JP4303474B2 - 医薬活性のある化合物及び使用方法 - Google Patents
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Description
1−アミノ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−5−クロロ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−5−メチル−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−4,5−ジクロロ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−4,5−ジメチル−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−5−エチル−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−5−プロピル−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
3−アミノナフト[2,3−c]チオフェン−4(9H)−オン;
3−アミノ−6−クロロナフト[2,3−c]チオフェン−4(9H)−オン;
3−アミノ−6−メチルナフト[2,3−c]チオフェン−4(9H)−オン;
3−アミノ−6,7−ジクロロナフト[2,3−c]チオフェン−4(9H)−オン;
3−アミノ−6,7−ジメチル−ナフト[2,3−c]チオフェン−4(9H)−オン;
3−アミノ−6−エチルナフト[2,3−c]チオフェン−4(9H)−オン;
3−アミノ−6−プロピルナフト[2,3−c]チオフェン−4(9H)−オン;
5−アミノ−2−ベンジル−1,2,3,10b−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[h]チエノ[2,3,4−デ]イソキノリン−6−オン;
5−アミノ−2−ベンジル−9−クロロ−1,2,3,10b−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[h]チエノ[2,3,4−デ]イソキノリン−6−オン;
5−アミノ−2−ベンジル−9−メチル−1,2,3,10b−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[h]チエノ[2,3,4−デ]イソキノリン−6−オン;
5−アミノ−2−ベンジル−8,9−ジクロロ−1,2,3,10b−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[h]チエノ[2,3,4−デ]イソキノリン−6−オン;
5−アミノ−2−ベンジル−8,9−ジメチル−1,2,3,10b−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[h]チエノ[2,3,4−デ]イソキノリン−6−オン;
5−アミノ−2−ベンジル−9−エチル−1,2,3,10b−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[h]チエノ[2,3,4−デ]イソキノリン−6−オン;
5−アミノ−2−ベンジル−9−プロピル−1,2,3,10b−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[h]チエノ[2,3,4−デ]イソキノリン−6−オン;
5−アミノ−2−ベンジル−10b−メチル−1,2,3,10b−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[h]チエノ[2,3,4−デ]イソキノリン−6−オン;
5−アミノ−2−ベンジル−9−クロロ−10b−メチル−1,2,3,10b−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[h]チエノ[2,3,4−デ]イソキノリン−6−オン;
5−アミノ−2−ベンジル−9,10b−ジメチル−1,2,3,10b−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[h]チエノ[2,3,4−デ]イソキノリン−6−オン;
5−アミノ−2−ベンジル−8,9−ジクロロ−10b−メチル−1,2,3,10b−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[h]チエノ[2,3,4−デ]イソキノリン−6−オン;
5−アミノ−2−ベンジル−8,9,10b−トリメチル−1,2,3,10b−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[h]チエノ[2,3,4−デ]イソキノリン−6−オン;
5−アミノ−2−ベンジル−9−エチル−10b−メチル−1,2,3,10b−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[h]チエノ[2,3,4−デ]イソキノリン−6−オン;
5−アミノ−2−ベンジル−9−プロピル−10b−メチル−1,2,3,10b−テトラヒドロ−6H−ベンゾ[h]チエノ[2,3,4−デ]イソキノリン−6−オン;
1−アミノ−4−ベンジル−4,5,5a,6−テトラヒドロ−2−チア−4−アザジベンゾ[cd,g]アズレン−11(3H)−オン;
1−アミノ−4−ベンジル−8−クロロ−4,5,5a,6−テトラヒドロ−2−チア−4−アザジベンゾ[cd,g]アズレン−11(3H)−オン;
1−アミノ−4−ベンジル−8−メチル−4,5,5a,6−テトラヒドロ−2−チア−4−アザジベンゾ[cd,g]アズレン−11(3H)−オン;
1−アミノ−4−ベンジル−8,9−ジクロロ−4,5,5a,6−テトラヒドロ−2−チア−4−アザジベンゾ[cd,g]アズレン−11(3H)−オン;
1−アミノ−4−ベンジル−8,9−ジメチル−4,5,5a,6−テトラヒドロ−2−チア−4−アザジベンゾ[cd,g]アズレン−11(3H)−オン;
1−アミノ−4−ベンジル−8−エチル−4,5,5a,6−テトラヒドロ−2−チア−4−アザジベンゾ[cd,g]アズレン−11(3H)−オン;
1−アミノ−4−ベンジル−8−プロピル−4,5,5a,6−テトラヒドロ−2−チア−4−アザジベンゾ[cd,g]アズレン−11(3H)−オン;
1−アミノ−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン);
1−アミノ−7−メチル−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−7−メチル−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン);
1−アミノ−5−メチル−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−5−メチル−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8オン);
1−アミノ−7−クロロ−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−7−クロロ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン);
1−アミノ−5−クロロ−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−5−クロロ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン);
1−アミノ−6,7−ジクロロ−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−6,7−ジクロロ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン);
1−アミノ−5,6−ジクロロ−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−5,6−ジクロロ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン);
1−アミノ−4−クロロ−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−4−クロロ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン);
1−アミノ−6−クロロ−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−6−クロロ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン);
1−アミノ−4−メチル−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−4−メチル−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン);
1−アミノ−6−メチル−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−6−メチル−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン);
1−アミノ−6−エチル−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−6−エチル−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン);
1−アミノ−4−メトキシ−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−4−メトキシ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン);
1−アミノ−5−メトキシ−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−5−メトキシ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン);
1−アミノ−7−メトキシ−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−7−メトキシ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン);
1−アミノ−6−メトキシ−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−6−メトキシ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン);
3−アミノ−6−クロロ−ナフト[2,3,c]チオフェン−4(9H)−オン;
3−アミノ−8−クロロ−ナフト[2,3,c]チオフェン−4(9H)−オン;及び
1,6−ジアミノ−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1,6−ジアミノ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン)。
以下の実施例は本発明の説明のためのものであり、本発明を限定するものではない。
パートA:2−シアノ−3−フェニル−ブタ−2−エン酸エチルエステル
ディーンスターク(Dean-Stark)装置にて、アセトフェノン(50ミリモル)、シアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)、酢酸アンモニウム(400mg)及びベンゼン(50mL)の混合物を加熱、還流させた。およそ10時間後、更にシアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)及び酢酸アンモニウム(400mg)を加えた。更に10時間後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(240mL)食塩水(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ろ過後抽出物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー処理し、5%酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、E及びZ異性体の混合物として所望の生成物を単離し、室温で静置すると固化する油状物を得た。
収率:79%。文献収率:59%。1H−NMR(CDCl3):δ1.07(t,3H,J=7.1Hz)、1.34(t,3H,J=7.2Hz)、2.50(s,3H)、2.65(s,3H)、4.03(q,2H,J=7.2Hz)、4.28(q,2H,J=7.1Hz)、7.30(m,10H)。
(Eur. J. Ned. Chem. Chim. Ther., 15:563, 1980)
2−シアノ−3−フェニル−ブタ−2−エン酸エチルエステルのエタノール(100mL)溶液、E及びZ異性体(39.5ミリモル、実施例1のパートA)、モルフォリン(39.5ミリモル)及びイオウ(39.5ミリモル)の混合物を加熱し、1.5〜3.0時間還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧にて濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解した。水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄した後、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、10%の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させて、所望の生成物を黄色の油状物として得た。
収率:79%。1H−NMR(CDCl3):δ0.94(t,3H,J=7.2Hz)、4.04(q,2H,7.2Hz)、6.07(s,1H)、6.08(bs,2H)、7.30(m,8H)。
(Eur. J. Ned. Chem. Chim. Ther., 15:563, 1980)
2−アミノ−4−フェニルチオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(2ミリモル、実施例1のパートB)と無水フタル酸(2.2ミリモル)の氷酢酸(20mL)溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、残渣を石油エーテルで粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル(5mL)に懸濁させて、1時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、5%NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)、食塩水(10mL)で順次洗浄した後、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。石油エーテルから再結晶することにより、所望の生成物を70%の収率にて黄色の固形物として得た。
融点:163〜164℃; 1H−NMR(DMSO−d6):δ0.89(t,3H,J=7.0Hz)、3.99(q,2H,J=7.0Hz)、7.01(s,1H)、7.32(m,5H)、7.73(m,4H)。
NaOH(1.4ミリモル)のメタノール−H2O(1:1)混合溶媒(6mL)中に2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−4−フェニル−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7ミリモル、実施例1のパートC)を加えた。混合物を90分間加熱、還流させ、次いで水(12mL)で希釈し、氷水槽で冷却して、濃HClにより酸性化した。沈殿した生成物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を92%の収率で白色の固形物として得た。
融点:198〜199℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ6.95(s,1H)、7.33(m,5H)、7.71(m,3H)、7.92(m,1H)、13.20(bs,1H)。
2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)4−フェニル−チオフェン−3−カルボン酸(1.15ミリモル、実施例1のパートD)の塩化チオニル(3mL)懸濁液を30分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮して、粗製の酸塩化物を得、次いで4回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を黄褐色の固形物として得た。
融点:197〜199℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ7.37(t,1H,J=7.5Hz)、7.61(d,1H,J=7.2Hz)、7.64(t,1H,J=7.5Hz)、7.74(d,1H,J=7.2Hz)、7.78(s,1H)、7.98(m,4H)。
2−(8−オキソ−8H−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−1−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(0.45ミリモル、実施例1のパートE)の無水エタノール(5mL)懸濁液にヒドラジン水和物(0.5ミリモル)を加えた。混合物を1時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を1時間、5℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、石油エーテル−酢酸エチル(4:1)混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、石油エーテルから再結晶させて、生成物を黄色の固形物として単離した。収率:80%。
融点136℃;1HNMR(CDCl3):δ6.61(s,1H)、7.28(t,1H,J=7.3Hz)、7.48(m,3H)、7.71(bs,2H);IR(KBr):3301、3204、1668、1536cm−1。
パートA:2−シアノ−3−(3−メチルフェニル)−ブタ−2−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、3’−メチルアセトフェノン(50ミリモル)、シアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)、酢酸アンモニウム(400mg)及びベンゼン(50mL)の混合物を加熱、還流させた。およそ10時間後、追加のシアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)及び酢酸アンモニウム(400mg)を加えた。更に10時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)にて希釈した後、水(240mL)、食塩水(40mL)にて洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後、抽出物を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、5%酢酸エチル/石油エーテルで溶出することにより、所望の生成物をE−及びZ−異性体の混合物として単離した。精製した油状物は室温に静置すると固化した。
収率:75%。1H−NMR(CDCl3):δ1.07(t,3H,J=7.15Hz)、1.33(t,3H,J=7.15Hz)、2.40(s,3H)、2.42(s,3H)、2.56(s,3H)、2.70(s,3H)、4.07(q,2H,J=7.15Hz)、4.20(q,2H,J=7.15Hz)、7.20(m,8H)。
(Tetrahed. Lett., 41:7563, 2000)
2−シアノ−3−(3−メチルフェニル)−ブタ−2−エン酸エチルエステルのエタノール(100mL)溶液、E−及びZ−異性体の混合物(39.5ミリモル、実施例2及び3のパートA)、モルフォリン(39.5ミリモル)及びイオウ(39.5ミリモル)を1.5〜3.0時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解した。水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄した後、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、10%の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させて、所望の生成物を黄色の油状物として得た。
収率:70%。1H−NMR(CDCl3):δ0.94(t,3H,J=7.2Hz)、2.35(s,3H)、4.02(q,2H,J=7.2Hz)、6.05(s,1H)、6.07(bs,2H)、7.16(m,4H)。
2−アミノ−4−(3−メチルフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(2ミリモル、実施例2及び3のパートB)と無水フタル酸(2.2ミリモル)の氷酢酸(20mL)溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル(5mL)に懸濁させて、1時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、5%NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)、食塩水(10mL)で順次洗浄し、乾燥した(Na2SO4)後、ろ過し、減圧濃縮した。石油エーテルから再結晶することにより、所望の生成物を63%の収率にて黄色の固形物として得た。
融点:175〜176℃; 1H−NMR(DMSO−d6):δ0.75(t,3H,J=7.2Hz)、2.33(s,3H)、3.92(q,2H,J=7.2Hz)、7.23(m,4H)、7.66(s,1H)、7.98(m,4H)。
NaOH(1.4ミリモル)のメタノール−H2O(1:1)混合溶媒(6mL)溶液に2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−4−(3−メチルフェニル)−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7ミリモル、実施例2及び3のパートC)を加えた。混合物を90分間加熱、還流させた後、水(12mL)で希釈し、氷水槽で冷却して、濃HClにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を94%の収率にて白色の固形物として得た。
融点:195℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ2.31(s,3H)、6.92(s,1H)、7.20(m,4H)、7.68(m,3H)、7.91(m,1H)、13.18(bs,1H)。
2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−4−(3−メチルフェニル)−チオフェン−3−カルボン酸(1.15ミリモル、実施例2及び3のパートD)の塩化チオニル(3mL)懸濁液を30分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで4回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を黄褐色の固形物として得た。
パートF3(実施例3):1−アミノ−5−メチル−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−5−メチル−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン)[式I:R3=CH3;R1=R2=R4=R5=R6=H;R9+R10=O]
2−(5−メチル−8−オキソ−8H−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−1−イル)−イソインドール−1,3−ジオン及び2−(7−メチル−8−オキソ−8H−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−1−イル)−イソインドール−1,3−ジオンの混合物(0.45ミリモル、実施例2及び3のパートE)の無水エタノール(5mL)溶液にヒドラジン水和物(0.5ミリモル)を加えた。混合物を1時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を1時間、5℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル(4:1)混合溶媒で溶出させることにより精製した。個々の生成物を含有する分画をプールし、溶媒を留去し、石油エーテルから再結晶させて各生成物を単離した。
1−アミノ−7−メチル−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−7−メチル−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン)
収率:61%、黄色固形物。
融点196〜198℃;1H−NMR(CDCl3):δ2.63(s,3H)、5.42(bs,2H)、6.25(s,1H)、7.00(d,1H,J=7.4Hz)、7.28(m,2H);IR(KBr):3273、3195、1659、1543cm−1。
1−アミノ−5−メチル−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−5−メチル−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン)
収率:20%、黄色固形物。
融点157〜159℃;1H−NMR(CDCl3):δ2.40(s,3H)、5.46(bs,2H)、6.26(s,1H)、7.07(d,1H,J=7.76Hz)、7.22(s,1H)、7.53(d,1H,J=7.76Hz);IR(KBr):3262、3185、1659、1542cm−1。
パートA:3−(3−クロロフェニル)−2−シアノ−ブタ−2−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、3’−クロロアセトフェノン(50ミリモル)、シアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)、酢酸アンモニウム(400mg)及びベンゼン(50mL)の混合物を加熱、還流させた。およそ10時間後、追加のシアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)及び酢酸アンモニウム(400mg)を加えた。更に10時間後、反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)にて希釈し、水(240mL)、食塩水(40mL)にて洗浄した後、乾燥した(Na2SO4)。 ろ過後、抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、5%酢酸エチル含有石油エーテルで溶出することにより、所望の生成物をE−及びZ−異性体の1:1混合物として単離した。精製した油状物は室温に静置すると固化した。
収率:60%。1H−NMR(CDCl3):δ1.16(t,3H,J=7.2Hz)、1.38(t,3H,J=7.15Hz)、2.53(s,3H)、2.63(s,3H)、4.10(q,2H,J=7.15Hz)、4.33(q,2H,J=7.2Hz)、7.31(m,8H)。
2−シアノ−3−(3−クロロフェニル)−ブタ−2−エン酸エチルエステルのエタノール(100mL)溶液、E−及びZ−異性体の混合物(39.5ミリモル、実施例4及び5のパートA)、モルフォリン(39.5ミリモル)及びイオウ(39.5ミリモル)を1.5〜3.0時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解した。水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄した後、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、10%の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物を、静置すると固化する黄色の油状物として得た。
収率:86%。1H−NMR(CDCl3):δ1.01(t,3H,J=7.2Hz)、4.07(q、2H,J=7.2Hz)、6.11(s,1H)、6.16(bs,2H)、7.27(m,4H)。
2−アミノ−4−(3−クロロフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(2ミリモル、実施例4及び5のパートB)と無水フタル酸(2.2ミリモル)の氷酢酸(20mL)溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、残渣を石油エーテルにて粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル(5mL)に懸濁させて、1時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、5%NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)、食塩水(10mL)で順次洗浄し、乾燥した(Na2SO4)後、ろ過し、減圧濃縮した。石油エーテルから再結晶することにより、所望の生成物を80%の収率にて黄色の固形物として得た。
融点:169℃; 1H−NMR(DMSO−d6):δ0.76(t,3H,J=7.15Hz)、3.92(q,2H,J=7.15Hz)、7.31(m,1H)、7.43(m,3H)、7.80(s,1H)、8.00(m,4H)。
NaOH(1.4ミリモル)のメタノール−H2O(1:1)混合溶媒(6mL)溶液に4−(3−クロロフェニル)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7ミリモル、実施例4及び5のパートC)を加えた。混合物を90分間加熱、還流した後、水(12mL)で希釈し、氷水槽で冷却して、濃HClにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を90%の収率にて白色の固形物として得た。
融点:203〜204℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ7.04(s,1H)、7.30(m,1H)、7.34(m,3H)、7.68(m,3H)、7.91(m,1H)、13.24(bs,1H)。
4−(3−クロロフェニル)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−チオフェン−3−カルボン酸(1.15ミリモル、実施例4及び5のパートD)の塩化チオニル(3mL)懸濁液を30分間加熱、還流させ、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで4回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を黄褐色の固形物として得た。
パートF5(実施例5):1−アミノ−5−クロロ−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−5−クロロ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン)[式I:R3=Cl;R1=R2=R4=R5=R6=H;R9+R10=O]
2−(5−クロロ−8−オキソ−8H−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−1−イル)−イソインドール−1,3−ジオン及び2−(7−クロロ−8−オキソ−8H−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−1−イル)−イソインドール−1,3−ジオンの混合物(0.45ミリモル、実施例4及び5のパートE)の無水エタノール(5mL)溶液にヒドラジン水和物(0.5ミリモル)を加えた。懸濁液を1時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を1時間、5℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル(4:1)混合溶媒で溶出させることにより精製した。個々の生成物を含有する分画をプールし、溶媒を留去し、石油エーテルから再結晶させて各生成物を単離した。
1−アミノ−7−クロロ−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−7−クロロ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン)
収率:12%、黄色固形物。
融点183〜185℃;1H−NMR(CDCl3):δ5.54(bs,2H)、6.30(s,1H)、7.20(d,1H,J=7.8Hz)、7.30(m,2H);IR(KBr):3254、3175、1659、1538cm−1。
1−アミノ−5−クロロ−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−5−クロロ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン)
収率:58%、黄色固形物。
融点201〜202℃;1H−NMR(CDCl3):δ5.56(bs,2H)、6.32(s,1H)、7.23(d,1H、J=8.00Hz)、7.38(s,1H)、7.56(d,1H,J=8.00Hz);IR(KBr):3259、3180、1663、1536cm−1。
パートA:2−シアノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)−ブタ−2−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、3’,4’−ジクロロアセトフェノン(50ミリモル)、シアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)、酢酸アンモニウム(400mg)及びベンゼン(50mL)の混合物を加熱、還流させた。およそ10時間後、追加のシアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)及び酢酸アンモニウム(400mg)を加えた。更に10時間後、反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)にて希釈し、水(240mL)、食塩水(40mL)にて洗浄した後、乾燥した(Na2SO4)。 ろ過後、抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、5%酢酸エチル含有石油エーテルで溶出することにより、所望の生成物をE−及びZ−異性体の1:1混合物として単離した。精製した油状物は室温に静置すると固化した。
収率:60%。1H−NMR(CDCl3):δ1.20(t,3H,J=7.2Hz)、1.38(t,3H,J=7.1Hz)、2.52(s,3H)、2.66(s,3H)、4.13(q,2H,J=7.1Hz)、4.33(q,2H,J=7.2Hz)、7.31(m,6H)。
2−シアノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)−ブタ−2−エン酸エチルエステルのエタノール(100mL)溶液、E−及びZ−異性体の混合物(39.5ミリモル、実施例6及び7のパートA)、モルフォリン(39.5ミリモル)及びイオウ(39.5ミリモル)を1.5〜3.0時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解した。水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄した後、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、10%の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物を、静置すると固化する黄色の油状物として得た。
収率:71%。1HNMR(CDCl3):δ1.02(t,3H,J=7.15Hz)、4.06(q,2H,J=7.15Hz)、6.07(s,1H)、6.15(bs,2H)、7.14(dd,1H,J=8Hz,2Hz)、7.38(d,1H,J=8Hz)、7.41(s,1H)。
2−アミノ−4−(3,4−ジクロロフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(2ミリモル、実施例6及び7のパートB)と無水フタル酸(2.2ミリモル)の氷酢酸(20mL)溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、残渣を石油エーテルにて粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル(5mL)に懸濁させて、1時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、5%NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)、食塩水(10mL)で順次洗浄し、乾燥した(Na2SO4)後、ろ過し、減圧濃縮した。石油エーテルから再結晶することにより、所望の生成物を74%の収率にて黄色の固形物として得た。
融点:155〜156℃; 1H−NMR(DMSO−d6):δ0.75(t,3H,J=7.15Hz)、3.90(q,2H,J=7.0Hz)、7.35(dd,1H,J=8.0Hz,2Hz)、7.64(d,1H,J=8.0Hz)、7.65(s,1H)、7.80(s,1H)、8.10(m,4H)。
NaOH(1.4ミリモル)のメタノール−H2O(1:1)混合溶媒(6mL)溶液に4−(3,4−ジクロロフェニル)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7ミリモル、実施例6及び7のパートC)を加えた。混合物を90分間加熱、還流した後、水(12mL)で希釈し、氷水槽で冷却して、濃HClにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を92%の収率にて白色の固形物として得た。
融点:198〜199℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ7.15(s,1H)、7.40(dd,1H,J=8.0Hz,2.0Hz)、7.66(d,1H,J=8.0Hz)、7.68(s,1H)、7.88(m,3H)、7.96(m,1H)、13.25(bs,1H)。
4−(3,4−ジクロロフェニル)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−チオフェン−3−カルボン酸(1.15ミリモル、実施例6及び7のパートD)の塩化チオニル(3mL)懸濁液を30分間加熱、還流させ、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで4回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を黄褐色の固形物として得た。
パートF7(実施例7):1−アミノ−5,6−クロロ−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン[式I:R2=R3=Cl;R1=R=R4=R5=R6=H;R9+R10=O]
2−(5,6−ジクロロ−8−オキソ−8H−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−1−イル)−イソインドール−1,3−ジオン及び2−(6,7−ジクロロ−8−オキソ−8H−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−1−イル)−イソインドール−1,3−ジオンの混合物(0.45ミリモル、実施例6及び7のパートE)の無水エタノール(5mL)溶液にヒドラジン水和物(0.5ミリモル)を加えた。懸濁液を1時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を1時間、5℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレンで溶出させることにより精製した。個々の生成物を含有する分画をプールし、溶媒を留去し、石油エーテルから再結晶させて各生成物を単離した。
1−アミノ−6,7−ジクロロ−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−6,7−ジクロロ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン)
収率:17%、黄色固形物。
融点:254〜255℃;1HNMR(DMSO−d6):δ6.75(s,1H)、7.55(d,1H,J=8.0Hz)、7.70(d,1H,J=8.0Hz)、7.92(bs,2H);IR(KBr):3417、3232、1664、1534cm−1。
1−アミノ−5,6−ジクロロ−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−5,6−ジクロロ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン)
収率:43%、黄色固形物。
融点:272℃;1HNMR(DMSO−d6):δ6.75(s,1H)、7.65(s,1H)、7.92(s,1H)、7.98(bs,2H);IR(KBr):3463、3332、1688、1558cm−1。
パートA:3−(2−クロロフェニル)−2−シアノ−ブタ−2−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、2’−クロロアセトフェノン(50ミリモル)、シアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)、酢酸アンモニウム(400mg)及びベンゼン(50mL)の混合物を加熱、還流させた。およそ10時間後、追加のシアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)及び酢酸アンモニウム(400mg)を加えた。更に10時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)にて希釈し、水(240mL)、食塩水(40mL)にて洗浄した後、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後、抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%酢酸エチル含有石油エーテルで溶出することにより、所望の生成物をE−及びZ−異性体の混合物として単離した。
2−シアノ−3−(2−クロロフェニル)−ブタ−2−エン酸エチルエステルのE−及びZ−異性体の混合物(39.5ミリモル、実施例8のパートA)のエタノール(100mL)溶液、モルフォリン(39.5ミリモル)及びイオウ(39.5ミリモル)を1.5〜3.0時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解した。水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄した後、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し10%酢酸エチル含有石油エーテルで溶出することにより所望の生成物を得た。
2−アミノ−4−(2−クロロフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(2ミリモル、実施例8のパートB)と無水フタル酸(2.2ミリモル)の氷酢酸(20mL)溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル(5mL)に懸濁させて、1時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、5%NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)、食塩水(10mL)で順次洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後、減圧濃縮し、残渣を石油エーテルから再結晶することにより、所望の生成物を得た。
NaOH(1.4ミリモル)のメタノール−H2O(1:1)混合溶媒(6mL)溶液に4−(2−クロロフェニル)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7ミリモル、実施例8のパートC)を加えた。混合物を90分間加熱、還流させた後、水(12mL)で希釈し、氷水槽で冷却して、濃HClにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄後、乾燥して、所望の化合物を得た。
2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−4−(2−クロロフェニル)−チオフェン−3−カルボン酸(1.15ミリモル、実施例8のパートD)の塩化チオニル(3mL)懸濁液を30分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで4回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
2−(4−クロロ−8−オキソ−8H−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−1−イル−イソインドール−1,3−ジオン(0.45ミリモル、実施例8のパートE)の無水エタノール(5mL)懸濁液にヒドラジン水和物(0.5ミリモル)を加えた。混合物を1時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧、濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、溶液を1時間、5℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル(4:1)混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集め、溶媒を留去した後、残渣を再結晶した。
パートA: 3−(4−クロロフェニル)−2−シアノ−ブタ−2−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、4’−クロロアセトフェノン(50ミリモル)、シアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)、酢酸アンモニウム(400mg)及びベンゼン(50mL)の混合物を加熱、還流させた。およそ10時間後、追加のシアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)及び酢酸アンモニウム(400mg)を加えた。更に10時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)にて希釈し、水(240mL)、食塩水(40mL)にて洗浄後、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後、抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーーに付し、5%酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をE−及びZ−異性体の混合物として単離した。
2−シアノ−3−(4−クロロフェニル)−ブタ−2−エン酸エチルエステルのE−及びZ−異性体の混合物(39.5ミリモル、実施例9のパートA)のエタノール(100mL)溶液、モルフォリン(39.5ミリモル)及びイオウ(39.5ミリモル)を1.5〜3.0時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解した。水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄した後、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
2−アミノ−4−(4−クロロフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(2ミリモル、実施例9のパートB)と無水フタル酸(2.2ミリモル)の氷酢酸(20mL)溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル(5mL)に懸濁させて、1時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、5%NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)、食塩水(10mL)で順次洗浄し、乾燥した(Na2SO4)後、ろ過して、減圧濃縮した。残渣を再結晶することにより、所望の生成物を得た。
NaOH(1.4ミリモル)のメタノール−H2O(1:1)混合溶媒(6mL)溶液に4−(4−クロロフェニル)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7ミリモル、実施例9のパートC)を加えた。混合物を90分間加熱、還流させ、次いで水(12mL)で希釈し、氷水槽で冷却して、濃HClにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
4−(4−クロロフェニル)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−チオフェン−3−カルボン酸(1.15ミリモル、実施例9のパートD)の塩化チオニル(3mL)懸濁液を30分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで4回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
2−(6−クロロ−8−オキソ−8H−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−1−イル−イソインドール−1,3−ジオン(0.45ミリモル、実施例9のパートE)の無水エタノール(5mL)懸濁液にヒドラジン水和物(0.5ミリモル)を加えた。混合物を1時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を1時間、5℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル(4:1)混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去した後、残渣を再結晶した。
パートA: 3−(2−メチルフェニル)−2−シアノ−ブタ−2−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、2’−メチルアセトフェノン(50ミリモル)、シアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)、酢酸アンモニウム(400mg)及びベンゼン(50mL)の混合物を加熱、還流させた。およそ10時間後、追加のシアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)及び酢酸アンモニウム(400mg)を加えた。更に10時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)にて希釈し、水(240mL)、食塩水(40mL)にて洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後、抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をE−及びZ−異性体の混合物として単離した。
2−シアノ−3−(2−メチルフェニル)−ブタ−2−エン酸エチルエステルのE−及びZ−異性体の混合物(39.5ミリモル、実施例10のパートA)のエタノール(100mL)溶液、モルフォリン(39.5ミリモル)及びイオウ(39.5ミリモル)を1.5〜3.0時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解した。水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄した後、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、、所望の生成物を得た。
2−アミノ−4−(2−メチルフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(2ミリモル、実施例10のパートC)と無水フタル酸(2.2ミリモル)の氷酢酸(20mL)溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル(5mL)に懸濁させて、1時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、5%NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)、食塩水(10mL)で順次洗浄し、乾燥した(Na2SO4)後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を再結晶することにより所望の生成物を得た。
NaOH(1.4ミリモル)のメタノール−H2O(1:1)混合溶媒(6mL)溶液に2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−4−(2−メチルフェニル)−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7ミリモル、実施例10のパートD)を加えた。混合物を90分間加熱、還流させた後、水(12mL)で希釈し、氷水槽で冷却して、濃HClにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−4−(2−メチルフェニル)−チオフェン−3−カルボン酸(1.15ミリモル、実施例10のパートD)の塩化チオニル(3mL)懸濁液を30分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで4回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
2−(6−クロロ−8−オキソ−8H−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−1−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(0.45ミリモル、実施例10のパートE)の無水エタノール(5mL)懸濁液にヒドラジン水和物(0.5ミリモル)を加えた。混合物を1時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を1時間、5℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル(4:1)混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
パートA: 3−(4−メチルフェニル)−2−シアノ−ブタ−2−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、4’−メチルアセトフェノン(50ミリモル)、シアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)、酢酸アンモニウム(400mg)及びベンゼン(50mL)の混合物を加熱、還流させた。およそ10時間後、追加のシアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)及び酢酸アンモニウム(400mg)を加えた。更に10時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)にて希釈し、水(240mL)、食塩水(40mL)にて洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後、抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をE−及びZ−異性体の混合物として単離した。
2−シアノ−3−(4−メチルフェニル)−ブタ−2−エン酸エチルエステルのE−及びZ−異性体の混合物(39.5ミリモル、実施例11のパートA)のエタノール(100mL)溶液、モルフォリン(39.5ミリモル)及びイオウ(39.5ミリモル)を1.5〜3.0時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解した。水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄した後、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
2−アミノ−4−(4−メチルフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(2ミリモル、実施例11のパートB)と無水フタル酸(2.2ミリモル)の氷酢酸(20mL)溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル(5mL)に懸濁させて、1時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、5%NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)、食塩水(10mL)で順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を再結晶することにより所望の生成物を得た。
NaOH(1.4ミリモル)のメタノール−H2O(1:1)混合溶媒(6mL)溶液に2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−4−(4−メチルフェニル)−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7ミリモル、実施例11のパートC)を加えて、混合物を90分間加熱、還流させた、次いで水(12mL)で希釈し、氷水槽で冷却して、濃HClにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)4−(4−メチルフェニル)−チオフェン−3−カルボン酸(1.15ミリモル、実施例11のパートD)の塩化チオニル(3mL)懸濁液を30分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで4回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
2−(6−メチル−8−オキソ−8H−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−1−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(0.45ミリモル、実施例11のパートE)の無水エタノール(5mL)懸濁液にヒドラジン水和物(0.5ミリモル)を加えた。混合物を1時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を1時間、5℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル(4:1)混合溶媒で溶出することにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
パートA: 3−(4−エチルフェニル)−2−シアノ−ブタ−2−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、4’−エチルアセトフェノン(50ミリモル)、シアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)、酢酸アンモニウム(400mg)及びベンゼン(50mL)の混合物を加熱、還流させた。およそ10時間後、追加のシアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)及び酢酸アンモニウム(400mg)を加えた。更に10時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)にて希釈し、水(240mL)、食塩水(40mL)にて洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後、抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をE−及びZ−異性体の混合物として単離した。
2−シアノ−3−(4−エチルフェニル)−ブタ−2−エン酸エチルエステルのE−及びZ−異性体の混合物(39.5ミリモル、実施例12のパートA)のエタノール(100mL)溶液、モルフォリン(39.5ミリモル)及びイオウ(39.5ミリモル)を1.5〜3.0時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解した。水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄した後、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
2−アミノ−4−(4−エチルフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(2ミリモル、実施例12のパートB)と無水フタル酸(2.2ミリモル)の氷酢酸(20mL)溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル(5mL)に懸濁させて、1時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、5%NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)、食塩水(10mL)で順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣を再結晶することにより所望の生成物を得た。
NaOH(1.4ミリモル)のメタノール−H2O(1:1)混合溶媒(6mL)溶液に2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−4−(4−エチルフェニル)−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7ミリモル、実施例12のパートC)を加えた。混合物を90分間加熱、還流させ、次いで水(12mL)で希釈し、氷水槽で冷却して、濃HClにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−4−(4−エチルフェニル)−チオフェン−3−カルボン酸(1.15ミリモル、実施例12のパートD)の塩化チオニル(3mL)懸濁液を30分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで4回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
2−(6−エチル−8−オキソ−8H−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−1−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(0.45ミリモル、実施例12のパートE)の無水エタノール(5mL)懸濁液にヒドラジン水和物(0.5ミリモル)を加えた。混合物を1時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を1時間、5℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル(4:1)混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
パートA: 3−[2−(カルボキサミド)フェニル]−2−シアノ−ブタ−2−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、2’−(カルボキサミド)アセトフェノン(50ミリモル)、シアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)、酢酸アンモニウム(400mg)及びベンゼン(50mL)の混合物を加熱、還流させた。およそ10時間後、追加のシアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)及び酢酸アンモニウム(400mg)を加えた。更に10時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)にて希釈し、水(240mL)、食塩水(40mL)にて洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をE−及びZ−異性体の混合物として単離した。
3−[2−(カルボキサミド)フェニル]−2−シアノ−ブタ−2−エン酸エチルエステルのE−及びZ−異性体の混合物(39.5ミリモル、実施例13のパートA)のエタノール(100mL)溶液、モルフォリン(39.5ミリモル)及びイオウ(39.5ミリモル)を1.5〜3.0時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解した。水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄した後、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
2−アミノ−4−[2−(カルボキサミド)フェニル]チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(2ミリモル、実施例13のパートB)と無水フタル酸(2.2ミリモル)の氷酢酸(20mL)溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル(5mL)に懸濁させて、1時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、5%NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)、食塩水(10mL)で順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下に濃縮した。再結晶することにより所望の生成物を得た。
NaOH(1.4ミリモル)のメタノール−H2O(1:1)混合溶媒(6mL)溶液に2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−4−[2−(カルボキサミド)フェニル]−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7ミリモル、実施例13のパートC)を加えた。混合物を90分間加熱、還流させ、次いで水(12mL)で希釈し、氷水槽で冷却して、濃HClにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
4−[2−(カルボキサミド)フェニル]−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−チオフェン−3−カルボン酸(1.15ミリモル、実施例13のパートD)の塩化チオニル(3mL)懸濁液を30分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで4回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
2−(4−(カルボキサミド)−8−オキソ−8H−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−1−イル−イソインドール−1,3−ジオン(0.45ミリモル、実施例13のパートE)の無水エタノール(5mL)懸濁液にヒドラジン水和物(0.5ミリモル)を加えた。混合物を1時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を1時間、5℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル(4:1)混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
パートA: 3−[3(カルボキサミド)フェニル]−2−シアノ−ブタ−2−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、3’−(カルボキサミド)アセトフェノン(50ミリモル)、シアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)、酢酸アンモニウム(400mg)及びベンゼン(50mL)の混合物を加熱、還流させた。およそ10時間後、追加のシアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)及び酢酸アンモニウム(400mg)を加えた。更に10時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)にて希釈し、水(240mL)、食塩水(40mL)にて洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をE−及びZ−異性体の混合物として単離した。
2−シアノ−3−[3−(カルボキサミド)フェニル]−ブタ−2−エン酸エチルエステルのE−及びZ−異性体の混合物(39.5ミリモル、実施例14及び15のパートA)のエタノール(100mL)溶液、モルフォリン(39.5ミリモル)及びイオウ(39.5ミリモル)を1.5〜3.0時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解した。水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄した後、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
2−アミノ−4−[3−(カルボキサミド)フェニル]チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(2ミリモル、実施例14及び15のパートB)と無水フタル酸(2.2ミリモル)の氷酢酸(20mL)溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル(5mL)に懸濁させて、1時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、5%NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)、食塩水(10mL)で順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を再結晶することにより所望の生成物を得た。
NaOH(1.4ミリモル)のメタノール−H2O(1:1)混合溶媒(6mL)溶液に4−[3−(カルボキサミド)フェニル]−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7ミリモル、実施例14及び15のパートC)を加えた。混合物を90分間加熱、還流させ、次いで水(12mL)で希釈し、氷水槽で冷却して、濃HClにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−4−[3−(カルボキサミド)フェニル]−チオフェン−3−カルボン酸(1.15ミリモル、実施例14及び15のパートD)の塩化チオニル(3mL)懸濁液を30分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで4回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
実施例15:パートF: 1−アミノ−7−(カルボキサミド)−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−7−(カルボキサミド)−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン)[式I:R1=C(O)NH2;R2=R3=R4=R5=R6=H;R9+R10=O]
2−(5−(カルボキサミド)−8−オキソ−8H−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−1−イル−イソインドール−1,3−ジオン及び2−(7−(トリフルオロメチル)−8−オキソ−8H−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−1−イル−イソインドール−1,3−ジオン(0.45ミリモル、実施例14及び15のパートE)混合物の無水エタノール(5mL)懸濁液にヒドラジン水和物(0.5ミリモル)を加えた。混合物を1時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を1時間、5℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。個々の生成物を含有する分画をプールし、溶媒を留去して、各残渣を再結晶した。
パートA: 3−[4(カルボキサミド)フェニル]−2−シアノ−ブタ−2−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、4’−(カルボキサミド)アセトフェノン(50ミリモル)、シアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)、酢酸アンモニウム(400mg)及びベンゼン(50mL)の混合物を加熱、還流させた。およそ10時間後、追加のシアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)及び酢酸アンモニウム(400mg)を加えた。更に10時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)にて希釈し、水(240mL)、食塩水(40mL)にて洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後、抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をE−及びZ−異性体の混合物として単離した。
2−シアノ−3−[4−(カルボキサミド)フェニル]−ブタ−2−エン酸エチルエステルのE−及びZ−異性体の混合物(39.5ミリモル、実施例16のパートA)のエタノール(100mL)溶液、モルフォリン(39.5ミリモル)及びイオウ(39.5ミリモル)を1.5〜3.0時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解した。水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄した後、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
2−アミノ−4−[4−(カルボキサミド)フェニル]チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(2ミリモル、実施例16のパートB)と無水フタル酸(2.2ミリモル)の氷酢酸(20mL)溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル(5mL)に懸濁させて、1時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、5%NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)、食塩水(10mL)で順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。再結晶することにより所望の生成物を得た。
NaOH(1.4ミリモル)のメタノール−H2O(1:1)混合溶媒(6mL)溶液に4−[4−(カルボキサミド)フェニル]−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7ミリモル、実施例16のパートC)を加えた。混合物を90分間加熱、還流させ、次いで水(12mL)で希釈し、氷水槽で冷却して、濃HClにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
4−[4−(カルボキサミド)フェニル]−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−チオフェン−3−カルボン酸(1.15ミリモル、実施例16のパートD)の塩化チオニル(3mL)懸濁液を30分間加熱、還流させ、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで4回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
2−(6−カルボキサミド−8−オキソ−8H−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−1−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(0.45ミリモル、実施例16のパートE)の無水エタノール(5mL)懸濁液にヒドラジン水和物(0.5ミリモル)を加えた。混合物を1時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を1時間、5℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル(4:1)混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
パートA: 2−シアノ−3−(2−メトキシフェニル)−ブタ−2−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、2’−メトキシアセトフェノン(50ミリモル)、シアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)、酢酸アンモニウム(400mg)及びベンゼン(50mL)の混合物を加熱、還流させた。およそ10時間後、追加のシアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)及び酢酸アンモニウム(400mg)を加えた。更に10時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)にて希釈し、水(240mL)、食塩水(40mL)にて洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後抽出物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をE−及びZ−異性体の混合物として単離した。
2−シアノ−3−(2−メトキシフェニル)−ブタ−2−エン酸エチルエステルのE−及びZ−異性体の混合物(39.5ミリモル、実施例17のパートA)のエタノール(100mL)溶液、モルフォリン(39.5ミリモル)及びイオウ(39.5ミリモル)を1.5〜3.0時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解した。水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄した後、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
2−アミノ−4−(2−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(2ミリモル、実施例17のパートB)と無水フタル酸(2.2ミリモル)の氷酢酸(20mL)溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル(5mL)に懸濁させて、1時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、5%NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)、食塩水(10mL)で順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を再結晶することにより所望の生成物を得た。
NaOH(1.4ミリモル)のメタノール−H2O(1:1)混合溶媒(6mL)溶液に2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−4−(2−メトキシフェニル)−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7ミリモル、実施例17のパートC)を加えた。混合物を90分間加熱、還流させ、次いで水(12mL)で希釈し、氷水槽で冷却して、濃HClにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−4−(2−メトキシフェニル)−チオフェン−3−カルボン酸(1.15ミリモル、実施例17のパートD)の塩化チオニル(3mL)懸濁液を30分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで4回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
2−(4−メトキシ−8−オキソ−8H−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−1−イル−イソインドール−1,3−ジオン(0.45ミリモル、実施例17のパートE)の無水エタノール(5mL)懸濁液にヒドラジン水和物(0.5ミリモル)を加えた。混合物を1時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を1時間、5℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル(4:1)混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
パートA: 2−シアノ−3−(3−メトキシフェニル)−ブタ−2−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、3’−メトキシアセトフェノン(50ミリモル)、シアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)、酢酸アンモニウム(400mg)及びベンゼン(50mL)の混合物を加熱、還流させた。およそ10時間後、追加のシアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)及び酢酸アンモニウム(400mg)を加えた。更に10時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)にて希釈し、水(240mL)、食塩水(40mL)にて洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をE−及びZ−異性体の混合物として単離した。
2−シアノ−3−(3−メトキシフェニル)−ブタ−2−エン酸エチルエステルのE−及びZ−異性体の混合物(39.5ミリモル、実施例18及び19のパートA)のエタノール(100mL)溶液、モルフォリン(39.5ミリモル)及びイオウ(39.5ミリモル)を1.5〜3.0時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解した。水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄した後、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
2−アミノ−4−(3−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(2ミリモル、実施例18及び19のパートB)と無水フタル酸(2.2ミリモル)の氷酢酸(20mL)溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル(5mL)に懸濁させ、1時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、5%NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)、食塩水(10mL)で順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過した後、減圧下に濃縮した。再結晶することにより所望の生成物を得た。
NaOH(1.4ミリモル)のメタノール−H2O(1:1)混合溶媒(6mL)溶液に2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−4−(3−メトキシフェニル)−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7ミリモル、実施例18及び19のパートC)を加えた。混合物を90分間加熱、還流させ、次いで水(12mL)で希釈し、氷水槽で冷却して、濃HClにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−4−(3−メトキシフェニル)−チオフェン−3−カルボン酸(1.15ミリモル、実施例18及び19のパートD)の塩化チオニル(3mL)懸濁液を30分間加熱、還流させ、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで4回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
実施例19:パートF: 1−アミノ−7−メトキシ−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−7−メトキシ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン)[式I:R1=OCH3;R2=R3=R4=R5=R6=H;R9+R10=O]
2−(5−メトキシ−8−オキソ−8H−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−1−イル−イソインドール−1,3−ジオン及び2−(7−メトキシ−8−オキソ−8H−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−1−イル−イソインドール−1,3−ジオン(0.45ミリモル、実施例18及び19のパートE)の混合物の無水エタノール(5mL)懸濁液にヒドラジン水和物(0.5ミリモル)を加えた。混合物を1時間加熱、還流させ、室温に冷却した後、減圧下に濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を1時間、5℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。個々の生成物を含有する分画をプールし、溶媒を留去し、各残渣を再結晶した。
パートA: 2−シアノ−3−(4−メトキシフェニル)−ブタ−2−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、4’−メトキシアセトフェノン(50ミリモル)、シアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)、酢酸アンモニウム(400mg)及びベンゼン(50mL)の混合物を加熱、還流させた。およそ10時間後、追加のシアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)及び酢酸アンモニウム(400mg)を加えた。更に10時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)にて希釈し、水(240mL)、食塩水(40mL)にて洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後抽出物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をE−及びZ−異性体の混合物として単離した。
2−シアノ−3−(4−メトキシフェニル)−ブタ−2−エン酸エチルエステルのE−及びZ−異性体の混合物(39.5ミリモル、実施例20のパートA)のエタノール(100mL)溶液、モルフォリン(39.5ミリモル)及びイオウ(39.5ミリモル)を1.5〜3.0時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解した。水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄した後、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
2−アミノ−4−(4−メトキシフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(2ミリモル、実施例20のパートB)と無水フタル酸(2.2ミリモル)の氷酢酸(20mL)溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル(5mL)に懸濁させ、1時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、5%NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)、食塩水(10mL)で順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過した後、減圧下に濃縮した。残渣を再結晶することにより所望の生成物を得た。
NaOH(1.4ミリモル)のメタノール−H2O(1:1)混合溶媒(6mL)溶液に2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−4−(4−メトキシフェニル)−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7ミリモル、実施例20のパートC)を加えた。混合物を90分間加熱、還流させ、次いで水(12mL)で希釈し、氷水槽で冷却して、濃HClにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−4−(4−メトキシフェニル)−チオフェン−3−カルボン酸(1.15ミリモル、実施例20のパートD)の塩化チオニル(3mL)懸濁液を30分間加熱、還流させ、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで4回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
2−(6−メトキシ−8−オキソ−8H−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−1−イル−イソインドール−1,3−ジオン(0.45ミリモル、実施例20のパートE)の無水エタノール(5mL)懸濁液にヒドラジン水和物(0.5ミリモル)を加えた。混合物を1時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮して残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を1時間、5℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル(4:1)混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
パートA: 3−(4−ブロモフェニル)−2−シアノ−ブタ−2−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、4’−ブロモアセトフェノン(50ミリモル)、シアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)、酢酸アンモニウム(400mg)及びベンゼン(50mL)の混合物を加熱、還流させた。およそ10時間後、追加のシアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)及び酢酸アンモニウム(400mg)を加えた。更に10時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)にて希釈し、水(240mL)、食塩水(40mL)にて洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をE−及びZ−異性体の混合物として単離した。
3−(4−ブロモフェニル)−2−シアノ−ブタ−2−エン酸エチルエステルのE−及びZ−異性体の混合物(39.5ミリモル、実施例21のパートA)のエタノール(100mL)溶液、モルフォリン(39.5ミリモル)及びイオウ(39.5ミリモル)を1.5〜3.0時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解した。水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄した後、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
2−アミノ−4−(4−ブロモフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(2ミリモル、実施例21のパートB)と無水フタル酸(2.2ミリモル)の氷酢酸(20mL)溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル(5mL)に懸濁させ、1時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、5%NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)、食塩水(10mL)で順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過した後、減圧下に濃縮した。残渣を再結晶することにより、所望の生成物を得た。
NaOH(1.4ミリモル)のメタノール−H2O(1:1)混合溶媒(6mL)溶液に4−(4−ブロモフェニル)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7ミリモル、実施例21のパートC)を加えた。混合物を90分間加熱、還流させ、次いで水(12mL)で希釈し、氷水槽で冷却して、濃HClにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
4−(4−ブロモフェニル)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−チオフェン−3−カルボン酸(1.15ミリモル、実施例21のパートD)の塩化チオニル(3mL)懸濁液を30分間加熱、還流させ、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで4回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
2−(6−ブロモ−8−オキソ−8H−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−1−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(0.45ミリモル、実施例21のパートE)の無水エタノール(5mL)懸濁液にヒドラジン水和物(0.5ミリモル)を加えた。混合物を1時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を1時間、5℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル(4:1)混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
1−アミノ−5−クロロ−8−ヒドロキシ−2−チア−シクロペンタ[a]インデン (1−アミノ−5−クロロ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オール)[式I:R3=Cl;R1=R2=R4=R5=R6=H;R9=H;R10=OH]
1−アミノ−5−クロロ−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−5−クロロ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン)(1.0ミリモル、実施例5)のメタノール(10mL)溶液に、5℃にて、ホウ素化水素ナトリウム(1.2ミリモル)を加えた。添加が完了した後、6時間混合物を加熱、還流させ、室温に冷却して、1NのHClを1滴ずつ添加して酸性にし、次いで減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に配分し、有機抽出物をまとめて、食塩水で1回洗浄し、ついで乾燥(MgSO4)し、ろ過して、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィに付し、酢酸エチル−石油エーテル混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
1−アセチルアミノ−5−クロロ−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン (1−アセチルアミノ−5−クロロ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン)[式I:R3=Cl;R1=R2=R4=R5=H;R6=C(O)CH3;R9+R10=O]
1−アミノ−5−クロロ−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−5−クロロ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン)(1.0ミリモル、実施例5)を無水ピリジン(10mL)に溶解した。溶液を5℃に冷却し、次いでこれに4−(ジメチルアミノ)−ピリジン(1mg)及び無水酢酸(1.1ミリモル)を加えた。4時間かけて混合物を室温に温め、次いで室温にて更に16時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、エタノールと共沸させることにより、残存する微量のピリジンを除いた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−石油エーテル混合溶媒で溶出させることにより精製した。所望の生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去した。
1,6−ジアミノ−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1,6−ジアミノ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン) [式I:R2=NH2;R1=R3=R4=R5=R6=H;H9+H10=O]
1−アミノ−6−カルボキサミド−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−8−オン(1−アミノ−6−カルボキサミド−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン)(1.0ミリモル、実施例16)のTHF:H2O(10mL)懸濁液に、0℃にて2MのNaOH(2mL)を加えた。次いで、着色が10分間持続するまで、1滴ずつの臭素で混合物を処理した。次いで混合物を0℃で更に1時間撹拌した後、室温に温め、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を含有する分画を集め、乾燥するまで溶媒を留去た後、残渣を再結晶した。
パートA: 2−シアノ−3−(2,3−ジクロロフェニル)−ブタ−2−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、2’,3’−ジクロロアセトフェノン(50ミリモル)、シアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)、酢酸アンモニウム(400mg)及びベンゼン(50mL)の混合物を加熱、還流させた。およそ10時間後、追加のシアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)及び酢酸アンモニウム(400mg)を加えた。更に10時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)にて希釈し、水(240mL)、食塩水(40mL)にて洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をE−及びZ−異性体の混合物として単離した。
2−シアノ−3−(2,3−ジクロロフェニル)−ブタ−2−エン酸エチルエステルのE−及びZ−異性体の混合物(39.5ミリモル、実施例25のパートA)のエタノール(100mL)溶液、モルフォリン(39.5ミリモル)及びイオウ(39.5ミリモル)を1.5〜3.0時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解した。水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄した後、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
2−アミノ−4−(2,3−ジクロロフェニル)チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(2ミリモル、実施例25のパートB)と無水フタル酸(2.2ミリモル)の氷酢酸(20mL)溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル(5mL)に懸濁させ、1時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、5%NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)、食塩水(10mL)で順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣を再結晶することにより所望の生成物を得た。
NaOH(1.4ミリモル)のメタノール−H2O(1:1)混合溶媒(6mL)溶液に4−(2,3−ジクロロフェニル)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7ミリモル、実施例25のパートC)を加えた。混合物を90分間加熱、還流させ、次いで水(12mL)で希釈し、氷水槽で冷却して、濃HClにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
4−(2,3−ジクロロフェニル)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−チオフェン−3−カルボン酸(1.15ミリモル、実施例25のパートD)の塩化チオニル(3mL)懸濁液を30分間加熱、還流させ、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで4回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
2−(4,5−ジクロロ−8−オキソ−8H−2−チア−シクロペンタ[a]インデン−1−イル−イソインドール−1,3−ジオン(0.45ミリモル、実施例25のパートE)の無水エタノール(5mL)懸濁液にヒドラジン水和物(0.5ミリモル)を加えた。混合物を1時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を1時間、5℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル(4:1)混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
パートA:ジエチル2−オキソ−3−(3−クロロフェニル)スクシネート
この化合物はクリオゼ(Klioze)及びエルゴット(Ehrgott)(米国特許第4,216,218号)に記載の方法に従って、ジエチルオキサレート及びエチル(3−クロロフェニル)アセテートから合成される。
この化合物はクリオゼ(Klioze)及びエルゴット(Ehrgott)(米国特許第4,216,218号)に記載の方法に従って、ホルムアルデヒド及びジエチル2−オキソ−3−(3−クロロフェニル)スクシネート(実施例26のパートA)から合成される。
この化合物はクリオゼ(Klioze)及びエルゴット(Ehrgott)(米国特許第4,216,218号)に記載の方法に従って、エチルアクリレート及びベンジルアミンから合成される。
この化合物はクリオゼ(Klioze)及びエルゴット(Ehrgott)(米国特許第4,216,218号)に記載の方法に従って、エチル3−(ベンジルアミノ)プロピオネート(実施例26のパートC)及びエチル2−(3−クロロフェニル)アクリレート(実施例26のパートB)から合成される。
この化合物はクリオゼ(Klioze)及びエルゴット(Ehrgott)(米国特許第4,216,218号)に記載の方法に従って、エチル3−ベンジルアミノ−2−(3−クロロフェニル)−N−(2−エトキシカルボニルエチル)−プロピオネート(実施例26のパートD)から合成される。
1−ベンジル3−(3−クロロフェニル)−4−ピペリドン(75ミリモル)の無水THF(250mL)溶液を−30℃に冷却し、次いで新しく調製したリチウムジイソプロピルアミド(THF/ヘプタン中2.0M、45mL)溶液で処理した。15分間撹拌した後、沃化メチル(80ミリモル)のTHF(40mL)溶液を素早く加えた。混合物を−30℃にて1時間撹拌し、素早く室温に温め、塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応を止めた。有機層を収集し、水、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。ろ過後減圧下にろ液を濃縮し、所望の中間体を得た。
ディーン・スターク装置にて、1−ベンジル−3−(3−クロロフェニル)−3−メチル−4−ピペリドン(50ミリモル)、シアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)、酢酸アンモニウム(400mg)及びベンゼン(50mL)の混合物を加熱、還流させた。およそ10時間後、追加のシアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)及び酢酸アンモニウム(400mg)を加えた。更に10時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)にて希釈し、水(240mL)、食塩水(40mL)にて洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をE−及びZ−異性体の混合物として単離した。
エチル2−(1−ベンジル−3−(3−クロロフェニル)−3−メチル−4−ピペリジニリデン)−2−シアノアセテートのE−及びZ−異性体の混合物(39.5ミリモル、実施例26のパートG)のエタノール(100mL)溶液、モルフォリン(39.5ミリモル)及びイオウ(39.5ミリモル)を1.5〜3.0時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解した。水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄した後、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
2−アミノ−6−ベンジル−4−(3−クロロフェニル)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル]−カルボン酸エチルエステル(2ミリモル、実施例26のパートH)と無水フタル酸(2.2ミリモル)の氷酢酸(20mL)溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル(5mL)に懸濁させ、1時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、5%NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)、食塩水(10mL)で順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過した後、減圧下に濃縮した。残渣を再結晶することにより所望の生成物を得た。
NaOH(1.4ミリモル)のメタノール−H2O(1:1)混合溶媒(6mL)溶液に6−ベンジル−4−(3−クロロフェニル)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル]−カルボン酸エチルエステル(0.7ミリモル、実施例26のパートI)を加えた。混合物を90分間加熱、還流させ、次いで水(12mL)で希釈し、氷水槽で冷却して、濃HClにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
6−ベンジル−4−(3−クロロフェニル)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル]−カルボン酸(1.15ミリモル、実施例26のパートJ)の塩化チオニル(3mL)懸濁液を30分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで4回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
2−(2−ベンジル−9−クロロ−6−オキソ−6H−1,2,3,10b−テトラヒドロベンゾ[h]チエノ[2,3,4−de]イソキノリン−5−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(0.45ミリモル、実施例26のパートK)の無水エタノール(5mL)懸濁液にヒドラジン水和物(0.5ミリモル)を加えた。混合物を1時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を1時間、5℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル(4:1)混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
パートA: 2−アセチル−2−(3−クロロフェニル)−1,3−ジチアン
3−クロロベンズアルデヒド(100ミリモル)のクロロホルム(250mL)溶液に1,3−プロパンジチオール(110ミリモル)を加えた。混合物を−10℃に冷却し、HClガスを混合物中に20分間穏やかに吹き込んだ。混合物を−10℃で1時間撹拌し、次いで一晩室温に温めた。その溶液を1MのKOH、水、食塩水で洗浄し、乾燥(K2CO3)した。ろ過後有機抽出物を減圧下に濃縮し、2−(3−クロロフェニル)−1,3−ジチアンを得た。
ディーン・スターク装置にて、2−アセチル−2−(3−クロロフェニル)−1,3−ジチアン(50ミリモル、実施例27及び28のパートA)、シアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)、酢酸アンモニウム(400mg)及びベンゼン(50mL)の混合物を加熱、還流させた。およそ10時間後、追加のシアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)及び酢酸アンモニウム(400mg)を加えた。更に10時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)にて希釈し、水(240mL)、食塩水(40mL)にて洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後抽出物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をE−及びZ−異性体の混合物として単離した。
4−(3−クロロフェニル)−2−シアノ−3−メチル−4−(1,3−ジチアン−2−イル)ブタ−2−エン酸エチルエステルのE−及びZ−異性体の混合物(39.5ミリモル、実施例27及び28のパートB)のエタノール(100mL)溶液、モルフォリン(39.5ミリモル)及びイオウ(39.5ミリモル)を1.5〜3.0時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解した。水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄した後、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
2−アミノ−4−[2−(3−クロロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル]チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(2ミリモル、実施例27及び28のパートC)と無水フタル酸(2.2ミリモル)の氷酢酸(20mL)溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル(5mL)に懸濁させ、1時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、5%NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)、食塩水(10mL)で順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過して、減圧下に濃縮した。残渣を再結晶することにより所望の生成物を得た。
NaOH(1.4ミリモル)のメタノール−H2O(1:1)混合溶媒(6mL)溶液に4−[2−(3−クロロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル]−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7ミリモル、実施例27及び28のパートD)を加えた。混合物を90分間加熱、還流させ、次いで水(12mL)で希釈し、氷水槽で冷却して、濃HClにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
4−[2−(3−クロロフェニル)−1,3−ジチアン−2−イル]−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−チオフェン−3−カルボン酸(1.15ミリモル、実施例27及び28のパートE)の塩化チオニル(3mL)懸濁液を30分間加熱、還流させ、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで4回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
実施例28:パートG: 3−アミノ−7−クロロ−9−スピロ(1,3−ジチアン−2−イル)−9H−ナフト[2,3−c]チオフェン−4−オン [式II:R3=Cl;R1=R2=R4=R5=R6=H;R7+R8=(1,3−ジチアン−2−イル);R9+R10=O]
2−[5−クロロ−4−オキソ−9−スピロ(1,3−ジチアン−2−イル)−9H−ナフト[2,3−c]チオフェン−3−イル]−イソインドール−1,3−ジオン及び2−[7−クロロ−4−オキソ−9−スピロ(1,3−ジチアン−2−イル)−9H−ナフト[2,3−c]チオフェン−3−イル]−イソインドール−1,3−ジオン(0.45ミリモル、実施例27及び28のパートF)の無水エタノール(5mL)懸濁液にヒドラジン水和物(0.5ミリモル)を加えた。混合物を1時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を1時間、5℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル(4:1)混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
3−アミノ−7−クロロ−9−スピロ(1,3−ジチアン−2−イル)−9H−ナフト[2,3−c]チオフェン−4−オン(0.5ミリモル)のメタノール溶液を過剰のラネーニッケルで還流下、24時間処理した。室温に冷却した後、触媒を除き、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
パートA: 5−[4−ブロモフェニル]−2−シアノ−3−エチル−ペント−2−エン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、5−(4−ブロモフェニル)ペンタノン(50ミリモル)、シアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)、酢酸アンモニウム(400mg)及びベンゼン(50mL)の混合物を加熱、還流させた。およそ10時間後、追加のシアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)及び酢酸アンモニウム(400mg)を加えた。更に10時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)にて希釈し、水(240mL)、食塩水(40mL)にて洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をE−及びZ−異性体の混合物として単離した。
5−[4−ブロモフェニル]−2−シアノ−3−エチル−ペント−2−エン酸エチルエステルのE−及びZ−異性体の混合物(39.5ミリモル、実施例30のパートA)のエタノール(100mL)溶液、モルフォリン(39.5ミリモル)及びイオウ(39.5ミリモル)を1.5〜3.0時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解した。水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄した後、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
2−アミノ−4−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]−5−メチル−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(2ミリモル、実施例30のパートB)と無水フタル酸(2.2ミリモル)の氷酢酸(20mL)溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル(5mL)に懸濁させ、1時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、5%NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)、食塩水(10mL)で順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過して、減圧下に濃縮した。残渣を再結晶することにより所望の生成物を得た。
NaOH(1.4ミリモル)のメタノール−H2O(1:1)混合溶媒(6mL)溶液に4−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−5−メチル−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7ミリモル、実施例30のパートC)を加えた。混合物を90分間加熱、還流させ、次いで水(12mL)で希釈し、氷水槽で冷却して、濃HClにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
4−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−5−メチル−チオフェン−3−カルボン酸(1.15ミリモル、実施例30のパートD)の塩化チオニル(3mL)懸濁液を30分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで4回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
6−ブロモ−9,10−ジヒドロ−3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−1−メチル−2−チア−ベンゾ[f]アズレン−4−オン(0.45ミリモル、実施例30のパートE)の無水エタノール(5mL)懸濁液にヒドラジン水和物(0.5ミリモル)を加えた。混合物を1時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を1時間、5℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル(4:1)混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
パートA: 5−[2−クロロ−4−イソプロピルフェニル]−2−シアノ−3−メチル−ペント−2,4−ジエン酸エチルエステル
ディーン・スターク装置にて、4−(2−クロロ−4−イソプロピルフェニル)−ブタ−3−エン−2−オン(50ミリモル)、シアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)、酢酸アンモニウム(400mg)及びベンゼン(50mL)の混合物を加熱、還流させた。およそ10時間後、追加のシアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)及び酢酸アンモニウム(400mg)を加えた。更に10時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)にて希釈し、水(240mL)、食塩水(40mL)にて洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をE−及びZ−異性体の混合物として単離した。
5−[2−クロロ−4−イソプロピルフェニル]−2−シアノ−3−メチル−ペント−2,4−ジエン酸エチルエステルのE−及びZ−異性体の混合物(39.5ミリモル、実施例31のパートA)のエタノール(100mL)溶液、モルフォリン(39.5ミリモル)及びイオウ(39.5ミリモル)を1.5〜3.0時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解した。水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄した後、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
2−アミノ−4−[2−(2−クロロ−4−イソプロピルフェニル)ビニル]−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(2ミリモル、実施例31のパートB)と無水フタル酸(2.2ミリモル)の氷酢酸(20mL)溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル(5mL)に懸濁させ、1時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、5%NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)、食塩水(10mL)で順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過して、減圧下に濃縮した。残渣を再結晶することにより所望の生成物を得た。
NaOH(1.4ミリモル)のメタノール−H2O(1:1)混合溶媒(6mL)溶液に4−[2−(2−クロロ−4−イソプロピルフェニル)ビニル]−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7ミリモル、実施例31のパートC)を加えた。混合物を90分間加熱、還流させ、次いで水(12mL)で希釈し、氷水槽で冷却して、濃HClにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
4−[2−(2−クロロ−4−イソプロピルフェニル)ビニル]−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−チオフェン−3−カルボン酸(1.15ミリモル、実施例31のパートD)の塩化チオニル(3mL)懸濁液を30分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで4回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
パートEの8−クロロ−3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−6−イソプロピル−2−チア−ベンゾ[f]アズレン−4−オン(0.45ミリモル、実施例30のパートE)の無水エタノール(5mL)懸濁液にヒドラジン水和物(0.5ミリモル)を加えた。混合物を1時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。溶液を1時間、5℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル(4:1)混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
パートA: 2−アセチル−2−フェニルマロン酸ジエチル
2−フェニルマロン酸ジエチル(100ミリモル)の無水テトラヒドロフラン(300mL)溶液にナトリウムエトキシド(110ミリモル)を加えた。室温にて30分間混合物を撹拌し、その後、塩化アセチル(110ミリモル)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を加えた。添加が完了した後、混合物を3時間、加熱、還流させ、室温に冷却して、2NのHClで中和し、次いで減圧下に濃縮した。残渣をH2OとCHCl3に配分し、有機抽出物を重炭酸ナトリウム、水、及び食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過して濃縮した。
ディーン・スターク装置にて、2−アセチル−2−フェニルマロン酸ジエチル(50ミリモル、実施例32のパートA)、シアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)、酢酸アンモニウム(400mg)及びベンゼン(50mL)の混合物を加熱、還流させた。およそ10時間後、追加のシアノ酢酸エチル(50ミリモル)、酢酸(1.14mL)及び酢酸アンモニウム(400mg)を加えた。更に10時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)にて希釈し、水(240mL)、食塩水(40mL)にて洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させることにより、所望の生成物をE−及びZ−異性体の混合物として単離した。
2−シアノ−4,4−ビス(エトキシカルボニル)−3−メチル−4−フェニル−ブタ−2−エン酸エチルエステルのE−及びZ−異性体の混合物(39.5ミリモル、実施例32のパートB)のエタノール(100mL)溶液、モルフォリン(39.5ミリモル)及びイオウ(39.5ミリモル)を1.5〜3.0時間加熱、還流させた。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解した。水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄した後、有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を得た。
2−アミノ−4−(α,α−(ビス−エトキシカルボニル)ベンジル)−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(10ミリモル、実施例32のパートC)のジメチルスルホキシド(50mL)溶液に水素化ナトリウム(21ミリモル)を加え、その後、水(21ミリモル)を慎重に加えた。混合物を6時間、160℃に加熱し、室温に冷却した後、水(100mL)で希釈し、HClで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で繰り返し洗浄し、乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
2−アミノ−4−ベンジル−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(2ミリモル、実施例32のパートD)と無水フタル酸(2.2ミリモル)の氷酢酸(20mL)溶液の混合物を一晩加熱、還流させた。室温まで冷却した後、減圧下に酢酸を除き、石油エーテルにて残渣を粉砕した。ろ過により粗生成物を回収し、塩化アセチル(5mL)に懸濁させ、1時間加熱、還流させた。減圧下に溶媒を除いた後、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、5%NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)、食塩水(10mL)で順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下に濃縮した。再結晶することにより所望の生成物を得た。
NaOH(1.4ミリモル)のメタノール−H2O(1:1)混合溶媒(6mL)溶液に4−ベンジル−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(0.7ミリモル、実施例32のパートE)を加えた。混合物を90分間加熱、還流させ、次いで水(12mL)で希釈し、氷水槽で冷却して、濃HClにより酸性化した。沈殿した生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、所望の化合物を得た。
4−ベンジル−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−チオフェン−3−カルボン酸(1.15ミリモル、実施例32のパートF)の塩化チオニル(3mL)懸濁液を30分間加熱、還流させて、均一な溶液を得た。混合物を濃縮し、粗製の酸塩化物を得、次いで4回連続して等量のベンゼンと共沸させることにより残存する微量の塩化チオニルを除き、酸塩化物を得た。
2−[4−オキソ−9H−ナフト[2,3−c]チオフェン−3−イル]−イソインドール−1,3−ジオン(0.45ミリモル、実施例32のパートG)の無水エタノール(5mL)懸濁液にヒドラジン水和物(0.5ミリモル)を加えた。混合物を1時間加熱、還流させた後、室温に冷却し、減圧下に濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解した。その溶液を1時間、5℃に冷却し、その間にフタロイルヒドラジンを沈殿させた。沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル−酢酸エチル(4:1)混合溶媒で溶出させることにより精製した。生成物を含有する分画を集めて、溶媒を留去し、残渣を再結晶した。
(A) 経皮システム−1000貼付剤用
成分 量
活性化合物 100g
シリコーン液 450g
コロイド状二酸化ケイ素 2g
シリコーン液と活性化合物を一緒に混合し、コロイド状二酸化シリコーンを加えて粘度を高める。その後、この材料は、以下の:ポリエステル剥離ライナー、シリコーン又はアクリル系ポリマーから成る皮膚用接着剤、ポリオレフィン製のコントロール膜、及びポリエステル製のマルチラミネートから成る不浸透性の裏打ち膜、から構成される、熱でシールされるポリマーラミネートに塗布される。
次いで、得られた積層シートを10平方cmの貼付剤に切断する。
成分 量
活性化合物 50g
デンプン 50g
ステアリン酸マグネシウム 5g
活性化合物及びデンプンを水で造粒し、乾燥する。乾燥した顆粒にステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を十分に混ぜ合わせる。混ぜ合わせた混合物を錠剤に圧密する。
成分 量
活性化合物 10g
緩衝剤 適量
プロピレングリコール 400mg
注射用の水 1000mLまでの適量
活性化合物及び緩衝剤をプロピレングリコールに約50℃で溶解する。次いで、撹拌しながら注射用の水を加え、得られた溶液をろ過し、アンプルに充填し、密閉しオートクレーブで滅菌する。
成分 量
活性化合物 10g
緩衝剤 適量
注射用の水 1000mLまでの適量
およそ8000fmol/mgのタンパク質密度でヒトの組換えA1−アデノシン受容体を発現しているチャイニーズハムスターの卵巣細胞(CHO:huA1細胞)を先の記載(Kollias-Baker et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 281;761-768, 1997)に従って調製し、継代数の少ない細胞を分取して凍結し、液体窒素に保存した。化合物を調べる場合、分取したCHO:huA1細胞は、液体窒素から取り出した後、迅速に融解し、10%ウシ胎児血清及び抗生物質G−418(Shryock, Ozeck and Belaedneli, Mol. Pharmacol., 53:886-893, 1998)と共にHamのF12培地で増殖させた。細胞は1週間に3回継代させた。培地、血清及び抗生物質とともに細胞を12穴プレートに48時間置いたが、それまでに細胞は集密的細胞単層に増殖した。
Claims (5)
- 以下の式Iで表される化合物又はその薬学上許容し得る塩:
R5は、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよい炭素環式アリール、又は、置換基を有していてもよいヘテロ脂環若しくはヘテロ芳香環基であり;
R6は、水素であり;
R9及びR10はそれぞれ独立して水素若しくはヒドロキシ、又は二つが一緒になってカルボニル酸素を表していてもよい。) - 下記化合物又は薬学上許容し得るこれらの塩:
1−アミノ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−5−クロロ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−5−メチル−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−4,5−ジクロロ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オ ン;
1−アミノ−4,5−ジメチル−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−5−エチル−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−5−プロピル−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−7−メチル−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−7−クロロ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−6,7−ジクロロ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−5,6−ジクロロ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−4−クロロ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−6−クロロ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−4−メチル−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−6−メチル−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−6−エチル−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−4−メトキシ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−5−メトキシ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−7−メトキシ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−6−メトキシ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1,6−ジアミノ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−6−ブロモ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−4−カルボキサミド−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−5−カルボキサミド−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−6−カルボキサミド−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アミノ−7−カルボキサミド−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;
1−アセチルアミノ−5−クロロ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オン;又は
1−アミノ−5−クロロ−8H−インデノ[1,2−c]チオフェン−8−オール。 - 薬学上許容し得るキャリア及び請求項1〜3の何れか1項に記載の1乃至2以上の化合物を含んでなる、慢性的な痛みの治療のための医薬組成物。
- 慢性的な痛みが神経障害の痛みである、請求項4に記載の医薬組成物。
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