NO150836B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (dl)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (dl)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO150836B NO150836B NO792283A NO792283A NO150836B NO 150836 B NO150836 B NO 150836B NO 792283 A NO792283 A NO 792283A NO 792283 A NO792283 A NO 792283A NO 150836 B NO150836 B NO 150836B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenoxy
- compounds
- keto
- formula
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 20
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 abstract description 8
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 abstract description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 6
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 abstract description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 abstract description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- -1 carbon chain hydroxy fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOKCLXLGAXAGHG-YNCPXXJVSA-N O=C1[C@H](CC=C=CCCC)[C@H](CC1)C=CCC(CCCC)OC1=CC=CC=C1 Chemical class O=C1[C@H](CC=C=CCCC)[C@H](CC1)C=CCC(CCCC)OC1=CC=CC=C1 UOKCLXLGAXAGHG-YNCPXXJVSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- ZHIBQGJKHVBLJJ-UHFFFAOYSA-N histamine phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.NCCC1=CNC=N1 ZHIBQGJKHVBLJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027125 histamine-induced gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000000130 luteolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003166 prostaglandin E2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye terapeutisk virksomme 16-fenoksy- og 16-(o, m eller p)-substituerte fenoksyderivater av (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroksy-17,18, 19,20-tetranorprosta-4,3,13-trans-triensyre.
Prostaglandiner er klassisk blitt beskrevet som kjemisk nærstående 20 karbonkjedede hydroksyfettsyrer med et basis-skjellett slik man finner det i prostanoinsyre:
Prostaglandiner som har en hydroksylgruppe i C-ll-stillingen
og en ketogruppe i C-9-stillingen, er kjent som PGE-seriene, mens de som har en hydroksylgruppe istedet for ketogruppen,
er kjent som PGF-seriene, og blir ytterligere betegnet med et a- eller 3-suffiks for å angi konfigurasjonen på hydrok-sylgruppen i nevnte stilling. De naturlige forbindelser er a-hydroksysubstituerte forbindelser.
Det kan være forskjellige grader av umettethet i molekylet,
da spesielt ved C-5, C-13 og C-17, og umettetneten blir også angitt ved hjelp av et suffiks. Således vil f.eks.
PGFj- og PGE^-seriene referere seg til prostanoinsyrer med
en trans-olefinbinding ved C-13-stillingen, mens PGF2- og PGE2-seriene refererer seg til prostadiensyrer med en cis-olefinbinding i C-5-stillingen og en trans-olefin-
binding ved C-13-stillingen. For en nærmere oversikt over prostaglandiner og definisjonen av primære sådanne, se f.eks. S. Bergstrøm, "Recent Progress in Hormone Research 22", pp. 153-175 (1966) og "Science" 157, side 382 (1967)
av samme forfatter.
Fremstillingen av derivater av prostansyre har vist seg å
bli stadig viktigere ettersom man har kunnet påvise at
naturlige prostaglandiner har en rekke interessante biologiske og farmakologiske aktiviteter.
Størstedelen av undersøkelsene er blitt fokusert på modi-fikasjonen av de to sidekjedene, eller modifikasjoner av substituentene knyttet til cyklopentangruppen (se f.eks.
U. Axen et al., "Synthesis" Vol. 1, John Wiley and Sons Inc., New York, N.Y. 1973 og P.H. Bently, "Chem. Soc. Reviews"
2, 29 (1973)). Det er bl.a. beskrevet syntesen av prostaglandinanaloger med en dietylenisk (allenisk) umettethet i karboksylsyrekjeden, se f.eks. US-patent nr. 3.879.438. Syntesen av flere prostaglandinanaloger hvor alkylkjeden knyttet til C-15-stillingen i de naturlige forbindelsene er blitt erstattet med en aryloksymetylengruppe, er bl.a. angitt i US-patentene nr. 3864.387, 3.954.881 (9-keto-16-fenoksy-5,13-prostadienforbindelser), 3.985.791 (9a-hydroksy-16-fenoksy-4,5,13-prostatrienforbindelser) og belgisk patent nr. 806.995.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles nye 16-fenoksy-og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostaglandinanaloger med formelen:
hvor R^ er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, og X er hydrogen, o-, m- eller p-halogen (fluor, klor eller brom), o-, m- eller p-metyl eller o-, m- eller p-metoksy.
Linjene som er vist i ovennevnte formel og i de ettefølgende formler som "" indikerer at substituentene er i en ot-konfigurasjon, dvs. under planet i cyklopentanringen. Dobbeltbindingen ved C-13 i forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har samme konfigurasjon som i naturlige prostaglandiner av PGE- og PGF-seriene, dvs. i trans-konfigurasjon.
De nye forbindelsene har assymetriske sentra og kan således fremstilles som racemiske (dl) blandinger eller som individuelle 8R-antimerer. De racemiske blandinger kan, om ønsket, spaltes på passende syntesetrinn ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter for oppnåelse av de respektive individuelle antimerer.
Alkylgruppen omfatter rette eller forgrenete alkylgrupper som, som nevnt, har opptil 4 karbonatomer, dvs. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og lignende.
I US-patent nr. 3.985.791 beskrives beslektede prostatrien-syrederivater og hovedforskjellen mellom disse og de som fremstilles ifølge oppfinnelsen finnes ved 9-stillingen, idet forbindelsene med formel (4) har en ketogruppe, mens forbindelsene i nevnte US-patent har en hydroksylgruppe. Videre anvendes forbindelsene med formel (4) hovedsakelig for behandling og hindring av sår i magesekken og i tolvfingertarmen, mens forbindelsene i nevnte US-patent er særlig egnet som luteolytiske midler hos pattedyr av hunn-kjønn.
Forbindelsene med formel (4) fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man hydrolyserer en forbindelse med formelen:
hvor R^ og X har de ovenfor angitte betydninger.
Hele reaksjonssekvensen inklusive oppnåelsen av utgangs-materialet kan illustreres som følger:
hvor R^ og X har de ovenfor angitte betydninger.
Utgangsforbindelsene med formel (1) kan fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåter som er angitt i US-patent nr. 3.985.791.
Forbindelser med formel (1), fortrinnsvis de hvor R-^ er metyl, behandles med T-butyldimetylsilylhalogenoid, fortrinnsvis t-butyldimetylsilylklorid, i nærvær av imidazol, N-metylimidazol og lignende, fortrinnsvis imidazol, i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid, pyridin og lignende, fortrinnsvis dimetylformamid, eller blandinger av disse, ved temperaturer fra -40°C til -10°C, fortrinnsvis fra -30° til -20°C, i tidsrom fra 5 til 24 timer, fortrinnsvis fra 15-20 timer, hvorved man får fremstilt 9-keto-lla,ISa-bis-t-butyldimetyl-silyloksyf orbindelser med formel (2). Eventuelle mono- og/ eller trisilyloksyforbindelser som eventuelt blir dannet, kan hydrolyseres slik det mer detaljert er beskrevet i det etterfølgende, hvorved man får fremstilt forbindelser med formel (1) som så kan resirkulere som utgangsforbindelser.
Forbindelsene med formel (2) blir så behandlet med et oksyda-sjonsmiddel, f.eks. kromtrioksyd, pyridindikromat og lignende, fortrinnsvis kromtrioksyd, i nærvær av pyridin, heksametylfosfortriamid, 3,5-dimetylpyrazol og lignende, fortrinnsvis pyridin, eller pyridiniumklorkromat med natriumacetat, og et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. diklormetan, dikloretan og lignende, fortrinnsvis diklormetan, eller blandinger av disse, ved temperaturer fra -10° til +30°C, fortrinnsvis fra +15° til +25°C, i tidsrom fra 30 min. til 2 timer, fortrinnsvis fra 15. min. til 45 min., hvorved man får fremstilt 9-keto-lla,15a-bis-t-butyldimetylsilyloksy-forbindelser med formel (3). Fordelaktig kan denne reak-sjonen utføres under vannfrie betingelser i en inert atmos-fære, f.eks. under nitrogengass.
Forbindelser med formel (4) fremstilles ved hydrolyse av forbindelser med formel (3), fortrinnsvis syrehydrolyse med en organisk syre eller mineralsyre, f.eks. eddiksyre, monokloreddiksyre, propionsyre og lignende, eller blandinger av slike syrer, fortrinnsvis eddiksyre, ved temperaturer fra 0 til 35°C, fortrinnsvis fra 15° til 25°C, i tidsrom fra 10 til 24 timer, fortrinnsvis fra 15 til 20 timer.
Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har prostaglandin-lignende biologiske aktiviteter, og kan således brukes ved behandlingen av pattedyr, hvor det er ønskelig med bruk av prostaglandiner. Således kan forbind-eiser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse brukes for kontroll av astma-anfall, fordi de er bronkodilatorer og fordi at de dessuten viser anti-allergiske egenskaper ved at de hemmer en mediatorfrigjøring. I tillegg til dette kan de brukes for behandling av bronkierkramper hos pattedyr, eller alle de steder hvor det er ønskelig med bronkodilatorer. Forbindelsene viser også vasodilaterende egenskaper og kan derfor brukes for å kontrollere eller å lindre for høyt blodtrykk hos pattedyr, foruten at de har en sentralnervesystemdepressiv aktivitet hos pattedyr, og kan således brukes som beroligende midler.
Mer spesielt og overraskende har det vist seg at de fremstilte 9-keto-16-fenoksy-4,5,13-prostatrienforbindelser har vist seg å være sterkere hemmere for magesaftutskillelse og følgelig sterkere midler mot magesårdannelse enn de tilsvarende 9-keto-16--f enoksy-5 ,13-prostandienforbindelser . Således er de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser verdifulle ved behandling og hindring av magesår både i magesekken og i tolvfingertarmen.
De fremstilte forbindelser kan tilføres i en rekke forskjellige doseringsformer, enten alene eller i kombinasjon med andre farmasøytisk forenelige preparater, og kan brukes i form av farmasøytiske preparater beregnet for oral eller parenteral tilførsel eller for innhalering i forbindelse med bronkodilatorer. Typisk vil de tilføres som farma-søytiske preparater inneholdende i alt vesentlig den aktive forbindelsen og en farmasøytisk bærer. Den farmasøytiske bæreren kan enten være et fast materiale, en væske eller en aerosol, hvor forbindelsen er oppløst, dispergert eller suspendert, og kan dessuten inneholde mindre mengder av konserverende midler og/eller buffermidler for justering av pH. Som egnede konserveringsmidler kan man f.eks. bruke benzylalkohol og lignende. Egnede buffere innbefatter f.eks. natriumacetat og farmasøytiske fosfatsalter og lignende.
De flytende preparatene kan f.eks. være i form av oppløs-ninger, emulsjoner, suspensjoner, siruper og lignende. De faste preparatene kan være i form av tabletter, pulvere, kapsler, piller og lignende, fortrinnsvis i enhetsdoserings-form for enkel tilførsel eller mer nøyaktig dosering.
Egnede faste bærestoffer innbefatter f.eks. farmasøytisk kvalitet av stivelse, laktose, natriumsakkarin, talkum, natriumbisulfitt og lignende.
For innhalering kan forbindelsene med formel (4) tilføres
som en aerosol som innbefatter forbindelsene i et inert drivmiddel sammen et kooppløsningsmiddel, f.eks. metanol, sammen med eventuelle konserveringsmidler og buffere. Før ytterligere informasjon angående innhalgeringstilførsel av aerosoler, vises det til US-patentene nr. 2.868.691 og 3.095.355.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse vil typisk tilføres i doser på 1-100 yg pr. kg kroppsvekt. Den presise effektive dose vil selvsagt være avhengig av til-førselsmåten, den tilstand som skal behandles, samt pasienten. For f.eks. å oppnå en bronkodilatering vil man måtte tilføre 1-10 yg pr. kg kroppsvekt i en aerosol, og for å hemme magesyreutskillelse må man tilføre 1-50 yg pr. kg kroppsvekt oralt.
Følgende eksempel illustrerer oppfinnelsen. Det er under-forstått at isolering av de her beskrevne forbindelser kan utføres på mange egnede måter hva angår utseparering og rensning, f.eks. ekstraksjon, fordampning, filtrering, destillasjon, krystallisering, tynnsjiktkromatografi, høytrykks-væskekromatografi eller kolonnekromatografi eller ved en kombinasjon av disse fremgangsmåter. Illustrasjoner på egnet separasjons- og isolasjonsteknikk fremgår av de fremstillinger og eksempler som er beskrevet nedenfor.
Man kan selvsagt også bruke andre fremgangsmåter for separasjon og rensning.
Eksempel
a) En oppløsning av 0,50 g (dl)-9a,lia,15a-trihydroksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensyremetylester (1) med følgende fysikalske konstanter: MeOH U.V. %l£g 220, 265, 271, 278 nm (log e 3,99, 3,11, 3,23,
3,16) (£9792, 1284, 1710, 1437);
CDC1
N.M.R. «TMS 3 3,62 (S'3H'0CH3)
3,87 (m, 1H, H-ll)
3,92 (d, 2H, H-16, J=6)
4,20 (m, 1H, H-9)
4,46 (m, 1H, H-15)
5,11 (m, 2H, H-4,6)
5,62 (m, 2H, H-13,14)
6,8-7,0 (m, 3H, aromatisk-H)
7,15-7,25 (m,2H, aromatisk-H);
C-13 N.M.R. 6(ppm) 23,83, 24,06 (C-3), 27,15 (C-7), 33,22 (C-2), 42,59, 42,72 (C-10), 49,51, 49,77 (C-8), 51,72 (OCH3), 55,79 (C-12), 71,07 (C-15), 71,85 (C-16), 72,40, 72,53 (C-9), 77,70 (C-ll), 89,92, 90,15 (C-6), 90,96 (C-4), 114,82 (C-18), 121,33 (C-20), 129,68 (C-19), 130,36 (C-14), 135,14 (C-13), 158,71 (C-17), 173,80, 173,89 (C-l), 204,32 (C-5); og M.S. m/e 402 (M+) og 0,45 g imidazol i 19 ml tørr dimetylformamid ble under omrøring ved -25°C tilsatt 0,50 g t-butyldimetylsilylklorid, Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved fra -30°C til -20°C i 16 timer, hvoretter 250 ml dietyleter ble tilsatt, og eteroppløsningen vasket med to 50 ml porsjoner av vann. Dietyleteroppløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet under redusert trykk, hvorved man fikk (dl)-9a-hydroksy-lla,15a-bis-t-butyldimetylsilyloksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensyremetylester (2) og en mindre mengde av tri- og mono-t-butyldimetylsilyloksyanalogene tilsvarende denne forbindelse.
Den urene reaksjonsblandingen ble kromatografert på en kolonne inneholdende 100 g silisiumdioksygel og eluert med etylacetatheksan (15:85), hvorved man fikk (dl)-9a-hydroksy-lla,15a-bis-t-butyldimetylsilyloksy-16-fenoksy-17 , 18 , 19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensyremetylester (2)
med følgende fysikalske konstanter:
N.M.R.S^MS3"3 0 ,85 (S' 9H' 0SiC(CH3) 2t-Bu)
0,89 (s, 9H, OSiC(CH3)2t-Bu)
3,62 (s, 3H, OCH3)
3,81 (d, 2H, H-16, J=16)
3,95 (m, 1H, H-ll)
4,17 (m, 1H, H-9)
4,47 (m, 1H, H-15)
5.14 (m, 2H, H-4,6)
6,78 - 7,0 (m, 3H, aromatisk-H)
7.15 - 7,35 (m, 2H, aromatisk-H);
og M.S. m/e 645 (M+ - Hg).
De mer polare monosilylerte og de mindre polare trisilyl-erte kromatografiske fraksjoner kan omdannes til utgangs-forbindelsen med formel (1) for deretter å omdanne dette igjen til forbindelse med formel (2), ved f.eks. å bruke følgende hydrolysefremgangsmåte: En oppløsning av 0,2-1,0 g av nevnte mono- og trisilylderi-vatene som ellers tilsvarer de forbindelser som er beskrevet ovenfor, i 250 ml eddiksyre-vann (65/35; vol./vol.) ble ved romtemperatur omrørt i 15-20 timer. Eddiksyre-vannet ble fjernet under redusert trykk fulgt av en azeotrop vakuum-destillasjon, idet man brukte 100 ml toluen. Den således oppnådde regenererte triol (1) kan så direkte omdannes til sitt lia,15a-bis-t-butyldimetylsilyloksyderivat (2) slik dette er beskrevet ovenfor.
b) 0,77 g vannfritt kromtrioksyd ble tilsatt en omrørt oppløsning av 1,5 ml tørr pyridin i 20 ml tørr diklormetan
og omrørt under en tørr nitrogenatmosfære ved 20°C i 15 minutter, hvoretter man tilsatte en oppløsning av 305 mg (dl)-9a-hydroksy-lla,15a-bis-t-butyl-dimetylsilyloksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensyremetylester (2) i 10 ml tørr diklormetan, hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt i en halv time ved 20°C. Opp-
løsningen ble avhelt fra resten og denne ble vasket med to 200 ml porsjoner av dietyleter. De organiske oppløsninger ble kombinert, vasket suksessivt med tre 50 ml porsjoner med vann og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Fordampning under redusert trykk gir en oljeaktig rest som ble kromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne, idet man ut-førte en eluering med etylacetat-heksan (15:85), hvorved man fikk (dl)-9-keto-lla,15a-bis-t-butyldimetylsilyloksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensyremetylester (3) med de følgende fysikalske konstanter:
MeOH
U.V. X mak, s.220, 245, 263, 270, 277 nm
(log e 4,04, 3,34, 3,30, 3,33, 3,21) (ell089, 2191, 1997, 2116, 1639);
cnr i N.M.R. ^TMS 0,86 (S' 9H' °Si(CH3)2t_Bu)
0,89 (s, 9H, OSi(CH3)2t-Bu)
3,62 (s, 3H, OCH3)
3,83 (d, 2H, H-16, J=6)
4.08 (q, 1H, H-ll, J=8)
4,54 (m, 1H, H-15)
5.09 (m, 2H, H-4,6)
5,71 (m, 2H, H-13, 14)
6,78 - 7,0 (m, 3H, aromatisk-H)
7,15 - 7,35 (m, 2H, aromatisk-H),
og M.S. m/e 628 (M+).
c) En oppløsning av 230 mg (dl)-9-keto-lla,15a-bis-t-butyldimetylsilyloksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranor-prosta-4,5,13-trans-triensyremetylester (3) i 260 ml eddiksyre inneholdende 140 ml vann ble omrørt ved 20-25°C i 15-20 timer.
Eddiksyrevannet ble fjernet under redusert trykk fulgt av
en azeotrop destillasjon ved redusert trykk, idet man brukte 100 ml toluen. Den oljeaktige rest ble kromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne og eluert med etylacetat-
heksan (25/75:100/0), hvorved man fikk (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensyremetylester (4) med følgende fysikalske konstanter : U.V. xMe?H 220, 265, 271, 277 nm (log e 4,01,
maks.
3,14, 3,24, 3,16) (e 10,218, 1388, 1732, 1440);
mn
N.M.R. <5^g 3 3 ,63 (s, 3H, OCH3>
3,85-4,2 (m, 3H, H-ll, 16)
4,55 (m, 1H, H-15)
5.07 (m, 2H, H-13, 14)
6.08 - 7,05 (m, 3H, aromatisk-H)
7,15 - 7,38 (m, 3H, aromatisk-H);
og M.S. m/e 400 (M+).
Histaminindusert magesyresekresjonsprøve
Forsøk_A
Sprague-Dawley (Hilltop) hannrotter ble brukt i dette for-søket. Dyrene hadde en sirkelformet plastkrage festet om-kring nakken for å hindre adgang til mat eller avføring og for å sikre en tømming av magen i løpet av 48 timers sulteperiode. Prøveforbindelsene ble tilført oralt ved hjelp av et rør den morgenen eksperimentet skulle utføres, og 30 minutter før operasjonen. Under denne fremgangsmåten ble dyrene eterbedøvet, og en ombinding ble plassert på tolvfingertarmen nær den pyloriske ringmuskelen, og en annen på esofagusposterior til larynks. Laparotomien ble lukket med treklyper, og 2,5 mg pr. kg kroppsvekt av histamindi-fosfat ble injisert subkutant, og ved 15 minutters inter-valler deretter i 3 timer for stimulering av magesyresekre-sjonen. Ved slutten av 3 timers-perioden ble-rottene obdu-sert, og magesyreinnholdet i magen tatt ut og dets volum ble målt. En mengde av magesyren ble titrert med 0,02 N NaOH til pH = 7,0 ± 0,1 sluttpunkt på et pH-meter. Mage-syre utskilt ble så beregnet som milliekvivalenter pr.
100 g kroppsvekt. Behandlede grupper ble så sammenlignet
statistisk for kontroll. I denne prøven ble (dl)-9-keto-lla , 15a-dihydroksy-16-fenoksy-17,18,19, 20-tetranorprosta-4,5,13(t)-triensyremetylester gitt i doser på 7,5-1000 pg/ kg, og man fant at forbindelsen hadde ID^q på 21 ug/kg.
Forsøk_B
Simonsen hannmus (18-24 g) ble oppdelt i to grupper på 8 dyr. Hver dose ble gitt til 8 mus. Injeksjoner ble utført via halevenen. Prøvede mus ble observert i løpet av de neste 48 timer.
Resultat:
I denne prøven fant man at (dl)-9-keto-lla,15a-dihydroksy-16-fenoksy-17,18,19,2 0-tetranorprosta-4,5,13(t)-triensyremetylester hadde en LD^q på 1,45 mg/kg kroppsvekt.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen:hvor er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, og X er hydrogen, o-, m- eller p-halogen (fluor, klor eller brom), o-, m- eller p-metyl eller o-, m- eller p-metoksy, karakterisert ved at man hydrolyserer en forbindelse med formelen: hvor R^ og X har de ovenfor angitte betydninger.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/922,957 US4178457A (en) | 1978-07-10 | 1978-07-10 | (dl)-16-Phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO792283L NO792283L (no) | 1980-01-11 |
| NO150836B true NO150836B (no) | 1984-09-17 |
| NO150836C NO150836C (no) | 1985-01-09 |
Family
ID=25447871
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO792283A NO150836C (no) | 1978-07-10 | 1979-07-09 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (dl)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyrederivater |
| NO840256A NO152296C (no) | 1978-07-10 | 1984-01-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (dl)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyre-derivater |
| NO840258A NO152212C (no) | 1978-07-10 | 1984-01-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (d1)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyrederivater |
| NO840257A NO152211C (no) | 1978-07-10 | 1984-01-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (d1)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyrederivater |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO840256A NO152296C (no) | 1978-07-10 | 1984-01-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (dl)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyre-derivater |
| NO840258A NO152212C (no) | 1978-07-10 | 1984-01-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (d1)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyrederivater |
| NO840257A NO152211C (no) | 1978-07-10 | 1984-01-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (d1)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyrederivater |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4178457A (no) |
| EP (1) | EP0008003B1 (no) |
| JP (1) | JPS5513282A (no) |
| KR (1) | KR890002773B1 (no) |
| AT (1) | ATE2427T1 (no) |
| AU (1) | AU527516B2 (no) |
| CA (1) | CA1149802A (no) |
| CS (1) | CS209927B2 (no) |
| DD (1) | DD146179A5 (no) |
| DE (2) | DE2927715A1 (no) |
| DK (1) | DK157753C (no) |
| ES (1) | ES482330A1 (no) |
| FI (1) | FI69061C (no) |
| FR (1) | FR2430939A1 (no) |
| GB (1) | GB2025413B (no) |
| HK (1) | HK41384A (no) |
| HU (1) | HU184185B (no) |
| IT (1) | IT1121462B (no) |
| MY (1) | MY8500576A (no) |
| NO (4) | NO150836C (no) |
| NZ (1) | NZ190924A (no) |
| PL (4) | PL120632B1 (no) |
| SG (1) | SG82483G (no) |
| SU (1) | SU1031407A3 (no) |
| YU (3) | YU41870B (no) |
| ZA (1) | ZA793293B (no) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4328245A (en) * | 1981-02-13 | 1982-05-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbonate diester solutions of PGE-type compounds |
| US4358603A (en) * | 1981-04-16 | 1982-11-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Acetal stabilized prostaglandin compositions |
| US4409239A (en) * | 1982-01-21 | 1983-10-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds |
| US4912235A (en) * | 1983-12-22 | 1990-03-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and their stereoisomers |
| US4804787A (en) * | 1983-12-22 | 1989-02-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| US4600785A (en) * | 1983-12-22 | 1986-07-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| DE3414509A1 (de) * | 1984-04-13 | 1985-10-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 9-halogen-prostaglandine |
| US4792617A (en) * | 1984-07-31 | 1988-12-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienioc acid derivatives |
| US4618696A (en) * | 1984-07-31 | 1986-10-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-oxo-15α-hydroxy-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13,(E)-trienoates |
| US5057621A (en) * | 1984-07-31 | 1991-10-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| AU573018B2 (en) * | 1984-07-31 | 1988-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 11-substituted 16-phenoxy prostatrienoic acid derivatives |
| US4778904A (en) * | 1985-09-13 | 1988-10-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Intermediates for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives |
| AU7139887A (en) * | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Enprostil-type prostaglandins to regulate fat and carbohydrate metabolism |
| US4755531A (en) * | 1986-08-11 | 1988-07-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thiol esters of 4,5-allenyl prostaglandins and use thereof as antigastric secretion agents |
| GB8625321D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US4689419A (en) * | 1986-11-14 | 1987-08-25 | G. D. Searle & Co. | Novel intermediate compounds in a process for producing 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto-prostatrienoic acid derivatives |
| US6103765A (en) | 1997-07-09 | 2000-08-15 | Androsolutions, Inc. | Methods for treating male erectile dysfunction |
| WO1999002147A1 (en) | 1997-07-09 | 1999-01-21 | Androsolutions, Inc. | Improved methods and compositions for treating male erectile dysfunction |
| US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
| US20020037914A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
| US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| US8966971B2 (en) * | 2008-07-28 | 2015-03-03 | Ford Global Technologies, Llc | Vehicle engine with fluid measuring system |
| US8722739B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-05-13 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US8623918B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-01-07 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| JP2012507552A (ja) * | 2008-10-29 | 2012-03-29 | アエリエ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | プロスタグラジンのアミノ酸塩 |
| US20110293549A1 (en) | 2009-02-03 | 2011-12-01 | Athena Cosmetics, Inc. | Composition, method and kit for enhancing hair |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES449162A1 (es) * | 1975-06-23 | 1977-12-16 | Syntex Inc | Un procedimiento para la preparacion de un compuesto racemi-co u 8r-antimerico. |
-
1978
- 1978-07-10 US US05/922,957 patent/US4178457A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-07-03 ZA ZA793293A patent/ZA793293B/xx unknown
- 1979-07-04 AU AU48641/79A patent/AU527516B2/en not_active Ceased
- 1979-07-05 CS CS794752A patent/CS209927B2/cs unknown
- 1979-07-05 NZ NZ190924A patent/NZ190924A/xx unknown
- 1979-07-06 FI FI792149A patent/FI69061C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-06 CA CA000331348A patent/CA1149802A/en not_active Expired
- 1979-07-06 JP JP8511679A patent/JPS5513282A/ja active Granted
- 1979-07-09 ES ES482330A patent/ES482330A1/es not_active Expired
- 1979-07-09 DK DK288879A patent/DK157753C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-07-09 DE DE19792927715 patent/DE2927715A1/de active Granted
- 1979-07-09 GB GB7923914A patent/GB2025413B/en not_active Expired
- 1979-07-09 FR FR7917796A patent/FR2430939A1/fr active Granted
- 1979-07-09 DE DE7979102349T patent/DE2964709D1/de not_active Expired
- 1979-07-09 AT AT79102349T patent/ATE2427T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-09 IT IT68428/79A patent/IT1121462B/it active
- 1979-07-09 DD DD214202A patent/DD146179A5/de unknown
- 1979-07-09 EP EP79102349A patent/EP0008003B1/en not_active Expired
- 1979-07-09 SU SU792786000A patent/SU1031407A3/ru active
- 1979-07-09 NO NO792283A patent/NO150836C/no unknown
- 1979-07-10 YU YU1685/79A patent/YU41870B/xx unknown
- 1979-07-10 PL PL1979224557A patent/PL120632B1/pl unknown
- 1979-07-10 PL PL1979217001A patent/PL121778B1/pl unknown
- 1979-07-10 PL PL1979224555A patent/PL120604B1/pl unknown
- 1979-07-10 HU HU79SI1706A patent/HU184185B/hu unknown
- 1979-07-10 PL PL1979224556A patent/PL120633B1/pl unknown
-
1982
- 1982-01-29 KR KR8200378A patent/KR890002773B1/ko active
-
1983
- 1983-12-27 SG SG824/83A patent/SG82483G/en unknown
-
1984
- 1984-01-24 NO NO840256A patent/NO152296C/no unknown
- 1984-01-24 NO NO840258A patent/NO152212C/no unknown
- 1984-01-24 NO NO840257A patent/NO152211C/no unknown
- 1984-05-10 HK HK413/84A patent/HK41384A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY576/85A patent/MY8500576A/xx unknown
-
1986
- 1986-05-08 YU YU736/86A patent/YU44554B/xx unknown
- 1986-05-08 YU YU735/86A patent/YU44553B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO150836B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (dl)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyrederivater | |
| EP0170258B1 (en) | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives | |
| US4171331A (en) | 1 And 2-substituted analogues of certain prostaglandins | |
| IE62483B1 (en) | 9-Halogen-(Z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents | |
| HU183263B (en) | Process for preparing 9-chloro-prostaglandin derivatives | |
| JPH068280B2 (ja) | ９―ハロゲン―δ２―プロスタン誘導体及びその製法 | |
| CA1091664A (en) | Prostaglandin derivatives | |
| HU199411B (en) | Process for producing cyclopentyl ether derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| EP0146935B1 (en) | Processes and intermediates for making 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy- prostatrienoic acid derivatives and their stereoisomers | |
| US5057621A (en) | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives | |
| US4315013A (en) | Certain pyrrole analogs of prostacyclin derivatives | |
| US4618696A (en) | 9-oxo-15α-hydroxy-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13,(E)-trienoates | |
| US4149007A (en) | C14 Phenyl-substituted derivatives of prostaglandin analogues | |
| JPS6049632B2 (ja) | １６−フェノキシ プロスタ グランジン類似体 | |
| KR830000080B1 (ko) | (dl) -16-페녹시-및 16-치환 페녹시-9-케토 프로스타트리에노산 유도체의 제조방법 | |
| JPS6032624B2 (ja) | ２，２−ジフルオロｐｇｆ類似体 | |
| KR830002899B1 (ko) | (d1)-16-페녹시- 및 16-치환 페녹시-9-케토 프로스타트리에노산의 제조방법 | |
| KR870000370B1 (ko) | (dl)-16-페녹시-및 16-치환 페녹시-9-케토 프로스타트리에노산 에스테르의 제조 방법 | |
| IE48656B1 (en) | (di)-16-phenoxy-and 16-substituted phenoxy-9-keto prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof | |
| CA1087178A (en) | 1,3-benzodioxan-prostandic acid derivatives and process for producing them | |
| US4827017A (en) | Novel carbacyclins, processes for their production and their use as medicinal agents | |
| US4792617A (en) | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienioc acid derivatives | |
| US4535180A (en) | 11-Deoxy-11-substituted prostaglandins of the E and F series | |
| HU207715B (en) | Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US4780562A (en) | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and their stereoisomers |