DE2814711A1 - Neue prostaglandin-analoge - Google Patents
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- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Description
Unsere Nr. 21 8l8 D/wl
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Neue Prostaglandin-Analoge
Die vorliegende Erfindung betrifft zum einen Teil neue Amido-,
Cycloamido-, Carbonylamido- und SuIfonylamidoderivate^und
ferner p-substituierte Phenylester von 9-Deoxy-9-methylen-PGF~
artigen Verbindungen. Die neuen Amide erzeugen eine überraschend verlängerte orale Wirkung bei der pharmazeutischen Verwendung
im Vergleich zu den bisher bekannten 9-Deoxy-9-methylen-PGP-artigen
Verbindungen.
Ferner ergeben die neuen p-substituierten Phenylester stabilere pharmazeutische Zubereitungen, verglichen mit den bekannten
9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Estern.
Die Erfindung betrifft ferner eine neue Reihe von l6-Phenyl-9-deoxy-9-methylen-PGF-artigen
Verbindungen in Form freier Säuren, Ester, C-1-Alkohole und C-1-Amine. Diese Verbindungen zeigen
eine charakteristische prostaglandinartige pharmakologische Wirkung.
809842/0801
28H711
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Amido? Cycloamido-,
Carbonylamido-, Sulfonylamido- und p-substttuierte Phenoxyderivate
von 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Säuren. Diese 9-Deoxy-9-methylen-PG-artigen Säuren sind bekanntlich in
struktureller und pharmakologischer Hinsicht Analoge der Prostaglandine. Ferner werden vorliegend neue l6-Phenyl-9-deoxy-9-methylen-PGF-artige
Verbindungen als solche beschrieben.
Die Prostaglandine gehören zu einer Gruppe von Petesäuren
mit 20 Kohlenstoffatomen und stellen Derivate der Prostansäure dar. In zahlreichen biologischen Systemen zeigen sie
eine nützliche Wirkung. Die Prostaglandine sind daher nützliche pharmakologische Mittel zur Behandlung und Verhütung
zahlreicher Krankheitszustände.
Zum Beispiel zeigen die 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Verbindungen
bei Verwendung als pharmakologische Mittel überlegene Brauchbarkeit, verglichen mit den bekannten Prostaglandinen.
Insbesondere werden diese 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen
Verbindungen als Regulatoren der Fortpflanzungs- und
Zeugungsfähigkeit (als Regulatoren von Östrus und Menstruation, als Mittel zum Einleiten der Wehen, als Mittel zum Abort)
sowie als Antiasthmatika und Anti-Thrombosemittel verwendet.
Die Herstellung von 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Verbindungen wird in der US-PS (US-Patentanmeldung 682 848 vom
4. 5· 1976), auf die hiermit Bezug genommen wird, beschrieben.
Insbesondere ist in dieser Patentschrift die Herstellung
sämtlicher derartiger Verbindungen offenbart,mit Ausnahme der neuen l6-Phenyl-9-deoxy-9-methylen-PGF-artigen Verbindungen,
deren Herstellung nachstehend beschrieben wird.
809842/0801
Ausser dem erwähnten Stand der Technik, der Methoden zur Herstellung
von Säuren oder Esterderivaten und C-I-Alkoholen oder C-1-Aminen bestimmter prostaglandinartiger Verbindungen
angibt, erfolgt auch die Herstellung der prostaglandxnartigen
Amide nach bekannten Methoden. Zum Beispiel wird auf die US-PS 3 981 868 verwiesen, die die Herstellung bestimmter
Amido- und Cycloamidoderivate von ll-Dö^exy-PG-artigen Verbindungen
betrifft.
Die US-PS 3 954 741 beschreibt die Herstellung bestimmter
Carbonylamido- und Sulfonylamidoderxvate verschiedener Prostaglandin-Analoga. Schliesslich ist aus der US-PS 3 890
die Herstellung verschiedener p-substituierter Phenoxyderivate
(das heisst p-substituierter Phenylester) verschiedener Prostaglandine bekannt.
Es hat sich gezeigt, dass überraschenderweise bestimmte neue Amido-, Cycloamido-, Carbonylamido- und Sulfonylamidoderivate
von 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Verbindungen bei Verwendung als pharmakologische Mittel verlängerte orale
Wirkung zeigen. Derartige stickstoffhaltige Derivate von 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Verbindungen sind überraschenderweise
nützlicher als die entsprechenden bekannten freien Säuren und Derivate bei der Empfängnis- und Zeugungsverhütung
und
und in der antiasthmatischen antithrombotischen Therapie.
und in der antiasthmatischen antithrombotischen Therapie.
Die Erfindung betrifft ferner neue p-substituierte Phenoxyderivate
mit verbesserten physikalischen Eigenschaften ( zum Beispiel Stabilität und in zahlreichen Fällen Kristallinität),
Schliesslich sind neue le-Phenyl
artige Verbindungen vorgesehen.
artige Verbindungen vorgesehen.
809842/0801
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere (1) ein Prostaglandin-Analogon der Formel
worin Y^ den Rest trans-CH=CH-, -CSC- oder -CHpCHp-,
Μ-, die Gruppierung v
ÖH
oder
OH
worin R,- Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
L1 die Gruppierung^. ~
R-2 Rij.*
R-2 Rij.*
R-
oder ein Gemisch aus
und
worin R^ und R^, die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R, und R^ nur dann Fluor bedeutet, wenn
der andere Fluor oder Wasserstoff ist, Z1 einen der Reste (1) CiS-CH=CH-CH2-(CH2J9-CH2-,
(2) CiS-CH-CH-CH2-(CH2Jg-CF2-,
(3.) CiS-CH2-CH = CH-(CH2J9-CH2-,
(4) -(CH2J3-(CH2J9-CH2-,-
(5) -(CH2J3-(CH2J9-CF2-,
(6) -CH2-O-CH2-(CH2J9-CH2-,
(8) -CH2-C-C-(CH2J9-CH2-,
809842/0801
28U711
rCH2-(CH2)g-
0-(CH2) -,;
oder
worin g die Zahl 1, 2 oder 3 bedautet, T Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0,1, 2 oder 3} wobei die
einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl
verschieden sind, und-X, einen der Reste
(1) -COOR1,
worin R, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest,
einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch
zulässiges Kation bedeutet,
(2) -CH2OH oder
(3) -C
worin L2 und L, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis h Kohlenstoffatomen
oder einen Rest -COOR-, bedeuten, worin R1 die
vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, darstellen^und deren 1,11- oder 1,15-Lactone, oder
(2) ein Prostaglandin-Analogon der Formel
(2) ein Prostaglandin-Analogon der Formel
809842/0801
~30"
28U711
CH2-Z1-COL4
Y1-C C-R7
1I! Il 7
worin Z,, Y, , M, und L-, die vorstehend angegebene Bedeutimg
besitzen,
PU einen der Reste (1) -
(2) -0
- GH,,
(3)
worin m eine Zahl von 1 bis 5* h die Zahl O oder 1, T Chlor,
Fluor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis J5
Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter
der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, mit der weiteren Massgabe, dass R7. nur
bedeutet, wenn R., und R^,, die gleich oder verschieden sein
können, Wasserstoff oder Methyl sind, und
8098-42/0801
28U711
(1) einen Amldorest der Formel -NRp1B22* worin R2-, und
Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, durch 1, 2
oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis J5 Kohlenstoffatomen
substituiertes Phenyl oder durch einen Hydroxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes
Phenyl bedeuten,
(2) einen der folgenden Cycloamidoreste
-N
21
-N O
NR
21 R
22
21
oder
worin R21 und R22 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
(3) einen Carbonylamidorest der Formel -NR2^COR21, worin Rp,
Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis K Kohlenstoffatomen
bedeutet und R21 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,
809842/0801
28U711
einen Sulfonylamidorest der Formel -NRg-XSOgRg1, worin
und Rp, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
oder
(5) einen der folgenden p-substituierten Phenoxyreste·
-0-/ V-NH-CR24 ,
0 _0_/ \V-O-C-!
'oder
worin R21, den Methyl-, Phenyl-, Acetamidophenyl-, Benzamidophenylrest
oder die Aminogruppe, R2^ den Methyl- oder Phenylrest
oder die Aminogruppe oder Methoxygruppe und R2^ Wasserstoff
oder den Acetamidorest bedeuten, darstellen»
Der Einfachheit halber werden die neuen obigen Prostaglandin-Analogen
in der anerkannten trivialen Nomenklatur von N.A. Nelson, Journal of Medicinal Chemistry, 17, 911 (1974) bezeichnet.
Danach entspricht die Verbindung 9-Deoxy-9-methylen-l6-phenyl-17,l8,19,20-tetranor-PGF2-methylester
der Formel I, wobei X1 -COOCH , Z1 CiS-CH=CH-(CHg)3-, Y1 trans-CH=CH- und PL,
R[, und Rp. Wasserstoff bedeuten, die Hydroxylgruppe des Restes
M1 inoC-Konfiguration vorliegt und s die-Zahl 0 darstellt.
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Das C-15-Epimere dieser Verbindung (das heisst 15-epi-9-Deoxy-9-methylen-l6-phenyl-17,
l8,19,20-tetranor-PGFo-inethylester)entspricht
ebenso obiger Formel, wobei die Hydroxylgruppe im Rest M-, hier in ß-Konfiguration vorliegt. Zur
Beschreibung der verschiedenen Übereinkünfte bezüglich der Stereochemie am C-15 wird auf die US-PS
(US-Patentanmeldung 682 848) verwiesen.
In den Formeln I und II, wie auch in später verwendeten Formeln, bezeichnen gestrichelte Bindungslinien zum Cyclopentanring
Substituenten in ai,-Konfiguration, das heisst
unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien zum Cyclopentanring bezeichnen Substituenten
in ß-Konfiguration, das heisst oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Die Verwendung einer Wellenlinie (y^/ ) bezeichnet
die Bindung der Substituenten ino£~ oder ß-Konfiguration oder
in einem Gemisch aus oC- und ß-Konfiguration.
Die Seitenkette^Hydroxylgruppe am C-15 der obigen Formeln
liegt in S- oder R-Konfiguration (nach den Regeln von
Cahn-Ingold-Prelog) vor, vergleiche J.Chem.Ed. 4l:l6 (1964).
Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine wird auf Nature, 212, 38 (I966) verwiesen. Bezeichnungen wie C-2, C-15 und
dergleichen betreffen das Kohlenstoffatom im Prostaglandin- · Analogen, das die gleiche Stellung wie das entsprechend bezifferte
Kohlenstoffatom in der Prpstansäure einnimmt.
Die Moleküle bekannter Prostaglandine und asymmetrischer · PG-Analogen besitzen mehrere Asymmetriezentren und können
in racemiseher (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei eiantiomeren (optisch aktiven) Formen, das heisst
rechts- oder linksdrehend, vorkommen. Die obigen Formeln geben die spezielle optisch aktive Form der vorliegend beschriebenen
Prostaglandin-Analogen wieder, die denjenigen
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Stereoisomeren bekannter Prostaglandine entsprechen, die man aus Säugetiergeweben erhält, zum Beispiel aus Vesiculärdrüsen
von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma; siehe insbesondere die Stereokonfiguration am
C-8 (-Λ), C-Il (o6) und C-12 (ß) bei endogen erzeugtem
Das Spiegelbild der obigen Formeln gibt das andere Enantiomere dieser Prostaglandin-Analogen wieder. Die racemischen Formen
d.i° solcher Prostaglandin-Analoga enthalten gleiche Anzahl
beider enantiomerer Moleküle, und man benötigt obige Formeln, und deren Spiegelbilder, um die entsprechenden racemisehen
Prostaglandin-Analogen korrekt wiederzugeben.
Der Einfachheit halber wird unter der Bezeichnung Prostaglandin oder "PG" die optisch aktive Form des jeweiligen Prostaglandins
verstanden, die gleiche absolute Konfiguration wie PGP0 -
dos»
aus Säugetiergeweben besitzt.
Unter einem prostaglandinartlgen oder PG-artigen Produkt wird
ein beliebiges Cyclopentanderivat verstanden, das für mindestens einen der pharmakologischen Zwecke der Prostaglandine
brauchbar ist.
Die vorliegenden Formeln, die ein prostaglandinartiges Produkt
oder ein Zwischenprodukt zur Herstellung einer prostaglandinartlgen Verbindung darstellen, geben jeweils das Stereoisomer
des prostaglandinartlgen Produkts wieder, das gleiche relative stereochemische Konfiguration wie ein entsprechendes Prostaglandin
aus Säugetiergeweben besitzt, oder das Stereoisomer des Zwischenprodukts, das zur Herstellung des genannten Stereoisomeren des prostaglandinartlgen Produkts geeignet ist.
Unter einem Prostaglandin-Analogen wird dasjenige Stereoisomer
eines prostaglandinartlgen Produkts verstanden, das gleiche
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relative stereochemische Konfiguration wie ein entsprechendes Prostaglandin aus Säugetiergeweben besitzt, oder ein Gemisch
aus diesem Stereoisomer und seinem Enantiomeren. Dient eine Formel zur Wiedergabe eines prostaglandinartigen Produkts,
so bezieht sich die Bezeichnung Prostaglandin-Analogon auf
die Verbindung dieser Formel oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren.
Beispiele für Aikylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-,
Oetyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren
isomere Formen.
Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,
wozu Alkyl-substituierte Cycloalkylreste gehören, sind der
Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-,
2,3-Diethylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-,
2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triethylcyclobutyl-,
Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-,
J-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.—
Butylcyclohexyl-, ^-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethyleyclohexyl-,
Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl-, und Cyclodecylrest.
Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind'
der Benzyl-, 2-Phenethyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylpropyl-,
4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(l-Naphthylethyl)- und
1-(2-NaphthyImethyl)-rest.
Beispiele für durch 1 bis j5 Chloratome oder Aikylreste mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreyte sind der
p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-,
p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Ethylphenyl-,
tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl-,
und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.
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Beispiel für Reste der Formel
worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor,
Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von
Alkyl verschieden sind, sind der Phenyl-, (ο-, ra- oder p-)Tolyl-, (o-, m- oder p-)Ethylphenyl-, 2-Ethyl-p-tolyl-, 4-Ethyl-otolyl-,
5-Ethyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propylphenyl-,
2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-,
3-Propyl-4-ethylphenyl-, (2,5,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder
2,4,5-)Trimethylphenyl-, (o-, m-, p-)Pluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, JA
oder 3,5-)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Ghlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propy!phenyl-,
2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3*5-xyxlyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 oder 3,5-)Dichlorphenyl-,
4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl-, (o-, m~ oder p-)Methoxyphenyl-,
(o-, m- oder p-)Ethoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl-
und 2,4-Dichlor(5- oder 6-)methylphenylrest.
Amide im Rahmen der Amidogruppen der Formel -NRp1R22 sind
das unsubstituierte Amid (-NH2), Methylamid, Ethylamid, n-Propylamid,
n-Butylamid, n-Pentylamid, n-Hexylamid, n-Heptylamid,
n-Octylamid, n-Nonylamid, n-Decylamid, n-Undecylamid und
n-Dodecylamid und deren isomere Formen. Weitere Beispiele sind das Dirnethylamid, Diethylamid, Di-n-propylamid, Di-n-butylaraid,
Methylethylamid, Methylpropylamid, MethyIbutylamid, Ethylpropylamid,
Ethylbutylamid und Propylbutylamid. Weitere Beispiele sind das Cyclopropylamid, Cyclobutylamid, Cyclopentylamid,
2,3-Dimethylcyclopentylamid, 2,2-Dimethylcyclopentylamid, 2-Methylcyclopentylamid,
3-tert.-Butylcyclopentylamid, Cyclohexyl-
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amid, ^--tert.-Butylcyclohexylamid, jj-lsopropylcyclohexylamid,
2,2-Dimethylcyclohexylamid, Cycloheptylamid, Cyclooctylamid,
Cyclononylamid, Cyclodecylamid, N-Methyl-N-cyclobutylamid,
N-Methyl-N-oyclopentylamid, N-Methyl-N-cyclohexylamid,
N-Ethyl-N-cyclopentylamid, N-Ethyl-N-cyclohexylamid,-Dicyclopentylamid
und Dicyclohexylamid. Weitere Beispiele sind das Benzylamid, 2-Phenylethylamid, 2-Phenylethylamid,
N-Methyl-N-benzylamid und Dibenzylamid, ferner das Anilid,
p-Chloranilid, m-Chloranilid, 2,4 -Dichloranilid, 2,4,6-Trichloranilid,
p-Methylanilid, m-Methylanilid, p-Ethylanilid,
t-Butylanilid, p-Carboxyanilid und p-Methoxycarbonylanilid.
Amide mit Cycloamidgruppen sind das Pyrrolidylamid, Piperidylamid,
Morpholinylamid, Hexamethyleniminylamid, Piperazinylamid, Pyrrolinylamid und 3,4-Didehydropiperidinylamid.
Amide mit Carbonylamidogruppen der Formel -NRo-zCORp-. sind
das Methylcarbonylamid, Ethylcarbonylamid, Phenylcarbonylamid,
und Benzylcarbonylamid.
Amide mit Sulfonylamidogruppen der Formel -NRp^SOpRp-, sind das
Methylsulfonylamid, Ethylsulfonylamid, Phenylsulfonylamid, p-Tolylsulfonylamid und Benzylsulfonylamid.
Substituierte Phenylester im Rahmen der vorstehend beschriebenen p-substituierten~Phenoxygruppen sind der p-Acetamidophenylester,
p-Beriamidophenylester, p-(p-Acetamidobenzamido)-phenylester,
p-(p-Benzamidobenzamido)phenylester, p-Amidocarbonylamidophenylester,
p-Acetylphenylester, p-Benzylphenylester,
p-Amidocarbonylphenylester, p-Methoxycarbonylphenylester,
p-Benzoyloxyphenylester, p-(p-Acetamidobenzoyloxy)phenylester
und p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazonester.
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Von den vorstehend beschriebenen PG-artigen Verbindungen werden einige bevorzugt wegen erhöhter Wirkkraft, Wirkungsdauer
oder Selektivität, die besser stabilisierte pharmakologische Formulierungen ergeben oder bei der therapeutischen
oder prophylaktischen Dosis verminderte Toxizität zeigen. Zu den bevorzugten Verbindungen gehören diejenigen,
bei denen g die Zahl 3 oder 1, und insbesondere die Zahl 1 ist.
Wird eine erhöhte pharinakologische Wirkkraft angestrebt,
so sind Verbindungen bevorzugt, bei welchen die C-15-Hydroxylgruppe
in -^-Konfiguration vorliegt. Bezüglich der verschiedenen Substituenten am C-15 und C-l6 besteht vorzugsweise
mindestens einer der Reste PU, R^, und R,- aus Wasserstoff.
Bedeutet einer der Reste R_ oder Ru Methyl oder Fluor, so
liegen in den bevorzugten Verbindungen beide Reste R^ und R^
als Methyl oder Fluor vor.
Unter den Verbindungen, bei denen Y den Rest -CsC- bedeutet,
werden diejenigen bevorzugt, bei denen R-,, R1, und Rr- Wasserstoff
bedeuten.
Unter den ü)-Ary!verbindungen (das heisst R„ = Aryl) werden
diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen s die Zahl O oder 1 und T Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest
bedeuten.
Die bevorzugten Amido-Substituenten am C-2 sind diejenigen,
bei denen Rp, und Rpo.» die gleich oder verschieden sein
können, vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei vorzugsweise die Gesamtzahl
der Kohlenstoffatome in Rp1 und R22 weniger oder gleich
beträgt. Noch stärker bevorzugt sind Carboxyamid-Substituenten,
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'"
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in welchen Rg-, und R22, die gleich oder verschieden sein
können, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen
darstellen, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R21 und R22 weniger oder gleich 4 beträgt.
Wegen der bequemen Herstellung und Verwendung wird die Amidogruppe -NH2 besonders bevorzugt.
Bevorzugte Cycloamidogruppen sind solche, in denen Rp-, und
R22 die gleiche Bedeutung wie bei den bevorzugten acyclischen
Amidogruppen besitzen. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R2-, und Rp2 beide Wasserstoff bedeuten.
Bei den Carbonylamidogruppen bedeutet R vorzugsweise Wasserstoff und R21 vorzugsweise einen Alkylrest mit 1 bis
8 Kohlenstoffatomen. Stärker bevorzugt sind Reste R21 in
Form von Alkylresten mit 1 bis K Kohlenstoffatomen,und
insbesondere von Methyl. Bevorzugte Sulfonylamidogruppen
sind solche mit Resten R21 und R?-, wie bei den bevorzugten
Carbonylamidogruppen.
Mit Ausnahme der vorliegend beschriebenen l6-Phenyl-9-methylen-9-deoxy-PGF-artigen
Verbindungen, werden die verschiedenen 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Säuren und entsprechenden
Ester nach der Vorschrift der US-PS (US-Patentanmeldung 682 848) hergestellt.
Die l6-Phenyl-9-deoxy-9-methylen-PG-artigen Säuren und C-I-Ester,
-.Alkohole und -.Amine werden, wie in der genannten
Patentschrift beschrieben hergestellt, jedoch erfolgt die
Bildung der C-12-Seitenkette unter Verwendung eines Phosphonats der Forme! j j fol^^T),
(R15O)2P-CH2-C
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- 4ο -
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worin L-,, T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen
und R,,- ei]
atomen darstellt.
atomen darstellt.
sitzen und R-.,- einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoff-
Diese Phosphonate sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar. Man kann sie zum Beispiel herstellen
aus dem entsprechenden aromatischen Säureester durch Kondensation mit dem Anion von Methylphosphonsäuredimethylester,
hergestellt durch Umsetzung dieser Verbindung mit n-Butyllithium.
Man geht somit von niederen Alkylestern von Säuren der Formel
C-COOH
aus. Diese Säuren, zum Beispiel Phenylessigsäure, sind bekannt
oder nach bekannten Methoden herstellbar.
Beispielsweise werden die vorstehend beschriebene Propionsäure und 2-Methylpropionsäure hergestellt durch o£-Methylierung
oder öC,oC -Dirnethylierung der entsprechenden Essigsäure. Die
Alkylierung erfolgt nach konventionellen Verfahren, zum Beispiel durch Behandlung mit Methyliodid. In diesem Verfahren
wird die aromatische Essigsäure zunächst mit einer äquivalenten Menge Lithiumdiisöpropylamid und dann mit dem Methyliodid
als Methylierungsmittel umgesetzt.· Wünscht man eine Monomethylierung,
so wird ein einziges Äquivalent Methyliodid verwendet. Zur Dimethylierung verwendet man einen Überschuss
(mehr als 2 Äquivalente) an Base und Methylierungsmittel. Die Reaktion verläuft bequem bei Raumtemperatur in einem geeigneten
organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran.
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Zur Herstellung von cö-Fluor undcx/,^ -Difluorphenylessigsäuren
(einschliesslich der entsprechend substituierten aromatischen Säuren) wird die Fluorierung durchgeführt, indem man zunächst
die Phenyl- oder substituierte Phenylessigsäure mit Lithiumdiisopropylamid, wie vorstehend beschrieben, umsetzt und
dann mit dem Fluorierungsmittel wie zum Beispiel Perchlorylfluorid
(Cl(UF). Zweckmässig wird das Perchlorylfluorid-Gas
mit dem Komplex aus aromatischer Essigsäure und Lithiumdiisopropylamid bei niedriger Temperatur zur Reaktion gebracht.
Bei der Herstellung der Monofluoressigsäuren werden die Reaktionsbedingungen beibehalten, bis 1 Äquivalent Perchlorylfluorid
verbraucht ist. Die Umsetzung kann in verschiedenen organischen Lösungsmitteln, einschliesslich Tetrahydrofuran,
ausgeführt werden.
Die p-substituierten Phenylester gemäss der Erfindung werden nach der Methode der US-PS 3 89O 327 dargestellt. Gemäss der
bevorzugten dort beschriebenen Methode wird der p-substituierte
Phenylester hergestellt, indem man zunächst ein gemischtes Anhydrid darstellt, insbesondere unter Anwendung der nachstehend
beschriebenen Verfahren zur Herstellung derartiger Anhydride als erste Stufe bei der Herstellung der Amido-
und Cycloamidoderivate.
Dieses PG-artige Anhydrid wird dann mit einer Lösung des dem · herzustellenden Ester entsprechenden Phenols umgesetzt. Die
Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin. Nach beendeter Umsetzung wird p-substituierte
Phenylester in konventioneller Weise aufgearbeitet.
Aus den 9-Deoxy-9~methylen-PGF-artigen Carbonsäuren werden
die Carboxyamide nach bekannten Amidierungsverfahren hergestellt. Beispielsweise wird auf die US-PS 3 98I 868 verwiesen,
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die die Herstellung von Amido- und Cycloamidoderivaten von
prostaglandinartigen freien Säuren betrifft, ferner auf die US-PS j5 954 7^1, in der die Herstellung von Carbonylamido-
und Sulfonylamidoderivaten von prostaglandinartigen
freien Säuren beschrieben wird.
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Amido- und Cycloamidodarivate dar 9-Deoxy-9-mefchylen-?GF-artigen
Säuren besteht darin, dass man zunächst die freie Säure in ein gemischtes Anhydrid überführt. Bei diesem
Verfahren wird die prostaglandinartige freie Säure zuerst mit einem Äquivalent einer Aminbase neutralisiert, dann·
wird mit einem schwachen stöchiometrischen Überschuss eines Chlorameisensäureesters umgesetzt, wobei man das gemischte
Anhydrid erhält.
Die zur Neutralisierung bevorzugte Aminbase ist Triethylamin, obgleich auch andere Amine (zum Beispiel Pyridin,
Methy!diethylamin) verwendet werden können. Ein zweckmässiges
und leicht zugängliches Chlorformiat zur Bildung des gemischten Anhydrids ist Isobutyl-chlorformiat.
Die Bildung des gemischten Anhydrids erfolgt nach konventionellen Verfahren, wobei man die 9-Deoxy-9-methylen-PGP-artige
freie Säure sowohl mit der tertiären Aminbase als auch mit dem Chlorameisensäureester in einem geeigneten
Lösungsmittel (zum Beispiel wässrigem Tetrahydrofuran) vermischt und die Reaktion bei -10 bis 20 0C ablaufen lässt.
Ansehliessend wird das gemischte Anhydrid in das Amido- oder
Cycloamidoderivat überführt, indem man es mit dem entsprechenden Amin umsetzt. Soll das einfache Amid -NHp hergestellt
werden, so erfolgt die Umsetzung mit Ammoniak. Das betreffende
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Amin oder der Ammoniak werden mit dem gemischten Anhydrid bei etwa -10 bis +10 0C vermischt, bis die Reaktion sich
als beendet erweist. Bei stark flüchtigen Aminen verwendet' man die Säureadditionssalze (zum Beispiel Methylamin-hydrochlorid)
anstelle der freien Base (zum Beispiel Methylamin).
Sodann werden die neuen 9-Deoxy~9-methylen-PGF-artigen
Amido- oder Cycloamidoderivate in konventioneller Weise
aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Auch die Carbonylamido- und Sulfonylamidoderivate der vorliegend
offenbarten PG-artigen Verbindungen werden nach bekannten Methoden hergestellt. Zum Beispiel beschreibt die
US-PS 5 95^ 7^1 Methoden zur Herstellung derartiger Derivate.
Nach diesen bekannten Verfahren wird die prostaglandinartige freie Säure mit einem Carboxyacyl- oder Sulfonylisocyanat,
das. dem herzustellenden Carbonylamido- oder Sulfonylamidoderivat
entspricht, umgesetzt.
Nach einem weiteren, stärker bevorzugten Verfahren, werden die erfindungsgemässen Sulfonylamidoderivate erhalten, indem
man zunächst das PG-artige gemischte Anhydrid herstellt, wobei man die vorstehend zur Herstellung der Amido- und
Cycloamidoderivate beschriebene Methode anwendet. Sodann wird das Natriumsalz des entsprechenden Sulfonamide mit
dem gemischten Anhydrid und Hexamethylphosphoramid umgesetzt. Das reine PG-artige Sulfonylamidoderivat wird sodann in
konventioneller Weise aus dem resultierenden Reaktionsgemisch
gewonnen.
Das .Natriumsalz des dem Sulfonylamidoderivat entsprechenden
Sulfonamidewird erhalten, indem man das Sulfonamid mit alkoholischem
Natriummethylat umsetzt. Gemäss einer bevorzugten Methode wird Methanolisches Natriummethylat mit einer
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äquimolaren Menge des Sulfonamids umgesetzt. Das Sulfonamid
wird sodann wie vorstehend beschrieben mit dem gemischten Anhydrid umgesetzt, wobei man etwa 4 Äquivalente Natriumsalz
pro Äquivalent Anhydrid einsetzt. Man arbeitet bei Reaktionstemperaturen von etwa 0 °C.
Wie bereits erwähnt, entsprechen die neuen. 16 Phenyl-9-deoxy-9-methylen-PGF-artigen
Verbindungen sowie die neuen Prostaglandincarboxyamide
und -p-substituierten Phenylester geraäss vorliegender Erfindung, insbesondere die als bevorzugt bezeichneten
Verbindungen, den bisher bekannten 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen
Säuren und Estern insofern, als diese neuen l6-Phenyl-PGF-artigen Verbindungen, Caroxyamide und
Ester die gleichen prostaglandinartigen biologischen Reaktionen
hervorrufen wie die bekannten Säuren und Ester«· Die erfindungsgemässen l6-Phenyl-PGF-artigen Verbindungen,
Carboxyamide und p-substituierten Phenylester sind für alle bekannten Zwecke brauchbar, für die die entsprechenden
bekannten Säuren und Ester bisher verwendet werden, und sie können in gleicher V/eise wie diese bekannten Säure und Ester
eingesetzt werden.
Die bisher bekannten 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen Säuren und Ester sind wirksam bezüglich der Verursachung verschiede-
S-ner biologischer Reaktionen bei ringen Dosen. Diese freien Säuren und Ester zeigen wesentliche biologische Aktivität
bei verschiedener Art der Verabreichung, wobei ihre bei oraler Verabreichung hervorgerufene prostaglandinartige
Wirkung unbequem kurz anhält oder wobei bei oraler Verabreichung in therapeutischen Dosen unerwünschte Nebeneffekte
auftreten.
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Im Gegensatz dazu sind die neuen erfindungsgemässen Prostaglandin-carboxyamide
bezüglich ihrer bei oraler Verabreichung hervorgerufenen biologischen Reaktionen wesentlich nützlicher,
da sie eine überraschende Verlängerung der prostaglandinartigen Wirkung ergeben, wobei gleichzeitig das Auftreten
unerwünschter Nebeneffekte verringert wird. Die Verlängerung der oralen Wirksamkeit ist besonders ausgeprägt
bei der Verwendung der erfindungsgemässen prostaglandinartigen
Carboxamide als Regulatoren der Zeugungs- und Empfängnisfähigkeit bei sämtlichen Säugetieren (als Regulatoren
von Menstruation oder östrus, als Mittel zur Einleitung der Wehen und Mittel zum Abort), und bei der
Verwendung als Antlasthmatika und als antithrombötische Mittel.
Die neuen Prostaglandin-Carboxyamide sind daher stets
brauchbar, wenn die Therapie ein pharmakologisches Mittel zur Inhibierung der Blutplättchenaggregation erfordert,
zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen oder zur Beseitigung oder Verhütung der Bildung von Thromben beim
Menschen und Säugetieren wie Kaninchen und Ratten. Die Verbindungen sind zum Beispiel brauchbar bei der Behandlung
und Verhütung von Myocard-»Infarkten, bei post-operativen
Thrombosen und zur Aufrechterhaltung der Durchlässigkeit von Gefäßpfropfen nach chirurgischem Eingriff. Die neuen
prostaglandinartigen Carboxyamide sind ferner brauchbar zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose,
Arteriosclerose, Blutgerinnung aufgrund von Lipämie oder
anderen klinischen Zuständen, bei denen die zugrunde liegende Ä'tiologie mit einem Lip id-Ungleichgewicht oder Hyperlipidämie
verbunden ist. Für die genannten Zwecke werden die vorliegenden prostaglandinartigen Carboxyamide systemisch verabreicht,
zum Beispiel intravenös, subcutan, intramuskulär oder in Form
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steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Die überraschend verlängerte orale Wirkung dieser Verbindungen
lässt die orale Verabreichung jedoch zum bevorzugten Verabreichungsweg werden.
Die vorliegend beschriebenen Carboxyamide sind auch brauchbar bei der Behandlung von Asthma, wobei sie zum Beispiel
als Bronchiendilatoren oder Inhibitoren von Mediatoren (wie zum Baispiel SiIS-A und Histamin) wirken, die von
durch einen Antlgen/Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Diese Verbindungen bekämpfen daher
Krämpfe und erleichtern das Atmen bei Krankheiten wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektas_e, Pneumonie
und Emphysem. Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen gegeben, vorzugsweise
jedoch oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten oder durch Inhalation in Form von Aerosolen
oder Lösungen für Vernebelungsgeräte, oder durch Schnupfen in Form von Pulver. Man gibt Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg
Körpergewicht ein- bis viermal täglich, wobei die genaue Menge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und
der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen gegfebenenfalls
mit anderen Antiasthmatika kombiniert, zum Beispiel mit Sympathamimetika, (Isoproterenol, Phenylephiin, Epinephrin
usw.), Xanthinderivaten (Theophyllin und Amlnophillin) und
Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon). Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen vergleiche die US-PS 3 644
Die vorliegenden Carboxyamide sind auch brauchbar anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen beim Menschen und bei
tragenden weiblichen Tieren, einschliesslich Kühen, Schafen und Schweinen, und zwar bei oder nahe dem Geburtszeitpunkt,
oder bei tragenden Tieren bei intrauterinem Tod Fötus von
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etwa. 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck
wird die Verbindung intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute infundiert bis oder nahezu
bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heisst der Ausstossung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders
brauchbar ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt, wenn die natürlichen Wehen nicht begonnen haben, oder
12 bis l6. Stunden nach dem Reissen der Membran und fehlendem Einsatz der natürlichen Wehen. Eine andere Art der Verabreichung
ist die orale Verabreichung, die bei diesen Verbindungen bevorzugt wird.
Die Verbindungen eignen sich auch zur Steuerung des Empfängniscyclus
beim Menschen und menstruierenden weiblichen Säugetieren. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden
Tiere verstanden, die die zur Menstruation erforderliche Reife besitzen und noch nicht so alt sind, dass die reguläre
Menstruation aufgehört hat. Für den genannten Zweck wird das Prostaglandin oral in einer Menge von 0,01 bis etwa
20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmässig während eines Zeitraums, der etwa zum Zeitpunkt der Ovulation beginnt
und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder direkt vorher endet. Die Verabreichung kann auch intravaginal und intrauterin
erfolgen. Auch kann die Ausstossung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während
des ersten oder zweiten Trimesters der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft bewirkt werden.
Schliesslich eignen sich diese Verbindungen bei Haustieren
als Mittel zum Abort (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen
Färsen), zur Feststellung des östrus und zur Regulierung
oder Synchronisierung des östrus. Die für diese Behandlung geeigneten Haustiere sind Pferde, Rindvieh, Schafe
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und Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung des Östrus erlauben eine v/irksamere Beeinflussung von Empfängnis
und Wehen, indem sie ermöglichen, dass alle weiblichen Tiere in kurzen, vorbestimmten Zeiträumen brünstig sind,
wodurch zum Beispiel die künstliche Besamung erleichtert wird. Diese Synchronisierung führt zu einem höherdn Prozentanteil
an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Die Verbindung wird injiziert oder in einer Futterration in
i-Iengen von 0,1 bis 100 mg pro Tier verabreicht und kann
mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemata hängen von der behandelten Tierart ab.
Beispielsweise kehren Stuten bei Verabreichung des Prostaglandins 5 bis 8 Tage nach der Ovulation zum Östrus zurück.
Rindvieh wird in regelmässigen Abständen während eines ■ Dreiwochen-Zeitraums behandelt, wobei alle Tiere gleichzeitig
zum Östrus gebracht werden.
In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren
mit einem Spektrophotometer Perkin-Eimer-Modell aufgenommen. Falls nichts Anderes angegeben, wurden unverdünnte
Proben verwendet. Die Ultraviolettspektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen.
Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-6OD oder T-60 in Deuterochloroformlösung
mit Tetramethylsilan als innerem Standard (' ielAabwärts)
aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEG
Modell HOB oder einem Gaschromatograph/Massenspektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen. Falls nichts Anderes angegeben,
wurden Trimethylsilylderivate verwendet.
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Das Lösungsmittelsystem A-IX, das bei der Dünnschichtenchromatographie
verwendet wurde, besteht aus Ethylacetat/
Essigsäure/2,2,4-Trimethylpentan/Wasser im Verhältnis
90:20:50:100 (siehe M. Hamberg und B. Samuelseon, J.Biol.' Chem. 241, 257 (1966)). Unter Skellysolve B (SSB) wird ein
Gemisch isomerer Hexane verstanden. Unter Silicagel-Chromatographie
werden die Eluierung, das Sammeln der Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäss
Dünnschichtenchromatograram das reine Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.
Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-Schmelzpunktapparat bestimmt. Die spezifischen
Drehungen /jJSJ wurden an Lösungen der Verbindung im angegebenen
Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit einem automatischen Polarimeter Perkin-Elmer Modell l4l bestimmt.
Präparat 1
l6-Phenyl-17,l8,19,20-tetranor-PGE2 und dessen Bis (tetrahydropyranyl
äther) · .
A. Eine 57 %lEß Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl
(6,56 g Natriumhydrid) in 500 ml Tetrahydrofuran·
ο
wird auf 0 C abgekühlt, dann wird im Verlauf von
wird auf 0 C abgekühlt, dann wird im Verlauf von
50 Min. eine Lösung von 2-0xo-3-phenylpropylphosphonsäuredimethylester
in 80 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wird 1 Std. bei 25 0C gerührt und dann auf 0 °C
abgekühlt. Zu der abgekühlten Lösung werden 42,7 g ^-Benzoyloxy-^-hydroxy^ß-carboxaldehyd-ikk-cyelopentanessigsäure-#-laeton
in j500 ml Tetrahydrofuran zugetropft.
Das Gemisch wird 5 Std. bei 25 0C gerührt und dann mit
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15 ml Essigsäure versetzt. Nach dem Abdunsten des Tetrahydrofuran-Lösungsmittels
durch Rotationsverdampfung wird
der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wird aus
Ethylacetat kristallisiert, dabei werden 33*7 S 3.^-Benzoyloxy-5.£-hydroxy-2ß-(3-OXO-4-phenyltrans
-1-butenyl) -loC-cyclopentanaooigsäure-j
-Iacton vom F. 126 bis 128 °G
erhalten.
B. Zu einer Suspension von 60,5 g Zinkchlorid in 350 ml
1,2-Dimethoxyethan, die bei Raumtemperatur gehalten wird,
werden unter Rühren 16,7 g Natriumborhydrid zugegeben.
Das Gemisch wird dann l8 Std. bei 25 °c gerührt und auf
0 °C abgekühlt. Die kalte Lösung wird mit 43,7 g des
Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 350 ml Dirnethoxyethan
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und noch 1 Std. gerührt. Dann wird
wieder auf 0 C abgekühlt und anschliessend werden 200 ml
1-molare wässrige Natriumbisulfatlösung unter Rühren zugetropft.
Unter Rühren wird das Gemisch sodann in Eis und gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat
extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden mit gesättigter
Natriumchloridlösung und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen
bei vermindertem Dr-uck erhält man das rohe 3cO-Benzoyloxy-5;j(,-/3
cyclopentanessigsäure~j~lacton. Durch Chromatographieren
an 3*1 S roifc ^O % Ethylacetat in Hexan gepacktem Silicagel
erhält man die reinen 3S- und 3R-Isomeren.
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C. Zu einer Lösung von 20 g des (j5R)-;5-Hydroxy-Isomeren
getnäss Teil B in 2J5O ml Methanol werden unter Rühren
7*1 g Kaliumcarbonat zugegeben. Das resultierende
Gemisch wird 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann
wird das Methanol bei vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird mit Eiswasser verdünnt und mit ver-
Die ■ dünnter Kaliumbisulfatlösung angesäuert. Ethylaoetatextrakte
werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei
man das rohe 3aU5od-Dihydroxy-2jß-(3oii-hydroxy-!l—phenyl-trans-
it* schall;«
l-butenyl^-L-ic-cyclopentanessigsaure-tf-laeton. Beim Chromatographieren
mit 8o bis 100 % Ethylacetat in Skellysolve B wird das reine Lactondiol gewonnen.
D. Eine Lösung von 12,7· g des Reaktionsprodukts gemäss
Teil C und 310 ml Methylenchlorid wird mit 9j5O mg
Pyridinhydrochlorid und 68 ml frisch destilliertem
Dihydropyran versetzt. Die resultierende Lösung wird in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 18 Std. gerührt.
Dann wird das Reaktionsgemisch mit 400 ml Ethylacetat verdünnt, auf 0 0C abgekühlt und mit 100 ml wässriger Natriumbicarbonatlösung
behandelt. Wässrige und organische Phase werden getrennt und die organische Phase wird mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 18,59 g
3oU 5 <jL-Dihydroxy-2ß - (^od-hydr oxy-4- phenyl- trans -1 -butenyl) -Ιού-cyclopentanessigsäure-
^lacton-bis (tetrahydropyranylether)
als farbloses öl. Dieses Material wird im folgenden Teil E ohne weitere Reinigung eingesetzt.
E. Eine Lösung von 18,5 g des Reaktionsprodukts gemäss
Teil D in 200 ml Toluol wird in Stickstoffatmosphäre
auf -78 0C abgekühlt. Dann werden I55 ml einer 0,56-
molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid und Toluol
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im Verlauf von 30 Min. zugetropft, worauf noch 30 Min. bei
-78 0C gerührt wird. Zum resultierenden Gemisch werden 45 ml Wasser und 70 ml TetrahydKfuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch
wird dann mit weiteren 300 ml Toluol verdünnt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dann wird noch
2 Std. bei 25 °C gerührt. Anschliessend wird das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert. Die Feststoffe werden mit
Benzol und Ethylacetat gewaschen und das vereinigte Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den rohen 3c&,5dtrDihydroxy-2ß-(3c&-hydroxy-4-phenyl-trans-1-butenyl)-lüi-cyclopentanacetaldehyd-^-lac
toi— bis(tetrahydropyranyläther) erhält; R~ = 0,55 (Dünnschichtenchromatogramm
an Silicagel in Ethylacetat).
F. Eine 50 ^ige Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl
(11,63 g Natriumhydrid) in 400 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid
wird in Stickstoff 90 Min. bei βθ bis 65 °C
gerührt. Die resultierende Lösung wird auf I5 bis 20 °C
abgekühlt und mit 53*7 g 4— Carboxybutyltriphenylph%phoniumbromid
versetzt. Dann wird 45 Min. bei Raumtemperatur gerührt,
worauf das Reaktionsgemisch auf 15 °G abgekühlt und mit l8 g des Reaktionsprodukts gemässTeil P in 200 ml
Dirnethylsulfoxid versetzt wird. Dieses Gemisch wird 2 Std.
bei 25 C gerührt und anschliessend in ein Gemisch aus 500 ml
wässriger Ammoniumchloridlösung, Eis, Wasser (500 ml) und Diethyläther (800 ml) gegossen. Die Diethylätherextrakte
(3 bis 500 ml-Extrakte) werden mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Produkt wird an
2 kg mit Säure gewaschenem und mit 20 % Ethylacetat und Hexan
gepacktem Silicagel chromatographiert. Beim Eluieren mit
40 bis 60 ^ Ethylacetat in Hexan werden 18,59 g reiner
16-Phenyl-17, l8,19,20-tetranor-PGF2d(>-ll, 15-bis-(tetrahydropyranyläther)
erhalten.
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G. Eine Lösung von 2 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil P
in 50 ml Aceton wird auf -20 °C abgekühlt, dann werden
1,5 ml Jones-Reagens zugetropft. Nach 10 Min. bei -20 C wird 1 ml Isopropanol zugegeben und das Gemisch wird noch
15 Min. bei -20 °C gerührt. Dann wird das resultierende
Gemisch mit 500 ml kaltem Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid
extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den 16-Phenyl-17,l8,19,20~tetranor-PGE2-bis-(tetrahydropyranyläther)
erhält.
Der in obigem Absatz beschriebene Tetrahydropyranylather kann
wie folgt zum Diol hydrolysiert werden:
Der 16-Ph'enyl-17, l8,19,20-tetranor-PGE2-bis-(tetrahydropyranylather)
wird in 9 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird mit 16 ml Essigsäure und 30 ml Wasser verdünnt."
Dann wird 2 Std. bei 4o 0C in Stickstoffatmosphäre gerührt
und ansohliessend mit 300 ml Wasser verdünnt. Das verdünnte
Gemisch wird lyophilisiert und der Rückstand wird an 300 g
mit Säure gewaschenem und mit. 60 % Ethy lace tat und Hexan gepacktem
Silicagel chromatographiert. Beim Eluieren mit 60 bis 80 % Ethylacetat in Hexan erhält man 300 mg reines
16-Phenyl-I7,l8,19,20-tetranor-PGE2, das beim Umkristallisieren
aus Ethylacetat/Hexan 207 mg Produkt vom P. 88 bis 89 °C ergibt; Ihfrarοt-Absorption bei 3480, 3000, 1735, 1715,
1605, 1495* 1265, 1255, II90, 1095, 990 und 705 cm"1.
Peaks im Massenspektrum bei 354, 336, 318 und 28l.
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9-Deoxy-9-methylen-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-PGFpmethylester
(Formell: Χχ = -COOCH-,, '
Z1 = cis-CH=CH-(CH2),-
Y1 = trans-CH=CH-
R^, Ri1 und R1- = Wasserstoff
J *+ 5
Hydroxy von M-, = ob
Hydroxy von M-, = ob
S = O)
und die betreffende freie Säure
und die betreffende freie Säure
A. 16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-PGEp-bis(tetrahydropyranyläther)
-Herstellung siehe Präparat 1, Teil G-in 100 ml Acetonitril wird mit 12 ml Methyliodid und
6 ml N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Das resultierende
Gemisch wird 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann
in Eis und gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden
mit Wasser, verdünnter Natriumbisulfatlösung, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen bei vermindertem Druck erhält man den rohen l6-Phenyl-17,18,-19,20-tetranor-PGE2-methylester-bis(tetrahydropyranyläther).
B. Zu einer Lösung von 2,0 g Methylphenyl-N-methylsulfoximin
in 45 ml Tetrahydrofuran von 0· C werden unter Rühren 4 ml 2,94-molares Methylmagnesiumchlorid (in
Tetrahydrofuran) zugegeben. Die Zugabe erfolgt im Verlauf von 5 bis 10 Minuten, und nach weiteren 15 Min. bei 0 °C
wird die resultierende Sulfoximinlösung auf -78 0C abgekühlt
und zu einer ebenfalls bei -78 °C befindlichen Lösung von 4,1 g des Reaktionsprodukts gemäss Teil A in 25 ml Tetrahydrofuran
zugegeben. Nachdem die Zugabe im Verlauf von 10 Min.
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beendet ist, wird das Reaktionsgemisch 3 Std. bei -78 0C
gerührt. Dann wird eine weitere Portion des Sulfoximinanion
wie oben hergestellt und zum Reaktionsgemisch zugegeben,
bis die dünnschichtenchromatographische Analyse anzeigt, dass die Umsetzung beendet ist. Dann wird das
Reaktionsgemisch in ΙβΟ ml gesättigte. Ammoniumchloridlösung
und Eis gegossen und mit Diethyläther extrahiert. Die Diethylätherextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein Rohprodukt
erhält.
Dieses Rohprodukt wird in 250 ml Tetrahydrofuran, 40 ml Wasser und 40 ml Essigsäure gelöst. Das Gemisch wird dann
mit gemäss Teil C hergestelltem Aluminiumamalgam behandelt. Die resultierende graue Suspension wird in einem Wasserbad
von 15 bis 20 0C 1 1/2 Std; gerührt und dann durch eine
Schicht aus Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wird mit Tetrahydrofuran gewaschen und die vereinigten Filtrate
werden bei vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt
und mit 40 % Ethylacetat und Hexan extrahiert. Die
Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung, Natriumphosphatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen bei vermindertem Druck erhält man den rohen 9-Deoxy-9-methylenl6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-PGF2-methylester-bis(tetrahydropyranyläther).
C. Das in Teil B verwendete Aluminiumamalgam wurde hergestellt aus Aluminium-Metallpulver von 0,84 mm Teilchengrösse,
das zweimal mit je 4-0 ml Diethyläther und zweimal
mit hO ml Methanol gewaschen wurde. Das gewaschene Aluminiummetall
wurde mit 8,7 g Quecksilber (Il)-chlorid in 400 ml Wasser
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versetzt. Diese Suspension wird etwa 45 Sek. bewegt und dann
abdekantiert. Das resultierende Amalgam wird nacheinander mit Methanol und Diethyläther gewaschen und sofort verwendet.
D. Das rohe Reaktionsprodukt gemäss Teil B wird in 15 ml
Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung wird mit 30 ml Wasser
und 75 ml Essigsäure verdünnt und 2 1/2 Std. bei 4o 0C
gerührt. Das resultierende Gemisch wird in gesättigte Natriumchloridlösung
gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden mit verdünnter Natriumphosphatlösung
und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem
Druck erhält man 4,0 g der rohen Titelverbindung* Dieses
Rohprodukt wird400 g mit 20 % Ethylacetat und Hexan gepacktem
Silicagel chromatographiert. Beim Eluieren mit 40 bis 70 % Ethylacetat in Hexan werden 1,01 g reiner
9-Deoxy-9-methylen-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2-methylester
erhalten, IR-Absorptionen bei 3550,3050,1745,
1660, l440, 1080m I030, 970, 885, 750 und 700 cm"1. Das
Massenspektrum des Trimethylsilylderivats zeigt einen hohen Auflösungspeak bei 513*2856 (entmethyliertes Molekülion)
und weitere Peaks bei 528 (Molekülion), 497, 437, 407, 347,
257 und 91.
NMR-Absorptionen bei 7,22, 5,70 - 5,20, 5,0 - 4,8, 4,5 - 4,0,
3,85 - 3,45 und 3,15 6.
E. Eine Lösung von 908 mg des Reaktionsprodukts gemäss Teil D (Methylester) in 20 ml Methanol wird mit 10 ml
wässriger 2n-Natriumhydroxidlösung behandelt. Die resultierende Lösung wird 4 1/2 Std. bei 25 0C gerührt, dann
wird das "Reaktionsgemisch auf 0 0C abgekühlt. Beim Verdünnen
mit Eiswasser und Ansäuern mit verdünnter Natriumbisulfatlösung
unter anschiiessender Extraktion mit Ethylacetat
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erhält man das rohe 9-Deoxy-9-methylen-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGFg·
Dieses Rohprodukt wird an 200 g mit Säure gewaschenem und in 30 % Aceton und Hexan gepacktem Silicagel
chromatographiert. Beim Eluieren mit 40 % Aceton und Hexan werden 829 g der reinen Titelsäure erhalten, IR-Absorptionen
bei 3400, 1720, l660, 1240, 1050, 975, 890, 750 und 700 cm"*1,
NMR-Absorptionen bei 7,35 - 7,10, 5,65 - 5,10, 5,0 - 4,75 und
4,45 - 3,45 £. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats
zeigt ein Molekülion bei 585 und einen hohen Auflösungspeak bei 571,3095 (demethyliertes Molekülion), weitere Peaks bei
495, 481, 405, 315, 243 und 91.
Nach dem Verfahren von Präparat 1 und Beispiel 1 sowie den Verfahren der US-PS (US-Patentanmeldung 682 848)
werden die verschiedenen anderen,vorliegend beschriebenen l6-Phenyl-9-deoxy-9-methylen-PGF-artigen Verbindungen erhalten.
9-Deoxy-9-methylen-l6,l6-dimethyl-PGFp-p-nydroxybenzaldehydsemiearbazonester
(Formel II: L1^ = // \\
O -O -f M-C=N-NHC-NH
Z1 = CiS-CH=CH-(CH2L-Y1
= trans-CH=CH-R1- = Wasserstoff
Hydroxy von M1 = C^
R, und Rj, beide Methyl R7 =n-Butyl
Hydroxy von M1 = C^
R, und Rj, beide Methyl R7 =n-Butyl
Eine Lösung von 1,0 g 9-Deoxy-9-methylen-l6,l6-dimethyl-PGF2
in 45 ml trockenem Aceton wird auf 0 °C abgekühlt, dann werden
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0,51 ml Triethylamin zugetropft. Anschliessend werden
0,48 ml Chlorameisensäureisobutylester zugegeben. Das Gemisch wird 10 Min. gerührt, worauf ein Niederschlag aus
Triethylaminhydrochlorid entstanden ist. Dann wird eine Lösung von 1,32 g p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazon in
13 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch wird auf 25 0C
erwärmen gelassen. Dieses Gemisch wird dann 60 Min. gerührt und anschliessend bei vermindertem Druck eingeengt. Der
Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und die Lösung wird filtriert. Der Filterkuchen wird mit Ethylacetat gewaschen
und das vereinigte Filtrat wird eingeengt und an 200 g mit 5 % Isopropanol und Hexan gepacktem Silicagel ehromatographiert.
Beim Eluieren mit 10 % Isopropanol und Hexan erhält man das reine Produkt, das mit Tetrahydrofuran erneut
chromatographiert wird. Dabei werden 1,29 g der reinen Titelverbindung erhalten. Beim Kristallisieren aus Ethylacetat
und Hexan erhält man 700 mg kristallines Produkt vom F. 85 bis 87 °C, IR-Absorptionen bei 3700, 32J-OO, 1750,
1690, 16IO, 1570, 1420, 1200, II60, II30, 10$5, 974 cm""1.
9-Deoxy-9-methylen-l6, lo-dimethyl-PGFo-amid
(Formel I: · L1^ - -NH2
Z,,¥,, M,, L1 und R7 wie in Beispiel 2)
Eine Lösung von 393 mg 9-Deoxy-9-methylen-l6,l6-dimethyl-PGFp
in 5 ml Aceton wird mit 0,14 ml Triethylamin versetzt. Das
Gemisch wird in Stickstoffatmosphäre auf -10 0C abgekühlt,
dann werden 0,13 ml Chlorameisensäureisobutylester zugegeben.
Zu diesem Gemisch werden nach 10 Min. bei -10 0C 5 ml mit
Ammoniak gesättigtes Acetonitril zugesetzt. Das resultierende
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Gemisch wird auf 25 °C erwärmt und 15 Min. gerührt. Nach
Entfernung der Lösungsmittel bei vermindertem Druck wird der Rückstand mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt
und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte
werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und
gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt,
wobei 400 mg der rohen Tite!verbindung erhalten werden.
Dieses Rohprodukt wird an 75 g mit Säure gewaschenem und
in Ethylacetat gepacktem Silicagel chromatographiert. Beim
Eluieren mit Ethylacetat werden 154 mg der reinen Titelverbindung
erhalten, zusätzlich noch 220 mg an etwa 90 '% reinem
Produkt. IR-Absorptionen bei 5400, I675, 1620, I080, 1020,
1000, 970 und 885 cm"1; NMR-Absorptionen bei 6,05, 5,7 - 5,2,
^, 90, 5,9 - 5,3, .0,87 und 0,82 6. Das Massenspektrum des
Trimethylsilylderivats zeigt ein Molekülion bei 593,4074 und weitere Peaks bei 578, 556, 494, 4o4 und 243.
9-Deoxy-9-methylen-l6,16-dimethyl-PGFp-p-carboxyanilid
(Formel II: 11Il =
-NH-/ N)-COOH
Z1, Y-,, .M1, L1 und R7 wie in Beispiel 2 )
Zu einer Lösung von 595 mg 9-Deoxy-9-methylen-l6i,il6-dimethyl-PGF2
von -10 0C in 5 ml Aceton werden 0,14 ml Triethylamin
und anschließend 0,15 ml Chlorameisensäureisobutylester zugegeben.
Das resultierende Gemisch wird 10 Min. bei-10 C gerührt, dann.wird ein Gemisch aus 250 mg p-Aminobenzoesäure,
0,2 ml Triethylamin und 50 ml Aceton zugesetzt. Das resultierende
Gemisch wird auf 25 °C erwärmt und 20 Min. gerührt,
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dann in kalte verdünnte, wässrige Natriumbisul'fatlosung gegossen
und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter Natrimchloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 626 mg Rohprodukt erhält. Dieses Rohprodukt wird an 75 g
mit 4o % Ethylacetat in Hexan gepacktem Silicagel chromatographiert. Beim Eluieren mit 4o bis 70 % Ethylacetat in
Hexan werden 502 mg der reinen Titelverbindung· erhalten.
Verreibt man dieses Material bei -78 °C mit Diethyläther, so erhält man einen Feststoff, der nach Filtration und
Trocknen 120 mg wiegt und bei 60 bis 85.°C schmilzt. IR-Absorptionen bei 3400, 3300, I680, I600, 1530, l400, 1370,
1250, II75, 970, 860 und 775 cm"1j NMR-Absorptionen bei
8,1 - 7,55, 5,7 - 5,25, 5,00 - 4,75, 3,90 - 3,50, 0,85
und 0,8l S. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivats zeigt ein Molekülion bei 713* ein demethyliertes Molekülion
bei 698 und einen hochaufgelösten Peak bei 6l4,3l67 (deheptyliertes Molekülion) sowie weitere Peaks bei 524, 495,
404 und 314.
9-Deoxy-9-methylen-l6,l6-dimethyl-PGFp-methylsulfonylamid
(Formel II: L^ = -NHSOgCH,,
Z,, Y-,, M-,, L, und R7 wie in Beispiel 2)
Zu einer Lösung von 480 mg 9-Deoxy-9-methylen-l6,l6-dimethyl-PGF2
in 6,0 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 0,142 g Triethylamin zugegeben und anschliessend 0,19 g Chlorameisensäureisobutylester.
Das Gemisch wird dann 25 Min. bei 0 0C gerührt, dann werden 0,685 g Methylsulfonamid-natriumsalz
zugesetzt(Herstellung durch Zusatz von 1,33 ml 4,4 n-methanolischer
Natriummethylatlösung zu einer Lösung von 0,604 g
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M
ethansulfonamid in 2,0 ml Methanol, Einengen des Gemischs
ethansulfonamid in 2,0 ml Methanol, Einengen des Gemischs
bei vermindertem Druck, Zusatz von Benzol zum Rückstand und erneutes Einengen bei vermindertem Druck). Dann werden 1,25 ml
Hexamethylphosphoramid zugegeben und das Gemisch wird 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ansäuern mit kalter, verdünnter
Salzsäure wird mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, beim Einengen bei vermindertem Druck erhält 0,76 g Rückstand,
der in einer Säule mit 100 g Silicagel, welches mit 10 % Methanol in Methylenchlorid gepackt ist, chromatographiert
wird. Beim Eluieren mit 7>5 % Methanol in Methylenchlorid
erhält man das Rohprodukt (mit Dimethylformamid verunreinigt), das dann mit Äther verdünnt und mit kalter verdünnter Salzsäure,
Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen wird. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und dem Einengen
bei vermindertem Druck erhält man einen Rückstand von 0,57 g der reinen Titelverbindung, R- = 0,46 (Dünnschichtenchromatogramm
an Silicagel in 7,5 % Methanol in Methylenchlorid), NMR-Absorptionen bei 5,42 - 5,65, 4,78 - 4,98, 3,72 - 3,88,
und 3,26 6.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2, jedoch mit den p-substituierten Phenolen entsprechend den vorstehend beschriebenen
p-substituierten Phenylestern, so erhält man die verschiedenen erfindungsgemässen 9-Deoxy-9-methylen-l6,16-dimethyl-PG2-(p-substituiert-phenylester).
Ferner erhält man bei Verwendung der verschiedenen vorliegend oder in der
TbescnrxeDenen
US-PS (US-Patentanmeldung 682 848/9-Deoxy-9-
methylen-PGp-Verbindungen anstelle von 9-Deoxy-9-methylen-16,16-dimethy1-PGFp
und den verschiedenen p-substituierten Phenolen die entsprechenden 9-Deoxy-9-methylen-PGF-artigen
p-substituierten Phenylester.
809842/0801
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel ~5, jedoch mit
Aminen entsprechend den verschiedenen, vorstehend beschriebenen Amido- und Cycloamidogruppen anstelle von
Ammoniak, so erhält man die verschiedenen Amido- und Cycloamidoderivate des 9-Deoxy-9-methylen-l6,l6-dimethyl-PGF2*
Ferner erhält man bei Verwendung der verschiedenen vorstehend oder in der US-PS (US-Patentanmeldung
682 848) beschriebenen 9-Deoxy-9-methylen-PGF2-Verbindungen
und den verschiedenen, vorstehend beschriebenen Aminen die betreffenden erfindungsgemässen 9-Deoxy~9-methylen-PGFp-amido-
und -cycloamido-deriva&e.
Insbesondere erhält man nach dem Verfahren der obigen Beispiele bei Verwendung der verschiedenen, in der US-PS
(US-Patentanmeldung 682 848) beschriebenen
9-Deoyy-9-methylen-PGF-artigen Säuren die 9-Deoxy-9-methylen-PGF-amido-,
-cycloamido-, sulfonylamido- oder -carbonylamidoderivate oder p-substituierten Phenylester mit folgenden
Abwandlungen der Seitenkette:
16-Methyl-,
16,16-Dimethyl-,
16-Fluor-,
16,16-Difluor-,
17-Phenyl-l8,19,20-trinor-,
17-(m-Trifluormethylphenyl)-l8,19,20-trinor-, 17-(m-Chlorphenyl)-l8,19,20-trinor-,
17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-,
l6-Methyl-17-phenyl-l8,I9,20-trinor-, 16,l6-Dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-,
l6-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-,
16,16-DifIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-,
16-Phenyl-17,l8,19,20-tetranor-,
809842/0801.
28H711
16-(m-Trifluormethylphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-,
16-(m-Chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-,
16-(ρ-PIuorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-,
16-Phenyl-18,19,20-trinor-,
l6-Methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-, 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-,
16-(m-Trifluormethy!phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,
l6-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 16-(pt-Pluorphenoxy)-17, l8,19, 20-tetranor-,
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-,
l6-Methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-,
13,14-Didehydro-,
16-Methyl-13,14-didehydro-,
16,16-Dimethyl-13,14-didehydro-,
lö-Fluor-l^,14-didehydro-,
16,16-Difluor-13,14-didehydro-,
17-Phenyl-l8,19,20-trinor-13,l4-didehydro-,
17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,l4-didehydro-,
17-(m-Chlorphenyl)-l8,19,20-trinor-13,l4-didehydro-,
17-(p-Pluorphenyl)-l8,19,20-trinor-13,l4-didehydro-,
l6-Methyl-17-phenyl-l8,I9,20-trinor-13,l4-didehydro-,
16,l6-Dimethyl-17-phenyl-l8,I9,20-trinor-13,l4-didehydro-,
l6-Fluor-17-phenyl-l8,I9,20-trinor-13,l4-didehydro-,
16,16-DifIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-l^,l4-didehydro-,
16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
l6-(m-Trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-lj5,l4-didehydro-,
l6-(m-Chlorphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-lJ,14-didehydro-,
16-Phenyl-18,I9,20-trinor-13,14-didehydro-,
l6-Methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-lJ5,14-didehydro-,
l6-Phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-13,l4-didehydro-,
l6-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
16-(m-Chlorphenoxy)-17,l8,I9,20-tetranor-13,14-didehydro-,
809842/0801
28U711
l6-Phenoxy-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-, lö-Methyl-lo-phenoxy-ie,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
13,14-Dihydro-,
l6-Methyl-13,14-dihydro-,
16, lo-Bimethyl-U, 14-dihydro-,
l6-Fluor-13,14-dihydro-,
16,16-Difluor-13,14-dihydro-,
17-Rienyl-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
17- (m-Trif luormethylphenyl) -l8, 19, 20-trinor-13J, 14-dihydro-,
17-(rn-Chlorphenyl )-l8,19,20-trinor-l>, 14-dihydro-,
17-(p-Fluorphenyl)-l8,I9,20-trinor-13,14-dihydro-,
l6-Methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-15,14-dihydro-,
16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,I9,20-trinor-13,14-dihydro-,
l6-Fluor-17-phenyl-l8,I9,20-trinor-13,14-dihydro-,
16,16-DifIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,i4-dihydro-,
16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
l6-(m-Trifluormethylphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-13,l4-dihydro-,
16-(m-Chlorphenyl)-I7,l8,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
16-(p-Fluorphenyl)-17,l8,I9,20-tetranor-13,14-dihydro-,
16-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
l6-Methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
16-Phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
16-(m-Trifluorraethylphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-13,l4-Dihydro-,
l6-(m-Chlorphenoxy)-17,l8,I9,20-tetranor-13,14-dihydro-,
16-(p-Fluorphenoxy)-17,l8,I9,20-tetranoE-13,14-dihydro-,
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
l6-Methyl-l6-phenoxy-l8,I9,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-,
2,2-DifIuor-l6-methyl-,
2,2-DifIuor-l6,16-dimethyl-,
2,2-Difluor-16-fluor-,
2,2-Difluor-16,16-difluor-,
2,2-DifIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-,
2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-,
8 09842/0801
~65~ 28U711
2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-l8,19,20-trinor-,
2,2-Difluor-17-(p-flurphenyl)-l8,19,20-trinor-,
2,2-DifIuor-l6-methyl-17~phenyl-l8,19,20-trinor-,
2,2-Difluor-16,l6-dimethyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-,
2,2-DifIuor-l6-fluor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-,
2,2-Difluor-16,l6-difIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-,
2,2-DifIuor-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-,
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-,
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-,
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-,
2,2-DifIuor-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-,
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-,
2,2-DifIuor-l6-phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-,
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-,
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,
2,2-DifIuor-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-,
2,2-DifIuor-l6-methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-,
2,2-öifIuor-l6-methyl-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-16,l6-dimethyl-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-lö-fluor-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-16,l6-difluor-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-l^,14-didehydro-,
2,2-Difluor-17-(m-trifIuormethylphenyl)-l8,19,20-trinor-15,l4-didehydro-,
2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-l8,19,20-trinor-13,l4-didehydro-,
2,2-Difluor-17(p-fluorphenyl)-l8,19,20-trinor-13,l4-didehydro-,
2, 2-Dif Iuor-l6-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13, l^f-didehydro-,
2,2-Difluor-16,l6-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-15,14-didehydro-,
2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-l^,14-didehydro-,
2,2-l6rl6-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
2,2-DifIuor-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
2,2-DifIuor-i6(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-IJ,14-didehydro-,
8098A2/0801
2,2-Dif Iuor-l6- (m-chlorphenyl) -IJ, 18,19,20-te tranor-13,14-didehydro-,
2,2-DifIuor-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
2,2-Difluor-l6-methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
2,2-DIfIuOr-Io-PhBnOXy-IT,18,19,20-tetranor-r3,14-didehydro-,
2,2-Difluor-l6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-13,14—didehydro-,
2,2-Dif luor-lo- (m-chlorphenoxy) -17, l8,19,20-te tranor-13,14·-
didehydro-,
2,2-DifIuor-l6-phenoxy-l8,I9,20-trinor-l^,l4-didehydro-,
2,2-DifIuor-l6-methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-13,l4-didehydro-,
2,2-Difluor-13,14-dihydro-,
2,2-DifIuor-l6-methyl-13,14-dihydro-,
2,2-Dif luor-16, lö-diniethyl-lj, 14-dihydro-,
2,2,16-Trifluor-13,14-dihydro-,
2,2,16,16-Tfetrafluor-15,14-dihydro-,
2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-17-(ra-chlorphenyl)-l8,19,20-trinor-l^,l4-dihydro-,
2,2-Difluor-17-(p-fluprphenyl)-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Dif luor-16, l6-dimethyl-17-phenyl-l8,· I9,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-l^,14-dihydro-, ·
2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-l8,I9,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-DifIuor-l6-phenyl-17,l8,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-16-(m-trifiuormethylphenyl)-17, l8,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-13,l4-dihydro-2,
2-Dif luor-16- (p-f luprphenyl) -17, l8,19,2o-tetranor-13, l4-dihydro-'2,2-DifIuor-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Dif Iuor-l6-methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-l^, 14-dihydro-,
2,2-DifIuor-l6-phenoxy-17, l8,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
2,2-Dif luor-16-(m-trif Iuorme thylphenyl)-17, l8,19,20-te tranor-13,14-dihydro-,
8098A2/0801
28U711
2,2-DIfIUOr-Io-(m-chlorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-l6-(p-fluorphenoxy)-17, I8,19,20~tetranor-r3,l4~
dihydro-,
2,2-DifIuor-l6-phenoxy~l8,19,20-trinor-l^14-dihydro-,
2, 2-Difluor-16-methyl-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
j5, 7-Ihter-m-phenylen"-2-oxa-4,5, 6-trinor-,
3,7-Inter-m-phenylen-5-oxa-4,5,6-brinor-l6-methyl-,
5,7~Inter~m-phenylen-J5-oxa-4,5» 6-trinor-l6, l6-diinethyl-,
3,7-Inter-m-phenylen-J5-oxa-4,5,6-trinor-l6-fluor-,
3,7-Inter-In-phenylen-5-oxa-4,5,6-trinor-l6,16-dif luor-,
^,7-Inter-m-phenylen-5-oxa^l7-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-5-oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
5, 7-Inter-rπ-phenylen-3-oxa-17- (m-chlorphenyl) -4,5,6,18,19,20- hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-5-oxa-l6-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
35,7-Inter-m-phenylen-;5-oxa-l6, l6-dimethyl-17-phenyl-4,5, 6,18,19,20-hexanor-,
5,7-Inter-ra-phenylen-^-oxa-l6-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-5-oxa-l6,l6-difluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-phenyl-4,5,6,/ίö,!L9,20-heptanor-,
3, 7-Inter-m-phenylen-;5-oxa-l6- (m-trif luormethylphenyl )-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-,
5,7-Inter-m-phenylen-5-oxa-l6-(m-chlorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-l6-(p-fluorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-,
809842/0801
3,7-Inter-m-ph.enylen-3-oxa-l6-phenyl-4»5>
6, l8,19, 20~hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-' -lö-methyl-lo-phenyl-
4, 5,6,18,19,20-hexanor-,
3, 7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-phenoxy-4,5>
6,17', 18, 19j 20-heptanor-,
3j 7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-(m-trifluorme thylphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-OXa-Io-(m-chlorphenoxy)-4,5* 6,17jl8,19j 20-heptanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-: ■ -l6-(p-fluorphenoxy)-
4, 5, 6,17,18,19,20-heptanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-phenoxy-4,5j 6>l8,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-''1. · . -lö-methyl-lö-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-13,14-dldehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5, o-trinor-ie-methyl-^, l4-didehydro-
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5» 6-trinor-l6, l6-dimethyl-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5*6-trinor-l6-fluor-13,l4-didehydro-,
3, 7-Inter-ni-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-l6, l6-dif luor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-ra-phenylen-3-oxa-17-phenyl-4,5,6,l8,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17- (m-trif luorine thylphenyl) 45
5,6,18,19, 20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,l8,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,l8,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Biter-m-phenylen-3-oxa-l6-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
809842/0801
~69~ 28U711
3,T-Inter-m-phenylen-J-oxa-lojle-diy
4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6,l6-difluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-phenyl-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-^^l^-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-(m-trifluormethylphenyl)-ί,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-(m-chlorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,l4-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-phenyl-il-, 5,6, l8,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-methyl-ΐβ-phenyl-4,5,6,l8,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-phenox^!-4,5,6,17, l8,19,20-heptanor-13,l4-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxy-l6-(m-trifluormethylphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,l4-dldehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,l4-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dldehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-methyl-l6-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-13,l4-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-l6-inethyl· -13,14-dihydro-,
3,7~Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-l6,l6-dimethyl-13,l4-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-l6-fluor-13,l4-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-l6,l6-difluor-13,14-dihydro-,
809842/0801
~70~ 28U711
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-phenyl-4,5,6,l8,19,20-.hexanor-13,14-dihydro-,
3, 7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17- (m-trif luormethylphenyl) -
4, 5,6,l8,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17- (m-chlorphenyl )-4,5,6, l8,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(p-fluorphenyl)-4;5,6,18,19,20-hexanor-13,l4-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-inethyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3i 7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6,16-dimethy1-17-phenyl-K,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Ihter-m-phenylen-3-oxa-l6-fluor-17-phenyl-4,5,6,l8,19,20-hexanor-13,l4-dihydro-,
3,7-Inter-ra-phenylen-3-oxa-l6,l6-difluor-17-phenyl-4,5* 6,18,19,20-hexanor-13,l4-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-phenyl-4,5,6,17,l8,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-(m-chlorphenyl)-4,5,6,17,l8,19,20-heptanor-13,l4-dihydro-,
3,7-lnter-m-phenylen-3-oxa-l6-(p-fluorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-phenyl-4,5,6, l8,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen~3-oxa-l6-methyl-l6-phenyl-4,5,6,l8,I9,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-phenoxy-4,5,6,I7,l8,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-(m-trifluormethy!phenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6- (m-chlorphenoxy) -4,5,6,17, l8,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
809842/0801
28U711
3,T-Inter-m-phenylen-^-oxa-lö-(p-fluorphenoxy1-4,5,6,17,l8,19,20-heptanor-13,
14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-l6-phenoxy-4,5,6, 18,19, 20-hexanor-13,14-dihydro-,
3, 7-Inter-ni-phenylen-3-oxa-l6~methyl-l6-phenoxy-4, 5, 6,18,19, 20-hexanor-13,14-dihydro-,
3, 7-Inter-m-phenylen-4, 5,6-trinor-,
3,7-Inter-m-pb.enylen-4j 5, o-trinor-lö-methyl-,
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-l6,l6-dimethyl-,
3, 7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-l6~fluor-,
3,7~Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-l6,16-difluor-,
3,7-Inter-m-phenylen-17-phenyl-4,5,6,l8,19,20-hexanor-,
3, 7-Inter-ni-phenylen-17-(m-trif luorme thylphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-17- (m-chlorphenyl) -4,5,6, l8.j 19, 20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen~17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,l8,19,20-hexanor-,
3,7-Biter-m-phenylen-l6-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-ni-phenylen-l6, l6-dimethyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-f luor-17-phenyl-4,5,6, l8,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6,ΐβ-difluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-phenyl-17-phenyl-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-(m-trifluorraethylphenyl)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-(m-chlorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-(p-fluorphenyl)-4,5,6,17,l8,19,20-heptanor-,
809842/0801
"72~ 28H711
3, 7-Inter-m-phenylen-l6-phenyl-4, 5, 6, l8,19,20-hexanor-,
3,7-Infeer-m-phenylen-l6-methyl-l6-phenyl-4,5, 6,18,19,20-hexanor-,
3, T-Inter-m-phenylen-lö-phenoxy-lT-phenyl-'f, 5,6, l8,18,19,20-heptanor-,
3, 7-inter-m-phenylen-l6-(ni-trif luormethylphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-hepfcanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-phenoxy-il-, 5,6, l8,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-methyl-l6-phenoxy-4,5,6,l8,I9,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen—4-, 5,6-trinor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-ni-phenylen~il·, 5,6-trlnor-l6-methyl-13, l4-didehydro-,
3i 7· Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-l$, l6-dimethyl-13, l4-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-4·, 5,6-trinor-l6-f luor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-ra-phenylen-i}·, 5,6-trinor-l6, l6-dif luor-13, l4-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-17-phenyl-4,5,6, l8,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-trifluo ·-methylphenyl)-4,5,6,l8,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-17-Cm-chlorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,l8,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Ihter-m-phenylen-l6-ine thyl-17-phenyl-4,5,6, l8,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6,l6-dimethyl-17-phenyl-4,5,6,l8,I9,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-fluor-17-phenyl-4,5,6, l8,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
8098A2/0801-
~75 " 28U711
3,7-Inter-ni-phenylen-l6, l6-dif luor-17-phenyl~4,5,6,18,19* 20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-phenyl-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-(m-chlorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20- "
heptanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-phenoxy-4J 5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen~l6-Riethyl-l6-phenoxy-4J 5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dldehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dldehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-(m-trifluormethylphenoxy)-4,5,6,17-18,19,20-heptanor-13,l4-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,l8,19,20-heptanor-13,l4-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenyien-l6-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-methyl-l6-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,l4-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-13,14-didehydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-l6-methyl-13,l4-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-l6,l6-dimethyl-13,l4-dihydro-,
3,7~Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-l6-fluor-13,l4-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-l6,l6-difluor-13,l4-dihydro-,
3,7-Ihter-m-phenylen-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6-I8,19,20-hexanor-13,l4-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,l4-dihydro-,
8098A2/0801
28U711
3,T-Inter-m-phenylen-lT-(ρ-fluorphenyl)-4,5,6,l8,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3, 7-Inter-ni-phenylen-l6, lo-dimethyl-rf-phenyl^, 5,6, l8,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-fluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,l4-dihydro-,
3i 7-Inter-m-phenylen-l6,l6-difluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
^,7-Inter-m-phenylen-l6-phenyl-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
, 7-Inter-m-phenylen-l6-(rn-trifluormethylphenyl)-4,5,6,-7]8,19,20-heptanor-13,
l4-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-(m-chlorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-(p-fluorphenyl)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,l4-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,T-Inter-m-phenylen-lo-methyl-lö-phenyl-^,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-(m-trifluormethylphenoxy)-4,5,6,-17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
3,7-Iftter-m-phenylen-l6-(m-ehlorpnenoxy)-4,5,6,17,l8,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-phenoxy-4,5,6, l8,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-l6-methyl-l6-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
80 9 842/0801
28H711
5-Oxa-,
5-Oxa-l6-methyl-,
5-Oxa-l6,16-dimethyl-,
5-Oxa-l6-fluor-,
5-Oxa-l6,l6-difluor-,
5-Oxa-17rphenyl-l8, 19,20-trinor-, 5-0xa-17-(m-trifluormethylphenyl)-l8,19,20-trinor-, 5-0xa-17-(m-chlorphenyl)-l8,I9,20-trinor-, 5-0xa-17-(p-fluorphenyl)-l8,19j-20-trinor-, 5-Oxa-l6-methyl-17-phenyl-l8r?.9i 20-trinor-, 5-0xa-l6, lö-dimethyl-^-phenyl-ie, 19,20-trinor-, 5-Oxa-l6-fIuor-17-phenyl-l8,I9,20-trinor-, 5-0xa-l6,l6-difluor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-, 5-0xa-l6-phenyl-17,l8,19,20-tetranor-, 5-Oxa-l6-(m-trifluormethylphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-, 5-Oxa-16-(m-chlorphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-, 5-Oxa-l6-(p-fluorphenyl)-I7,l8,I9,20-tetranor-, 5-Oxa-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-, 5-0xa-l6-methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-, 5-0xa-l6-phenojty-17,1δ, 19,20-tetranor-, 5-Oxa-l6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 5-0xa-l6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 5-0xa-l6-(p-fluorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-, 5-0xa-l6-phenoxy-l8,I9,20-trinor-, S-Oxa-lo-methyl-lo-phenoxy-lS,19,20-trinor-, ■ 5-0xa-13,l4-didehydro-,
5-Oxa-l6,16-dimethyl-,
5-Oxa-l6-fluor-,
5-Oxa-l6,l6-difluor-,
5-Oxa-17rphenyl-l8, 19,20-trinor-, 5-0xa-17-(m-trifluormethylphenyl)-l8,19,20-trinor-, 5-0xa-17-(m-chlorphenyl)-l8,I9,20-trinor-, 5-0xa-17-(p-fluorphenyl)-l8,19j-20-trinor-, 5-Oxa-l6-methyl-17-phenyl-l8r?.9i 20-trinor-, 5-0xa-l6, lö-dimethyl-^-phenyl-ie, 19,20-trinor-, 5-Oxa-l6-fIuor-17-phenyl-l8,I9,20-trinor-, 5-0xa-l6,l6-difluor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-, 5-0xa-l6-phenyl-17,l8,19,20-tetranor-, 5-Oxa-l6-(m-trifluormethylphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-, 5-Oxa-16-(m-chlorphenyl)-17,l8,19,20-tetranor-, 5-Oxa-l6-(p-fluorphenyl)-I7,l8,I9,20-tetranor-, 5-Oxa-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-, 5-0xa-l6-methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-, 5-0xa-l6-phenojty-17,1δ, 19,20-tetranor-, 5-Oxa-l6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 5-0xa-l6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 5-0xa-l6-(p-fluorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-, 5-0xa-l6-phenoxy-l8,I9,20-trinor-, S-Oxa-lo-methyl-lo-phenoxy-lS,19,20-trinor-, ■ 5-0xa-13,l4-didehydro-,
809842/0801
28U711
5-Oxa-l6-methyl~lj5,14-didehydro-,
5-0xa-l6,I6~dimethyl-r3,14-didehydro-, 5-0xa-l6-fluor-l^,14-didehydro-,
5-Oxa-l6,16-difluor-13,14-didehydro-, 5-0xa-17~phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
5-0xa-l6,I6~dimethyl-r3,14-didehydro-, 5-0xa-l6-fluor-l^,14-didehydro-,
5-Oxa-l6,16-difluor-13,14-didehydro-, 5-0xa-17~phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
5-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
5-0xa-17-(m-chlorphenyl)-l8,I9,20-trinor-13,14-didehydro-,
5-0xa-17-(p-fluorphenyl)-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
5-0xa-l6-methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-l^,14-didehydro-,
5-0xa-l6,l6-dimethyl-17-phenyl-l8.19,20-trinor-13,14-didehydro-,
5-0xa-l6-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15,l4-didehydro-,
5-0xa-l6,16-difluor-17-phenyl-18j 19,20-trinor-13,14-didehydro-,
5-Oxa-l6-phenyl-17, l8,19,20-tetranor-lj5,14-äidehydro-,
5-Oxa-l6-(m-trif luormethylphenyl)-17, l8,19,20-tetranor-15, l4.-didehydro-,
5-0xa-l6-(m-chlorphenyl )-17, l8,19,20-tetranor-lj5,14-didehydro-,
5-0xa-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-l^,14-didehydro-,
S-Oxa-lo-methyl-lö-phenyl-ie,19,20-trinor-13,l4-diöehydro-,
5-0xa.-l6-phenoxy-lJ, l8,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
5-Oxa-l6-(m-trifluormethylphenoxy)-17, l8,19,20-tetranor-13,14-didehydro-,
·
5-0xa-l6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13i14-didehydro-,
5-0xa-l6-phenoxy-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-,
5-0Xa-Io-HIe^yI-Io-PhBnOXy-Ie, 19,20-trinor-13,14-didehydro-,
5-0xa-13,14-dihydro-,
5-0xa-l6-methyl-13,14-dihydro-,
5-0xa-l6-methyl-13,14-dihydro-,
80 9 842/0801
~Τ7~ 28Η711
5-Oxa-l6,lo-dimethyl-l^,14-dihydro-,
5-0xa-l6-fluor-l;5,14-dihydro-,
5-Oxa-l6,16-difluor-13,14-dihydro-,
5-Oxa-17-phenyl-l8,19,20-trinor-l^,14-dihydro-,
5-0xa-l6-fluor-l;5,14-dihydro-,
5-Oxa-l6,16-difluor-13,14-dihydro-,
5-Oxa-17-phenyl-l8,19,20-trinor-l^,14-dihydro-,
5-0xa-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
5-0xa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor~13,14-dihydro-,
5-0xa-17-(p-fluorphenyl)-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
5-Oxa~l6-methyl-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
5-Oxa-l6, lo-dimethyl-^-phenyl-lS, 19,20-trinor~15,14, dihydro-,
5-0xa-l6-fIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
5-Oxa-l6,16-difIuor-17-phenyl-l8,19,20-trinor-l^,14-dihydro-,
5-Oxa-l6-phenyl-17,l8,19,20-tetranor-15,14-dihydro-,
5-Oxa-l6-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
5-Oxa-l6- (m-chlorphenyl )-17,18,19,20r-tetranor-13,14-dihydro-,
5-Oxa-l6-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
5-Oxa~l6-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
S-Oxa-ie-methyl-lo-phenyl-ie,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
5-Oxa-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-lj5,14-dihydro-,
5-0xa-l6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
5-Oxa-l6-(m-chlorphenoxy)-17,l8,19,20-te tranor-13,l4-dihydro-,
5-Oxa-l6-(p-fluorphenoxy)-17,l8,19,20-tetranor-lj5,14-dihydro-,
S-Oxa-lo-phenoxy-ie,19,20-trinor-13,l4-dihydro-,
S-Oxa-lör-irtethyl-lö-phenoxy-lS, 19,20-trinor-13,14-dihydro.
PtIr: The Upjohn Company
Kalamazdb, Mfl/ch., V.St.A.
9Q98A2/Q8Q1
/. H. J VWbIf f Rechtsanwalt
Claims (1)
- BEIL, WOLFF & BSSLRECHTSANWÄLTEADELONSTRASSE 58623U FRANKFURT AM MAIM 80Patentansprüche■A 4* ''ι *-"'28U7111. Prostaglandin-Analogon der Formelworin Y1 den Rest trans-CH=CH-, -C-C- oder -CHM, die GruppieriongOH oderOHwobei R1- Wasserstoff oder Methyl bedeutet, L-, die Gruppierung -^xR3 \>oder ein Gemisch aus ^R, Ri, undRh*wobei R^, und R-^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Massgabe, dass einer der Reste R-, und R2, nur dann Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist,Z-, einen der Reste(1) CiS-CH=CH-CH2-(CH2) -CH2-(2) cis-CH-CH-CH2-(CH2)-CF2-(3) CiS-CH2-CH=CH-(CH2) -CH2-(4) -(CH2)3-(CH2)g-CH2-,(5) -(CH2)3-(CH2)g-CF2-,/(6) -CH2-O-CH2-(CH2J9-CH2-,(7) -C=C-CH2-(CH2) -CH2-,(8) -CH2-CsC-(CH2)g-CH2-,809842/0801ORIGINAL INSPECTED28U711(9) fV2(2)j c a y oder(10)wobei g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, T Chlor, Fluor, den Trifluorraethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl O, 1, 2 oder ~3y wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und X, einon der Reste(1) -COOR1^worin R, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation bedeutet,(2) -CH2OH oder(3) -CH2NL2L3,809842/080128U711worin Lp und L^ Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest -COOR1 bedeuten., worin R-, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, darstellen, und deren 1,1- oder 1,15-Lactone.2. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y, den Rest -CH2CH2- bedeutet.j?. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Z1 den Rest .^s.bedeutet.Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Z1 den Restbedeutet.5· 9-Deoxy-9-methylen-^i7-inter-m-phenylen-3-oxa-l6-phenyl-4, 5,6, VJ, 18,19,20-heptanor-lj5, l4-dihydro-PGP1.6. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 2, dadurch gekenn zeichnet, dass Z1 den Rest eis-CHo-CH=SH-(CH2) -CHpbedeutet.-^, 5-didehydro-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-135,14-dihydro-PGF-,.Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Z1 den Rest -CH2-O-CHp-(CHp) -CHpbedeutet.809842/080128U7119. ^Deoxy-g-methylen^-oxa-lö-phenyl-lT, l8,19,20-tetranor-13,14-dxhydro-PGF,.10. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Z-, den Rest -C=C-CH2-(CH2) -CHgbedeutet.11. 9-Deoxy-9-methylen-5,6-didehydro-l6-phenyl-17,l8,19,20-tetranor-1^,l4-dihydro-PGF2.12. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Z1 den Rest -CH2-C=C-(CH2) -CHg- bedeutet.13. 9-Deoxy-9-methylen-4,4,5,5-tetradehydro-l6-phenyl-17,18,19,20-te tranor-13,14-dihydro-PGP^^.14. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Z1 den Rest -(CH2)^-(CH2) -CH2 - bedeutet.15. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass M-, die Gruppierung y \R1- OH bedeutet.16. 9-Deoxy~9-methylen-15-epi-l6-phenyl-17,l8,19,20-tetranor-13*l4-dihydro-PGF1.17· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass M, die Gruppierung /\R5 N0H bedeutet.l8. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass s die Zahl 0 oder 1 und T Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest bedeuten.809842/080128U71119. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch l8, dadurch gekenn zeichnet, dass g die Zahl 3 bedeutet.17,18,19,20-tetranor-l^,14-dihydro-121. 9-Deoxy-9-methylen-2a,2b-dihomo-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-PGF-p22. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch.l8, dadurch gekennzeichnet, dass g die Zahl 1 bedeutet.23. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 22, dadurch gekenn zeichnet, dass m
Methyl bedeutet.zeichnet, dass mindestens einer der Reste IU oder2.K. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass beide Reste R-. und Rj, Methyl bedeuten.25. 9-Deoxy-9-methylen-l6-methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-26. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R-^ oder Rj, Fluor bedeutet.27. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass beide Reste R^5 und R^ Fluor bedeuten.28. 9~Deoxy-9-methylen-l6,l6-difIuor-l6-phenyl-17,l8,19,20-tetranor-13, l4-dihydro-PGF-,.29. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass R, und R. beide Wasserstoff bedeuten.809842/080128H71130. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass Rj. Methyl bedeutet.31. ^Deoxy-p-methylen-^-methyl-lö-phenyl-lT, l8,19,20-tetranor-13,l4--dihydro-PGF-,.32. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass R- Wasserstoff bedeutet.33. 9-Deoxy-9-methylen-l6-phenyl-17,l8,I9,20-tetranor-13,14-dihydro-PGF^3Ψ. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Z, den Rest CiS-CH=CH-CHp-(CH2) -CH2-bedeutet.35· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 3^, dadurch gekennzeichnet, dass M-, die Gruppierung ^vR1- OH bedeutet.36. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass s die Zahl 0 oder 1 und T Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest bedeuten.·37. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass g die Zahl 3 bedeutet.38. 9-Deoxy-9-methylen-2a, 2b-dihoIno-15-epi-15-raethyl-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-PGFg.39. 9-Deoxy-9-raethylen-2a,2b-dihoIπo-15-epi-l6-phenyl-17,18,19, 20-te tranor-13, l4-dihydro-PGF2·809842/080140. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 3β, dadurch gekennzeichnet, dass g die Zahl 1 bedeutet.41. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R-, und R^, Methyl bedeutet.trinor-lj5,l4~dihydro-PGF2.. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass
Fluor bedeutet.zeichnet, dass mindestens einer der Reste R und Ru44. 9-Deoxy-9-methylen-15-epi-l6rl6-difluor-l6-phenyl-17,l8,19,20-tetranor-13,l4-dihydro-PGF2·45. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass R^ und R2, beide Wasserstoff bedeuten.46. 9-Deoxy-9-methylen-15-epi-l6-rnethyl-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13*14-dihydro-PGFg.47. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass M-, die Gruppierung x>^R1- v0H bedeutet.48. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 47, dadurch gekenn zeichnet, dass s die Zahl 0 oder 1 und T Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest bedeuten.49. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 48, dadurch gekenn zeichnet, dass g die Zahl 3 bedeutet.809842/080150. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 49, dadurch gekenn zeichnet, dass mindestens einer der Reste R-, und Ru Methyl bedeutet.51. 9-Deoxy-9-methylen-2a, 2b-dihomo-l6-methyl-l6-phenyl-18,19,20-trinor-l^,14-dihydro-52. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R^ und R^ Fluor bedeutet.55. 9-Deoxy-9-methylen-2a,2b-dihomo-l6,l6-difIuor-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,l4-dihydro-PGP2.54. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, dass R., und Ru beide V/asserstoff bedeuten.55. 9-Deoxy-9-methylen-2a,2b-dihomo-l6-phenyl-17,l8,19,20-tetranor-15,l4-dihydro-PGP2.56. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, dass g die Zahl 1 bedeutet.57. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, dass m:
Methyl bedeutet.zeichnet, dass mindestens einer der Reste R-, und R^58. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, dass R-. und R^ beide Methyl bedeuten.59. 9-Deoxy-9-methylen-l6-methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-dihydro-PGPp, Tris-(hydroxymethyl)aminomethansalz.809842/0801— Q _28U71160. ^rteoxy^-methylen-lo-methyl-lo-phenyl-lS, 19,20-trinor-13,14-dihydro-PGF2-methylester.61. g-Deoxy^-inethylen-lö-methyl-lö-phenyl-lS, 19,20-trinor-13,l4-dihydro-PGF2.62. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 56,. dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R und R Fluor bedeutet.63. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, dass beide Reste R-, und R^ Fluor bedeuten.64. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, dass R(- Methyl bedeutet.65. g-Deoxy^-methylen-lS-methyl-lo, l6~difIuor~l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,l4-dihydro-PGF2.66. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, dass Rc Wasserstoff bedeutet.67. 9-Deoxy-9-methylen-l6,16-difIuor-l6-phenyl-17,l8,19,20-tetranor-13,l4-dihydro-PGF2-68. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, dass R, und R^, beide Wasserstoff bedeuten.69. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, dass Rp- Methyl bedeutet.70. 9-Deoxy-9-methylen-15-methyl-l6-phenyl-17,l8,19,20-te tranor-13, l4-dihydro-PGF2, Tris-(lr>ydroxymethyl)aminomethansalz.809842/0 8 0171. ^Deoxy-g-methylen-^-methyl-lö-phenyl-rf, l8,19, 20-tetranor-15,l4-dihydro-PGP2-methylester.72. g-Deoxy-g-methylen-^-methyl-lö-phenyl-^, 18,19,20-tefcranor-13,l4-dihydro-PGF2.73· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, dass Rr- Wasserstoff bedeutet.74. 9-Deoxy-9-methylen-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-l^,14-dihydro-PGFp-methylester.75. 9-Deoxy-9-methylen-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-PGP2·76. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y, den Rest -C^C- bedeutet.77· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 76, dadurch gekennzeichnet, dass Z1 den Rest CiS-CH=CH-CH2-(CH2) -CF2 bedeutet.78. 9-Deoxy-9-methylen-2,2-difIuor-l6-phenyl-17,l8,19,20-tetranor-lj5, l4-didehydro-PGF2·79. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch Τβ3 dadurch gekennzeichnet, dass Z-, den Rest -(CH2)^-(CH2) -CF2- bedeutet.80. 9-Deoxy-9-methylen-2,2-difIuor-l6-phenyl-17,l8,19,20-tetranor-13,14-didehydro-PGF^j^.81. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 76, dadurch gekennzeichnet, dass Z-, den Rest CiS-CH2-CH=CH-(CH2) -CHpbedeutet.80 9 8 42/080128U71182. 9-D€oxy-9-H!ethylen-cis-4,5-didehydro-l6-phenyl-17, l8, 19, 20-tetranor-13,14-didehydro-PGF-j^.8^. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 76, dadurch gekennzeichnet, dass Z1 den Rest -CH2-O-CH2-(CH2) -CHgbedeutet.84. 9-Deoxy-9-raethylen-5-oxa-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,l4-didshydro-PGP1.85· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 76, dadurch gekennzeichnet, dass Z1 den Rest -C=C-CH2-(CH2) -CH2- bedeutet.86. 9-Deoxy-9-methylen-l6-phenyl-17,18,19*20-tetranor-5,6,15,l4-tetradehydro-PGF2.87. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 76, dadurch gekennzeichnet, dass Z1 den Rest -CH0-C=C-(CH0V-CH0- bedeutet.J. C. d. g ei.88. 9-Deoxy-9-methylen-l6-phenyl-17*18,19*20-tetranor-4,4, 5,5,15,14-hexadehydro-PGF-^.89. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 76* dadurch gekennzeichnet, dass Z1 den Rest -(CH2)^-(CH2) -CH3- bedeutet.90. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 89* dadurch gekennzeichnet, dass M-, die Gruppierung λλ.Rr- OH bedeutet. D91. g-Deoxy^-methylen-^-epi-lö-phenyl-rT', l8,19,20-tetranor-15,l4-didehydro-PGF1. . "92. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, dass M-, den Rest /v\R OH bedeutet.809842/080128U711935· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 92, dadurch gekenn zeichnet, dass s die Zahl 0 oder 1 und T Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest bedeuten.94. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 93* dadurch gekenn zeichnet, dass g die Zahl 3 bedeutet.95· 9-Deoxy-9-methylen-2a,2b-dihomo-15-methyl-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,l4-didehydro-PGFJL.96. 9-Deoxy-9-methylen-2a,2b-dihomo-l6-phenyl-17,l8,19,20-tetranor-13,l4-didehydro-PGF,.97· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 95* dadurch gekenn zeichnet, dass g die Zahl 1 bedeutet.98. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 97* dadurch gekennzeichnet, dass m
Methyl bedeutet.zeichnet, dass mindestens einer der Reste R-, und99« Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 98, dadurch gekennzeichnet, dass R-, und Ru beide Methyl bedeuten.100. 9-Deoxy-9-methylen-l6-methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-15,14-didehydro-PGF^101. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 97, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R^ und R^ Fluor bedeutet.102. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 101, dadurch gekennzeichnet, dass beide Reste R, und R^ Fluor bedeuten.809842/0801103. 9-Deoxy-9-methylen-l6,l6-difIuor-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,l4-didehydro-PGF1·104. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 97, dadurch gekennzeichnet, dass IU und R2, beide Wasserstoff bedeuten.105· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 104, dadurch gekennzeichnet, dass R1- Methyl bedeutet.106. g-Deoxy^-methylen-^-methyl-lö-phenyl-lT, 18,19,20-tetranor-13,12J--didehydro-PGF,.107· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 101J-, dadurch gekennzeichnet, dass R1- Wasserstoff bedeutet.108. g-Deoxy-g-methylen-ie-phenyl-rr, l8, lg^O-tetranor-^il2!- didehydro-PGP1.109. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 76, dadurch gekennzeichnet, dass Z1 den Rest CiS-CH=CH-CH2-(CK2) -CHgbedeutet.110. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 109, dadurch gekennzeichnet, dass M, die Gruppierung ,"XRc OH bedeutet. 5111. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 110, dadurch gekennzeichnet, dass s die Zahl 0 oder 1 und T Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest bedeutet.112. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 111, dadurch gekennzeichnet, dass g die Zahl 3 bedeutet.809842/080128.U7119-Daoxy-9-methylen-2a,2b-dihomo-15-epi-15-methyl-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-r3,l4-didehydro-PGFp_.114. 9-Deoxy-9-methylen-2a, 2b-dihomo-15-epi-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-l^,14-didehydro-PGFp.115. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 111, dadurch gekennzeichnet, dass g die Zahl 1 bedeutet.116. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 115> dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R, und R^ Methyl bedeutet.117. 9-Deoxy-9-methylen-15-epi-l6-methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-13»l4-didehydro-PGFp.IIS. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 115, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R^ und Rj, Fluor bedeutet.119· 9-Deoxy-9-methylen-15-epi-l6,l6-difIuor-l6-phenyl-17,l8,19,20-tetranor-r5,l^-didehydro-PGFg.120. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 115, dadurch gekennzeichnet, dass R^ und R^, beide Wasserstoff bedeuten.121. 9-Deoxy-9-rnethylen-15-epi-15-methyl-l6-phenyl-17, l8,19,20-tetranor-13,14-didehydro-PGF^.122. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 109, dadurch gekennzeichnet, dass M-, die Gruppierung ^%sRc- V0H bedeutet.809842/080128U711123· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 122, dadurch gekennzeichnet, dass s die Zahl 0 oder 1 und T Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest bedeuten.124. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 123, dadurch gekennzeichnet, dass g die Zahl 3 bedeutet.125. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 124, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R_ und R2,
Methyl bedeutet.126. 9-Deoxy-9-methyIen-2a,2b-dihomo-l6-methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-13,14-didehydro-PGFp.127· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 124, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R^ und R2, Fluor bedeutet.128. 9-Deoxy-9-methylen-2a,2b-dihomo-l6,l6-difIuor-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-PGFg.129. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 124,.dadurch gekennzeichnet, dass R-, und R2, beide Wasserstoff bedeuten.130. 9-Deoxy-9-methylen-2a,2b-dihomo-l6-phenyl-17,l8,I9,20-tetranor-15-methyl-13,l4-didehydro-PGFp.Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 123, dadurch gekenn zeichnet, dass g die Zahl 1 bedeutet.132. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 131* dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R^ und R2,
Methyl bedeutet.809842/0801133· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 132, dadurch gekennzeichnet, dass R-, und R^, beide Methyl bedeuten.134. 9-Deoxy-9-methylen-l6-methyl-l6~phenyl-l8,19,20-trinor-13,l4-didehydro-PGF2, Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz.135. 9-Deoxy-9-methylen-l6-methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-13,l4-didehydro-PGF2-methylester.136. g-Deoxy^-methylen-lö-methyl-lo-phenyl-lS,I9,20-trinor-13,l4-didehydro-PGF2.137· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 131* dadurch gekennzeichnet,
bedeutet.zeichnet, dass mindestens einer der Reste R„ und R1, Fluor138. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 137* dadurch gekennzeichnet, dass beide Reste R^ und R1, Fluor bedeuten.139· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch I38, dadurch gekennzeichnet, dass R,- Methyl bedeutet.140. 9-Deoxy-9-methylen-15-methyl-16,l6-difIuor-l6-phenyl-17,18,19,20-tBtranor-13,l4-didehydro-PGF2.141. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 138, dadurch gekennzeichnet, dass R1- Wasserstoff bedeutet.142. 9-Deoxy-9-methylen-l6,l6-difIuor-l6-phenyl-17,l8,If,20-tetranor-13*l4-didehydro-PGF2·143. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 131* dadurch gekennzeichnet, dass R, und R1, beide Wasserstoff bedeuten.809842/0801144. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch l43, dadurch gekennzeichnet, dass R(- Methyl bedeutet.145. 9-Deoxy-9-methylen-lS-methyl-lo-phenyl-rr,18,19,20-tetranor-15,l4-didehydro-PGP2, Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz.146. 9-Deoxy-9-methylen-lS-methyl-lö-phenyl-lT,18,19,20-tetranor-l^j^-didehydro-PGFp-methylester.147. g-Deoxy-g-methylen-^-methyl-lo-phenyl-rr, 18,19,20-tetranor-13,l4-didehydro-PGP2. .148. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch l4^, dadurch gekenn zeichnet, dass Rp. Wasserstoff bedeutet.149. 9-Deoxy-9-methylen-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-13,14 didehydro-PGPg-methylester.150. 9-Deoxy-9-methylen-l6-phenyl-17,18,I9,20-tetranor-13,14 didehydrο-PGP2.151· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y-. den Rest trans-CH=CH- bedeutet.152. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 151, dadurch gekenn zeichnet, dass Z, den Rest __fi^v\r—CH9-bedeutet.153· 9-Deoxy-9-methylen-3,7-inter-m-phenylen-l6-phenyl-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-PGF2.809842/0801Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 151* dadurch gekennzeichnet, dass Z-, den Rest —S/ jv- 0-(CH2)g- -bedeutet.155· 9-Deoxy-9-methylen-5,T-4*5*6,17,18,19,20-heptanor-PGF^156. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 151* dadurch gekennzeichnet, dass Z-, den Rest eis-CHp-CH=CH-(CH2) -CH2-bedeutet.157. 9-Deoxy-9-methylen-cis-4,5-didehydro-l6-phenyl-17,18^19,20-te trano r - PGF-,.158. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 151* dadurch gekennzeichnet, dass Z-, den Rest -CH2-O-CH2-(CH2) -CHgbedeutet.159. 9-Deoxy-9-methylen-5-oxa-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-l60a Prostaglandin-Analogon nach Anspruch I5I, dadurch gekenn zeichnet, dass Z1 den Rest -C=C-CH2-(CH2) -CH2- bedeutet.161. 9-Deoxy-9-methylen-5,6-didehydro-l6-phenyl-17,l8,19,20-tetranor-PGF2·162. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 151* dadurch gekenn zeichnet, dass Z1 den Rest -CH2-CSC-(CH2) -CH2- bedeutet.. 9-Deoxy-9-raethylen-4,4,5,5-tetradehydro-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-PGF^^.809842/080128.U711Ί.6Κ. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 151, dadurch gekenn zeichnet, dass Z1 den Rest -(CH2U-(CH2) -CHg- bedeutet165. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 164, dadurch gekennzeichnet, dass Μ-, die Gruppierung ^.«vfL· OH bedeutet. D166. 9-Deoxy-9-methylen-15-epi-l6-phenyl-17jl8,19,20-tetranor-167« Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 164, dadurch gekennzeichnet,' dass Μ-, die Gruppierung >\Rr- ^ OH bedeutet. ο168. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch I67, dadurch gekennzeichnet, dass s die Zahl 0 oder 1 und T Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest bedeutet.169. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch I68, dadurch gekenn zeichnet, dass g die Zahl J> bedeutet.170. 9-Deoxy-9-methylen-2a,2b-dihomo-15-methyl-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-PGF^171. 9-Deoxy-9-methylen-2a,2b-dihomo-l6-phenyl-17,l8,I9,20-tetranor-PGP-,.172. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch I68, dadurch gekenn zeichnet, dass g die Zahl 1 bedeutet.. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 172, dadurch gekenn zeichnet, dass m:
Methyl bedeutet.zeichnet, dass mindestens einer der Reste R-, und809842/080128U711· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 172, dadurch gekennzeichnet, dass beide Reste R-. und R^, Methyl bedeuten.175· 9-Deoxy-9-methylen-l6-methyl-l6-phenyl-l8, 19,20-trinor-176. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 172, dadurch gekennzeichnet, dass 1
Fluor bedeutet.zeichnet, dass mindestens einer der Reste R-, und Rw177· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch I76, dadurch gekennzeichnet, dass beide Reste R^ und R2, Fluor bedeuten.178. 9-Deoxy-9-methylen-l6,l6-difIuor-l6-phenyl-17,l8,I9,20-tetranor-PGF.,.179· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 172, dadurch gekennzeichnet, dass R, und R^ beide Wasserstoff bedeuten.180. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 179* dadurch gekennzeichnet, dass R,- Methyl bedeutet.181. 9-Deoxy-9-methylen-l5-raethyl-l6-phenyl-17,18,I9,20-tetranor-PGF,.182. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 179* dadurch gekennzeichnet, dass R,- Wasserstoff bedeutet.18;5. 9-Deoxy-9-methylen-l6-phenyl-17, l8,19,20-tetranor-PGS^.184. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch I5I* dadurch gekenn zeichnet, dass Z1 den Rest CiS-CH=CH-CH2-(CH2) -CH2-bedeutet.809842/080128U711185. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch l84, dadurch gekenn zeichnet, dass M1 die Gruppierung.,1 •*" \R- OH bedeutet. 5186. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch l8f>, dadurch gekenn zeichnet, dass s die Zahl 0 oder 1 und T Chlor, Fluor oder den Trxfluormethylrest bedeuten.'* Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 186, dadurch gekenn zeichnet, dass g die Zahl 3 bedeutet.188. g-phenyl-17,.18,19, 20-tetranor-PGFp.189. 9-Deoxy-9-methylen-2a,2b-dihomo-15-epi-l6-phenyl-17,l8,I9,20-tetranor-PGFp.190. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 186, dadurch gekennzeichnet, dass g die Zahl 1 bedeutet.· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 190., dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R3. und Rj, Methyl bedeutet.192. g-trinor-PGFo·. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 190, dadurch gekennzeichnet, dass 1
Fluor bedeutet.zeichnet, dass mindestens einer der Reste R-. und R^194. 9-Deoxy-9-methylen-15-epi-l6,l6-difluor-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-PGFp ·809842/080128U711195· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 190* dadurch gekennzeichnet, dass R, und PL beide Wasserstoff bedeuten.196. g-Deoxy-g-methylen-lS-epi-lS-methyl-lö-phenyl-lT,18,19,20-tetranor-PGFp.197· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 184, dadurch gekennzeichnet, dass M-, die Gruppierung AR5 OH bedeutet.198. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 197, dadurch gekennzeichnet, dass s die Zahl 0 oder 1, und T Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest bedeuten.199· Prostaglandin-Analogon nach Anspruch I98, dadurch gekennzeichnet, dass g die Zahl 3 bedeutet.200. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 199* dadurch gekennzeichnet, dass m
Methyl bedeutet.zeichnet, dass mindestens einer der Reste R^, und R1,201. 9-Deoxy-9-methylen-2a,2b-dihomo-l6-methyl-l6-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2.202. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 199* dadurch gekenn zeichnet, dass mindestens einer der Reste R., und R^, Fluor bedeutet.203· 9-Deoxy-9-methylen-2a,2b-dihomo-l6,l6-difluor-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-PGF2.204. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 199, dadurch gekenn zeichnet, dass R^5 und R1. beide Wasserstoff bedeuten.809842/0801205· 9-Deoxy-9-methylen-2a,ab17,18,19,20-tetranor-PGF2.206. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 198, dadurch gekennzeichnet, dass g die Zahl 1 bedeutet.207. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 206, dadurch gekennzeichnet, da
Methyl bedeutet.kennzeichnet, dass mindestens einer der Reste PU und R^208. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 207, dadurch gekennzeichnet, dass R-, und Rj, beide Methyl bedeuten.209. 9-Deoxy-9-methylen-l6-methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-PGFp, Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz.210. 9-Deoxy-9-methylen-l6-methyl-l6-phenyl-l8,19,20-trinor-PGFp-methylester.211. 9-Deoxy-9-methylen-l6-methyl-l6-phenyl-l8,I9,20-trinor-PGF2.212. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 206, dadurch gekennzeichnet,
bedeutet.zeichnet, dass mindestens einer der Reste R., und Bn Fluor213. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 212, dadurch gekennzeichnet, dass beide Reste R-, und R^, Fluor bedeuten.Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 213, dadurch gekennzeichnet, dass Rc Methyl bedeutet.809842/0801215. 9-Iteo:xy-9-inethylen-15-methyl-l6,l6-difIuor-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-PGF2.216. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 213, dadurch gekenn zeichnet, dass Rc Wasserstoff bedeutet.217. 9-Deoxy-9-methylen-l6,16-difluor-l6-phenyl-17J18,19,20-tetranor-PGJ?p.218. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 216, dadurch gekenn zeichnet, dass R5 und fL beide Wasserstoff bedeuten.219. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 2l8, dadurch gekenn zeichnet, dass Rp- Methyl bedeutet.220. g-Deoxy^-raethylen-l^-methyl-ie-phenyl-^, 18,-19, tranor-PGFp, Tris (hydroxymethyl )aminoiuethansalz.221. 9-Deoxy-9-methylen-^-methyl-lö-phenyl-^,l8,19,20-tetranor-PGFp-methylester.222. 9-Deoxy-9-mefchylen-15-inethyl-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-PGF2.223. Prostaglandin-Analogon nach Anspruch 218, dadurch gekennzeichnet, dass Bf- Wasserstoff bedeutet.224. 9-Deoxy-9-methylen-l6-phenyl-17,l8,I9,20-tetranor-PGPgmethylester.225. 9-Deoxy-9-methylen-l6-phenyl-17,l8,I9,20-tetranor-PGPg.8098A2/0801
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