KR830002899B1 - (d1)-16-페녹시- 및 16-치환 페녹시-9-케토 프로스타트리에노산의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 (d1)-16-페녹시- 및 16-치환 페녹시-9-케토 프로스타트리에노산의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 말하자면, (d1)-9-케토-11α-,15α-디히드록시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에스산의 제조방법에 관한 것이다.
프로스타그란딘은 다음과 같이 20개의 탄소원자가 화학적으로 연결되어 있는 프로스타노산의 기본 골격을 가진 히드록시 지방산이라 알려져 있다.
C-11 위치에는 히드록시, C-9위치에는 케토기가 있는 프로스타그라딘은 PGE계열로 알려져 있고, 케토기 대신 히드록실기를 갖는 프로스타그란딘은 PGF계열로 알려져 있으며, 이들은 다시 어미(語尾) α 또는 β로 표시해서 상기 각 위치에서의 히드록실기의 배치를 나타낸다. 천연 화합물은 α-히드록시 치환 화합물이다. 이들은 분자 내어, 특히 C-5 C-13 및 C-17 위치에서 상이한 불포화도를 나타내는데, 불포화도 역시 일정한 어미를 사용하여 나타낸다. 그러므로, 예컨데 PGF1및 PGE1계열은 C-13위치에 트란스-올레핀 결합을 가진 프로스타노산임을 의미하고, PGF2및 PGE2계열은 C-5 위치에 시스-올레핀 결합을, 그리고 C-13 위치에 트란스-올레핀을 갖는 프로스타디에노산임을 의미한다. 프로스타그란딘 및 제1급 프로스타그란딘의 정의에 대하여는, 예컨대 에스·버어그스트롬(S.Bergstorm)의 호르몬 연구의 최근의 진보(Recent Progress in hormone Research), 제22권, 제153-157페이지(1966년) 및 동일 저자의 사이어스(Science) 제157권, 제382페이지(1967년)를 참조하기 바란다.
천연 프로스타그란딘의 생물학적 및 약리학적 효력이 매우 흥미롭게 대두되어 왔기 때문에, 프로스타노사유도체의 제조 문제는 매우 중요한 사실로 되었다.
이러한 연구의 대부분은 양쪽 쇄(
)의 변경 또는 시클로펜탄핵에 붙은 최환제의 변경에 중점을 두어왔다 [예컨대, 뉴욕주 뉴욕시 소재의 존윌레이(John Wiley) 및 존즈(Sons) 인코포레이티드 간행의 유·엑센(UAxen)외 공동 저자에 의한 합성(Synthsis), 제1권(1973년) 및 피·에이치·벤트리(P.H.Bently)의 Chem.Soc. Reviews, 제2권, 제29페이지(1973년)을 참고할 것]. 카르복실산 쇄에 디에틸렌(알렌) 불포화를 가진 프로스타그란딘 유연체(類緣體)의 합성법은 특히 1975년 4월 24일자의 크라베(Crabbe) 및 프리이드(Fried)의 미국 특허 제3,879,438호에 기재되어 있다. 천연 화합물의 C-15 위치에 결합된 알킬 쇄가 아릴옥시메틸렌기로 치환된 수종의 프로스타그라딘 유연체의 합성법은, 예컨데 미국 특허 제3,864,387호, 제3,954,881호(9-케토-16-페녹시-5,13-프로스타디에노 화합물), 제3,985,791호(9α-히드록시-16-페녹시-4,5,13-프로스타트리에노 화합물) 및 벨기에 특허 제806,995호에 보고되어 있다.
본 발명에 따라 본 발명자들은 하기 일반 구조식의 신규한 16-페녹시- 및 16-치환 페녹시-9-케토-프로스타트리에노산을 제조하기에 이르렀다.
상기식에서, X는 수소, o-, m-또는 p-할로(플루오로, 클로로 또는 브로모), o-, m-또는 p-메틸 또는 o-, m- 또눈 p-메톡시이다.
상기 구조식 및 후술하는 구조식에 있어서, "三"으로 표시된 선은 치환체들이 α-배치, 즉 시클로펜탄 환의 평면보다 아래에 위치하고 있음을 표시한다.
본 발명 화합물의 C-13 위치의 이중 결합은 PGE 및 PGF 계열의 천연 프로스타그라딘과 동일한 배치, 즉 트란스-배치를 하고 있다.
이들 신규 화합물은 비대칭 중심을 가지고 있으므로, 라세미 "(d1)" 혼합물 형태로 또는 각각 8R-안티머(antimer) 형태로 제조할 수 있다. 라세미 혼합물은, 필요하다면 당업자에게 공지된 방법으로 적당한 단계를 거쳐 분할시켜 각각의 안티머를 얻을 수 있다.
특별히 지적하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 "저급 알킬"이란 용어는 탄소원자수가 최대4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 등을 의미한다.
본 발명의 신규한 9-케토 화합물은 하기 반응서열에 나타낸 공정으로 제조할 수 있다.
상기 식에서, X는 앞에서 정의한 바와 같고 R은 탄소원자수가 1-4개인 저급 알킬기이다.
일반식(1)의 출발물질은 미국 특허 제3,985,791호에 기재된 공정에 따라 제조할 수 있는데, 이 공정은 참고로 언급한 것이며, 본 명세서의 일부를 구성한다.
바람직하게는 R1이 메틸인 일반식(1)의 화합물을 이미다졸과 N-메틸 이미다졸 등(이미다졸이 적합)의 존재하에 유기용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 피리딘 등(디메틸포름아미드가 적합) 또는 이들의 혼합물 존재하에 약 -40℃ 내지 약-10℃에서(약 -30℃ 내지 약-20℃가 적합), 약 5∼약 24시간(약 15∼20시간이 적합) 동안 할로겐화 t-부틸디메틸 실릴(염화 t-부틸디메틸실릴가 적합)로 처리하여 일반식(2)의 9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시 화합물을 제조한다. 후술하는 바와 같이, 생성된 모노- 및(또는) 트리실릴옥시 화합물을 가수분해하여 출발물질로 다시 사용되는 일반식(1)의 화합물을 얻을 수 있다.
일반식(2)의 화합물을 피리딘, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 및 3,5-디메틸피라졸 등(피리딘이 적합) 또는 초산나트륨과 함께 피리디늄클로로크로메이트 및 유기용매, 예를들면 디클로로메탄과 디클로로에탄 등(디클로로메탄이 적합) 또는 이들 혼합물의 존재하에 약 -10℃ 내지 약30℃(약 15℃ 내지 약 25℃가 적합)에서 약 30분 내지 약 2시간(약 15분 내지 약 45분이 적합)동안 산화제(예를들면, 삼산화크롬이 적합)으로 처리하여 일반식 9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시 화합물을 얻는다. 이 반응은 불활성 분위기, 예를들면 질소 기류하에 무수조건에 실시하는 것이 유리하다.
일반식(4)의 화합물은 일반식(3)의 화합물을 가수분해시켜 제조하는데,약 0℃ 내지 약35℃(약 15℃내지 약 25℃가 적합)에서 약 10∼약24시간(약 15∼약20시간이 적합)동안 유기 또는 무기산, 예를들면 초산, 모노클로로아세트산, 프로피온산이나 이들의 혼합물(초산이 적합)로 산가수분해하는 것이 적합하다.
일반식(4)의 화합물을 더욱 가수분해시켜 일반식(5)의 유리산 화합물, 즉 9-케토-11α,15α-디하이록시 유리산을 제조하는 것은 췌장 리파아제 제제를 사용하여 에스테르기(메틸에스테르기가 적합)를 개열(開裂)시킴으로써 생물학적으로, 바람직하게는 효소학적으로 실시하여 일반식(5)의 유리산을 얻게 되는 것이다.
본 발명의 화합물은 프로스타그란딘과 유사한 생물학적 작용을 나타내므로, 프로스타그란딘의 사용이 처방되는 포유동물의 치료에 이용된다. 본 발명의 화합물은 기관지 확장제이며 또한 조정기(調整器)(수용기와 주효기를 조화 관리하는 신경 구조계) 이완의 억제에 의한 항알레르기 성질이 있으므로 천식 치료에 유용하다. 또한 이들 화합물은 포유동물의 기관지 경련의 치료에도 유용하며, 기관지 확장을 필요로 하는 어떠한 처방의 경우에도 유용하다.
또한, 이 화합물의 혈관 확장 작용을 나타내므로 포유동물의 고혈압을 조절하거나 치료하는데 유용하며, 더욱이 포유동물의 중추신경계 억제작용을 나타내므로. 진정제로서도 유용하다.
특히 일반식(5)의 9-케토-16-페녹시-4,5,13-프로스타트리에노 화합물은 대응하는 9-케토-16-페녹시-5,13-프로스타디에노 화합물보다 위산분비 및 위궤양 유발을 더욱 강력히 억제시킨다는 사실을 알게되었다. 그러므로, 일반식(5)의 화합물은 위산분비성 및 십이지장 궤양의 예방 및 치료에 특히 유용하다.
이 화합물은 기관지 확장의 경우 단독 또는 기타 약리학적으로 혼용할 수 있는 의약품과의 혼합물로서 흡입 경우 또는 비경구 투여에 적당한 제형(劑形)의 다양한 투여량으로 하여 투여할 수 있다. 대체로, 이 화합물은 본 발명의 유리산과 약리학적으로 허용되는 담체로 이루어진 제형으로 하여 투여한다. 약리학적으로 허용되는 담체는 고체물질, 약체 또는 에어로졸 중 어떠한 것이든지 가능한데, 여기에 본 발명 화합물을 용해시키거나 분산 또는 현탁시키는 것이며, 경우에 따라서는 소량의 방부제 및(또는) pH완충제를 임의로 함유할 수 있다. 사용할 수 있는 적당한 방부제로는 벤질알코올 등이 있으며, 적당한 완충제로는 초산나트륨 및 약리학적 인산염 등이 있다.
액체 조성물은, 예컨대 용액제, 유제, 현탁액제, 시럽제 또는 엘릭 시트제 형태로 할 수 있다. 고체 조성물은 정제, 산제, 캡슐제, 환제 등의 형태로 할 수 있으며, 간단한 투여 또는 정확한 투여량을 위해서는 단위 투여량 형태가 적합하다. 적당한 고체 담체로는, 예컨대 약리학적으로 사용할 수 있는 전분, 유당, 사카린 나트륨, 활석, 아황산나트륨 등이 있다.
흡입 투여를 위해서는, 본 발명의 화합물을 예콘대 보조용매(예컨데, 메탄올)을 혼가시킨 불활성 추진제와 함께 임의로 방부제 및 완충제를 혼합한 에어로졸 형태로 하여 투여할 수 있다. 에어졸의 흡입투여에 관한 추가적인 일반적 사항에 관해서는 미국 특허 제2,868,691호 및 제3,095,355호를 참조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상 체중 1kg당 약1μg의 투여량으로 하여 투여한다. 물론, 정확한 유효 투여량은 투여 형태, 치료받을 상태 및 숙주에 따라 다양하다. 그러므로, 예컨대 기관지를 확장시키기 위해서는 체중 1kg당 약1μg 내지 약10μg을 에어로졸로 투여하고, 위상 비비를 억제하기 위해서는 체중 1kg당 약 1μg 내지 약 50μg을 경구투여한다.
이하, 본 발명을 제조예 및 실시예에 따라 구체적으로 설명하겠다.
본 발명의 화합물의 분리는, 예컨대 추출, 여과, 증발, 증류, 결정화, 박층 크로마토그라피, 고속 액체 크로마토그라피 또는 컬럼 크로마토그라피 또는 이들의 결합 공정과 같은 적당한 분리 또는 정제 방법으로 실시할 수 있다. 적당한 분리 및 단리 방법은 후술하는 제조예 및 실시예에 참고로 설명하였다. 그러나, 다른 동등한 분리 및 단리 방법도 사용할 수 있다는 것은 말할 나위도 없다.
[제조예 1]
이 제조예는 일반식(4)의 화합물을 일반식(5)의 화합물로 전환시키는데 사용할 수 있는 췌장 리파아제 제제의 제조방법에 관한 것이다. 이 제조예에 있어서, 불순한 췌장 리파아제[주 : Biochem. Biophysics Acta. 제23권, 제264페이지(1957)] 10g을 0℃에서 물 65ml에 현탁시켰다. 이 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20분 동안 10,000xg 의 속도로 원심분리하였다. 상징액을 분리하고 나중에 사용하기 위하여 0℃로 유지시켰다. 침전물을 다시 0℃에서 물 65ml에 현탁시키고 전술한 바와 같이 하여 원심분리시켰다. 상징액을 분리하여 앞에서 얻은 상징액과 혼합한 다음, 0℃에서 포화 횡산암모늄 수용액 130ml에 교반하면서 첨가하고, 5분 동안 방치하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 10,000xg.의 속도로 원심분리시켰다. 상징액을 경사(傾瀉) 처리하고 침전물을 여별 수집한 다음, 충분한 양의 물에 용해시켜 125ml의 용액을 만들었다. 포화 황산암모늄 수용액 15ml를 수용액에 첨가하여 현탁액을 만든 다음, 10,000xg.의 속도로 20분 동안 원심분리시켰다. 상징액을 수집하고 포화 횡산암모늄 100ml로 처리하여 제2의 현탁액을 만든 다음, 2부분으로 등분시켰다. 각 부분을 10,00xg. 의 속도로 20분 동안 다시 원심분리시키고, 각 경우의 상징액을 경사처리한 후 침전물을 여별 수집하였다. 각 침전물은 사용 전에 4℃에서 저장해 둔다.
췌장 리파아제 에스테르 개열제는 상기 침전물 중 하나를 0.1M 염화나트륨 및 0.05M 염화칼슘 수용액 25ml에 용해한 다음, 0.1M 수산화나트륨 수용액을 조심스럽게 첨가(즉, 적정)하여 pH를 7.0으로 조절함으로써 직전에 제조하였다.
[실시예 1]
아래 물리상수를 갖는 (d1)-9α,11α,15α-트리히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산 메틸에스테르(1) 0.50 및 -25℃에서 무수디메틸포름아미드 19ml에 이미다졸을 함유시킨 혼합물로 이루어진 교반용액에, 염화 t-부틸디메틸실릴 0.50g을 첨가하였다.
C-13 N.M.R. (ppm) 23.83,24.06(C-3), 27.15(C-7), 33.22(C-2), 42.59,42.72(C-10), 49.51,49.77(C-8), 51.72(OCH3), 55.79(C-12), 71.07(C-15), 71.85(C-16), 72.40,72.53(C-9), 77.70(C-11), 89.98,90.15(C-6), 90.96(C-4), 114.82(C-18), 121.33(C-20), 129.68(C-19), 173.89(C-1), 204.32(C-5) 및 M.S. m/e 402(M+).
반응용액을 -30℃ 내지 -20℃에서 16시간 동안 교반하여 디에틸에테르 250ml를 첨가하고, 디에틸에테르 용액을 매회 물 50ml씩 사용하여 2회세척하였다. 디에틸에테르 용액을 무수 황산나트륨 상에서 탈수시키고 감압 증발시켜서, (d1)-9α-하이드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트린스-트리에노산 메틸에스테르(2) 및 소량의 대응하는 트리- 및 모노-t-부틸디메틸실틸옥시 유연체를 얻었다.
조반응 혼합물을 실리카겔 100g을 함유하는 컬럼상에서 컬럼크로마토그라피하고, 초산에틸-헥산(15 : 85)으로 용출시켜 다음의 물성을 갖는 (d1)-9α-하이드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트린스-트리에노산 메틸에스테르를 얻었다.
보다 극성인 모노실릴화 및 보다 극성인 트리실릴화 크로마토그라피 분획물은 예컨대 다음의 가수분해 공정에 의하여 일반식(1)의 출발 트리올 물질로 원상 복귀시킨 다음, 이어서 일반식(2)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 초산-물의 혼합물(65/35 ; 부피/부피) 250ml에 상술한 화합물(들)에 대응하는 모노- 및 트리실릴 유도체 0.2-1.0g을 녹인 용액을 주변 온도에서 15-20시간 동안 교반하였다. 초산-물의 혼합물을 감압 제거하고, 이어서 톨루엔 100ml를 사용하여 공비 진공 증류시켰다. 이렇게 하여 제조된 재생성된 트리올(1)을 직접 전술한 바와 같은 11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시 유도체로 전환시킬 수 있다.
이와 유사한 방법으로 하여 (d1)-9α,11α,15α-트리히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산 메틸 에스테르 대신에,
(d1)-9α,11α,15α-트리히드록시-16-0-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
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(d1)-9α,11α,15α-트리히드록시-16-o-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α,11α,15α-트리히드록시-16-m-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α,11α,15α-트리히드록시-16-p-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
의 화학량톤적 당량의 메틸 에스테르를 사용하여,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산 및
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산
의 메틸 에스테르를 각각 제조하였다.
이와 유사한 방법으로, 상기 화합물에 대응하는 다른 에스테르를 대응하는 에스테르 11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시 화합물로 전환시킬 수 있다.
[실시예 2]
무수 디클로로메탄 20ml중의 무수 피리딘 1.5ml의 교반용액에 무수 삼산화크롬 0.77g을 첨가하고 20℃ 및 건조 질소 기류하에 15분 동안 교반시킨 후, 무수 디클로로메탄 10ml중의(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산 메틸 에스테르(2) 305mg의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반시켰다. 용액을 경사처리한 다음 잔사를 디에틸에테르를 1회 200ml씩 사용하여 2회 세척하였다. 유기 용액을 상호 혼합하고 1회 물 50ml식 사용하여 계속해서 3회 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압증발시켜 유상잔사를 얻은 다음, 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그라피하고 초산에틸-헥산혼합용액(15 : 85)으로 용출시켜 아래 물리상수를 갖는 (d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산 메틸 에스테르(3)를 얻었다.
이와 유사한 방법으로, (d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산의 메틸 에스테르 대신에,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
의 화학량톤적 당량의 메틸 에스테르를 사용하여,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산
의 메틸 에스테르를 각각 얻었다.
이와 유사한 방법으로, 전술한 원료 물질에 대응하는 다른 에테르를 대응하는 에스테르 9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시 화합물로 전환시킬 수 있다.
[실시예 3]
물 140ml를 함유하는 초산 260ml에 (d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산 메틸 에스테르(3) 230mg을 용해시킨 용액을 20∼25℃에서 15∼20시간 동안 교반하였다.
감압하에 초산-물을 제거하고, 이어서 톨루엔 100ml를 사용하여 감압 공비 증류시켰다. 유상 잔사에 대해 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그라피를 실시하고, 초산에틸-헥산의 혼합용액(25/75 : 100/0)으로 용출시켜, 아래 물성을 갖는 (d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산 메틸 에스테르(4)를 얻었다.
이와 유사한 방법으로, 9-케토-11α,15α-디히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산의 메틸 에스테르 대신에,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
의 메틸 에스테르를 사용하여,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산의 메틸 에스테르를 각각 얻었다.
이와 유사한 방법으로, 상기 원료 화합물에 대응하는 다른 에스테르를 대응하는 에스테르 9-케토-11α,15α-히드록시 화합물로 전환시킬 수 있다.
[실시에 4]
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5, 13-트란스-트리에노산 메틸 에스테르(4) 50mg을 제조예 1의 방법에 따라 제조한 췌장 리파아제 제제 20ml와 함께 실온에서 혼합하였다. 이 혼합물을 5분 동안 초음파 처리로 유화시킨 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 아세톤 125ml에 주가하고, 진공여과 및 증발시켜 생성된 잔사를 1회 초산에틸 25ml씩 사용하여 4회 추출하였다. 추출물을 모으고, 진공증발에 의해 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 박층판 상에서 클로로포름 : 메탄올의 1 : 1(부피비) 용액을 사용하여 크로마토그라피하였다. 생성물을 초산에틸 : 메탄올의 3 : 1(부피비) 용액으로 실리카겔로부터 제거하였다. 이어서 여과하고 용매를 진공증발시켜, 유상의 (d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산을 얻었다.
이와 유사한 방법으로, (d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산의 메틸 에스테르 대신에,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산
의 메틸 에스테르를 사용하여,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산,
(d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산
을 각각 제조하였다.
이와 유사한 방법으로, 상기 원료 화합물에 대응하는 다른 메스테르를 대응하는 유리산 9-케로-11α,15α-디히드록시 화합물로 전환시킬 수 있다.
[실시예 5]
히스타민 유발 위산 분리 분석
이 분석에 있어서는 스프라규-다우레일(힐톱) [Sprague-Dawley(Hilltop)]종의 슷쥐들을 사용하였다. 동물들은 음식이나 배설물의 접근을 방지하고 48시간 동안 공복 상태로 하기 위해서 목둘레에 원형 플라스틱 칼라를 고정시켰다. 수술하는 날 아침 수술하기 30분전에 도관을 통하여 시험화합물을 위내에 경구 투여하였다. 이 과정 중에 동물들을 에테르로 마취시키고, 유문 괄약근에 인접하는 십이지장과 후두부의 방향의 식도를 결찰(結 )시켰다. 개복 수술을 절창협자(切 子)를 사용하여 봉합하고 히스타민 디포스페이트 2.5mg/kg을 15분 간격으로 3시간 동안 피하주사하여 위산 분비를 촉진시켰다. 3시간 후에 쥐들을 죽이고 흡출기로 빨아낸 위의 위즙 함량 및 그 부피를 측정 기록하였다. 미지량의 위즙을 pH 측정기 상에서의 pH=7.0±0.1을 종말점으로 하여 0.02N NaOH로 적정하였다. 분비된 위산은 체중 100g당 밀리당량으로 계산하였다. 처리군들을 대조군과 통계적으로 비교하였다. 이 시험에서 7.5 내지 1000μg/kg의 투여량으로 투여한 (d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(t)-트리에노산 메틸 에스테르의 유효량(ID)은 21μg/kg임을 알게 되었다.
[실시에 6]
시몬센(Simonsen)종 숫 마우스(18-24g)들을 8마리씩으로 된 군으로 분류하였다. 각 투여량을 8마리의 마우스에 투여하였다. 꼬리 정맥을 통해서 주사로 투여하였다. 시험 마우스들을 48시간 동안 관찰하였다.
이 실험에서, (d1)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-(t)-트리에노산 메틸 에스테르의 LD50은 1.45mg/kg 임을 알게 되었다.
Claims (1)
- 하기 일반식(4)로 표시되는 화합물을 췌장 리파제를 사용하여 효소학적으로 가수분해시키는 것을 특징으로 하는 하기의 일반식(5)로 표시되는 (d1)-16-페녹시- 및 16-치환페녹시-9-케토 프로스타트리에노산의 제조방법.
상기 일반식에서, R은 탄소원자수가 1-4개인 저급 알킬기이고, X는 수소, o-,m- 또는 p-할로(플루오로, 클로로 또는 브로모), o-,m- 또는 p-메틸 또는 o-,m- 또는 p-메톡시이다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019820000377A KR830002899B1 (ko) | 1982-01-29 | 1982-01-29 | (d1)-16-페녹시- 및 16-치환 페녹시-9-케토 프로스타트리에노산의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019820000377A KR830002899B1 (ko) | 1982-01-29 | 1982-01-29 | (d1)-16-페녹시- 및 16-치환 페녹시-9-케토 프로스타트리에노산의 제조방법 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019790002261A Division KR830000080B1 (ko) | 1979-07-09 | 1979-07-09 | (dl) -16-페녹시-및 16-치환 페녹시-9-케토 프로스타트리에노산 유도체의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR830001376A KR830001376A (ko) | 1983-04-30 |
| KR830002899B1 true KR830002899B1 (ko) | 1983-12-30 |
Family
ID=19223848
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019820000377A KR830002899B1 (ko) | 1982-01-29 | 1982-01-29 | (d1)-16-페녹시- 및 16-치환 페녹시-9-케토 프로스타트리에노산의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR830002899B1 (ko) |
-
1982
- 1982-01-29 KR KR1019820000377A patent/KR830002899B1/ko active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR830001376A (ko) | 1983-04-30 |
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