DE2217044C2 - Optisch aktive Prostaglandinderivate und deren racemische Gemische sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

oder eines racemischen Gemisches aus einer dieser Verbindungen und ihrem Spiegelbild, worin R₂ und Rj die in Anspruch 1 angegegenen Bedeutungen aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer optisch aktiven oder racemischen Verbindung der allgemeinen Formel

20

OH

ausgeht, worin R₂ und Rj die vorstehende Bedeutung besitzen, und diese nacheinander folgenden Reaktionen unterwirft:

a) Ersatz der Hydroxyl-Wassei stoffatome durch Tetrahydropyranylgruppen,

b) Reduktion der Lacton-oxo-gruppe zur Hydroxylgruppe,

c) Wittig-Alkylierung mit einer Verbindung der Formel HaI-(CH₂)^-COOH₁ worin Hai ein Brom- oder Chloratom ist,

d) Oxidation der 9-Hydroxylgruppc und

e) Umwandlung der Tetrahydropyranyloxygruppcn in Hydroxylgruppen.

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Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen 1 und 2 beschriebenen optisch aktiven Prostaglandinderivate und deren racemische Gemische sowie die in den Patentansprüchen 3 und 4 beschriebenen Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die bekannten Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure, die folgende Formel besitzt:

COOH

50

Ihr systematischer Name ist 7-[(2//-Oetyl)-cyel»pcnt-U-yI]-hepmn.siuire. Weitere Prostaglandine besitzen folgende .Strukturen:

PCiIl₁:

COOH

OH H

OH

60

65

PCiI',.,:

OH

OH

OH

Die bekannten Prostaglandine PGE2 und PGF.», stimmen überein mit den entsprechenden PGi-Verbindungen mit der Abweichung, daß die Kohlensloffatome 5 und 6 durch eine cis-Doppelbindung verknüpft sind. So besitzt PGE2 folgende Formel:

OH

Die obigen Prostaglandin-Formeln weisen mehrere Asymmelrie/enlren auf. Jede Formel gibt ein Molekül der betreffenden optisch aktiven Form des aus bestimmten Säugi-ticrgcwebcn, /_ B. Vesikulärdrüscn von Schafen. Schweinelunge und menschlichem Samcnplasma erhältlichen Prostaglandins wieder (bzw. des Rcduklionsprodukts eines so erhaltenen Prostaglandins), siehe /. B. Bergstrom et al, Pharmacol. Rev. 20,1 (1968), und dortiger Literaturnachweis. Das Spiegelbild jeder Formel gibt das Molekül der anderen enantiomeren Form des betreffenden Prostaglandins wieder. Die racemischc Form besteht aus gleichen Mengen beider Molekülartcn, von denen eine durch eine der obigen Formeln und die andere durch das entsprechende Spiegelbild wiedergegeben werden. Beide Formeln v/erden somit zur Definition eines racemischen Prostaglandins benötigt. Zur Stereochemieder Prostaglandine sei auf Nature212,38(1966), verwiesen.

In den obigen Formeln wie auch in den später aufgeführten Formeln bezeichnen gestrichelte Linien am Cyclopentanring Substitution in «-Konfiguration, d. h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings, siehe z. B. C-8 und C-Il in der obigen Formel für PGEi. Dick ausgezeichnete Linien am Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in/?-Konfiguration, d. h. oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Die Hydroxylgruppe in der Seitenkette am Kohlenstoffatom 15 liegt in den obigen Formeln in «-Konfiguration vor.

Die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivatc werden durch folgende Formel oder durch eine Kombination dieser i'ormel und ihres Spiegelbildes wiedergegeben:

COOH

(D

OH

wori.i M

HO

0= oder

bedeutet und R2 und R) Wasserstoffatome oder Methylgruppen darste^:!en, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R₂ und R _t kein Wasserstoffatom ist.

In Formel I ist die Konfiguration der am Kohlenstoff 15 befindlichen Hydroxylgruppe ebenso wie bei den obenerwähnten bekannten Prostaglandinen «-ständig. Ferner liegen die Substituenten an der Q ■<—C bindung stets in trans-Konfiguration vor.

Die folgenden l-'ormcln /eigen clic 16- oder 16,16-Dimcthylpro.slaglundinc E₂ (II) und
gender I'.rfindiing. In diesen Formeln besitzen Rj und R1 die angegebene Bedeutung.

COOH

(III) gemäß vorlie

OH OH

R, COOH

OH

Alle erfindungsgemäßen Prostaglandinderivatc besitzen einen oder /wei Mcthylsubstituenten am Kohlenstoffatom Ib. d.h. andern Kohlenstoffatom, welches dem hydroxylsubstiluicrten Kohlenstoffatom 15 benachbart ist. Die neuen Prostaglandinderivate werden daher zweckmäßig als Kv Mclhyl-prostaglandine oder 16,16-Dimethy!-prostaglandine.z. B. 16-Methyl-PGE2, ib.lö-Dimcthyl-PGFj, bezeichnet.

Die erfindungsgc 'näßen 16-Methyl- oder 16,16-Dimethylprostaglandine besitzen wie die natürlichen Prostaglandine mehrere Asymmetriezentren. Neben den bei den natürlichen Prostaglandin vorkommenden Asymmeiriezentren liegt hier ein Asymmetriezentrum am Kohlenstoffatom 16 vor. wenn dieses monosubstituiert ist, wie bei den 16-Methyl-prostaglandinen. 16-MethyI-PGE2 umfaßt daher zwei C-16-Epimere, die beide an den anderen Asymmetriezentren die gleiche Konfiguration aufweisen wie natürliches PG E2, d. h. Λ-Konfiguration für die Seitenkette bei C-8 und .-»-Konfiguration für die Hydroxylgruppen am Kohlenstoffatom 11 und Kohlenstoffatom 15.

W;e :.Ti Fa!! der Formein für die bekannten Prostaglandine sollen auch die Formein I bis III die optisch aktiven Prostansäure-Analoga mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGE2 aus Säugetiergewebe wiedergeben. Die neuen Prostansäurederivate gemäß vorliegender Erfindung umfassen auch die entsprechenden racemischen Verbindungen. Die Formel 1 und ihr Spiegelbild sind zusammen erforderlich zur Darstellung einer racemischen Verbindung. Der Einfachheit halber wird die Bezeichnung »racemisch« dem Namen des jeweiligen Prostansäuredenvats vorangestellt, um die racemische Verbindung entsprechend einer Kombination der jeweiligen Formeln I und iiires Spiegelbildes zu kennzeichnen. Fehlt das Wort »racemisch«, so ist die optisch aktive Verbindung gemeint, die durch die jeweilige Formel I wiedergegeben wird und die gleiche absolute Konfiguration wie PGE} aus tierischem Gewebe besitzt.

PGEi i:nd PGE2 und die entsprechenden PGF,-Verbindungen, deren Ester und pharmakologisch zulässige Salze sind äußerst wirksam in verschiedenen biologischen Reaktionen und eignen sich daher für pharmakologische Zwecke, siehe /.. B. Bergström ct. al„ Pharmacol, Rev. 20, 1 (1968), und dortiger Literaturnachweis. Einige dieser biologischen Wirkungen sind die Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von Meerschweinchen-deum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen; die Verstärkung anderer Stimulaniren der glatten Muskulatu· ;die antilipolytische Wirkung, nachgewiesen am Antagonismus der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder der Inhibierung der spontanen Glycerinabgabe aus isolierten Rattcnfetlpolstern: die Inhibicrung der Magensektretion durch PGE-Verbindungen, nachgewiesen an Hunden, deren Sekretion durch Futter oder Histamin-Infusion stimuliert worden war; die Wirkung auf das Zentralnervensystem: Verminderung der Haftung der Blutplättchen, nachgewiesen an der Haftung von Blutplättchen an Glas, und die Inhibierung der durch physikalische Einwirkungen, z. B. Verletzung der Arterien, oder biochemische Einwirkung, z. B. ADP, STP. Serotonin, Thrombin oder Kollagen induzierten Blutplättchen-Aggregation und Thrombosebildung. Durch PGE-Verbindungen wird ferner Hautwachstum und Keratinisierung gefördert, wie durch Applikation auf Segmente von embryonischer Küken- und Rattenhaut gezeigt

Aufgrund ihrer biologischen Wirkungen sind die bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung. Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustande bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten, sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten. Kaninchen und Affen.

BL-ispielsweisc können die Verbindungen, insbesondere die PGE-Verbindungen, bei Säugetieren einschließlich Menschen /um .Abschwellen der Nase verwende! werden Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Hosen von etwa 10 μg bis etwa 10 mg pro Milliliter eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur optischen Anwendung eingesetzt. Bei diesen und den folgenden Anwendungen wird die unlere Dosis für den Menschen, die obere Dosis für Nutztiere wie z. B. Pferde und Rinder, bevorzugt

Die Pf j K-Verbindungen sind bei Säugetieren einschließlich Menschen sowie bestimmten Nutztieren wie I lunden und Schweinen brauchbar zur Verminderung und Steuerung übermäßiger Magensaftsekrelion, womit

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die Bildung von Magen/Darmgeschwüren vermindert oder vermieden werden und die I leilung solcher, bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann. Wir diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 jig bis etwa 500 ng pro kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesamldosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,1 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht, wobei die genaue Menge vom Aller, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGE-Vcrbindungcn sind äußerst wirksame Simulatoren der glatten Muskulatur, auch sind sie hoehakliv bei der Verstärkung anderer bekannter Simulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytoein-Mitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloidcn einschließlich ihren Derivaten und Analoga.

PGEj beispielsweise ist daher brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Simulatoren, beispielsweise /ur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischcr Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, oder zur Erleichterung der Abstoßung der Placenta, wie auch während des Wochenbetts, Für die letzteren Zwecke wird die PGE-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0.01 bis etwa 50 ng pro kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gcwünchie Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden intravenös, subkutan oder intramuskulär inji/icrt oder während des Wochenbetts in finrr Mongo von 0 01 his 1 mg pm Vv Körnrrt'owitht pro Tag infunclicrl. wobei die genaue Dosis vom Alter. Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.

Die PGF,- und PGF,-Verbindungen sind ferner verwendbar anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen. Schafen und Schweinen sowie beim Menschen, bei oder nahe beim

Geburtszeitpunkt, oder bei inlraulcrinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeilpunkt an. j

Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös mit einer Dosis von 0,01 bis 50 ng pro kg Körpergc- !

wicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wchcnstufc. d. h. der Ausstoßung S

des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.

Die PGE- und PGF₁-Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniscyclus bei ovulierenden weiblichen Säugetieren wie Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Rindvieh und dgl. sowie beim Menschen. Unter ovulierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Ovulation erforderliehe Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Ovulation aufgehört hat. Zu diesem Zweck wird beispielsweise PGFj, systematisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Mensis oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale oder intrauterine Verabreichung ist möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryos oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten Drittels der Tragzeit oder der Schwangerschaft verursacht.

Die erfindungsgemäßen 16-Methyl- und lö.lb-Dimclhyl-PGEj-Vcrbindungcn Il und PGFü-Verbindungen III verursachen die gleichen biologischen Reaktionen, die vorstehend für die bekannten PGE- und PGF,-Verbindungen angegeben wurden. Die neuen Verbindungen sind daher für die oben angegebenen pharmakologischcn Zwecke verwendbar, für welche sie in der gleichen Weise wie die genannten Verbindungen eingesetzt werden.

Die bekannten PGE- und PGF,-Verbindungen sind alle in mehreren Richtungen wirksam, auch bei niedrigen Dosen. Beispielsweise sind PGEi und PGE; äußerst wirksam als Vasodeprcssorcn und zur Stimulation der glatten Muskulatur, ferner sind diese Verbindungen wirksame antilipolytischc Mittel. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine außerdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die neuen Verbindungen der Formeln I bis III wesentlich spezifischer in der Verursachung prostaglandin-artiger biologischer Reaktionen, ferner ist ihre Wirkungsdauer verlängert. Diese neuen Prostagiandinderivatc sind daher brauchbar anstelle der entsprechenden, obengenannten bekannten Prostaglandine, und zwar für mindestens einen der für letztere erwähnten pharmakologischcn Zwecke. Überraschenderweise sind die neuen Verbindungen für diesen Zweck besser geeignet, da sie ein anderes und selektiveres Wirkungsspektrum als die bekannten Prostaglandine besitzen, so daß sie wirkungsspezifischer sind und geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte wie die bekannten Prostaglandine ergeben. Wegen der verlängerten Wirkungsdauer sind ferner seltenere und kleinere Dosen der neuen Prostaglandin-Analoga zur Erreichung des angestrebten Ergebnisses erforderlich.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten Prostaglandinen liegt darin, daß die neuen Verbindungen neben der intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion oder der Infusion auch oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können. Diese Eigenschaft ist vorteilhaft, da hierdurch die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Spiegel im Körper mit selteneren oder kleineren Dosen erleichtert und die Eigenverabreichung durch den Patienten ermöglicht wird.

Die 16-Methyl- und I6.16-Dimethyl-PGE2- und PGF2,-Verbindungen der Formeln I bis III werden für die obigen Zwecke in Form der freien Säure oder in Form pharmakologisch zulässiger Salze verabreicht

Pharmakologisch zulässige Salze der Verbindungen 1 bis III, die für die obigen Zwecke verwendet werden können, sind solche mit pharmakologisch annehmbaren Metallkationen, mit dem Ammoniumion, Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen. Besonders bevorzugte Metallkationen sind die der Alkalimetalle, z. B. Lithium. Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle, z. B. Magnesium und Calcium, obgleich auch Kationen anderer Metalle, z. B. Aluminium, Zink und Eisen, in Frage kommen.

Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Als Beispiele für geeignete Amine seien genannt: Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin. Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopcnlylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, rt-Phenylälhylamin, ^-Phenylathylamin, Äthylendiamin, Diäthy-

lentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amme mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, sowie heterocyclische Amine, z. B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Pipcrazin und durch niedrige Alkylresie substituierte Derivate davon,/. 15. 1-Meihy !piperidin, 4-Äthylmorpholin, I-Isopropylpyrrolidin, 2-McihylpyiTolidin, 1,4 Oiniethylpipera/.in oder 2-Melhylpipericlin, ferner Amine mil wasserlöslich machenden oder hydrophilen Gruppen, z. I). Mono-, Di· und Triethanolamin, Älhyldiäthanolaniin, N-Iiutylälhanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-älhyl-I,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-l-pιΌpanol, Tris(hydiOxymclhyl)aminomethan, N'Phenyläthanolamin. N-(p-lcrl.-Amy!phcnyl)-diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglucamin, N-Methylglycosamin, Ephedrin, Phenylephedrin, Epinephrin oder Procain.

Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quaternärc Ammoniumkationen sind das Tetramethylammonium-,Tetraäthylammonium-, Bcnzyltrimethylammonium-oder Phenyltriäthylammoniumion.

Wie bereits erwähnt, werden die Verbindungen der Formeln I bis III für verschiedene Zwecke auf verschiedene Weise verabreicht, z. B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung.

Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wäßrige isoionische Lösungen bevorzugt. Wegen der erhöhten Wasserlöslichkcit verwendet man zu ihrer Herstellung Verbindungen I bis 111 als freie Säure oder Salz mit einem pharmakologisch zulässigen Kation. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion können sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure oder eines Sai/es in wäßrigem uiier liieni-wäßrigen'i medium hergestellt werden. Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen mit den üblichen pharmazeutischen Trägern werden zur oralen oder sublingualen Verabreichung verwendet. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositoricn in üblicher Weise hergestellt. Zur Herstellung von Implantaten wird eine sterile Tablette oder Siliconkautschuk Kapsel, welche die Wirksubstanz enthält oder mit dieser imprägniert ist, verwendet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I bis 111 werden wie folgt hergestellt:

Die 16-Mcthyl- und 16,16-Dimcthyl-PGE2-säuren der Formel Il werden gemäß der in den Schemata A und B wiedergegebenen Reaktionsfolge hergestellt. Die in diesen Schemata vorkommenden Formeln VII bis XVIII und Il umfassen optisch aktive Verbindungen der dargestellten Art sowie racemische Verbindungen aus diesen Formeln und ihrem Spiegelbild.

OH

CH₂OCH₃

(vrj)

CH₂OCH₃

OR₄

CH₂OCH₃

OX)

OR₄

CH₂OH

(X)

OH

Schema IJ

OH

OH

OH

In ilen Schemai» Λ und B bezeichnen R; und R ι Wassersliiffalcnuc oder Mclhylgnippen. unter der Voraussel-/ΐΗί(.·.ιΙ.ιΙ( i!iiiitli->U-iis fiiirr ιΐιτ Reste R.· und R _t kein WiiNserMcifraUim ist. U.| bedciili-t

(D

worin T ein Alkyirest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe und s eine Zahl von 0 bis 5 ist. unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten T von Alkyl verschieden sein können, sowie unter der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten T die Zahl 10 nicht überschreitet.

COOR₆

(2)

worin R₁. einen Alkyirest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.

(3)

w».rin T und .s die obige Bedeutung besitzen, oder (4) den Acetylrest, und THP stellt die Tetrahydropyranylgruppe dar. — bezeichnet die Bindung der Hydroxylgruppe in λ- oder /^-Konfiguration. In Schema B werden die neuen PGEj-artigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Formel II dargestellt.

Die PGF:,-Verbindungen der Formel III v/erden im Gemisch mit entsprechenden PGF^-Verbindungen durch Carbonylreduktion der entsprechenden PG Er Verbindungen erhalten. Beispielsweise erhält man bei der Reduktion von 16-Me:hyl-PGE₂ein Gemisch aus 16-Methyl-PGF₂, und 16-Methyl-PGF>,<.

Die Reduktion der ringständigen Carbonylgruppc erfolgt in für solche Reduktionen bei bekannten Prostan säurfieiivaien bekannter Weise, siehe /_ B. Bergstrom et al., Arkiv Kemi 19, 563 (1963). Acta. Chem. Scand. 16, 969 (1962). und GB-PS IO 97 533. Man kann beliebige Reduktionsmittel verwenden, die weder mit Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung noch mit Estergruppen reagieren. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Lithium-(tritert-butoxyJ-aUiminiumhydrid.die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, sowie die Metall-inalkoxvborhydnde. z. B. Natriumtrimethoxyborhydrid. Die Gemische der λ- und/?-Hydroxy-reduktionsproduktc werden in der aus der Trennung analoger Paare bekannter isomerer Prosiansäurederivate bekannten Weise /erlegt, siehe z. B. Bergstrom el al- loc. cit„ Granstrom el al, ). Biol. Chem. 240,457 (1965), und Green et al.. 1 I.ipid Research 5. 117 (1964). Bevorzugte Trennmethoden sind die chromatographischen Verteilungs\ erfahren, sowohl mit normaler wie mit umgckchricr Phase, die präparaiivc Dünnschichtchromatographie und Ciegenstromverteilung.

Die Umwandlung von PGE?-Verbindungen der Formel II in die entsprechenden PGF2,-Verbindungen III ist aus Schema C ersichtlich, in welchem R> und Rj die obige Bedeutung besitzen.

Schema C
OH

OH

COOH

COOH

OH

40 45

',5 t

IH)

(Hl)

Aus Schema A sind die Stufen zur Herstellung der Zwischenprodukte VII bis XIIl und zur Herstellung des Acyclischen Lactondiols XlV ersichtlich.

60 65

Kürzlich wurde über die Herstellung eines bicyclischen Laclondiols der Formel
O

ίο · ■

OH OH

berichtet (E J. Corey et aL, J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969)), ferner wurde eine optisch aktive Form dieser Verbindung von EJ. Corey et al, J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970), beschrieben. Die Umwandlung dieses Zwischenprodukts in PGE2 und PGFn, sowohl in racemischer wie in optisch aktiver Form, ist in obigen Veröffentlichungen offenbart.

Das Jodlacton der Forme! VII gemäß Schema A ist bekannt (vergleiche Corey et. al, loc. cit.). Es ist in racemischer oder optisch aktiver (+ oder — )-Form erhältlich. Zur Herstellung racemischer Produkte wird die racemische Form verwendet, während zur Herstellung von Prostaglandinen natürlicher Konfiguration die linksdrehende Form (-) zur Anwendung gelangt.

Die Verbindung der Formel VIII gemäß Schema A besitzt einen Subsiitucnten R4O— in 4-StelIung. Zur Herstellung der Verbindung VIII durch Ersatz des Wasserstoffatoms der Hydroxylgruppe in 4-Stellung durch eine Acylgruppe R4 werden an sich bekannte Methoden eingesetzt. Beispielsweise kann man eine aromatische Säure der Formel R4OH. worin R₄ die obige Bedeutung besitzt, z. B. Benzoesäure, mit der Verbindung VII in Gegenwart eines dehydratisiercnden Mittels, z. B. Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid, oder mit einem Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (R^O, /. B. mit Bcnzocsäureanhydrid, umsetzen.

Vorzugsweise wird jedoch ein Acylhalogcnid (R4CI). /. B. Benzoylchlorid, mil der Verbindung VII in Gegenwart eines Chlorwasserstoff aufnehmenden Mittels, z. B. eines tertiären Amins wie Pyridin ode- Triälhylamin, umgesetz:. Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei die unterschiedlichsten Reakiionsbedingungen in Frage kommen. Im allgemeinen wird unter milden Bedingungen, z. B. bei 20 bis 6O⁰C gearbeitet, wobei man die Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium, beispielsweise in überschüssigem Pyridin oder in Einern inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform miteinander in Berührung bringt. Das Acylierungsmittel wird entweder in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß abgewandt.

Die Verbindung Il wird dann durch De-jodierung der Verbindung VIII erhalten, wobei man ein Reagens verwendet, welches weder mit dem Lactonring noch mit dem Subätituenten OR4 reagiert, z.B. Zinkstaub, Natnumhydrid. Hydrazin/Palladium, Wasserstoff und Raney-Nickel oder Platin. Besonders bevorzugt wird Tributylzinnhydrid in Benzol bei etwa 25°C mit 2.2'-Azo-bis-(2-methy!propionitril) als Initiator.

Die Verbindung der Formel X wird sodann durch Demethylterung der Verbindung IX hergestellt. Man arbeitet mit einem Reugens, welches den Rest OR4 nicht angreift. /. B. mit Bortribromid oder -trichlorid. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten 1 .ösungsmiuel bei etwa 0 bis 5"C durchgeführt.

Die Verbindung Xl wird aus der Verbindung X durch Oxydation der Hydroxymethylgruppe in einer —CfIO-Gruppe gebildet, wobei man die Zerstörung des Laclonrings vermeiden muß. Geeignete Rcagcnlien für die genannte Umsetzung sind Dichromat/Schwefclsiijrc. joncs-Rcagcnsoder Blcitciraacctat. Besonders bevorzugt wird Collins-ReagensfPyridin-C'hromlrioxyd) bei etwa 0 bis 10"C".

Die Verbindung XII wird aus der Verbindung der formel XI durch Willig Alkylierung unter Verwendung des Natriumderivats von Dimcthyl-2 <>x.ohcptylphosphonat hergestellt. Das tram Knon-Iacton wird slereospc/ifisrh

erhalten (siehe D. H. Wadsworth et al.. |.Org.( ^liem.. Bd. JO. S. 680 (1965)). b,

D;c Verbindung der Formol X!!! wird durch Reduktion der Verbindung Xü in Form eines G.mische-, der *- ί

und ^-Isomeren erhalten. Die Reduktion wird mit einem bekannten Reduktionsmittel für kclonischc Carbonyl- J

gruppen durchgeführt, wdchcs Ksier und Saurc-gruppcn od^.' Kohlcnsiofi'-Kohlcnstoff-Doppcibindungen nicht !

angreift, falls letzteres unerwünscht ist. Als Beispiele für solche Reduktionsmittel seien genannt: die Metallbor- ψ

hydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid. Lithium-(tri-tert.-butoxy)-aluminiumhydrid. die |

Metalltnalkoxyborhydride. z. B. Natriu-ntrimethoxyborhydrid. Lithiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid f

und. falls die Reduktion einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung kein Problem darstellt, die Borane wie f

z. B. Disiamylboran. \

Zur Herstellung von PG-Verbindungen natürlicher Konfiguration wird die erwünschte it-Form der Verbin- j

dung XIII vom//-Isomeren durch Silikagel-chromatographie abgetrennt.

Die Verbindung XIV wird anschließend durch Deacylierung der Verbindung XIII mit einem Alkalimetallcar bonat, /. B. mit Kaliumcarbonat, in Methanol bei etwa 25°C, hergestellt.

Die Umwandlungen der Verbindungen XIV in PGErVerbindungen Il und PGF2.i-Verbindungen III sind aus Schema B ersichtlich.

Der Bis-tetrahydropyranyläthcr XV wird durch Umsetzung des Diols XIV mit Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Methylcnchlorid, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmitlcls wie p-ToluolsuIfonsäurc gebildet. Man arbeitet mil einem Überschuß an Dihydropyran, vorzugsweise mit 4- bis lOfachem Überschuß. Die Umsetzung ist gewöhnlich bei 20 bis 30'C in 15 bis 30 Minuten beendet.

Das Lactol XVI wird dann durch Reduktion des Lactons XV hergestellt, wobei die 13,14-Älhylcnbindung nicht reduziert wird. Zu dieser Umsetzung eigne! sich Diisopropylaluminiumhydrid, die Reduktion wird vorzugsweise bei —60 bis —70"C vorgenommen.

IO

Die Verbindung der Formel XVII wird aus dem Laciol XVI durch Wittig-Reaktion mit einem Reagens aus 4-CarboxybulyItriphenyIphosphoniurnbromid und Natrium-dimethylsulfinylcarbanid bei etwa 25°C gebildet. Die Verbindung XVII dient als Zwischenprodukt sowohl zur Herstellung der PGF2>- wie auch der PGE>-Verbindungen.

Die PGF;,-Verbindung III wird dann durch Hydrolyse der Telrahydropyranylgruppen aus der Verbindung XVII gebildet, wobei die Hydrolyse mit Methanol-Salzsäure oder mit Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran bei 40 bis 55"C durchgeführt werden kann, unter Vermeidung einer Bildung von PGAo-Verbindungen als Neberprodukte.

Zur Herstellung von PGE₂-Verbindungen H wird der Bis-tetrahydropyranyläther aus PGF_Z, (Formel XVII) in 9-Stellung oxidiert, vorzugsweise mit Jones-Reagens. Schließlich werden die Tetrahydropyranylgruppen durch Wasserstoffatome ersetzt, indem man wie am Beispiel der Herstellung der PGFj,-Verbindungen beschrieben hydrolysierL

Die Endprodukte der Formeln I bis III, die nach den erfindungsgemäßen Verfahren in Form der freien Säure anfallen, können durch Neutralisieren mit entsprechenden Mengen anorganischer oder organischer Basen in pharmakologisch zulässige Salze überführt werden. Diese Umwandlungen erfolgen nach an sich bekannten Verfahren zur Herstellung von anorganischen, d. h. Metall- oder Ammoniumsalzen, Amin-Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen. Die Wahl der jeweiligen Methode hängt teilweise von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze wird gewöhnlich die Säure in Wasser gelöst, welches dm stöchiometrische Menge eines Hydroxyds, Carbonate oder Bicarbonats entsprechend dem angestrebten Salz enthält. Beispielsweise erhält man mit Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes. Beim Abdunsten des Wassers oder bei Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, beispielsweise eines niedrigen Alkanols oder eines niedrigen Alkanons, erhält man das feste anorganische Salz, falls diese Form erwünscht ist.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die Säure in einem geeigneten Lösungsmitlei mäßiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele für ersterv sind Äthanol, Aceton und Älhylacetal, für letztere Älhyläther unü Benzol. Dann wird mindestens eine stöchiomcirische Menge des entsprechenden Amins der Lösung zugegeben. Falls das resultierende Salz nicht ausfällt, wird es gewöhnlich durch Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität oder durch Einengen in fester Form erhalten, ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuß leicht abgedampft werden. Bei wenig flüchtigen Aminen empfiehlt sich die Verwendung stöchiometrischer Mengen.

Salze, deren Kation ein quaternär." > Ammoniumion ist, werden erhalten, indem man die Säure der Formel I bis Vl mit der stöchiomelrischen Menge dos entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxyds in wäßriger Lösung mischt, worauf das Wasser abgCi' .mpft wird.

Sowohl die optisch aktiven wie die racemischen 16- und lb,16-substituierten PG-Verbindungen fallen in den Bereich vorliegender Erfindung. Wie bereits erwähnt, führen racemische Zwischenprodukte, z. B. der racemisehe Aldehyd Xl bei der Umsetzung mit racemischen Wittig-Phosphomaten zu racemischen Produkten. Optisch aktive Zwischenprodukte ergeben optisch aktive Endprodukte. Gegebenenfalls können racemische Endprodukte durch an sich bekannte Trennverfahren in die optisch aktiven Produkte zerlegt werden, öeispielsvveise wird eine freie Säure der Formel I bis III zerlegt, indem man diese in bekannter Weise mit einer optisch aktiven Base, z. B. Brucin oder Strychnin umsetzt unter Bildung eines Gemischs aus zwei Diastereoisomeren, die auf bekannte Weise getrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation. Die optisch aktive Säure der Formel I bis 111 wird dann durch Behandlung des Salzes mit einer Säure gebildet.

Dieicnigen racemischen oder optisch aktiven Verbindungen, die bei biologischen Screening-Tests die größte biologische Wirkung ergeben, sind für die oben beschriebenen Verwendungszwecke am besten geeignet. Die Stimulation der glatten Muskulatur wird beispielsweise bestimmt im Muskelsireifentcst (siehe |. R. Wecks et al., Journal "f Applied Physiology 25 (No. 6). 783 (1986). während die antisekretorische Wirkung durch in-vivo-Versuchc mit Laboratonumstiercn festgestellt wird (siehe A. Robert. »Antisecretory Property of Prostaglandins«. Prostaglandin Synipusiutn of the Worcester Foundation for experimental Biology, lnterscience. 19b8, S. 47 —54).

Zum Nachweis der überraschenden Wirkungsweise der erfindungsgemäßtn Verbindungen \a urde ihre antisekretorische Wirksamkeit auf den Magen mit der Wirksamkeit des bekannten Prostaglandins PGE; verglichen. Gleichzeitig wurden die unerwünschten Nebenwirkungen der liiteolytischen Wirksamkeit gegen die Fruchtbarkeit und der Einleitung von Kontraktionen der glatten Muskulatur verglichen.

Die Untersuchungen wurden wie folgi durchgeführt:

(A) Bestimmung der antisekretorischcn Wirksamkeit an Hunden

Bei einem nicht anästhesierten Hund mit einer Magentasche wird durch intravenöse Infusion eines sekretionsanregenden Mittels (gewöhnlich Histamin) die Säuresckretion stimuliert. Nachdem ein Plateau der Sekretion erreicht ist, wird der LDso-Wcrt für die Testverbindung und für die Vergleichsverbindung, PGE2, bestimmt. Beide Verbindungen werden entweder durch Infusion (Test Ai) oder durch intravenöse Injektion (Test A2) oder oral (Test A3) verabreicht.

Für die Bewertung wird in den Tests Λ| und A₂ das Verhältnis des IiDw-Wertes von PGF.) zum 1-O₅₀-Wert der Testverbindung bestimmt und das folgende Bewertungssystem angewendet:

Verhältnis der FiDw-Werte von PCW-:.. zu	Bewertung
Teslverbindung
inaktiv	0
0.5	1
<1,0>0,5	2
< 2,0 > 1,0	3
< 5,0 > 2,0	4
<10,0>5.0	5
< 20.0 >t 0.0	6
< 50.0 > 20.0	7
<100.0 > 50,0	8
usw.	usw.

Für die Bewertung im Test A₁ wird das Verhältnis des ED-.o-Wertes von 16,16-DimelhyI-POE₂ (= erfindungsgemäße Verbindung}- zum ED₁₁₁WCrI der anderen untersuchten Verbindung bestimmt und ws folgende Bewertungssystem angewendet:

Verhältnis der EDw-Werte von Bewertung

16.1ö-Dimethyl-PGE;> zu Testverbindu>,;j

inaktiv
< 1/50
<l/20>l/50

<4>2

(B) Test gegen die Fruchtbarkeit an Hamstern

Dieser Test dient der Bestimmung der luteolylischen Wirksamkeil gegen die Fruchtbarkeit von Prostaglandinen. Die Testverbindung wird am Tag 4 der Schwanger; .hafl subcuian an 6 Hamster verabreicht. Am Tag 8 werden die Gebärmuttern auf Implartalionsstcllen umersucht. Eine Verbindung wird als unwirksam, mäßig wirksam oder sehr wirksam eingestuft, wenn drei oder weniger bzw. vier oder fünf bzw. sechs Hamster keine Implantationsstellen mehr aufweisen. Die Verbindung wird zuerst in einer Dosis von 1000 ng getestet. Wenn die Verbindung bei der Dosis von 1000 μg sehr wirksam ist, wird sie — je nach der Empfindlichkeit des Versuchstieres — erneut bei Dosen von 100. 50 oder 30 ng getestet. Wenn die Verbindung bei dieser Dosis sehr wirksam ist, wird sie erneut bei einer Dosis von 10 ng getestet usw. Die Untersuchung wird eingestellt bei der ersten Dosis (als geringste getestete Dosis bezeichnet), bei der die Verbindung entweder als unwirksam oder als mäßig wirksam eingestuft wird.

Bewertungssystem	Zahl der Nichl-	Bewertung
Dosis	schwangcren/Zahl	(rürPG-System)
fog)	der Behandelten
	<3/6	0
'000	4-5/6	I
1000	6/6	2
1000	<3/6	3
100 oder
50 oder
30	4-5/6	4
100 oder
50 oder
30	6/6	5
100 oder
50 oder
30	<3/6	6
10

	22 17 044	Bewertung (für PG-Syslcm)
(Fortsetzung)		7 8 9 10 11 12 13
Dosis (μβ)	Zahl der Nicht schwangeren/Zahl der Behandelten
10 10 1 1 1 0,1	4-5/6 6/6 <3/6 4-5/6 6/6 <3/6 4 —5/6 oder größer

(C) Test zur Einleitung von Kontraktionenderglatten Muskulatur am Dickdarm der Wühlmaus

Die Kontraktionen werden in vitro un isoiiericr "!nticr Nluskulatiir des Dickdarms der Wühlmaus bei zwsi Konzentrationen von PGEi getestet. Dann wird eine Konzentration der Testverbindung bestimmt, die eine Reaktion zwischen den beiden PGEi-Konzentrationen oder nahezu gleich einer dieser beiden Konzentrationen ergibt. Diese Konzentration der Testverbindung wird bewertet.

Genauigkeit und Empfindlichkeit

Die Bewertung hat eine Standardabweichung von annähernd 1,1 Bewertungscinhciten, bezogen auf einen Vergleich der Versuchsergebnisse mit den Ergebnissen am Dickdarm der Wühlmaus. Bewertungen von 5 oder weniger oder von 9 oder mehr sind signifikant verschieden von PGF₁ ( = 7). Wenn die Bewertungen von zwei Testverbindungen sich um 3 oder mehr unterscheiden, sind sie statistisch verschieden.

Bewertungssystem

30

Wirksamkeit Bewertung

unwirksam — <0,10 0

<0,32- >0,10 1

< 1.00 — >032 2 <3,20- >1,00 3

< 10,00- >3.20 4

< 32,00- > 10.00 5

< 100,00- > 32,00 6

< 320.00- > 100,00 7

< 1000,00- > 320.00 8
usw. usw.

Die Ergebnisse der vorstehenden Tabelle sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt:

Tabelle I

Verbindung Testbewertung

Λ, Λ.. Ai B C

16-Methyl-PGE2	6	6	5	6 (50)	8
16.16-Dimethyl-PC}r-:..	9	9	6	6 (50-60)	8
16.16- Dimethyl- PG V2,	5	3	—	9(10)	8
PGE2 (Vergleich)	2	2	0	4 (200)	7

Die für die antisekretorische Wirksamkeit angegebenen relativen Werte entsprechen einer Verdoppelung der Wirksamkeit für jeden Anstieg um eine Kinheit. Zum Test B sind in Klammern hinter der Bewertung in Dosen in ug pro Hamster für einen 100⁰/oigen Schwangerschaftsabbruch angegeben. Bei diesen und allen übrigen in diesem Versuch getesteten Dosen wurden keine toxischen Wirkungen der getesteten Verbindungen festgestellt, da die Ware anderenfalls mit »T« markiert worden wäre.

Bei weiteren Untersuchungen der antisekretorischen Wirksamkeit und Antiulcer-Wirksamkeit von 16,16-Dimethyl-PGE2 und PGE2 (Vergleich) bei verschiedenen Lebewesen, die in Progress in Gastroenterology, Bd. 3 (1977). S 777 bis 801. näher erläutert sind, wurden die in der folgenden Tabelle II zusammengestellten Ergebnisse erhalten:

13

Tabelle II

PGK. 16,Ib-DiIiIOIhVl-IM-G₂

11 u ι aj <-j u 11 α ι iiiumiv ι ~/ κ

	PC Ii.	Ifa.lfa-Dimolhyl-I'l-Gj
Antisekretorischc Wirksamkeil bei Hunden
Intravenöse Injektion	10	0.1
Intravenöse Infusion	1	0,004
Oral	inaktiv	7.5
Intrajcjunal	inaktiv	15
Antisekretorischc Wirksamkeit bei Ratten
Subkutane Infusion	0.75	0.1
Subkutane Injektion	1000	75
Oral	2	250
Iniraduodcnal	inaktiv	500
Äniiuiccf-Wirk&iimkcii bei RititCD
Subkutane Infusion	2	0,05
Subkutane Injektion	7500	150
Oral	75	30
Steroid-induzierte UIcera bei Ratten
Subkutane Injektion l.i.d.	800	400
Oral t.i.d.	1500	150
Duodenalulcera bei Ratten
(a) Histamin + Carbachol
Subkutane Infusion	3	0.1
Subkutane Injektion	8000	150
Oral	12 500	400
(b) Cysteamin
Subkutane Injektion b.i.d.	1500	15
Oral	5000**)	75***)
(c) Propionitril
Subkutane injektion b.Ld.		10
Oral b.i.d.		50

*) EDw-Wcrl: Dosis, die entweder die Säurcproduklion oder das Auftreten von Magengeschwüren um 50% inhibiert. Ausgedrückt in μg/kg; bei Infusion in [ig/kg-Min.
*·) Einmal täglich.

***) Zweimal täglich.

In einem Sicherheitslcst zur Anwendung von 16,16-Dimethyl-PGE2 wurde diese Verbindung für die Dauer von 4 Tagen in Abständen von 6 Stunden in Dosen bis zu 1,0 μg/kg durch intravenöse Injektion an Beagel-Hunde verabreicht, ohne daß irgendwelche erkennbaren Anzeichen von Toxizilät auftraten. Da die ED50 für diese Verbindung bei intravenöser Injektion an Hunde gemäß Tabelle H 0,1 ng/kg beträgt, ist ersichtlich, daß der geltend gemachte Vorteil einer lOOfach besseren antisekretorischen Wirksamkeit von 16,16-DimethyI-PGE2 gegenüber PGE2 nicht durch Nachteile aufgewogen wird, die sich bei der Anwendung dieses Stoffes aus seiner Toxizität ergeben.

In den folgenden Beispielen wurden die !nfrarotabsomtionsspektren mit einem Perkin-EImer-IR-Spektrometer Modell 421 gemessen. Falls nichts angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendeL Die NMR-Spektren wurden mit einem Varian-A-60-Spektrophotometer in Dsuterochloroformlösung mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) ermittelt. Die Massenspektren wurden mit einem Hochleistungs-Massenspektromcter gemessen.

Präparat 1

3a-Benzoyloxy-5Ä-hydroxy-4-jod-2/?-methoxymethyIcyclopentan-essigsäure->^Iacton
(Formel VIII: R₄ = Benzoyl) (Schema A)

Zu einem Gemisch aus 75 g optisch aktivem linksdrehendem ( — ) Jodlacton VII (E. J. Corey et al. ]. Am. Chem. Soc. 92,397 (1970)) in 135 ml trockenen Pyridins werden in Stickstoffatmosphäre unter Kühlen zwecks Aufrechterhaltung einer Temperatur von etwa 20 bis 40⁰C 30.4 ml Benzoylchlorid zugegeben. Man rührt noch 30 Minuten, dann v/erden etwa 250 ml Toluol zugesetzt, und das Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt, as Der Rückstand wird in 11 Äthylacetat gelöst, mit 10%iger Schwefelsäure, gesättigter Natriumchloridlösung, wäßriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Nalriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylacctatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 95 g eines Öls erhält Durch Kristallisieren dieses Öls erhält man die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 84 bis 86⁰C. [/*]» + T

(CHCIj); lR-Absorption bei 1768, 1722, 1600, 1570, 1490, 1275, 1265, 1180, 1125, 1090, 1060, 1030 und 710cm"¹; NMR-Peaks bei 2,1 -3,45,3,3,3,58,4,38,5,12,5,51,7,18-7,58 und 7,83-8,05 ά

Wiederholt man das Verfahren von Präparat !,jedoch unter Ersatz des optisch aktiven Jodlactons VlI durch die racemische Verbindung aus dieser Formel und ihres Spiegelbildes, so erhält man das entsprechende Racemat VIII.

Präparat 2

3rt'-Bcn?.oyloxy-5tf-hydroxy-2/y-mcthoxymcthyleYclopcnlan-essigs;iurc-;'-lacton

(Formel IX: R₄ = BenzoyI)(Schema A)

Zu einer Lösung von 60g der optisch aktiven Bcnzoxyverbindung VIII (Präparat 1) in 240 ml trockenen Benzols werden etwa 60 mg 2,2'-Azo-bis-(2-methylpropionitril) zugegeben. Das Gemisch wird auf 15°C abgekühlt, und dann wird eine Lösung von 75 g Tributylzinnhydrid in 600 ml Äther unter Rühren mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß bei etwa 25°C eine kontinuierliche Reaktion erhalten wird. Nach beendeter Umsetzung (am Dünnschichlchromatogramm ersichtlich) wird das Gemisch bei vermindertem Druck zu einem öl eingeengt. Dieses wird mit 600 ml isomeren Hcxancn und 600 ml Wasser vermischt und 30 Minuten gerührt. Die das Produkt enthüllende wäßrige Phase wird abgcirenrii imu dann mit 45ö mi Äthytacetat und zur Sättigung der wäßrigen Phase ausreichendem Natriumchlorid vermischt. Die Äthylacctatschicht, die nun das Produkt enthält, wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt, Ausbeute 39gderTitclverbindung.

Die analysenreine Probe ergibt folgende Werte:[λ]_ρ -99" (CHCIj); IR-Absorption bei 1775.1715,1600.1585. 1490, 1315, 1275. 1180. MIO. 1070. 1055. 1025 und 715 cm ': NMR-Peaks bei 2,15-3.0, 3,25. 3,34, 4,84-5,17. 5,17-5.4.7,1 -7.5 und 7,8-8,05 /h Peaks im Massenspektrum bei 290,168.105 und 77.

Nach der Vorschrift von Präparat 2 wird auch die racemische Verbindung VIII, die im Anschluß an Präparat 1 erwähnt ist, in die entsprechende racemische Verbindung IX überführt.

Präparat 3

3/t- Benzoy loxy-5n-hydroxy-2//- hydroxy met hylcyclopentan-cssigsäure-^-Iacton

(Formel X: R₄ = Benzoyl) (Schema A)

Zu einer kalten (0 bis 5°C) Lösung von 20 g des Lactons IX (siehe Präparat 2) in 320 ml Methylenchlorid unter Stickstoff wird unter kräftigem Rühren im Verlauf von 50 Minuten bei 0 bis 5°C eine Lösung von 24,8 ml Bortribromid in 320 ml Methylcnchlorid zugegeben. Unter Rühren wird dann noch I Std. gekühlt. Nach beendeter Umsetzung (aus dem Dünnschichlenchromatogramm ersichtlich) setzt man vorsichtig eine Lösung von 78 g Natriumcarbonat-monohydrat in 200 ml Wasser zu. Das Gemisch wird bei 0 bis 5° C 10 bis 15 Minuten gerührt, mit Natriumchlorid gesättigt, dann wird die Äthylacetatphasc abgetrennt. Die wäßrige Phase wird weiter mit Äthylacetai extrahiert, die Extrakte werden der Haupl-Äthylacctatlösung zugesetzt. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gespült, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem öl eingeengt, wobei man 18.1 g der Titelverbindung erhält. Die analysenreine Probe schmilzt bei .116—118⁰C. [ίφ -80° (CHCI₃); IR-Absorption bei 3460, 1735, 1708. 1600, 1580, 1490, 1325, 1315, 1280, 1205. 1115, 1090. 1070, 1035, 1025, 730 und 720; NMR-Peaks bei 2.1-3,0, 3,58, 4,83-5,12, 5.2-5,45, 7,15-7,55 und 7,8-8,0 J.

Nach dem Vefahren von Präparat 3 wird auch die racemische Verbindung IX. die im Anschluß an Präparat 2 beschrieben ist, in die entsprechende racemische Hydroxymethylverbindung X überführt.

Präparat 4

3a-Ben/.oyIoxy-2,i?-carboxaldehyd-5«-hydroxy-cyclopcntan-cssigsäure-;'-lacton

(Formel XI: R₄ = Benzoyl) (Schema A)

Zu einem Gemisch aus 150 ml trockenem Methylcnchlorid und Collins Reagens (J. C. Collins et al, Tetrahedron Lett, 3363 (1968)) von etwa 10"C wird in Stickstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren eine kalte (10"C) Lösung von 5,0 g des optisch aktiven i lydroxymclhyl-IacloR-s X (siehe Präparat 3) in 150 ml Melhyienchlorid « zugegeben. Nach weiterem 5minütigem Rühren werden etwa 100 ml trockenen Benzols zugesetzt. Das Gemisch wird filtriert, und die Lösung wird bei vermindertem Druck eingeengt. Mit Benzol wird das Volumen auf etwa 350 ml gebracht. Diese Lösung der Titelverbindung Xl wird direkt weiterverwendet.

Aus einem ähnlichen Ansatz erhält man durch Einengen der benzolischen Lösung bei vermindertem Druck ein Öl, welches beim Verreiben mit Äther Kristalle der optisch aktiven Verbindung XI vom Schmelzpunkt 115°C (Zersetzung)liefert. NMR-Peaks bei 1,8-3.7,4,9-5,2,5,54-5,77.7.2-7.6,7.7-8,0 und9,8 δ.

Nach der Vorschrift von Präparat 4 wird auch die racemische Hydroxymethylverbindung X, die im Anschluß an Präparat 3 erwähnt ist, in den entsprechenden racemischen Aldehyd XI überführt.

to

15

20

25

30

35

45

50

55

60

65

Präpnrat 5

Dimcthyl^-oxo^-mcihylhcptylphosphonnl
O O

Il Il

CH₃(CH₂),-CH(CH₃)-C — CH₂- P(OCHj)₂

150 ml n-Butyllithium werden langsam zu einer Lösung von 25,6 g Dimelhylphosphonat in 475 ml Tetrahydrofuran bei etwa —65°Czugegeben. Dem Gemisch wird eine Lösung von 18,4 g racemischem Äthyl-2-mclhylhexanoat in 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, und das resultierende Gemisch wird bei -70⁰C 2 Stunden gerührt. Dann werden 16 ml Essigsäure zugegeben, danach wird das Gemisch bei vermindertem Druck cingecngl. Der Rückstand wird mit 400 ml Mcthylcnchlorid und e!wa 50 ml Wasser vermischt, geschüllcll und getrennt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, bei der Destillation erhält man 16,7 g der Titel verbindung vom Kpi = 126—129" C.

Wiederholt man das Verfahren von Präparai 5, jedoch unier Ersatz des rnccmischcn Älhyl-2-melhylhcxanoals durch dieÄthylestcrdcr( + )- und( -)-lsoinercn der 2-Melhylhexans;iiirc(s. P. Λ. !„evened al.,). Biol. Chcm. 70, 211 (1926). und 84. 571 (19?9)}. so erhall m:sr. die cnispicthoriucn optisch aktiven ( + )- und ( -)- Iodverbindungen.

Präparai 6

3rt-Benzoyloxy-5n:-hydroxy-2_/o'-(3-oxo-4-mclhyl-trans-1 -octcnyl)-lrt-cyclopcnlancssigsäure-^-laclon
(Formel XII: R .> = Wasserstoff. R₃ = Methyl, R₄= Benzoyl)(Schema A)

Eine Lösung von 7,9 g racemischem Dimethyl-2-oxo-3-methylheptylphosphonat (siehe Präparat 5) in 36 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu einer kalten (5°C) Suspension von 1,62 g Natriumhydrid (55%) in 180 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch 2V₂ Stunden bei 25°C gerührt und dann auf — 10"C abgekühlt. Diesem Gemisch wird eine benzolische Lösung von 108 ml des optischen aktiven Aldehyds XI (siehe Präparat 4) zugesetzt. Nach 1V₂ Stunden werden 1,8 ml Essigsäure zugegeben, und das Tetrahydrofuran wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Beim Chromatographieren an Silikagel unter Verwendung von 25 bis 30% Äthylacetat in isomeren Hexanen zum Eluieren erhält man die getrennten C-16-Epimcrcn der Tilelverbindung XII.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 6 unter Verwendung des optisch aktiven Aldehyds Xl, jedoch mit Ersatz des racemischcn Phosphonats durch dip optisch aktiven ( + ) und (-)-"hosphormie gemäß Präparat 5, so erhält man die entsprechenden optisch aktiven Verbindungen XII.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 6, jedoch unter Ersatz des Aldehyds Xl durch den racemischcn Aldehyd Xl. der im Anschluß an Präparat 4 offenbart ist, zusammen mit den optisch aktiven oder racemischcn Phosphonatcn gemäß Präparat 5, so erhall man die entsprechenden Verbindungen XII. Der racemische Aldehyd XI ergibt beim Umsetzen mit dem raccmischen Phosphonat zwei Paare von Racematen XII, die in bekannter Weise, z. B. durch Silikagclchromatographic. in Paare raccmischcr Verbindungen zerlegt werden kö~nen. Der racemische Aldehyd ergibt beim Umsetzen mit einem optisch aktiven Phosphonat ein Paar von Diasicrcomeren, welches ebenfalls zerlegt werden kann. z. B. durch Silikagclchromatographic.

Präparat 7

3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2/?-(3iv-hydroxy-4-rnethyI-trans-l-octenyl)-

ΐΛ-cyclopentan-essigsäure-^lacton
(FormelXIII:R2 = Wasserstoff.Rj = MethyI_sR4 = BenzoyI. ~ =rt:)(SchemaA)

Eine Lösung, weiche 2,75 g des 16-Epimeren des Ketons XII (siehe Beispiel 2) in 14 ml 1,2-Dimethoxyäthan enthält, wird zu einem Zinkborhydrid enthaltenden Gemisch zugegeben, welches aus 4,94 g wasserfreiem Zinkchlorid und 1,12 g Natriumborhydrid in 48 ml trockenen 1,2-Dimethoxyäthans hergestellt worden ist. Bei der Zugabe wird gerührt und auf - 10⁰C gekühlt. Dann rührt man noch 2 Stunden bei 0°C, anschließend werden vorsichtig 7,8 ml Wasser zugegeben und 52 ml Älhylacetat. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird abgetrennt Die Äthylacetatlösung wird mit gesättigter Nalriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein Gemisch der entsprechenden 15λ- und lö^-Isomeren XIII erhält Die Verbindungen werden an Silikagel Chromatographien, wobei man unter Eluieren mit Äthylacetat das weniger polare 15a:-und das 15/?-lsomer der C-16-Epimeren der Titelverbindung XIII erhält.

Nach der Vorschrift von Präparat 7 werden ferner die optisch aktiven oder racemischen Ketone XII, die mit den optisch aktiven oder racemischen Phosphonaten, die im Anschluß an Präparai 6 beschrieben sind, erhalten werden, in die entsprechenden optisch aktiven oder racemischen Hydroxylverbindungen XIII überfuhr¹..

lfi

Präparat 8

3λ,5λ- Dihjr'roxy-2/f-(3Ä-hydroxy-4-methyl-trans-1 -octenyl)-1 «-cyclopentanessigsäure-^-lacton
(Formel XIV- R₂ = Wasserstoff, R, = Methyl) (Schema A)

0.79 g Kaliumcarbonat werden zu einer Lösung von 12 g des C-16-Epimerengcmischs der «-Hydroxylverbindung XIIl (siehe Präparat 7) in 25 m! Methanol zugegeben, dann wird das Gemisch 1 Stunde bei etwa 25°C gerührt. Anschließend werden 80 ml Chloroform zugegeben, das Gemisch wird filtriert, und die organische Phase wird bei vermindertem Druck eingeengt Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, und die Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Beim Einengen der organischen Phase erhält man einen Rückstand, der mit isomeren Hexanen verrieben, dann eingeengt wird, wobei man das entsprechende Gemisch aus C-16-λ- und -/f-epimeren 15-.*-Verbindungen XIV erhält (Ausbeute 1.2 g).

Nach der Vorschrift von Präparat 8 werden sämtliche der optisch aktiven oder racemischen Hydroxyverbindungen XIII, die im Anschluß an Präparat 7 beschrieben sind, in die entsprechenden optisch aktiven oder racemischen Verbindungen XIV überführt

Präparat 9

DimethyI-2-oxo-33-dimeihyiheptyIphosphonat

CH₃(CH₂J₃-C(CH J₂-CO-CH₂-PO(OCHj)₂

400 ml n-Buty!lithium werden langsam zu einer Lösung von 733 mg Dimethyl-methylphosphonat in 131 Tetrahydrofuran bei etwa -66°C zugegeben. Dem Gemisch wird eine Lösung von 53 g Äthyl-2,2-dimethyIhexanoat in 150 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, und das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei — 70⁰C gerührt. Dann werden 46 ml Essigsäure zugegeben, anschließend wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rücksta¹ d wird mit Portionen von Methylenchlorid (etwa \2 1) und Wasser (etwa 150 i.il) vermischt, geschüttelt, dann wird das Gemisch getrennt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, sie ergibt bei der Destillation 41.6 g der Titelverbindung vom Kpi = 117 — 120" C.

Präparat 10

3a-Benzoyloxy-5Ä-hydroxy-2/i^>-(J-o5;o-4.4-dimethyl-Irans-1-octenyl)-

ΐΛ-cyclopeniancssigsäure-^-lacton
(Formel XlI: R> und R₁ = Methyl, R₄ = Benzoyl)(Schema A)

F.ine Lösung von 11.0g Dimeihyl-2-oxo 33-diineihyIheptylphosphonat (siehe Präparat 9) in 50 mi Tetrahydrofuran wird /u einer kalten (5⁰C) Suspension von 2.26 g Natriumhydrid (55%) in 250 ml Tetrahydrofuran unter Ruhren /ugeset/t. Dann wird das Gemisch bei etwa 25°C 2U₁ Stunden gerührt und auf — 10⁰C abgekühlt. Sodann wird eine ben/olischc Lösung des optisch aktiven Aldehyds Xi (siehe Präparat 4. 150 ml) zugegeben. Nach V/_: Stunden erfolgt Zusatz von 2 ml Essigsäure, und das Tetrahydrofuran wird im Vakuum abdestilliert, -to Der Ruckstand wird in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingesngt. Beim Chromatographieren über Silikagel unter Verwendung von 25 — 30% Äthylacetat in isomeren Hexanen zum Eluieren erhält man die entsprechende optisch aktive Titelverbindung in einer Ausbeute von 4.6 g. Schmelzpunkt 82—83° C.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat 10. jedoch unter Ersatz des dortigen Aldehyds durch den ratemischen Aldehyd Xl. der im Anschluß an Präparat 4 erwähnt ist, so erhält man die entsprechende racemischc Verbindung XIl.

Präparat 11

3 t Ben/oyloxy-5.t hydr(ixy-2_Jö^>-(3-hydroxy 4.4-dimethyl-truns-1 -oelcnyl)-

1 \ cyclopentancssigsiitirc-v-laclon
(|-'(>rmcl XIII: R; und Ri= Methyl. R4 = Ben/oyl. - =.1 oilerp)(.Schem;i Λ)

( mc Losung von 4.b > g des Kctons XII (siehe Präparat 10) in 30 ml 1.2-l)imelhoxyalhan wird zu einem Gemisch aus /inkborhydnd (hergestellt aus 7.S5 g wasserfreiem Zinkchlorid und 1,75 g Natriumborhydrid) in 71 ml trockenem 1.2 Dimcthoxyathan unter Rühren und Kühlung auf - 10"C zugegeben. Man rührt dann noch 2 Stunden bei OX'. dann werden vorsichtig 12 ml Wasser und anschließend 25 ml Allylacetat zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird getrennt. Die Äthylacclatlösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein Gemisch der Isomeren XIII erhält, cc- und ^-Isomer werden durch Chromatographieren an Silikagel getrennt, wobei man mit Äthylacetat eluiert. Dabei erhält man 2,1 g des «-Isomeren und 0,4 g des /^-Isomeren der optisch aktiven Titelverbindung.

Nach dem Verfahren von Präparat 11 wird auch das racemische Keton XIl, das im Anschluß an Präparat 10 erwähnt ist, in die entsprechende Hydroxy verbindung XIII überführt.

Präparat 12

1rt-cycIopenlan-cssigsäure-;<-Iaeton
(Formel XIV: R₂ und R₁ = Methyl)(Schema A)

0,72 g Kaliumcarbonat werden xu einer Lösung von 2,1 g der optisch aktiven /t-Hydroxyverbindung XIH (siehe Präparat 11) in 35 ml Methanol zugegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde bei etwa 25°C gerührt Dann werden 75 ml Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wird filtriert, und die organische Phase wird bei vermindertem Druck eingeengt Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, und die Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Beim Einengen der organischen Phase erhält man einen Rückstand, der mit isomeren Hexanen verrieben wird, dann v/ird konzentriert, wobei man die optisch aktive Titelverbindung der Formel XIV in einer Ausbeute von 1,4 g erhält
Wiederholt man das Verfahren von Präparat 12, jedoch unter Ersatz der Ausgangsverbindung XIII durch die

i> racemische Verbindung XIII, die im Anschluß an Präparat 11 erwähnt ist, so erhält man die racemischr ΉίεΙνβΓ-bindung XlV.

Beispiel 1
lö-Methyl-PGFi,

A. 3a^Ä-Dihydroxy-2/i^>-(3rt-hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl)-lrt-cyclopentanessigsäure-/-lacton,

3,3'- Bis-tctrahydropyranylälhcr
(Formel XV: R₂ = Wasserstoff. Ri = Methyl)(Schema B)

Eine Lösung von 1,3 gder Diole XlV (siehe Präparat 8), 4.25 ml Dihydropyran und 0,019 g p-ToluoIsuIfonsäure in 35 ml Methylenchlorid wird bei etwa 25°C 30 Minuten lang gerührt Die Lösung wird mit Kaliumbicarbonat-Iösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 2,7 g der Titelverbindungen XV erhält.

B. 3«^a-Dihydroxy-2/?-(3«-hydroxy-4-methyl-trans-l-octenyl)- |

lA-cyclopentan-acetaldehyd-z-iacton-S^'-bis-tetrahydropyranylather |_f

(Formel XIV:R₂ = Wasserstoff,R₃ = Methyl; ~ =«oderß)(Schema B)

2,6 ml Diisobutylaluminiumhydrid in 25 ml Toluol werden unter Rühren zu einer Lösung von 2,7 g der Tetrahydropyranyläther XV (siehe Beispiel 1 A) in 30 ml auf - 70°C abgekühltem Toluol zugeiropft Dann wird bei -70⁰C noch 30 Minuten gerührt, danach wird vorsichtig eine Lösung von 12 ml Tetrahydrofuran und 6 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man ein Gemisch der <x- und /J'-Hydroxyisomcren XVl (2,4 g) erhält, welches im Infrarotspektrum keine Lacton-Absorption zeigt.

C. 16-Methyl-PGF₂„Il.15-bis-tetrahydropyranyläther
(Formel XVIl: R₂ = Wasserstoff, Rj = Methyl) (Schema B)

5,94 g 4-Carboxybulyl-triphcnylphosphoniumbromid werden zu einer Lösung von Nalriumdimclhylsulfinylcarbanid zugegeben, welche aus 0.90 g Natriiimhydrid (60%) und 19 ml Dimethylsulfoxyd zubereitet worden war, dann wird das Gemisch 20 Minuten bei ciwa 25"C gerührt. Diesem Reagens werden 2,4 g/^lr:r Lactolc XVI (siehe Beispie! t R) in Ί ml Dinieihyknlfnxycl /ugpsrtzt, dann wird 16 Stunden bei etwa 25"C gerührt, anschließend verdünnt man mit etwa JO ml Benzol. Zu diesem Gemisch wird eine 1 ösung von 3,64 g Kaliunihydrogcnsulfat in 30 ml Wasser unter Kühlen und Rühren /ugetropft. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei man mit Chloroform-Methanol (10 : l)eluiert Dabei erhält man 1,5 gder Verbindungen XVlI.

D. 16-Methyl-PGF₂,
(Formel III: R₂ = Wasserstoff. R₃ = Methyl)(Schema B)

Zu einer Lösung von 0,6 g der Bis-tetrahydropyranyläther XVII (siehe Beispiel IC) in 5 ml Tetrahydrofuran werden 15,5 ml 67°/oige wäßrige Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden auf etwa 55⁰C erwärmt, dann bei 1 mm Druck eingeengt Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an Silikagel Chromatographien, wobei mit Chloroform-Methanol (4:1) eluiert wird. Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm mit dem System A-IX' das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt, und eingeengt und ergeben 0,23 gderTitclverbindungen III. Hoch auflösendes Massenspcklrum desTrimethylsilylderivats: M⁺ 656,4135.

Beispiel 2
16-MethyI-PGE₂

A. 16-Methyl-PGE2-11.15-bis-telΓahydΓopyranyIäther

(Formel XVIII: R₂ = Wasserstorf, R₁= Methyl) (Schema B)

Zu einer Lösung von 0,9 g des Bis-tetrahydropyranylälhers von lö-Methyl-PGF* XVII (siehe Beispiel IC) in 13 ml Aceton wird bei —20⁰C 1,0 ml Jones-Reagens (2,1 g Chromsäureanhydrid, 6 ml Wasser und 1,7 ml konzentrierte Schwefelsäure) zugetropft. Nach 15minötigem Rühren wird unter weiterem Rühren 1 ml 2-Propanol zugesetzt, dann erfolgt Zugabe von 35 ml Wasser. Die Lösung wird 3 χ mit Methylenchlorid geschüttelt, die organischen Extrakte werden vereinigt, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt Der Rückstand wird an SiHkagel chromatographiert, wobei man eine Fraktion erhi it, die gemäß Dünnschichtenchromatogramm die Titelverbindung XVIII enthält (0,5 g).

B. 16-MeIlIyI-PGE₂
(Formel II: R₂ = Wasserstoff. Rj= Methyl)(Schema B)

Eine aus 0,5 g des Diäthers XVi!! gemäß Beispiel 2A in 2 mi Tetrahydrofuran und 20 rn! 67%iger wäßriger Essigsäure bereitete Lösung wird 2 Stunden bei 40"C gehalten. Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird an Silikagel Chromatographien, wobei man mit Chloroform-Methanol (10 :1) eluierL Die gemäß Dünnschichtenchromatogramm das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt und ergeben 0,17 g der Titelverbindung II; hoch auflösendes Massenspektrum des Trimethylsilyl-Derivals: M⁺ - C₆H13,497,2582.

Beispiel 3
16.16-DimethyI-PGF₂,

A. 3A_<5«-Dihvdroxy-2_io'-(3«-hydroxy-4.4-dimethyI-trans-1-octenyl)-lÄ-cyclopentan-essigsäure-z-lacton, 33'-Bis-tetrahydropyranyIäther

(Fo-mel XV: R₂ und Rj= Methyl)(Schema B)

Eine Lösung von 1,4 g des optisch aktiven Diols XIV (siehe Präparat 12). 4J ml Dihydropyran und 0,023 g p-Toluolsulfonsäure in 30 ml Methylcnchlorid wird 30 Minuten bei etwa 25"C gerührt. Dann wird die Lösung mit Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man die entsprechende optisch aktive Titelvcrbindung der Formel X V in einer Ausbeute von 3,0 g erhäl'

B. 3<i.5,a-Dihydroxy-2/y-(3rt-hydroxy-4,4-dimethyI-lrans-!-octenyl)-lrtcyclopenianaceialdehyd-/-lact^n.3,3'-bis-tetrahydropyranyläther

(Formel XVI: R₂ und Rj= Methyl. - = η oder^(Schema B)

2,5 ml Diisobutylaluminiumhydrid in 16 ml Toluol werder. unter Rühren zu einer Lösung von 3,0 g des optisch aktiven Tetrahydropyranylether XV (siehe Beispiel 3A) in 25 ml Toluol von — 70 C zugetropft. Man rührt noch 30 Minuten bei -70⁰C. dann wird vorsichtig eine Lösung von 9 ml Tetrahydrofuran und 4.6 ml Wasser züge-

^! setzt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filirai wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt und ergibt ein Gemisch der ,1- und ,y-Hydroxyisomeren der entsprechenden optisch aktiven Titelverbindung XVI in einer Ausbeule von 2,8 g. Das Produkt zeigt im Infrarotspektrum keim· Lacton-Absorption.

C. 16.16-Dimethyl-PGF_2l-l 1.15-bis-tetrahydropyranyläther (Formel XVII: R₂ und R,= Methyl)(Schema B)

10.5 g 4-Carboxybutyl triphcnylphosphoniiimbromid werden zu einer Lösung von Nalriumdimethylsulfinylcarbanid (hergestellt aus 2,0 g Nairiumhydnd. 60%ig. und 50 ml Dimcthylsulfoxyd) zugegeben, dann wird das

S Gemisch 20 Minuten bei etwa 25"C gerührt. Diesem Reagens wird eine Lösung von 2,8 g des optisch aktiven

Laclols XVl (siehe Beispiel 31?) in 9 ml Dimelhylsulfoxyd zugelropfl. Das Gemisch wird bei etwa 25°C 2 Stunden gerührt und dann mit ca. 30 ml Benzol verdünnt. Zum resultierenden Gemisch wird eine Lösung von 6,4 g Kaliumbisulfat in 30 ml Wasser unter Kühlung und Rühren ztigelropfl. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an bu Silikagel chromalographiert, wobei man mit Chloroform-Methanol (10 : 1) cluiert. Dabei wird die optisch aktive Tilelvcrbinclung XVIl in einer Ausbeute von 1,6 g erhalten.

D. 16,16-Dimethyl-PGI··.., (Formel 111: R> und Rj = Melhyl)(Sehcma B)

Zu einer Lösung von 0,8 g des optisch aktiven Bis-tctrahydropyranyläthcrs XVII (siehe Beispiel 3C) in 5,6 ml Tetrahydrofuran werden 18,6 ml 67%igc wäßrige Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden auf etwa 55°C erwärmt und dann bei I mm Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an Silikagel unter

Eluieren mil Chlorforni-Mcthanol (4:1) Chromatographien. Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschiehtenchrumalogramm das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und eingeengt und ergeben die entsprechende optisch aktive Tilclverbindung III in einer Ausbeute von 0.34 g; hoch aullösendes Massenspektrum des Trimethylsifylderivals M > -CII₁.655,4047.

Beispiel 4
16.16-Dimethyl-PGE₃

ίο A. 16.16-Dimethyl-PGE2-1I.15-bis-telrahydΓopyraπy!ätheΓ

(Formel XVIH: R₂ und R₃ = Methyl)(Schema B)

Zu einer Lösung von 0,8 g des optisch aktiven Bis-tetrahydropyranyläthers von 16,16-DimethyI-PGF2_l XVII (siehe Beispiel 3C) in 13 ml Aceton werden bei —20° C 0,88 ml Jones-Reagens (2,1 g Chromsäureanhydrid, 6 ml Wasser und 1,7 ml konzentrierte Schwefelsäure) zugeiropft. Nach 15minütigem Rühren erfolgt t-nter weiterem Rühren Zusatz von 1 ml 2-Propanol und dann von 35 ml Wasser. Die Lösung wird 3 χ mit Methylenchlorid geschüttelt, die organischen Extrakte werden vereinigt, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei man eine Fraktion erhält, die gemäP Cünnschichtenchrorratogramm die optisch aktive "!"itelyerbindup.g der Forme! XVIi! enthält. Ausbeute 0.7 g.
20

B. 16.16-DimethyI-PGE₂
(Formel IL-R₂ und R₃ = Methyl)(Schema B)

Eine Lösung von 0.7 g des optisch aktiven Diäthers XViIl (siehe Beispiel 4A) in 5 ml Tetrahydrofuran und 18 ml 67%iger wäßriger Essigsäure wird 2 Stunden bei 40°C gehalten. Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird an Silikagei unter Verwendung von Chloroform-Methanol (10:1) zum Eluieren chromatographiert. Die gemäß Dünnschichlcnchromatogramm das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt und ergeben die optisch aktive Titelverbindung II in einer Ausbeute von 037g, hoch auflösendes Massenspektrum des Trimethylsilylderivats M* — C7H15 497,2521.

BeispieI5

lö-Methyl-PGFz,
(Formel III: R₂ = Wasserstoff, R₃ = Methyl)(Schema C)

Eine Lösung von 300 mg 16-Mcthyl-PGE₂ (Beispiel 2B), 20 ml Tetrahydrofuran, 2,0 ml Hexamethyldisilazan und 0,'.5m! Trimethylsilylchlorid wird 20 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, mit Benzol verdünnt und eingeengt, und dicsr.i Vorgang wird wiederholt. Der Rückstand wird in

λο 10 m! Methanol gelöst, in einem Eis-Mcthanolbad abgekühlt, dann werden 60 mg Nalriumborhydrid in 20 ml kaltem Wasser zugetropft. Das Methanol wird entfernt, die wäßrige Phase wird mit Mcthylenchlorid extrahiert, und die resultierende Lösung wird getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 45 g Silikagel chromatographiert, wobei man mit 70 ml Äthylacctal und dann mit einem Gradienten von 0 bis 8% Methanol/ Äthyiicetat eluiert unter Aufiangen von 10-ml-Fraktioncn. Die gemäß Dünnschichlcnchromatogramm die Titelverbindung III frei von Atisgangsmatcrial und Nebenprodukten enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt und ergeben die gewünschte PGf^;,>,-Titelvcrbindung Hl.

Nach dem Verfahren von Beispiel 5 wird ferner 16.16-Dimethyl-PGEj (Beispiel 4B) in Ib.lb-Dimethyl-PGF.., überführt.

B L- i s ρ i e ί 6

Natriumsalz von 16-Methyl-PGF.2

Eine Lösung von 100 mg Ib-Methyl-PGE? (siehe Beispiel 2B) in 50 ml eines 1 : I-Wasser-Äthanol-Gemischs wird auf 5°C abgekühlt und dann mit der äquivalenten Menge 0.1 n-wäß:iger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Die neutrale Lösung ergibt beim Eindampfen die Titelverbindung.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6. jedoch unter Verwendung von Kaliumhydroxyd. Calciumhydroxyd, Tetramethylammoniumhydroxyd oder Benzyltrimethylanimoniumhydroxyd anstelle des Natriumhydroxyds, so erhält man die entsprechenden Salze.

Ferner werden nach der Vorschrift von Beispiel 6 die vorstehend beschriebenen 16-MethyI-oder 16,16-Dimethyl-PGE2- und -PGF2,,-Säuren in die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Telramethylammonium- und Benzyltrimethylammoniumsalze überführt.

Nach der Vorschrift von Präparat 6 werden sämtliche Diastereomeren-Paare, d. h. die C-16-Epimeren, gemäß den Präparaten 6 bis 8 und Beispielen 1 und 2 in an sich bekannter Weise, z. B. durch Silikagclchromatographie, getrennt.

Im Zusammenhang mil der Dünnschichtchromalographie wurden in den Beispielen folgende Lösungsmittelsysteme verwendet:

A IX: Äthylacetat-Essigsäurc-2,2,4-Trimclhylpentan-Wasscr(90 : 20 : 50 : 100), A IX': Äthylacetat —Essigsäure —isomere Hexane — Wasser(90 :20 :50 :100),

s. M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241,257 (1966).

10

15

20

30

40

50 55 60 65

21

Claims (4)

1. Patentansprüche:

   oder racemische Gemische einer dieser Verbindungen und ihres Spiegelbildes, worin M

   HO O= oder J

   h'

   bedeutet und R2 und R3 Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen mit der Maßgabu.daß mindestens einer der Reste R2 und R3 kein Wasserstoffatom ist.
2. 2.16,16-Dimethyl-PGE₂.
3. 3. Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin M der Formel I

   HO

   bedeutet, mit der allgemeinen Formel

   COOH

   (IH)

   OH

   oder eines racemischen Gemisches aus einer dieser Verbindungen und ihrem Spiegelbild, worin Ri und Rj die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer optisch aktiven oder racemischen Verbindung der allgemeinen Formel

   OR,

   ausgeht, in der R2 und R3 die vorstehende Bedeutung besitzen und R₅ ein Wasserstoffatom oder einen Tetrahydropyranylrcst bezeichnet, und diese Verbindung nacheinander folgenden Reaktionen unterwirft:

   a) Reduktion der Lacton-oxo-gruppc zur I lydroxylgrtippc,

   b) Witlig-Alkylicrung mit einer Verbindung der Formel HaI-(CHj)I-COOH, worin Hai ein Brom- oder Chlornfom ist, und

   c) Umwandlung tier Tetriihydropyninyloxygruppen in Hydroxylgruppen, unter iler Maßgabe, daIi ilic Sink· v) entfällt, wenn R-, Wasserstoff isl.
4. 4. Verfahren zur I Icrstcllung der optisch aktiven Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin M der Formel I O = bedeutet, mit der allgemeinen Formel

   COOH

   OD

   OH

   10