-, 5,6-trinor-l^, 14-dldehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5, ö-trlnor-lö-methyl-l^', 14-dldehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-^-oxa-4,5,6-trinor-l6,l6-diraethyll3,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-l6-fluor-15,14-didehydro-,
3,7-lnter-m-phenylen-5-oxa-4,5, 6-trinor-l6, l6-dif Iuor-lj5,14-dldehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-phenyl-4,5,6,l8,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-ll1ter-m-phenylen-3-oxa-17- (m-tr if luorme thyl phenyl) 45
5,6,18,19,20-hexdnor~13J 14-didehydro-,,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-chlorpfeenyl)-4,5,6,l8,19,20-hexanor-lj3,14-didehydro-,
3,7-Inter-ra-phenylen-3-oxa-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,l8,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-methyl-17-phenyl-4,5,6,l8,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
809841/0998
_ 55 .
28H710
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6,l6-dimethyl-17-phenyl~
4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-fluor-rr-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,l4-didehydro~,
3, 7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6, l6-dif luor-17-phenyl-4, 5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,T-Inter-m-phenylen-^-oxa-ie-phenyl-^,5,6,17,18,19,20-heptanor-l^jl^-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-5-oxa-l6-(ra-trifluormethylphenyl)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,l4-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-^-oxa-lö-(m-ohlorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,l4-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-phenyl-4,5,6,l8,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-methyl-l6-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
. 3,7-Inter-ra-phenylen-3-oxa-l6-phenox^!-4,5,6,17,l8,19,20-heptanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxy-l6-(m-trifluormethylphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-didehydro-,
3,7-lnter-m-phenylen-3-oxa-l6-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-methyl-l6-phenoxy-4,5,6,l8,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-lnter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-13,l4-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-l6-methyl· -13,l4-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-l6,l6-dimethyl-13,l4-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-l6-fluor-13,l4-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-l6,l6-difluor-13,14-dihydro-,
809841 /0999
3, 7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-phenyl-4,5, 6, l8,19, 20- hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Ihter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-lJ,14-dihydro-,
3,7-Inter-rπ-phenylen-3-oxa-17- (m-chlorphenyl )-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(p-fluorphenyl)-4,5,63 18,19,20-hexanor-13,l4-dihydro-,
3, 7-Inter-In-phenylen-3-oxa-l6-methyl-17-phenyl-^^, 5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6,l6-dimethyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,l4-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6,l6-difluor-17-phenyl-4,5,6,l8,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-ni-phenylen-3-oxa-l6-phenyl-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-(m-chlorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-(p-fluorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-..
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-methyl-l6-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Ihter-m-phenylen-3-oxa-l6-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-(m-trifIuοrmethylphenoxy )-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,I7,l8,I9,20-heptanor-13,14-dihydro-,
809841/0998
3,T-Inter-ra-phenylen-^-oxa-lo-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
3, Y-Inter-m-phenylen-^-oxa-ie-phenoxy-·1!·, 5, 6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-.,
3,7-]jiter-m-phenylen-3-oxa-l6-methyl-l6-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3i7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-,
3,7-Inter-m-phenylen-4>5,6-trinor-l6-methyl-,
3* 7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-l6,16-dimethyl-,
3^ 7-Inter-ni-phenylen-4,5,6-trinor-l6-f luor-,
3»7-Int;e*>-m-phenylen-4,5, 6-trinor-l6, l6-dif luor-,
3* 7-Inter-m-phenylen-17-phenyl-4, 5j 6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-17- (m-trif luormethylphenyl) -4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-17- (m-chlorphenyl) -4,5,6, l8.s 19, 20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-17- (p-f luorphenyl) -4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-:foter-m-phenylen-!6-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6Jl6-dimethyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6,16-difluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-phenyl-17-phenyl-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-,
•3,7-lnter-m-phenylen-l6-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-(m-chlorphenyl)-4,5,6,17,l8,19,20-heptanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-(p-fluorphenyl)-4,5,6,17,l8,19,20-heptanor-,
809841/0998
3, 7-Inter-m-phenylen-l6-phenyl-4, 5,6, l8,19,20-hexanor-,
3,7-In&er-m-phenylen-l6-methyl-l6-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-phenoxy-17-phenyl-4,5,6,l8,18,19j 20-heptanor-,
.
3,7~Inter-m-phenylen-l6-(m-trifluormethylphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18,19*20-heptanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-16-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Iπter-m-phenylen-l6-methyl-l6-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7--&iter-m-phenylen-4,5,6-trlnor-13,14-didehydro-,
3,7~Inter-ra-phenylen-4,5,6-trinor-l6-methyl-13,14-didehydro-,
3,7·Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-l£,l6-diraethyl-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-l6-fluor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-l6,16-difluor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-17- (m-trif Iu ο .·.-me thylphenyl) -4, 5,6, l8,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6,l6-dimethyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-ni-phenylen-l6-f luor-17-phenyl-4,5, 6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
809 841 /0S98
28H710
3,7-Inter-m-phenyien-l6,l6-difluor-17-phenyl-4,5,6,l8?19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3, 7-Inter-m-phenylen-l6-phenyl-4, 5, 6,17, l8,19,20-heptanor-15,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-didehydro-,
3,7-.Inter-m-phenylen-l6- (m-chlorphenyl) -4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,l4-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-phenoxy-4,5i 6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-methyl-l6-phenoxy-4,5,6,l8,19,20-hexanor-13,l4-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-didehydro-,'
3,7-Inter-m-phenylen-l6-(m-trifluormethylphenoxy)-4,5,6,17-18,19,20-heptanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,l8,19,20-heptanor-13,l4-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-phenoxy-4,5.» 6* 18,19i 20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-3Jnter-m-phenylen-l6-methyl-l6-phenoxy-4,5i 6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trlnor-13,l4-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-l6-methyl-13,l4-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-4J 5,6-trinor-l6,l6-dimethyl-13,l4-dihydro-,
3,7-lnter-m-phenylen-4,5,6-trinor-l6-fluor-13,l4-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-l6,l6-difluor-13,l4-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6-18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
809841 /0998
3,7-Inter-m-phenylen-17-(p-fluorphenyl)-K3 5,β,l8,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-methyl-17-phenyl-4,5,6,l8,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6,l6-dimethyl-17-phenyl-4,5,6,l8,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-ni-phenylen-l6,16-dif luor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Biter-m-phenylen-l6-phenyl-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
3,7-Biter-m-phenylen-l6-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,-17A19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-(m-chlorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-(p-fluorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-methyl-l6-phenyl-4,5,6,l8,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-phenoxy-4,5,6*17*18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-(m-trifluormethylphenoxy)-4,5,6,-17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,l8,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-methyl-l6-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
8098 A 1 /0999
28U710
-5-Oxa-,
5-Oxa-l6-methy!-,
5-0Xa-Io,16-dimethyl-,
5~Oxa-l6-fluor-,
5-0xa-l6jl6-difluor-,
5-0xa-17rphenyl-l8,19,20-trinor-, 5-0xa-17-(m-trifluormethylphenyl)-l8,19,20-trinor-, 5-0xa-17-(m-chlorphenyl)-l8,19,20-trinor-,
5-0Xa-Io,16-dimethyl-,
5~Oxa-l6-fluor-,
5-0xa-l6jl6-difluor-,
5-0xa-17rphenyl-l8,19,20-trinor-, 5-0xa-17-(m-trifluormethylphenyl)-l8,19,20-trinor-, 5-0xa-17-(m-chlorphenyl)-l8,19,20-trinor-,
5-0xa-l6-methyl-17-phenyl-l8r?.9>
20-trinor-, S-Oxa-loiie-dimethyl-lT-phenyl-lS,19,20-trinor-,
5-0xa-l6-fIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-,
5-0xa-l6,l6-difluor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-,
5-0xa-l6-phenyl-17,l8,19,20-tetranor-,
5-Oxa-l6-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-,
5-Oxa-l6-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-,
5-0xa-l6-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-,
5-0xa-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-, S-Oxa-lö-raethyl-lo-phenyl-lS,19,20-trinor-,
5-0xa-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-,
5-0xa-l6-(m-trifluormethylphenoxy)-17*18*19,20-tetranor-,
5-Oxa-l6-(m-ehlorphenoxy)-17*18,19* 20-tetranor-,
S-Oxa-lo-Cp-fluorphenoxy)-^* 18,19,20-tetranor-,
5-Oxa-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-, 5-Oxa-l6-methyl-l6-phenoxy-l8., 19,20-trinor-,
5_0xa-13,14-didehydro-,
809841/0998
28H710
5 -Oxa-16 -me thy 1 -13, l4-d idehyd.ro ~,
5-0xa-l6,16-dimethyl-13,14-didehydro-, 5-0xa-l6-fluor-13,14-didehydro-,
5-0xa-l6,l6-difluor-13,14-didehydro-, 5-Oxa-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13, 14-didehydro-,
5-0xa-l6,16-dimethyl-13,14-didehydro-, 5-0xa-l6-fluor-13,14-didehydro-,
5-0xa-l6,l6-difluor-13,14-didehydro-, 5-Oxa-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13, 14-didehydro-,
5-0xa-17-(m-trifluormethylphenyl)-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
5-0xa-17-(m-chlorphenyl)-l8,19,20-trinor-13,l4-didehydro-,
5-0xa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
5-0xa-l6-methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
5-0xa-l6,l6-dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
5-0xa-l6-fIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,l^-didehydro-,
5-0xa-l6,16-difIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
5-0xa-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,l4-didehydro-,
5-Oxa-l6-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
5-0xa-l6-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,l4-didehydro-,
5-0xa-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
5-0xa-l6-methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-13,l4-diäehydro-,
5-0xa-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
5-0xa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,
14-didehydro-,
5-0xa-l6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
5-0xa-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
5-0xa-l6-methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-13,l4-didehydro-,
5-0xa-13,14-dihydro-,
5-0xa-l6-methyl-13,l4-dihydro-,
5-0xa-l6-methyl-13,l4-dihydro-,
809841/0998
_3
5-Oxa-l6,l6-dimethyl-lj5,14-dihydro-,
5-Oxa-l6-fluor-13,14-dihydro-,
5-Oxa-l6,16-difluor-13,14-dihydro-,
5-Oxa-17-phenyl-l8,19,20-trinor-r5,14-dihydro-,
5-Oxa-l6-fluor-13,14-dihydro-,
5-Oxa-l6,16-difluor-13,14-dihydro-,
5-Oxa-17-phenyl-l8,19,20-trinor-r5,14-dihydro-,
5-Oxa-17- (m-trif luormethyl phenyl )-l8,19,20-trinor-13,12J-dihydro-,
5-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-l8,19,20-trinor-13,1^-di
5-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-15,14-dihydro-,
5-Oxa-l6-methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-135,14-dihydro-,
5-Oxa-l6,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15,14,dihydro-,
5-Oxa-l6-fIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,l4-dihydro-,
5-Oxa-l6,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
5-Oxa-l6-phenyl-17,l8,19,20-tetranor-13,l4-dihydro-,
5-Oxa-l6- (m-trif luormethylphenyl) -17, l8,19,20-tetranor-lj5,14-dihydro-,
5-0xa-l6-(m-chlorphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-13,l4-dihydro-,
5-Oxa-l6-(p-fluorphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-lJ,l4-dihydro-,
5-Qxa-l6-phenyl-l8,I9,20-trinor-13,l4-dihydro-,
5-Oxa-l6-methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-lj5, l4-dihydro-,
5-Oxa-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-lJ,l4-dihydro-,
5-Oxa-l6-(m-trifluorrnethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
5-Oxa-l6-(m-chlorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-13,l4-dihydro-,
5-Oxa-l6-(p-fluorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-15,14-dihydro-,
5-Oxa-l6-phenoxy-l8,19* 20-trinor-l^,14-dihydro-,
-IS, 19, 20-trinor-13il4-dihydro.
Rechtsanwalt
/0998
Claims (1)
- BEIL, WOLFF & BEILRECHTSANWÄLTEAOtLONSTRASSE 5δFRANKFURT AM MAIN 80
Patentansprüche:1. Prostaglandin-Analogon der FormelH0C
2\worin Y-, den Rest trans-CH=CH-, -C=C- oder M-, die Gruppierung^ /'vRe OH oder R_ OH 5 5worin R^ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, L, die Gruppierung ^/>voder ein Gemisch ausr^ undworin R, und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R., oder R^ nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
Z1 einen der Reste(1) CiS-CH=CH-CH2-(CH2) -CH2-,(2) CiS-CH=CH-CH2-(CH2) -CF2-,(3) CiS-CH2-CH=CH-(CH2) -CH2-,(4) -(CH2)3-(CH2)g-CH2-,809841/0998ORIGINAL INSPECTED(5) -(cH2)3-(C';2)g-CF2-5(6) -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-,(7) -CsC-CH2-(CH2)g-CH2-,(8) -CH2-C5C-(CH2)g-CH2-,28H710oder(10)O~(CH2)g-,worin g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, R„ einen der Reste (1) -(CH2)m- CH,,(2) -0oder(3)worin m eine Zahl von 1 bis 5, h die Zahl 0 oder 1, T Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, oder 5 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, unter der weiteren Massgabe, dass PL· nur dann809841/0998ORIGINAL INSPECTED-Obedeutet, wenn IU und R^,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, und L^, (1) einen Amidorest der Formel -NRp1R2Oi worin Rp-, und R22 Wasserstoff, Alkyl rait I bis 12 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl oder durch den Hydroxycarbonylrest oder einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl bedeuten,
(2) einen der folgenden Cycloamidoreste-nSl-N609841/0998ORIGINAL INSPECTEDworin R21 und R22 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,(3) einen Carbonylaraidorest der Formel -NRp-zCORp,, worin Rg, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet und R21 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,(4) einen Sulfonylamidorest der Formel -NR2^SO2R2,, worin R21 und R2-, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder(5) einen der folgenden p-substituierten Phenoxyreste_0_</ \\-NH-CR24 'W-O-C-R250-CoderCH=N-NHC-NH2worin R^u den Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl-,Benz: amidophenylrest oder -NH2, R2,- den Methyl-,Phenyl-, -NH2 oder Methoxyrest und Rp/- Wasserstoff oder die Acetamidogruppe bedeuten, darstellen.809841/09982. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass L^, ein p-substituierter Phenoxyrest ist.3. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Y, den Rest -CHpCHp- bedeutet.4. 9-Deoxy-9-methylen-l6,16-dimethy1-13,lA-dihyclro-PGFg-pacetamidophenylester.5. 9-Deoxy-9-methylen-l6, l6-dimethyl-lj5,14-dihydro-PGF2-pbenzaldehyd-semicarbazones ter.6. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Y, den Rest trans-CH=CH- bedeutet.7· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Μ-, die Gruppierung ,-7Rc OH bedeutet.8. 9-Iteo;xy-9-methylen-l6-methyl-15-epi-PGFp-p-benzanlidophenyl· ester.9. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 6, dadurch gekenn
zeichnet, dass M-, die Gruppierung /^Rc "OH bedeutet.10. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 9* dadurch gekenn
zeichnet, dass Z-, aromatisch ist.11. ^»T-Inter-m-phenylen-^-oxa^, 5,6-trinor-PGPp-p-benzaldehyd-semicarbazonester.12. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 9, dadurch gekenn
zeichnet, dass Z, aliphatisch ist.809641/0998Ij5· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R7 den Restbedeutet.14. 9-Deoxy-9-methylen-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-PGF2~pacetamidophenylester.15. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R7 den Restbe deu t e t. Vr=^/16. 9-Deoxy-9-methylen-15-methyl-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-PGFp-p-benzaldehyd-semicarbazonester.17· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R7 den Rest -(CH2) -CH,- bedeutet.18. 9-Deoxy-9-methylen-l6, 16-dimethyl-PGF2-ptoenzaldehydsemicarbazonester.19· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass L^, eine Amidogruppe der Formel -K
Cycloamido- oder Sulfonylamidogruppe der Formel -I
oder Carbonylamidogruppe der Formel -NR0^SO0R0, bedeutet.20. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass Y, den Rest -C=C- bedeutet.809841/099822. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 19* dadurch gekennzeichnet, dass Y, den Rest -CH2CH2- bedeutet.25. 9-Deoxy-9-methylen-l^,14-dihydro-PGFg-amid.24. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 19* dadurch gekennzeichnet, dass Y-, den Rest trans-CH=CH- bedeutet.25. Prostaglandin-Ana^logonnach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass Z-, aromatisch ist.26. 9-Deoxy-9-methylen-;5,7-inter-m-phenylen-;5-oxa-4,5,6-trinor-PGF-j-amid.27. 9-Deoxy-9-methylen-3,7-inter-In-phenylen-4,5,6-trinor-PGF2-amid.28. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass Z, aliphatisch ist.29. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass M-, die Gruppierung y/vRc OH bedeutet.
5Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass M-, die Gruppierung x^OH bedeutet.809841/099328U71032. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass Z-, den Rest CiS-CH=CH-CHp-(CH2) -CHgbedeutet.33« Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass fU den Restbedeutet.35· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass R7 den Rest-0
bedeutet.36. 9-Deoxy-9-methylen-l'6-phenoxy-17, l8,19,20-tetranor-PGF^ amid.37· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass R7 den Rest -(CHp) -CH, bedeutet.38. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 37* dadurch gekennzeichnet, dass m die Zahl 3 bedeutet.39· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass L^ eine Carbonylamidogruppe der Formel
1 bedeutet.40. 9-Deoxy-9-methylen-l6,16-dimethyl-trinor-PGFp-methylcarbonylamid.809841/09984l. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 38, dadurch gekenn
zeichnet, dass Lj, eine Sulfonylamidogruppe der Formel
bedeutet.42. 9-Deoxy-9-methylen-16,l6-dimethyl-PGF2-methylsulfonylamid.K$. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass Lj, eine Cycloamidogruppe bedeutet.44. 9-Deoxy-9-methylen-l6,lo-dimethyl-PGFg-piperidylamid.45. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass L^ eine Amidogruppe der Formel -NR21R22
bedeutet.46. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass g die Zahl j5 bedeutet.47. 2a, 2b-Dihomo-9-deoxy-9-Inethylen-15-methyl-PGF2-arπid.48. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass g die Zahl 1 bedeutet.49. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R., und R2,
Methyl,bedeutet.50. 9-Deoxy-9-methylen-l6,16-dimethyl-PGF-j^-amid.51. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R-, und Rj, Fluor bedeutet.809841/099852. 9-Deoxy-9-methylen-l6,l6-difluor-PGP2-amid.53· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 4-8, dadurch gekennzeichnet, dass FU und R^, beide Wasserstoff bedeuten.5^·· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 53* dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl bedeutet.55. ^Deoxy^-methylen-^-methyl-PGFg-amid.56. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 53* dadurch gekennzeichnet, dass Rf- Wasserstoff bedeutet.57. 9-Deoxy-9-me ^yIBn-PGF1-n-propylamid.58. 9-Deoxy-9-πlethylen-PGF■, -ethylamid.60. 9-Deoxy-9-methylen-PGF,-amid.809841/0998
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