DE2927715C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Prostaglandinanaloge, auf das Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneistoffe. Die Erfindung betrifft insbesondere 16-Phenoxy- und 16-(o-, -m- oder -p)-substituierte Phenoxyderivate der (dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13- trans-triensäure sowie die pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen, niedrigen Alkylester und Salze derselben.
Prostaglandine sind als chemisch verwendbare Hydroxyfettsäure mit einer Kette von 20 C-Atomen und dem Grundskelett der Prostansäure beschrieben worden:
Die Prostaglandine mit einer Hydroxylgruppe in der C-11 Stellung und einer Ketogruppe in der C-9 Stellung sind als die PGE Reihe bekannt, Prostaglandine mit einer Hydroxylgruppe anstelle der Ketogruppe sind als PGF Reihe bekannt und werden weiter durch ein α oder β Suffix gekennzeichnet, um die Konfiguration der Hydroxylgruppe in dieser Stellung anzuzeigen. Die natürlichen Verbindungen sind die α-hydroxysubstituierten Verbindungen. Sie können ein unterschiedliches Maß ungesättigter Bindungen im Molekül, insbesondere am C-5, C-13 und C-17, enthalten, wobei die Ungesättigtheit ebenfalls durch ein Suffix angezeigt wird. So bezieht sich z. B. die PGF₁ und PGE₁ Reihe auf Prostansäuren mit einer trans-Olefinbindung in der C-13 Stellung, während sich die PGF₂ und PGE₂ Reihe auf Prostadiensäuren mit einer cis-Olefinbindung in der C-5 Stellung und einer trans-Olefinbindung in der C-13 Stellung bezieht. Bezüglich eines Überblicks über Prostaglandine und die Definition der primären Prostaglandine wird z. B auf S.Bergstrom, "Recent Progress in Hormone Research" 22, Seite 153-175 (1966) und "Science" 157, Seite 382 (1967) desselben Autors verwiesen.
Die Herstellung von Derivaten der Prostansäure ist wichtig geworden, seit sich ein äußerst interessanter Bereich biologischer und pharmakologischer Wirksamkeiten der natürlichen Prostaglandine gezeigt hat.
Der wesentliche Teil der Untersuchungen richtete sich auf die Modifikation der beiden Seitenketten oder auf die Modifikation der an den Cyclopentanteil gebundenen Substituenten (vgl. z. B. U. Axen et al "Synthesis", Bd. 1, John Wiley & Sons Inc., New York, N.Y. 1973, und P.H.Bently, Chem.Soc. Reviews, 2, 29 (1973)). Die Synthese von Prostaglandinanalogen mit diäthylenischer (allenischer) Ungesättigtheit in der Carbonsäurekette ist u. a. in der US PS 38 79 438 beschrieben worden. Die Synthese verschiedener Prostaglandinanaloge, in welchen die in den natürlichen Verbindungen an C-15 gebundene Alkylkette durch eine Aryloxymethylengruppe ersetzt ist, ist z. B. in der US PS 38 64 387, 39 54 881 (9-Keto-16-phenoxy-5,13-prostadiensäureverbindungen), 39 85 791 (9-α-Hydroxy-16-phenoxy-4,5,13-prostatriensäureverbindungen) und der BE PS 8 06 995 beschrieben.
Erfindungsgemäß wurden nun bestimmte neue 16-Phenoxy- und 16-substituierte Phenoxy-9-keto-prostaglaninanaloge der folgenden Formel hergestellt:
in welcher R für Wasserstoff, eine niedrige C1-4 Alkylgruppe oder die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze der Verbindungen, in welchen R Wasserstoff bedeutet, steht; und X bedeutet Wasserstoff, o-, m- oder p-Halogen (Fluor, Chlor oder Brom), o-, m- oder p-Methyl oder o-, m- oder p-Methoxy.
Die in der obigen Formel und in den folgenden Formeln als . . . gezeigten Linien zeigen, daß die Substituenten in α-Konfiguration, d. h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanringes, stehen.
Die Doppelbindung am C-13 in den erfindungsgemäßen Verbindungen hat dieselbe Konfiguration wie in natürlichen Prostaglandinen der PGE und PGF Reihe, d. h. die trans-Konfiguration.
Diese neuen Verbindungen besitzen asymmetrische Zentren und können so als racemische "(dl)" Mischungen oder als einzelne 8R-Antimere hergestellt werden. Die racemischen Mischungen können gegebenenfalls in den entsprechenden Stadien durch bekannte Verfahren zur Erzielung einer jeweiligen einzelnen Antimeren aufgetrennt werden.
Falls nicht anders ausgeführt, bezieht sich die hier verwendete Bezeichnung "niedrig Alkyl" auf gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl usw.
Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bezieht sich auf die aus pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Basen einschließlich anorganischer und organischer Basen hergestellten Salze. Die von anorganischen Basen hergeleiteten Salzen umfassen Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, Aluminium-, Ferri-, Manganisalze usw., wobei die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium-, und Magnesiumsalze besonders bevorzugt werden. Die von pharmazeutisch annehmbaren, organischen, nicht-toxischen Basen hergeleiteten Salze umfassen solche primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine einschließlich natürlich vorkommender, substituierter Amine, cyclischer Amine und basischer Ionenaustauscherharze, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Äthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucosamin, N-Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, Polyaminharze usw. Besonders bevorzugte organische, nicht-toxische Basen sind Isopropylamin, Diäthylamin, Äthanolamin, Piperidin, Tromethamin, Cholin und Coffein.
Die erfindungsgemäße neue 9-Ketoverbindung kann nach einem wie folgt dargestellten Verfahren erhalten werden:
In den obigen Reaktionen hat X die oben angegebene Bedeutung und R₁ steht für eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (1) können nach den Verfahren der US PS 39 85 791 hergestellt werden, die hiermit in die vorliegende Anmeldung mitaufgenommen werden.
Die Verbindungen der Formel (1), vorzugsweise diejenigen, in welchen R₁ für Methyl steht, werden mit t-Butyldimethylsilylhalogenid, vorzugsweise t-Butyldimethylsilylchlorid, in Anwesenheit von Imidazol, N-Methylimidazol usw., vorzugsweise Imidazol, in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Pyridin usw., vorzugsweise Dimethylformamid, oder Mischungen derselben bei einer Temperatur von etwa -40°C bis etwa -10°C, vorzugsweise etwa -30°C bis etwa -20°C, für etwa 5 bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 15 bis etwa 20 Stunden, zur Bildung der 9-Keto-11a,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxyverbindungen der Formel (2) umgesetzt. Die sich bildenden Mono- und/oder Trisilyloxyverbindungen können in der unten näher beschriebenen Weise zu Verbindungen der Formel (1) hydrolysiert werden, um als Ausgangsmaterialien zurückgeführt zu werden.
Die Verbindungen der Formel (2) werden dann mit einem Oxidationsmittel, wie Chromtrioxid, Pyridindichromat usw., vorzugsweise Chromtrioxid, in Anwesenheit von Pyridin, Hexamethylphosphortriamid, 3,5-Dimethylpyrazol usw., vorzugsweise Pyridin, oder Pyridiniumchlorchromat mit Natriumacetat und einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dichloräthan usw., vorzugsweise Dichlormethan, oder Mischungen desselben bei einer Temperatur von etwa -10°C bis etwa 30°C, vorzugsweise etwa 15 bis etwa 25°C, für etwa 30 Minuten bis etwa 2 Stunden, vorzugsweise etwa 15 bis etwa 45 Minuten, zur Bildung der 9-Keto-11a,15α-bis- t-butyldimethylsilyloxyverbindungen der Formel (3) behandelt. Zweckmäßig erfolgt diese Reaktion unter wasserfreien Bedingungen in einer inerten Atmosphäre, wie gasförmigem Stickstoff.
Die Verbindungen der Formel (4) erhält man durch Hydrolyse der Verbindungen der Formel (3), vorzugsweise Säurehydrolyse mit einer organischen oder Mineralsäure, wie Essigsäure, Monochloressigsäure, Propionsäure usw., oder Mischungen derselben, vorzugsweise Essigsäure, bei etwa 0 bis etwa 35°C, vorzugsweise etwa 15 bis 25°C, für etwa 10 bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 15 bis etwa 20 Stunden.
Die weitere Hydrolyse der Verbindungen von Formel (4) zur Bildung der freien Säureverbindungen von Formel (5), nämlich den freien 9-Keto-11α,15α-dihydroxysäuren, erfolgt biologisch, vorzugsweise enzymatisch, unter Verwendung einer pankreatischen Lipasepräparation zur Abspaltung der Estergruppe (vorzugsweise der Methylestergruppe) unter Bildung der freien Säure.
Die Verbindungen der Formel (5) können auch durch bekannte Verfahren, z. B. Behandlung der freien Säure mit einem Überschuß eines Diazoalkans, wie Diazomethan, Diazoäthan oder Diazopropan, in Äther- oder Methylenchloridlösung in üblicher Weise in ihre entsprechenden Alkylester umgewandelt werden.
Die Salzderivate der freien 9-Keto-prostatriensäuren der vorliegenden Erfindung (Formel (5)) können hergestellt werden, indem man die entsprechenden freien Säuren mit etwa einem molaren Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Base einschließlich anorganischer und organischer Basen pro molarem Äquivalent freie Säure behandelt. Die von anorganischen Basen hergeleiteten Salze umfassen das Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, Aluminium-, Ferri- und Manganisalz usw., wobei das Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalz besonders bevorzugt wird. Salze, die von pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen, organischen Basen hergeleitet werden, umfassen solche primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine cyclischer Amine und basischer Ionenaustauscherharze, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Äthanolamin, 2-Dimethylamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, Polyaminharze usw. Besonders bevorzugte organische, nicht-toxische Basen sind Isopropylamin, Diäthylamin, Äthanolamin, Piperidin, Tromethamin, Cholin und Coffein.
Die Reaktion erfolgt in Wasser allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100°C, vorzugsweise Zimmertemperatur. Inerte, mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel umfassen z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Das molare Verhältnis der freien Säure zur verwendeten Base wird so gewählt, daß sich das für irgendein besonderes Salz gewünschtes Verhältnis ergibt. Bei der Herstellung z. B. des Calcium- oder Magnesiumsalzes kann die freie Säure als Ausgangsmaterial mit mindestens 0,5 molarem Äquivalent der pharmazeutisch annehmbaren Base zur Bildung eines neutralen Salzes behandelt werden. Bei der Herstellung von Aluminiumsalzen wird mindestens ein drittel molares Äquivalent der pharmazeutisch annehmbaren Base verwendet, wenn ein neutrales Salz als Produkt gewünscht wird.
Im bevorzugten Verfahren können die Calcium- und Magnesiumsalze der erfindungsgemäßen Prostatriensäureverbindungen hergestellt werden, indem man das entsprechende Natrium- oder Kaliumsalz mit mindestens 0,5 molarem Äquivalent Calcium- oder Magnesiumchlorid in einer wäßrigen Lösung allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei etwa 20 bis etwa 100°C behandelt. Die Aluminiumsalze der erfindungsgemäßen Prostatriensäuren werden zweckmäßig hergestellt, indem man die hergestellten freien Säuren mit mindestens einem drittel molaren Äquivalent eines Aluminiumalkoxids, wie Aluminiumtriäthoxid, -tripropoxid usw., in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Cyclohexan usw., bei 20 bis etwa 80°C behandelt. Ähnliche Verfahren können zur Herstellung von Salzen anorganischer Basen angewendet werden, die für eine leichte Reaktion nicht genügend löslich sind.
Die Salzprodukte werden in üblicher Weise isoliert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen prostaglandinartige, biologische Wirksamkeiten und werden daher bei Mensch und Tier in Fällen verwendet, wo die Verwendung von Prostaglandinen angezeigt ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Bekämpfung von Asthmaanfällen geeignet, da sie Bronchodilatoren sind und weiterhin antiallergische Eigenschaften durch Inhibierung der Mediatorfreisetzung zeigen. Weiterhin sind sie bei Mensch und Tier zur Behandlung von Bronchialspasmen oder wann immer Bronchodilatoren angezeigt sind, geeignet. Außerdem zeigen sie Vasodilatoreigenschaften und sind wertvoll bei der Bekämpfung oder Erleichterung von Hypertension bei Mensch und Tier. Ferner zeigen sie bei Mensch und Tier eine wirksame Depression des zentralen Nervensystems und sind als Sedativa geeignet.
Insbesondere und überraschenderweise hat sich gezeigt, daß die 9-Keto-16-phenoxy-4,5,13-prostatrienverbindungen der Formel (1) wirksamere Inhibitoren einer Magensekretion und Ulcusinduktion als die entsprechenden 9-Keto-16-phenoxy- 5,13-prostadienverbindungen sind. Somit sind die Verbindungen der Formel (1) äußerst wertvoll bei der Behandlung und Verhütung von Magen- und Duodenalulcera.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer großen Vielzahl von Dosierungsformen allein oder in Kombination mit anderen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimitteln in Form pharmazeutischer Präparate verabreicht werden, die zur oralen oder parenteralen Verabreichung oder Inhalation im Fall von Bronchodilatoren geeignet sind. Sie werden gewöhnlich als pharmazeutische Präparate verabreicht, die im wesentlichen aus der erfindungsgemäßen freien Säure, dem Salz oder Ester und einem pharmazeutischen Träger bestehen. Der pharmazeutische Träger kann ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Aerosol sein, in dem die Verbindung (freie Säure, Salz oder Ester) gelöst, dispergiert oder suspendiert ist und wahlweise geringe Mengen an Konservierungsmitteln und/oder pH-Puffermitteln enthalten. Geeignete Konservierungsmittel umfassen z. B. Benzylalkohol usw. Geeignete Puffermittel sind z. B. Natriumacetat und pharmazeutische Phosphatsalze usw.
Die flüssigen Präparate können z. B. die Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen oder Elixieren annehmen. Feste Präparate können als Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen usw., vorzugsweise in Einzeldosisform zur einfachen Verabreichung oder genauen Dosierung vorliegen. Geeignete feste Träger sind z. B. pharmazeutische Arten von Stärke, Lactose, Natriumsaccharin, Talkum, Natriumbisulfit usw.
Zur Inhalation kann die freie Säure, das Salz oder der Ester z. B. als Aerosol der Verbindungen oder Salze in einem inerten Treibmittel zusammen mit einem Kolösungsmittel, wie Methanol, sowie wahlweise mit Konservierungs- und Puffermitteln verabreicht werden. Weitere allgemeine Informationen bezüglich der Verabreichung von Aerosolen durch Inhalation finden sind z. B. in der US PS 28 68 691 und 30 95 355.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gewöhnlich in Dosen von etwa 1 µg bis etwa 100 µg pro kg Körpergewicht verabreicht. Die genaue wirksame Dosis variiert selbstverständlich in Abhängigkeit von der Verabreichungsweise, der zu behandelnden Erkrankung und dem Patienten. Zur Erzielung einer Bronchodilation werden z. B. etwa 1 bis etwa 10 µg/kg Köpergewicht durch Aerosol und zur Inhibierung der Magensekretion etwa 1 bis etwa 50 µg/kg Körpergewicht oral verabreicht.
Der folgende Versuch und die Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Selbstverständlich kann die Isolierung der hier beschriebenen Verbindungen durch jedes geeignete Abtrennungs- oder Reinigungsverfahren, wie z. B. Extraktion, Filtration, Verdampfung, Destillation, Kristallisation, Dünnschichtchromatographie, Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie oder Kolonnenchromatographie oder eine Kombination dieser Verfahren erfolgen. Geeignete Abtrenn- und Isolierungsverfahren finden sich u. a. in den folgenden Beispielen, wobei selbstverständlich auch andere äquivalente Verfahren angewendet werden können.
Versuch 1
Dieser Versuch zeigt die Verfahren zur Herstellung einer pankreatischen Lipasepräparation, die zur Umwandlung der Verbindungen der Formel (4) in Verbindungen der Formel (5) verwendet werden kann.
10 g rohe pankreatische Lipase (vgl. Biochem.Biophysics Acta, Bd 23, Seite 264 (1957)) wurden in 65 ccm Wasser bei 0°C suspendiert, die Suspension 1 Stunde bei 0°C gerührt und dann 20 Minuten bei 10 000 × g zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde abgetrennt und zur späteren Verwendung bei 0°C gehalten. Der Niederschlag wurde erneut in 65 ccm Wasser bei 0°C suspendiert und wie vorher zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde abgetrennt und mit der vorher erhaltenen, überstehenden Flüssigkeit kombiniert, dann zu 130 ccm einer gesättigten wäßrigen Ammoniumsulfatlösung bei 0°C unter Rühren zugefügt und 5 Minuten stehen gelassen. Dann wurde die erhaltene Mischung 20 Minuten bei 10 000 × g zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde dekantiert und der Niederschlag gesammelt, in ausreichend Wasser zur Bildung von 125 ccm Lösung gelöst, und zur Wasserlösung wurden 15 ccm gesättigter wäßriger Ammoniumsulfatlösung zugefügt; die erhaltene Suspension wurde dann 20 Minuten bei 10 000 × g zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde gesammelt und mit 100 ccm gesättigtem Ammoniumsulfat behandelt, was eine zweite Suspension lieferte, die in zwei gleiche Anteile geteilt wurde. Jeder Anteil wurde erneut 20 Minuten bei 10 000 × g zentrifugiert, und in jedem Fall wurde die überstehende Flüssigkeit durch Dekantieren verworfen und der Niederschlag gesammelt. Jeder Niederschlag wurde vor der Verwendung bei 4°C gelagert.
Das pankreatische Lipaseesterspaltpräparat wurde dann unmittelbar vor der Verwendung hergestellt, indem man einen der obigen Niederschläge in 25 ccm einer wäßrigen 0,1 M Natriumchloridlösung und 0,05 M Calciumchloridlösung löste und dann durch sorgfältige Zugabe (d. h. Titration) einer 0,1 M wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 7,0 einstellte.
Beispiel 1
Zu einer Lösung aus 0,50 g (dl)-9α,11α,15α-Trihydroxy-16- phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure- methylester (1) mit den folgenden physikalischen Konstanten:
U.V. λ
220, 265, 271, 278 nm (log ε 3,99, 3,11, 3,23, 3,16) ( ε 9792, 1284, 1710, 1437);
N.M.R. δ
3,62 (s, 3 H, OCH₃), 3,89 (m, 1 H, H-11), 3,92 (d, 2 H, H-16, J=6),
4,20 (m, 1 H, H-9), 4,46 (m, 1 H, H-15), 5,11 (m, 2 H, H-4,6),
5,62 (m, 2 H, H-13, 14), 6,8-7,0 (m, 3 H, aromat. -H), 7,15-7,25 (m, 2 H, aromat. -H);
C-13 N.M.R δ (ppm):
23,83, 24,06 (C-3), 27,15 (C-7), 33,22 (C-2), 42,59, 42,72 (C-10), 49,51, 49,77 (C-8), 51,72 (OCH₃), 55,79 (C-12), 71,07 (C-15), 71,85 (C-16), 72,40, 72,53 (C-9), 77,70 (C-11), 89,92, 90,15 (C-6), 90,96 (C-4), 114,82 (C-18), 121,33 (C-20), 129,68 (C-19), 130,36 (C-14), 135,14 (C-13), 158,71 (C-17), 173,80, 173,89 (C-1), 204,32 (C-5); und
M.S. m/e 402 (M+), und
0,45 g Imidazol in 19 ccm trockenem Dimethylformamid wurde unter Rühren bei -25°C 0,50 g t-Butyldimethylsilylchlorid zugefügt. Die Reaktionslösung wurde 16 Stunden bei -30° bis -20°C gerührt, es wurden 250 ccm Diäthyläther zugefügt und die Diäthylätherlösung 2 Mal mit je 50 ccm Wasser gewaschen. Die Diäthylätherlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft und lieferte (dl)-9α-Hydroxy-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyl­ oxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trien­ säuremethylester (2) und eine geringe Menge der entsprechenden Tri- und Mono-t-butyldimethylsilyloxyanalogen.
Die rohe Reaktionsmischung wurde auf einer 100 g Kieselsäuregel enthaltenden Kolonne chromatographiert und mit 15 : 85 Äthylacetat: Hexan eluiert, wodurch man (dl)-9α-Hydroxy-11α,15α- bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta- 4,5,13-trans-triensäuremethylester (2) mit den folgenden physikalischen Konstanten erhielt:
N.M.R. δ
0,85 (s, 9 H, OSiC(CH₃)₂t-Bu), 0,89 (s, 9 H, OSiC(CH₃)₂t-Bu), 3,62 (s, 3 H, OCH₃),
3,81 (d, 2 H, H-16, J=16), 3,95 (m, 1 H, H-11), 4,17 (m, 1 H, H-9),
4,47 (m, 1 H, H-15), 5,14 (m, 2 H, H-4,6), 6,78-7,0 (m, 3 H aromat. -H),
7,15-7,35 (m, 2 H aromat. -H); und
M.S. m/e 645 (M+ - C₄H₉).
Die stärker polaren, monosilylierten und weniger polaren, trisilylierten chromatographischen Fraktionen können z. B. nach dem folgenden Hydrolyseverfahren in die Ausgangstriole der Formel (1) zur anschließenden Umwandlung in Verbindungen der Formel (2) zurückgewandelt werden: eine Lösung aus 0,2 bis 1,0 g der Mono- und Trisilylderivate, die ansonsten den oben beschriebenen Verbindung(en) entsprechen, in 250 ccm einer 65 : 35 Vol.-Mischung aus Essigsäure und Wasser wurde 15 bis 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Essigsäure/Wasser-Mischung wurde unter vermindertem Druck entfernt, worauf sich eine azeotrope Vakuumdestillation mittels 100 ccm Toluol anschloß. Das so erhaltene, regenerierte Triol (1) kann dann direkt in sein 11α,15α-Bis-t-butyl- dimethylsilyloxy-derivat (2) in oben beschriebener Weise umgewandelt werden.
Durch Verwendung einer stöchiometrisch äquivalenten Menge der Methylester von:
(dl)-9α,11α,15α-Trihydroxy-16-o-fluorphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9α,11α,15α-Trihydroxy-16-m-fluorphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9a,11α,15α-Trihydroxy-16-p-fluorphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9α,11α,15α-Trihydroxy-16-o-chlorphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9α,11α,15α-Trihydroxy-16-m-chlorphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9a,11α,15α-Trihydroxy-16-p-chlorphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9α,11α,15α-Trihydroxy-16-o-bromphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9α,11α,15α-Trihydroxy-16-m-bromphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9a,11α,15α-Trihydroxy-16-p-bromphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9α,11α,15α-Trihydroxy-16-o-methylphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9α,11α,15α-Trihydroxy-16-m-methylphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9a,11α,15α-Trihydroxy-16-p-methylphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9α,11α,15α-Trihydroxy-16-o-methoxyphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9α,11α,15α-Trihydroxy-16-m-methoxyphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure und
(dl)-9α,11α,15α-Trihydroxy-16-p-methoxyphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
anstelle des Methylesters der (dl)-9α,11a,15α-Trihydroxy-16- phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure erhielt man in ähnlicher Weise die Methylester von:
(dl)-9α-Hydroxy-11a,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o- fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9α-Hydroxy-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m- fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9α-Hydroxy-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-p- fluorchlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9α-Hydroxy-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o- chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9a-Hydroxy-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m- chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9α-Hydroxy-11α,15a-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-p- chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9α-Hydroxy-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o- bromphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9α-Hydroxy-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m- bromphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9α-Hydroxy-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-p- bromphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9α-Hydroxy-11a,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o- methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9α-Hydroxy-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m- methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9α-Hydroxy-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-p- methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9α-Hydroxy-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o- methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9α-Hydroxy-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m- methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure und
(dl)-9α-Hydroxy-11a,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-p- methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure.
In ähnlicher Weise können andere, ansonsten den obigen Verbindungen entsprechende Ester in die entsprechenden 11α,15α-Bis-t-butyldimethylsilyloxyester umgewandelt werden.
Beispiel 2
0,77 g wasserfreies Chromtrioxid wurde zu einer Lösung aus 1,5 ccm trockenem Pyridin in 20 ccm trockenem Dichlormethan unter Rühren zugefügt und unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre bei 20°C 15 Minuten gerührt, worauf eine Lösung aus 305 mg (dl)-9α-Hydroxy-11α,15a-bis-t-butyldimethylsilyloxy- 16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäuremethylester (2) in 10 ccm trockenem Dichlormethan zugefügt und die Reaktionsmischung 30 Minuten bei 20°C gerührt wurde. Die Lösung wurde vom Rückstand dekantiert und letzterer 2 Mal mit je 200 ccm Diäthyläther gewaschen. Die organischen Lösungen wurden kombiniert, nacheinander 3 Mal mit je 50 ccm Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck erhielt man einen öligen Rückstand, der nach Chromatographie auf einer Kieselsäuregelkolonne mit Eluieren mit 15 : 85 Äthylacetat : Hexan den (dl)-9-Keto-11α,15a-bis-t-butyl­ dimethylsilyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20,-tetranorprosta- 4,5,13-trans-triensäuremethylester (3) mit den folgenden physikalischen Konstanten lieferte:
U.V. g
220, 245, 263, 270, 277 nm (log ε 4,04, 3,34, 3,30, 3,33 3,21) (ε 11089, 2191, 1997, 2116, 1639);
N.M.R. δ
0,86 (s, 9 H, OSi(CH₃)₂t-Bu), 0,89 (s, 9 H, OSi(CH₃)₂t-Bu), 3,62 (s, 3 H, OCH₃),
3,83 (d, 2 H, H-16, J=6), 4,08 (q, 1 H, H-11, J=8), 4,54 (m, 1 H, H-15), 5,09 (m, 2 H, H-4,6), 5,71 (m, 2 H, H-13, 14), 6,78-7,0 (m, 3 H, aromat. -H),
7,15-7,35 (m 2 H, aromat. -H); und
M.S. m/e 628 (M+).
In ähnlicher Weise erhielt man durch Verwendung einer stöchiometrisch äquivalenten Menge des Methylesters der
(dl)-9α-Hydroxy-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o- fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9α-Hydroxy-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m- fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9α-Hydroxy-11a,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-p- fluorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9α-Hydroxy-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o- chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9α-Hydroxy-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m- chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9α-Hydroxy-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-p- chlorphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9α-Hydroxy-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o- bromphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9α-Hydroxy-11a,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m- bromphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9α-Hydroxy-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-p- bromphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9α-Hydroxy-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o- methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9α-Hydroxy-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m- methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9a-Hydroxy-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-p- methylphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9α-Hydroxy-11α,15a-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o- methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
(dl)-9α-Hydroxy-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m- methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure und
(dl)-9α-Hydroxy-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-p- methoxyphenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure
anstelle des Methylesters der (dl)-9α-Hydroxy-11α,15α-bis-t- butyldimethylsilyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta- 4,5,13-trans-triensäure die Methylester der
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o-fluor­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m-fluor­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-91-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-p-fluor­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o-chlor­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15a-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m-chlor­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-p-chlor­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o-brom­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11a,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m-brom­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-p-brom­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o-methyl­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m-methyl­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-p-methyl­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o-methoxy­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m-methoxy­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
bzw.
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-p-methoxy­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
In derselben Weise können andere, ansonsten den obigen Ausgangsverbindungen entsprechende Ester in die entsprechenden Ester-9-keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxyverbindungen umgewandelt werden.
Beispiel 3
Eine Lösung aus 230 mg (dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldi­ methylsilyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13- trans-triensäuremethylester (3) in 260 ccm Essigsäure, die 140 ccm Wasser enthielt, wurde bei 20 bis 25°C 15 bis 20 Stunden gerührt.
Die Essigsäure/Wasser-Mischung wurde unter vermindertem Druck und anschließende azeotrope Destillation bei vermindertem Druck unter Verwendung von 100 ccm Toluol entfernt. Der ölige Rückstand wurde auf einer Kieselsäuregelkolonne chromatographiert und mit 25/75 : 100/0 Äthylacetat/Hexan eluiert und lieferte den (dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-phenoxy- 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethyl­ ester (4) mit den folgenden physikalischen Konstanten:
U.V. λ:
220, 265 271, 277 nm (log ε 4,01, 3,14, 3,24, 3,16) (ε 10 218, 1388, 1732, 1440);
N.M.R. δ
3,63 (s, 3 H, OCH₃), 3,85-4,2 (m, 3 H, H-11, 16), 4,55 (m, 1 H, H-15),
5,07 (m, 2 H, H-13,14), 6,8 -7,05 (m, 3 H, aromat. -H), 7,15-7,38 (m, 3 H, aromat. -H); und
M.S. m/e 400 (M+).
Durch Verwendung einer stöchiometrisch äquivalenten Menge des Methylesters der
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o-fluor­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m-fluor­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-p-fluor­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o-chlor­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m-chlor­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-p-chlor­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o-brom­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m-brom­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-p-brom­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o-methyl­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m-methyl­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-p-methyl­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-o-methoxy­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-m-methoxy­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure und
(dl)-9-Keto-11α,15α-bis-t-butyldimethylsilyloxy-16-p-methoxy­ phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
anstelle des Methylesters der 9-Keto-11α,15α-bis-t-butyl­ dimethylsilyloxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta- 4,5,13-trans-triensäure erhielt man den Methylester der
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-o-fluorphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-m-fluorphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-p-fluorphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-o-chlorphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-m-chlorphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-p-chlorphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-o-bromphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-m-bromphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-p-bromphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-o-methylphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11a,15α-dihydroxy-16-m-methylphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-p-methylphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-o-methoxyphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-m-methoxyphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure bzw.
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-p-methoxyphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
In ähnlicher Weise können andere, ansonsten den obigen Ausgangsverbindungen entsprechende Ester in die entsprechenden Ester-9-keto-11α,15α-hydroxyverbindungen umgewandelt werden.
Beispiel 4
50 mg (dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester (4) wurden mit 20 ccm einer pankreatischen Lipasepräparation, hergestellt gemäß Versuch 1, bei Zimmertemperatur gemischt, die Mischung durch 5 Minuten lange Schallbehandlung emulgiert und dann bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde die Mischung in 125 ccm Aceton gegossen, filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene Rückstand 4 Mal mit je 25 ccm Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert und durch Vakuumverdampfung konzentriert. Das Konzentrat wurde auf Kieselsäuregel-Dünnschichtplatten chromatographiert, wobei 1 : 1 (Vol.) Chloroform : Methanol verwendet wurde. Das Produkt wurde aus dem Kieselsäuregel mit 3 : 1 (Vol.) Äthylacetat : Methanol entfernt. Nach Filtrieren und Vakuumverdampfung des Lösungsmittels erhielt man die (dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-phenoxy- 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure (5) als Öl.
Durch Verwendung einer stöchiometrisch äquivalenten Menge des Methylesters der
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-o-fluorphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-m-fluorphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-p-fluorphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-o-chlorphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-m-chlorphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-p-chlorphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-o-bromphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-m-bromphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-p-bromphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-o-methylphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-m-methylphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-p-methylphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-o-methoxyphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-m-methoxyphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure und
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-p-methoxyphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
anstelle des Methylesters der (dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy- 16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure erhielt man die jeweilige freie Säure.
In derselben Weise können andere, ansonsten den obigen Ausgangsmaterialien entsprechende Ester in die entsprechende freie 9-Keto-11α,15α-dihydroxysäureverbindung umgewandelt werden.
Beispiel 5
Zu einer Lösung aus 92 mg (dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16- phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure in 10 ccm Methanol wurde 1,0 molares Äquivalent einer 0,1 N Lösung von Natriumcarbonat zugefügt und die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und lieferte das Natriumsalz der (dl)-9-Keto-11α,15α-di­ hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäure.
Durch Verwendung von 1,0 molarem Äquivalent Kaliumbicarbonat (in Form einer 0,1 N Lösung) anstelle des Natriumcarbonates im obigen Verfahren erhielt man das Kaliumsalz der (dl)-9- Keto-11α,15α-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta- 4,5,13-trans-triensäure.
In ähnlicher Weise können die Natrium- und Kaliumsalze der anderen 9-Keto-prostatriensäuren von Beispiel 4 erhalten werden, d. h. der
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-o-fluorphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-m-fluorphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-p-fluorphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-o-chlorphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11a,15α-dihydroxy-16-m-chlorphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-p-chlorphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-o-bromphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-m-bromphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-p-bromphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-o-methylphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-m-methylphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-p-methylphenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-o-methoxyphenoxy- 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-m-methoxyphenoxy- 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure und
(dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-p-methoxyphenoxy- 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure
Beispiel 6
Zu einer Lösung aus 20 mg (dl)-9-Keto-11a,15α-dihydroxy-16- phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure in 5 ccm Methanol wurde eine Mischung aus 1 ccm konz. Ammoniumhydroxidlösung und 2 ccm Methanol zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft; so erhielt man das Ammoniumsalz der (dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20- tetranorprosta-4,5,13-trans-triensäure.
Wurden im obigen Verfahren anstelle von Ammoniumhydroxid Dimethylamin, Diäthylamin oder Dipropylamin verwendet, dann erhielt man die entsprechenden Salze der (dl)-9-Keto-11α,15α- dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13- trans-triensäure.
In ähnlicher Weise können die Ammonium-, Dimethylamin-, Diäthylamin- und Di-propylaminsalze der anderen 9-Keto- prostatriensäuren von Beispiel 4 hergestellt werden.
Beispiel 7
Zu einer Mischung aus 30,6 mg Procain (1,0 molares Äquivalent) und 1,5 ccm wäßrigem Methanol wurden 50 mg (dl)-9-Keto- 11α,15α-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta- 4,5,13-trans-triensäure in 10 ccm Methanol zugefügt und die erhaltene Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt. Dann wurde sie unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und lieferte das Procainsalz der (dl)-9-Keto- 11α,15α-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta- 4,5,13-trans-triensäure.
In ähnlicher Weise wurde das Lysin-, Coffein-, Tromethamin- und Argininsalz der genannten Säure erhalten.
Ebenso kann man die Procain-, Lysin-, Coffein-, Tromethamin- und Argininsalze der anderen 9-Keto-prostatriensäuren von Beispiel 4 herstellen.
Beispiel 8 Bestimmung der durch Histamin induzierten Magensäurensekretion
Im Versuch werden männliche Strague-Dawley (Hilltop) Ratten verwendet. Am Hals der Tiere war ein ringförmiger Kunststoffkragen befestigt, um einen Zugang zu Nahrung oder Faeces zu verhindern und die Leerung des Magens während der 48stündigen Fastendauer sicherzustellen. Die Testverbindungen wurden oral durch Magensonde am Morgen des Versuches 30 Minuten vor der Operation verabreicht. Während des Versuches waren die Tiere mit Äther anaesthetisiert, und es wurde eine Ligatur am Duodenum neben dem Magenpförtner und eine weitere am Oesophagus hinter dem Kehlkopf angelegt. Die Laparotomie wurde mit Wundklammern verschlossen, und für die anschließenden 3 Stunden wurden subkutan alle 15 Minuten 2,5 mg/kg Histamindiphosphat zur Stimulation der Magensäuresekretion injiziert. Am Ende der 3 Stunden wurden die Ratten geschlachtet, der Magensaftgehalt des Magens aspiriert und sein Volumen festgestellt. Ein Aliquot des Saftes wurde mit 0,02 N NaOH auf pH 7,0±0,1 Endpunkt auf einem pH Messer titriert. Die sekretierte Magensäure wurde als Milliäquivalente pro 100 g Körpergewicht berechnet. Die behandelten Gruppen wurden statistisch mit einer Kontrolle verglichen. In diesem Test zeigte der (dl)-9-Keto-11α,15α- dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans- triensäuremethylester in Dosen von 7,5 bis 1000 µg/kg eine ID₅₀ von 21 µg/kg.
Beispiel 9
Männliche Simonsen-Mäuse von 18 bis 24 g Gewicht wurden in Gruppen zu je 8 Tieren geteilt. Jede Dosis wurde 8 Mäusen verabreicht. Die Injektionen erfolgte über die Schwanzvene. Die Testmäuse wurden während der nächsten 48 Stunden beobachtet, und zwar mit den folgenden Ergebnissen.
Bei diesem Test zeigte der (dl)-9-Keto-11a,15α-dihydroxy- 16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(t)-triensäure-methylest-er eine LD₅₀ von 1,45 mg/kg.

Claims (4)

1. (dl)-16-Phenoxy-9-keto-prostatriensäurederivate der allgemeinen Formel: in welcher R Wasserstoff oder eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet und X für Wasserstoff, o-, m- oder p-Halogen (Fluor, Chlor oder Brom), o-, m- oder p-Methyl oder o-, m- oder p-Methoxy steht, und die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze der Verbindungen, in welchen R Wasserstoff bedeutet.
2. (dl)-9-Keto-11α,15α-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta- 4,5,13-trans-triensäuremethylester.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) Schutzgruppen an den 11α- und 15α-Stellungen entfernt und so eine Verbindung der Formel erhält, in welcher R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben; oder
  • b) einen Ester unter Bildung der entsprechenden freien Carbonsäure oder eines Salzes derselben hydrolysiert;
  • c) gegebenenfalls die Carbonsäure in einen Ester oder ein nicht-toxisches pharmazeutisches Salz umwandelt; oder
  • d) ein Salz der Carbonsäure unter Bildung einer Verbindung der Formel (A), in welcher R für Wasserstoff steht, ansäuert.
4. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 als Arzneistoffe.
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