NO152296B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (dl)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyre-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (dl)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyre-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO152296B NO152296B NO840256A NO840256A NO152296B NO 152296 B NO152296 B NO 152296B NO 840256 A NO840256 A NO 840256A NO 840256 A NO840256 A NO 840256A NO 152296 B NO152296 B NO 152296B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenoxy
- compounds
- keto
- formula
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 27
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 claims description 7
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 claims description 7
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 abstract description 9
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 abstract description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 6
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 abstract description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- -1 carbon chain hydroxy fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 2
- NRVPUKMQSAAFKI-OPEVTLNRSA-N (2R,3R)-2-hept-2-enyl-3-(4-phenoxyoct-1-enyl)cyclopentan-1-one Chemical class O=C1[C@H](CC=CCCCC)[C@H](CC1)C=CCC(CCCC)OC1=CC=CC=C1 NRVPUKMQSAAFKI-OPEVTLNRSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- ZHIBQGJKHVBLJJ-UHFFFAOYSA-N histamine phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.NCCC1=CNC=N1 ZHIBQGJKHVBLJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000000130 luteolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye terapeutisk virksomme 16-fenoksy- og 16-(o, ra eller p)-substituerte fenoksyderivater av (dl)-9-keto-1 tot,15a-dihydroksy-17,18,19, 20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensyre.
Prostaglandiner er klassisk blitt beskrevet som kjemisk nærstående 20 karbonkjedede hydroksyfettsyrer med et basisskjelett slik man finner det i prostagsyre:
Prostaglandiner som har en hydroksylgruppe i C-11 stillingen og en ketogruppe i C-9 stillingen, er kjent som PGE-seriene, mens de som har en hydroksylgruppe i stedet for ketogruppen, er kjent som PGF-seriene, og blir ytterligere betegnet med et a-eller 6-suffiks for å angi konfigurasjonen på hydroksylgruppen i nevnte stilling. De naturlige forbindelser er a-hydroksysubstituerte forbindelser.
Det kan være forskjellige grader av umettethet i molekylet, da spesielt ved C-5, C-13 og C-17, og umettetheten blir også angitt ved hjelp av et suffiks.
Således vil f.eks. PGF^ og PGE^ seriene referere seg til prostan-syrer med en transolefinbinding ved C-13 stillingen, mens PGF£ og PGE, seriene refererer seg til prostadien-syrer med en cis-olefinbinding i C-5 stillingen og en transolefinbinding ved C-13 stillingen. For en nærmere oversikt over prostaglandiner og definisjonen av primære sådanne, se f.eks. S. Bergstrøm, "Recent Progress in hormone Research 22", pp. 153-175 (1966 ) og "Science" 157, side 382 (1967) av samme forfatter.
Fremstillingen av derivater av prostan-syre har vist
seg å bli stadig viktigere ettersom man har kunnet påvise at naturlige prostaglandiner har en rekke interessante biologiske og farmakologiske aktiviteter.
Størstedelen av undersøkelsene er blitt fokusert på modifikasjonen av de to sidekjedene, eller modifikasjoner av substituentene knyttet til cyklopentangruppen (se f.eks. U. Axen et al. "Synthesis" Vol. 1, John Wiley and Sons Inc., New York, N.Y. 1973 og P.H. Bently, "Chem.Soc. Reviews" 2, 29 (1973)). Det er bl.a. beskrevet syntesen
av prostaglandinanaloger med en dietylenisk (allenisk) umettethet i karboksylsyrekjeden, se f.eks. U.S. patent nr. 3.879.438 utstedt 22. april 1975 til Crabbe og Fried. Syntesen av flere prostaglandinanaloger hvor alkylkjeden knyttet til C-15 stillingen i de naturlige forbindelsene er blitt erstattet med en aryloksymetylengruppe, er bl.a. angitt i U.S. patentene nr. 3.864.387, 3.954.881 (9-keto-16-fenoksy-5,13-prostadien—forbindelser), 3 .985.791
(9a-hydroksy-16-fenoksy-4,5,13-prostatrien—forbindelser)
og belgisk patent nr. 806.995.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles nye, terapeutisk virksomme (dl)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyrederivater med formelen:
hvor X er hydrogen, o-, m- eller p-halogen (fluor, klor eller brom), o-, m- eller p-metyl eller o-, m- eller p-metoksy.
Linjene som er vist i ovenestående formel og i de etterfølgende formler som ""indikerer at substituentene er i en a-konfigurasjon, dvs. under planet i cyklopentan-ringen.
Dobbeltbindingen ved C-13 i forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har samme konfigurasjon som i naturlige prostaglandiner av PGE og PGF-serien,
dvs. i transkonfigurasjon.
De nye forbindelsene har asymmetriske sentra og kan
således fremstilles som racemiske (dl) blandinger eller som individuelle 8R-antimerer. De racemiske blandinger kan oppløses hvis dette er ønskelig på passende syntesetrinn ved hjelp av fremgangsmåter som i seg selv er kjente, hvorved man får fremstilt de respektive individuelle antimerer.
I US-patent nr. 3.985.791 beskrives beslektede prostatrien-syrederivater og hovedforskjellen mellom disse og de som fremstilles ifølge oppfinnelsen finnes ved 9-stillingen, idet forbindelsene med formel (5) har en ketogruppe,
mens forbindelsene i nevnte US-patent har en hydroksylgruppe. Videre anvendes forbindelsene med formel (5) hovedsakelig for behandling og hindring av sår i magesek-ken og i tolvfingertarmen, mens forbindelsene i nevnte
<*>UB-patent er særlig egnet som luteolytiske midler hos pattedyr av hunnkjønn. ;Forbindelsene med formel (5.) fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man enzymatisk hydrolyserer en forbindelse med formelen: ;hvor R. er en laverealkylgruppe med 1-4 karbonatomer og X har den ovenfor angitte betydning, med pankreatisk lipase. ;Alkylgruppen omfatter rette eller forgrenede alkylgrupper, som, som nevnt, har opptil 4 karbonatomer, dvs. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og lignende. ;Hele reaksjonssekvensen inklusive oppnåelsen av utgangs-materialet kan illustreres som følger: ;hvor R.j og C har de ovenfor angitte betydninger. ;Utgangsforbindelsene med formelen' (1) kan fremstilles vad hjelp av de fremgangsmåter, som er angitt i U.S. patent nr. 3.985.791 som her inngår som en referanse. ;Forbindelser med formelen (1), fortrinnsvis de hvor R^ er metyl, behandles med T-butyldimetylsilylhalogenoid, fortrinnsvis t-butyldimetylsilylklorid, i nærvær av imidazol, N-metylimidazol og liknende, fortrinnsvis imidazol, i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid, pyridin og liknende, fortrinnsvis dimetylformamid, eller blandinger av disse, ved temperaturer fra ca. -40° - 10°C, fortrinnsvis fra ;-30 - 20UC, i tid srom i området 5-24 timer, fortrinnsvis 15 - 20 timer, hvorved man får fremstilt 9-keto-11a, 15a-bis-t-butyldimetylsilyloksyforbindelser med formel ;( 2) . Eventuelle mono- og/eller trisilyloksyforbindelser som eventuelt blir dannet , kan hydrolyseres slik det mer detaljert er beskrevet i det etterfølgende, hvorved man får fremstilt forbindelser med formel (1) som så kan resirkuleres som utgangsforbindelser. ;Forbindelsene med formel (2) blir så behandlet med et oksydasjonsmiddel, f.eks. kromtrioksyd, pyridindikromat og liknende, fortrinnsvis kromtrioksyd, i nærvær av pyridin, heksametylfosfortriamid, 3,5-dimetylpyrazol og liknende, fortrinnsvis pyridin, eller pyridiniumklorkromat med natriumacetat, og et organisk oppløsningsmiddel, ;f.eks. diklormetan, dikloretan og liknende, fortrinnsvis diklormetan, eller blandinger av disse, ved temperaturer fra -10° til +30°C, fortrinnsvis fra +15° til +25°C, i tidsrom fra 30 minutter til 2 timer, fortrinnsvis fra 15 minutter til 45 minutter, hvorved man får fremstilt 9-keto-11a,15a-bis-t-butyldimetylsilyloksyforbindelser med formel 3. Fordelaktig kan denne reaksjonen utføres under vannfrie betingelser i en inert atmosfære, f.eks. under nitrogengass. ;Forbindelser med formel (4 ) kan fremstilles ved hydrolyse av forbindelser med formel (3), fortrinnsvis syrehydrolyse med en organisk syre eller mineralsyre , f.eks. eddiksyre, monokloreddiksyre, propionsyre og liknende, eller blandinger av slike syrer, fortrinnsvis eddiksyre, ved temperaturer på 0 - 35°C, fortrinnsvis 15° - 25°C, i tidsrom fra 10 til 24 timer, fortrinnsvis fra 15-20 timer. ;En ytterligere hydrolyse av forbindelsene med formel (4 ) for å oppnå de frie syreforbindelsene med formel (5 ),dvs, frie 9-keto-11 a,15a-dihydroksysyrer, utføres som nevnt ifølge oppfinnelsen ved bruk av pankreatisk lipase for å spalte esteren (fortrinnsvis metylester)-gruppen, ;hvorved man får den frie syren. ;Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ;har prostaglandinliknende biologiske aktiviteter, og kan således brukes ved behandling av pattedyr, hvor det er ønskelig med bruk av prostaglandiner. Således kan forbindelser fremstilg ifølge oppfinnelsen brukes for kontroll av astma-anfall, fordi de er bronkodilatorer og fordi at de dessuten viser anti-allergiske egenskaper ved at de hemmer en mediatorfrigjøring. I tillegg til dette kan de brukes for behandling av bronkierkramper hos pattedyr, eller alle de steder hvor det er ønskelig med bronkodilatorer. Forbindelsene viser også vasodilaterende egenskaper og kan derfor brukes for å kontrollere eller lindre for høyt blodtrykk hos pattedyr, foruten at de har ;en sentralnervesystemdepressiv aktivitet hos pattedyr, og kan således brukes som beroligende midler. ;Mer spesielt og overraskende har det vist seg at 9-keto-16-fenoksy-4,5,13-prostatrien—forbindelser med formel (5), ;er sterkere hemmere for mavesaftutskillelse og følgelig sterkere midler mot mavesårdannelse enn de tilsvarende 9-keto-16-fenoksy-5,13-prostadien-forbindelser. Således vil forbindelser med formel (5) være meget verdifulle ved behandlingen av og å hindre mavesår både i mavesekken og i tollfingertarmen. ;De fremstilte forbindelser kan tilføres i en rekke forskjellige doseringsformer, enten alene eller i kombinasjon med andre farmasøytisk forenlige preparater, og kan brukes i form av farmasøytiske preparater som er beregnet for oral eller parenteral tilførsel eller som innhalering i forbindelse med bromkodilatorer. Typisk vil de tilføres som farmasøytiske preparater inneholdende i alt vesentlig en fri syre , et salt eller en ester av forbindelsen og en farmasøytisk bærer. Den farmasøytiske bæreren kan enten være et fast materiale, en væske eller en aerosol, hvor forbindelsen er oppløst, dispergert eller suspendert, og kan dessuten inneholde mindre mengder av konserverende midler og/eller buffermidler for justering av pH. Som egnede konserveringsmidler kan man f.eks. bruke benzylalko-hol og liknende. Egnede buffere innbefatter f.eks. natriumacetat og farmasøytiske fosfatsalter og liknende. ;De flytende preparatene kan f.eks. være i form av oppløsninger ,emulsjoner, suspensjoner, siruper og liknende. De faste preparatene kan være i form av tabletter, pulvere, kapsler -piller og liknende, fortrinnsvis i enhetsdoserings-form for enkel tilførsel eller mer nøyaktig dosering. Egnede faste bærere innbefatter f.eks. farmasøytisk kvalitet av stivelse, laktose, natriumsakkarin, talkum, natrium-bisulfit og liknende. ;For innhalering kan de frie syrene tilføres som en ;aerosol som innbefatter forbindelsene eller saltene i et inert drivmiddel sammen med et ko-oppløsningsmiddel, f.eks, metanol, sammen med eventuelle konserveringsmidler og buffere. Ytterligere informasjon angående innhalerings-tilførsel av aerosoler kan finnes i U.S. patentene nr. 2.868.691 og 3.095.355. ;Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ;vil typisk tilføres i doser på 1 - 100 yg pr. kg kroppsvekt. Den presise effektive dose vil selvsagt være avhengig av ;tilførselsmåten, den tilstand som skal behandles samt pasienten. For f.eks. å oppnå en bronkodilatering vil man måtte tilføre 1 - 10 yg pr. kg kroppsvekt i en aerosol, og for å hemme mavesyreutskillelse må man til- ;føre 1 - 50 yg pr. kg kroppsvekt oralt. ;Det er underforstått at isolering av de her beskrevne forbindelser kan utføres på mange egnede måter hva angår utseparering og rensing, f.eks. ekstraksjon, fordamping, filtrering, destillasjon, krystallisering, tynnsjikts-kromatografi, høytrykksvæskekromatografi eller kolonne-kromatografi eller ved en kombinasjon av disse fremgangsmåter, Illustrasjoner på egnet separasjons- og isolasjons-teknikk fremgår av de fremstillinger og eksempler som er beskrevet nedenfor. Man kan selvsagt også bruke andre fremgangsmåter for separasjon og rensing. ;Fremstilling 1 ;Denne fremstilling illustrerer fremgangsmåte for fremstilling av pankreatisk lipasepreparat som brukes for å omdanne forbindelser med formel (4) til forbindelser med formel 5. I denne metode blir 10 g uren pankreatisk lipase ("Biochem. Biophysics Acta.", v. 23. p. 264 (1957) ) suspendert i 65 ml vann ved 0°C. Suspensjonen ble rørt i 1 time ved 0°C og så sentrifugert i 20 minutter ved 10.000 x g. Den overliggende væske ble utskilt og holdt på 0°C for senere bruk. Bunnfallet ble igjen suspendert i 65 ml vann ved 0°C og sentrifugert nok en gang. Den overliggende væske ble tatt ut og kombinert med den tidligere uttatte væske og så tilsatt 130 ml mettet vandig ammoniums ulfatoppløsning ved 0°C under røring , og så ;hensatt i 5 minutter. Den resulterende blanding ble så sentrifugert ved 10.000 x g i 20 minutter. Den overliggende væske ble helt av, og bunnfallet oppsamlet, deretter opp-løst med tilstrekkelig vann til at man fikk 125 ml oppløsning. ;15 ml av en mettet vandig ammoniumsulfatoppløsning ble så tilsatt vannoppløsningen, hvorved man fikk en suspensjon som så ble sentrifugert ved 10.000 x g i 20 minutter. Den overliggende væske ble samlet opp og behandlet med ;100 ml mettet ammoniumsulfat, hvorved man fikk en ny suspensjon som ble delt i to like deler. Hver del ble igjen sentrifugert i 20 minutter ved 20.000 x g, og i hvert tilfelle ble den overliggende væske kastet og bunnfallet oppsamlet. Hvert bunnfall ble lagret ved 4°C ;før bruk. ;Den pankreatiske lipaseesterspaltende preparat ble ;fremstilt umiddelbart før bruk ved å oppløse et av oven-nevnte bunnfall i 25 ml av en vandig 0,1M natriumklorid-oppløsning og 0,05M kalsiumkloridoppløsning og så justert til pH 7,0 ved forsiktig tilsetning (dvs. filtrering) av en 0,1M vandig natriumhydroksydoppløsning. ;Følgende eksempel illustrerer oppfinnelsen og omfatter forutgående trinn for fremstilling av utgangsmateriale (trinn ;a) - c )) . ;Eksempel ;a) En oppløsning av 0,50 g (dl)-9a,11 a,15a-trihyd-roksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensyre metylester (1) med følgende fysikalske konstanter: U.V. X JJ£s 220, 265, 271, 278 nm (log e 3,99, 3,11, ;3,23> 3,16) (e 9792, 1284, 1710, 1437); ;N.M.R. 6 ^MS<1>"3 3,62 (S' 3H' 0CH3) ;3,87 (m, 1H, H-11) ;3,92 (d, 2H, H-16, J=6.) ;4,20 (m, 1H, H-9) ;5,11 (m, 2H, HM, 6) ;5,62 (m, 2H, H-13,14 ) ;6,8-7,0 (m, 3H, aromatisk-H) 7,15-7,25(m, 2H, aromatisk-H) C-13 N.M.R. 6 (ppm) 23,83, 24,06 (C-3), 27,15 (C-7), 33,22 (C-2), 42,59, 42,72 (C-10), 49,51, 49,77 (C-8), 51,72 (OCH3), 55,79 (C-12), 71,07 (C-15), 71,85 (C-16), 72, 40, 72,53 (C-9) , 77,70 (C-1 1 ), 89, 92, 90, 15 (C-6 ), 90, 96 (C-4) , 114,82 (C-18), 121,33 (C-20) , 129,68 (C-19), 130,361 C-14), 135,14 (C-13), 158,71 (C-17), 173,80, 173,89 (C-1 ), 204,32 (C-S); og M.S. m/e 402 (M+) og 0,45 g imidazol i 19 ml tørr dimetylformamid ble under omrøring ved -25°C tilsatt 0,50 g t-butyldimetyl-silylklorid. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved -30°C - -20°C i 16 timer, hvoretter 250 ml dietyleter ble tilsatt, og eteroppløsningen vasket med to 50 ml porsjoner av vann. Dietyleteroppløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet under redusert trykk, hvorved man fikk (dl)-9a-hydroksy-11a,15a-bis-t-butyldimetylsilyl-oksy-1 6-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-trien-syremetylester (2) og en mindre mengde av tri- og mono-t-butyldimetylsilyloksyanalogene tilsvarende denne forbindelse. ;Den urene reaksjonsblandingen ble kromatografert på ;en kolonne inneholdende 100 g silisiumdioksydgel og eluert med etylacetat-heksan (15:85), hvorved man fikk (dl)-9a-hy-droksy-11 a, 1 5a-bis-t-butyldimetylsilyloksy-1 6-fenoksy-1 7 ,1 8, 19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensyremetylester (2) med følgende fysikalske konstanter: CDCl N.M.R. 6 3 0,85 (s, 9H, OSiC (CH3) 2t-Bu) ;0,89 (s, 9H, 0SiC(CH3)2t-Bu) 3,62 (s, 3H, OCH3) ;3,81 (d ,2H, H-16, J=16 ) ;3,95 (m , 1H, H-11) ;4,17 (m, 1H, H-9 ) ;4,47 (m, 1H, H-15) ;5.14 (m, 2H, H-4,6) ;6,78 - 7,0 (m, 3H, aromatisk-H) 7.15 - 7,35 (m, 2H, aromatisk-H) ;og M,S. m/e 645 (M+ - C4Hg). ;De mer polare monosilylerte og de mindre polare trisilylerte kromatografiske fraksjoner kan omdannes til utgangsfor-bindelsen med formel I for deretter å omdanne dette igjen til forbindelse med formel 2, ved f.eks. å bruke følgende hydrolysefremgangsmåte: En oppløsning av 0,2 - 1 fi g av nevnte mono- og trisilyl-derivatene som ellers tilsvarer de forbindelser som er beskrevet ovenfor, i 250 ml eddiksyre-vann (65/35; vol./vol.) ble ved romtemperatur omrørt i 15 - 20 timer. Eddiksyre-vannet ble fjernet under redusert trykk fulgt av en aze-tropisk vakuum destillasjon, idet man brukte 100 ml toluen. Den således oppnådde regenererte triol (1) i lan så direkte omdannes til sitt 11 a,15a-bis-t-butyldimetylsilyl-oksyderivat (2 ) slik dette er beskrevet ovenfor. ;0,77 g vannfritt kromtrioksyd ble tilsatt en ;rørt oppløsning av 1,5 ml tørr pyridin i 20 ml tørr diklormetan og omrørt under en tørr nitrogenatmosføre ved 20°C ;i 15 minutter, hvoretter man tilsatte en oppløsning av 305 mg (dl)-9a-hydroksy-11 a,15a-bis-t-butyl-dimetyl-silyloksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprosta-4, 5,13-trans-triensyre-metylester (2) i 10 ml tørr diklormetan, hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt i en halv time ved 20°C. Oppløsningen ble avhelt fra resten, og dette ble vasket med to 200 ml porsjoner av dietyleter. De organiske oppløsninger ble kombinert, vasket suksessivt med tre 50 ml porsjoner med vann og så tørket over vannfritt ;natriumsulfat. Fordamping under redusert trykk avgir en oljeaktig rest som ble kromatografert på en silisium-dioksydgelkolonne, idet man utførte en eluering med etylacetat-heksan (15:85), hvorved man fikk (dl)-9-keto-11 a,15a-bis-t-butyl-dimetyl-silyloksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-trans-triensyremetylester (3) med de følgende fysikalske konstanter: U.V. & Me?H 220, 245, 263, 270, 277 nm ;maks. ;(log. e 4,04, 3,34, 3,30, 3,33, 3,21) (e 11089, 2191, 1997, 2116, 1639); ;mr i N.M.R. 6 Jjrøg 3 0,86 (s, 9H, OSi (CH3> 2t-Bu) ;0,89 (s,9H, OSI(CH3)2<t->Bu) ;3,62 (s, 3H, 0CH3) ;3,83 (d, 2H, H-16, J=6 ) ;4.08 (q, 1H, H-11, J=8) ;4,54 (m, 1H, H-15) ;5.09 (m, 2H, H-4,6) ;5,71 (m, 2H, H-13, 14) ;6,78 - 7,0 (m, 3H, aromatisk-H) 7,15 - 7,35 (m, 2H, aromatisk-H) ;og M.S. m/e 628 (M+). ;c) En oppløsning av 230 mg (dl)-9-keto-11 a,15a-bis-t-butyldimetylsilyloksy-16-fenoksy-17,18,19 ,20-tetraor-prosta-4,5,13-trans-triensyremetylester (3) i 260 ml eddiksyre inneholdende 140 ml vann ble omrørt ved 20 - 25°C i 15 - 20 timer. ;Eddiksyre-vannet ble fjernet under redusert trykk fulgt av en azeotrop destillasjon ved redusert trykk, idet man brukte 100 ml toluen. Den oljeaktige rest ble kromatografert på en silisiuimdioksydgelkolonne og eluert med etylacetat-heksan* £5/75:100/0 ), hvorved man fikk (dl) - 9-keto -11 a, 1 5a-dihydroksy-16 -f enoksy-1 7,18,19, 20-tetranor-prosta-4,5,1 3-trans-triensyremetylester (4) med følgende fysikalske konstanter: U.V. X 220, 265 , 271 , 277, nm (log e 4,01,
3,14, 3,24, 3,16) (e 10,218, 1388, 1732, 1440);
enn
N.M.R. 6 TMS 3 3,63 (S' 3H' 0CH3)
3,85-4,2 (m, 3H, H-11, 16 )
4,55 (m, 1H, H-15)
5.07 (m, 2H, H-13, 14)
6.08 -r 7,05 (m, 3H, aromatisk-H) 7,15 - 7,38 (m, 3H, aromatisk-H)
og M.S. m/e 400 (M+).
d) 50 mg (dl)-9-keto-11 a,15a-dihydroksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,1 3-trans-triensyremetylester
(4) ble blandet med 20 ml av et pankreatisk lipasepreparat fremstilt som beskrevet under fremstilling 1, ved romtemperatur. Blandingen ble helt over i 125 ml aceton, filtrert og fordampet under vakuum, og den resulterende rest ble ekstra-
hert med fire 25 ml porsjoner av etylacetat. Ekstraktene ble kombinert og konsentrert ved vakuumfordampning. Konsentratet ble kromatografert på silisiumdioksydgeltynn-sjiktskromatografiplater ved å bruke en 1:1 (volumdeler)
av kloroform og metanol. Produktet ble fjernet fra silisium-dioksydgelen ved en 3:1 (volumdeler) blanding av etylacetat og metanol. Etter filtrering og vakuumfordampning av oppløsningsmiddel, fikk man (dl)-9-keto-11 a,15a-dihydroksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5 ,13-trans-
triensyre (5) som en olje, med følgende fysikalske konstant:
Forsøk A:
Sprague-Dawley (Hilltop) hannrotter ble brukt i dette forsøket. Dyrene hadde en sirkelformet plastkrage festet omkring nakken for å hindre adgang til mat eller avføring og for å sikre en tømming av magen i løpet av 48 timers sulteperiode. Prøveforbindelsene ble tilført oralt ved hjelp av et rør den morgenen eksperimentet skulle utføres, og 30 minutter før operasjonen. Under denne fremgangs-måten ble dyrene eterbedøyet, og en ombinding ble plassert på tolvfingertarmen nær den pyloriske ringmuskelen, og en annen på spiserøret bak strupehodet. Laparotomien ble lukket med treklyper , og 2,5 mg pr. kg kroppsvekt av histamindifosfat ble injisert subkutant, og ved 15 minut-ters intervaller deretter i 3 timer for stimulering av mågesyresekresjonen. Ved slutten av 3 timers perioden ble
rottene obdusert , og magesyreinnholdet i magen ble tatt ut og dets volum ble målt. En mengde av magesyren ble titrert med 0 ,02 N NaOH til pH = 7,0-0,1 sluttpunkt på et pH-meter. Magesyre utskilt ble sa beregnet som milliekvivalenter pr. 100 g kroppsvekt. Behandlede grupper ble så sammenlignet statistisk for kontroll.
I denne pifø.ven ble (dl) -9-keto-11 a, 1 5a-dihydroksy-1 6-fenoksy-1 7, 18,1 9, 20-tetranorprosta-4 , 5 ,13-t-triensyremetylester gitt i doser på 7,5 - 1000 yg/kg, og man fant at forbindelsen hadde ID^q på 21 yg/kg.
Forsøk B:
Simonsen hannmus (18 - 24 g) ble oppdelt i to grupper på 8 dyr. Hver dose ble gitt til 8 mus. Injeksjoner ble utført via halevenen. ' Prøvede mus ble observert i løpet av de neste 48 timer.
Resultat:
I denne prøven fant man at' (dl)-9-keto-11a,15a-dihydroksy-16-fenoksy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13-t-triensyremetylester hadde en LD^q på 1,45 mg/kg kroppsvekt.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen:hvor X er hydrogen, o- ,m- eller p-halogen (fluor, klor eller brom), o-, m- eller p-metyl eller o-, m- eller p-metoksy, karakterisert ved at man enzymatisk hydrolyserer en forbindelse med formelen: hvor R.j er en laverealkylgruppe med 1 - 4 karbonatomer og X har den ovenfor angitte betydning, med pankreatisk lipase.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/922,957 US4178457A (en) | 1978-07-10 | 1978-07-10 | (dl)-16-Phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO840256L NO840256L (no) | 1980-01-11 |
| NO152296B true NO152296B (no) | 1985-05-28 |
| NO152296C NO152296C (no) | 1985-09-04 |
Family
ID=25447871
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO792283A NO150836C (no) | 1978-07-10 | 1979-07-09 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (dl)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyrederivater |
| NO840257A NO152211C (no) | 1978-07-10 | 1984-01-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (d1)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyrederivater |
| NO840258A NO152212C (no) | 1978-07-10 | 1984-01-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (d1)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyrederivater |
| NO840256A NO152296C (no) | 1978-07-10 | 1984-01-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (dl)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyre-derivater |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO792283A NO150836C (no) | 1978-07-10 | 1979-07-09 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (dl)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyrederivater |
| NO840257A NO152211C (no) | 1978-07-10 | 1984-01-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (d1)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyrederivater |
| NO840258A NO152212C (no) | 1978-07-10 | 1984-01-24 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (d1)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyrederivater |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4178457A (no) |
| EP (1) | EP0008003B1 (no) |
| JP (1) | JPS5513282A (no) |
| KR (1) | KR890002773B1 (no) |
| AT (1) | ATE2427T1 (no) |
| AU (1) | AU527516B2 (no) |
| CA (1) | CA1149802A (no) |
| CS (1) | CS209927B2 (no) |
| DD (1) | DD146179A5 (no) |
| DE (2) | DE2927715A1 (no) |
| DK (1) | DK157753C (no) |
| ES (1) | ES482330A1 (no) |
| FI (1) | FI69061C (no) |
| FR (1) | FR2430939A1 (no) |
| GB (1) | GB2025413B (no) |
| HK (1) | HK41384A (no) |
| HU (1) | HU184185B (no) |
| IT (1) | IT1121462B (no) |
| MY (1) | MY8500576A (no) |
| NO (4) | NO150836C (no) |
| NZ (1) | NZ190924A (no) |
| PL (4) | PL121778B1 (no) |
| SG (1) | SG82483G (no) |
| SU (1) | SU1031407A3 (no) |
| YU (3) | YU41870B (no) |
| ZA (1) | ZA793293B (no) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4328245A (en) * | 1981-02-13 | 1982-05-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbonate diester solutions of PGE-type compounds |
| US4358603A (en) * | 1981-04-16 | 1982-11-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Acetal stabilized prostaglandin compositions |
| US4409239A (en) * | 1982-01-21 | 1983-10-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds |
| US4912235A (en) * | 1983-12-22 | 1990-03-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and their stereoisomers |
| US4600785A (en) * | 1983-12-22 | 1986-07-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| US4804787A (en) * | 1983-12-22 | 1989-02-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| DE3414509A1 (de) * | 1984-04-13 | 1985-10-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 9-halogen-prostaglandine |
| HU196174B (en) * | 1984-07-31 | 1988-10-28 | Syntex Inc | Process for preparing new prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions containing such active substance |
| US4792617A (en) * | 1984-07-31 | 1988-12-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienioc acid derivatives |
| US5057621A (en) * | 1984-07-31 | 1991-10-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| US4618696A (en) * | 1984-07-31 | 1986-10-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-oxo-15α-hydroxy-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13,(E)-trienoates |
| US4778904A (en) * | 1985-09-13 | 1988-10-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Intermediates for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives |
| JPS62267231A (ja) * | 1986-04-11 | 1987-11-19 | シンテツクス（ユ−・エス・エイ） インコ−ポレイテツド | 脂肪および炭水化物代謝調節剤エンプロスチル型プロスタグランジン類 |
| US4755531A (en) * | 1986-08-11 | 1988-07-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thiol esters of 4,5-allenyl prostaglandins and use thereof as antigastric secretion agents |
| GB8625321D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US4689419A (en) * | 1986-11-14 | 1987-08-25 | G. D. Searle & Co. | Novel intermediate compounds in a process for producing 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto-prostatrienoic acid derivatives |
| US6103765A (en) * | 1997-07-09 | 2000-08-15 | Androsolutions, Inc. | Methods for treating male erectile dysfunction |
| JP2001509480A (ja) | 1997-07-09 | 2001-07-24 | アンドロソリューションズ，インク． | 男性勃起機能不全を治療するための改良された方法及び組成物 |
| US20020037914A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
| US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
| US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| US8966971B2 (en) * | 2008-07-28 | 2015-03-03 | Ford Global Technologies, Llc | Vehicle engine with fluid measuring system |
| US8623918B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-01-07 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| CA2739571A1 (en) * | 2008-10-29 | 2010-08-26 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US8722739B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-05-13 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US20110293549A1 (en) | 2009-02-03 | 2011-12-01 | Athena Cosmetics, Inc. | Composition, method and kit for enhancing hair |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES449162A1 (es) * | 1975-06-23 | 1977-12-16 | Syntex Inc | Un procedimiento para la preparacion de un compuesto racemi-co u 8r-antimerico. |
-
1978
- 1978-07-10 US US05/922,957 patent/US4178457A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-07-03 ZA ZA793293A patent/ZA793293B/xx unknown
- 1979-07-04 AU AU48641/79A patent/AU527516B2/en not_active Ceased
- 1979-07-05 CS CS794752A patent/CS209927B2/cs unknown
- 1979-07-05 NZ NZ190924A patent/NZ190924A/xx unknown
- 1979-07-06 JP JP8511679A patent/JPS5513282A/ja active Granted
- 1979-07-06 CA CA000331348A patent/CA1149802A/en not_active Expired
- 1979-07-06 FI FI792149A patent/FI69061C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-09 GB GB7923914A patent/GB2025413B/en not_active Expired
- 1979-07-09 DK DK288879A patent/DK157753C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-07-09 ES ES482330A patent/ES482330A1/es not_active Expired
- 1979-07-09 DE DE19792927715 patent/DE2927715A1/de active Granted
- 1979-07-09 NO NO792283A patent/NO150836C/no unknown
- 1979-07-09 DE DE7979102349T patent/DE2964709D1/de not_active Expired
- 1979-07-09 IT IT68428/79A patent/IT1121462B/it active
- 1979-07-09 DD DD214202A patent/DD146179A5/de unknown
- 1979-07-09 AT AT79102349T patent/ATE2427T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-09 EP EP79102349A patent/EP0008003B1/en not_active Expired
- 1979-07-09 SU SU792786000A patent/SU1031407A3/ru active
- 1979-07-09 FR FR7917796A patent/FR2430939A1/fr active Granted
- 1979-07-10 YU YU1685/79A patent/YU41870B/xx unknown
- 1979-07-10 PL PL1979217001A patent/PL121778B1/pl unknown
- 1979-07-10 PL PL1979224555A patent/PL120604B1/pl unknown
- 1979-07-10 PL PL1979224557A patent/PL120632B1/pl unknown
- 1979-07-10 PL PL1979224556A patent/PL120633B1/pl unknown
- 1979-07-10 HU HU79SI1706A patent/HU184185B/hu unknown
-
1982
- 1982-01-29 KR KR8200378A patent/KR890002773B1/ko active
-
1983
- 1983-12-27 SG SG824/83A patent/SG82483G/en unknown
-
1984
- 1984-01-24 NO NO840257A patent/NO152211C/no unknown
- 1984-01-24 NO NO840258A patent/NO152212C/no unknown
- 1984-01-24 NO NO840256A patent/NO152296C/no unknown
- 1984-05-10 HK HK413/84A patent/HK41384A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY576/85A patent/MY8500576A/xx unknown
-
1986
- 1986-05-08 YU YU735/86A patent/YU44553B/xx unknown
- 1986-05-08 YU YU736/86A patent/YU44554B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO152296B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (dl)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyre-derivater | |
| NO155537B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye carbacycliner. | |
| HU183263B (en) | Process for preparing 9-chloro-prostaglandin derivatives | |
| JPS6021979B2 (ja) | ４，４，５，５―テトラデヒドロ ｐｇｅ↓１ | |
| EP0051558B1 (de) | Prostacyclinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US4154950A (en) | 15-Epi-15-methyl-16-phenoxy-PGE compounds | |
| CA1091664A (en) | Prostaglandin derivatives | |
| US4912098A (en) | Antiinflammatory 6 alpha-methylhydrocortisones | |
| PL154330B1 (en) | Method of obtaining derivatives of 16-phenoxyprostatrienic acid | |
| US4001300A (en) | 2,2-Difluoro-16-phenoxy-PGF2 analogs | |
| NO174962B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-derivater | |
| KR830002899B1 (ko) | (d1)-16-페녹시- 및 16-치환 페녹시-9-케토 프로스타트리에노산의 제조방법 | |
| US4149007A (en) | C14 Phenyl-substituted derivatives of prostaglandin analogues | |
| JPS6049632B2 (ja) | １６−フェノキシ プロスタ グランジン類似体 | |
| KR830000080B1 (ko) | (dl) -16-페녹시-및 16-치환 페녹시-9-케토 프로스타트리에노산 유도체의 제조방법 | |
| JPS6022708B2 (ja) | プロスタグランジン類似化合物 | |
| KR870000370B1 (ko) | (dl)-16-페녹시-및 16-치환 페녹시-9-케토 프로스타트리에노산 에스테르의 제조 방법 | |
| CA1087178A (en) | 1,3-benzodioxan-prostandic acid derivatives and process for producing them | |
| JPH0121840B2 (no) | ||
| HU207715B (en) | Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| IE48656B1 (en) | (di)-16-phenoxy-and 16-substituted phenoxy-9-keto prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof | |
| JPS6228134B2 (no) | ||
| NO751974L (no) | ||
| CS252481B2 (en) | Method of new carbacyclines production | |
| NO771239L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av prostaglandiner og mellomprodukt for anvendelse ved fremgangsm}ten |