NO174962B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO174962B NO174962B NO901176A NO901176A NO174962B NO 174962 B NO174962 B NO 174962B NO 901176 A NO901176 A NO 901176A NO 901176 A NO901176 A NO 901176A NO 174962 B NO174962 B NO 174962B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mmol
- inter
- phenylene
- added
- pgi2
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 505
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 447
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N diphenyl diselenide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se][Se]C1=CC=CC=C1 YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 582
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 206
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 181
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 172
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 83
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 83
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 80
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 69
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 64
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 57
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 53
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 50
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 50
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 39
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 39
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 39
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 36
- -1 m-trifluoromethylphenyl Chemical group 0.000 description 26
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 22
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 22
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 21
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 21
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 20
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 20
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 20
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 6
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003174 prostaglandin I2 derivatives Chemical class 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HYGDHSYCSJKRFX-UHFFFAOYSA-N 1h-cyclopenta[b][1]benzofuran Chemical group O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC2 HYGDHSYCSJKRFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CO[P+](=O)OC YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBYQBMIZGYUMPP-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.O.O.O.Cl.Cl.Cl Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl.Cl.Cl BBYQBMIZGYUMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- HEPKWABQTOCTFQ-CXTOUWENSA-N methyl (5e)-5-[(3ar,4r,5r,6as)-5-hydroxy-4-[(e,3s)-3-hydroxyoct-1-enyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-ylidene]pentanoate Chemical compound O1\C(=C\CCCC(=O)OC)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 HEPKWABQTOCTFQ-CXTOUWENSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- DVGVUEKIOAHHSC-UHFFFAOYSA-N (1z)-1-diazodecane Chemical compound CCCCCCCCCC=[N+]=[N-] DVGVUEKIOAHHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUDRDUSNZYRXTD-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-2-propan-2-yloxyethyl)phosphonic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)CP(O)(O)=O CUDRDUSNZYRXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZQLUIZFUXNFHK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-phenylbenzene Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HZQLUIZFUXNFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZNMXSYERMMBC-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2-dimethoxyphosphorylethanone Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C1CCCCC1 FTZNMXSYERMMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTVKAJITWPEQNJ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-2-dimethoxyphosphorylethanone Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C1CCCC1 JTVKAJITWPEQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZWJDKJBAVXCMH-UHFFFAOYSA-N 1-diazopropane Chemical compound CCC=[N+]=[N-] BZWJDKJBAVXCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMVLQNNAODGQV-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,3-dimethylhept-5-yn-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)(C)CC#CC FQMVLQNNAODGQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIYMDOCSCMPUJI-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,3-dimethylheptan-2-one Chemical compound CCCCC(C)(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC WIYMDOCSCMPUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWQAEGBIZYWVQJ-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methyl-3-phenylbutan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)(C)C1=CC=CC=C1 KWQAEGBIZYWVQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCSYYMZXSIBJI-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methylheptan-2-one Chemical compound CCCCC(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC RYCSYYMZXSIBJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKXKCMGANIESSL-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-4-ethoxy-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound CCOCC(C)(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC CKXKCMGANIESSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONYIBVIIOCEBIV-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-4-phenylbutan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)CCC1=CC=CC=C1 ONYIBVIIOCEBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylheptan-2-one Chemical compound CCCCCC(=O)CP(=O)(OC)OC LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBUPVGIGAMCMBT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 MBUPVGIGAMCMBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- NZNWHZQOBHDQON-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypropylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCOC1=CC=CC=C1 NZNWHZQOBHDQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003226 Arteriovenous fistula Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-UHFFFAOYSA-N PGG2 Natural products C1C2OOC1C(C=CC(OO)CCCCC)C2CC=CCCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 206010073391 Platelet dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWLVMLSQASLEDP-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-2-(6-oxocyclohexa-2,4-dien-1-yl)propyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)CC(C)(C)C1C=CC=CC1=O DWLVMLSQASLEDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSVLIMAFWQKIV-UHFFFAOYSA-N [Cl].BrN1C(=O)CCC1=O Chemical compound [Cl].BrN1C(=O)CCC1=O GJSVLIMAFWQKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJQALQKVUGRLFF-UHFFFAOYSA-N [Cl].CSC Chemical compound [Cl].CSC ZJQALQKVUGRLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002473 artificial blood Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- IBAURJVVIWJQNG-UHFFFAOYSA-M bis(2-methylpropyl)alumanylium;2,6-dimethylphenolate Chemical compound CC(C)C[Al](CC(C)C)OC1=C(C)C=CC=C1C IBAURJVVIWJQNG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- QPNOPWWAMGQISP-UHFFFAOYSA-N n,n'-dicyclohexylmethanediimine;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QPNOPWWAMGQISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N prostaglandin G2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](OO)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- PANBYUAFMMOFOV-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfuric acid Chemical compound [Na].OS(O)(=O)=O PANBYUAFMMOFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003634 thrombocyte concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000003191 uterotonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye prostaglandin-I2-derivater som utviser glimrende in vivo-aktivitet og varighet.
Prostaglandin-I2 (PGI2, prostacyklin) er en forbindelse oppdaget i 1976 av J. R. Vane et al., som har tiltrukket seg oppmerksomhet som en substans som utviser kraftig blod-plateaggregeringsinhiberende og magesyresekresjonsinhiberende aktiviteter, og kraftig perifer vasodilaterende aktivitet etter å ha blitt biosyntetisert fra archidonsyre via et endo-peroksid (PGH2 eller PGG2) ved den vaskulære vegg [C & E N,
20. desember, 1976, s. 17. og S. Moncada, R. Gryglewaki,
S. Bunting, J. R. Vane, Nature, 263, 633 (1976)].
Imidlertid er PGI2 som har en eksoenolstruktur
ekstrem ustabil selv i nøytral vandig løsning og underkastes lett omdannelse til 6-okso-PGFi som har praktisk talt ingen fysiologisk aktivitet. En slik instabilitet er en stor ulempe for dets anvendelse som legemiddel. PGI2 metaboliseres også raskt in vivo og utviser ufordelaktig bare kort varighet av fysiologiske aktiviteter in vivo.
En betydelig mengde av forskning er blitt foretatt på forskjellige derivater med det formål å forbedre den kjemiske stabilitet og varighet av aktivitetene in vivo av PGI2.
Foreliggende oppfinnere løste problemet med slik kjemisk instabilitet av PGI2 ved de nye derivater som har en syklopenta(b)benzofuranring inneholdende en fenolring i stedet for den ustabile eksoenolstruktur deri, og har innlevert en serie av patentsøknader (se japansk patentsøknad nr. 36477/81, nr. 32277/82, nr. 14427/82, nr. 124778/83, nr. 134787/84 og nr. 265279/87).
Som et resultat av ytterligere studium er det nå funnet at de nye PGI2-derivater som har generell formel (I) har sterke farmakologiske aktiviteter in vivo og glimrende stabilitet.
Et mål med foreliggende oppfinnelse er således å til-veiebringe nye PGI2-derivater som er meget stabile og kraftige in vivo.
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,5,6,7-tetranor-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-derivater av formelen:
hvori
Rx er hydrogen eller metyl;
R2 er
(i) en normal alkylgruppe på 5 karbonatomer eller en forgrenet alkylgruppe på 6-7 karbonatomer; (ii) -Z-Ar hvori Z er en valensbinding eller er en normal eller forgrenet alkylengruppe av formel CtH2t, hvori t er et helt tall på fra 1 til 4 og Ar er usubstituert fenyl eller fenyl som kan være substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra klor, brom eller fluor; (iii) -Z-R3 hvori Z er som ovenfor definert og R3 er syklo-alkyl med 5-6 karbonatomer; (iv) -CtH2t-C=C-CH3 hvori CtH2t er som ovenfor definert; (v) -CtH2t-0-R5 hvori CtH2t er som ovenfor definert, hvori R5 er en normal alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en forgrenet alkylgruppe med 3-4 karbonatomer, eller fenyl.
Eksempler på hvor R2 er -Z-Ar, innbefatter eksempelvis fenyl, p-klorfenyl, p-bromfenyl, p-fluorfenyl, 3,4-diklor-fenyl, m-fluorfenyl, m-trifluormetylfenyl, p-trifluormetylfenyl, p-nitrofenyl, p-anisyl, 3,4-dimetoksyfenyl.
Eksempler på hvor R2 er -Z-R3 innbefatter eksempelvis syklopentyl, sykloheksyl, syklopentyletyl og sykloheksyletyl.
Eksempler på R2 som er CtH2t-C=C-CH3, innbefatter eksempelvis 2-pentynyl og 3-pentynyl, l-metyl-2-pentynyl og 1-metyl-3-pentynyl.
Eksempler på R2 som er CtH2t-0-R5, innbefatter eksempelvis metoksymetyl, etoksymetyl, propoksymetyl og butoksymetyl.
Forbindelsene som har den ovenfor angitte generelle formel (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen, navngis i henhold til nomenklaturen for prostaglandiner og prostaglandinanaloger foreslått av N. A. Nelson et al. [N. A. Nelson, J. Med. Chem. 17, 911, (1974) og R. A. Johnson, D. R. Morton, N. A. Nelson, Prostaglandiner, 15, 737 (1978)].
De mest fundamentale forbindelser blant seriene av forbindelser (ikke innbefattende forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse) er representert ved følgende formel som er nummerert som vist i den etterfølgende figur og navngitt 5,6, 7-trinor-4,8-inter-m-fenylen-PGI2.
Dette navn er ikke riktig avledet fra nomenklaturen i henhold til de ovenfor angitte referanser; men for å unngå forvirring er den ovenfor angitte nomenklatur på basis av 5, 6, 7-trinor-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 anvendt bare ved navngiving av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er særpregede PGI2-derivater som har et syklopenta(b)-benzofuran-skjelett. De ovenfor angitte fundamentale forbindelser navngis som 9-deoksy-2',9a-epoksy-5,6,7-trinor-4, 8-inter-m-fenylen-PGFla i henhold til nomenklaturen angitt i de ovenfor angitte referanser. I foreliggende beskrivelse er forbindelsene navngitt f.eks. 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 i henhold til den forenklede nomenklatur nevnt tidligere, men ellers i henhold til nomenklaturen angitt i de ovenfor angitte referanser. Nomenklaturen ifølge de ovenfor angitte referanser er også forenklet.
Den ovenfor angitte fundamentale forbindelse er angitt som et derivat substituert på en syklopenta(b)-benzo-furanring i henhold til IUPAC-nomenklatursystemet, nemlig formelt 4-[IB-(3-hydroksy-oktenyl)-2-a-B-H, 8b-B-H-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-1H-syklopenta(b)-benzofuranyl]-butansyre.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen navngis
> imidlertid i henhold til den forenklede nomenklatur som nevnt ovenfor.
Navngiving av forbindelsene er illustrert som følger sammen med strukturen derav:
> (3E)-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2(3E)-16,16-dimetyl-18-oksa-2,5,6,7-tetranor-3, 4-didehydro-4,8-> inter-m-fenylen-PGI2(3E)-15-sykloheksyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester
(3E)-16-metyl-15-epi-20a,20b-dihomo-2,5,6,7-tetranor-3,4,17,17,18,18-heksadehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2.
Foretrukne forbindelser er: d-(3E)-16,16-di-metyl-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2, d-(3E)-15-fenyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2, d-(3E)-15-(p-klorfenyl)-2, 5, 6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2, d-(3E)-15-sykloheksyl-2,5,6,7,16,17,18,19, 20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2, d-(3E)-16,16-dimetyl-2, 5, 6,7-tetranor-18-oksa-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2, d-(3E,16R)-16-fenoksy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2, d-(3E)-16-metyl-16-fenoksy-2,5, 6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at:
a) en forbindelse av formelen (IV):
hvori R er en acetylgruppe og R2 er som ovenfor definert, omdannes til forbindelser (V) og (VI):
hvori R2 er som ovenfor definert, ved oppløsning av IV i metanol, etterfulgt av tilsetning av en base, og henstand ved en temperatur på fra -30 °C til 100 °C,
b) en forbindelse av formel (VIII):
hvori R2 er som ovenfor definert, omdannes til en forbindelse av formelen (V):
hvori R2 er som ovenfor definert, ved omsetning av VII med fra 3 til 4 ekvivalenter litiumdiisopropylamid, etterfulgt av omsetning med difenyldiselenid ved en temperatur på fra -80 "C til 40 °C, og om ønsket at Me omdannes til H ved hydrolyse.
Forbindelsene hvori Rj^ er metyl kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter vist i reaksjonsskjema A.
Reaksjonsskjerna A:
Trinn A-I er en såkalt oksidasjon av alkohol til aldehyd. I dette trinn kan forskjellige oksidasjonsmidler anvendes. For oksidasjon av forbindelsene av formel I hvori R er en esterrest, kan oksidasjonsmidler slik som et kompleks av vannfri kromsyre og pyridin (Collins reagens), dimetyl-sulfoksid-disykloheksylkarbodiimid, dimetylsulfid-klor, N-bromsuccinimid-klor og lignende, fortrinnsvis anvendes.
Trinn A-2 utføres ved kondensering av aldehyd II med dimetylfosfonat med følgende formel:
hvori R2 er som ovenfor definert. Dimetylfosfonat omsettes vanligvis med et metallhydrid slik som natriumhydrid, kalium-hydrid og lignende i et eterløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, dimetoksyetan og lignende under dannelse av det tilsvarende salt, etterfulgt av tilsetning av aldehyd II. Reaksjonstemperaturen er valgt fra området mellom -30 °C og 100 °C, og fortrinnsvis fra 0 °C til romtemperatur, for å til-veiebringe en foretrukket reaksjon. Dimetylfosfonatet anvendt i denne reaksjonen kan fremstilles i henhold til følgende prosedyre [E. J. Cory et al., J. Am. Chem. Soc, 88, 5654
(1966)].
Trinn A-3 representerer fremstillingen av allyl-alkoholer IV ved reduksjon av de a,B-umettede ketoner III. For denne reduksjon kan reduksjonsmidlene som kan redusere selek-tivt bare et ketonradikal uten reduksjon av et esterradikal eller en dobbeltbinding av a,B-umettet keton anvendes. For dette formål anvendes fortrinnsvis metallhydrider, trialkoksy-aluminiumforbindelser eller dialkylaluminiumforbindelser. Foretrukne eksempler på reduksjonsmidlet innbefatter sinkbor-forbindelser (f.eks. Zn(BgH4)2), kombinerte reagenser av natriumborhydrid og ceriumtriklorid, diisobutyl(2,6-dimetyl-fenoksy)-aluminium, triisopropoksyaluminium og lignende, men er ikke begrenset til disse. Natriumborhydrid/ceriumtriklorid anvendes vanligvis for å gi et foretrukket resultat. Som et løsningsmiddel for denne reaksjonen er metanol mest foretrukket. Når sinkborhydridforbindelsene og de organiske aluminiumreduksjonsmidler anvendes, anvendes fortrinnsvis eteriske løsningsmidler slik som eter, tetrahydrofuran og dimetoksyetan. Reaksjonstemperaturen er valgt fra området mellom -100 °C til 80 °C og fortrinnsvis fra -78 °C til romtemperatur. Forbindelsen IV erholdt i henhold til trinn A-3 er vanligvis en blanding av 15-a-isomer og 15-6-isomer og anven
des som et utgangsmateriale i trinn A-4 uten ytterligere isolering.
Trinn A-4 er en omestring av R-radikalet med metanol.
For dette formål oppløses forbindelsene IV i metanol, etterfulgt av tilsetning av egnet base og henstand ved temperatur på fra -30 °C til 100 °C. Vannfritt natriumkarbonat, vannfritt kaliumkarbonat, natriummetoksid og kaliummetoksid anvendes fortrinnsvis som basen. Forbindelsene erholdt ved trinn A-4 er vanligvis en blanding av 15-a-isomer (V) og 15-6-isomer (VI). 15-a-isomeren og 15-B-isomeren isoleres ved kolonnekromato-grafiteknikk (vanlig silikagelfase: når etylacetat/syklo-heksanblanding anvendes som fremkallende elueringsmiddel opp-nås vanligvis en foretrukket isolering).
Forbindelsene hvori Rx er metyl kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter som vist i reaksjonsskjerna B.
Reaksjonsskjerna B:
Illustrativ fremstilling av utgangsforbindelsen VII i reaksjonsskjemaet B hvori R2 er som ovenfor definert, er beskrevet i japansk patentsøknad nr. 262 021/1987.
Trinn B-l representerer fenylselenisering av a-karbon i en karboksylsyremetylester. Dette trinn utføres ved omsetning av karboksylsyremetylester VII med fra 3 til 4 ekvivalenter litiumdiisopropylamid, etterfulgt av omsetning med difenyldiselenid. Som løsningsmiddel for dette trinn er tetrahydrofuran mest foretrukket anvendt, men ikke begrenset til dette. Reaksjonstemperaturen etter at difenyldiselenid er tilsatt til forbindelse VII, er vanligvis i området mellom -80 °C til 40 °C. Etter tilsetning av difenyldiselenid, tilsettes fortrinnsvis heksametylfosfortriamid (HMPA) til blandingen.
Trinn B-2 representerer defenylselenisering. For dette formål anvendes vanligvis eliminering via oksidasjon med hydrogenperoksid. I dette tilfellet anvendes vanligvis hydrogenperoksid i en overskuddsmengde på 35 % vandig løsning. Etter endt reaksjon med hydrogenperoksid reduseres blandingen med reduksjonsmiddel, slik som dimetylsulfid, natriumtio-sulfat, natriumhydrogenbisulfat og lignende.
Forbindelsene hvori Rx er hydrogen kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter som vist i reaksjonsskjerna C og reaksjonsskjerna D.
Reaksjonsskjerna C:
Reaksjonsskjema D:
Trinn C-l og trinn D-l representerer hydrolyse av metylesteren. Vanligvis omsettes forbindelse V eller VI med base i vandig alkoholløsningsmiddel slik som en vandig metanol eller vandig etanol, eller vandig eterløsningsmiddel slik som vandig dioksan og vandig tetrahydrofuran. Basen innbefatter fortrinnsvis uorganiske baser slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumkarbonat og kaliumkarbonat. Reaksjonstemperaturen er valgt fra området mellom -20 °C til 150 °C og fortrinnsvis ved romtemperatur for å gi en fordelaktig reak-sj onshastighet.
Forbindelsene med formel I anvendt i reaksjons-sk jerna A hvori R er en acetylrest, kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter som vist i reaksjonsskjema E. Ytterligere detaljert beskrivelse for utførelse av fremgangsmåten er illustrert i eksempel 1 og 2.
Illustrativ fremstilling av utgangsforbindelser XI i reaksjonsskjema E er beskrevet i japansk patentsøknad nr.
262 021/1987.
Reaksjonsskjema E:
Forbindelsene hvori Rx ikke er hydrogen, men en acetylrest, kan fremstilles ved forestring av den tilsvarende karboksyl syre hvori Rx er hydrogen.
Mange metoder for forestring er kjent. Metoder som spesielt er foretrukket å utøve ifølge oppfinnelsen innbefatter diazoalkanmetoden, metoden under anvendelse av virkningen av aktive halogenider på sølv eller tertiære aminsalter av karboksylsyrer, og den blandede syreanhydridmetoden.
Ved fremstilling av esteren ved diazoalkanmetoden omsettes karboksylsyren med diazoalkanet i et løsningsmiddel under dannelse av et produkt. Som diazoalkan kan nevnes diazo-metan, diazoetan, diazopropan, diazodekan og lignende. . Diazoalkanene er imidlertid ikke begrenset til de ovenfor angitte.
Den andre metoden kan vanligvis utføres ved omsetning av et sølv- eller tertiært aminsalt av en karboksylsyre med et aktivt halogenid i et aprotisk polart løsningsmiddel slik som dimetylformamid, acetonitril, etc. Eksempler på aktive halogenider kan innbefatte, men er ikke begrenset til, benzyl-klorid, benzylbromid, p-brombenzylbromid, p-metoksybenzyl-bromid, p-fenylbenzylbromid, fenacylbromid, p-bromfenacyl-bromid, p-nitrofenacylbromid, a-benzoylfenacylbromid, etc.
Den tredje blandesyreanhydridmetode er mest anvendbar. Mesteparten av esterne ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved den blandede syreanhydridmetode. Ved denne metode omsettes et salt av karboksylsyren med etylklorkarbo-nat, pivaloylklorid, p-toluensulfonsyreklorid under dannelse av et blandet syreanhydrid.
En overskuddsmengde av en alkohol representert ved formel RjOH hvori Rx er som ovenfor definert, men betegner ikke hydrogen eller kation, tilsettes deretter til det blandede anhydrid etterfulgt av oppvarming.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er illustrert ved strukturformelen av en optisk aktiv isomer, men denne generelle formel betegner også d-, 1- og dl-isomerene.
Reaksjonsskjema A-E er også illustrert ved anvendelse av strukturformelen med hensyn til én av de optisk aktive iso-merer, men disse gjelder også hvilke som helst av d-, 1- og dl-isomerene på samme måte.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har kraftige farmakologiske aktiviteter slik som blodplateaggregeringsinhibering, blodplateadh.esjonsinhibering, vasodilaterende, magesyresekresjonsinhiberende, mageslimhinnebeskyt-tende, bronkodilaterende, luteoregressive og uterotoniske aktiviteter og lignende.
Den kraftige blodplateaggregeringsinhibering, blod-plateadhesjonsinhibering, vasodilaterende, hypolipidemisk og kolesterol og nøytral lipidnedsenkende aktiviteter kan anvendes profylaktisk og terapeutisk ved hypertensjon, myokardialt infarkt, angina pectoris, iskemisk cerebral sykdom slik som cerebral infarkt og lignende, TIA, perifer sirkulasjonsfor-styrrelse (Berger's sykdom, Behcefs syndrom, Raynauds sykdom, trombotisk trombocytopenisk purpura, arteriovenøs fistula, leversykdommer og nyresykdommer og lignende), aterosklerose, arteriosklerose, diabetisk blodplatedysfunksjon og neuropati, retinal vaskulær obstruksjonshyperlipidemi, vibrasjonssykdom-mer og lignende.
For dette formål kan forbindelsene administreres intravenøst, intraarterielt, intramuskulært, perkutant, sub-kutant eller oralt. Oral eller intrarektal administrering be-høver vanligvis en daglig dose i området fra 0,01 ug/kg til 10 mg/kg. Legemidlene administreres en til fire ganger pr. dag. Når det gjelder intravenøs infusjon eller intraarteriell injeksjon er området fra 0,1 ng/kg/minutt til 1 pg/kg/minutt, og dette vil gi gode terapeutiske resultater. Når det gjelder vanlig intravenøs, intramuskulær eller subkutan injeksjon, kan en daglig dose i området fra 0,01 ug/kg til 10 mg/kg anvendes en til fire ganger pr. dag.
Ved administrering vil dosen bli bestemt under hen-syntagen til mange faktorer innbefattende f.eks. alder og kjønn av pasient, administreringstidspunkt, pasientens tilstand og lignende. For perkutan administrering vil dosen variere vidt avhengig av doseringsformer og kan reguleres til å gi en absorpsjon på 0,001 ug/kg-10 mg/kg pr. dag pr. kg kroppsvekt.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for konservering av blodplater. For dette formål tilsettes forbindelsen til blodplatekonsentrat i et område på 0,01 ng-1 pg pr. 1 ml konsentrat.
Forbindelsene er effektive for å forhindre blodplateaggregering og adhesjon når et kunstig hjerte og lunge, en kunstig nyre, en kunstig lever, en kunstig ventil, et kunstig blodkar, anvendes. For dette formål tilsettes forbindelsen i doseringsformer for oral administrering eller injeksjon. Ved oral administrering vil doser på 0,01 ug/kg-10 mg/kg av forbindelsen resultere i gode effekter.
Anvendelse av forbindelsen til innløpet av en blod-strømmende krets i et kunstig organ ved installasjon, kan også være anvendbar. For dette formål gis forbindelsen administre-ringshastigheter på 0,Q1 ng/kg/minutt-1 mg/kg/minutt.
Forbindelsene er anvendbare ved behandling og profy-lakse av duodenalt sår, gastrisk sår, kronisk gastritis, di-gestiv systemsykdom og lignende, forårsaket av ikke-steroidale anti-inflammatoriske, analgetiske midler og lignende. For dette formål kan forbindelsen administreres oralt eller intra-venøst i en dose i området fra 0,01 ug/kg til 10 mg/kg pr. dag. Et riktig system er én til fire ganger pr. dag.
Forbindelsene er også effektive for behandling av astma, bronkitt og respirasjonssykdommer i pneumoni. For dette formål kan forbindelsen gis i doser på 0,01 ug/kg-1 mg/kg i former for oral administrering eller inhalering.
Forbindelsene er også effektive for fremkallelse av fødsel og relaksasjon og mykning av uterin cervix. For dette formål administreres forbindelsen fortrinnsvis oralt, pervaginalt eller intravenøst ved instillasjon (drypp). Ved oral eller pervaginal administrering kan forbindelsen gis i doser på 0,01 ug/kg-5 mg/kg. Ved intravenøst drypp kan det farmasøy-tiske preparatet inneholdende forbindelsen, administreres i hastigheter på 0,01 ng/kg/minutt-1 ug/kg/minutt.
Forbindelsene er anvendbare ved synkronisering av menstruasjonssyklusen hos hunndyr (hester, kveg, griser og sauer). For dette formål kan forbindelsen vanligvis gis oralt, pervaginalt eller intramuskulært i doser på 0,01 ug/kg-10 mg/ kg.
Forbindelsene er også anvendbare ved fjerning av kongestion av nasalslimhinnen. For dette formål kan enten en løsning inneholdende fra 0,1 pg/ml til 10 mg/ml av forbindelsen i en aerosolformulering, eller topisk en salve, en lotion og et liniment inneholdende fra 0,01 ug/ml-1 mg/ml av forbindelsen anvendes.
Forbindelsene er anvendbare ved behandling av hepa-titt- og nefrittilstander. For dette formål kan forbindelsen gis oralt eller intravenøst i doser på 0,01 ug/kg-1 mg/kg.
Forbindelsene er også anvendbare ved forhindring av overføring av tumor. For dette formål kan forbindelsen gis oralt eller intravenøst i doser på 0,01 ug/kg pr. dag-1 mg/kg pr. dag én til fire ganger pr. dag.
Forbindelsene kan administreres intravenøst ved drypp. For denne administrering kan forbindelsene gis i hastigheter på 0,01 ng/kg/minutt-100 ug/kg/minutt. Forbindelsene er anvendbare som antiinflammatoriske og analgetiske midler. For dette formål kan forbindelsene gis oralt eller intravenøst i doser på 0,01 ug/kg/dag-1 mg/kg/ dag.
Eksempler
Foreliggende oppfinnelse illustreres ved de etter-følgende eksempler.
Eksempel 1 (Mellomprodukt)
d-(E)-3-(2a-hydroksy-lB-hydroksymetyl-3aSH,8bSH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]benzofuran)-akrylsyremetylester
(1)
Til en løsning av 22,4 g (51,8 mmol) d-2a-tetra-hydropyranyloksy-18-tetrahydropyranyloksymetyl-3aBH,8bBH-2,3, 3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]-benzofurankarboksyl-syremetylester i tørt THF ved -20 °C ble tilsatt 1,97 g (51,8 mmol) litiumaluminiumhydrid og blandingen ble omrørt under argon ved 20 °C i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 20 ml vann etterfulgt av 100 ml 3 N saltsyre, og ble deretter ekstrahert med 500 ml etylacetat og 250 ml x 2 etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket med vandig mettet natriumhydrogenkarbonat (100 ml) og med 100 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende oljeaktige produkt ble oppløst i 250 ml diklormetan. Til denne løsning ble deretter tilsatt 22,5 g (259 mmol) mangandioksid, etterfulgt av tilsetning av 13,5 g (155 mmol), og 9,0 g (104 mmol) mangandioksid etter 24 timer, 48 timer og 60 timer under omrøring ved romtemperatur, og ble ytterligere omrørt i 6 timer. Reaksjonsløsningen ble filtrert med celitt under sug, og konsentrert under dannelse av 21,4 g av et oljeaktig produkt.
Til en suspensjon av natriumhydrid (60 % mineraloljedispersjon, 3,52 g, 88,1 mmol) i 60 ml tørt THF ble tilsatt 120 ml tørr DMSO, og blandingen ble avkjølt til -10 °C. Til suspensjonen ble tilsatt en løsning av 16,0 g (88,1 mmol) dimetylkarbometoksymetylfosfonat i 60 ml THF og ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter. Til denne løsning ble det deretter tilsatt en løsning av det ovenfor erholdte oljeaktige produkt i 80 ml tørt THF, og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter. Til denne reaksjonsblanding ble tilsatt 5,55 ml eddiksyre og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 50 ml vann og dette ble ekstrahert med 200 og 2 x 100 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 2 x 50 ml vann og med 50 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende oljeaktige produkt ble opp-løst i 300 ml metanol, til hvilken 1,0 ml konsentrert saltsyre var tilsatt, og ble omrørt ved 50 °C i 1 time. Til reaksjonsblandingen avkjølt til 0 °C ble tilsatt 1,2 g natriumhydrogenkarbonat, blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 100 ml 5 % vandig natriumklorid og løsningen ble ekstrahert med 200 ml og 2 x 100 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket med 50 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesi-umsulf at og konsentrert. Residuet ble omkrystallisert under dannelse av 67,0 % utbytte av d-(E)-3-(2a-hydroksy-lB-hydrok-symetyl-3aBH,8bSH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]-benzofuran)-akrylsyremetylester (10,1 g, 34,8 mmol) som hvite krystaller. Modervæsken ble konsentrert og renset ved kolonnekromatografi (silikagel:etylacetat/sykloheksan) under dannelse av 3,70 g (12,8 mmol) d-(E)-3-(2a-hydroksy-lB-hydroksymetyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]benzofuran)-akrylsyremetylester (totalt utbytte 91,9 %).
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
i Smp. 155-156 °C
[a]J<5>: +216,99 (c 0,400, MeOH)
IR (KBr): 3250, 2950, 2870, 1905, 1630, 1600, 1440, 1380, 1350, 1310, 1270, 1250, 1220, 1200, 1170, 1060, 1020, 980, 900, 860, 780, 750, 720, 600 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 1,75-1,85 (1 H, m), 2,05-2,25 (3 H, m), 2,65 (1 H, dt, J 6,9, 13,5 Hz), 3,45 (1 H, t, J 8,6 Hz), 3,80 (3 H, s), 3,8-3,9 (1 H, m), 3,95-4,0 (1 H, ra), 4,1-4,2 (1 H, m), 5,26 (1 H, ddd, J = 5,1, 6,9, 8,6 Hz), 6,72 (1 H, d, J 15,6 Hz), 6,87 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,19 (1 H, d, J 7,6 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,68 (1 H, d, J 15,6 Hz).
MASSE (EI, m/e): 290 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Analyse Eksempel 2 (Mellomprodukt) d-(E)-3-(2a-acetoksy-lB-hydroksymetyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]benzofuran)-akrylsyremetylester (2)
Til en løsning av 11,3 g (38,9 mmol) d-(E)-3-(2a-hydroksy-lB-hydroksymetyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]benzofuran)-akrylsyremetyl,ester i tørt THF ble tilsatt 16,3 ml (116,7 mmol) vannfritt trietylamin og 16,3 g (58,4 mmol) tritylklorid, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 18,8 ml (233,4 mmol) vannfritt pyridin og 22,0 ml (233,4 mmol) eddiksyreanhydrid som ble omrørt ved 50 °C i
4 timer, etterfulgt ved romtemperatur i ytterligere 14 timer.
> Til reaksjonsblandingen avkjølt til 0 °C, ble det tilsatt 3,76 N metanolisk saltsyre (91 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Til denne reaksjonsblanding ble tilsatt 50 ml vann og blandingen ble ekstrahert med 400 ml,
2 x 200 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert,
3 vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (30 ml) og 30 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert.
Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel:etylacetat/sykloheksan = 1/3-1/2) under dannelse av 11,1 g 5 (33,4 mmol, 86,0 % utbytte) d-(E)-3-(2a-acetoksy-16-hydroksy-metyl-3aSH,8b6H-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]benzo-furan)-akrylsyrernetylester.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
Smp. 155-156 °C (omkrystallisert fra etylacetat/sykloheksan)
<>> [a]D : +264,61 (c 0,438, MeOH)
IR (KBr): 3450, 2950, 2900, 2860, 1710, 1630, 1600, 1590, 1470, 1440, 1370, 1310, 1260, 1200, 1160, 1100, 1060, 1040,
1020, 980, 950, 910, 900, 860, 840, 790, 770, 750, 720, 580,
5 560, 490 cm-<1>. NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 1,79 (3 H, s), 2,05-2,15 (1 H, m), 2,25-2,35 (2 H, m), 2,58 (1 H, dt, J 6,1, 14,6 Hz), 3,65-3,75 (3 H, m), 3,80 (3 H, s), 5,08 (1 H, q, J 0,1 Hz), 5,33 (1 H, 3 ddd, J 5,1, 6,1, 8,3 Hz), 6,72 (1 H, d, J 15,9 Hz), 6,86 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,19 (1 H, d, J 7,3 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,69 (1 H, d, J 15,9 Hz).
MASSE (EI, m/e): 332 (M<+>)
5
Massespektrum med høy oppløsning
Analyse Eksempel 3 (Mellomprodukt) d-(3E)-15-okso-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat (3)
Til en løsning av 1,00 g (3,01 mmol) d-(E)-3-(2a-acetoksy-16-hydroksymetyl-3a6H,8bSH-2,3,3a, 8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]benzofuran)-akrylsyremetylester i 15 ml tørt THF under argonatmosfære ble tilsatt 0,075 ml (0,933 mmol) vannfritt pyridin, 2,14 ml tørr DMSO, 0,070 ml (0,903 mmol) trifluoreddiksyre og 931 mg (4,52 mmol) DCC, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer.
Natriumhydrid (60 % mineraloljedispersjon, 199 mg, 4,97 mmol) ble suspendert i 5 ml tørt THF til hvilken en løsning av 1,14 g (5,12 mmol) dimetyl-2-oksoheptylfosfonat i 5 ml tørt THF ble tilsatt, og blandingen ble omrørt under argonatmosfære ved 0 °C i 15 minutter. Til denne løsning ble deretter tilsatt den ovenfor fremstilte aldehydløsning ved hjelp av sprøyte og under avkjøling med is. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter, hvorpå 0,3 ml eddiksyre ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 40 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og, filtratet ble vasket med 30 ml vann. De vandige lagene ble deretter reekstrahert med 30 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket med saltvann (30 ml), ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble ført gjennom en kort kolonne av silikagel og renset med en Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat/sykloheksan = 1/6) under dannelse av 1,15 g (2,70 mmol, 89,7 % utbytte) av d-(3E)-15-okso-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester,11-acetat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
[a]J<5>: +202,25 (c 0,886, CHC13)
IR (væskefilm): 2950, 2870, 1730, 1710, 1670, 1630, 1450, 1370, 1320, 1240, 1170, 1060, 980, 950, 860, 750 cm"<1>.
NMR (90 M Hz, CDC13, 6): 0,8-1,1 (3 H, m), 1,2-2,0 (6 H, m), 1,73 (3 H, s), 2,1-3,2 (5 H, m), 3,6-3,9 (1 H, m), 3,80 (3 H, s), 4,9- 5,1 (1 H, m), 5,3-5,6 (1 H, m), 6,20 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 6,6- 7,3 (5 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 426 (M<+>)
Eksempel 4 (Mellomprodukt)
d- ( 3E)-16-metyl-15-okso-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat (4)
Til en løsning av 1,00 g (3,01 mmol) d-(E)-3-(2a-acetoksy-16-hydroksymetyl-3aBH, 8b6H-2,3,3a, 8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]benzofuran)-akrylsyremetylester i 10 ml tørt THF under argonatmosfære ble tilsatt 0,075 ml (0,933 mmol) vannfritt pyridin, 2,41 ml tørr DMSO og 0,070 ml (0,903 mmol) tri-fluoréddiksyre til hvilken en løsning av 931 mg (4,52 mmol) DCC i 5 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt ved
romtemperatur i 3 timer.
Natriumhydrid (60 % mineraloljedispersjon, 199 mg, 5,12 mmol) ble suspendert i 5 ml tørt THF, til hvilken en løsning av 1,21 g (5,12 mmol) dimetyl-3-metyl-2-oksoheptyl-fosfonat i 5 ml tørt THF ble tilsatt, og blandingen ble omrørt under en argonatmosfære ved romtemperatur i 20 minutter. Til denne løsning ble deretter tilsatt den ovenfor fremstilte aldehydløsning ved hjelp av sprøyte og under avkjøling med is. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter, til hvilken 0,3 ml eddiksyre ble tilsatt, hvorpå reaksjonsblandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 30 ml etylacetat, løsningen ble filtrert og filtratet ble vasket med 2 x 20 ml vann. De vandige lagene ble deretter reekstrahert med 20 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble ført gjennom en kort kolonne av silikagel og renset ved Lobar-kolohne (Merck, silikagel:etylacetat/sykloheksan = 1/5) under dannelse av 1,26 g (2,86 mmol, 95,0 % utbytte) av d-(3E)-16-metyl-15-okso-2,5,6, 7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester,11-acetat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
[a]J<5>: +201,00 (c 0,996, CHC13)
IR (væskefilm): 2940, 2870, 1740, 1720, 1670, 1630, 1450, 1380, 1320, 1240, 1180, 1060, 990, 870, 780, 750 cm"<1>.
NMR (90 M Hz, CDC13, 6): 0,8-1,8 (12 H, m), 1,72 (3 H, s), 2,0-3,2 (4 H, m), 3,6-3,9 (1 H, m), 3,80 (3 H, s), 4,9-5,1 (1 H, m), 5,2-5,6 (1 H, m), 6,27 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 6,6-7,4
(5 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 440 (M<+>)
Eksempel 5 (Mellomprodukt)
d-(3E,17S)-17-metyl-15-okso-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester, 11-acetat ( 5 )
Til en løsning av 1,00 g (3,01 mmol) d-(E)-3-(2a-acetoksy-16-hydroksymetyl-3a6H,8bSH-2,3,3a, 8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]benzofuran)-akrylsyremetylester i 10 ml tørt THF under argonatmosfære ble tilsatt 0,073 ml (0,964 mmol) vannfritt pyridin, 1,1 ml tørr DMSO og 0,1 ml (1,3 mmol) trifluoreddiksyre til hvilken en løsning av 744 mg (3,61 mmol) DCC i 5 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer.
Natriumhydrid (60 % mineraloljedispersjon, 190 mg, 4,75 mmol) ble suspendert i 10 ml tørt THF, til hvilken en løsning av 1,20 g (4,78 mmol) (S)-4-metyl-2-oksooktylfosfonat i 5 ml tørt THF ble tilsatt, og blandingen ble omrørt under en argonatmosfære ved 0 "C i 30 minutter. Til denne løsning ble deretter tilsatt den ovenfor fremstilte aldehydløsning ved hjelp av sprøyte under avkjøling med is. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer, hvorpå 0,5 ml eddiksyre ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 40 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med 20 ml vann. De vandige lagene ble deretter reekstrahert med 20 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat/sykloheksan = 1/9) under dannelse av 1,08 g (2,38 mmol, 79,0 % utbytte) av d-(3E, 17S)-17-metyl-15-okso-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-
4, 8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester, 11-acetat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
IR (væskefilm): 3024, 2960, 1740, 1717, 1632, 1450, 1241, 1174, 1058, 986, 864, 667 cm"<1>.
NMR (90 M Hz, CDC13, 6): 0,9-1,0 (6 H, m), 1,2-1,7 (9 H, m), 1,72 (3 H, s), 2,1-3,1 (3 H, m), 3,6-3,8 (1 H, m), 3,80 (3 H, s), 5,03 (1 H, q, J = 5,5 Hz), 5,39 (1 H, m), 6,19 (1 H, dd, J = 0,9, 15,9 Hz), 6,6-7,3 (5 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 15,9 Hz).
MASSE (EI, m/e): 454 (M<+>)
Eksempel 6 (Mellomprodukt)
d-(3E)-16,16-dimetyl-15-okso-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat (6)
Til en løsning av 800 mg (2,41 mmol) d-(E)-3-(2a-acetoksy-16-hydroksymetyl-3a8H,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]benzofuran)-akrylsyremetylester i 8 ml tørt THF under en argonatmosfære ble tilsatt 0,060 ml (0,747 mmol) vannfritt pyridin, 1,71 ml tørr DMSO og 0,056 ml (0,723 mmol) trifluoreddiksyre til hvilken en løsning av 745 mg (3,62 mmol) DCC i 3 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer.
Natriumhydrid (60 % mineraloljedispersjon, 159 mg, 3,98 mmol) ble deretter suspendert i 5 ml tørt THF, til hvilken en løsning av 1,02 g (4,08 mmol) dimetyl-3,3-dimetyl-2-oksoheptylfosfonat i 5 ml tørt THF ble tilsatt, og . blandingen ble omrørt under en argonatmosfære ved romtemperatur i 30 minutter. Til denne løsning ble deretter tilsatt den ovenfor fremstilte aldehydløsning ved hjelp av sprøyte og under avkjøling med is. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 20 minutter og fikk anta romtemperatur, hvorpå 0,25 ml eddiksyre ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 30 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med 2 x 20 ml vann. De vandige lagene ble deretter reekstrahert med 20 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat/sykloheksan = 1/5) under dannelse av 891 mg (1,96 mmol, 81,4 % utbytte) av d-(3E)-16,16-dimetyl-15-okso-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
[a]J<5>: +215,52 (c 0,438, CHC13)
IR (væskefilm): 3020, 2950, 2870, 1730, 1710, 1630, 1590, 1445, 1370, 1320, 1240, 1170, 1050, 980, 955, 865, 755,
665 cm"<1>.
NMR (90 M Hz, CDC13, 6): 0,95 (3 H, t, J = 5,7 Hz), 0,8-1,8
(6 H, m), 1,13 (6 H, s), 1,73 (3 H, s), 2,0-3,1 (3 H, m), 3,6-3,8 (1 H, m), 3,80 (3 H, s), 4,9-5,1 (1 H, m), 5,2-5,5 (1 H, m), 6,5-7,4 (6 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 454 (M<+>)
Eksempel 7 (Mellomprodukt)
d-(3E)-15-okso-15-fenyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat ( 7 )
Til en løsning av 800 mg (2,41 mmol) d-(E)-3-(2a-acetoksy-16-hydroksymetyl-3a8H,8b6H-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]benzofuran)-akrylsyremetylester i 8 ml tørt THF under en argonatmosfære ble tilsatt 0,060 ml (0,747 mmol) vannfritt pyridin, 1,71 ml tørr DMSO og 0,056 ml (0,723 mmol) trifluoreddiksyre til hvilken en løsning av 745 mg (3,62 mmol) DCC i 3 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer.
Natriumhydrid (60 % mineraloljedispersjon, 159 mg, 3,98 mmol) ble deretter suspendert i 5 ml tørt THF, til hvilken en løsning av 935 mg (4,10 mmol) dimetyl-2-okso-fenyl-etylfosfonat i 3 ml tørt THF ble tilsatt, og blandingen ble omrørt under en argonatmosfære ved romtemperatur i 20 minutter. Til denne løsning ble deretter tilsatt den ovenfor fremstilte aldehydløsning ved hjelp av sprøyte og under avkjøling med is. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 15 minutter og ved romtemperatur i 15 minutter, hvorpå 0,25 ml eddiksyre ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 50 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med 20 ml vann. De vandige lagene ble deretter reekstrahert med 20 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble ført gjennom en kort kolonne av silikagel og renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat/sykloheksan = 1/5) under dannelse av 734 mg (1,70 mmol, 70,5 % utbytte) av d-(3E)-15-okso-15-fenyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
[a]J<5>: +266,58 (c 0,416, CHC13)
IR (væskefilm): 3020, 2950, 1730, 1710, 1665, 1620, 1445, 1370, 1320, 1240, 1170, 1010, 980, 945, 865, 750, 700 cm"<1>.
NMR (90 M Hz, CDC13, 6): 1,74 (3 H, s), 2,0-3,3 (3 H, m), 3,7-3,9 (1 H, m), 3,80 (3 H, s), 5,0-5,6 (2 H, m), 6,6-8,1 (12 H, m).
MASSE (EI, m/e): 432 (M<+>)
Eksempel 8 (Mellomprodukt)
d-(3E)-15-(p-klorfenyl)-15-okso-2,5,6, 7,16,17,18,19,20-nona-nor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester, 11-acetat
(8)
Til en løsning av 800 mg (2,41 mmol) d-(E)-3-(2a-acetoksy-lB-hydroksymetyl-3a8H,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]benzofuran)-akrylsyremetylester i 8 ml tørt THF under en argonatmosfære ble tilsatt 0,060 ml (0,747 mmol) vannfritt pyridin, 1,71 ml tørr DMSO og 0,056 ml (0,723 mmol) trifluoreddiksyre til hvilken en løsning av 745 mg (3,62 mmol) DCC i 3 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer.
Natriumhydrid (60 % mineraloljedispersjon, 159 mg, 3,98 mmol) ble deretter suspendert i 5 ml tørt THF, til hvilken en løsning av 1,08 g (4,12 mmol) dimetyl-2-(4-klorfenyl)-2-oksoetylfosfonat i 5 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt under en argonatmosfære ved romtemperatur i 30 minutter. Til denne løsning ble deretter tilsatt den ovenfor fremstilte aldehydløsning ved hjelp av en sprøyte og under avkjøling med is. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 15 minutter og fikk deretter anta romtemperatur, hvorpå 0,25 ml eddiksyre ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 40 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med 2 x 20 ml vann. De vandige lagene ble deretter reekstrahert med 20 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, tørket .over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble ført gjennom en kort kolonne av silikagel og renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagelretylacetat/sykloheksan = 1/10) under dannelse av 801 mg (1,72 mmol, 71,4 % utbytte) av d-(3E)-15-(p-klorfenyl)-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3, 4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
[a]J<5>: +253,57 (c 0,532, CHC13)
IR (væskefilm): 3010, 2950, 1730, 1700, 1670, 1620, 1590, 1450, 1400, 1370, 1320, 1240, 1170, 1090, 1010, 750 cm"<1>.
NMR (90 M Hz, CDC13, 6): 1,74 (3 H, s), 2,1-3,2 (3 H, m), 3,7-3,9 (1 H, m), 3,81 (3 H, s), 5,0-5,2 (1 H, m), 5,3-5,5 (1 H, m), 6,6-8,0 (11 H, m).
MASSE (EI, m/e): 466 (M<+>)
Eksempel 9 (Mellomprodukt)
d-(3E)-15-(m-fluorfenyl)-15-okso-2, 5, 6,7,16,17,18,19,20-nona-nor-3, 4-didehydro-4, 8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester, 11-acetat
(9)
Til en løsning av 800 mg (2,41 mmol) d-(E)-3-(2a-acetoksy-16-hydroksymetyl-3a8H,8b6H-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]benzofuran)-akrylsyremetylester i 8 ml tørt THF under en argonatmosfære ble tilsatt 0,060 ml (0,747 mmol) vannfritt pyridin, 1,71 ml tørr DMSO og 0,056 ml (0,723 mmol) trifluoreddiksyre til hvilken en løsning av 745 mg (3,62 mmol) DCC i 3 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt ved
romtemperatur i 4 timer.
Natriumhydrid (60 % mineraloljedispersjon, 159 mg, 3,98 mmol) ble deretter suspendert i 5 ml tørt THF, til hvilken en løsning av 1,01 g (4,10 mmol) dimetyl-2-(m-fluorfenyl )-2-oksoetylfosfonat i 3 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt under en argonatmosfære ved romtemperatur i 20 minutter. Til denne løsning ble deretter tilsatt den ovenfor fremstilte aldehydløsning ved hjelp av sprøyte og under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 15 minutter og ved romtemperatur i 15 minutter, hvorpå 0,25 ml eddiksyre ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 40 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med 2 x 20 ml vann. De vandige lagene ble deretter reekstrahert med 20 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble ført over en kort kolonne av silikagel og ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat/sykloheksan = 1/10) under dannelse av 792 mg (1,76 mmol, 73,0 % utbytte) av d-(3E)-15-(m-fluorfenyl)-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
[a]J<5>: +257,46 (c 0,442, CHC13)
IR (væskefilm): 3024, 2954, 1738, 1715, 1673, 1630, 1609, 1589, 1487, 1450, 1375, 1323, 1243, 1218, 1176, 1056, 986, 951, 897, 866, 756, 667 cm"<1>.
NMR (90 M Hz, CDC13, 6): 1,75 (3 H, s), 2,1-3,2 (3 H, m), 3,7-3,9 (1 H, m), 3,81 (3 H, s), 5,0-5,2 (1 H, m), 5,25-5,5 (1 H, m), 6,6-7,8 (11 H, m).
MASSE (EI, m/e): 450 (M<+>)
Eksempel 10 (Mellomprodukt)
d-(3E)-15-(p-bromfenyl)-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nona-nor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat
(10)
Til en løsning av 1,00 g (3,01 mmol) d-(E)-3-(2a-acetoksy-18-hydroksymetyl-3a6H,8bBH-2,3,3a, 8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]benzofuran)-akrylsyremetylester i 10 ml tørt THF under en argonatmosfære ble tilsatt 0,073 ml (0,903 mmol) vannfritt pyridin, 1,1 ml tørr DMSO og 0,07 ml (0,903 mmol) trifluoreddiksyre til hvilken en løsning av 744 mg (3,61 mmol) DCC i 5 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer.
Natriumhydrid (60 % mineraloljedispersjon, 175 mg, 4,38 mmol) ble deretter suspendert i 10 ml tørt THF, til hvilken en løsning av 1,38 g (4,50 mmol) dimetyl-2-(p-bromfenyl)-2-oksoetylfosfonat i 10 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt under en argonatmosfære ved romtemperatur i 30 minutter. Til denne løsning ble deretter tilsatt den ovenfor fremstilte aldehydløsning ved hjelp av sprøyte og under avkjøling med is. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time, hvorpå 0,5 ml eddiksyre ble tilsatt og det hele ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 40 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med 20 ml vann. De vandige lagene ble reekstrahert med 20 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat/ sykloheksan = 1/7) under dannelse av 1,04 g (2,04 mmol, 65,9 % utbytte) av d-(3E)-15-(p-bromfenyl)-15-okso-2,5,6,7,16,17,-18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester,11-acetat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
[a]?<5>: +259,82 (c 0,468, MeOH)
IR (væskefilm): 3028, 3018, 1734, 1673, 1624, 1589, 1450,
1437, 1400, 1377, 1323, 1245, 1205, 1178, 1071, 988, 779,
766 cm"<1>.
NMR (90 M Hz, CDC13, 6): 1,76 (3 H, s), 2,1-3,2 (3 H, m), 3,81 (3 H, s), 3,7-3,9 (1 H, m), 5,10 (1 H, q, J = 8 Hz), 5,41
(1 H, m), 6,8-7,9 (11 H, m).
MASSE (EI, m/e): 510 (M<+>)
Eksempel 11 (Mellomprodukt)
d-(3E)-15-(2,6-difluorfenyl)-15-okso-2,5, 6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3, 4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat (11)
Til en løsning av 800 mg (2,41 mmol) d-(E)-3-(2a-acetoksy-13-hydroksymetyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]benzofuran)-akrylsyremetylester i 8 ml tørt THF under en argonatmosfære ble tilsatt 0,060 ml (0,747 mmol) vannfritt pyridin, 1,71 ml tørr DMSO og 0,056 ml (0,723 mmol) trifluoreddiksyre til hvilken en løsning av 745 mg (3,62 mmol) DCC i 3 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer.
Natriumhydrid (60 % mineraloljedispersjon, 159 mg, 3,98 mmol) ble suspendert i 5 ml tørt THF, til hvilken en løsning av 1,08 g (4,10 mmol) dimetyl-2-(2,6-difluorfenyl)-2-oksoetylfosfonat i 5 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt under en argonatmosfære ved romtemperatur i 30 minutter. Til denne løsning ble deretter tilsatt den ovenfor fremstilte aldehydløsning ved hjelp av sprøyte og under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time og deretter ved romtemperatur i 2 timer, hvorpå 0,25 ml eddiksyre ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 40 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med 2 x 20 ml vann. De vandige lagene ble deretter reekstrahert med 20 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble ført gjennom en kort kolonne av silikagel og ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat/sykloheksan = 1/5) under dannelse av 701 mg (1,50 mmol, 62,2 % utbytte) av d-(3E)-15-(2,6-difluorfenyl)-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
[a]?<5>:+241,15 (c 0,452, CHC13)
IR (væskefilm): 3026, 2954, 1740, 1717, 1667, 1626, 1593, 1466, 1452, 1375, 1323, 1282, 1238, 1176, 1035, 1007, 948, 868, 793, 756 cm"<1>.
NMR (90 M Hz, CDC13, 6): 1,75 (3 H, s), 2,1-3,2 (3 H, m), 3,6-3,9 (1 H, m), 3,80 (3 H, s), 4,9-5,2 (1 H, m), 5,25-5,5 (1 H, m), 6,4-7,6 (9 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 468 (M<+>)
Eksempel 12 (Mellomprodukt)
d-(3E)-16-metyl-15-okso-16-fenyl-2,5,6,7,18,19, 20-heptanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat
(12)
Til en løsning av 1,00 g (3,01 mmol) d-(E)-3-(2a-acetoksy-lB-hydroksymetyl-3aSH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]benzofuran)-akrylsyremetylester i 10 ml tørt THF under en argonatmosfære ble tilsatt 0,12 ml (1,48 mmol) vannfritt pyridin, 1,1 ml tørr DMSO og 0,115 ml (1,49 mmol) trifluoreddiksyre til hvilken en løsning av 744 mg (3,61 mmol) DCC i 5 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time.
Natriumhydrid (60 % mineraloljedispersjon, 180 mg, 4,50 mmol) ble deretter suspendert i 10 ml tørt THF, til hvilken en løsning av 1,22 g (4,52 mmol) dimetyl-3-metyl-2-okso-3-fenylbutylfosfonat i 10 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt under en argonatmosfære ved romtemperatur i 30 minutter. Til denne løsning ble deretter tilsatt den ovenfor fremstilte aldehydløsning ved hjelp av sprøyte og under avkjøling med is. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time, og deretter i 1,5 timer etter at blandingen fikk anta romtemperatur, hvorpå 0,5 ml eddiksyre ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 40 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med 20 ml vann. De vandige lagene ble deretter reekstrahert med 20 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat/sykloheksan = 1/9) under dannelse av 1,03 g (2,17 mmol, 72,2 % utbytte) av d-(3E)-16-metyl-15-okso-16-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4,8- . inter-m-f enylen-PGI2-metylester, 11-acetat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
IR (væskefilm): 2974, 2952, 1744, 1696, 1634, 1448, 1323, 1236, 1212, 1195, 1178, 1054, 1000, 953, 781, 706 cm"<1>. NMR (90 M Hz, CDC13, 6): 1,53 (6 H, s), 1,70 (3 H, s), 2,1-2,9 (3 H, m), 3,53 (1 H, m), 3,80 (3 H, s), 4,91 (1 H, q, J = 8 Hz), 5,22 (1 H, m), 6,02 (1 H, d, J = 15 Hz), 6,8-7,4 (10 H, m), 7,61 (1 H, d, J = 15 Hz).
MASSE (EI, m/e): 474 (M<+>)
Eksempel 13 (Mellomprodukt)
d-(3E)-15-okso-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat (13 )
Til en løsning av 1,00 g (3,01 mmol) d-(E)-3-(2a-acetoksy-lB-hydroksymetyl-3aBH,8bSH-2,3,3a, 8b-tetrahydro-5-1H-syklopenta[b]benzofuran)-akrylsyremetylester i 15 ml tørt THF under en argonatmosfære ble tilsatt 0,081 ml (0,100 mmol) vannfritt pyridin, 1,50 ml tørr DMS0 og 0,080 ml (0,103 mmol) trifluoreddiksyre til hvilken en løsning av 850 mg (4,13 mmol) DCC i 5 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer.
Natriumhydrid (60 % mineraloljedispersjon, 220 mg, 5,50 mmol) ble deretter suspendert i 15 ml tørt THF, til hvilken en løsning av 1,44 g (5,63 mmol) dimetyl-2-okso-4-fenylbutylfosfonat i 5 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt under en argonatmosfære ved romtemperatur i 30 minutter. Til denne løsning ble deretter.tilsatt den ovenfor fremstilte aldehydløsning ved hjelp av sprøyte og under avkjøling med is. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 "C i 1 time, hvorpå 0,3 ml eddiksyre ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 40 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med 20 ml vann. De vandige lagene ble deretter reekstrahert med 20 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat/sykloheksan = 1/6) under dannelse av 1,03 g (2,17 mmol, 88,8 % utbytte) av d-(3E)-15-okso-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester,11-acetat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
IR (væskefilm): 3030, 2986, 2954, 1740, 1700, 1632, 1607, 1593, 1497, 1375, 1321, 1048, 988, 948, 866, 785, 750,
702 cm"<1>.
NMR (90 M Hz, CDC13, 6): 1,71 (3 H, s), 2,1-3,1 (7 H, m), 3,6-3,8 (1 H, m), 3,90 (3 H, m), 5,00 (1 H, q, J = 11 Hz), 5,25-5,5 (1 H, m), 6,18 (1 H, d, J = 16 Hz), 6,6-7,3 (10 H, m), 7,50 (1 H, d, J = 16 Hz).
MASSE (EI, m/e): 460 (M<+>)
Eksempel 14 (Mellomprodukt)
d-(3E)-15-syklopentyl-15-okso-2,5, 6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3, 4-didehydro-4, 8-inter-m-f enylen-PGI2-me ty lester, 11-acetat
(14)
Til en løsning av 800 mg (2,41 mmol) d-(E)-3-(2a-acetoksy-lB-hydroksymetyl-3aSH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]benzofuran)-akrylsyremetylester i 8 ml tørt THF under en argonatmosfære ble tilsatt 0,060 ml (0,747 mmol) vannfritt pyridin, 1,71 ml tørr DMSO og 0,056 ml (0,723 mmol) trifluoreddiksyre til hvilken en løsning av 745 mg (3,62 mmol) DCC i 3 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer.
Natriumhydrid (60 % mineraloljedispersjon, 159 mg, 3,98 mmol) ble deretter suspendert i 5 ml tørt THF, til hvilken en løsning av 901 mg (4,10 mmol) dimetyl-2-syklopentyl-2-oksoetylfosfonat i 5 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt under argonatmosfære ved romtemperatur i 30 minutter. Til denne løsning ble deretter tilsatt den ovenfor fremstilte aldehydløsning ved hjelp av sprøyte og under avkjøling med is. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time, hvorpå 0,3 ml eddiksyre ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 40 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med 2 x 20 ml vann. De vandige lagene ble deretter reekstrahert med 20 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble ført gjennom en kort kolonne av silikagel og ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel: etylacetat/sykloheksan = 1/6) under dannelse av 947 mg (2,23 mmol, 92,5 % utbytte) av d-(3E)-15-syklopentyl-5-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
[a]J<5>: +206,43 (c 0,482, CHC13)
IR (væskefilm): 2950, 2880, 1740, 1720, 1670, 1630, 1550, 1450, 1380, 1320, 1240, 1180, 1060, 1030, 990, 950, 870, 840, 760 cm"<1>.
NMR (90 M Hz, CDC13, 6): 1,5-3,3 (12 H, m), 1,72 (3 H, s), 3,6-3,9 (1 H, m), 3,80 (3 H, s), 4,9-5,1 (1 H, m), 5,2-5,5 (1 H, m), 6,23 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 6,6-7,4 (5 H, m), 7,69 (1 H,
d, J = 16,3 Hz).
MASSE (EI, m/e): 424 (M<+>)
Eksempel 15 (Mellomprodukt)
d-(3E)-15-sykloheksyl-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19, 20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat
(15)
Til en løsning av 800 mg (2,41 mmol) d-(E)-3-(2a-acetoksy-lS-hydroksymetyl-3aBH,8b8H-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]benzofuran)-akrylsyremetylester i 8 ml tørt THF under argonatmosfære ble tilsatt 0,060 ml (0,747 mmol) vannfritt pyridin, 1,71 ml tørr DMSO og 0,056 ml (0,723 mmol) trifluoreddiksyre til hvilken en løsning av 745 mg (3,62 mmol) DCC i 3 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer.
Natriumhydrid (60 % mineraloljedispersjon, 159 mg, 3,98 mmol) ble suspendert i 5 ml tørt THF, til hvilken en løsning av 959 mg (4,10 mmol) dimetyl-2-sykloheksyl-2-okso-etylfosfonat i 5 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt under en argonatmosfære ved romtemperatur i 20 minutter. Til denne løsning ble deretter tilsatt den ovenfor fremstilte aldehydløsning ved hjelp av sprøyte og under avkjøling med is. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 15 minutter, og deretter ved romtemperatur i 15 minutter, hvorpå 0,25 ml eddiksyre ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 40 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med 20 ml vann. De vandige lagene ble deretter reekstrahert med 20 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble ført gjennom en kort kolonne av silikagel og ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat/sykloheksan = 1/6) under dannelse av 932 mg (2,13 mmol, 88,4 % utbytte) av d-(3E)-15-sykloheksyl-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3, 4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
[a]2<5>: +206,74 (c 0,534, CHC13)
IR (væskefilm): 3020, 2930, 2850, 1740, 1720, 1660, 1630, 1590, 1540, 1450, 1370, 1320, 1240, 1170, 1060, 980, 950, 860, 750, 670 cm"<1>.
NMR (90 M Hz, CDC13, 6): 1,0-3,1 (14 H, m), 1,71 (3 H, s), 3,6-3,9 (1 H, m), 3,81 (3 H, s), 4,9-5,1 (1 H, m), 5,3-5,5 (1 H, m), 6,27 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 6,6-7,4 (5 H, m), 7,69 (1 H,
d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 438 (M<+>)
Eksempel 16 (Mellomprodukt)
d-(3E, 16S)-16-metyl-15-okso-2,5,6,7-tetranor-3,4,18,18,19,19-heksadehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat (16)
Til en løsning av 800 mg (2,41 mmol) d-(E)-3-(2a-acetoksy-lB-hydroksymetyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]benzofuran)-akrylsyremetylester i 8 ml tørt THF under argonatmosfære ble tilsatt 0,060 ml (0,747 mmol) vannfritt pyridin, 1,71 ml tørr DMSO og 0,056 ml (0,723 mmol) trifluoreddiksyre til hvilken en løsning av 745 mg (3,62 mmol) DCC i 3 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer.
Natriumhydrid (60 % mineraloljedispersjon, 159 mg, 3,98 mmol) ble deretter suspendert i 5 ml tørt THF, til hvilken en løsning av 950 mg (4,09 mmol) dimetyl-(S)-3-metyl-2-okso-5-heptynylfosfonat i 5 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt under en argonatmosfære ved romtemperatur i 20 minutter. Til denne løsning ble deretter tilsatt den ovenfor fremstilte aldehydløsning ved hjelp av sprøyte og under avkjøling med is. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 15 minutter, og deretter ved romtemperatur i 15 minutter, hvorpå 0,25 ml eddiksyre ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 30 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med 30 ml vann. De vandige lagene ble deretter reekstrahert med 20 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket med 30 ml saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble ført gjennom en kort kolonne av silikagel og ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel: etylacetat/sykloheksan = 1/5) under dannelse av 945 mg (2,17 mmol, 90,0 % utbytte) av d-(3E,16S)-16-metyl-15-okso-2,5,6,7-tetranor-3,4,18,18,19,19-heksadehydro-4,8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester, 11-acetat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
[a]<25>: +217,56 (c 0,410, CHC13)
IR (væskefilm): 2928, 1710, 1696, 1669, 1634, 1593, 1557, 1450, 1375, 1321, 1048, 988, 752 cm'<1>.
NMR (90 M Hz, CDC13, 6): 1,21 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 1,72 (3 H, s), 1,77 (3 H, t, J = 2,4 Hz), 2,1-3,2 (6 H, m), 3,6-3,9 (1 H, m), 3,80 (3 H, s), 4,9-5,2 (1 H, m), 5,3-5,6 (1 H, m), 6,29 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 6,6-7,4 (5 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 436 (M<+>)
Eksempel 17 (Mellomprodukt)
d-(3E)-16,16-dimetyl-15-okso-2,5,6,7-tetranor-3,4,18,18,19,19-heksadehydro-4, 8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester, 11-acetat (17)
Til en løsning av 800 mg (2,41 mmol) d-(E)-3-(2a-acetoksy-lS-hydroksymetyl-3aBH,8bBH-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]benzofuran)-akrylsyremetylester i 5,3 ml tørt THF under argonatmosfære ble tilsatt 0,059 ml (0,745 mmol) vannfritt pyridin, 1,70 ml tørr DMSO og 0,055 ml (0,705 mmol) trifluoreddiksyre til hvilken var tilsatt en løsning av 737 mg (3,61 mmol) DCC i 1,3 ml tørt THF, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer.
Natriumhydrid (60 % mineraloljedispersjon, 159 mg, 3,98 mmol) ble suspendert i 5,3 ml tørt THF, til hvilken en løsning av 0,889 g (3,61 mmol) dimetyl-3,3-dimetyl-2-okso-5-heptynylfosfonat i 4 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt under en argonatmosfære ved romtemperatur i 30 minutter. Til denne løsning ble deretter tilsatt den ovenfor fremstilte aldehydløsning ved hjelp av sprøyte og under avkjøling med is. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 <6>C i 2 timer, hvorpå 0,27 ml eddiksyre ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 40 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med 20 ml vann. De vandige lagene ble deretter reekstrahert med 20 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat/sykloheksan = 1/5) under dannelse av 865,5 mg (1,92 mmol, 79,8 % utbytte) av d-(3E)-16,16-dimetyl-15-okso-2,5,6,7-tetranor-3,4,18,18,19,19-heksadehydro-4,8-
inter-m- f enylen-PGI2-metylester, 11 -acetat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
IR (væskefilm): 2972, 1742, 1717, 1630, 1593, 1450, 1373, 1321, 1241, 1174, 1056, 988, 948, 878, 785, 748, 719, 605 cm'<1>.
NMR (90 M Hz, CDC13, 6): 1,23 (6 H, s), 1,73 (3 H, s), 1,77 (3 H, t, J = 2,6 Hz), 2,37 (2 H, q, J = 2,6 Hz), 2,0-3,1 (3 H, m), 3,6- 3,8 (1 H, m), 3,80 (3 H, s), 5,02 (1 H, q, J = 5,5 Hz), 5,3-5,5 (1 H, m), 6,5-7,0 (4 H, m), 7,1-7,3 (2 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 450 (M<+>)
Eksempel 18 (Mellomprodukt)
d-(3E)-15-okso-2,5,6,7-tetranor-17-oksa-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat (18)
Til en løsning av 800 mg (2,41 mmol) d-(E)-3-(2a-acetoksy-lB-hydroksymetyl-3a6H,8bBH-2, 3, 3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]benzofuran)-akrylsyremetylester i 8 ml tørt THF under en argonatmosfære ble tilsatt 0,060 ml (0,747 mmol) vannfritt pyridin, 1,71 ml tørr DMSO og 0,056 ml (0,723 mmol) trifluoreddiksyre til hvilken en løsning av 745 mg (3,62 mmol) DCC i 3 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer.
Natriumhydrid (60 % mineraloljedispersjon, 159 mg, 3,98 mmol) ble deretter suspendert i 5 ml tørt THF, til hvilken en løsning av 918 mg (4,10 mmol) dimetyl-2-okso-4-oksaheptylfosfonat i 5 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt under en argonatmosfære ved romtemperatur i
20 minutter. Til denne løsning ble deretter tilsatt den ovenfor fremstilte aldehydløsning ved hjelp av sprøyte og under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 20 minutter, og fikk deretter anta romtemperatur, hvorpå
0,25 ml eddiksyre ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 30 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med 2 x 20 ml vann. De vandige lagene ble deretter reekstrahert med 20 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat /sykloheksan = 1/6) under dannelse av 808 mg (1,89 mmol, 78,4 % utbytte) av d-(3E)-15-okso-2,5,6,7-tetranor-17-oksa-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
[a]<25>: +216,90 (c 0,568, CHC13)
IR (væskefilm): 3000, 2930, 2870, 1730, 1700, 1620, 1440, 1360, 1310, 1230, 1160, 1100, 1050, 980, 940, 860, 750,
660 cm"<1>.
NMR (90 M Hz, CDC13, 6): 0,96 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,5-1,9 (2 H, m), 1,72 (3 H, s), 2,1-3,1 (3 H, m), 3,48 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 3,6-3,9 (1 H, m), 3,80 (3 H, s), 4,19 (2 H, s), 5,2-5,5-(1 H, m), 6,4-7,4 (6 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 428 (M<+>)
Eksempel 19 (Mellomprodukt)
d-(3E)-16,16-dimetyl-15-okso-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat (19 )
Til en løsning av 800 mg (2,41 mmol) d-(E)-3-(2a-acetoksy-lB-hydroksymetyl-3a6H,8b8H-2,3,3a,8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]benzofuran)-akrylsyremetylester i 8 ml tørt THF under argonatmosfære ble tilsatt 0,060 ml (0,747 mmol) vannfritt pyridin, 1,71 ml tørr DMSO og 0,056 ml (0,723 mmol) trifluoreddiksyre til hvilken var tilsatt en løsning av 745 mg (3,62 mmol) DCC i 3 ml tørt THF, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer.
Natriumhydrid (60 % mineraloljedispersjon, 159 mg, 3,98 mmol) ble suspendert i 5 ml tørt THF, til hvilken en løsning av 1,03 g (4,09 mmol) dimetyl-3,3-dimetyl-2-okso-5-oksaheptylfosfonat i 5 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt under argonatmosfære ved romtemperatur i 30 minutter. Til denne løsning ble deretter tilsatt den ovenfor fremstilte aldehydløsning ved hjelp av sprøyte og under isavkjøl-ing. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time, hvorpå 0,25 ml eddiksyre ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 40 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med 20 ml vann. De vandige lagene ble deretter reekstrahert med 20 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat/ sykloheksan = 1/5) under dannelse av 958 mg (2,10 mmol, 87,2 % utbytte) av d-(3E)-16,16-dimetyl-15-okso-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-3, 4-didehydro-4, 8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester, 11-acetat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
[a]25: +196,43 (c 0,870, CHC13)
IR (væskefilm): 2960, 2860, 1730, 1710, 1630, 1450, 1370, 1320, 1240, 1170, 1110, 1060, 980, 950, 860, 780, 750 cm"<1>.
NMR (90 M Hz, CDC13, 6): 1,0-1,4 (9 H, m), 1,71 (3 H, s), 2,1-3,1 (3 H, m), 3,3-3,9 (5 H, m), 3,80 (3 H, s), 4,9-5,1 (1 H, m), 5,2-5,6 (1 H, m), 6,5-7,3 (6 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 16,3 Hz).
MASSE (EI, m/e): 456 (M<+>)
Eksempel 20 (Meilomprodukt)
d-(3E)-15-okso-16-fenoksy-2,5,6,7,17,18,19, 20-oktanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat ( 20)
Til en løsning av 800 mg (2,41 mmol) d-(E)-3-(2a-acetoksy-lB-hydroksymetyl-3aJ3H, 8bBH-2,3,3a, 8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]benzofuran)-akrylsyremetylester i 8 ml tørt THF under en argonatmosfære ble tilsatt 0,060 ml (0,747 mmol) vannfritt pyridin, 1,71 ml tørr DMSO og 0,056 ml (0,723 mmol) trifluoreddiksyre til hvilken en løsning av 745 mg (3,62 mmol) DCC i 3 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer.
Natriumhydrid (60 % mineraloljedispersjon, 159 mg, 3,98 mmol) ble deretter suspendert i 5 ml tørt THF, til hvilken en løsning av 1,06 g (4,10 mmol) dimetyl-2-okso-3- . fenoksypropylfosfonat i 5 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt under en argonatmosfære ved romtemperatur i 30 minutter. Til denne løsning ble deretter tilsatt den ovenfor fremstilte aldehydløsning ved hjelp av sprøyte og under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, hvorpå 0,25 ml eddiksyre ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 50 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med 20 ml vann. De vandige lagene ble deretter reekstrahert med 20 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat/sykloheksan = 1/5) under dannelse av 769 mg (1,66 mmol, 69,1 % utbytte) av d-(3E)-15-okso-16-fenoksy-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester, 11-acetat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
[a]<25>: +220,02 (c 0,734, CHC13)
IR (væskefilm): 3010, 2930, 2850, 1700, 1630, 1600, 1500, 1450, 1370, 1320, 1240, 1170, 1050, 980, 950, 910, 860, 760, 690, 670 cm"<1>.
NMR (90 M Hz, CDC13, 6): 1,72 (3 H, s), 2,0-3,1 (3 H, m), 3,5-3,9 (1 H, m), 3,80 (3 H, s), 4,71 (2 H, s), 4,9-5,1 (1 H, m), 5,2-5,5 (1 H, m), 6,5-7,5 (11 H, m), 7,68 (1 H, d, J = 16,0 H-z).
MASSE (EI, m/e): 462 (M<+>)
Eksempel 21 (Mellomprodukt)
d-(3E,16R)-15-okso-16-fenoksy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat (21)
Til en løsning av 800 mg (2,41 mmol) d-(E)-3-(2a-acetoksy-16-hydroksymetyl-3aSH,8b6H-2,3,3a, 8b-tetrahydro-5-lH-syklopenta[b]benzofuran)-akrylsyremetylester i 8 ml tørt THF under en argonatmosfære ble tilsatt 0,060 ml (0,747 mmol) vannfritt pyridin, 1,71 ml tørr DMSO og 0,056 ml (0,723 mmol) trifluoreddiksyre til hvilken var tilsatt en løsning av 745 mg (3,62 mmol) DCC i 3 ml tørt THF, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer.
Natriumhydrid (60 % mineraloljedispersjon, 159 mg, 3,98 mmol) ble suspendert i 5 ml tørt THF, til hvilken en løsning av 1,11 g (4,10 mmol) dimetyl-(R)-2-okso-3-fenoksy-butylfosfonat i 5 ml tørt THF var tilsatt, og blandingen ble omrørt under en argonatmosfære ved romtemperatur i 30 minutter. Til denne løsning ble deretter tilsatt den ovenfor fremstilte aldehydløsning ved hjelp av sprøyte og under isavkjøl-ing. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 15 minutter og deretter ved romtemperatur i 1 time, hvorpå 0,25 ml eddiksyre ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 40 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med 20 ml vann. De vandige lagene ble deretter reekstrahert med 20 ml etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat/sykloheksan = 1/5) under dannelse av 846 mg (1,78 mmol, 73,7 % utbytte) av d-(3E,16R)-15-okso-16-fenoksy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
[a]25: +240,81 (c 1,012, CHC13)
IR (væskefilm): 2980, 2950, 1730, 1700, 1630, 1600, 1580, 1490, 1440, 1370, 1320, 1230, 1170, 1120, 1060, 980, 950, 870, 800, 780, 750, 690 cm"<1>.
NMR (90 M Hz, CDC13, 6): 1,55 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 1,72 (3 H, s), 2,0-3,0 (3 H, m), 3,5-3,7 (1 H, m), 3,79 (3 H, s), 4,6-5,1 (2 H, m), 5,2-5,4 (1 H, m), 6,4-7,4 (11 H, m), 7,66 (1 H, d, J = 16,3 Hz).
MASSE (EI, m/e): 476 (M<+>)
Eksempel 22 (Sluttprodukt)
d-(3E)-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester (22) og 15-epimer derav (23)
Til en løsning av 1,12 g (2,63 mmol) d-(3E)-15-okso-2,5, 6, 7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat i 40 ml metanol ble tilsatt 1,96 g (5,26 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat til hvilket 99,5 mg (2,63 mmol) natriumborhydrid var tilsatt etter avkjøling til 0 °C. Løs-ningen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter, hvorpå 5 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 40 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og bunnfallet ble vasket med 2 x 10 ml etylacetat.
Filtratene ble kombinert, vasket med 30 ml vann og 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende oljeaktige produkt ble deretter oppløst i 25 ml tørr metanol under argonatmosfære, til hvilken en løsning av 0,15 ml (0,79 mmol, 5,22 N) natriummetoksid i metanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Denne reaksjonsblanding ble deretter nøytrali-sert med eddiksyre og konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml vann og ble ekstrahert med 50 ml, 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel: etylacetat/sykloheksan = 2/1) under dannelse av 461 mg (1,194 mmol, 45,4 % utbytte) av d-(3E)-15-epi-2, 5,6,7-tetranor-3, 4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som det mindre polare eluat, etterfulgt av 451 mg (1,168 mmol, 44,4 % utbytte) av d-(3E)-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som det mer polare eluat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data: d-(3E)-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester
smp. 99-100 °C (omkrystallisering fra etylacetat/n-heksan)
[a]<25>: +282,19 (c 0,910, MeOH)
IR (KBr): 3450, 2950, 1720, 1700, 1630, 1610, 1450, 1320, 1290, 1280, 1250, 1200, 1160, 1090, 980, 970, 940, 920, 870, 780, 750, 620 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 0,91 (3 H, t, J = 6,6 Hz), 1,3-1,7 (8 H, m), 2,02 (1 H, ddd, J = 5,5, 9,2, 13,5 Hz), 2,41 (1 H, q, J = 8,3 Hz), 2,71 (1 H, dt, J = 6,8, 13,5 Hz), 3,43 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,80 (3 H, s), 3,9-4,0 (1 H, m), 4,13 (1 H, q, J = 6,3 Hz), 5,15-5,3 (1 H, m), 5,55-5,6 (2 H, m), 6,71 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 6,84 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 7,08 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,68 (1 H, J = 16,0 Hz).
MASSE (EI, m/e): 368 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
d-(3E)-15-epi-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester
[a]<25>: +243,01 (c 0,930, MeOH)
IR (væskefilm): 3380, 2920, 2850, 1700, 1620, 1600, 1440, 1370, 1320, 1260, 1240, 1200, 1170, 1070, 1030, 980, 860, 750, 660 cm"<1.>
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 0,91 (3 H, t, J = 6,7 Hz), 1,2-1,8 (8 H, m), 2,06 (1 H, ddd, J = 4,9, 8,2, 13,9 Hz), 2,45-2,55 (1 H, m), 2,68 (1 H, dt, J = 7,1, 13,9 Hz), 3,50 (1 H, t, J = 8,7 Hz), 3,80 (3 H, s), 3,95-4,05 (1 H, m), 4,15-4,25 (1 H, m), 5,26 (1 H, ddd, J = 4,9, 7,1, 8,7 Hz), 5,65-5,75 (2 H, m), 6,71 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 6,85 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 7,14 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,68 (1 H, d, J
= 16,2 Hz).
MASSE (EI, m/e): 368 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Eksempel 23 (Sluttprodukt) d-(3E)-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2 (24)
Til en løsning av 231 mg (0,598 mmol) d-(3E)-2,5,6,7-tetranor-3, 4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester i 20 ml metanol ble tilsatt 2,95 ml (2,99 mmol) 1,015 N vandig natriumhydroksidløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml vann, ble deretter nøytralisert med 2,99 ml 1,0 N saltsyre, og ekstrahert med 50 ml, 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 263 mg urent krystallinsk produkt. Det urene krystallinske produktet ble omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan under dannelse av 188 mg (0,505 mmol, 84,4 % utbytte) av d-(3E)-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 som hvite krystaller.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
smp. 179-180 °C
[a]2<5>: +285,74 (c 0,400, MeOH)
IR (KBr): 3300, 2920, 2850, 1690, 1630, 1600, 1590, 1440, 1280, 1240, 1190, 1080, 1030, 980, 860, 740, 610 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDCl3+DMSO-d6, 6): 0,85-0,95 (3 H, m), 1,25-1,7 (8 H, m), 1,95-2,05 (1 H, m), 2,3-2,45 (1 H, m), 2,70 (1 H, dt, J = 6,8, 13,7 Hz), 3,41 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 3,85-3,95
(1 H, m), 4,05-4,15 (1 H, m), 5,15-5,25 (1 H, m), 5,55-5,7
(2 H, m), 6,70 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,82 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 7,08 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 372 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Analyse
H: 7,58 H: 7,55 Eksempel 24 (Sluttprodukt) d-(3E)-15-epi-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 (25) Til en løsning av 374 mg (0,669 mmol) d-(3E)-15-epi-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester i 20 ml metanol ble tilsatt 6,69 ml (6,79 mmol) 1,015 N vandig natriumhydroksidløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 15 ml vann som deretter ble nøytrali-sert med 6,79 ml 1,0 N saltsyre, og ble ekstrahert med 50 ml, 30 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 284 mg urent krystallinsk produkt. Det urene krystallinske produktet ble omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan under dannelse av 208 mg (0,559 mmol, 57,7 % utbytte) av d-(3E)-15-epi-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 som hvite krystaller.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
smp. 128-129 °C
[a]2<5>: +259,45 (c 0,402, MeOH)
IR (KBr): 3350, 2930, 2850, 1700, 1630, 1440, 1280, 1250, 1210, 1180, 1020, 990, 960, 880, 860, 780, 740 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDCl3+DMSO-d6, 6): 0,91 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 1,25-1,65 (8 H, m), 2,04 (1 H, ddd, J = 5,4, 8,8, 13,7 Hz), 2,4- 2,5 (1 H, m), 2,67 (1 H, dt, J = 6,8, 13,7 Hz), 3,48
(1 H, t, J = 8,5 Hz), 3,9-4,0 (1 H, m), 4,1-4,2 (1 H, m), 5,2-5,3 (1 H, m), 5,65-5,75 (2 H, m), 6,70 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,84 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,14 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,23
(1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 372 (M<*>)
Massespektrum med høy oppløsning
Analyse Eksempel 25 (Sluttprodukt) d-(3E)-16-metyl-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester (26) og 15-epimer derav (27)
Til en løsning av 1,20 g (2,73 mmol) d- (3E)-16-metyl-15-okso-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester,11-acetat i 40 ml metanol ble tilsatt 2,03 g (5,46 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat til hvilket 103 mg (2,73 mmol) natriumborhydrid var tilsatt etter avkjøling til 0 °C. Løsningen ble omrørt ved 0 °C i 20 minutter, hvorpå 5 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 50 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med 2 x
> 20 ml etylacetat.
Filtratene ble kombinert, vasket med 30 ml vann og 30 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og
konsentrert. Det resulterende oljeaktige produkt ble deretter
oppløst i 25 ml tørr metanol under argonatmosfære, hvorpå en
<>> løsning av 0,17 ml (0,89 mmol) 5,22 N natriummetoksid i metanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Denne reaksjonsblanding ble deretter nøytrali-sert med eddiksyre og konsentrert. Til residuet ble tilsatt
20 ml vann og blandingen ble ekstrahert med 60 ml, 20 ml etyl-> acetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel: etylacetat/sykloheksan = 2/1) under dannelse av
492 mg (1,23 mmol, 45,1 % utbytte) av d-(3E)-16-metyl-15-epi-
3 2, 5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mindre polart eluat, etterfulgt av 438 mg (1,095 mmol, 40,1 % utbytte) av d-(3E)-16-metyl-2,5,6,7-tetranor-3, 4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et
mer polart eluat.
> Strukturen ble bekreftet ved følgende data: d-(3E)-16-metyl-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester
[a]<25>: +249,87 (c 0,792, MeOH)
IR (væskefilm): 3370, 3010, 2950, 2920, 2860, 1700, 1630,
1600, 1590, 1440, 1370, 1320, 1270, 1250, 1210, 1170, 1030, 980, 970, 890, 860, 750, 660 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 0,85-1,0 (6 H, m), 1,0-1,7 (7 H, m), <5> 2,03 (1 H, ddd, J = 5,3, 8,9, 13,8 Hz), 2,4-2,5 (1 H, m), 2,71 (1 H, dt, J = 6,8, 13,8 Hz), 3,44 (1 H, t, J = 8,7 Hz), 3,80 (3 H, s), 3,9-4,0 (2 H, m), 5,2-5,3 (1 H, m), 5,6-5,7 (2 H, m), 6,71 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 6,8-6,9 (1 H, m), 7,05-7,15
(1 H, m), 7,24 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,68 (1 H, J = 16,0 Hz).
MASSE (EI, m/e): 400 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
d-(3E)-16-metyl-15-epi-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-f enylen-PGI2-mety lester
[a]2<5>: +210,44 (c 0,852, MeOH)
IR (væskefilm): 3400, 3030, 2970, 2940, 2880, 1700, 1630, 1600, 1590, 1450, 1320, 1220, 1180, 980, 870, 760, 670 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 0,85-1,0 (6 H, m), 1,05-1,7 (7 H, m), 2,06 (1 H, ddd, J = 4,9, 8,2, 13,9 Hz), 2,45-2,55 (1 H, m), 2,69 (1 H, dt, J = 6,8, 13,9 Hz), 3,45-3,55 (1 H, m), 3,80
(3 H, s), 3,95-4,1 (2 H, m), 5,2-5,3 (1 H, m), 5,65-5,75 (2 H, m), 6,72 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 6,85 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,1-7,15 (1 H, m), 7,23 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 16,0 Hz).
MASSE (EI, m/e): 400 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Beregnet (C24H3205, M<+>): 400,2250
Funnet (M<+>): 400,2258
Eksempel 26 (Sluttprodukt)
d-(3E)-16-metyl-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 (28)
Til en løsning av 350 mg (0,875 mmol) d-(3E)-16-metyl-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester i 15 ml metanol ble tilsatt 7,0 ml (7,0 mmol) av 1,0 N vandig natriumhydroksidløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 10 ml vann, ble deretter nøy-tralisert med 7,0 ml 1,0 N saltsyre, og ekstrahert med 50 ml, 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende residuet ble
renset med Lobar-kolonne (Merck, RP-8, MeOH/H20 = 1/1 - 3/1) under dannelse av 205 mg (1,531 mmol, 60,7 % utbytte) av d-(3E)-16-metyl-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-f eny-len-PGI2.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
[a]2<5>: +232,43 (c 0,632, MeOH)
IR (væskefilm): 3350, 2940, 1690, 1630, 1600, 1450, 1250, 1200, 1030, 890, 860, 780, 740 cm"<1>.
l
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 0,85-1,0 (6 H, m), 1,05-1,7 (7 H, m), 2,0-2,1 (1 H, m), 2,4-2,5 (1 H, m), 2,65-2,75 (1 H, m), 3,44 (1 H, t, J = 8,5 Hz), 3,9-4,0 (2 H, m), 5,2-5,3 (1 H, m), 5,55-5,7 (2 H, m), 6,71 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 6,8-6,9 (1 H, m), 7,1-7,15 (1 H, m), 7,2-7,3 (1 H, m), 7,75 (1 H, d, J = 15,9 Hz).
MASSE (EI, m/e): 386 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Eksempel 27 (Sluttprodukt)
d-(3E, 17S)-17-metyl-20a-homo-2,5, 6, 7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester (29) og 15-epimer derav
(30)
Til en løsning av 1,02 g (2,25 mmol) d-(3E, 17S)-17-metyl-20a-homo-15-okso-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat i 10 ml metanol ble tilsatt 930 mg (2,49 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat til hvilket 108 mg (2,84 mmol) natriumborhydrid var tilsatt etter avkjøling til 0 °C. Løsningen ble omrørt ved 0 "C i 10 minutter, hvorpå 5 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 50 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og bunnfallet ble vasket med 2 x 10 ml etylacetat. Filtratene ble kombinert, vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende oljeaktige produkt ble deretter oppløst i 25 ml tørr metanol under argonatmosfære, til hvilken en løsning av 0,1 ml (0,52 mmol) 5,22 N natriummetoksid i metanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Denne reaksjonsblanding ble deretter nøytralisert med eddiksyre og ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml vann og dette ble ekstrahert med 50 ml, 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat/sykloheksan = 2/1) under dannelse av 304 mg (0,734 mmol, 32,6 % utbytte) av d-(3E,17S)-17-metyl-15-epi-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester som det mindre polare eluat, etterfulgt av 258 mg (0,623 mmol, 27,7 % utbytte) av d-(3E,17S)-17-metyl-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mer polart eluat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data: d-(3E,17S)-17-metyl-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester
IR (væskefilm): 3382, 2958, 2930, 1717, 1632, 1448, 1321, 1251, 1205, 1174, 1077, 1038, 971, 868, 748 cm'<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 0,91 (3 H, t, J = 6,7 Hz), 0,92 (3 H, d, J = 6,1 Hz), 1,14-1,50 (9 H, m), 1,99 (1 H, ddd, J = 5,5, 9,8, 14,0 Hz), 2,36 (1 H, q, J = 8,6 Hz), 2,71 (1 H, dt, J = 6,7, 14,0 Hz), 3,39 (1 H, t, J = 9,1 Hz), 3,80 (3 H, s), 3,90 (1 H, dt, J = 6,1, 9,2 Hz), 4,19 (1 H, q, J = 7,3 Hz), 5,19 (1 H, m), 5,52 (1 H, dd, J = 7,3, 15,3 Hz), 5,60 (1 H, dd, J = 8,5, 15,3 Hz), 6,71 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 6,82 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,67 (1 H, d, J = 15,9 Hz).
MASSE (EI, m/e): 414 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
d-(3E,17S)-17-metyl-15-epi-20a-homo-2,5, 6,7-tetranor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester
IR (væskefilm): 3392, 2958, 2930, 2874, 1700, 1632, 1450, 1323, 1278, 1251, 1207, 1178, 1042, 988, 911, 868, 733,
646 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 0,89 (3 H, t, J = 6,7 Hz), 0,92 (1 H, d, J = 6,7 Hz), 1,1-1,35 (8 H, m), 1,56 (1 H, m), 2,01 (1 H, ddd, J = 5,4, 6,5, 14,8 Hz), 2,41 (1 H, m), 2,66 (1 H, m), 3,43 (1 H, t, J = 8,5 Hz), 3,78 (3 H, s), 3,92 (1 H, m), 4,22 (1 H, m), 5,20 (1 H, m), 5,67-5,68 (2 H, m), 6,69 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 6,82 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 6,7 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,67 (1 H, d, J = 16,5 Hz).
MASSE (EI, m/e): 414 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Eksempel 28 (Sluttprodukt) d-(3E,17S)-17-metyl-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 (31)
Til en løsning av 218 mg (0,527 mmol) d-(3E,17S)-17-metyl-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester i 15 ml metanol ble tilsatt 2,5 ml (5,0 mmol) 2,0 N vandig natriumhydroksidløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml vann og dette ble deretter nøytralisert med 6,0 ml 1,0 N saltsyre, og ble ekstrahert med 50 ml, 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende urene krystallinske produktet ble omkrystallisert fra vann-metanol under dannelse av 112 mg (0,28 mmol, 52,6 % utbytte) av d-(3E,17S)-17-metyl-20a-homo-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 som hvite krystaller.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
smp. 79-80 °C
[a]2<5>: +264,99 (c 0,100, MeOH)
IR (KBr): 3400, 2928, 1630, 1692, 1448, 1197, 870, 743 cm'<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 0,91 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 0,94 (3 H, d, J = 6,7 Hz), 1,16-1,52 (9 H, m), 2,06 (1 H, ddd, J = 4,9, 8.4, 13,4 Hz), 2,71 (1 H, m), 3,47 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 3,98 (1 H, dt, J = 6,1, 7,9 Hz), 4,24 (1 H, q, J = 6,7 Hz), 5,25
(1 H, m), 5,60 (1 H, dd, J = 6,7, 15,3 Hz), 5,67 (1 H, dd, J = 8.5, 15,3 Hz), 6,72 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 6,85 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,25-7,3 (3 H, m), 7,75
(1 H, d, J = 15,8 Hz).
MASSE (EI, m/e): 400 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Eksempel 29 (sluttprodukt) d-(3E)-16,16-dimetyl-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester (32) og 15-epimer derav (33)
Til en løsning av 847 mg (1,87 mmol) d-(3E)-16,16-di-metyl-15-okso-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGl2-metylester,11-acetat i 20 ml metanol ble tilsatt 1,39 g (3,73 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat til hvilket 70,7 mg (1,87 mmol) natriumborhydrid var tilsatt etter avkjøl-ing til 0 °C. Løsningen ble omrørt ved 0 °C i 20 minutter, hvorpå 3 ml av en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 30 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og bunnfallet ble vasket med 2 x 10 ml etylacetat.
Filtratene ble kombinert, vasket med 20 ml vann og
20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende oljeaktige produkt ble deretter oppløst i 20 ml tørr metanol under argonatmosfære, hvorpå en løsning av 0,11 ml (0,57 mmol) 5,22 N natriummetoksid i metanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Denne reaksjonsblanding ble deretter nøytrali-sert med eddiksyre og konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml vann og dette ble ekstrahert med 40 ml, 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat/sykloheksan = 2/1) under dannelse av 342 mg (0,926 mmol, 44,2 % utbytte) av d-(3E)-16,16-dimetyl-15-epi-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mindre polart eluat, etterfulgt av 366 mg (0,884 mmol, 47,3 % utbytte) av d-(3E)-16,16-dimetyl-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mer polart eluat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data: d-(3E)-16,16-dimetyl-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester
[a]<25>: +265,76 (c 0,444, MeOH)
IR (væskefilm): 3380, 2945, 2850, 1700, 1625, 1600, 1580,
1440, 1315, 1270, 1240, 1200, 1170, 1065, 1030, 980, 860,
750 cm-1.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 0,87 (3 H, s), 0,91 (3 H, s), 0,92
(3 H, t, J = 6,8 Hz), 1,2-1,4 (6 H, m), 1,8-1,85 (1 H, m),
2.03 (1 H, ddd, J = 5,2, 8,8, 13,6 Hz), 2,3-2,4 (1 H, m), 2,45 (1 H, q, J = 8,6 Hz), 2,71 (1 H, ddd, J = 6,1, 7,4, 13,6 Hz), 3,46 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 3,80 (3 H, s), 3,86 (1 H, d, J = 6.4 Hz), 3,9-4,0 (1 H, m), 5,23 (1 H, ddd, J = 5,2, 7,4, 8,6 Hz), 5,6-5,75 (2 H, m), 6,72 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,84 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,09 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 414 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
d-(3E)-16,16-dimetyl-15-epi-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester
smp. 87-88 °C (omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan)
[a]25: +238,50 (c 0,496, MeOH)
IR (KBr): 3530, 3460, 2950, 2860, 1695, 1630, 1600, 1585, 1445, 1330, 1320, 1265, 1220, 1200, 1180, 1100, 990, 980, 960, 950, 865, 800, 780, 765, 720 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 0,88 (3 H, s), 0,91 (3 H, s), 0,85-0,95 (3 H, m), 1,2-1,4 (6 H, m), 1,51 (1 H, d, J = 4,4 Hz),
1,66 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 2,06 (1 H, ddd, J = 5,1, 8,5, 13,8 Hz), 2,52 (1 H, q, J = 8,3 Hz), 2,69 (1 H, ddd, J = 5,9, 7,1, 13,8 Hz), 3,51 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,80 (3 H, s), 3,85-3,95 (1 H, m), 3,95-4,15 (1 H, m), 5,26 (1 H, ddd, J = 5,1, 7,1, 8,3 Hz), 5,65-5,8 (2 H, m), 6,72 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,85 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,1-7,15 (1 H, m), 7,2-7,3 (1 H, m), 7,68 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 414 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Eksempel 30 (Sluttprodukt) d-(3E)-16,16-dimetyl-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-f enylen-PGI2 (34)
Til en løsning av 261 mg (0,61 mmol) d-(3E)-16,16-di-metyl-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester i 25 ml metanol ble tilsatt 6,0 ml (6,0 mmol) 1,0 N vandig natriumhydroksidløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 15 ml vann, hvorpå blandingen ble nøytralisert med 1,0 N saltsyre (6,0 ml), og ble ekstrahert med 50 ml, 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, ble vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, RP-8, MeOH-/H20 = 3/1) under dannelse av 167 mg (0,418 mmol, 66,3 % utbytte) av d-(3E)-16,16-dimetyl-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
smp. 84-85 °C (omkrystallisert fra EtOH/H20)
[a]25: +270,23 (c 0,252, MeOH)
IR (KBr): 3370, 2950, 2925, 1685, 1625, 1600, 1445, 1420, 1250, 1200, 990, 950, 860, 740 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDCl3+DMSO-d6, 6): 0,87 (3 H, s), 0,91 (3 H, s), 0,92 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 1,2-1,4 (6 H, m), 2,00 (1 H, ddd, J = 5,8, 9,5, 13,8 Hz), 2,39 (1 H, q, J = 8,5 Hz), 2,70 (1 H, dt, J = 7,1, 13,8 Hz), 3,42 (1 H, t, J = 8,5 Hz), 3,82 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 3,85-3,95 (1 H, m), 5,21 (1 H, ddd, J = 5,8, 7,1, 8,5 Hz), 5,61 (1 H, dd, J = 8,5, 15,1 Hz), 5,69 (1 H, dd, J = 7,3, 15,1 Hz), 6,70 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 6,83 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 15,9 Hz).
MASSE (EI, m/e): 400 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Eksempel 31 (Sluttprodukt) d-(3E)-15-fenyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester (35) og 15-epimer derav (36)
Til en løsning av 698 mg (1,62 mmol) d-(3E)-15-okso-fenyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester, 11-acetat i 20 ml metanol ble tilsatt 1,21 g (3,24 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat til hvilket 61,3 mg (1,62 mmol) natriumborhydrid var tilsatt etter avkjøl-ing til 0 °C. Løsningen ble omrørt ved 0 °C i 15 minutter, hvorpå 3 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 40 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og bunnfallet ble vasket med 2 x 10 ml etylacetat. Filtratene ble kombinert, vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende oljeaktige produkt ble deretter oppløst i 20 ml tørr metanol under argonatmosfære, hvorpå en løsning av 0,093 ml (0,486 mmol) 5,22 N natriummetoksid i metanol ble tilsatt, og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 4 timer. Denne reaksjonsblanding ble deretter nøytralisert med eddiksyre og ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml vann og blandingen ble ekstrahert med 50 ml, 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagelretylacetat/sykloheksan = 2/1) under dannelse av 301 mg (0,768 mmol, 47,4 % utbytte) av d-(3E)-15-fenyl-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som mindre polart eluat, etterfulgt av 275 mg (0,702 mmol, 43,4 % utbytte) av d-(3E)-15-fenyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som mer polart eluat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data: d-(3E)-15-fenyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester
smp. 130-131 °C (omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan)
[a]<25>: +310,26 (c 0,604, MeOH)
IR (KBr): 3400, 3025, 2945, 2880, 1700, 1630, 1445, 1340, 1275, 1250, 1200, 1180, 1100, 1060, 1030, 990, 950, 860, 775, 740, 700 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 2,0-2,1 (2 H, m), 2,24 (1 H, d, J = 3.4 Hz), 2,49 (1 H, q, J = 8,3 Hz), 2,68 (1 H, ddd, J = 6,1, 7,1, 13,7 Hz), 3,48 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,79 (3 H, s), 3,95-4.05 (1 H, m), 5,2-5,3 (2 H, m), 5,75-5,9 (2 H, m), 6,70 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,79 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,3-7,45 (5 H, m), 7,66
(1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 392 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Analyse
d-(3E)-15-fenyl-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19, 20-nonanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester
smp. 156-157 °C (omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan)
[a]2<5>: +287,20 (c 0,430, MeOH)
IR (KBr): 3250, 2945, 1700, 1620, 1490, 1440, 1445, 1270, 1250, 1230, 1210, 1190, 1165, 1080, 1040, 1130, 990, 980, 950, 930, 875, 850, 790, 760, 700 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 1,95-2,1 (1 H, m), 2,48 (1 H, q, J = 8,1 Hz), 2,66 (1 H, ddd, J = 6,4, 7,3, 13,7 Hz), 2,84 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 3,24 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 3,48 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 3,79 (3 H, s), 3,9-4,05 (1 H, m), 5,15-5,3 (2 H, m), 5,78 (1 H, ddd, J = 1,0, 8,1, 15,5 Hz), 5,88 (1 H, dd, J = 5,6, 15,5 Hz), 6,69 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,81 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 7,09 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,25-7,45 (5 H, m), 7,67 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 392 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Eksempel 32 (Sluttprodukt) d-( 3E)-15-fenyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2 (37)
Til en løsning av 178 mg (0,454 mmol) d-(3E)-15-fenyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester i 15 ml metanol ble tilsatt 4,0 ml (4,0 mmol) 1,0 N vandig natriumhydroksidløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 10 ml vann, dette ble deretter nøytralisert med 4,0 ml 1,0 N saltsyre, og ekstrahert med 50 ml, 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 165 mg urent krystallinsk produkt. Det urene krystallinske produktet ble omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan under dannelse av 126 mg (0,333 mmol, 73,4 % utbytte) av d-(3E)-15-fenyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 som hvite krystaller.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
smp. 177-178,5 °C
[a]<25>: +317,41 (c 0,356, MeOH)
IR (KBr): 3350, 3030, 2970, 2930, 1680, 1625, 1600, 1490, 1440, 1320, 1300, 1275, 1245, 1200, 1080, 1070, 1030, 980, 870, 740, 700 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDCl3+DMSO-d6, 6): 1,98 (1 H, ddd, J = 5,6, 9,8, 13,4 Hz), 2,35-2,45 (1 H, m), 2,65-2,75 (1 H, m), 3,44 (1 H, t, J = 9,0 Hz), 3,9-4,0 (1 H, m), 5,65-5,75 (2 H, m), 5,75-5,85 (2 H, m), 6,67 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 6,77 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,19 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,25-7,45 (5 H, m), 7,64 (1 H, d, J = 15,9 Hz).
MASSE (EI, m/e): 378 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Eksempel 33 (Sluttprodukt) d-( 3E)-15-(p-klorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester (38) og 15-epimer derav (39)
Til en løsning av 784 mg (1,68 mmol) d-(3E)-15-(p-klorfenyl)-15-okso-15-fenyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat i 20 ml metanol ble tilsatt 1,25 g (3,36 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat til hvilket 63,6 mg (1,68 mmol) natriumborhydrid var tilsatt etter avkjøling til 0 °C. Løsningen ble omrørt ved 0 °C i 15 minutter, hvorpå 3 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 30 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og bunnfallet ble vasket med 2 x 15 ml etylacetat.
Filtratene ble kombinert, vasket med 20 ml vann og 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende oljeaktige produkt ble deretter oppløst i 20 ml tørr metanol under argonatmosfære, hvorpå en løsning av 0,13 ml (0,67 mmol) 5,22 N natriummetoksid i metanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Denne reaksjonsblanding ble deretter nøytralisert med eddiksyre og konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml vann og blandingen ble ekstrahert med 60 ml, 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, ble vasket med 20 ml saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagelretylacetat/sykloheksan = 2/1) under dannelse av 329 mg (0,771 mmol, 45,9 % utbytte) av d-(3E)-15-(p-klorfenyl)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mindre polart eluat, etterfulgt av 331 mg (0,775 mmol, 46,1 % utbytte) av d-(3E)-15-(p-klorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mer polart eluat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data: d-(3E)-15-(p-klorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester
smp. 137-138 °C (omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan)
[a]<25>: +301,28 (c 0,312, MeOH)
IR (KBr): 3462, 3430, 3292, 2958, 2872, 1705, 1690, 1632, 1491, 1448, 1334, 1286, 1243, 1207, 1183, 1089, 1064, 1035, 1015, 973, 862, 816, 779, 746, 719, 557 cm"<1>.
NMR (500 M Hz, CDC13, 6): 2,0-2,1 (2 H, m), 2,29 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 2,45-2,55 (1 H, m), 2,68 (1 H, ddd, J = 6,2, 7,0, 13,6 Hz), 3,47 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 3,79 (3 H, s), 3,95-4,05 (1 H, m), 5,2-5,3 (2 H, m), 5,75-5,85 (2 H, m), 6,70 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 6,80 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,4-7,5 (4 H, m), 7,66 (1 H, d, J = 16,0 Hz).
MASSE (EI, m/e): 426 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Beregnet (C24H23<C1>05, M<+>): 426,1234
Funnet (M<+>): 426,1234
Analyse
Beregnet for C24H23C105: Funnet:
d-(3E)-15-(p-klorfenyl)-15-epi-2,5,6, 7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester smp. 136-137 °C (omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan)
[a]<25>: +276,26 (c 0,476, MeOH)
IR (KBr): 3510, 3442, 3302, 2954, 1711, 1632, 1605, 1491, 1448, 1402, 1344, 1317, 1292, 1276, 1249, 1203, 1168, 1093, 1013, 973, 861, 806, 781, 748, 719 cm'<1>.
NMR (500 M Hz, CDC13, 6): 1,71 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 2,0-2,1 (2 H, m), 2,55-2,65 (1 H, m), 2,67 (1 H, ddd, J = 6,2, 6,9, 13,9 Hz), 3,51 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,79 (3 H, s), 3,95-4,05 (1 H, m), 5,2-5,3 (2 H, m), 5,85-5,95 (2 H, m), 6,70 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 6,83 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,3-7,4 (4 H, m), 7,67 (1 H, d, J = 16,0 Hz).
MASSE (EI, m/e): 426 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Eksempel 34 (Sluttprodukt) d-(3E)-15-(p-klorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19, 20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 (40)
Til en løsning av 173 mg (0,405 mmol) d-(3E)-15-(p-klorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester i 20 ml metanol ble tilsatt 5,0 ml (5,0 mmol) av 1,0 N vandig natriumhydroksidløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 10 ml vann, ble deretter nøytralisert med 5,0 ml 1,0 N saltsyre, og ekstrahert med 50 ml, 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, RP-8, MeOH/H20 = 3/1) under dannelse av 120 mg (0,291 mmol, 71,9 % utbytte) av d-(3E)-15-(p-klorfenyl)-2,5, 6, 7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
smp. 134-135 °C (omkrystallisert fra etylacetat/metylenklorid)
[a]2<5>: +284,25 (c 0,254, MeOH)
IR (KBr): 3350, 2936, 1688, 1630, 1605, 1491, 1448, 1412, 1377, 1278, 1251, 1197, 1091, 1035, 1013, 988, 866, 830,
746 cm"<1>.
NMR (500 M Hz, CDCl3+DMSO-d6, 6): 2,00 (1 H, ddd, J = 5,5, 9,5, 13,6 Hz), 2,35-2,45 (1 H, m), 2,70 (1 H, dt, J = 6,6, 13,6 Hz), 3,43 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 3,93 (1 H, ddd, J = 6,6, 8,6, 9,5 Hz), 5,15-5,25 (2 H, m), 5,7-5,8 (2 H, m), 6,69 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,78 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,3-7,4 (4 H, m), 7,68 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 412 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Beregnet (C23<H>21<C>105, M<+>): 412,1078
Funnet (M<+>): 412,1084
Analyse
Eksempel 35 (Sluttprodukt) d-(3E)-15-(m-fluorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester (41) og 15-epimer derav (42)
Til en løsning av 760 mg (1,69 mmol) d-(3E)-15-(m-fluorfenyl)-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat i 20 ml metanol ble tilsatt 1,26 g (3,38 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat til hvilket 63,9 mg (1,69 mmol) natriumborhydrid var tilsatt etter avkjøling til 0 °C. Løsningen ble omrørt ved 0 °C i 10 minutter, hvorpå 3 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 40 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og bunnfallet ble vasket med 2 x 15 ml etylacetat. Filtratene ble kombinert, vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende oljeaktige produkt ble deretter oppløst i 20 ml tørr metanol under argonatmosfære, til hvilken en løsning av 0,13 ml (0,68 mmol) 5,22 N natriummetoksid i metanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Denne reaksjonsblanding ble deretter nøytralisert med eddiksyre og ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml vann og dette ble ekstrahert med 60 ml, 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat/sykloheksan = 2/1) under dannelse av 304 mg (0,741 mmol, 43,8 % utbytte) av d-(3E)-15-(m-fluorfenyl )-15-epi-2, 5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mindre polart eluat, etterfulgt av 286 mg (0,698 mmol, 41,3 % utbytte) av d-(3E)-15-(m-fluorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19, 20-nonanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mer polart eluat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data: d-(3E)-15-(m-fluorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19, 20-nonanor-3,4-_ didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester
smp. 169-170 °C (omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan)
[a]<25>: +289,36 (c 0,282, MeOH)
IR (KBr): 3406, 2890, 1702, 1634, 1613, 1591, 1489, 1477, 1448, 1348, 1321, 1294, 1280, 1251, 1207, 1183, 1168, 1120, 1100, 1069, 1035, 1015, 994, 975, 955, 948, 864, 777, 745, 719, 694, 522 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 2,05 (1 H, ddd, J = 5,1, 8,8, 13,8 Hz), 2,12 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 2,38 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 2,45-2,55 (1 H, m), 2,69 (1 H, ddd, J = 6,4, 7,3, 13,8 Hz), 3,47 (1 H, t," J = 8,5 Hz), 3,79 (3 H, s), 3,95-4,05 (1 H, m), 5,2-5,3 (2 H, m), 5,75-5,85 (2 H, m), 6,70 ( 1 H, d, J = 15,9 Hz), 6,80 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,95-7,05 (2 H, m), 7,10-7,25 (3 H, m), 7,35 (1 H, dt, J = 5,9, 7,8 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 15,9 Hz).
■ MASSE (EI, m/e): 410 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Beregnet (C24<H>23F05, M<+>): 410,1530
Funnet (M<+>): 410,1501
* Analyse
d-(3E)-15-(m-fluorfenyl)-15-epi-2, 5,6,7,16,17,18,19,20-nona-nor-3, 4-didehydro-4, 8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester smp. 161-162 °C (omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan)
[a]2<5>: +278,15 (c 0,586, MeOH)
IR (KBr): 3440, 2956, 2886, 1700, 1632, 1593, 1485, 1448, 1346, 1317, 1280, 1251, 1207, 1181, 1166, 1127, 1096, 1071, 1038, 1013, 994, 980, 961, 948, 866, 783, 748, 696, 520 cm-<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 1,72 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 2,07 (1 H, ddd, J = 4,9, 8,3, 13,7 Hz), 2,12 (1 H, d, J = 3,9 Hz), 2,45-2,55 (1 H, m), 2,68 (1 H, ddd, J = 6,4, 7,3, 13,7 Hz), 3,52
(1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,79 (3 H, s), 3,95-4,05 (1 H, m), 5,2-5,3 (2 H, m), 5,75-5,85 (2 H, m), 6,71 (1 H, d, J = 16,1 Hz),
6,83 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,95-7,03 (1 H, m), 7,05-7,17 (3 H, m), 7,2-7,25 (1 H, m), 7,35 (1 H, dt, 5,9, 7,8 Hz), 7,67 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 410 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Analyse
Beregnet for C24H23F05: Funnet:
Eksempel 36 (Sluttprodukt) d-(3E)-15-(m-fluorfenyl)-2,5,6, 7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 (43)
Til en løsning av 176 mg (0,429 mmol) d-(3E)-15-(m-fluorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester i 20 ml metanol ble tilsatt 5,0 ml (5,0 mmol) 1,0 N vandig natriumhydroksidløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 10 ml vann og dette ble deretter nøytralisert med 5,0 ml 1,0 N saltsyre, og ble ekstrahert med 50 ml, 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 170 mg urent krystallinsk produkt. Det urene krystallinske produktet ble omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan under dannelse av 135 mg (0,341 mmol, 79,5 % utbytte) av d-(3E)-15-(m-fluorfenyl)-2,5,6, 7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 som hvite krystaller.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
smp. 189-190 °C
[a]2<5>: +291,36 (c 0,336, MeOH)
IR (KBr): 3364, 2976, 1688, 1634, 1593, 1450, 1305, 1278, 1249, 1205, 1073, 990, 870, 746 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDCl3+DMSO-d6, 6): 2,00 (1 H, ddd, J = 5,9, 9,8, 13,5 Hz), 2,35-2,45 (1 H, m), 2,70 (1 H, dt, J = 6,7, 13,5 Hz), 3,44 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 3,85-4,0 (1 H, m), 5,15-5,25 (2 H, m), 5,7-5,85 (2 H, m), 6,69 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 6,79 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,9-7,05 (2 H, m), 7,15-7,25 (3 H, m), 7,3-7,4 (1 H, m), 7,66 (1 H, d, J = 15,9 Hz).
MASSE (EI, m/e): 396 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Beregnet (C23H21F05, M<+>): 396,1373
Funnet (M<+>): 396,1358
Analyse
Eksempel 37 (Sluttprodukt) d-(3E)-15-(p-bromfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19, 20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester (44) og 15-epimer derav (45)
Til en løsning av 1,0 g (1,91 mmol) d-(3E)-15-(p-bromfenyl)-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat i 20 ml metanol ble tilsatt 1,42 g (3,81 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat til hvilket 63 mg (2,32 mmol) natriumborhydrid var tilsatt etter avkjøling til 0 °C. Løsningen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter, hvorpå 5 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 50 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og bunnfallet ble vasket med 2 x 10 ml etylacetat.
Filtratene ble kombinert, vasket med 20 ml vann og 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende oljeaktige produkt ble deretter oppløst i 20 ml tørr metanol under argonatmosfære, hvorpå en løsning av 0,1 ml (0,52 mmol) 5,22 N natriummetoksid i metanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Denne reaksjonsblanding ble deretter nøytralisert med eddiksyre og konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml vann og dette ble ekstrahert med 50 ml, 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel: etylacetat/sykloheksan = 1/2) under dannelse av 306 mg (0,60 mmol, 33 % utbytte) av d-(3E)-15-(p-bromfenyl)-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mindre polart eluat, etterfulgt av 293 mg (0,57 mmol, 31 % utbytte) av d-(3E)-15-(p-bromfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mer polart eluat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data: d-(3E)-15-(p-bromfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester
[a]<25>: +253,30 (c 0,490, MeOH)
IR (væskefilm): 3390, 2936, 2870, 1744, 1719, 1620, 1491, 1466, 1437, 1292, 1249, 1195, 1168, 1118, 1031, 967, 861,
760 cm-<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 1,96 (1 H, m), 2,0-2,2 (1 H, m), 2,25 (1 H, m), 2,48 (1 H, m), 2,68 (1 H, m), 3,47 (1 H, t, J = 8,4
Hz), 3,79 (3 H, s), 4,00 (1 H, m), 5,23-5,26 (2 H, m), 5,78-5,79 (2 H, m), 6,70 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,81 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 6,9 Hz), 7,25 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,51 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,66
(1 H, d, J = 15,6 Hz)
MASSE (EI, m/e): 470 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
d-(3E)-15-(p-bromfenyl)-15-epi-2,5, 6, 7,16,17,18,19, 20-nonanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester [a]25: +249,19 (c 0,500, MeOH)
IR (KBr): 3508, 3434, 2980, 1711, 1632, 1489, 1448, 1344, 1319, 1276, 1249, 1205, 1011, 973, 862, 748 cm"<1>.
NMR (90 M Hz, CDC13, 6): 1,84-2,80 (5 H, m), 3,49 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 3,79 (3 H, s), 3,95 (1 H, m), 5,12-5,25 (2 H, m), 5,76-5,83 (2 H, m), 6,69 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,73-7,56
(7 H, m), 7,67 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 470 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Eksempel 38 (Sluttprodukt) ..
d-(3E)-15-(2,6-difluorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3, 4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester (46) og 15-epimer derav (47)
Til en løsning av 661 mg (1,41 mmol) d-(3E)-15-(2,6-difluorfenyl)-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat i 20 ml metanol ble tilsatt 1,05 g (2,82 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat til hvilket 53,3 mg (1,41 mmol) natriumborhydrid var tilsatt etter avkjøling til 0 °C. Løsningen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter, hvorpå 3 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 40 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og bunnfallet ble vasket med 2 x 20 ml etylacetat.
Filtratene ble kombinert, vasket med 20 ml vann og 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende oljeaktige produkt ble deretter oppløst i 20 ml tørr metanol under argonatmosfære, hvorpå en løsning av 0,11 ml (0,67 mmol) 5,22 N natriummetoksid i metanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Denne reaksjonsblanding ble deretter nøytrali-sert med eddiksyre og konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml vann og dette ble ekstrahert med 50 ml, 30 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat/sykloheksan = 2/1) under dannelse av 291 mg (0,680 mmol, 48,2 % utbytte) av d-(3E)-15-(2,6-difluor-fenyl )-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mindre polart eluat, etterfulgt av 271 mg (0,633 mmol, 44,9 % utbytte) av d-(3E)-15-(2, 6-difluorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mer polart eluat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data: d-(3E)-15-(2,6-difluorfenyl)-2,5, 6, 7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester [a]2<5>: +274,20 (c 0,314, MeOH)
IR (væskefilm): 3400, 3020, 2954, 1696, 1634, 1595, 1473, 1437, 1375, 1038, 994, 866, 789, 748, 667 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 1,9-1,95 (1 H, m), 2,05 (1 H, ddd, J = 4,9, 8,8, 13,7 Hz), 2,45-2,55 (2 H, m), 2,68 (1 H, ddd, J = 6,3, 7,3, 13,7 Hz), 3,46 (1 H, t, J = 8,7 Hz), 3,79 (3 H, s), 3,95-4,05 (1 H, m), 5,23 (1 H, ddd, J = 4,9, 7,3, 8,7 Hz), 5,6-5,65 (1 H, m), 5,76 (1 H, dd, J = 8,6, 15,2 Hz), 6,02
(1 H, dd, J = 5,6, 15,2 Hz), 6,70 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 6,81 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 6,85-6,95 (2 H, m), 7,01 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,2-7,5 (2 H, m), 7,67 (1 H, d, J = 15,9 Hz).
MASSE (EI, m/e): 428 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
d-(3E)-15-(2,6-difluorfenyl)-15-epi-2,5, 6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3, 4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester smp. 137-140 °C (omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan)
[a]<25>: +238,40 (c 0,526, MeOH)
IR (KBr): 3356, 2952, 1688, 1628, 1603, 1473, 1450, 1325, 1261, 1199, 1180, 1075, 1004, 868, 795, 746, 567 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 1,65-1,75 (1 H, m), 2,06 (1 H, ddd, J = 4,9, 8,5, 13,7 Hz), 2,4-2,55 (2 H, m), 2,67 (1 H, ddd, J = 6,4, 7,3, 13,7 Hz), 3,51 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 3,79 (3 H, s), 3,95-4,05 (1 H, m), 5,24 (1 H, ddd, J = 4,9, 7,3, 8,6 Hz), 5,6-5,7 (1 H, m), 5,80 (1 H, dd, J = 8,3, 15,3 Hz), 6,01 (1 H, dd, J = 6,1, 15,3 Hz), 6,70 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,84 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 6,9-7,0 (2 H, m), 7,13 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,2-7,35 (2 H, m), 7,67 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 428 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Analyse Eksempel 39 (Sluttprodukt) d-(3E)-15-(2,6-difluorfenyl)-2,5,6, 7,16,17,18,19, 20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 (48 )
Til en løsning av 184 mg (0,430 mmol) d-(3E)-15-(2,6-difluorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester i 20 ml metanol ble tilsatt 5,0 ml (5,0 mmol) 1,0 N vandig natriumhydroksidløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 15 ml vann, hvorpå blandingen ble nøytralisert med 5,0 ml 1,0 N saltsyre og ble ekstrahert med 50 ml, 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, ble vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 212 mg av urent krystallinsk produkt. Det urene krystallinske produkt ble omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan under dannelse av 124 mg (0,300 mmol, 69,8 % utbytte) av d-(3E)-15-(2,6-difluorfenyl)-2,5,6,7,16,-17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 som hvite krystaller.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
smp. 152-153 °C
[a]<25>: +268,66 (c 0,434, MeOH)
IR (KBr): 3450, 2936, 1690, 1626, 1593, 1473, 1448, 1251, 1234, 1197, 1075, 994, 868, 787, 746 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDCl3+DMSO-d6, 6): 1,95-2,05 (1 H, m), 2,35-2,5 (1 H, m), 2,68 (1 H, dt, J = 6,8, 13,7 Hz), 3,43 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 3,85-4,0 (1 H, m), 5,15-5,25 (1 H, m), 5,61 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 5,78 (1 H, dd, J = 8,8, 15,1 Hz), 6,09 (1 H, dd, J = 7,2, 15,1 Hz), 6,68 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,77 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 6,85-6,95 (2 H, m), 6,99 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,15-7,3 (2 H, m), 7,66 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 414 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Analyse
Eksempel 40 (Sluttprodukt) d-(3E)-16-metyl-16-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester (49) og 15-epimer derav (50)
Til en løsning av 1,03 g (2,17 mmol) d-(3E)-16-metyl-15-okso-16-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat i 40 ml metanol ble tilsatt 890 mg (2,39 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat til hvilket 175 mg (4,61 mmol) natriumborhydrid var tilsatt etter avkjøling til 0 °C. Løsningen ble omrørt ved 0 °C i 10 minutter, hvorpå 5 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 50 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og bunnfallet ble vasket med 2 x 10 ml etylacetat. Filtratene ble kombinert, vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende oljeaktige produkt ble deretter oppløst i 20 ml tørr metanol under argonatmosfære, hvorpå en løsning av 0,10 ml (0,52 mmol) 5,22 N natriummetoksid i metanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Denne reaksjonsblanding ble deretter nøytralisert med eddiksyre og ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml vann og blandingen ble ekstrahert med 50 ml, 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat/sykloheksan = 1/2) under dannelse av 469 mg (0,99 mmol, 49,8 % utbytte, omkrystalliserende løsningsmiddel:heksan/etylacetat) av d-(3E)-15-epi-16-metyl-16-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mindre polart eluat, etterfulgt av 360 mg (0,76 mmol,
38,2 % utbytte) av d-(3E)-16-metyl-16-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3, 4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mer polart eluat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data: d-(3E)-16-metyl-16-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester
[a]<25>: +239,91 (c 0,496, MeOH)
IR (væskefilm): 3364, 2972, 1702, 1632, 1605, 1448, 1251, 1205, 1176, 1035, 990, 866, 766, 700 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 1,30-1,31 (hver 3 H, s), 1,92 (1 H, ddd, J = 4,9, 8,8, 13,7 Hz), 2,31 (1 H, q, J = 7,8 Hz), 2,57 (1 H, dt, J = 6,8, 13,7 Hz), 3,31 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 3,73 (3 H, s), 4,13 (1 H, m), 5,12 (1 H, m), 5,49 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 6,63 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,76 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,14-7,34 (6 H, m), 7,60 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 434 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
d-(3E)-16-metyl-16-fenyl-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester
smp. 146-147 °C
[a]25: +214,51 (c 0,248, MeOH)
IR (KBr): 3418, 3290, 2972, 1719, 1634, 1448, 1207, 1176, 1096, 982, 866, 702 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 1,29-1,34 (hver 3 H, s), 1,91 (1 H, ddd, J =4,9, 8,8, 13,7 Hz), 2,30 (1 H, m), 2,55 (1 H, m), 3,33 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 3,73 (3 H, s), 4,16 (1 H, m), 5,12 (1 H, m), 5,41-5,50 (2 H, m), 6,63 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,77 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,15-7,34
(6 H, m), 7,58 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 434 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Eksempel 41 (Sluttprodukt) d-(3E)-16-metyl-16-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 ( 51)
Til en løsning av 249 mg (0,57 mmol) d-(3E)-16-metyl-16-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester i 15 ml metanol ble tilsatt 2,5 ml (5,0 mmol) 2,0 N vandig natriumhydroksidløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml vann, dette ble deretter nøytralisert med 10 ml 1,0 N saltsyre, og ekstrahert med etylacetat (50 ml, 20 ml). De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende urene krystallinske produktet ble omkrystallisert fra etylacetat/sykloheksan under dannelse av 155 mg .
(0,369 mmol, 64,7 % utbytte) av d-(3E)-16-metyl-16-fenyl-2,5-,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 som hvite krystaller.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
smp. 184-185 °C
[a]2<5>: +272,83 (c 0,162, MeOH)
IR (KBr): 3400, 2974, 1682, 1630, 1605, 1450, 1330, 1299, 1251, 1212, 988, 702 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDCl3+DMSO-d6, 6): 1,36-1,38 (hver 3 H, s), 1,93 (1 H, ddd, J = 5,5, 9,8, 15,3 Hz), 2,26 (1 H, q, J = 8,6 Hz), 2,64 (1 H, dt, J = 7,0-15,3 Hz), 3,29 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 3,80 (1 H, dt, J = 5,5, 6,1 Hz), 4,18 (1 H, d, J = 6,1 Hz), 5,14 (1 H, ddd, J = 5,5, 7,3, 8,5 Hz), 5,50 (1 H, m), 6,68
(1 H, d, J = 15,9 Hz), 6,78-6,82 (2 H, m), 7,22 (2 H, m), 7,33 (2 H, t, J = 7,9 Hz), 7,40 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 15,9 Hz).
MASSE (EI, m/e): 420 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Eksempel 42 (Sluttprodukt) d-( 3E)-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester (52) og 15-epimer derav (53)
Til en løsning av 1,08 g (2,35 mmol) d-(3E)-15-okso-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat i 30 ml metanol ble tilsatt 1,88 g (5,04 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat til hvilket 120 mg (3,16 mmol) natriumborhydrid var tilsatt etter avkjøl-ing til 0 °C. Løsningen ble omrørt ved 0 °C i 10 minutter, hvorpå 5 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 50 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og bunnfallet ble vasket med 2 x 10 ml etylacetat.
Filtratene ble kombinert, vasket med 20 ml vann og 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende oljeaktige produkt ble deretter oppløst i 20 ml tørr metanol under argonatmosfære, til hvilken en løsning av 0,10 ml (0,52 mmol) 5,22 N natriummetoksid i metanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Denne reaksjonsblanding ble deretter nøytrali-sert med eddiksyre og konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml vann og blandingen ble ekstrahert med 50 ml, 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, ble vasket med 20 ml saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat/sykloheksan = 1/2) under dannelse av 436 mg (1,04 mmol, 44,2 % utbytte, omkrystalliserings-løsningsmiddel:heksan/etylacetat) av d-(3E)-17-fenyl-15-epi-2, 5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mindre polart eluat, etterfulgt av
378 mg (0,90 mmol, 38,3 % utbytte, omkrystalliseringsløsnings-middel:heksan/etylacetat) av d-(3E)-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3, 4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mer polart eluat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data: d-(3E)-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3, 4-didehydro-4,8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester
smp. 98-99 °C
2S
[a]p : +253,77 (c 0,106, MeOH)
IR (KBr): 3400, 2938, 1715, 1634, 1448, 1319, 1207, 1172, 1064, 986, 866, 746 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 1,43-2,00 (3 H, m), 2,34 (1 H, m), 2,65-2,72 (3 H, m), 2,91 (1 H, m), 3,30 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 3,36 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 3,78 (3 H, s), 3,85 (1 H, m), 4,10 (1 H, brm), 5,17 (1 H, q, J = 7,3 Hz), 5,58 (2 H, m), 6,70
(1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,81 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,06 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 7,17-7,31 (6 H, m), 7,66 (1 H, d, J = 16 Hz).
MASSE (EI, m/e): 420 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
d-(3E)-17-fenyl-15-epi-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester
smp. 138 °C
[a]2<5>: +242,65 (c 0,558, MeOH)
IR (KBr): 3408, 2950, 1727, 1638, 1448, 1319, 1270, 1210, 1172, 1075, 986, 868, 750, 700 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 1,89 (2 H, m), 1,99-2,24 (2 H, m), 2,44 (1 H, m), 2,63-2,81 (3 H, m), 3,44 (1 H, t, J = 8,5 Hz), 3,78 (3 H, s), 3,96 (1 H, brq, J = 7,3 Hz), 4,17 (1 H, brm), 5,21 (1 H, dt, J = 5,5, 7,3 Hz), 5,66 (2 H, m), 6,70 (1 H, d, J = 16 Hz), 6,83 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,18-7,31 (6 H, m), 7,67 (1 H, d, J = 16 Hz).
MASSE (EI, m/e): 420 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Eksempel 43 (Sluttprodukt) d-(3E)-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 (54)
Til en løsning av 310 mg (0,738 mmol) d-(3E)-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester i 20 ml metanol ble tilsatt 6,0 ml (6,0 mmol) av 1,0 N vandig natriumhydroksidløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml vann, ble deretter nøytralisert med 10 ml 1,0 N saltsyre, og ekstrahert med 50 ml, 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende urene krystallinske produkt ble omkrystallisert fra metanol/eter under dannelse av 133 mg (0,328 mmol, 44,0 % utbytte) av d-(3E)-17-fenyl-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
smp. 163-164 °C
[a]<25>: +277,86 (c 0,176, MeOH)
IR (KBr): 3400, 2950, 1688, 1632, 1450, 1197, 965, 866,
746 cm'<1>.
NMR (400 M Hz, CDCl3+DMSO-d6, 6): 1,90 (1 H, m), 2,07 (1 H, ddd, J = 5,3, 8,3, 13,7 Hz), 2,48-2,79 (4 H, m), 3,48 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,99 (1 H, dt, J = 6,4, 7,8 Hz), 4,20 (1 H, m), 5,26 (1 H, m), 5,69 (2 H, m), 6,72 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,86 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,13 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 7,22-7,52 (6 H, m), 7,75 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 406 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Beregnet (C25H2605, M<+>): 406,1718
Funnet (M<+>): 406,1718
Eksempel 44 (Sluttprodukt)
d-(3E)-15-syklopentyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester (55) og 15-epimer derav (56)
Til en løsning av 907 mg (2,14 mmol) d-(3E)-15-syklopentyl-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat i 20 ml metanol ble tilsatt 1,59 g (4,28 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat til hvilket 81,0 mg (2,14 mmol) natriumborhydrid ble tilsatt etter avkjøling til 0 °C. Løsningen ble omrørt ved 0 °C i 15 minutter, hvorpå 3 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 30 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og bunnfallet ble vasket med 2 x 20 ml etylacetat. Filtratene ble kombinert, vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende oljeaktige produkt ble deretter oppløst i 20 ml tørr metanol under argonatmosfære, hvorpå en løsning av 0,16 ml (0,84 mmol) 5,22 N natriummetoksid i metanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Denne reaksjonsblanding ble deretter nøytralisert med eddiksyre og ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml vann og blandingen ble ekstrahert med 50 ml, 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagelretylace-tat/sykloheksan = 2/1) under dannelse av 363 mg (0,945 mmol, 44,2 % utbytte) av d-(3E)-15-syklopentyl-15-epi-2,5,6,7,16,-17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mindre polart eluat, etterfulgt av 306 mg (0,797 mmol, 37,2 % utbytte) av d-(3E)-15-syklopentyl-2,5,6-, 7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mer polart eluat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data: d-(3E)-15-syklopentyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester
smp. 141-142 °C (omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan)
[a]<25>: +291,35 (c 0,266, MeOH)
IR (KBr): 3320, 2950, 2914, 2870, 1717, 1630, 1605, 1591, 1475, 1448, 1346, 1319, 1270, 1255, 1205, 1170, 1083, 1062, 1029, 988, 971, 951, 868, 777, 746, 719 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 1,2-2,1 (11 H, m), 2,3-2,5 (2 H, m), 2,71 (1 H, ddd, J = 6,4, 7,3, 13,7 Hz), 3,45 (1 H, t, J = 8,7 Hz), 3,80 (3 H, s), 3,9-4,0 (2 H, m), 5,23 (1 H, ddd, J = 5,4, 7,3, 8,7 Hz), 5,55-5,7 (2 H, m), 6,72 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,85 (1 H, t, J = 7,1 Hz), 7,09 (1 H, d, J = 7,1 Hz), 7,23
(1 H, d, J = 7,1 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 384 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Analyse
d-(3E)-15-syklopentyl-15-epi-2,5,6, 7,16,17,18,19, 20-nonanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester smp. 133,5-134 °C (omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan)
[a]25: +264,36 (c 0,564, MeOH)
IR (KBr): 3532, 3492, 3304, 2954, 2904, 2868, 1705, 1634, 1448, 1342, 1313, 1276, 1249, 1205, 1187, 1166, 1091, 1027, 975, 866, 743 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 1,2-1,85 (10 H, m), 1,95-2,1 (2 H, m), 2,45-2,55 (1 H, m), 2,68 (1 H, ddd, J = 5,9, 7,3, 14,2 Hz), 3,50 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 3,80 (3 H, s), 3,9-4,05 (2 H,
m), 5,26 (1 H, ddd, J = 4,9, 7,3, 8,6 Hz), 5,65-5,75 (2 H, m), 6,72 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,86 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,14 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 384 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Eksempel 45 (Sluttprodukt) d-(3E)-15-syklopentyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 (57)
Til en løsning av 195 mg (0,501 mmol) d-(3E)-15-syklopentyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester i 20 ml metanol ble tilsatt 5,0 ml (5,0 mmol) 1,0 N vandig natriumhydroksidløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 15 ml vann, dette ble deretter nøytralisert med 5,0 ml 1,0 N saltsyre, og ekstrahert med 50 ml, 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 187 mg urent krystallinsk produkt. Det urene krystallinske produktet ble omkrystallisert fra MeOH/n-heksan under dannelse av 79 mg (0,278 mmol, 69,8 % utbytte) av d-(3E)-15-syklopentyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 som hvite krystaller.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
smp. 178,5-179,5 °C
[a]<25>: +295,28 (c 0,276, MeOH)
IR (KBr): 3310, 2958, 2870, 1692, 1630, 1607, 1450, 1415, 1344, 1311, 1278, 1251, 1210, 1102, 1077, 1035, 973, 866,
746 cm"<1>.
NMR (500 M Hz, CDCl3+DMSO-d6, 6): 1,25-2,05 (10 H, m), 2,3-2,4 (1 H, m), 2,65-2,75 (1 H, m), 3,41 (1 H, t, J = 9,0 Hz), 3,85-3,95 (2 H, m), 5,15-5,25 (1 H, m), 5,55-5,65 (2 H, m), 6,79 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,83 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,67 (1 H, d, J = 16,1
Hz).
MASSE (EI, m/e): 370 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Eksempel 46 (Sluttprodukt) d-(3E)-15-sykloheksyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester (58) og 15-epimer derav (59)
Til en løsning av 870 g (1,99 mmol) d-(3E)-15-sykloheksyl-15-okso-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat i 20 ml metanol ble tilsatt 1,48 g (3,98 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat til hvilket 75,3 mg (1,99 mmol) natriumborhydrid var tilsatt etter avkjøling til 0 °C. Løsningen ble omrørt ved 0 °C i 20 minutter, hvorpå 3 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 30 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og bunnfallet ble vasket med 2 x 20 ml etylacetat.
Filtratene ble kombinert, vasket med 30 ml vann og med 30 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende oljeaktige produkt ble deretter oppløst i 20 ml tørr metanol under argonatmosfære, til hvilken en løsning av 0,15 ml (0,80 mmol) 5,22 N natriummetoksid i metanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Denne reaksjonsblanding ble deretter nøytralisert med eddiksyre og konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml vann og blandingen ble ekstrahert med 50 ml,
30 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, ble vasket med 20 ml saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat/sykloheksan = 2/1) under dannelse av 371 mg (0,932 mmol, 46,8 % utbytte) av d-(3E)-15-sykloheksyl-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mindre polart eluat, etterfulgt av 296 mg (0,744 mmol, 37,4 % utbytte) av d-(3E)-15-sykloheksyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3, 4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mer polart eluat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data: d-(3E)-15-sykloheksyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester
smp. 146-146,5 °C (omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan)
[a]2<5>: +295,59 (c 0,318, MeOH)
IR (KBr): 3400, 2930, 2860, 1710, 1695, 1630, 1600, 1590, 1440, 1320, 1280, 1250, 1220, 1200, 1180, 1090, 1030, 990, 970, 950, 890, 860, 780, 750 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 0,9-1,5 (6 H, m), 1,65-1,95 (6 H, m), 2,03 (1 H, ddd, J = 4,9, 9,0, 13,9 Hz), 2,25-2,5 (2 H, m), 2,70 (1 H, dt, J = 6,8, 13,9 Hz), 3,46 (1 H, t, J = 8,5 Hz), 3,80 (3 H, s), 3,85-4,0 (2 H, m), 5,2-5,3 (1 H, m), 5,55-5,7 (2 H, m), 6,72 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,85 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 398 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Analyse
d-(3E)-15-sykloheksyl-15-epi-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester smp. 134-135 °C (omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan)
[a]25: +253,57 (c 0,504, MeOH)
IR (KBr): 3400, 2925, 2850, 1720, 1680, 1630, 1600, 1440, 1320, 1220, 1160, 1080, 1000, 890, 860, 750 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 0,9-1,5 (6 H, m), 1,55-1,9 (7 H, m), 2,07 (1 H, ddd, J = 5,2, 8,3, 13,8 Hz), 2,45-2,55 (1 H, m), 2,68 (1 H, ddd, J = 5,9, 7,2, 13,8 Hz), 3,51 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 3,80 (3 H, s), 3,85-4,05 (2 H, m), 5,26 (1 H, ddd, J = 5,2, 7,2, 8,6 Hz), 5,6-5,75 (2 H, m), 6,72 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,86 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,14 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 398 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Analyse Eksempel 47 (Sluttprodukt) d- (3E)-15-sykloheksyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 (60)
Til en løsning av 183 mg (0,460 mmol) d-(3E)-15-sykloheksyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester i 20 ml metanol ble tilsatt 5,0 ml (5,0 mmol) av 1,0 N vandig natriumhydroksidløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 15 ml vann, og ble deretter nøytralisert med 5,0 ml 1,0 N saltsyre, og ekstrahert med 50 ml, 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 198 mg urent krystallinsk produkt. Det urene krystallinske produkt ble omkrystallisert fra etylacetat/MeOH under dannelse av 125 mg (0,326 mmol, 70,1 % utbytte) av d-(3E)-15-sykloheksyl-2,5,6,7,16,17,18,19, 20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 som hvite krystaller.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
smp. 213-214 °C
[a]<25>: +275,75 (c 0,438, MeOH)
IR (KBr): 3400, 2920, 2850, 1680, 1630, 1450, 1300, 1280, 1250, 1200, 1080, 1100, 1030, 980, 970, 950, 900, 860, 780, 750 cm-<1>.
NMR (400 M Hz, CDCl3+DMSO-d6, 6): 0,9-1,5 (6 H, m), 1,65-1,8 (4 H, m), 1,9-2,05 (2 H, m), 2,3-2,4 (1 H, m), 2,65-2,75 (1 H, m), 3,35-3,45 (1 H, m), 3,75-3,95 (2 H, m), 5,15-5,25 (1 H, m), 5,55- 5,65 (2 H, m), 6,68 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,83 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,08 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 384 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Analyse
Eksempel 48 (Sluttprodukt) d-(3E,16S)-16-metyl-2,5,6,7-tetranor-3,4,18,18,19,19-heksa-dehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester (61) og 15-epimer derav (62)
Til en løsning av 910 mg (2,09 mmol) d-(3E,16S)-16-metyl-15-okso-2,5,6,7-tetranor-3,4,18,18,19,19-heksadehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat i 30 ml metanol ble tilsatt 1,56 g (4,18 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat til hvilket 79,0 mg (2,09 mmol) natriumborhydrid var tilsatt etter avkjøling til 0 °C. Løsningen ble omrørt ved 0 °C i 15 minutter, hvorpå 3 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 40 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og bunnfallet ble vasket med 2 x 20 ml etylacetat.
Filtratene ble kombinert, vasket med 20 ml vann og med 30 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende oljeaktige produkt ble deretter oppløst i 25 ml tørr metanol under argonatmosfære, hvorpå en løsning av 0,16 ml (0,84 mmol) 5,22 N natriummetoksid i metanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Denne reaksjonsblanding ble deretter nøytrali-sert med eddiksyre og konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml vann og blandingen ble ekstrahert med 50 ml, 30 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat/sykloheksan = 2/1) under dannelse av 376 mg (0,949 mmol, 45,4 % utbytte) av d-(3E,16S)-16-metyl-15-epi-2,5,6,7-tetranor-3,4,18,18,19,19-heksadehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mindre polart eluat, etterfulgt av 336 mg (0,848 mmol, 40,6 % utbytte) av d-(3E,16S)-16-metyl-2, 5,6,7-tetranor-3,4,18,18,19,19-heksadehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mer polart eluat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data: d-(3E,16S)-16-metyl-2,5,6,7-tetranor-3,4,18,18,19,19-heksa-dehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester
[a]<25>: +292,70 (c 0,466, MeOH)
IR (væskefilm): 3384, 2956, 2922, 1705, 1632, 1448, 1323, 1278, 1249, 1207, 1176, 1075, 1036, 990, 866, 756 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 1,00 (3 H, d, J = 6,8 Hz), 1,7-1,85 (1 H, m), 1,80 (3 H, t, J = 2,7 Hz), 2,02 (1 H, ddd, J = 5,2, 8,8, 13,7 Hz), 2,15-2,3 (2 H, m), 2,35-2,5 (2 H, m), 2,55-2,6 (1 H, m), 2,71 (1 H, ddd, J = 6,4, 7,3, 8,8 Hz), 3,45 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 3,80 (3 H, s), 3,9-4,0 (1 H, m), 4,05-4,1 (1 H, m), 5,23 (1 H, ddd, J = 5,2, 7,3, 8,8 Hz), 5,60 (1 H, dd, J = 7,1, 15,4 Hz), 5,69 (1 H, dd, J = 8,1, 15,4 Hz), 6,71 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 6,84 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 7,08 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 15,9 Hz).
MASSE (EI, m/e): 396 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
d-(3E,16S)-16-metyl-15-epi-2,5,6,7-tetranor-3,4,18,18,19,19-heksadehydro-4, 8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester smp. 134-135 °C (omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan)
[a]25: +233,72 (c 0,430, MeOH)
IR (KBr): 3532, 3322, 3244, 2970, 2902, 1711, 1634, 1448, 1346, 1315, 1278, 1253, 1203, 1185, 1168, 1096, 1035, 1017, 978, 949, 864, 748 cm-<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 1,01 (3 H, d, J = 6,8 Hz), 1,75 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 1,80 (3 H, t, J = 2,4 Hz), 1,77-1,85 (1 H, m), 1,95 (1 H, d, J = 4,9 Hz), 2,06 (1 H, ddd, J = 4,9, 8,8, 13,7 Hz), 2,1-2,3 (2 H, m), 2,50 (1 H, q, J = 8,3 Hz), 2,70 (1 H, ddd, J = 6,4, 7,3, 13,7 Hz), 3,50 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,80 (3 H, s), 3,95-4,05 (1 H, m), 4,25-4,35 (1 H, m), 5,25 (1 H, ddd, J = 4,9, 7,3, 8,3 Hz), 5,67 (1 H, dd, J = 5,1, 16,1 Hz), 5,74 (1 H, dd, J = 8,3, 16,1 Hz), 6,72 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,85 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,14 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 396 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Analyse
Eksempel 49 (Sluttprodukt)
d-(3E,16S)-16-metyl-2,5,6,7-tetranor-3,4,18,18,19,19-heksa-dehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 ( 63 )
Ho dH
Til en løsning av 221 mg (0,558 mmol) d-(3E,16S)-16-metyl-2,5,6,7-tetranor-3,4,18,18,19,19-heksadehydro-4,8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester i 20 ml metanol ble tilsatt 5,0 ml (5,0 mmol) av 1,0 N vandig natriumhydroksidløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 10 ml vann, ble deretter nøytralisert med 5,0 ml 1,0 N saltsyre, og ekstrahert med 50 ml, 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, RP-8, MeOH/H20) under dannelse av 102 mg (0,267 mmol, 47,8 % utbytte) av d-(3E,16S)-16-metyl-2,5,6,7-tetranor-3,4,18,18,-19,19-heksadehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
[a]<25>: +276,79 (c 0,556, MeOH)
IR (væskefilm): 3384, 2956, 2922, 1705, 1632, 1448, 1323, 1278, 1249, 1207, 1176, 1075, 1036, 990, 866, 756 cm"<1>.
NMR (500 M Hz, CDC13, 6): 0,98 (3 H, d, J = 6,7 Hz), 1,7-1,85 (4 H, m), 1,95-2,05 (1 H, m), 2,2-2,3 (2 H, m), 2,35-2,45 (1 H, m), 2,65-2,8 (1 H, m), 3,35-3,45 (1 H, m), 3,85-4,05 (2 H, m), 5,15-5,25 (1 H, m), 5,55-5,7 (2 H, m), 6,70 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 6,8-6,9 (1 H, m), 7,05-7,15 (1 H, m), 7,2-7,25 (1 H, m), 7,73 (1 H, d, J = 15,9 Hz).
MASSE (EI, m/e): 382 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Eksempel 50 (Sluttprodukt) d-(3E)-16,16-dimetyl-2,5,6,7-tetranor-3,4,18,18,19,19-heksa-dehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester (64) og 15-epimer derav (65)
Til en løsning av 770 mg (1,71 mmol) d-(3E)-16,16-di-metyl-15-okso-2,5,6,7-tetranor-3,4,18,18,19,19-heksadehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat i 35 ml metanol ble tilsatt 1,28 g (3,42 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat (cerous trichloride heptahydrate) til hvilket 65,0 mg (1,71 mmol) natriumborhydrid var tilsatt etter avkjøling til 0 °C. Løsningen ble omrørt ved 0 °C i 20 minutter, hvorpå 5 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 50 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og bunnfallet ble vasket med 2 x 10 ml etylacetat.
Filtratene ble kombinert, vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende oljeaktige produkt ble deretter oppløst i 20 ml tørr metanol under argonatmosfære, til hvilken en løsning av 0,085 ml (0,44 mmol) 5,22 N natriummetoksid i metanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Denne reaksjonsblanding ble deretter nøytralisert med eddiksyre og ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml vann og blandingen ble ekstrahert med 50 ml, 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagelretylacetat/sykloheksan = 1/1) under dannelse av 306 mg (0,746 mmol, 43,7 % utbytte) av d-(3E)-16,16-dimetyl-15-epi-2,5,6,7-tetranor-3, 4,18,18,19,19-heksa-dehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mindre polart eluat, etterfulgt av 316 mg (0,771 mmol, 45,1 % utbytte) av d-(3E)-16,16-dimetyl-2,5,6,7-tetranor-3,4,18,18,19,19-heksadehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mer polart eluat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data: d-(3E)-16,16-dimetyl-2,5,6,7-tetranor-3,4,18,18,19,19-heksa-dehydro-4,8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester
smp. 65,0-68,0 °C (omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan)
[a]<25>: +284,98 (c 0,666, MeOH)
IR (KBr): 3378, 2964, 2922, 2370, 2334, 1715, 1632, 1605, 1593, 1448, 1323, 1276, 1251, 1207, 1176, 1073, 1036, 990, 866, 801, 779, 748, 717, 605, 563 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 0,97 (3 H, s), 0,98 (3 H, s), 1,81 (3 H, t, J = 2,9 Hz), 2,00-2,05 (1 H, m), 2,08 (1 H, dq, J = 2,9, 16,1 Hz), 2,22 (1 H, dq, J = 2,9, 16,1 Hz), 2,40-2,50 (1 H, m), 2,71 (1 H, ddd, J = 6,4, 7,3, 13,7 Hz), 3,47 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,80 (3 H, s), 3,90-4,00 (1 H, m), 4,00-4,05 (1 H, m), 5,23 (1 H, ddd, J = 5,4, 7,3, 8,8 Hz), 5,65-5,75 (2 H, m), 6,71 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,85 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 410 (M<+>)
d-(3E)-16,16-dimetyl-15-epi-2,5,6,7-tetranor-3,4,18,18,19,19-heksadehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester
IR (væskefilm): 3422, 2932, 1694, 1632, 1607, 1593, 1448, 1377, 1323, 1249, 1178, 1044, 986, 866, 783, 748, 719 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 0,98 (6 H, s), 0,80 (3 H, t, J = 3,0 Hz), 2,05-2,10 (1 H, m), 2,23 (1 H, dq, J = 2,5, 16,5 Hz), 2,45-2,55 (1 H, m), 2,69 (1 H, dt, J = 7,3, 14,0 Hz), 3,51
(1 H, t, J = 8,5 Hz), 3,80 (3 H, s), 3,99 (1 H, dt, J = 5,5, 8,5 Hz), 4,06 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 5,26 (1 H, ddd, J = 4,9, 7,3, 9,2 Hz), 5,70-5,80 (2 H, m), 6,71 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 6,86 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 7,14 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,24
(1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 15,9 Hz).
MASSE (EI, m/e): 410 (M<+>)
Eksempel 51 (Sluttprodukt)
d-(3E)-16,16-dimetyl-2,5,6,7-tetranor-3, 4,18,18,19,19-heksa-dehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 ( 66)
Til en løsning av 200 mg (0,488 mmol) d-(3E)-16,16-dimetyl-2,5,6,7-tetranor-3,4,18,18,19,19-heksadehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester i 20 ml metanol ble tilsatt 3,9 ml (3,9 mmol) 1,0 N vandig natriumhydroksidløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 15 ml vann og dette ble deretter nøytralisert med 1,0 N saltsyre, og ble ekstrahert med 50 ml, 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 185 mg (0,467 mmol, 95,7 % utbytte) av d-(3E)-16,16-dimetyl-2,5,6,7-tetranor-3,4,18,18,19,19-heksadehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 som urene krystaller.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
[a]<25>: +228,57 (c 0,728, MeOH)
IR (KBr): 3700-2500, 2970, 2366, 1688, 1630, 1450, 1251, 1210, 1075, 1036, 990, 866, 781, 748, 669, 609, 542, 443 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, DMS0-d6, 6): 0,88 (3 H, s), 0,89 (3 H, s), 1,75-1,8 (1 H, m), 1,76 (3 H, t, J = 2,4 Hz), 2,05 (1 H, dq, J = 2,4, 16,5 Hz), 2,12 (1 H, dq, J = 2,4, 16,5 Hz), 2,25 (1 H, q, J = 7,9 Hz), 2,50-2,60 (1 H, m), 3,50 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 3,75-3,80 (2 H, m), 5,20-5,30 (1 H, m), 5,54 (1 H, dd, J = 7,3, 15,9 Hz), 5,66 (1 H, dd, J = 7,3, 15,3 Hz), 6,58 (1 H, d, J = 16,5 Hz), 6,86 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,13 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 16,5 Hz).
MASSE (EI, m/e): 396 (M<*>)
Massespektrum med høy oppløsning
Eksempel 52 (Sluttprodukt) d-(3E)-2,5,6,7-tetranor-17-oksa-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester (67) og 15-epimer derav (68)
Til en løsning av 756 mg (1,77 mmol) d-(3E)-15-okso-2,5,6,7~tetranor-17-oksa-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester,11-acetat i 20 ml metanol ble tilsatt 1,32 g (3,54 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat til hvilket 67,0 mg (1,77 mmol) natriumborhydrid var tilsatt etter avkjøling til 0 °C. Løsningen ble omrørt ved 0 "C i 20 minutter, hvorpå 3 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 30 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og bunnfallet ble vasket med 2 x 10 ml etylacetat.
Filtratene ble kombinert, vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende oljeaktige produkt ble deretter oppløst i 20 ml tørr metanol under argonatmosfære, hvorpå en løsning av 0,10 ml (0,53 mmol) 5,22 N natriummetoksid i metanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Denne reaksjonsblanding ble deretter nøytrali-sert med eddiksyre og konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml vann og blandingen ble ekstrahert med 40 ml, 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat/sykloheksan = 2/1) under dannelse av 311 mg (0,802 mmol, 45,3 % utbytte) av d-(3E)-15-epi-2,5,6,7-tetranor-17-oksa-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mindre polart eluat, etterfulgt av
274 mg (0,706 mmol, 39,9 % utbytte) av d-(3E)-2,5,6,7-tetranor-17-oksa-3, 4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mer polart eluat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data: d-(3E)-2,5,6,7-tetranor-17-oksa-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester
[a]25: +248,62 (c 0,582, MeOH)
IR (væskefilm): 3400, 2950, 2870, 1710, 1630, 1600, 1590,
1440, 1370, 1320, 1240, 1200, 1170, 1100, 1070, 1040, 980,
890, 860, 800, 780, 750, 720 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 0,94 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 1,55-1,7 (2 H, m), 2,04 (1 H, ddd, J = 5,1, 8,8, 13,9 Hz), 2,15-2,3 (1 H, m), 2,46 (1 H, q, J = 8,1 Hz), 2,65-2,8 (2 H, m), 3,34 (1
H, dd, J = 8,1, 9,3 Hz), 3,4-3,55 (4 H, m), 3,80 (3 H, s), 3,9-4,05 (1 H, m), 4,3-4,4 (1 H, m), 5,2-5,3 (1 H, m), 5,60 (1 H, dd, J = 6,1, 15,4 Hz), 5,81 (1 H, dd, J = 8,1, 15,4 Hz), 6,71 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,84 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,68 (1 H, d, J
= 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 388 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
d-(3E)-15-epi-2,5,6,7-tetranor-17-oksa-3,4-didehydro-4,8-inter-m- f enylen-PGI2-metylester
[a]2<5>: +242,61 (c 0,528, MeOH)
IR (væskefilm): 3420, 2950, 2870, 1700, 1630, 1600, 1590, 1440, 1370, 1320, 1240, 1200, 1170, 1100, 1040, 980, 860, 800, 780, 750, 720 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 0,95 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,55-1,7 (2 H, m), 1,8-1,9 (1 H, m), 2,06 (1 H, ddd, J = 4,9, 8,8, 13,7 Hz), 2,49 (1 H, q, J = 8,1 Hz), 2,55-2,65 (1 H, m), 2,68 (1 H, ddd, J = 6,4, 7,3, 13,7 Hz), 3,33 (1 H, dd, J = 8,1, 9,5 Hz), 3,4-3,55 (4 H, m), 3,80 (3 H, s), 3,95-4,05 (1 H, m), 4,3-4,4 (1 H, m), 5,2-5,3 (1 H, m), 5,63 (1 H, dd, J = 5,6, 15,5 Hz), 5,82 (1 H, dd, J = 8,1, 15,5 Hz), 6,71 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,84 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,14 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 388 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Eksempel 53 (Sluttprodukt) d-(3E)-2,5,6,7-tetranor-17-oksa-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 (69)
Til en løsning av 225 mg (0,580 mmol) d-(3E)-2,5,6,7-tetranor-17-oksa-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester i 15 ml metanol ble tilsatt 6,0 ml (6,0 mmol) 1,0 N vandig natriumhydroksidløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 10 ml vann, hvorpå blandingen ble nøytralisert med 6,0 ml 1,0 N saltsyre, og ble ekstrahert med 50 ml og 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, ble vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 201 mg urent krystallinsk produkt. Det resulterende urene krystallinske produkt ble omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan under dannelse av 137 mg (0,366 mmol, 63,1 % utbytte) av d-(3E)-2,5,6,7-tetranor-17-oksa-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 som hvite krystaller.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
smp. 154-155 °C
[a]<25>: +271,14 (c 0,402, MeOH)
IR (KBr): 3350, 2960, 2930, 2870, 1700, 1630, 1600, 1590, 1450, 1360, 1290, 1210, 1200, 1110, 1070, 980, 860, 780, 740, 620, 560 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDCl3+DMSO-d6, 6): 0,94 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,6- 1,7 (2 H, m), 2,02 (1 H, ddd, J = 5,1, 9,0, 13,9 Hz), 2,43 (1 H, q, J = 8,3 Hz), 2,67 (1 H, dt, J = 6,8, 13,9 Hz), 3,35-3,55 (5 H, m), 3,9-4,0 (1 H, m), 4,3-4,4 (1 H, m), 5,2-5,3 (1 H, m), 5,62 (1 H, dd, J = 6,4, 15,6 Hz), 5,79 (1 H, dd, J = 8,3, 15,6 Hz), 6,69 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 6,82 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 15,9 Hz).
MASSE (EI, m/e): 374 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Analyse
Eksempel 54 (Sluttprodukt) d-(3E)-16,l6-dimetyl-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester (70) og 15-epimer derav (71)
Til en løsning av 945 mg (2,07 mmol) d-(3E)-16,16-di-metyl-15-okso-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-3, 4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat i 25 ml metanol ble tilsatt 1,54 g (4,14 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat til hvilket 78,3 mg (2,07 mmol) natriumborhydrid var tilsatt etter avkjøling til 0 °C. Løsningen ble omrørt ved 0 °C i 20 minutter, hvorpå 5 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 50 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og bunnfallet ble vasket med 2 x 10 ml etylacetat. Filtratene ble kombinert, vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende oljeaktige produkt ble deretter oppløst i 20 ml tørr metanol under argonatmosfære, hvorpå en løsning av 0,16 ml (0,83 mmol) 5,22 N natriummetoksid i metanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Denne reaksjonsblanding ble deretter nøytralisert med eddiksyre og ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml vann og blandingen ble ekstrahert med 50 ml og 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat /sykloheksan = 2/1) under dannelse av 362 mg (0,870 mmol, 42,0 % utbytte) av d-(3E)-16,16-dimetyl-15-epi-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-3, 4-didehydro-4, 8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester som et mindre polart eluat, etterfulgt av 358 mg (0,861 mmol, 41,6 % utbytte) av d-(3E)-16,16-dimetyl-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mer polart eluat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data: d-(3E)-16,16-dimetyl-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester
[a]2<5>: +263,88 (c 0,760, MeOH)
IR (væskefilm): 3380, 2950, 2860, 1700, 1630, 1600, 1440, 1320, 1270, 1240, 1200, 1160, 1100, 1030, 980, 860, 780, 740, 720 cm-<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 0,92 (3 H, s), 0,94 (3 H, s), 1,20 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 2,0-2,1 (1 H, m), 2,4-2,5 (1 H, m), 2,70 (1 H, dt, J = 6,8, 13,7 Hz), 3,29 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 3,37 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 3,4-3,55 (3 H, m), 3,80 (3 H, s), 3,9-4,0 (2 H, m), 5,2-5,3 (1 H, m), 5,6-5,7 (2 H, m), 6,72 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 6,84 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,08 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 15,9 Hz).
MASSE (EI, m/e): 416 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
d-(3E)-16,16-dimetyl-15-epi-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester
[a]<25>: +220,00 (c 1,090, MeOH)
IR (væskefilm): 3400, 2950, 2860, 1700, 1630, 1600, 1440, 1320, 1260, 1240, 1200, 1160, 1100, 1030, 980, 860, 780, 740, 710 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 0,92 (3 H, s), 0,94 (3 H, s), 1,22 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 2,0-2,1 (1 H, m), 2,45-2,55 (1 H, m), 2,68 (1 H, dt, J = 6,8, 14,0 Hz), 3,31 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 3,37 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 3,45- 3,55 (3 H, m), 3,80 (3 H, s), 3,9-4,05 (2 H, m), 5,2-5,3 (1 H, m), 5,65-5,75 (2 H, m), 6,72 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,85 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,16 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 416 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Beregnet (C24H3206, M<+>): 416,2199
Funnet (M<+>): 416,2198
Eksempel 55 (Sluttprodukt)
d-(3E)-16,16-dimetyl-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 (72)
Til en løsning av 340 mg (0,817 mmol) d-(3E)-16,16-dimetyl-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester i 25 ml metanol ble tilsatt 7,0 ml (7,0 mmol) 1,0 N vandig natriumhydroksidløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblåndingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 15 ml vann, dette ble deretter nøytralisert med 7,0 ml 1,0 N saltsyre, og ekstrahert med 50 ml og 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 322 mg urent krystallinsk produkt. Det resulterende urene krystallinske produktet ble omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan under dannelse av 215 mg (0,537 mmol, 65,7 % utbytte) av d-(3E)-16,16-dimetyl-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 som hvite krystaller.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
smp. 130-131 °C
[a]2<5>: +273,02 (c 0,482, MeOH)
IR (KBr): 3400, 2970, 2870, 1690, 1630, 1600, 1590, 1440, 1420, 1360, 1320, 1280, 1240, 1220, 1200, 1100, 1040, 980, 870, 800, 780, 740, 620, 560 cm'<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 0,92 (3 H, s), 0,95 (3 H, s), 1,21 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 2,06 (1 H, ddd, J = 5,4, 8,8, 13,9 Hz), 2,45-2,55 (1 H, m), 2,69 (1 H, dt, J = 6,8, 13,9 Hz), 3,30 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 3,37 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 3,45-3,55 (3 H, m), 3,9-4,0 (2 H, m), 5,2-5,3 (1 H, m), 5,65-5,75 (2 H, m), 6,72 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,85 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 7,12 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,76 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 402 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Analyse
Beregnet for C23H30O6: Funnet:
Eksempel 56 (Sluttprodukt) d-(3E)-16-fenoksy-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester (73) og 15-epimer derav (74)
Til en løsning av 739 mg (1,60 mmol) d-(3E)-15-okso-16-fenoksy-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat i 25 ml metanol ble tilsatt 1,19 g (3,20 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat til hvilket 60,5 mg (1,60 mmol) natriumborhydrid var tilsatt etter avkjøling til 0 °C. Løsningen ble omrørt ved 0 °C i 20 minutter, hvorpå 5 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 50 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og bunnfallet ble vasket med 2 x 10 ml etylacetat.
Filtratene ble kombinert, vasket med 20 ml vann og 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende oljeaktige produkt ble deretter oppløst i 20 ml tørr metanol under argonatmosfære, hvorpå en løsning av 0,12 ml (0,64 mmol) 5,22 N natriummetoksid i metanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Denne reaksjonsblanding ble deretter nøytrali-sert med eddiksyre og konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml vann og blandingen ble ekstrahert med 50 ml og 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, ble vasket med 20 ml saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat/sykloheksan = 2/1) under dannelse av 329 mg (0,780 mmol, 48,8 % utbytte) av d-(3E)-16-fenoksy-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mindre polart eluat, etterfulgt av 271 mg (0,642 mmol, 40,1 % utbytte) av d-(3E)-16-fenoksy-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som et mer polart eluat.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data: d- (3E)-16-fenoksy-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester
smp. 105-106 °C (omkrystallisert fra MeOH)
[a]<25>: +276,27 (c 0,704, MeOH)
IR (KBr): 3430, 2950, 2930, 2900, 1720, 1630, 1590, 1500, 1440, 1370, 1260, 1240, 1230, 1190, 1090, 1040, 990, 960, 950, 900, 870, 820, 800, 780, 750, 720, 700, 620 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 2,06 (1 H, ddd, J = 5,2, 8,9, 13,7 Hz), 2,15-2,2 (1 H, m), 2,50 (1 H, q, J = 8,5 Hz), 2,65-2,75 (2 H, m), 3,49 (1 H, t, J = 8,5 Hz), 3,91 (3 H, s), 3,93 (1 H, dd, J = 7,6, 9,4 Hz), 3,95-4,05 (1 H, m), 4,04 (1 H, dd, J = 3,8, 9,4 Hz), 4,55-4,65 (1 H, m), 5,24 (1 H, ddd, J = 5,2, 7,3, 8,5 Hz), 5,72 (1 H, dd, J = 6,1, 15,6 Hz), 5,89 (1 H, ddd, J = 1,1, 8,5, 15,6 Hz), 6,71 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 6,83 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,9-7,05 (3 H, m), 7,11 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,25-7,35 (2 H, m), 7,68 (1 H, d, J = 15,9 Hz).
MASSE (EI, m/e): 422 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Analyse
Beregnet for C25H2606: Funnet:
d-(3E)-16-fenoksy-15-epi-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester
smp. 111-112 °C (omkrystallisert fra etylacetat/sykloheksan)
[a]25: +263,19 (c 0,614, MeOH)
IR (KBr): 3500, 2930, 2900, 1690, 1630, 1600, 1590, 1500, 1440, 1380, 1350, 1320, 1290, 1250, 1210, 1200, 1170, 1150, 1130, 1090, 1080, 1050, 1040, 1010, 990, 940, 880, 860, 840, 820, 800, 780, 750, 740, 700, 620, 560, 520 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 1,75-1,85 (1 H, m), 2,07 (1 H, ddd, J = 5,1, 8,2, 13,9 Hz), 2,5-2,6 (2 H, m), 2,69 (1 H, ddd, J = 6,1, 7,2, 13,9 Hz), 3,52 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 3,80 (3 H, s), 3,92 (1 H, dd, J = 7,3, 9,5 Hz), 3,95-4,05 (1 H, m), 4,06 (1 H, dd, J = 3,7, 9,5 Hz), 4,55-4,65 (1 H, m), 5,26 (1 H, ddd, J = 5,1, 7,2, 8,'6 Hz), 5,74 (1 H, dd, J = 5,5, 15,5 Hz), 5,91 (1 H, ddd, J = 1,2, 8,2, 15,5 Hz), 6,71 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 6,83 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 6,9-7,05 (3 H, m), 7,15 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,3-7,4 (2 H, m), 7,68 (1 H, d, J = 16,2 Hz).
MASSE (EI, ra/e): 422 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Analyse Eksempel 57 (Sluttprodukt) d-(3E)-16-fenoksy-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 (75)
Til en løsning av 180 mg (0,427 mmol) d-(3E)-16-fenoksy-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester i 15 ml metanol ble tilsatt 3,41 ml (3,41 mmol) av 1,0 N vandig natriumhydroksidløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 10 ml vann og dette ble deretter nøytralisert med 3,41 ml 1,0 N saltsyre, og ekstrahert med 60 ml og 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 203 mg urent krystallinsk produkt. Det urene krystallinske produkt ble krystallisert fra etylacetat under dannelse av 118 mg (0,289 mmol, 67,7 % utbytte) av d-(3E)-16-fenoksy-2,5,6,7,17,18,19,20-oktanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester som hvite krys-
taller.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
smp. 191-192 °C
[a]25: +273,37 (c 0,462, MeOH)
IR (KBr): 3320, 3430, 3030, 2950, 1690, 1630, 1600, 1590, 1500, 1440, 1410, 1380, 1340, 1280, 1240, 1220, 1130, 1080, 1040, 1020, 990, 970, 940, 900, 860, 810, 780, 750, 740, 700, 620, 600, 570, 520 cm'<1>.
NMR (400 M Hz, CDCl3+DMSO-d6, 6): 1,99 (1 H, ddd, J = 5,5, 9,5, 13,6 Hz), 2,41 (1 H, q, J = 8,6 Hz), 2,69 (1 H, dt, J = 6,7, 13,6 Hz), 3,44 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 3,9-4,05 (3 H, m), 4,5-4,6 (1 H, m), 5,15-5,25 (1 H, m), 5,73 (1 H, dd, J = 6,7, 15,6 Hz), 5,86 (1 H, dd, J = 8,6, 15,6 Hz), 6,67 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 6,79 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,9-7,0 (3 H, m), 7,10 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,25-7,35 (2 H, m), 7,65 (1 H, d, J = 16,0 Hz).
MASSE (EI, m/e): 408 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Analyse Eksempel 58 (Sluttprodukt) d-(3E,16R)-16-fenoksy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester ( 76 )
Til en løsning av 770 mg (1,62 mmol) d-(3E,16R)-15-okso-16-fenoksy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, 11-acetat i 20 ml metanol ble tilsatt 1,21 g (3,24 mmol) ceriumtrikloridheptahydrat til hvilket 61,3 mg (1,62 mmol) natriumborhydrid var tilsatt etter avkjøling til 0 °C. Løsningen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter, hvorpå 5 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt og blandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 30 ml etylacetat, blandingen ble filtrert og bunnfallet ble vasket med 2 x 20 ml etylacetat. Filtratene ble kombinert, vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende oljeaktige produkt ble deretter oppløst i 20 ml tørr metanol under argonatmosfære, til hvilken en løsning av 0,12 ml (0,65 mmol) 5,22 N natriummetoksid i metanol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Denne reaksjonsblanding ble deretter nøytralisert med eddiksyre og ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 20 ml vann og dette ble ekstrahert med 50 ml og 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml saltvann og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det resulterende residuet ble renset med Lobar-kolonne (Merck, silikagel:etylacetat /sykloheksan = 2/1) under dannelse av 556 mg (1,28 mmol, 79,0 % utbytte) av d-(3E,16R)-16-fenoksy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
[a]<25>: +265,13 (c 0,436, MeOH)
IR (KBr): 3340, 2960, 1710, 1630, 1600, 1590, 1490, 1450, 1320, 1270, 1240, 1200, 1170, 1100, 1080, 1060, 990, 970, 950, 920, 860, 800, 780, 750, 720, 700 cm'<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 1,30 (3 H, d, J = 6,4 Hz), 2,04 (1 H, ddd, J = 5,1, 8,8, 14,0 Hz), 2,46 (1 H, q, J = 8,4 Hz), 2,70 (1 H, dt, J = 6,8, 14,0 Hz), 3,47 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 3,80 (3 H, s), 3,9-4,0 (1 H, m), 4,21 (1 H, t, J = 6,4 Hz), 4,25-4,35 (1 H, m), 5,2-5,3 (1 H, m), 5,67 (1 H, dd, J = 6,4, 15,1 Hz), 5,84 (1 H, dd, J = 8,4, 15,1 Hz), 6,71 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,81 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,9-7,0 (3 H, m), 7,06 (1 H, d, J - 7,3 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,25-7,35 (2 H, m), 7,67 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 436 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Analyse
Beregnet for C26H2806: Funnet:
Eksempel 59 (Sluttprodukt) d-(3E,16R)-16-fenoksy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 (77)
Til en løsning av 270 mg (0,619 mmol) d-(3E,16R)-16-fenoksy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester i 20 ml metanol ble tilsatt 5,0 ml (5,0 mmol) 1,0 N vandig natriumhydroksidløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt 15 ml vann og dette ble deretter nøytralisert med 5,0 ml 1,0 N saltsyre, og ble ekstrahert med 50 ml og 20 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 20 ml vann og med 20 ml saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 267 mg urent krystallinsk produkt. Det urene krystallinske produktet ble omkrystallisert fra etylacetat under dannelse av 188 mg (0,445 mmol, 71,9 % utbytte) av d-(3E,16R)-16-fenoksy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2 som hvite krystaller.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
smp. 150,5-151,5 °C
[a]<25>: +254,22 (c 0,402, MeOH)
IR (KBr): 3400, 2970, 1680, 1630, 1600, 1490, 1450, 1420, 1370, 1290, 1240, 1100, 1060, 1040, 980, 970, 940, 860, 800, 780, 750 cm"<1>.
NMR (500 M Hz, CDCl3+DMSO-d6, 6): 1,31 (3 H, d, J = 6,3 Hz), 1,95-2,05 (1 H, m), 2,43 (1 H, q, J = 8,5 Hz), 2,68 (1 H, dt, J = 6,8, 13,7 Hz), 3,44 (1 H, t, J = 8,5 Hz), 3,85-3,95 (1 H, m), 4,25 (1 H, t, J = 6,3 Hz), 4,3-4,4 (1 H, m), 5,15-5,25 (1 H, m), 5,70 (1 H, dd, J = 6,3, 15,4 Hz), 5,82 (1 H, dd, J = 8,5, 15,4 Hz), 6,69 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 6,79 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,9- 7,0 (3 H, m), 7,08 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,25-7,35 (2 H, m), 7,66 (1 H, d, J = 16,1 Hz).
MASSE (EI, m/e): 422 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Analyse
Beregnet for C25<H>2606: Funnet:
Eksempel 60 (Sluttprodukt) d-(3E)-16-metyl-16-fenoksy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4, 8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester (78 ) Til en løsning av 1,25 ml (8,89 mmol) diisopropylamin i tørt THF under argon ved -78 °C ble tilsatt 1,67 N n-butyl-litium/n-heksanløsning (5,00 ml, 8,35 mmol) som ble omrørt i 20 minutter. Til løsningen ble tilsatt 1,1 g (2,43 mmol) d-16-metyl-16-fenoksy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester, som ble omrørt ved -78 °C i 40 minutter. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 1,14 g (3,65 mmol) difenyldiselenid og 0,85 ml heksametylfosforsyretriamid (HMPA), som ble omrørt ved -78 °C i 1 time. Etter tilsetning av 5 ml 1 N saltsyre og 10 ml vann, ble reaksjonsblandingen brakt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 3 x 30 ml etylacetat etter at THF var destillert fra. De organiske lag ble kombinert, vasket med 100 ml saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (Art 9385, Merck, etylacetat:sykloheksan = 1:1, deretter 3:2) under dannelse av 1,17 g hvitt krystallinsk produkt.
1,17 g av det hvite krystallinske produkt ble deretter oppløst i 100 ml dietyleter, hvorpå 3,5 ml 35 % vandig hydrogenperoksid ble tilsatt under isavkjøling og ble omrørt i 20 minutter. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 30 ml mettet
vandig natriumbisulfitt, og blandingen ble omrørt i 20 minutter og fordelt. De vandige lag ble ekstrahert 2 ganger med 50 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (Art 7734, Merck, etylacetat/sykloheksan = 1/1) under dannelse av 0,69 g d-(3E)-16-metyl-16-fenoksy-2,5,6,7,18,19, 20-heptanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2-metylester (1,53 mmol, utbytte 63,0 %).
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
smp. 133-134 °C (omkrystallisert fra etylacetat/sykloheksan)
[a]<25>: +252,54 (c 0,118, MeOH)
IR (KBr): 3400, 2980, 1700, 1630, 1590, 1495, 1440, 1378, 1365, 1320, 1280, 1240, 1225, 1200, 1170, 1150, 1130, 1095, 1090, 1065, 1030, 980, 975, 880, 870, 790, 740, 700 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 1,24 (3 H, s), 1,26 (3 H, s), 2,01-2,09 (1 H, m), 2,45-2,51 (1 H, m), 2,65-2,80 (2 H, m), 3,2 (1 H, br, s), 3,45-3,50 (1 H, m), 3,79 (3 H, s), 3,95-4,05 (1 H, m), 4,17-4,23 (1 H, m), 5,20-5,25 (1 H, m), 5,70-5,81 (2 H, m), 6,70-7,30 (9 H, m), 7,65-7,72 (1 H, m).
MASSE (EI, m/e): 450 (M<+>)
Eksempel 61 (Sluttprodukt)
d-(3E)-16-metyl-16-fenoksy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 (79)
Til en løsning av 690 mg (1,53 mmol) d-(3E)-16-metyl-16-fenoksy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-f enylen-PGI2-metylester i 40 ml metanol ble tilsatt 15 ml (15 mmol) 1,0 N vandig natriumhydroksidløsning, og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Til residuet ble tilsatt vann og dette ble deretter nøytralisert med 1,0 N saltsyre, og ble ekstrahert med 2 x 50 ml etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med vann og med saltvann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 660 mg urent krystallinsk produkt. Det urene krystallinske produktet ble omkrystallisert fra etylacetat/sykloheksan under dannelse av 482 mg (1,11 mmol, 72,5 % utbytte) av d-(3E)-16-metyl-16-fenoksy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2 som hvite krystaller.
Strukturen ble bekreftet ved følgende data:
smp. 99,1 ~ 100 °C
[a]2<5>: +245,95 (c 0,420, MeOH)
IR (KBr): 3500, 2970, 1680, 1630, 1590, 1485, 1440, 1220, 1130, 980, 955, 860, 780, 745, 700 cm"<1>.
NMR (400 M Hz, CDC13, 6): 1,25 (3 H, s), 1,27 (3 H, s), 2,06-2,12 (1 H, m), 2,49-2,57 (1 H, m), 2,68-2,75 (1 H, m), 3,52 (1 H, t, J = 8,3 Hz), 3,98-4,08 (1 H, m), 4,22 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 5,24- 5,30 (1 H, m), 5,74 (1 H, dd, J = 6,8, 15,6 Hz), 5,85 (1 H, dd, J = 8,6, 15,6 Hz), 6,73 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 6,85 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,00 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,11-7,15 (2 H, m), 7,25- 7,30 (3 H, m), 7,76 (1 H, d, J = 15,9 Hz).
MASSE (EI, m/e): 436 (M<+>)
Massespektrum med høy oppløsning
Magecytobeskyttelse
Magecytobeskyttelse ble målt i henhold til metoden ifølge A. Robert, et al. (Gastroenterology 77(3), 443 (1979).
Tretti minutter etter at testforbindelsen var admini-strert, ble dyrene gitt oralt 0,2 N NaOH og ble avlivet en time senere ved kloroformbedøvelse. Magen ble tatt ut, fiksert med 5 % formalinløsning, og åpnet langs den store kurvatur. Lengden av lesjonen fremkalt i magen ble målt og uttrykt som sårindeks. Magecytobeskyttelsesaktivitet er uttrykt i tabell 1 i det etterfølgende som ED50-verdi [dose i ug/kg som reduserer en sårindeks med 50 % i forhold til kontrolldyr (sårindeks: 100 %)]. De observerte verdier er angitt i etterfølgende tabell 1.
Magesyresekres i onsinhibering
SD-hannrotter ble operert ved hjelp av ventrotomi under uretanbedøvelse. En dobbel kanyle ble innsatt i fundus av rotten. Magelumen ble kontinuerlig perfusert med en fysiologisk saltvannsløsning. Perfusatet ble trukket inn i et pH-meter for kontinuerlig å måle dets pH [M. Ghosh, H. Schild, Br. J. Pharmacol. 13, 54 (1958)].
Pentagastrin ble infusert kontinuerlig i en hastighet på 0,05 ug/kg/minutt for å stimulere magesyresekresjon. Test-forbindelsene ble injisert intravenøst i lårvenen når pH nådde en stabil tilstand rundt 4,0.
Magesyresekresjonsinhiberingsaktivitet ble beregnet fra arealet dannet ved pH-økningen mot tiden. Styrken av forbindelsene ble sammenlignet og uttrykt ved PGE2-forhold hvori PGE2 ble angitt som 1. De observerte verdier er vist i tabell 2 i det etterfølgende.
Inhiberende effekt på blodplateaggreqering
Blod oppsamlet fra human intermediær cubital vene ble sentrifugert ved 800 omdreininger pr. minutt i 10 minutter. Supernatanten ble tatt ut som blodplaterikt plasma (PRP). Aliquoter av PRP ble anbrakt i testrør til hvilke adenosin-2-fosfat (ADP) ble tilsatt (sluttelig konsentrasjon: 10 uM) for å fremkalle blodplateaggregering. Graden av blodplateaggregering ble bestemt ved hjelp av et aggregometer (Rika Denki, Tokyo) som en forandring av turbiditeten. Testforbindelsen ble tilsatt ett minutt før tilsetning av ADP.
IC50-verdier ble beregnet som konsentrasjonen av testforbindelsen som inhiberer blodplateaggregering med 50 %. De observerte resultater er angitt i etterfølgende tabell 3.
Claims (8)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2, 5, 6, 7-tetranor-4, 8-inter-m-fenylen-PGI2-derivater av formelen:
hvori
Rx er hydrogen eller metyl;
R2 er (i) en normal alkylgruppe på 5 karbonatomer eller en forgrenet alkylgruppe på 6-7 karbonatomer; (ii) -Z-Ar hvori Z er en valensbinding eller er en normal eller forgrenet alkylengruppe av formel CtH2t, hvori t er et helt tall på fra 1 til 4 og Ar er usubstituert fenyl eller fenyl som kan være substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra klor, brom eller fluor; (iii) -Z-R3 hvori Z er som ovenfor definert og R3 er syklo-alkyl med 5-6 karbonatomer; (iv) -CtH2t-C=C-CH3 hvori CtH2t er som ovenfor definert; (v) -CtH2t-0-R5 hvori CtH2t er som ovenfor definert, hvori R5 er en normal alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en forgrenet alkylgruppe med 3-4 karbonatomer, eller fenyl,
karakterisert ved at a) en forbindelse av formelen (IV):
hvori R er en acetylgruppe og R2 er som ovenfor definert, omdannes til forbindelser (V) og (VI):
hvori R2 er som ovenfor definert, ved oppløsning av IV i metanol, etterfulgt av tilsetning av en base, og henstand ved en temperatur på fra -30 °C til 100 °C, b) en forbindelse av formel (VIII):
hvori R2 er som ovenfor definert, omdannes til en forbindelse av formelen (V): CDOMe
i V]
hvori R2 er som ovenfor definert, ved omsetning av VII med fra 3 til 4 ekvivalenter litiumdiisopropylamid, etterfulgt av omsetning med difenyldiselenid ved en temperatur på fra -80 °C til 40 °C, og om ønsket at Me omdannes til H ved hydrolyse.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av d-(3E)-16,16-dimetyl-2,5,6,7-tetranor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av d-(3E)-15-fenyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av d-(3E)-15-(p-klorfenyl)-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av d-(3E)-15-sykloheksyl-2,5,6,7,16,17,18,19,20-nonanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-
materialer anvendes.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av d-(3E)-16,16-dimetyl-2,5,6,7-tetranor-18-oksa-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av d-(3E,16R)-16-fenoksy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av d-(3E)-16-metyl-16-fenoksy-2,5,6,7,18,19,20-heptanor-3,4-didehydro-4,8-inter-m-fenylen-PGI2,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6324189 | 1989-03-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO901176D0 NO901176D0 (no) | 1990-03-13 |
| NO901176L NO901176L (no) | 1990-09-17 |
| NO174962B true NO174962B (no) | 1994-05-02 |
| NO174962C NO174962C (no) | 1994-08-10 |
Family
ID=13223534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO901176A NO174962C (no) | 1989-03-14 | 1990-03-13 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-derivater |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5086071A (no) |
| EP (1) | EP0389162B1 (no) |
| JP (1) | JP2893812B2 (no) |
| KR (1) | KR960016542B1 (no) |
| AT (1) | ATE98239T1 (no) |
| AU (1) | AU621996B2 (no) |
| CA (1) | CA2012081C (no) |
| DE (1) | DE69005006T2 (no) |
| DK (1) | DK0389162T3 (no) |
| ES (1) | ES2060944T3 (no) |
| FI (1) | FI901277A0 (no) |
| NO (1) | NO174962C (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE105555T1 (de) * | 1989-02-27 | 1994-05-15 | Toray Industries | Verfahren zur herstellung von 5,6,7, -trinor4,8,-inter-m-phenylen pgi,2 abkoemmlingen. |
| EP0925788A4 (en) * | 1997-03-13 | 1999-12-01 | Toray Industries | MEDICINES FOR TREATING DIABETIC VASCULAR INJURIES |
| EP0947195A4 (en) * | 1997-03-14 | 1999-12-01 | Toray Industries | NERVOUS CELL PROTECTIVE AGENTS |
| EP0970697A4 (en) * | 1997-09-17 | 2001-02-21 | Toray Industries | MATERIAL FOR CERVICAL MATURATION |
| EP1106177A4 (en) * | 1999-06-14 | 2002-03-13 | Toray Industries | AGENTS FOR INCREASING MEDICINE ACCUMULATION IN TUMOR TISSUES |
| JP4503942B2 (ja) * | 2003-06-11 | 2010-07-14 | 大正製薬株式会社 | 止痒剤 |
| TW202317089A (zh) | 2021-06-16 | 2023-05-01 | 日商東麗股份有限公司 | 罹患慢性腎臟病的貓的治療方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57144276A (en) * | 1981-03-03 | 1982-09-06 | Toray Ind Inc | 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-phenylene pgi2 derivative |
| JPS58124778A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Toray Ind Inc | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体 |
| DE3765646D1 (de) * | 1986-01-24 | 1990-11-29 | Toray Industries | 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-phenylen-pgi2-derivate. |
| US4880939A (en) * | 1986-12-11 | 1989-11-14 | Toray Industries | 2,5,6,7-tetranor-18,18,19,19-tetradehydro-4,8-inter-m-phenylene PGI2 derivatives |
| EP0365678B1 (en) * | 1987-10-16 | 1994-01-05 | Toray Industries, Inc. | 2,5,6,7-TETRANOR-4,8-INTER-m-PHENYLENE PGI 2 DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, AND USE THEREOF |
| ATE105555T1 (de) * | 1989-02-27 | 1994-05-15 | Toray Industries | Verfahren zur herstellung von 5,6,7, -trinor4,8,-inter-m-phenylen pgi,2 abkoemmlingen. |
-
1990
- 1990-03-13 KR KR1019900003430A patent/KR960016542B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-03-13 CA CA002012081A patent/CA2012081C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-13 DE DE90302644T patent/DE69005006T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-13 EP EP90302644A patent/EP0389162B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-13 US US07/493,109 patent/US5086071A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-13 AT AT90302644T patent/ATE98239T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-13 NO NO901176A patent/NO174962C/no unknown
- 1990-03-13 ES ES90302644T patent/ES2060944T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-13 DK DK90302644.1T patent/DK0389162T3/da active
- 1990-03-14 FI FI901277A patent/FI901277A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-03-14 JP JP2064870A patent/JP2893812B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-14 AU AU51318/90A patent/AU621996B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI901277A0 (fi) | 1990-03-14 |
| NO901176L (no) | 1990-09-17 |
| NO901176D0 (no) | 1990-03-13 |
| JPH037275A (ja) | 1991-01-14 |
| EP0389162A1 (en) | 1990-09-26 |
| CA2012081C (en) | 2000-08-29 |
| US5086071A (en) | 1992-02-04 |
| CA2012081A1 (en) | 1990-09-14 |
| KR900014348A (ko) | 1990-10-23 |
| ATE98239T1 (de) | 1993-12-15 |
| EP0389162B1 (en) | 1993-12-08 |
| DE69005006D1 (de) | 1994-01-20 |
| JP2893812B2 (ja) | 1999-05-24 |
| DE69005006T2 (de) | 1994-05-11 |
| DK0389162T3 (da) | 1994-02-14 |
| AU621996B2 (en) | 1992-03-26 |
| AU5131890A (en) | 1990-09-20 |
| KR960016542B1 (ko) | 1996-12-14 |
| NO174962C (no) | 1994-08-10 |
| ES2060944T3 (es) | 1994-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4692464A (en) | Novel prostacyclin derivatives and a process for the preparation thereof | |
| US4543353A (en) | Ester and amide derivatives of 13,14-didehydro prostaglandins | |
| US4446147A (en) | Azaprostacyclins, their preparation and pharmaceutical use | |
| NO155537B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye carbacycliner. | |
| US4097489A (en) | 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-PGF compounds | |
| NO174962B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fenylen PGI2-derivater | |
| US3931279A (en) | 5-Oxa prostaglandin F2.sub.α analogs | |
| US4364951A (en) | Prostacyclins and use as medicinal agents | |
| US4077979A (en) | 9-Thiaprostaglandins | |
| IE57233B1 (en) | Novel carbacyclins,process for their manufacture and their use as medicaments | |
| US4128713A (en) | 6,7-Didehydro-PGI1 compounds | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| JPS5948822B2 (ja) | Ｚ−デカルボキシ−２−ヒドロキシメチルｐｇｆ型化合物 | |
| US4766147A (en) | Novel 5-membered cyclic compounds, process for production thereof, and pharmaceutical use thereof | |
| US4321205A (en) | 15-Epi-prostacyclin and analogous prostacyclins | |
| FI82040B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara prostacyklinderivat. | |
| JPH0446256B2 (no) | ||
| JPS609711B2 (ja) | ９−デオキシ−９−メチレンｐｇｆ類似体類 | |
| US4466969A (en) | 7-Oxoprostacyclin derivatives and their use as hypotensives and bronchodilators | |
| US4532236A (en) | Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods | |
| US4359581A (en) | Process for the production of caracyclin intermediates | |
| JPH0123445B2 (no) | ||
| CA1215362A (en) | Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| JPS6049632B2 (ja) | １６−フェノキシ プロスタ グランジン類似体 | |
| JPS6032624B2 (ja) | ２，２−ジフルオロｐｇｆ類似体 |