KR890002773B1 - (dl)-16-페녹시- 및 16-치환 페녹시-9-케토 프로스타트리에노산 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 (dl)-16-페녹시 및 16-치환 페녹시-9-케토 프로스타트리에노산 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 말하자면, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-17,18,19,20-데트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산의 약리학적으로 허용되는 무독성 저급알틸 에스테르와 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
프로스타그란딘은 다음과 같이 20개의 탄소원자가 화학적으로 연결되어 있는 프로스타노산의 기본골격을 가진 히드록시 지방산이라고 알려져 있다.
C-11 위치에는 히드록실기, C-9위치에는 케토기가 있는 프로스타그란딘은 PGE계로 알려져 있고, 케토기 대신 히드록실기를 갖는 프로스타그란딘은 PGF계로 알려져 있으며, 이들은 다시 어미(語尾) α 또는 β로 표시해서 상기 각 위치에서의 히드록실기의 배치를 나타낸다. 천연 환합물은 α-히드록시 치환 화합물이다. 이들은 분자 내에서, 특히 C-5, C-13, 및 C-17 위치에서 상이한 불포화도를 나타내는데, 불포화도 역시 일정한 어미를 사용하여 나타낸다. 그러므로, 예컨대 PGF1,및PGE1계는 C-13위치에 트란스-올레핀 결합을 가진, 프로스타노산임을 의미하고, PGF1및 PGF2계는 C-5 위치에 시스-올레핀 결합을, 그리고 C-13 위치에 트란스-올레핀 결합을 갖는 프로스타디에노산임을 의미한다. 프로스타그란딘 및 제1급 프로스타그란딘의 정의에 대하여는, 예컨데 에스.버어그스트롬(S.Berstrom)의 호르몬 연구의 최근의 진보(Recent Progress in Hormone Research), 제22권, 제153-175페이지(1966년) 및 동일 저자의 사이언스(Science), 157, 제382페이지(1967년)을 참조하기 바란다.
천연 프로스타그란딘의 생물학적 및 약리학적 효력이 매우 흥미롭게 대두되어 왔기 때문에, 프로스타노산 유도체의 제조문제는 매우 중요한 사실로 되었다.
이러한 연구의 대부분은 양쪽 쇄의 변경 또는 시클로펜탄 핵에 붙은 치환체의 변경에 중점을 두어왔다[예컨대, 뉴욕주 뉴욕시 소재의 존 윌레이 앤드 손즈 인코포레이트드(John Willey and sons Inc.)간행의 유.엑센(U.Axen)의 공동 저자에 의한 합성(Synthesis), 제1권(1973년) 및 피.에이치. 벤트릴(P.H.Rently)의 Chem. Soc. Reviews, 제2권, 제29페이지(1973년)을 참고할 것]. 카르복실산 쇄에 디에틸(알렌) 불포화가 있는 프로스타그란딘 유연체(類緣體)의 합성법은 특히1975년 4월 22일자의 크라베(Crabbe) 및 프리이드(Fried)의 미국 특허 제 3,879,438호에 기재되어 있다. 천연 화합물의 C-15 위치에 결합된 알킬쇄가아릴옥시메틸렌기로 치환된 수종의 프로스타그란딘 유연체의 합성법은, 예컨대 미국특허 제 3,864,387호, 제 3,954,881호(9-케토-16-페녹시-5,13-프로스타디에노 화합물), 제 3,985,791호(9α -히드록시-16-페녹시-4,5,13-프로스타트리에노 화합물) 및 벨기에왕국 특허 806,995호에 보고되어 있다.
본 발명에 따라 본 발명자들은 하기 일반식의 신규한 16-페녹시 및 16-치환 페녹시-9-케토-프로스타그란딘 유연체 및 약학적으로 허용되는 그의 무독성 염을 제조하기에 이르렀다.
상기식에서 , R는 탄소원자수가 1-4개인 저급알틸 또는 양이온이고, X는 수소, o-,m- 또는 p-할로(플루오로, 클로로 또는 브로모), o-,m- 또는 p-메틸 또는 o-,m- 또는 p-메톡시이다.
상기 구조식 및 후술하는 구조식에 있어서, "="으로 표시된 선은 치환체들이 α-배치, 즉 시클로펜탄환의 평면보다 아래에 위치하고 있음을 표시한다.
본 발명 화합물은 C-13 위치의 이중결합은 PGE 및 PGF계의 천연 프로스타그란딘과 동일한 배치, 특 트란스배치를 하고 있다.
이들 신규 화합물은 비대칭 중심을 가지고 있으므로, 라세미"(dl)" 혼합물 형태로 또는 각각 8R-안티머(antimer) 형태로 제조될 수 있다. 라세미 혼합물은, 필요하다면, 당업자에게 공지된 방법으로 적당한 단계를 거쳐 분할시켜 각각의 안티머를 얻을 수 있다.
특별히 지적하지 않는한, 본 명세서에서 사용되는 "저급알킬"이란 용어는 탄소원자 수가 최대 4개인 직쇄 또는 분지 알킬기, 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 등을 의미한다.
"약리학적으로 허용되는 염"이란 용어는 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약학적으로 허용되는 무독성 염기로부터 제조된 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유도된 염으로는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 제일철염, 아연염, 구리염, 제일망간염, 알루미늄염, 제이철염, 제이망간염 등이 있다. 약리학적으로 허용도는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염으로서는, 제1급, 제2급 및 제3급 아민염, 자연발생의 치환 아민을 비롯한 치환 아민염, 환상 아민염 및 염기성 이온 교환수지염, 예를들면 이소프로필아민염, 트리메틸아민염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 트리프로필아민염, 에탄올아민염, 2-디메틸아미노에탄 올염, 2-디에틸아미노에탄올염, 트로메타민염, 라이진염, 아르기닌염, 히스티딘염, 카페인염, 프로카인염, 하이드라바민염, 콜린염, 베타인염, 에틸렌디아민염, 글루코스아민염, N-메틸글루카민염, 테오브로민염, 푸린염, 피페라진염, 피페리딘염, N-에틸 피페리딘염, 폴리아민 수지염 등이 있다. 특히 적합한 유기 비독성 염기로서는 이소프로필아민, 디에틸아민, 피페리딘 트로메타민, 콜린염 및 카페인이 있다.
본 발명의 신규한 9-케토 화합물은 하기 반응 서열로 나타낸 공정으로 제조할 수 있다.
상기식에서, X는 앞에서 정의한 바와같고, R1은 탄소원자 수가 1-4개인 저급 알킬기이며, R은 탄소원자 수가 1-4개인 저급알킬기 또는 양이온 이다.
일반식(1)의 출발물질은 미국특허 제 3,985,791호에 기재된 공정에 따라 제조할수 있는데, 이 공정은 참고로 언급한 것이며, 본 명세서의 일부를 구성한다.
바람직하게는, R1이 메틸인 일반식(1)의 화합물은 이미다졸과 N-메틸이미다졸등(이미다졸이 적합)의 존재하에 유기용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 피리딘 등(디메틸포름아미드가 적합) 또는 이들의 혼합물의 존재하에 약 -40℃ 내지 약 -10℃에서 (약 -30℃ 내지 약 -20℃가 좋다, 약 5-약 24-20시간이 좋다)동안 t-부틸디메틸실릴할라이드(t-부틸디메틸실릴클로라이드가 좋다)로 처리하여 일반식(2)의 9-케토-11α,15α-비스-5-t-부틸디메틸실릴옥시 화합물을 제조한다. 후술하는 바와같이, 생성된 모노- 및(또는) 트리실릴옥시 화합물을 가수분해하면, 출발물질로 다시 사용되는 일반식(1)의 화합물을 얻을 수 있다.
일반식(2)의 화합물을 피리딘, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 및 3,5-디메틸피라졸 등(피리딘이 좋다) 또는 초산나트륨과 함께 피리디늄클로로크로메이트 및 유기용매, 예를들면 디클로로메탄과 디클로로에탄 등(클로로메탄이 좋다) 또는 이들의 혼합물의 존재하에 약 -10℃ 내지 약 30℃(약 15℃ 내지 약 25℃가 좋다)에서 약 30분 내지 약2시간(약 15분 내지 약 45분이 좋다)동안 산화제(예를들면, 삼산화크롬이 좋다)로 처리하여 일반식(3)의 9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시 화합물을 얻는다. 이 반응은 불활성 분위기, 예를들면 질소기류하에서 무수 조건으로 실시하는 것이 유리하다.
일반식(4)의 화합물은 일반식(3)의 화합물을 가수분해시켜 제조하는데, 약 0℃ 내지 약 35℃(약 15℃ 내지 약 25℃가 좋다)에서 약 10- 약 24시간(약 15-약20시간이 좋다)동안 유기 또는 무기산, 예를들면 초산, 모노클로로아세트산, 프로피온산이나 이들의 혼합물(초산이 좋다)로 산가수분해하는 것이 바람직하다.
일반식(4)의 화합물을 더욱 가수분해시켜 일반식(5)의 유리산 화합물, 즉 9-케토-11α,15α-디하이드록시유리산을 제조하는 것을, 췌장 리파아제 제제를 사용하여 에스테르기(메틸 에스테르기가 좋다)를 개열(開裂)시킴으로써 생물학적으로, 바람직하게는 효소학적으로 실시하여 유리산을 얻게 되는 것이다.
상기 일반식(5)의 유리산은 이 분야에서 공지된 방법에 따라 즉 그 유리산(5)를 과량의 디아조알칸(예를들면, 디아조메탄, 디아조에탄 또는 디아조프로판)을 사용하여 에테르 또는 염화메틸렌 용액 중에서 통상법으로 처리함으로써, 대응하는 일반식(6)의 알킬 에스테르 또는 그의 염으로 전환시킬 수 있다.
일반식(4)로 표시되는 본 발명의 9-케토-프로스타트리에노 유리산의 염 유도체들은, 대응하는 일반식(5)의 유리산을 이 유리산 1몰당 약리학적으로 허용되는 염기(무기 및 유기염기 포함)약 1몰 당량으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염으로서는, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 암모늄염, 칼슘염,마그네슘염, 제일철염, 아연염, 구리염, 제일망간염, 알루미늄염, 제이철염, 칼슘염 및 마그네슘염이 바람직하다. 약리학적으로 허용되는 유리무독성 염기로부터 유도된 염에는 제1급, 제2급 및 제3급 아민염, 자연발생의 치환아민을 비롯한 치환 아민염, 환상 아민염 및 염기성 이온 교환 수지염, 예컨대 이소프로필아민염, 트리메티아민염, 디에틸아미염, 트리에틸아민염, 트리프로필아민염, 에탄올아민염, 2-디메틸아민염, 리이진염, 아르기닌염, 히스티딘염, 카페인염, 프로카인염, 하이드라바민염, 콜린염, 베타인염, 에틸렌디아민염, 글루코스아민염, 메틸글루카민염, 테오브로민염, 푸린염, 피페라진염, 피페리딘염, N-에틸피페리딘염, 폴리아민 수지염 등이 있다. 특히 적합한 유기 무독성 염기로서는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민 피페리딘, 트로메타민, 콜린 및 카페인이 있다.
이 반응은 물 단독 또는 수혼화성인 불활성 유기용매와의 혼합물중에서 약 0℃내지 100℃(실온이 좋음)에서 실시한다. 대표적인 불활성 유기용매로서는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 디옥산 또는 테트라히드로푸란을 열거할 수 있다. 유리산과 사용 염기의 몰비는 특정의 염을 만들기에 필요한 비율로 선택한다. 예를들면, 칼슘염 또는 마그네슘염을 만들기위해서는 유리산 출발물질을 0.5몰 이상의 약리학적으로 허용되는 염기를 처리하여 중성염 만들 수 있다. 알루미늄을 만들 때는 1/3몰 당량이상의 약리학적으로 허용되는 염기를 사용하여 중성염 생성물을 얻는 것이 가능하다.
바람직한 공정에 있어서, 본 발명의 프로스타트리에노 화합물의 칼슘염 및 마그네슘염은, 대응하는 나트륨염 또는 칼슘염 수용액 단독이나 또는 수혼화성 불활성유기용매와의 혼합물 중에서, 약 20℃ 내지 100℃에서 각각 0.5몰 당량 이상의 염화칼슘 또는 염화마그네슘으로 처리하여 제조할 수 있다. 본 발명의 프로스타트리에노산의 알루미늄염은 대응하는 유리산을 탄화수소 용매(예를들면, 벤젠, 크실렌, 시클로헥산 등)중에서 20℃ 내지 약 80℃에서 1/3몰 당량 이상의 알루미늄알콕시드(예를들면, 알루미늄트리에톡시드, 알루미늄트리프로폭시드 등)로 처리하여 제조할 수 있다. 반응을 용이하게 하기 위하여 유사한 공정을 사용하면, 충분히 용해되지 않는 무기염의 염을 제조할 수있다.
염 생성물은 통상법에 의하여 분리시킨다.
본 발명의 화합물은 프로스타그란딘과 유사한 생물학적 작용을 나타내므로, 프로스타그란딘의 사용이 처방되는 포유동물의 치료에 이용된다. 본 발명의 화합물은 기관지 확장제이며 또한 조정기(調整器)(수용기와 주효기를 조화 관리하는 신경 구조계)이완의 억제에 의한 항알레르기 성질이 있으므로 천식 치료에 유용하다. 또한, 이들의 화합물은 포유 동물의 기관지 경련의 치료에도 유용하며, 기관지 확장을 필요로 하는 어떠한 처방의 경우에도 유용하다. 또한, 이 화합물은 혈관 확장작용을 나타내므로 포유동물의 고혈압을 조절하거나 치료하는 데 유용하며, 더우기 포유 동물의 중추 신경계 억제작용을 나타내므로, 진정제로서도 유용하다.
특히, 일반식(6)의 9-케토-16-페녹시-4,5,13-프로스타트리에노 화합물은 대응하는 9-케토-16-페녹시-4,13-프로스타디에노 화합물보다 위산 분리 및 위궤양 유발을 더욱 강력히 억제시킨다는 사실을 알게 되었다. 그러므로, 일반식 (6)의 화합물은 위산분비성 및 십이지장 궤양의 방지 및 치료에 특히 유용하다.
이 화합물은 기관지 확장의 경우 또는 기타 약학적으로 겸용할 수 있는 의약품과 혼합물로서 흡입 경구 또는 비경구 투여에 적당한 제형(劑形)의 다양한 투여량으로 하여 투여할 수 있다. 대체로, 이 화합물은 본 발명의 염 또는 에스테르와 약학적 담체로 이루어진 제형으로 하여 투여한다. 약학적 담체는 고체물질, 액체 또는 에어로졸 중 어떠한 것이든지 가능한데, 여기에 본 발명 화합물(염 또는 에스테르)를 용해시키거나, 분산 또는 현탁시키는 것이며, 경우에 따라서는 소량의 방부제 및(또는) pH 완충제를 임의로 함유할 수 있다. 사용할 수 있는 적당한 방부제로는 벤질알코올 등이 있으며, 적당한 완충제로는 초산나트륨 및 약리학적으로 인산염등이 있다.
액체 조성물은, 예컨데 용액제, 유제, 현탁액제, 시럽제 또는 엘릭시르제 형태로 할 수 있다. 고체조성물은 정제, 산제, 캡슐제, 환제등의 형태로 할 수 있으며, 간단한 투여 또는 정확한 투여량을 위해서는 단위투여량 형태가 적합하다. 적당한 고체 담체로는, 예컨대 약리학적으로 사용할 수 있는 전분, 유당, 사카린나트륨, 활석, 아황산나트륨 등이 있다.
흡입 투여를 위해서는, 본 발명의 화합물을 예컨데 보조용매(예컨대, 메탄올)를 혼가시킨 불활성 추진제와 함께 임의로 방부제 및 완충제를 혼합한 에어로졸 형태로 하여 투여할 수 있다. 에어졸의 흡입 투여에 관한 추가적인 일반적 사항에 관해서는 미국특허 제 2,868,691호 및 제 3,095,355호를 참조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상 체중 1Kg 당 약 1㎍ 내지 약 100㎍의 투여량으로 하여 투여한다. 물론, 정확한 유효 투여량은 투여형태, 치료받을 상태 및 숙주에 따라 다양하다. 그러므로, 예컨대 기관지를 확장시키기 위해서는 체중 1Kg 당 약 1㎍내지 약 10㎍을 에어로졸로 투여하고, 위산분비를 억제하기 위해서는 체중 1Kg당 약 1㎍ 내지 약 50㎍을 경구 투여한다.
이하 본 발명을 제조예 및 실시예에 따라 구체적으로 설명하겠다.
본 발명의 화합물의 분리는 예컨대 추출, 여과, 증발, 증류, 결정화, 박층 크로마토그라피, 고속 액체 크로마토그라피 또는 컬럼 크로마토그라피 또는 이들의 결합 공정과 같은 적당한 분리 또는 정제방법으로 실시 할 수 있다. 적당한 분리 및 단리방법은 후술하는 제조예 및 실시예에 참고로 설명하였다. 그러나 다른 동등한 분리 및 단리 방법도 사용할 수 있다는 것은 말할 나위도 없다.
[제조예 1]
이 제조예는 일반식 (4)의 화합물을 일반식 (5)의 화합물로 전환시키는 데 사용할수 있는 췌장 리파아제 제제의 제조방법에 관한 것이다. 이 제조예에 있어서, 불순한 췌장 리파아제 [주 : Biochem. Biophysics Acta. 제23권, 제 264페이지(1957)] 10g을 0℃에서 물65ml에 현탁시켰다. 이 현탁액을 0℃에서 1시간동안 교반한 다음, 20분 동안 10,000×g.의 속도로 원심 분리하였다. 상징액을 분리하고, 나중에 사용하기 위하여 0℃로 유지시켰다. 침전물을 다시 0℃에서 물 65ml에 현탁시키고 전술한 바와같이 하여 원심 분리시켰다. 상직액을 분리하여 앞에서 얻은 상징액과 혼합한 다음, 0℃에서 포화 황산암모늄 수용액 130ml에 교반하면서 첨가하고, 5분동안 방치하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 10,000×g.의 속도로 원심 분리시켰다. 상징액을 수집하고 포화 황산암모늄 100ml로 처리하여 제2의 현탁액을 만든 다음, 2부분으로 등분시켰다. 각 부분을 10,000×g.의 속도로 20분동안 다시 원심분리시키고, 각 경우의 상징액을 경사처리한 후 침전물을 여별ㆍ수집하였다. 각 침전은 사용전에 4℃에서 저장해 둔다.
췌장 리파아제 에스테르 개열제는 상기 침전중의 하나를 0.1M 염화나트륨염 및 0.05M 염화칼슘의 수용액 25ml에 용해한 다음 0.1M 수산화나트륨 수용액을 조심스럽게 첨가(즉, pH 적정)하여 pH를 7.0으로 조절함으로써 사용직전에 제조하였다.
[실시예 1]
아래의 물리 상수를 갖는 (dl)-9α,11α,15α-트리히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산 메틸 에스테르(1) 0.50g및 -25℃에서 무수 디메틸포름아미드 19ml에 이미다졸을 함유시킨 혼합물로 이루어진 교반 용액에, t-부틸디메틸실릴클로라이드 0.50g을 첨가하였다.
반응 용액을 -30℃ 내지 20℃에서 16시간 동안교반하여 디에틸에테르 250ml를 첨가하고, 디에틸에테르용액을 매회 물 50ml씩 사용하여 2회 세척하였다. 디에틸에테르 용액을 무수 황산나트륨상에서 탈수시키고 감압 증발시켜서, (dl)-9α -하이드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산 메틸 에스테르(2) 및 소량의 대응하는 트리- 및 모노-t-부틸디메틸실릴옥시 유연체를 얻었다.
조반응(組反應) 혼합물을 실리카겔 100g을 함유하는 컬럼상에서 컬럼크로마토그라피하고, 초산에틸-헥산(15:85)으로 용출(전개)시켜 다음의 물성을 갖는 (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산 메틸에스테르를 얻었다.
M.S.m/e 645(M+ -C4H9) 보다 극성인 모노실릴화 및 보다 극성인 트리실릴화 크로마토그라피 분획물을 예컨대 다음의 가수분해 공정에 의하여 일반식(1)의 출발 트리올 물질로 원상 복귀시킨 다음 이어서 일반식(2)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 초산-물의 혼합물(65/35 ; 부피/부피) 250ml에 상술한 화합물(들)에 대응하는 모노- 및 트리실릴유도체 0.2-1.0g을 녹인 용액을 주변 온도에서 15-20시간동안 교반하였다. 초산-물의 혼합물을 감압 제거하고, 이어서 톨루엔 100ml을 사용하여 공비 진공 증류시켰다. 이렇게하여 제조된 재생성된 트리올(1)을 직접 상술한 바와같은 11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시 유도체로 전환시킬수 있다.
이와 유사한 방법으로하여, (dl)-9α,11α,15α-트리히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산 메틸 에스테르 대신에, (dl)-9α,11α,15α-트리히드록시-16-o-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α,11α,15α-트리히드록시-16-m-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α,11α,15α-트리히드록시-16-p-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α,11α,15α-트리히드록시-16-o-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α,11α,15α-트리히드록시-16-m-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α,11α,15α-트리히드록시-16-m-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α,11α,15α-트리히드록시-16-p-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α,11α,15α-트리히드록시-16-o-브로모로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α,11α,15α-트리히드록시-16-m-브로모로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α,11α,15α-트리히드록시-16-p-브로모로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α,11α,15α-트리히드록시-16-o-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α,11α,15α-트리히드록시-16-m-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α,11α,15α-트리히드록시-16-p-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산의 화학양론적 당량의 메틸에스테르를 사용하며, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5-13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-플루우로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5-13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5-13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5-13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5-13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5-13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸시릴옥시-16-m-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5-13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5-13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5-13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5-13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5-13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,-3-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5-13-트란스-트리에노산의 메틸 에스테를 각각 제조하였다.
이와 유사한 방법으로 상기 화합물에 대응하는 다른 에스테르를 대응하는 에스테르 11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시 화합물로 전환시킬 수 있다.
[실시예 2]
무수 디클로로메탄 2ml중의 무수피리딘 1.5ml의 교반용액에 무수 삼산화크롬 0.77g을 첨가하고 20℃에서 건조 질소 기류하에 15분 동안 교반시킨 후, 무수디클로로메탄 10ml중의 (dl)-9α-히드록시-11α-15α-비스-t-부틸-디메틸실릴옥시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산 메틸 에스테르 (2) 305mg의용액을 첨가하고 반응 혼합물을 20℃에서 30분동안 교반시켰다. 용액을 경사처리한 다음 잔사를 디에틸에테르를 1회 200ml씩 사용하여 2회 세척하였다. 유기용액을 상호 혼합하고 1회 물 50ml씩 사용하여 계속해서 3회 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압증발시켜 유상잔사를 얻은 다음, 실리카겔 컬럼상에서 크로마토크라피하고 초산에틸-헥산의 혼합용액(15 : 85)으로 용출(전개)시켜 아래의 물리 상수를 갖는 (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산 메틸 에스테르(3)을 얻었다.
이와 유사한 방법으로, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산의 메틸에스테르 대신에, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-히드록시-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산의 화학양론적 당량의 메틸 에스테르를 사용하여, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-클로로메톡시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-클로로메톡시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-크로롤메톡시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, 의 메틸 에스테를 각각 얻었다.
이와 유사한 방법으로 전술한 원료 물질에 대응하는 다른 에테르를 대응하는 에스테르 9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시 화합물로 전환시킬수있다.
[실시예 3]
물 140ml를 함유하는 초산260ml에 (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산 메틸 에스테르(3) 230mg을 용해시킨 용액을 20-25℃에서 15-20시간 동안 교반하였다.
감압하에 초산-물을 제거하고, 이어서 톨루엔 100ml를 사용하여 감압하에 공비증류시켰다. 유상잔사에 실리카 겔 컬럼상에서크로마토그라피를 실시하고, 초산에틸-헥산의 혼합 용액(25/75 : 100/0)으로 용출(전개)시켜, 아래 물성을 갖는 (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-15-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산 메틸 에스테르(4)를 얻었다.
이와 유사한 방법으로, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산의 메틸 에스테를 대신에, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-o-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-m-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-부틸디메틸실릴옥시-16-p-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-디히드록시-16-o-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9α-케토-11α,15α-비스-t-디히드록시-16-m-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-디히드록시-16-p-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-디히드록시-16-o-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-디히드록시-16-m-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-디히드록시-16-p-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-디히드록시-16-o-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-디히드록시-16-m-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-디히드록시-16-p-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-디히드록시-16-o-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-디히드록시-16-m-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-디히드록시-16-p-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-디히드록시-16-o-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-디히드록시-16-m-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-비스-t-디히드록시-16-p-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산의 메틸에스테르를 각각 얻었다.
이와 유사한 방법으로, 상기 원료 화합물에 대응하는 다른 에스테르를 대응하는 에스테르 9-케토-11α,15α-히드록시화합물로 전환시킬 수 있다.
[실시예 4]
(dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산 메틸 리파아제 제제 20ml와 함께 실온에서 혼합하였다. 이 혼합물을 5분 동안 초음파 처리로 유화시킨 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 아세톤 125ml에 주가하고, 진공 여과 및 증발시켜생성된 잔사를 1회 초산에틸 25m씩 사용하여 4회 추출하였다. 추출물을 모으고, 진공 증발에 의해 농축시켰다. 농축물을 실리카겔 박층판상에서 클로로포름 : 메탄올의 1 : 1(부피비)용액을 사용하여 크로마토그라피하였다. 생성물을 초산에틸 : 메탄올의 3 : 1 (부피비)용액으로 실리카겔로부터 제거하였다. 이어서, 여과하고 용매를 진공 유발시켜, 유상의 (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산(5)을 얻었다.
이와 유사한 방법으로, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산의 메틸 에스테르 대신에, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13∞트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-메탈페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-풀루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산을 각각 제조하였다.
이와 유사한 방법으로, 상기 원료 화합물에 대응하는 다른 에스테르를 대응하는 유리산 9-케토-11α,15α-디히드록시 화합물로 전환시킬 수 있다.
[실시예 5]
메탄올 10ml중에 (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산 92mg이 용해된 용액에 중탄산나트륨 0.1N 용액 1.0몰 당량을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 증발 건조시켜 (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산의 나트륨염을 제조하였다.
상기 공정에서, 중탄산나트륨 대신 1.0몰 당량의 중탄산 칼륨(0.1N용액)을 사용하여 (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산의 칼륨염을 얻었다.
유사한 방법으로, 실시예 4에서 재조한 다른 9-케토-프로스타트리에노산 화합물, 즉, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-크로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-o-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-m-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-p-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산의 나트륨 및 칼륨염을 제조하였다.
[실시예 6]
메탄올 5ml중에 (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산 20mg이 용해된 용액에 진한 수산화암모늄 용액 1ml및 에탄올 2ml의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 다음 증발 건조시켜서, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산의 암모늄염을 제조하였다.
상기 공정에서의 수산화암모늄 대신 디메틸아민, 디에틸아민 또는 디프로필아민을 사용하여, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산의 대응하는 염을 제조하였다.
이와 유사한 방법으로, 실시예 4의 다른 9-케토-프로스타트리에노 화합물의 암모늄, 디메틸아민, 디에틸아민 및 디프로필 아민염을 제조할 수 있다.
[실시예 7]
프로카인(1.0몰 당량) 30.6mg과 메탄올 수용액 1.5ml로 이루어진 혼합물에, 메탄올 10ml중의 (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산50mg을 첨가한 다음, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 의 16시간동안 교반하였다. 이어서, 감압하에 증발 건조시켜 (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산의 프로카인염을 제조하였다.
이와 유사한 방법으로, 상기 화합물의 라이진, 카페인, 트로메타인 및 아르기닌염을 제조하였다.
역시 이와 유사한 방법으로, 실시예 4에서 제조한 다른 9-케토-프로스타트리에노산 화합물의 프로카인, 라이진, 카페인, 트로메타민 및 아르기닌염을 제조할 수 있다.
[실시예 8]
히스타민 유발 위산 분리 분석
이 분석에 있어서는 스프라규-다울레이(힐톱)[Sprague-Dawley (Hilltop)]종의 숫쥐들을 사용하였다. 동물들은, 음식이나 배설물의 접근을 방지하고 48시간 동안 공복상태로 하기 위해서 목둘레에 원형 플라스틱 칼라를 고정시켰다. 수술하는 날 아침 수술하기 30분 전에 도관을 통하여 시험 화합물을 위내에 경구 투과하였다. 이 과정중에 동물들을 에테르로 마취시키고, 유문 괄약근에 인접하는 십이지장과 후두부의 방향의 식도를 결찰(結紮)시켰다. 개복수술을 절창협자(切瘡挾子)를 사용하여 봉합하고 히스타민 디포스페이트 2.5mg/kg을 15분 간격으로 3시간 동안 피하주사하여 위산 분비를 촉진시켰다. 3시간 후에 쥐들을 죽이고 흡출기로 빨아낸 위의 위즙 함량 및 그 부피를 측정기록하였다. 미지량의 위즙을 pH측정기 상에서의 pH=7.0±0.1을 종말점으로 하여 0.02N NaOH로 적정하였다. 분비된 위산을 체중100g당 밀리당량으로 계산하였다. 처리군들을 대조군과 통계학적으로 비교하였다. 이 시험에서 7.5내지 1000μg/kg의 투여량으로 투여한 (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산 메틸 에스테르의 유효량(LD50)은 21μg/kg임을 알게 되었다.
[실시예 9]
시몬센 (Simonsen)종의 마우스 (18-24g)수컷을 1군에 8마리씩으로 된 군으로 분류하였다. 각 투여량을 8마리의 마우스의 꼬리 정맥을 통해서 주사로 투여하고, 시험마우스들을 48시간 동안 관찰하였다.
투여량
죽은 수/총 동물 수
0.25mg/kg 0/8
0.50mg/kg 3/8
0.75mg/kg 1/8
1.00mg/kg 0/8
1.50mg/kg 6/8
3.00mg/kg 5/8
6.00mg/kg 8/8
이 시험에서, (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(t)-트리에노산 메틸 에스테르의 LD50은 1.45mg/kg임을 알게 되었다.
Claims (1)
- 다음 구조식
으로 나타내는 화합물인 (dl)-9-케토-11α,15α-디히드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13-트란스-트리에노산 메틸 에스테르.
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