JP4503942B2 - 止痒剤 - Google Patents
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【発明の属する技術分野】
本発明は、掻痒性症状の予防又は治療用薬剤(以下、止痒剤ともいう)に関し、特にアトピー症状による掻痒感の解消に効果がある止痒剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
近年、アトピー性皮膚炎、アトピー性結膜炎、老人性乾皮膚症などの慢性疾患患者数が急激に増加してきている。これらの疾患は原因不明の強い痒み感のために行う掻痒行動(引っ掻き行動)により発生するものと考えられている。したがって、これら慢性疾患の解消には掻痒感を解消することが非常に重要である。
【0003】
従来、慢性皮膚炎に対しては、外用ステロイド剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤などの薬剤が使用されている。しかし、ステロイド剤は長期連用による副作用からその使用が制限されており、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤は、治療効果の点で十分満足のいくものが得られていない。
【0004】
また、これまで止痒剤の評価は、ヒスタミン、セロトニン等の痒み惹起物質を動物の皮膚内に投与し掻痒行動を測定していたが、近年アトピー性皮膚炎による痒みの発症は、単なる肥満細胞から放出されるヒスタミン等による反応ではないと報告されている(非特許文献1)。
【0005】
したがって、アトピー性皮膚炎の予防及び治療に対して新たな作用機序に基づく止痒剤の開発が望まれている。
【0006】
一方、プロスタグランジン類が痒み惹起成分であるという報告はなされているが止痒剤としての使用は知られていない(非特許文献2)。
【非特許文献1】
J. Dermatological Science 25, 20-28, 2001
【非特許文献2】
J. Am. Acad. Dermatol. 47, 28-32, 2002
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、新規な止痒剤、アトピー性症状の予防及び治療用薬剤を提供することを目的とする。
【0008】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するべく後述の評価方法を用いて検討した結果、ある種のプロスタグランジン類がアトピー性疾患に伴う掻痒感を効果的に抑制することを見出し、さらにこの知見に基づき本発明を完成した。
【0009】
すなわち、本発明は、式[I]
【0010】
【化2】
【0011】
[式中、W1及びW2は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基又は置換若しくは無置換のC1-5のアルコキシ基を示し、
W3は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基又は置換若しくは無置換のC1-5のアルコキシ基を示し、
W4は水素原子又は水酸基を示し、
Gはハロゲン原子、置換若しくは無置換のC1-5のアルキル基、シアノ基、テトラゾリル基、水酸基、CO2R3(式中、R3は水素原子、置換若しくは無置換のC1-10アルキル基、置換若しくは無置換のC3-10のシクロアルキル基又はアリール基を示す。)又はCONR4R5(式中、R4及びR5は同一もしくは異なって水素原子、置換若しくは無置換のC1-10のアルキル基、置換若しくは無置換のC3-10のシクロアルキル基又はアリール基を示すか、あるいはR4及びR5が一緒になって結合する窒素原子と共に更にヘテロ原子を含有しても良い5〜6員環の複素環を形成する。)を示し、
p及びqはそれぞれ0〜3の整数を示し、
X1は酸素原子、メチレン基又はNH基を示し、X2は酸素原子、硫黄原子、メチレン基、ビニレン基又はエチニレン基を示し、
Yはエチレン基、ビニレン基、エチニレン基、硫黄原子又は酸素原子を示し、tは0又は1を示し、
R1は水素原子又は置換若しくは無置換のC1-5のアルキル基を示し、
R2は置換若しくは無置換のC1-10のアルキル基、置換若しくは無置換のC2-10のアルケニル基、置換若しくは無置換のC2-10のアルキニル基、置換若しくは無置換のC3-10のシクロアルキル基又はアリール基を示す。]で表されるプロスタグランジンI誘導体、その製薬学的に許容される塩又はその水和物を有効成分とする掻痒性症状の予防又は治療用薬剤である。
【0012】
【発明の実施の形態】
発明者らは、自然発症的にアトピー性皮膚炎様の皮膚疾患を発症するNC/Ngaマウスを用いて、その掻痒行動を測定することにより、自然発症的に惹起される掻痒行動に対する種々の薬剤の止痒効果について評価を行った。
【0013】
薬剤塗布前後24時間の各動物個体における掻痒回数について対応のある検定を行い、0.5%以下の危険率で有意差のあるものを「有効」と判定したところ、以下のプロスタグランジン類で優れた効果が確認された。
以下、本発明の止痒剤について説明する。
本発明は、式[I]で表されるプロスタグランジン誘導体を有効成分とすることを特徴とする。
本発明において、ビニレン基とは、シス又はトランスのビニレン基を意味する。
【0014】
C1-5のアルコキシ基とは、炭素原子数1〜5の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、tert−ペンチルオキシ基などを挙げることができる。
【0015】
置換C1-5のアルコキシ基の例としては、アルコキシ基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、C1-5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、C1-5のアルキルチオ基、グアニジル基、フェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、アミノ基及びアミド基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したアルコキシ基をあげることができる。
【0016】
C1-5のアルキル基とは、炭素原子数1〜5の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、tert−ペンチル基などを挙げることができる。
【0017】
C1-10のアルキル基とは、炭素原子数1〜10の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、tert−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、2−メチルヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基などを挙げることができる。
【0018】
置換C1-10アルキル基および置換C1-5アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、C1-5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、C1-5のアルキルチオ基、C3-10のシクロアルキル基、グアニジル基、アリール基、アリールオキシ基、イミダゾリル基、インドリル基、アミノ基、アミド基及びC1-5のアルコキシ基をあげることができる。特に水酸基、ハロゲン原子又はC3-10のシクロアルキル基で置換されたC1-5のアルキル基である。
【0019】
水酸基で置換されたC1-5のアルキル基の例としては、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシプロピル基、3−ヒドロキシプロピル基、2,3−ジヒドロキシプロピル基、5−ヒドロキシペンチル基などを挙げることができる。
【0020】
ハロゲン原子で置換されたC1-5のアルキル基の例としては、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、1,3−ジブロモプロピル基などを挙げることができる。
【0021】
C3-10のシクロアルキル基で置換されたC1-5のアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロノニルブチル基、4−フルオロシクロヘキシルメチル基などを挙げることができる。
【0022】
アリールオキシ基で置換されたC1-5のアルキル基の例としては、フェノキシメチル基、フェノキシプロピル基、クロロフェノキシエチル基、メトキシフェノキシメチル基、トリルオキシメチル基などを挙げることができる。
【0023】
アリール基で置換されたC1-5のアルキル基の例としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、クロロフェネチル基、トリルメチル基、ジフェニルメチル基などを挙げることができる。
【0024】
C2-10のアルケニル基とは、炭素原子数2〜10の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基を示し、例えばビニル基、アリル基、プロペニル基、1−イソプロペニル基、3−ブテニル基、1,3−ブタジエニル基、2,6−ジメチル−5−ヘプテニル基、7−オクテニル基などを挙げることができる。
【0025】
置換C2-10のアルケニル基の例としては、アルケニル基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、C1-5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、C1-5のアルキルチオ基、グアニジル基、フェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、アミノ基、アミド基及びC1-5のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したアルケニル基をあげることができる。
【0026】
C2-10のアルキニル基の例としては、エチニル基、2−プロピニル基、2−ペンチニル基、1−メチル−3−ペンチニル基、1,1−ジメチル−2−ペンチニル基、1−メチル−3−へキシニル基、4−オクチニル基などを挙げることができる。
【0027】
置換C2-10のアルキニル基の例としては、アルキニル基の水素原子をハロゲン原子、水酸基、C1-5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、C1-5のアルキルチオ基、グアニジル基、フェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、アミノ基、アミド基及びC1-5のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したアルキニル基をあげることができる。
【0028】
C3-10のシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロノニル基、などをあげることができる。
【0029】
置換C3-10のシクロアルキル基としては、シクロアルキル基の水素原子をハロゲン原子、置換もしくは無置換のC1-10のアルキル基、水酸基、C1-5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、C1-5のアルキルチオ基、グアニジル基、フェニル基、イミダゾリル基、インドリル基、アミノ基、アミド基及びC1-5のアルコキシ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したシクロアルキル基をあげることができる。
【0030】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。特に、フッ素原子、塩素原子である。
【0031】
アリール基の例としては、フェニル基、トリル基、メシチル基、クメニル基、キシリル基などを挙げることができる。
【0032】
置換アリール基としては、アリール基の水素原子をハロゲン原子、トリフルオロメチル基、水酸基、C1-5のヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、メルカプト基、C1-5のアルキル基、C1-5のアルコキシ基、C1-5のアルキルチオ基、グアニジル基、フェニル基、フェノキシ基、イミダゾリル基、インドリル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基及びアセチルアミノ基からなる群より選ばれる一つ以上の基で置換したアリール基をあげることができる。
【0033】
R4及びR5が結合している窒素原子と一緒になって更にヘテロ原子を含有しても良い5〜6員環の複素環の例としては、1−ピロリジル基、チアゾリル基、1−ピペリジル基、モルホリル基、ピペラジル基などを挙げることができる。
【0034】
本発明の有効成分となるプロスタグランジン誘導体は以下の公報に開示された公知化合物を含む。特許第1933167号、特許第1974492号、特許第2893812号、特許第3102141号、WO00/24727、特公平6−62599、特開平8−208637号。
【0035】
本発明に係る代表的な式(I)の化合物としては下記の化合物をあげることができる。
【0036】
【表1】
【0037】
【表2】
【0038】
【表3】
【0039】
本発明の止痒剤は、掻痒感を軽減・解消するものであれば限定はないが、特にアトピー(IgE抗体を介した抗原特異的免疫反応によっておこる湿疹)による痒みに有効である。この点から本発明の止痒剤は、アトピー性疾患の予防又は治療用薬剤を含むものである。
【0040】
なお、本発明において「掻痒性症状」とは、限局性ないし汎発性のかゆみ及びそれに関連する炎症を皮膚及び粘膜に有する症状をいう。例えば、疥癬、蕁麻疹、湿疹、乾皮症(老人性乾皮症、皮膚欠乏性湿疹など)、乾癬、皮膚掻痒症、痒疹があげられる。
【0041】
なお、本発明において「アトピー症状」とは、限局性ないし汎発性のかゆみ及びそれに関連する炎症を皮膚及び粘膜に有する症状、すなわち、アトピーが原因でおこる掻痒性症状をいう。例えば、アトピー性皮膚炎およびアトピー性結膜炎があげられる。
【0042】
本発明において「アトピー性皮膚炎」とは、増悪・寛解を繰り返す、掻痒のある湿疹を主病変とする疾患をいい、アトピー素因の個体に発生しやすい。
【0043】
本発明の止痒剤は、経口、非経口又は局所投与のいずれかによって投与することができる。
【0044】
本発明の止痒剤における有効成分の投与量は患者の体重、年齢、性別等により適宜増減できるが、通常1回投与あたり1ng〜10mg、好ましくは0.1〜500μgであり1日に1回〜数回投与できる。
【0045】
本発明の止痒剤は、有効成分に通常の製剤化に用いられる担体、賦形剤、その他の添加剤を用いて医薬組成物として調製することができる。
【0046】
本発明の止痒剤は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤、エアゾール剤などの剤形で、内服剤、注射剤、外用剤、点眼剤などの剤形で投与することができる。好ましい剤形としては、患部に直接投与できる点、投与が容易な点、全身副作用発生の可能性が低減する点などから外用剤があげられる。
【0047】
ここで「外用剤」とは、外用液剤、エアゾール剤、外用散剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、硬膏剤、貼付剤などがあげられる。
【0048】
【発明の効果】
本発明により皮膚炎を惹起する掻痒行動を低減させることが可能になったので、アトピー性皮膚炎、アトピー性結膜炎、疥癬、蕁麻疹および乾皮症などの皮膚炎を予防又は改善することができる薬剤の提供が可能になった。
【0049】
【実施例】
以下実施例および試験例により、本発明をさらに詳細に説明する。
【0050】
なお、特に断らない限り薬剤の濃度(%)は、w/v%を意味する。
実施例1
下記成分を秤量し均一に混合した後、精製水とエタノールの下記容量を加え1000mlの液剤を得た。
化合物19 0.1g
エタノール 200ml
精製水 800ml
【0051】
試験例1:NCマウス自発掻痒行動に対する作用
(実験方法)
体重約30gの20週齢NC/Ngaマウス(購入元SLC)の両足に磁石を植え込み、その磁力感知により、足の動きを測定した。引っ掻き行為の内、1.5秒以上のものを掻痒行動としてその回数を継続的に測定した。掻痒行動には日内リズムがあるため、試験前日から24時間の各動物個体の日内掻痒リズムを測定後、0.1%薬物溶液(100%エタノールに溶解)を0.2 ml/mouseの割合で背部皮膚に塗布した。その後24時間の掻痒行動を測定し薬物投与前後の掻痒行動数を比較した。
化合物24の24時間の掻痒行動数を図1に、総掻痒回数を図2に示した。化合物19の24時間の掻痒行動数を図3に、総掻痒回数を図4に示した。
いずれの化合物も掻痒を低減させることが確認された。
【図面の簡単な説明】
【図1】化合物24を塗布した場合の掻痒行動数の経時変化を示す。図中、Clock hourは測定した時刻を示し、Scratchingは掻痒行動数を示し、Preは化合物塗布前、Proは化合物塗布後を示す。
【図2】化合物24の総掻痒回数を示す。図中、Scratchingは掻痒行動数を示し、Preは化合物塗布前、Proは化合物塗布後を示す。
【図3】化合物19を塗布した場合の掻痒行動数の経時変化を示す。図中、Clock hourは測定した時刻を示し、Scratchingは掻痒行動数を示し、Preは化合物塗布前、Proは化合物塗布後を示す。
【図4】化合物19の総掻痒回数を示す。図中、Scratchingは掻痒行動数を示し、Preは化合物塗布前、Proは化合物塗布後を示す。
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