DE2825855C3 - 15-substituierte-ι-Pentanorprostaglandin-derivate - Google Patents

Description

HO

CH₃

\ H H I H
C = C-C-C-C-Ar
H T I H

CH₃

worin:

Ar einen Phenyl-, 1- oder 2-ThienyI-, 1- oder 2-FuryIrest oder einen monosubstituierten Phenylrest. wobei der Substituent ein Fluoratom, Chloratom, Methylrest, Methoxyrest, Trifluormethylrest oder Phenylrest ist,
Q einen Tetrazol-5-yIrest oder den Rest

C-NHR²

R² einen Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoylrest oder Alkylsulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

W einen Äthylen- oder cis-Vinylenrest und

T alpha- oder beta-Hydroxyl

bedeuten.

2. 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yi)-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-ö)-trisnorprostagIandin-E2.

3. N-Methylsulfonyl-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-w-trisnorprostagIandin-E₂-carboxamid.

4. Verwendung der Prostaglandiii-derivate gemäß Anspruch 1 als Antiulkusmittel.

Die Erfindung betrifft 15-substituierte-w-Pentanorprostaglandin-derivate, nämlich 15-substituierte-w-Pentanorprostaglandin-C-l-tetrazole, -imide und -sulfonimide, sowie deren Verwendung als Antiulkusmittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bestimmte, neue Analoge der natürlich vorkommenden Prostaglandine.

Die Prostaglandine sind C-20-ungesättigte Fettsäuren, welche verschiedene, physiologische Effekte zeigen. Ihre Struktur, ihre biologischen Aktivitäten und ihre medizinische Verwendung wurden verschiedenartig in den US-Patentschriften 39 71 826 und 39 84 400 beschrieben.

Bei der Herstellung von synthetischen, pharmazeutischen Mitteln ist eine der Hauptaufgaben die Entwicklung von Analogen von natürlich vorkommenden Verbindungen, die in ihrer physiologischen Aktivität hochselektiv sind und eine erhöhte Aktivitätsdauer aufweisen. Bei einer Reihe von Verbindungen ähnlich den natürlich vorkommenden Prostaglandinen, welche ein extrem breites Aktivitätsspektrum besitzen, bringt die Erhöhung der Selektivität einer einzelnen Verbindung üblicherweise die Förderung eines physiologischen Effektes und die Verminderung der anderen Effekte mit sich. Durch Erhöhung der Selektivität würde man im Fall der natürlichen Prostaglandine erwarten, daß die schweren Nebenwirkungen und insbesondere der gastrointestinale Effekt, welcher häufig im Anschluß an die systemische Applikation der natürlichen Prostaglandine beobachtet wird, gemildert wird.

Um eine erhöhte Selektivität und Wirkungsdauer in

ίο der Reihe der 11-Hydroxyprostaglandine zu erreichen, haben sich zahlreiche Forscher auf die Molekülveränderung der letzten fünf Kohlenstoffe der unteren Seitenkette konzentriert Eine Modifizierung besteht darin, 1 bis 4 Kohlenstoffatome von dem Ende der unteren Seitenkette zu entfernen und die Kette mit einem Aryl- oder Heteroarylrest abzuschließen. Verbindungen dieser Art sind beispielsweise in der belgischen Patentschrift 8 02 231 und der US-Patentschrift 39 84 424t ischrieben. Eine weitere Modifizierung dieses Teiles der unteren Seitenkette besteht darin, einige der an die letzten fünf Kohlenstoffatome gebundenen Wasserstoffatome durch Alkylreste zu ersetzen. Verbindungen dieses Typs sind beispielsweise 16,16-Dimethylprostaglandin-E2 und -Fa,, welche von B. J. Magerkin et al.. Prostaglandins, 4 (1973), 143, beschrieben wurden.

Andere Forscher konzentrierten sich auf die Molekülveränderung der Carbonsäuregruppe in der C-l-Stellung von 11-Hydroxyprostaglandinen. Mehrere dieser Modifizierungen oder Veränderungen bestehen in der

jo Umwandlung der Carbonsäuregruppe in ein N-Acyl- oder N-Sulfonyl-carboxamid oder in ein Tetrazol. Verbindungen vom Carboxamidtyp sind in der US-Patentschrift 39 54 741 und Verbindungen vom Tetrazoltyp in der US-Patentschrift 38 83 513 beschrieben.

j5 Diese Druckschriften beschreiben die biologischen Aktivitäten der 11-Hydroxyprostaglandine, wobei sie diese als hypotensiv, bronchodilatatorisch, antifertil und in einigen Fällen als antiulzerogen und anti-thrombogen beschreiben. Insbesondere ist in der US-Patentschrift 39 84 424 angegeben, daß die p-Biphenylester von 17-Aryl-ü)-trisnorprostaglandinen eine starke Antifruchtbarkeitsaktivität besitzen.

Weitere Prostaglandine sind in den US-PS'en 39 87 085,39 87 087 und 39 32 389 offenbart.

•r> Im Stand der Technik sind die bekannten Prostaglandinderivate bezüglich ihrer verschiedenen pharmakologischen Wirksamkeiten durchgetestet worden, wobei die Antiulkusaktivität niemals besonders auffallend war. Dagegen besaßen die bekannten Prostaglandinderivate

ίο die für die Prostaglandine allgemein bekannten Wirksamkeiten, u. a. als Antifruchtbarkeitsmittel.

Ss konnte nun erwartet werden, daß die verwandten Prostaglandindjrivate der vorliegenden Erfindung qualitativ und quantitativ ähnliche Eigenschaften besitzen.

Überraschenderweise wurde nun jedoch gefunden, daß die Prostaglandinderivate gemäß vorliegender Erfindung eine überragende Antiulkuswirkung besitzen, dagegen nur eine relativ geringe Wirksamkeit im GPU-Test (Antifruchtbarkeitswirkung). Diese Erhöhung der

e>n bei den Prostaglandinen des Standes der Technik unauffälligen Antiulkuswirkung bei gleichzeitiger Erniedrigung der GPU-Aktivität, durch welche sich die Prostaglandine des Standes der Technik auszeichnen, ist überraschend.

h5 Die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate besitzen außerdem eine verminderte Hypotensivaktivität, Diarrhöeaktivität und Aktivität auf die glatte Muskulatur.

Gegenstand der Erfindung sind somit 15-substituierte-ω-Pentanorprostaglandin-derivate der allgemeinen Formel

A.

H HHH

C — W — C — C — C-H HHH

HO"

CH₃

\ H H j H C=C-C-C-C-Ar H T I H

CH₃

worin

Ar einen Phenyl-, 1- oder 2-Thienyl-, 1- oder 2-FuryI-rest oder einen monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent ein Fluoratom. Chloratom, Methylrest, Meihoxyrest, Trifluormethylrest oder Phenylrest ist,

Q einen Tetrazol-5-ylrest oder den Rest

C-NHR²
R² einen Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoylrest oder Alkylsulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

W einen Äthylen- oder cis-Vinylenrest und
T alpha- oder beta-Hydroxyl

bedeuten.

Von besonderem Interesse sind erfindungsgemäße

Prostaglandin?, worin Ar ein Phenylrest, un4 Q ein Tetrazol-5-ylrest, der Rest -CONHCOCH₃ ^der

in -CONHSO₂CH₃ sind, oder worin Ar ein 2-Furylrest, und Q ein Tetrazol-5-ylrest oder der Rest

-CONHCOCH₃ oder -CONHSO₂CH₃

sind.

Von ganz besonderem Interesse sind 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-y!)-16,16-dimethyI-17-(2-furyl)-£ü-trisnor-PGE₂ und N-MethylsuIfonyI-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-£u-trisnor-PGE2-carboxamid.

In dem nachstehenden Versuchsbericht werden bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung (Verbindungen Nr. 3 und 5) mit Verbindungen des Standes der Technik (Verbindungen I, 2 und 4) bezüglich verschiedener Aktivitäten verglichen. Die Verbindungen des Standes der Technik zeigen keine Wirksamkeit im Antiulkustest. Demgegenüber zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen wenig Wirksamkeit im GPU-Test(Antifruchtbaikeitstest).

Verbin- G.P.U. ) ü.l'.B.^h> D.B.P.') dung

M.D.^d) ... V.") Struktur

50 48

100

4.0< + >

Π.8Ι-)

50;ig/kg kein Effekt

50>ig/kg kein nrfckt

HO"

HO"

OH

C«i,H

N-N

3.3

50

47

KH-)

50v.g/kg

51% 1

50 ;;.g/kg kein F.ITekl

IK)

OH

C ONHSO₁CH,

Fortsetzung

Verbin- G.P.U.^J) G.P.B.") D.B.P.'l M.D.'¹) ... U.') Struktur

dung

3.7 27

56 50 -ig/kg

CONHSO₁CH₁

OH

G.P.U.: Relative Wirkungsstarke (PGEi/PGFi,, = 100) biirelTend spasmogcnen Eflfekl am isolierten Meerschweinchen-Uterus G.P.B.: Angenäheier prozentualer Schutz bei äquimolekularer Aerosol-Dosierung (zu 100;ig/ml PGE₃) D.B.P.: Schwellenwert (in yg/kg i.v.) für DeprcssorelTekl bei Blutdruck von Hunden M.D.: Relative Wirkungsstärke (PGE₂ = 100) bezüglich der Auslösung von Diarrhöe in Mäusen

!J.: Prozentuale Abnahme der pentagastrin-stimulierlen Magensäuresekretion in Hunden (Dosis p.o.).

Die 1 S-substituierten-tü-Pentanorprcstaglandin verbindungen gemäB der Erfindung werden nach einer aus 2> drei Stufen bestehenden Folge hergestellt, die von der Synthese der ω-Seitenkette oder unteren Seitenkette ausgeht, über die Synthese der «-Seitenkette oder oberen Seitenkette fortschreitet und mit der Umwandlung des synthetisierten PGF2,x-Zwischenproduktes bei den m

Endprodukten endet. Die Folge, die in den folgenden Schemata A, B und C dargestellt ist, verwendet als Ausgaigsmaterial die bekannte Verbindung 2-(3«-p-PhenyIbenzoyloxy-5«-hydroxy-2^-formylcyclopent-1 a-yl)-essigsäure-y-Iacton der Formel 1, siehe E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92 (1970), 387.

Schema Λ
<u-Kettenfblge

	O
P-	— C
/\	CH
	H

Ph —Ph—COO

Vl !O

H₁C O O

H I Il H υ Η
+ Ar-C-C-C-C-P-(OCH)₂
H I H H

CH.,

^aotonaldchyd I	O	Il C	r · O	Phosphonal	H C-Ar H
	O C
(a) t			CH,
Ph —Ph —CCK)	( I		! — c — cn,
	:h I
	\ , H

f^;5.)n 2

Il ο — C

(b)

CH Il

H H

CH,

Lacton 3

R¹O C = C-C-C-C-Ar

H I H

R¹O CH,

O C -OM

(C)

R¹O

LJ "

^\ H H I M

C = C-C-C-C-Ar
H I H

R¹O CH.

llemiiicetal 4
R' ist eine hibile Gruppe eines milden Reagens

Die Synthesefolge des Schemas A zeigt die Bildung der ω-Kette. Entsprechend der Reaktion (a) wird der »Lactonaldehyd« (1) mit dem »Phosphonai« unter Bildung des »Enons« 2 in Kontakt gebracht. Dieser Stufe vorausgehend muß jedoch das Phosphonat durch Kondensation des geeigneten Carbonsäureesters mit Dimethylmethylphosphonat hergestellt werden.

CM,

'· I
Ar—C — C —C(: O)OMe(Et) +

M I

H H

LiCPl :OXOCH).

M H

Phosphonat

Der Kontakt des Lithiumsalzes von Dimethylmethylphosphonat mit Methyl- oder Äthyl-3-arylpropionat oder -2.2-dimethylpropionat. worin der Arylrest (Ar) die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, in Lösung mit ätherischen Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder Äther bei Temperaturen von —78'C bis — 60°C und üblicherweise Hei der Temperatur eines Bades aus Trockeneis/Aceton für Zeitspannen von 30 Minuten bis 120 Minuten ergibt das »Phosphonat«. Es wird durch Neutralisation des Reaktionsgemisches mit einer geeigneten Menge einer organischen Säure wie Essigsäure und anschließende Isolierung unter Anwendung üblicher Arbeitsweisen wie Säulenchromatographie und/oder Destillation gereinigt.

Die Reaktion (a) wird dann unter Verwendung des Natrium- oder Lithiumsalzes des »Phosphonates« in Kombination mit dem »Lactonaldehyd« der Formel 1 in einer »Wadsworth-Emmons-Reaktion« unter Herstellung des »Enons« 2 durchgeführt. Bei dieser Arbeitsweise wird das Natrium- oder Lithiumsalz des »Phosphonats« durch Inkontaktbringen des »Phosphonats« mit einer Base wie Natriürnhydrid oder n-Butyiliihmm in ätherischen Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan bei Umgebungstemperatur heri". gestellt. Dann wird dieses Salz mit dem »Lactonaldehyd« der Formel I bei Temperaturen von 0^eC bis 30⁼C für etwa 30 bis 90 Minuten unter Bildung des »Enons« 2 in Kontakt gebracht. Das Reaktionsgemisch wird mit einer organischen Säure neutralisiert, und Jas Produkt .ο wird nach der üblichen Arbeitsweise der Säulenchromatographie isoliert.

Der zweite Teil des Schemas A. der durch die Stufe (b) dargestellt wird, besteht aus den folgenden Reaktionen: Reduktion des Enonfragmentes des »Enons« 2 ο zu einem Allylalkoholfragment. Umesterung der p-Biphenylcarboxygruppe und Bildung eines mild reagierenden, labilen Äthers an jeder der Hydroxylstellungen zur Bildung des »Lactons« 3. Die Reduktion des Enonfragmentes kann mit jedem beliebigen Reduktionsmittel tel herbeigeführt werden, welches lediglich die Carbonylfunktion des Enonfragmentes angreift Üblicherweise wird ein Trialkylborhydrid wie Lithium-tri-sec.-butylborhydrid in einem stöchiometrischen Verhältnis zu dem Enon eingesetzt, und die Reaktion wird bei etwa fc5 Trockeneistemperatur für 30 bis 90 Minuten in ätherischen Lösungsmiueir. mit anschließender Neutralisation durchgeführt
Diese Reduktion ergibt zwei Verbindungen, welche

die λ- und /?-Formen des Alkohols bei C-15 sind. Diese sind Diastereomere und können nach üblichen Arbeitsweisen wie durch Säulenchromatographie oder Hochdruckflüssigkeitschromatographie getrennt werden. Die λ- oder /J-Form des Alkohols wird dann zu den Endprodukten weiterverarbeitet.

Die Entfernung der p-Biphenylestergruppe aus dem zuvor erhaltenen Allylalkoholzwischenprodukt wird dufJh Umesterung in basischen, alkoholischen Medien erreicht. Jede schwache Base, welche zur Katalyse der Umesterung von Estern ausreicht, erfüllt diese Aufgabe, und die üblichen Reaktionsbedingung.ii! sind: Kontakt des Esterzwischenproduktes mit Kaliumcarbonat in Methanol für etwa 1 Stunde, Neutralisation und Isolation durch Extraktion.

Diese beiden Arbeitsweisen, nämlich die Reduktion und die Umesterung, bilden Hydroxylgruppen bei C-II und C-15 des Prostaglandinzwischenproduktes. Die Umwandlung der Hydroxylfunktionen bei C-Il und

nj-)n» InU'lnn

^r-^ÄSg!"^r

der üblichen Arbeitsweise wird das »Lacton« 3 zu dem »Hemiacetal« 4 durch Inkontaktbringen hiervon mit einer stöchiometrischen Menge von Diisobutylaluminiumhydrid bei -78°C bis -60°C in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol reduziert. Nach der Feststellung, daß die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen ist, üblicherweise durch Überprüfung einer Teilmenge des Reaktionsgemisches mittels Dünnschichtchromatographie, wird die Reaktion mit einem Hydroxyl-gruppenhaltigen Lösungsmittel wie Methanol abgestoppt, dann wird das Reaktionsgemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Das »Hemiacetal« 4 wird üblicherweise durch Extraktion ätherisches Lösungsmittel/Wasser oder durch Verreiben mit Methanol isoliert.

Das Schema B gibt die Synthese der (X-Kette wieder, welche ein Prostaglandin der Formel 5 bildet, und zwar durch Kombination des »Hemiacetals« der Formel 4 mit Elementen des »Phosphorans« der Formel

»Krt^n C-^kImRt Ai** iii Πια P«>aLtirtn M\ HiAcoc Qrhpmac ict pirtp Wittin-pA.

Stufe (b) ab und ergibt das »Lacton« von Formel 3.

Jede beliebige Gruppe, welche als mild reagierende, labile Schutzgruppe wirkt, kann als Einheit bzw. Rest R¹ eingesetzt werden. Einige Gruppen sind: Tetrahydropyran-2-yl und Dimethyl-t-butylsilyl. Falls Tetrahydropyran-2-yl als Rest R¹ eingesetzt wird, werden bei der Methode der Bildung aus dem zuvor gebildeten C-Il₁ C-15-Prostaglandinzwischenproduktdiol ein Überschuß an 2.3-Dihydropyran in Methylenchlorid mit p-Toluolsulfonsäure als Katalysator und Reaktionszeiten von 30 bis 90 Minuten angewandt. Alternativ k..nn das Zwischenproduktdiol mit Dimethyl-t-butylsilylchlorid in einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid in Anwesenheit von Imidazol bei 5O⁰C für K — 24 Stunden in Kontakt gebracht werden. Im Anschluß an beide dieser Arbeitsweisen kann das Produkt, das »Lacton« der Formel 3 durch basische Extraktion und Säulencnromatographie isoliert werden.

Der dritte Teil des Schemas A ist die Stufe (c), und diese besteht aus der Umwandlung der Lactongruppe zu einer Hemiacetalgruppe zur Vorbereitung für die Anbindung der α-Kette. Die Stufe (c) kann unter Verwendung eines beliebigen Reduktionsmittels durchgeführt werden, welches eine Lactongruppe zu einer Hemiacetalgruppe (Lactolgruppe) umwandelt. Gemäß

Schema B

aktion des >. Phosphorans« 11 mit dem »Hemiacetal« 4. Die Herstellung des »Phosphorans« 11 und die Reaktion hiermit mit dem Hemiacetal 4 werden in einem Arbeitsvorgang durchgeführt, wobei von einem Phosphoniumsalz der folgenden Struktur ausgegangen wird:

Ph₁PCH₂CHjCHjCH₂Q

Br

worin Q die zuvor angegebene Bedeutung besitzt. Dieses Salz seinerseits wird nach Methoden hergestellt, wie sie in der US-Patentschrift 39 53 466 für den Fall Q = Tetrazol-5-yl beschrieben sind, und entsprechend der US-Patentschrift 39 54 741, wenn Q der Rest

— CNHR²

O ist, wobei R² die zuvor angegebene Bedeutung besitzt.

fl-Kettenfolge

H O C-OH

CH H

(d)

Phosphonw

CH₃

\ H H I H R¹O C = C-C-C-C-Ar R¹O

4 H j H

R¹O CH,

OH HHHHHH

C-C=C-C-C-C-Q H HHH

CH₃ ^_x H H I H

C = C-C-C-C-Ar 5 H . I H

R¹O CH,

N—N

HHHH y (Ph)₃P=C-C-C-C-C

HHH \

Phosphoran 11

oder —CNR²

N—N Na

Zur Herstellung des Prostaglandins 5 entsprechend der Reaktion (d) wird das geeignete Phosphoniumsalz in Dimethylsulfoxid mit etwa zwei Äquivalenten an Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid bei Umgebungstemperatur in Kontakt gebracht. Die erhaltene Lösung des »Phosphorans« 11 in Dimethylsulfoxid wird dann mit etwa einem Drittel bis einem Fünftel Mol-Äquivalent des »Hemiacetals« 4 in Dimethylsulfoxid bei 10⁰C bis *0°C in Kontakt gebracht. Nach dem praktischen Abschluß der Reaktion, was üblicherweise etwa 0,5 bis 16 Stunden erfordert, wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und dann Säure neutralisiert. Das Prostaglandin 5 wird dann nach üblichen Arbeitsweisen wie durch Säulenchromatographie oder llochdruckflüssigkeitschromatographie isoliert.

Schema C

HO

O H H H H H H

C — C = C — C — C — C—Q H H H H

CH₃

H H I H
C = C-C-C-C-Ar
hl I H

HO CH₃

(e) Oxidation R'-Abspaltung

(f) Hydrierung

OH H HHHH H

C—C—C—C—C—C—0

/\ HHHHHH

CH₃

_v H H I H
C = C-C-C-C-Ar
H ! I H

R¹O CH₃

(0 Oxidation R'-Abspaltung

HO

HHHHHH
C—C—C—C—C—C—Q HHHHHH

CH₃

H H I H
C = C-C-C-C-Ar
H ! I H

HO CH₃

60

Das Schema C zeigt die Umwandlung des Prostaglandin-Fij-zwischenproduktes 5 zu dem Prostaglapdin-Fi.^-zwischcnprod ikt 7, die Umwandlung von 5 zu der Prostaglandin-Erverbindung 6 und die Umvand-

lung von 7 zu der PrDStaglandin-Ei-verbindung 8.

Die Reaktionsstu'e (f) dieses Schemas ergibt das Zwischenprodukt 7, und sie besteht aus der katalytischen Hydrierung der C5-C6-Doppelbindung des Zwischenproduktes 5. Die Reaktionsstufe (e) liefert die Verbindungen 6 und 8, und sie besteht aus zwei Reaktionen: einer Jones-Oxidation der C9-Hydroxylgruppe zu einer Ketogruppe und der sauren Abspaltung der Schutzgruppe R¹.

Gemäß der Erfindung besteht die Methode der Jones-Oxidation in dem Kontakt des Zwischenproduktes 5 oder 7 mit Jones Reagens (Chromtrioxid in Schwefelsäure und Wasser) in Acetonlösung für etwa 5 Minuten bei -20°C bis 0°C und anschließendem Abstoppen (Abschrecken) mit Isopropanol. Das oxidierte Zwischenprodukt kann entweder nach üblichen Arbeitsweisen wie Säulenchromatographie isoliert werden oder vorzugsweise ohne weitere Reinigung eingesetzt werden.

Dip Mpthnfli* t\f*r Ahsnaltiinu Hpr firhiit7CTriinnp Rl

— ._ — —_{r o} — _ _o..._rr. ..

besteht im Kontakt mit einem Gemisch aus Essigsäure und Wasser für 5 bis 24 Stunden bei 20⁰C bis 40°C.

Alternativ besteht eine andere Methode zur Abspaltung, falls R¹ Dimethyl-t.-butylsilyl bedeutet, in dem Kontakt mit Tetraalkylammoniumfluorid wie Tetra-nbutylammoniumfluorid in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder Diäthoxyäthan. Die Endprodukte 6 und 8 können durch Konzentrieren des Reaktionsgemisches und anschließende Anwendung üblicher Arbeitsweisen zur Reinigung wie Säulenchromatographie oder Hochdruckflüssigkeitschromatographie isoliert werden.

Die Methode der katalytischen Hydrierung besteht in einem Schütteln des Zwischenproduktes 5 in Methanol-, Äthanol- oder Äthylacetatlösung mit einem Edelmetallkatalysator wie Palladium-auf-Kohle unter I bar (1 Atmosphäre) Wasserstoff bei -20⁰C. bis 1 Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Die Isolierung des Zwischenproduktes 7 wird dann durch Entfernung des Katalysators und des Lösungsmittels und gegebenenfalls Durchführung einer Säulenchromatographie durchgeführt.

Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Vielzahl von pharmazeutischen Formulierungen eingesetzt werden, weicne die verbindung oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze enthalten. Sie können in der gleichen Weise wie natürliche Prostaglandine auf einer Reihe von Wegen appliziert werden.

Die erfindungsgemäßen 15-substituierten-cü-Pentanorprostaglandine der Ε-Reihen sind besonders als Antiulkusmittel brauchbar. Zur Behandlung von peptischem Ulkus werden diese Arzneimittel in geeigneter Weise oral in Form von wäßrigen Suspensionen, äthanolischen Lösungen oder vorzugsweise in Form von Kapseln oder Tabletten appliziert, weiche 0,001 bis 0,10 mg/kg des Prostaglandins pro Dosis enthalten und wobei bis zu 12 Dosen pro Tag gegeben werden.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert Die Spektraldaten wurden mit handelsüblichen NMR-Spektrometern (NMR = kernmagnetische Resonanz), z. B. Varian T-60 oder A-60 NMR, und einem handelsüblichen Infrarotgitterspektrometer (Perkin-Elmer Grating Infrared Spectrometer) erhalten. Die IR-Werte sind in μπι (Mikro) angegeben, und die NMR-Werte sind in Tpm (Teilen pro Million) = ppm unter Verwendung von TMS als Standard angegeben. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert und in ° C angegeben.

Im allgemeinen sind die Temperaturen der in den

Beispielen beschriebenen Reaktionen, wenn nichts besonderes angegeben ist, Umgebungstemperaturen oder Zimmertemperaturen, die von I5°C bis 3O⁰C variieren. Die in den Beispielen angegebener. Zeitdauern für die Reaktionen wurden, wenn nichts anderes angegeben ist, mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) überwacht. Das übliche TLC-System bestand aus Kie selerdegel auf Glas (E. Merck-Silikagel-Platten, E. Merck, Darstadt, Westdeutschland), wobei Benzol/ Äther oder Methanol/Chloroform als Elutionsmittel und Vanillin/Äthanol oder Jod als Entwickler verwendet wurden, siehe »Introduction to Chromatography«, J. M. Bobbitt, A. E. Schwarting. R. J. Gritter. Van Nostrand-Reinhold, N. Y., USA (1968). Als allgemeine Regel gilt, t'aö die betreffende Reaktion als praktisch abgeschlossen angesehen wurde, wenn der das kritische Ausgangsmaterial darstellende TLC-Fleck verschwunden war oder rasch sich im Aussehen veränderte.

Beispiel I

2-[J.'a p-Phenylbenzoyloxy-5iX-hydroxy-2/?-(3-oxo-5-phenyl-trans-1 -penten-1 -yl)-cyclopent-1 t-y\]-

essigsäure-y-lacton (14)

Zu einer Suspension von 1.32 g = 31.5 mmol Natriumhydrid (56,6%ige Dispersion in Mineralöl) in 400 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurden 8.80 g = 34.4 mmol Dimethyl-2-oxo-4-phenylbutylphosphat (13) tropfenweise zugesetzt. Das heterogene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur für 25 Minuteii gerührt, für I Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann sicii auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Eine Suspension von 10.0 g = 28,6 mmol 2-[3A-p-Phenylbenzoyloxy-5^-hydroxy-20-formylcyclopentan-1 ivyl]-essigsäure-y-lacton in 80 ml 1,2-Dimethoxyäthan wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde 45 Minuten gerührt, mit Eisessig neutralisiert und konzentriert. Das rohe Gemisch wurde in Methylenchlorid und Eisessig aufgelöst, mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSC»4 getrocknet und eingedampft, wobei 7.47 g (55%) 2-[3a-p-Phenyl-bcnzoyloxy^-hydroxy-2,i-

(3-oxo-5-phenyl-trans-1 -penten-1 -ylj-cyclopent-1 -vyl]-

f l\ l ift

wurden; F. 127—I29°C aus Methylenchlorid-Hexan.

Zusätzlich können die anderen Enonzwischenprodukte gemäß der Erfindung, welche die Struktur des zuvor angegebenen Enons 2 besitzen, unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellt werden, indem für das Phosphonat 13 in Beispiel 1 das entsprechende Phosphonat der folgenden Struktur verwendet wird:

|CH,O),PCH,CCR,CH, Ar

ii '■'■

ο ο

worin R und Ar die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen.

Beispiel 2

2-[3ac-p-Pheny!benzoyloxy-5ix-hydroxy-2£-(3A-hy-

droxy-5-phenyl-trans-1 -penten-1 -yl)-cyclopent-1 Λ-yl]-essigsäure-y-lacton (15) und 2-[3a-p-Phenylbenzoyloxy-5«-hydroxy-2/?-(3/?-hydroxy-5-phenyl-trans-l-penten- 1 -yl)-cyclopent-1 a-yl]-essigsäure-j--lacton (16)

Zu einer Lösung von 7.Og= 14.6 mmol 2-{3A-p-Phenylbenzoyloxy-5a-hydroxy-2/?-(3-oxo-5-phenyI-trans-1 -penten-1 -yl)-cyclopent-1 A-yI]-essigsäure-j'-Iacton (14) in 150 ml Tetrahydrofuran, abgekühlt auf -78°C. wurden 30 ml einer Lösung von Lithium-tri-sec.-butylborhydrid in Tetrahydrofuran in Portionen zugesetzt, bis die Reaktion, überwacht, durch TLC, abgeschlossen var. Die Lösung wurde dann in der Kälte durch Zugabe von 100 ml eines 60 :40-Gemisches von Wasser : Essigsäure abgeschreckt. Das abgeschreckte (gestoppte) Gemisch wurde sich erwärmen gelassen und dann mit Methylenchlorid (3 χ 150 ml) extrahiert. Die vereinig;<n, organischen Extrakte wurden mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, sie wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Reinigung des rohen Produktes durch Säulenchromatographie auf Kieselerdegel unter Ver-Wendung eines 9 : !-Gemisches von Äther :Cyclohexan als Elutionsmittel ergab das gewünschte 2-[3«-p-Phenylbenzoyloxy-5ft-hydroxy-20-(3«-hydroxy-5-phenyltrans-1-penten-l-ylj-cyclopent-laiylj-essigsäure-j'-lacton (15) in Form eines weißen Schaumes mit einem Gewicht von 3,72 g (Ausbeute = 53,2%). Die Elution mit Äthylacetat lieferte 2-[3«-p-Phenylbenzoyloxy-5(vhy-

droxy-2/?-(30-hydroxy-5-phenyl-trans-l -penten-1 -yl)-cyclopen'.-l«-yl]-essigsäure-lacton (16) in Form eines Öles in einer Menge von 2,15 g (Ausbeute =-34,7°/c).

Weiterhin können die anderen, reduzierten Enonzwischenprodukte gemäß der Erfindung nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 hergestellt werden, indem das geeignete Enonzwischenprodukt, hergestellt gemäß Beispiel I. anstelle des Enons 14 in Beispiel 2 eingesetzt wird.

Beispiel 3

2-[3a,5<vDihydroxy-2/?-(3«-hydroxy-5-phenyl-transl-penten-I-yl)-cyclopent-lrt-yl]-essigsäurc-)'-lacton (17)

Ein heterogenes Gemisch von 3,72 g =1.35 mmol 2-[3*-p-Phenylbenzoyloxy-5ft-hydroxy-2/?-(3!\-hydroxy-5-phenyl-trans-1 -penten-1 -ylj-cyclopent-1 λ-v I]-essigsäure-y-lacton (15). 37 ml absolutem Methanol. 20 ml Tetrahydrofuran und 1.07 g = 7,72 mmol fein gepulvertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde bei Zimmertemperatur für 1,25 Stunden gerührt, dann

WlirHf» ailf (IT ahepWnhll 7ll At>r <r*»WiMton ! nctmo o- - β --■- c

wurden 15.4 ml = 15.4 mmol 1,ON wäßrig. Salzsäure und 57 ml Wasser hinzugegeben, wobei sich gleichzeitig das Methyl-p-phenylbenzoat bildete, das durch Filtration gesammelt wurde. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat (3 χ 50 ml) extrahiert, die vereinigten, organischen Extrakte wurden mit 10 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet unr¹ konzentriert, wobei 2.28 g (Ausbeule = 97.5%) an viskosem, öligem 2-[3i\..5ix-Dihydroxy-2/?-(3i\-hydroxy-5-phe-

nyl-trans-1 -penten-1 -yl)-cyclopent-I <\-yl]-essigsäurey-lacton (17) erhalten wurden.

Weiterhin können die anderen Dihydroxylactonzwischenprodukte gemäß der Erfindung nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 hergestellt werden, indem das entsprechende, reduzierte Enonzwischenprodukt. hergestellt gemäß Beispiel 2, anstelle des Lactons 15 in Beispiel 3 eingesetzt wird.

Beispiel 4

2-[5a-Hydroxy-3ix-(tetrahydropyran-2-yloxy)-

2/?-(3«-[tetrahydropyran-2-yloxy]-5-phenyl-trans-

1 -penten-1 -yiycyclopent-l/x-ylj-essigsäure-y-lacton (18)

Zu einer Lösung von 2^8g=7,55 mmol hydroxy-2^-(3a-hydroxy-4-phenyI-trans-1 -penten-1 -yl)-

cyclopent-iot-yQ-essigsäure-y-lacton (17) in 23 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 23 ml destilliertem 23-Dihydropyran unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff wurden 23 mg p-ToIuoIsuIfonsäuremonohydrat zugegeben. Nach zweistündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 230 ml Äther zusammengegeben, die organische Lösung wurde mit 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über MgSCU getrocknet und konzentriert, wobei 3,61 g (100%) rohes 2-[5a-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yI-oxy)-2/)-(3a-[tetrahydropyran-2-yloxy]-5-phenyI-trans-1 -penten-1 -yl)-cyclopent-1 oc-ylj-essigsaure-y-lacton (18) als öl erhalten wurden.

Weiterhin können die anderen Bis-THP-lactonzwischenprodukte gemäß der Erfindung nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 hergestellt werden, indem das entsprechende Dihydroxylactonzwischenprodukt, hergestellt gemäß Beispiel 3, anstelle des Dihydroxylactons 17 in Beispiel 4 eingesetzt wird.

20

Beispiel 5

2-[5a-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-

2/?-(3a-[tetrahydropyran-2-yloxy]-5-phenyl-trans-

1 -pen ten-1 -ylj-cyclopent-1 a-yl]-acetaldehyd-

y-hemiacetal (19)

Eine Lösung von 3,61 g (angenommen = 7,55 mmol) 2-[5a-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/3-(3<x-[tetrahydropyran-2-yloxy]-5-phenyI-trans-1-pentenl-yl^cyclopent-la-ylj-essigsäure-y-lacton (18) in 50 ml jo trockenem Toluol wurde auf — 78°C unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff abgekühlt Zu dieser gekühlten Lösung wurden 103 ml = 830 mmol einer 20% ige π Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in η-Hexan tropfenweise mit einer solchen Geschwindig- r> keit zugesetzt, daß die Innentemperatur niemals über — 65°C anstieg (5 Minuten). Nach einer weiteren Zeitspanne von 2 Stunden bei —78° C wurde wasserfreies Methanol zugesetzt, das Reaktionsgemisch wurde sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, dann wurde -to konzentriert. Das rohe Produkt wurde mit I50ml Methanol verdünnt, das unlösliche Material wurde durch Filtration gesammelt, und das Filtrat wurde konzentriert. Die Reinigung des Rohproduktes durch Säulenchromatographie über Kieselerdegel unter Ver- 4> Wendung von Mischungen von Benzol-Äthylacetat als Elutionsmittel ergäbe nach der Entfernung von weniger polaren Veiunreinigungen das ölarüge 2-[5<x-Hydroxy-3Ä-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/?-(3**[tetrahydropyran-

2-yloxy]-5-phenyl-trans-1 -penlen-1 -ylj-cyclopenl-1«- »o ylj-acetaldehyd-y-hemiacetal (19) in einer Gewichtsmenge von 3,04 g (Ausbeute = 86%).

Weiterhin können die anderen Hemiacetalzwischenprodukle gemäß der Erfindung nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 hergestellt werden, indem das geeignete r> Bis-THP-Iactonzwischenprodukt. hergestellt gemäß Beispiel 4, anstelle des Bis-THP-Iactons 18 in Beispiel 5 eingesetzt wird.

Beispiele w.

5A-Hydroxy-3rt-(tetrahydropyran-2-yloxy)-

2/?-[3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-phenyl-trans-

1 -penten-1 -ylj- liV[6-(tetrazol-5-yl)-cis-

2-hexen-1-yl]-cyclopentan (I)

Zu einer Lösung von 2,92 g = 63 mmol [4-(Tetrazol-5-yl)-n-butyl]-triphcnylphosphoniumbromid unier einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff in 6,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurden 8,02 ml=12,1 mmol einer 1,51 M Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid hinzugegeben. Zu dieser roten Ylidlösung wurde tropfenweise eine Lösung von l,0g=2,11 mmol 2-[5«-Hydroxy-3a-{tetrahydropyraj»-2-yloxy)-2/?-(3a-(tetrahydropyran-2-yIoxy)-5-phenyl-trans-l-penten-

l-ylj-cyclopent-la-yrj-acetaldehyd-y-hemiaceta! Ο**) '" 2,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid während einer Zeitspanne von 20 Minuten zugesetzt. Nach einem zusätzlichen Rühren von 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen. Die basische, wäßrige Lösung wurde auf etwa pH=3 mit 10%iger wäßriger Salzsäure angesäuert Die saure Lösung wurde mit Äthylacetat (3 χ 20 ml) extrahiert, und die vereinigten, organischen Extrakte wurden einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft Dieser feste Rückstand wurde mit Äther verrieben und filtriert. Das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie über Kieselerdegel (Baker »Analyzed« Reagent 60 bis 200 mesh) unter Verwendung von Gemischen von Chloroform: Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt Nach Entfernung der Verunreinigungen mit höhen Rr-Werten wurde das gewünschte 5«-Hydroxy-3«- (tetrahydropyran-2-yloxy)-2/J-[3Ä-(tetrahydropyran-2-yloxy]-5-phenyI-trans-1 -penten-1 -yl]-1 «-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-l-yI]-cyclopentan (1) als farbloses öl in einer Gewichtsm^nge von 1,19 g (Ausbeute=97,2%) aufgefangen.
Weiterhin können die anderen 2-Descarboxy-2-

(tetrazol-5-yl)-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yl)-PGF2„-zwischenprodukte gemäß der Erfindung nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 hergestellt werden, indem das geeignete Hemiacetalzwischenprodukt, hergestellt nach Beispiel 5, anstelle des Hemiacetals (19) in Beispiel 6 eingesetzt wird.

Beispiel 7

3*,5<%-Dihydroxy-2/?-[3«-hydroxy-5-phenyI-trans-

I -penten-1 -ylj-1 «-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-

2-hexen-1-yl]-cyclopentan (2)

Eine Lösung von 300 mg = 0,69 mmol 5ft-Hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2j3-[3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-phenyl-trans-1 -penten-1 -yl]- la-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-l-yl]-cycIopentan (1) in 6,0 ml eines 65 :35-Gemisches von Eisessig—Wasser v-urde unter Stickstoff bei 25° C während 18 Stunden gerührt, dann wurde es im Rotationsverdampfer konzentriert. Das zurückbleibende, rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie über Kieselerdegel (Mallinckrodt CC-7, 100—200 mesh) unter Verwendung von Gemischen von Chloroform : Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Nach der Elution von weniger polaren Verunreinigungen wurde das farblose, ölartige 3«,5*-Dihydroxy-

2/?-[3«-hydroxy-5-phenyl-trans-1 -penten-1 -yl]· I «-[6-(tetrazol-S-yO-cis^-hexen-l-ylJ-cyclopentitn (2) in einer Gewichtsmenge von 235 mg (Ausbeute = 82,8%) aufgefangen.

Weiterhin können die anderen 2-Descarboxy-2-tetrazol-5-yl-PGF.?,-verbindungen der Erfindung nach den Methoden von Beispiel 7 hergestellt werden, indem das geeignete 2-Descarboxy-2-tetrazol-5-yl-11,l5-bis-(tetrahydropyran-2-yl)-PG Fj,-Zwischenprodukt, hergestellt gemäß Beispiel 6. anstelle des PGF.n-zwischen-Produktes (I) in Beispiel 7 eingesetzt wird.

130 241/443

Beispiel 8

4«-(Tetrahydropyran-2-yIoxy)-2«-[6-(tetrazol-5-yI)-

cis-2-hexen-1-yf]-3/}-[3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-

5-phenyI-trans-l-penten-l-yl]-cycIopeRtanon (3)

Zu einer auf - 15° C abgekühlten Lösung unter Stickstoff von 645 mg= 1,11 mmol 5a-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2^-[3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-phenyl-trans-l -penten-1 -yl]-1 Ä-[6-(tetrazol-5-yI)-cis-2-hexen-l-yl]-cyclopentan (1) in 12 ml analysenreinem Aceton wurden tropfenweise 0,63 ml Jones-reagens hinzugesetzt Nach 30 Minuten bei —10° C wurden 0,63 ml 2-Propanol hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für weitere 5 Minuten gerührt, danach wurde es mit 75 ml Äthylacetat zusammengegeben, mit Wasser gewaschen (3x10 ml), über MgSO₄ getrocknet und konzentriert, wobei 542 mg (Ausbeute=84%) an farblosem, ölartigem 4ec-(Tetrahydropyran-2-yIoxy)-2a-[6-(tetrazol-5-y!)-eis-2-hexen-1 -y!]-3/9-[3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-phenyI-trans-1 -penten-1 -yl]-cyclopentanon (3) erhalten wurden.

Beispiel 9

4a-Hydroxy-2ct-{6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1 -yl]-3/3-(3a-hydroxy-5-phenyI-trans-1 -penten-1 -yl)-

cyclopentanon (4)

Eine Lösung von 542mg=0,93mmo! 4a-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2«-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexenl-yl]-3/J-[3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-phenyl-transl-penten-l-y!]-cyclopentanon (3) in 10 ml eines 65 :35-Gemisches von Eisessig: Wasser wurde unter Stickstoff bei 25°C für 20 Stunden gerührt, dann wurde sie im Rotationsverdampfer konzentriert. Das erhaltene, rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie über Kieselerdegel (Mallinckrodt CC-7, 100—200 mesh) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform : Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Nach Elution der weniger polaren Verunreinigungen wurde das kristalline 4»-Hydroxy-2«-[6-(tetrazol-5-yl)-c:is-2-hexen-1-yl]-

3/f-(3(x-hydroxy-5-phenyl-trans-1 -penten-1 -yl)-cyclopentanon (4) in einer Gewichtsmenge von 210 mg (Ausbeute=54,4%) mit F. 93—96°C aus Äthylacetat/Cyclohexan aufgefangen.

Weiterhin können die anderen 2-Descarboxy-2-tetrazol-5-yl-PGErverbindungen gemäß der Erfindung nach den Methoden der Beispiele 8 und 9 hergestellt werden, indem das geeignete 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yl)-PGF2a-zwischenprodukt, hergestellt gemäß Beispiel 6, anstelle der Verbindung (1) in Beispiel 8 eingesetzt wird.

Beispiel 10

N-Methansulfonyl-9«-hydroxy-11«, 15«-bis-(tetrahydropyran-2-yIoxy)-5-cis-13-trans-17-phenyl-

ftj-trisnorprostadienamid (5)

Zu einer Lösung von 33 g=63 mmol [4-(MethansuI-fonyl-aminocarbonyl)-n-butyl]-triphenylphosphoniumbromid in 6,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff wurden 6,08 ml·= 12,2 mmol einer 2,05-M-Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid hinzugegeben. Zu dieser roten Ylidlösung wurde tropfenweise eine Lösung von 900 mg = 2,06 mmol 2-[5«-Hydroxy-3<x-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/J-(3a-[tetrahydropyran-

2-yloxy]-5-phenyl-trans-1 -penten-1 -yl)-cyclopent-1 <%■ yll-acetaldehyd-y-hemiacetal (19) in 2,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid während einer Zeitspanne von 20 Minuten hinzugegeben. Nach einem weiteren Rühren während 18 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen. Die basisehe, wäßrige Lösung wurde auf pH=3 mit 10%iger wäßriger Salzsäure angesäuert Die saure Lösung wurde mit Äthylacetat (3 χ 20 ml) extrahiert, und die vereinigten, organischen Extrakte wurden einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und

ίο zu einem festen Rückstand eingedampft Dieser feste Rückstand wurde mit Äther verrieben und filtriert Das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie über Kieselerdegel (Bakter »Analyzed« Reagent 60—200 mesh) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform zu

Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt Nach Entfernung der Verunreinigungen mit hohem Rf-Wert wurde das gewünschte N-Methansulfonyl-goc-hydroxy-11 «,15Ä-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-c!s 13-trans-17-phenyl-ta-trisnorprostadienamid (5) als farbloses Öl in einer Gewichtsmenge von 924 mg (Ausbeute= 71,0%) aufgefangen.

Weiterhin können die anderen N-Alkylsulfonyl-l 1,15-bis-(THP)-PGF2a-carboxamidzwischenprodukte gemäß der Erfindung nach der Methode von Beispiel 10 syn-

thetisiert werden, indem das geeignete N-Alkylsulfonylphosphoniumsalz anstelle des N-Methansulfonylphosphoniumsalzes in Beispiel 10 eingesetzt wird, und indem das entsprechende Hemiacetalzwischenprodukt von Beispiel 5 statt des Hemiacetals (19) in Beispiel 10 verwendet wird.

Beispiel 11

N-Methansulfonyl-goc.lla.iSa-trihydroxy-S-cis-13-trans-17-phenyl-£ü-trisnorprostadienamid (6)

Eine Lösung von 427 mg = 0,67 mmol N-Methansulfonyl-9«-hydroxy-ll«,15(x-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-17-phenyl-£ü-trisnorprostadienamid (5) in 10,0 ml eines 65:35-Gemisches aus Eisessig:Wasser wurde unter Stickstoff bei 25°C für 18 Stunden gerührt, dann wurde es im Rotationsverdampfer konzentriert Das erhaltene, rohe Öl wurde durch Säutenchromatographie über Kieselerdegel (Mallinckrodt, CC-7,100—200 mesh) unter Verwendung von Ge-

mischen von Chloroform : Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Nach der Elution der weniger polaren Verunreinigungen wurde das farblose, kristalline N-Methansulfonyl-9a,l 1«,] 5«-trihydroxy-5-cis-13-trans-17-phenyl-w-trisnorprostadienamid (6) in einer Gewichtsmenge von 149 mg (Ausbeute=48,C⁵o) aufgefangen, das bei 102—104°C aus Äthylacetat: Hexan schmolz.

Weiterhin können die anderen N-Alkylsulfonyl-PGF2„-carboxar;iide gemäß der Erfindung nach der Methode von Beispiel 11 synthetisiert werden, indem das geeignete N-Alkylsulfonyl-l 1,15-Ws-(THP)-PGF₂,-carboxamidzwischenprodukt von Beispiel 10 anstelle der Verbindung (5) in Beispiel 11 eingesetzt wird.

Beispiel 12

N-Methansulfonyl-9-oxo-1lÄ,l5a-bis-(tetrahydropyran-2-yioxy)-5-cis-13-trans-ί 7-phenyl-

ω-trisnorprostadienamid (7)

Zu einer auf - 15°C gekühlten Lösung von 487 mg = b-, 0,77 mmol N-Methansulfonyl-9«-hydroxy-11«,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-17-phenyl-ü)-trisnorprostadienamid (5) in 15 ml analysenreinem Aceton unter einer Stickstoffatmosphäre wurden tropfen-

weise 0,45 ml Jones-reagens hinzugegeben. Nach 30 Minuten bei -1O⁰C wurden 0,45 ml 2-Propano| hinzugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 Minuten gerührt, danach wurde es mit 75 ml Äthylacetat vereinigt, mit Wasser gewaschen (3x10 ml), über MgSO₄ getrocknet und konzentriert, wobei 480 mg (Ausbeute =98,5%) des farblosen, ölartigen N-Methansulfonyl-9-oxo-11«, I 5a-bis-(tetrahydrop yran-2-yIoxy)-5-cis-13-trans-17-phenyl-«a-trisnorprostadienamids (7) erhalten wurden.

Beispiel 13

N-Methansulfonyl-9-oxo-l 1 α,15«-dihydroxy-5-cis-13-trans-l 7-phenyl-tö-trisnorprostadienamid (8)

Eine Lösung von 480 mg=0,76 mmol N-MethansuIfonyl-9-oxo-llo,15«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-S-cis-lS-trans-^-phenyl-ca-trisnorprostadienamid (7) in 15 ml eines 65 :35-Gemisches von Eisessig : Wasser wurde unter Stickstoff bei 25° C während 20 Stunden gerührt, dann wurdte im Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene, rohe OI wurde durch Säulenchromatographie über Kieselerdegel (Mallinckrodt CC-7, 100—200 mesh) unter Verwendung von Mischungen aus Chloroform: Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt Nach der Elution der weniger polaren Verunreinigungen wurde das kristalline N-Methansulfonyl-9-oxo-11 «,15Ä-dihydroxy-5-cis-13-trans-17-phenyl-a)-trisnorprostadienamid (8) in einer Gewichtsmenge von 182 mg (Ausbeute=51,8%) mit F. 125 -125,5° C aus Äthylacetat : Hexan gewonnen.

Weiterhin könnea die anderen N-Alkylsulfonyl-PGErcarboxamide der Erfindung narli den Methoden der Beispiele 12 und 13 synthetisiert werden, indem das geeignete N-AIkylsulfonyl-11,15-Dr-(THP)-PGF₂*- carboxamidzwischenprodukt von Beispiel 10 anstelle der Verbindung (5) in Beispiel 12 eingesetzt wird.

Beispiel 14

N-Acetyl-gÄ-hydroxy-llÄ.lSa-bis-itetrahydropyran-2-y!oxy)-5-cis-13-trans-17-phenyl-aj-tris-

norprostadienamid (9)

Zu einer Lösung von 3,02 g = 63 mmol [4-(AcetyI-aminocarbonyl)-n-butyl]-triphenylphosphoniumbromid in 6 ml trockenem Dimethylsulfoxid unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff wurden 6,08 ml = 12,2 mmol einer 2,05-M-Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid hinzugegeben. Zu dieser roten Ylidlösung wurde tropfenweise eine Lösung von 900 mg = 2,06 mmol 2-[5«-Hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2j3-/3«-[tetrahydropyran-2-yloxy]-

5-phenyl- trans-1 -penten-1 -ylj-cyclopent-1 *-yl]-acetaldehyd-y-hemiacetal (19) in 2,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid während einer Zeitspanne von 20 Minuten zugesetzt. Nach einem weiteren Rühren während 18 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Die basische, wäßrige Lösung wurde auf etwa pH = 3 mit 10%iger wäßriger Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wurde mit Äthylacetat (3 χ 20 ml) extrahiert, und die vereinigten, organischen Extrakte wurden einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, über MgSO* getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft. Dieser feste Rückstand wurde mit Äther verritben und filtriert. Das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie über Kieselerdegel (Baker »Analyzed« Reagent 60—200 mesh) unter Anwendung von Gemischen aus Chloroform : Äthyl

acetat als Elutionsmittel gereinigt Nach der Entfernung der Verunreinigungen mit hohem Rf-Wert wurde das gewünschte N-Acetyl-ga-hydroxy-i l«,15«-bis-(tetrahydropyran^-yloxyJ-S-cis-lS-trans-^-phenyl-w-trisnorprostadienamid (9) als farbloses öl in einer Menge von 800 mg gewonnen (Ausbeute=65,0%). Weiterbin können die anderen N-Alkanoyl- oder N-Benzoyl-ll.lS-bis-fTHPi-PGF^-carboxamidzwischenprodukte der Erfindung nach der Methode <on Beispiel 14 synthetisiert werden, indem das geeignete N-Alkanoyl- oder N-Benzoyl-phosphoniumsalz anstelle des N-Acetyl-phosphoniumsalzes von Beispiel 14 eingesetzt wird und Uas geeignete Hemiacetalzwischenprodukt von Beispiel 5 statt des Hemiacetals (19) in Beispiel 14 verwendet wird.

Beispiel 15

N-Acetyl-

17-phenyl-ta-trisnorprostadienamid (10)

Eine Lösung von 179 mg=0,30 mmol N-Acetyl-9ahydroxy-lla.lSÄ-bis-ftetrahydropyran^-yloxyJ-S-cis- 13-trans-17-phenyl-£i)-trisnorprostadienamid (9) in 6,0 ml eines 65 :35-Gemisches aus Eisessig : Wasser wurde unter Stickstoff bei 25° C für 18 Stunden gerührt, dann wurde im Rotationsverdampfer konzentriert. Das erhaltene, rohe öl wurde durch Säulenchromatographie

jo über Kieselerdegel (Mallinckrodt CC-7,100—200 mesh) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform : Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt Nach der Elution der weniger polaren Verunreinigungen wurde das farblose, kriualline N-AcetyI-9a,ll«,15«-trihydroxy-5-cis-13-trans-17-phenyI-w-trisnorprostadien- amid (10) in einer Gewichtsmenge von 75 mg (Ausbeute =583%) gewonnen, dieses schmolz bei 97 bis 97,5° C aus Äthylacetat: Hexan.
Weiterhin können die anderen N-Alkanoyl- oder N-Benzoyl-PGF^-carboxamide der Erfindung nach der Methode von Beispiel 15 synthetisiert werden, indem das entsprechende N-Alkanoyl- oder N-Benzoyl-11,15-bis-fTHPJ-PGFza-carboxamidzwischenprodukt von Beispiel 14 statt der Verbindung (9) von Beispiel 15 einge-

4> setzt wird.

Beispiel 16

>° N-Acetyl-9-oxo-i 1<x,15<x-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-17-phenyl-<a-trisnorprostadienamid (11)

Zu einer auf -15° C gekühlten Lösung von 202 mg=034 mmol N-Acetyl-ga-hydroxy-ilÄ.ISft-bis-

(tetrahydropyran-2-yIoxy)-5-cis-13-trans-17-phenyl-ω-trisnorprostadienamid (9) in 10 ml analysenreinem Aceton unter einer Stickstoffatmosphäre wurden tropfenweise 0,20 ml Jones-reagens zugesetzt. Nach 30 bo Minuten bei -10°C wurden 0,20 ml 2-Propanol hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 Minuten gerührt, danach wurde es mit 75 ml Äthylacetat zusammengegeben, mit Wasser (3 χ 10 ml) gewaschen, über MgSOi getrocknet und konzentriert, wobei 185 mg h5 (Ausbeute = 91,4%) des farblosen, ölartigen N-Acetyl-

9-oxo-l ljt,15«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-17-phenyl-w-trisnorprostadienamids (II) erhalten wurden.

28 23 855

Beispiel 17

N-Aeetyl-9-oxo-i 1 α,Ι Sa-dihydroxy-S-cis-13-trans-17-phenyl-cu-trisnorprostadienamid (12)

Eine Lösung von 185mg=0,31 mmol N-Acetyl-

ipJ 13-trans-17-phenyl-GJ-trisnorprostadienamid (11) in 10 ml eines 65:35-Gemisches von Eisessig: Wasser wurde unter Stickstoff bei 25° C für 20 Stunden gerührt, dann wurde durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das erhaltene, rohe öl wurde durch Säulenchromatographie über Kieselerdegel (Mallinckrodt CC-7, 100 bis 200 mesh) unter Anwendung von Gemischen aus Chloroform : Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt Nach der Elution der weniger polaren Verunreinigungen wurde das kristalline N-Acetyl-9-oxo-lloc,15«-

dihydroxy-5-cis-l 3-trans-l 7-phenyl-o)-trisnorprostadienamid (12) in einer Gewichtsmenge von 71 mg (Ausbeute=55,4%) mit F. 89—91°C aus Äthylacetat/ Cyclohexan gewonnen.

Weiterhin können die anderen N-Alkanoyl- oder N-Benzoyl-PGErcarboxamide gemäß der Erfindung entsprechend den Methoden der Beispiele 16 und 17 synthetisiert werden, indem das geeignete N-Alkanoyl- oder N-Benzoyl-11,15-bis-(TH P)-PG Fj^-carboxamidzwischenprodukt von Beispiel 14 statt der Verbindung (9) in Beispiel 16 eingesetzt wird.

Beispiel 18

2-[3«,5Ä-Dihydroxy-2/?-(3«-hydroxy-4,4-dimethyl-

5-(2-furyl)-trans-1-penten-yl)-cyclopent-1«-yl]-

essigsäure-y-lacton (21)

Durch Ersatz von 15,4 g = 56,2 mmol von Dimethyl-2-oxo-33-dimethyl-4-(2-furyl)-butylphosphonat 20 für das Dimethyl-2-oxo-4-phenylbutyIphosphonat 13 in Beispiel 1 und unter Anwendung von 12,5 g=4,70 mmol des Lactonausgangsmaterials von Beispiel I und Befolgung der Arbeitsweisen der Beispiele 1,2 und 3 wurden 4,08 g (67%) des gewünschten 2-[3ii_I5«-Dihydroxy-2j?-(3«-hydroxy-4,4-dimethyl-5-(2-furyI)-trans-l-penten-1-yl)-cyclopent-la-yl]-essigsäure-y-lactons 21 hergestellt.

Beispiel 19

2-[5a-Hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2jS?-(3«-(teirahydropyran-2')loxy)-4,4-dimethyl- S-^-furylJ-trans-i-penten-ylJ-cyclopent-lÄ-yl]-

acetaldehyd-y-hemiacetal (22)

Durch Ersatz von 4,08 g 2-[3<*,5*-Dihydroxy-2j?-(3iX-hydroxy-4,4-dimethyl-5-(2-furyl)-trans-1 -penlen-1 -yl)-cyclopent-iÄ-ylJ-essigsäure-y-lacton 21 für das Dihydroxylaclon-Ausgangsmaterial 17 in Beispiel 4 und unter Befolgung der Arbeitsweisen der Beispiele 4 und 5 wurden 5,0 g /77%) des gewünschten 2-[5«-Hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2j3-(3<x-(tetrahydropy- ran-2-yloxy)-4,4-dimethyl-5-(2-furyl)-trans-1-penten-

l-yl)-cyclopent-1«-yl]-acetaldchyd-y-hemiacetals 22 hergestellt.

Beispiel 20

5«-Hydroxy-3<x-(tetrahydropyran-2-yloxy)-

2ß-[3<x-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-dimethyl-

5-(2-furyl)-trans-1 -penten-1 -yl]-1 <v[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1 -ylj-cyclopenlan (23)

Zu einer Lösung von 3.50 g = 7,5 mmol [4-(Tctra/jl-S-yO-n-butylJ-lriphtri/lphosphoniumbromid in 7.0 ml trockenem Dimethylsulfoxid unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff wurden 7,75 ml=14,5 mmol einer 1,87 M Lösung von Natriummethylsulfinylniethid in Dimethylsulfoxid zugegeben. Zu dieser roten YHd-

ϊ lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 1,22 g =2^0 mmol 2-[5a-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yI-

oxy)-2/>-(3Ä-(tetrahydropyran-2-yIoxy)-4,4-dimethyl-

5-(2-furyl)-1 -trans-1 -penten-l -ylj-cyclopent-1 *-yl]-

acetaldehyd-y-hemiacetal (22) in 2,0 ml trockenem Di-

ID methylsulfoxid während einer Zeitspanne von 20 Minuten zugegeben. Nach einem weiteren Rühren für 18 Stunden bei Zimmertemperatur wurde daE Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Die basische, wäßrige Lösung wurde auf ca. pH =3 mit 10%iger wäßriger

ι i Salzsäure angesäuert Die saure Lösung wurde mit Äthylacetat (3 χ 20 ml) extrahiert, und die vereinigten, organischen Extrakte wurden einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, über MgSQ« getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft Dieser feste Rückstand wurde

2D mit Äther verrieben und filtriert. Das Ritrat wurde durch Säulenchromatographit über Kieselerdegel (Baker »Analyzed« Reagent 60—260 mesh) unter Anwendung von Gemischen aus Chloroform : Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt Nach Entfernung der Ver-

2Ί unreinigungen mit hohem Rf-Wert wurde das gewünschte 5«-Hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yI-oxy)-2/?-[3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-dimethyl-5- (2-furyI)-trans-1 -penten-1 -yl]-1 a-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-

2-hexen-1-yl]-cycIopentan (23) als farbloses Öl in einer

*> Gewichtsmenge von 1,13 g (Ausbeute = 833%) gewonnen.

Beispiel 21

3«,5«-Dihydroxy-2/?-[3a-hydroxy-4,4-dimethyl-^J' 5-(2-furyl)-trans-1 -penten-1 -yl]-1 <x-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1 -yl]-cyclopentan (24)

Eine Lösung von 45,1 mg = 0,84 mmol 5«-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2j3-[3<x-(tetrahydropyran-

4i) 2-yloxy)-4,4-dimethyl-5-(2-furyl)-trans-l -penten- 1-yl}· 1«-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-l-yl]-cyclopentan (23) in 10,0 ml eines 65 :35-Gemisches aus Eisessig : Wasser wurde unter Stickstoff bei 25° C während 18 Stunden gerührt, dann wurde durch Rotationsverdampfen

•ti zentriert. Das erhaltene, rohe öl wurde durch Säulenchromatographie über Kieselerdegel (100—200 SAE mesh) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform : Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Nach der Elution der weniger polaren Verunreinigungen wurde

-.» das farblose, ölartige 3<x,5«-Dihydroxy-2j3-{3ft-hydroxy-4,4-dimethyl-5-(2-furyl)-trans-1 -penten-1 -yl]-1 A-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1-yl]-cyclopentan (24) in einer Gewichtsmenge vor 89 mg gewonnen.

Beispiel 22

4«-(Tetrahydropyran'2-yloxy)-2flt-f6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1 -yl]-30-[3ft-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-dimethyl-5-(2-furyl)-trans-l-penten-1-yl]-

cyclopentanon (25)

Zu einer auf — 15°C gekühlten Lösung von 662 mg = 1.22 mmol 5«-Hydroxy-3rt-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2j9-[3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4.4-dimethyl-5-(2-furyl)-1 -trans-1 -penten-1 -yl]-1*-[6-(tetrazol-5-yl)-hi cis-2-hexen-1-yl]-cyclopentan (23) in 15 ml analysenreinem Aceton unter einer Stickstoffatmosphäre wurden tropfenweise 0.615 ml Jones-Reagens zugesetzt Nach 15 Minuten bei - 10"C wurden 0.615 ml 2-Propa-

nol hinzugegeben, das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 Minuten gerührt, danach wurde es mit 75 ml Äthylacetat zusammengegeben, mit Wasser (3 χ 10 ml) gewaschen, über MgSOt getrocknet und konzentriert, wobei 477 mg des farblosen, ölartigen 4«-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2«-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1 -yl]-3/?-[3«-tetrahydropyran-2-yloxy)-4.4-dimethyl-5-(2-furyl)-trans-l-penten-l-yl]-cyclopentanons (25) erhalten wurden.

Beispiel 23

4A-Hydroxy-2rt-6-(tetra/ol-5-vl)-cis-2-hexen-1 -yl-3_/9-(3i\-hydroxy-4.4-dimethyl-5-(2furyl)-1 triins-

1-penten-1-yi)-cyclopentanon (26)

Eine Lösung von 489 mg 4v(Tetrahydropyran-2-vloxy)-2iX-f6-tetrazol-5-yl)-cis-2-hexcnl-vl]-3₍ ^;i[3\-(tctnihydropyran^-yloxy^^-dimethyl·) ^-furyO-trnnsi-penien-i-yij-cyciopenuirion (25) in iO mi eines ή 5 : 35-Gemisches aus Eisessig : Wasser wurde unter Stickstoff bei 25~C für 20 Stunden gerührt, dann wurde durch Rotationseindampfen konzentriert. Das erhaltene, rohe öl wurde durch Säulenchromatographie über Kieselerdegel (Mallinckrodt CC 7 100-200 mc'i) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform : Äthylaceta* als Elutionsmittel gereinigt Nach der Elution der weniger polaren Verunreinigungen wurde das olartige 4A-Hydroxy-2*-[6-(!etra/ol-5yl)-cis-2-hexcn-l-yl]-y (3ii-hydroxy-4.4-dimethyl-5-(2-fiJryl)- i trans-1 -pcnteiil-yl)-cyclopentanon (26) in einer Gev, ichtsmenge von 157 mg gewonnen.

Beispie! 2Λ

N-Methansulfonyl-9\-h\droxy-1 1 v15\-bis-(teti.ihydropyran-2-yloxy)-5-cis-l 3-trans- i6.l6-diiv.e'hvl 17-(2-furyl)-(!)-trisnorprostadienamid (27)

Zu einer Lösung von 3.9 g -7.3 niinol [4-(Me;hansulfonyl-aminocarbonyl)-n-butylj-triphenylph«spho niumbromid in 8.0 ml trockenem Dimethyisuifoxid unier einer Atmosühäre von trockenem Stickstoff wurde;: 7.75 ml= 14,5 mmol einer 1.87 M Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethyisuifoxid hir.7uge geben. Zu dieser roten Ylidlö*ung wurde tropfenweise eine Lösung von 1.22 g = 2.50 mmol 2-[5\-Hydrox\ 3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2^-(J-t-[tetr?.hydropyran-2-yloxy]-4.4-dimethyl-5-(2-furyl)-trans-l-penten-l-vl)-cyclopentl«-yl]-acetaldehyd-;--hemiacetal (72) in 5.0 ml trockenem Dimethyisuifoxid während einer Zeitspanne von 20 Minuten -aigesetzt. Nach einem weiteren Rühren für 18 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Die basische, wäßrige Lösung wurde auf etwa pH = 3 mit 1 N wäßriger Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wurde mit Äthylacetat (3 χ 20 ml) extrahiert, und die vereinigten, organischen Extrakte wurden einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, über MgSOi getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft. Dieser feste Rückstand wurde mit Äther verrieben und filtriert. Das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie über Kieselerdegel (Baker »Analyzed« Reagent 60—200 mesh) unter Verwendung von 2% Dimethyiamin in Äthylacetat und anschließend 10% Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Nach der Entfernung der Verunreinigungen mit hohem Rf-Wert wurde das gewünschte N-MethansuIfonyl^jc-hydroxy-11 *.15«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy )-5-cis-13-trans-16.16-dimethyi-17-(2-furyl)-w-tr;snorprostadienamid (27) als farbloses Öl in einer Gewichtsmenge von 1,14 g gewonnen.

Beispiel 25

N-Methansulfonyl-9«,l l«,15«-trihydroxy-5-cis-

l3-trans-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-oj-trisnorprosta-

dienamid (28)

Eine Lösung von 461 mg = 0.72 mmol N-Methansulfonyl-9«-hydroxy-11rt,15«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-

5-cis-13-trans-16,16-dimcthyl-17-(2-furyl)-t/)-trisnorprostadienamid (27) in 10,0 ml eines 65 :35-Gemisches aus Eisessig : Wasser wurde unter Stickstoff bei 25'C für 18 Stunden gerührt, dann wurde durch Rotations verdampfen konzentriert. Das erhaltene, rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie über Kieselerdegel (Mallinckrodt CC-7, 100 — 200 mesh]ι unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform : Äthylacetat als F.lu ikiriMiiiiiei gereimgi. Nach der Tiution der weniger polaren Verunreinigungen wurde das farblose, olartige

N-Methansulfonyl-9't,11 \,\ 5 vtrihydroxv-5-eis-13-trans-16.16-dimethyl-17-(2-furyl)-rii-1 risnorprostadienamid (28) in einer Gewichtsmengc von 151 mg gewonnen.

Beispiel 2b

N-Methansulfonyl-9-oxo-t 1 \,\ 5.vbis-(tetriihydriipyran-2-yloxy)-5-cis-1 3-trans-16.16-dimethyl-17-(2-fiiryl}-(/)-trisnorprostadienamid (29)

Zu einer auf - 15"C gekühl,on Lösung von 680 mg

= 1.0fi mmol N-Methunsulfofiyl-!H-hydroxy-i i.vi >v bis-(tetrahydropyran-2-ylnxy)->cis-i i-trans-16.16-dimethy1-17-(2-furyl)-(;)-trisnorprostadienamid (27) in 15 m! analysenreinem Aceton unter Stickstoff wurden tropfenweise 0.54 ml Jones-Reagens /ugeset/t. Nach 1 5 Minuten bei - 10 C wurden 0.54 ml 2-Propnno! hinzu gegeben, und das Reaktinnsgemisch wurde weitere 5 Minuten gerührt, danach wurde es mit 75 ml Äthylacetat zusammengegeben, mit Wasser (3 χ 10 ml) gewaschen.

über MgSOj getrocknet und konzentriert, wobei 489 mg des farblosen, ölartieer N-Mt:th:insiilinnyl-9-n\o-11 t.l5.\-bis-(tetrahydropyran-2-ylox>)-5-cis-1 3-trans- !6.16-dimethyM7-(2-furyl)-a>-trisnorprovtad'.enrirnids

(29) erhalten wurden.

Bei

spiel 2/

N-Methjnsulfonyl-Q-oxo-i 1x!5a-dih>droxy-5-cis-13-trans-16.16-dimethyl-l 7-(2-furyl)(tj-trisnor|,!Osta-

dienamid (30)

Eine Lösung von 489 mg N-Methansulfonyi-9-oxo- ! ia.lSa-bis-ftetrahydropyrar.^-yloxyJ-S-cis-n-trans- !6.!6-dimeihy!-!7-{2-furyl)-o)-trisnon3rostadienamid (29) in 10 ml eines 65 : 35-Gemisches aus Eisessig : Wasser wurde unter Stickstoff bei 25^CC für 20 Stunden gerührt, dann wurde durch Rotationseindampfen konzentriert. Das erhaltene, rohe öl wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselerdegel (Mallinckrodt CC-7. 100—200 mesh) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform : Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Nach der Elution der weniger polaren Verunreinigungen wurde das olartige N-Methansulfonyl-9-oxo-

11 iiclSiic-dihydroxy-S-cis-l 3-trans-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-w-trisnorprostadienamid (30) in einer Gewichtsmenge von 157 mg gewonnen.

Beispiel 28

N-Methansulfonyl-9«-hydroxy-l I«,l5*-bis-(tetra-

hydropyran-2-yloxy)-l6,16-dimethyl-17-(2-furyl)-trans-

13-a>-trisnorprostenamid (30)

Eine auf -2O⁰C gekühlte Lösung von 1,0 mmol N-Methansulfonyl-9«-hydroxy-l l«,15a-bis-(tetrahydropvran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-16,16-dimethyl-17-(2-furyi)-w-lrisnorprostadienamidsäure (27) in 50 ml Methanoi wurde in einer Hydrierapparatur bei atmosphärischem Druck unter Verwendung von 1 g 10% Palladium-auf-Kohle als Katalysator und einer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Nach dem praktischen Abschluß der Hydrierung kann der Katalysator aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert werden, und das Lösungsmittel kann im Vakuum aus dem erhaltenen Filirat entfernt werden. Der Rückstand kann dann nach üblichen Arbeitsweisen wie Säulenchromatographie oder Hochdruckflüssigkeitschromatographie zur Gewinnung der in der Überschrift genannten Verbindung gereinigt werden.

Weiterhin können die anderen 11.15-BiS-(THP)-PGFi,-zwischenprodukte der Erfindung nach der Methode von Beispiel 28 synthetisiert werden, indem das geeignete 11,15-BiS-(THP)-PGFj,-Zwischenprodukt aus Beispiel 6, 10, 14, 20 oder 24 anstelle der Verbindung (27) von Beispiel 28 eingesetzt wird.

Beispiel 29

N-Methansulfonyl-9*,1 Ia.l5a-trihydroxy-16.16-dimet' yl-17-(2-furyl)-trans-13-o)-trisnorprostenamid (31)

Eine Lösung von 1,0 mmol N-Methansulfonyl-9t-hydroxy-11 a.l 5*-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethyl-^-^-furylJ-trans-B-w-trisnorprostenamid (30) in 10 ml eines 65 :35-Gemisches aus Eisessig : Wasser wurde unter Stickstoff bei 25" C für etwa 18 Stunden gerührt, dann wurde durch Rotationseindampfen konzentriert. Der Rückstand kann dann durch Säulenchromatographie auf Kieselerdegel (100-200 SAE mesh) zur Gewinnung der in der Überschrift genannten Verbindung gereinigt werden.

Zusätzlich können die anderen PGFi,-Verbindungen der Erfindung nach der Methode von Beispiel 29 synthetisiert werden, indem das geeignete 11.15-BiS-(THP)-PGFi,-Zwischenprodukt aus Beispiel 28 anstelle der •ι Verbindung (30) von Beispiel 29 eingesetzt wird.

Beispiel 30

N-Methansulfonyl-9-oxo-l 1&,l5<x-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13-trans-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-

ω-trisnorprostenamid (32)

Zu einer auf — 15° C gekühlten Lösung von 1,0 mmol N-Methansulfonyl-9*-hydroxy-13-trans-11 m.l 5ft-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)- :. oi-trisnorprostenamid (30) in 15 ml analysenreinem Aceton unter Stickstoff wurden tropfenweise 0.54 ml Jones-Reagens zugesetzt. Nach 15 Minuten bei - 1O⁰C wurden 0,54 ml 2-Propanol hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 Minuten gerührt,

_'ii dann wurde es uurcit Exirakiiuii ^Ut Gewinnung uei in der Überschrifi genannten Verbindung gereinigt.

Beispiel 31

N-Methansulfonyl-9-oxo-l l«,15a-dihydroxy-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-o)-trisnorprostenamid (33)

Eine Lösung von 1,0 mmol N-Methansulfonyl-9-oxo-11 λ,Ι 5*-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13-trans-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-w-trisnorprostenamid (32) in 10 ml

i" eines 65 :35-Gemisches aus Eisessig : Wasser wurde unter Stickstoff bei 25°C für etwa 20 Stunden gerührt, dann wurde durch Rotationseindampfen konzentriert. Der Rückstand kann durch Säulenchromatographie über Kieselerdegel (100—200 SAE mesh) zur Gewin-

n nung der in der Überschrift genannten Verbindung gereinigt werden.

Weiterhin können die anderen PGEi-Verbindungen der Erfindung nach den Methoden von Beispiel 30 und 31 synthetisiert werden, indem das entsprechende

w 11,15-BiS-(THP)-PGFi,-Zwischenprodukt von Beispiel 28 anstelle der Verbindung (31) von Beispiel 30 eingesetzt wird.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. IS-substituierte-oj-Pentanorprostaglandin-derivate der allgemeinen Formel

OK HHH

C—w —C —C —C —Q
H HHH